GEN DE LA HEMOGLOBINA

ESTRUCTURA

La hemoglobina es una protena con estructura cuaternaria, es decir, esta constituida por
cuatro cadenas polipeptdicas:

Dos y dos (hemoglobina adulta- HbA); dos y dos (forma minoritaria de

hemoglobina adulta- HbA2- normal 2%); dos y dos (hemoglobina fetal- HbF).

En el feto humano, en un principio, no se sintetizan cadenas alfa ni beta, sino zeta ( ) y

epsilon () (Hb Gower I). Al final del primer trimestre la subunidades han reemplazado a
las subunidades (Hb Gower II) y las subunidades a los pptidos . Por esto, la HbF tiene
la composicin 22. Las subunidades comienzan su sntesis en el tercer trimestre y no
reemplazan a en su totalidad hasta algunas semanas despus del nacimiento.

Las cadenas polipeptdicas alfa contienen 141 aminocidos, las no alfa 146 (, , ) y
difieren en la secuencia de aminocidos. Se conoce desde hace dcadas la estructura
primaria de las cuatro cadenas de Hb normales. La estructura secundaria es muy
similar: cada una exhibe 8 segmentos helicoidales designados con las letras A a la H.
Entre ellos se encuentran 7 segmentos no helicoidales. Cada cadena esta en contacto
con las cadenas , sin embargo, existen pocas interacciones entre las dos cadenas o
entre las dos cadenas entre si.

Las cuatro cadenas polipeptdicas de la Hb contienen cada una un grupo prosttico, el Hem,
un tetrapirrol cclico que les proporciona el color rojo a los hemates. Un grupo prosttico es
una porcin no polipeptdica que forma parte de una protena en su estado funcional. El tomo
de hierro se encuentra en estado de oxidacin ferroso (+2) y puede formar 5 o 6 enlaces de
coordinacin dependiendo de la unin del oxigeno a la Hb (oxiHb, desoxiHb).

GENETICA Y SNTESIS DE Hb

La biosntesis de la Hb guarda estrecha relacin con la eritropoyesis. La expresin gentica

y el contenido de Hb acompaan la diferenciacin de las unidades formadoras de colonias
eritroides (UFC-E) en precursores eritroides.

Los genes y son independientes y se ubican en cromosomas distintos .El grupo , se localiza
en el brazo corto del cromosoma 16 y contiene adems los codificadores de la cadena z. El
grupo se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 e incluye a los genes de las cadenas ,
y .

Todos los genes funcionales de la globina comparten una estructura general que
consiste en 3 exones (secuencias codificadoras) y 2 intrones o sectores interpuestos
 (secuencias que no se traducen). Existen dos secuencias claves en la iniciacin de la
transcripcin: TATA y CAT; las mutaciones que las afectan limitan la transcripcin de
ARNm. La porcin distal del tercer exn (AATAAA) finaliza la transcripcin.

La transcripcin primaria del ARNm incluye copias de toda la secuencia del ADN
genmico (intrones y exones). Antes de su transporte al citoplasma se procesa por clivaje
del extremo 5, hay separacin de las secuencias transcriptas de los intrones y
poliadenilacin del extremo 3. Los puntos de consenso son secuencias de nucletidos
adyacentes que perfeccionan la sntesis del ARNm. Las mutaciones que involucran tanto
los puntos de unin, as como los de consenso, alteran la separacin y crean ARNm
anormales. La causa ms comn de las hemoglobinopatas es la mutacin puntual, es decir,
la sustitucin de un nucletido de ADN por otro, lo que modifica el cdigo gentico y
puede inducir un cambio en un aminocido de la globina resultante. La traduccin es un
proceso ribosmico, en donde se sintetiza una cadena polipeptdica de acuerdo al patrn
de codones del ARNm. La terminacin se produce cuando se llega a un codn de
finalizacin UAA, la cadena polipeptdica se completa y se separa del ribosoma. Los
polipptidos libres forman de inmediato dmeros y tetrmeros 22.

El grupo Hem se sintetiza en virtualmente todos los tejidos, pero su sntesis es ms

pronunciada en la mdula sea y el hgado, debido a la necesidad de incorporarlo en la Hb
y los citocromos, respectivamente.