COMO TRATAR LA ANEMIA HEMOLTICA AUTOINMUNE

La anemia hemoltica autoinmune es una entidad infrecuente que presenta dilemas diagnsticos, pronsticos y
teraputicos a pesar de ser una entidad reconocida por ms de 150 aos. Esto se debe a diferencias significativas
en las tasas de hemlisis y enfermedades asociadas y porque hay una considerable heterogeneidad clnica.
Adems, hay una falta de ensayos clnicos necesarios para refinar y actualizar los enfoques teraputicos
estandarizados y basados en la evidencia. Para ayudar al clnico en el manejo de AIHA, presentamos cuatro
vietas que representan y iluminan distintas presentaciones clnicas con vas diagnsticas y teraputicas
separadas que usamos en nuestro entorno de prctica clnica. Tambin revisamos los parmetros que se
presentan en las pruebas diagnsticas que permiten obtener informacin pronstico y algoritmos actuales tanto
para el diagnstico como para el tratamiento del paciente con AIHA en diversas situaciones. Esto se hace con la
esperanza de que esta revisin pueda ofrecer orientacin en lo que respecta a las recomendaciones de terapia
personalizada. Se incluye una seccin para el diagnstico de sospecha de AIHA con resultados de pruebas
negativas, una situacin relativamente infrecuente pero desafiante, con el fin de ayudar en el espectro general
de evaluacin de estos pacientes.

INTRODUCCIN E HISTORIA

El diagnstico, el pronstico y el tratamiento de la anemia hemoltica autoinmune continan siendo un desafo

en la prctica actual. Esto est relacionado con una comprensin incompleta de la fisiopatologa del proceso de
la enfermedad, la complejidad de los factores iniciadores y la falta de terapias estandarizadas basadas en la
evidencia. No existe un enfoque teraputico estndar y completamente validado para AIHA, ya que los ensayos
clnicos aleatorizados son difciles de implementar.

Los acontecimientos histricos claves de AIHA incluyen descripciones originales de una enfermedad parecida a
AIHA en el siglo XIX y descripciones subsecuentemente ms definidas en las publicaciones seminales de J.
Donath y K. L y steiner a principios del siglo XX. Robin Coombs y A. Mourant describieron la prueba de la
antiglobulina (DAT) en 1945 y es un ensayo de laboratorio todava de gran utilidad en el diagnstico de AIHA.5
Un resultado positivo de DAT, junto con ninguna otra causa obvia de hemlisis, es el definiendo la firma clnica
de AIHA. Los anticuerpos dirigidos contra auto-eritrocitos capaces de induccin de hemlisis a tasas excesivas o
no compensadas dan lugar a una entidad conocida como AIHA. Estos anticuerpos son habitualmente
inmunoglobulina G (IgG) por naturaleza, capaces de fijar complemento, y son detectados por el DAT. El DAT se
basa en anticuerpos especficos contra IgG y / o C3d (fragmento del tercer componente del complemento) capaz
de unirse a estos componentes en la superficie de los eritrocitos. Si las ltimas molculas estn presentes en
cantidad suficiente en la membrana eritrocitaria, el resultado es una aglutinacin visible mediante reticulacin
de eritrocitos. Se han desarrollado tcnicas de DAT que mejoran la sensibilidad de esta prueba ms all de la
aglutinacin visual, pero no se usan rutinariamente. Si se emplean ms comnmente, estas pruebas mejoradas
aumentaran la deteccin de autoanticuerpos, pero probablemente darn lugar a preguntas sobre su relacin
exacta con la enfermedad clnicamente importante. Estas pruebas son importantes en el establecimiento de
AIHA negativa a DAT, una forma poco frecuente de AIHA. En contraste con el DAT, la prueba indirecta de
antiglobulina (Coombs indirecta) se utiliza para detectar anticuerpos eritrocitarios en el suero del paciente. Esto
se hace incubando el suero del paciente con un panel de eritrocitos de antgenos conocidos y observando si los
resultados de la aglutinacin. La prueba de "super-Coombs" es una prueba de Coombs directa mejorada que
utiliza diferentes mtodos para generar aglutinacin de eritrocitos y realizada cuando el resultado estndar de
DAT es negativo.

La incidencia de AIHA se considera poco frecuente, con estimaciones previas de 1 a 3 en 100 000 habitantes
anualmente.6 La AIHA que afecta a nios y adultos y los anticuerpos de reaccin en caliente son la principal
etiologa patognica en la mayora de los casos (75% y 90%, respectivamente) 7,8. La AIHA puede subdividirse
en una enfermedad mediada por el calor o el fro en base al ptimo trmico utilizado para detectar anticuerpos
anti-eritrocitos. La AIHA primaria comprende: 50% de los casos, mientras que la AIHA secundaria se asocia
generalmente con neoplasias malignas de clulas B, enfermedades autoinmunes o frmacos. La IAHA primaria
(idioptica) ocurre cuando ninguna enfermedad est claramente asociada con la hemlisis, mientras que la
EAHA secundaria se produce cuando la anemia hemoltica est directamente asociada con otra enfermedad o
frmaco que se cree que induce o promueve la hemlisis. La progresin de los acontecimientos que deben
tratarse en el manejo de la AIHA incluye el uso de las metodologas apropiadas para el diagnstico de AIHA,
definiendo si la AHIA es primaria o secundaria en el tipo e identificando el tratamiento ms efectivo para un
paciente dado.

EVALUACION SEROLGICA EN CALIENTE Y AGLUTINACIN EN FRIO

La anemia hemoltica autoinmune es causada por el incremento de la destruccin de eritrocitos por anticuerpos
antieritrocitarios. Esto puede ocurrir con o sin activacin del sistema de complemento, es la primera ayuda
clnica fundamental para comprender los mediadores autoinmunes de anemia hemoltica autoinmune, su
diagnstico, pronostico y sus riesgos. Avances comprenden la fisiopatologa de AIHA y cmo usar anti CD20 con
o sin inmunosupresores, lo cuales enfocan y aumentan el beneficio del tratamiento, mostrando los patrones de
los anticuerpos y el complemento que son encontrados en la membrana del eritrocito en clido y en aglutinacin
frio en AIHA. Estos anticuerpos pueden ser IgG, IgM o IgA los anticuerpos ms comunes son IgG en clido o
caliente, IgM en frio, IgA es el menos comunes, pero causa una hemolisis severa. La habilidad de los anticuerpos
antieritrocitarios para atacar el antgeno especifico del eritrocito a temperatura especificas es fundamental para
el diagnstico en clido y en caliente (reacciones mximas de 37 C) o fros (reacciones < 4C) AIHA. Las
caractersticas patolgicas y clnicas de AIHA relacionadas a la clase de autoanticuerpos, su amplitud, su
eficiencia en la actividad del complemento. Sabemos que la amplitud trmica es peor en la tasa de hemolisis
por IgM en aglutinacin fra. Con el inicio de la terapia, es mejor vigilar la restauracin de los niveles de HB y
reticulocitos durante las primeras semanas de la terapia. La intensidad del hemolisis debe ir acompaada de
una base solida de medula pero puede ser insuficiente. Los reticulocitos insuficientes pueden ocurrir en nios,
y en adultos con una hemolisis severa.

CASO 1. AIHA CLIDO IDIOPTICO

Una mujer previamente sana de 68 aos present fatiga de inicio reciente. El examen fsico fue notable solo por
una leve palidez. Las pruebas de laboratorio (rangos de referencia proporcionados entre parntesis) fueron
significativas para: hemoglobina 9.3 g / dL (12.0-15.5), volumen celular medio (MCV) 89.7 fL (81.6-98.3),
recuento absoluto de reticulocitos 119x109 / L (38.1-112.6), haptoglobina <14 mg / dL (30-200), lactato
deshidrogenasa (LDH) 267 U / L (122-222), bilirrubina total 0.8 mg / dL (0.1-1) y frotis de sangre que muestra
policromasia. DAT mostr 2+ anti-IgG y anti-C3 dbilmente positivo.
DEBERAMOS EVALUAR RUTINARIAMENTE UNA NEOPLASIA LINFOIDE SUBYACENTE?

Las series contemporneas compuestas de pacientes no seleccionados con AIHA caliente son escasas. Un
reciente estudio institucional nico (N = 60) mostr que se poda encontrar una condicin subyacente en el 48%
de los pacientes en el diagnstico o antes del mismo y otro 8% posteriormente. Las afecciones ms comunes
fueron linfoma o trastorno linfoproliferativo indefinido (54%) y enfermedades autoinmunes (27%). Otro informe
(N = 107) estudi a pacientes con AIHA clidos y fros inicialmente considerados idiopticos o asociados con
trastornos autoinmunes y encontraron que el 18% desarroll linfoma a una mediana de 27 meses. En ambos
estudios, la evaluacin del linfoma no se realiz rutinariamente en el momento del diagnstico de AIHA. Por lo
tanto, es probable que se subestime la prevalencia de linfoma. Es razonable considerar la evaluacin de
neoplasias linfoides, incluida la tomografa computarizada (TC) del trax, el abdomen y la pelvis y la biopsia de
mdula sea para la AIHA recin diagnosticada. El descubrimiento de estas malignidades por adelantado puede
abrir la opcin de terapias basadas en no glucocorticoides, mejorar las posibilidades de respuesta y minimizar
las recadas.

CMO USAMOS LOS GLUCOCORTICOIDES?

Mientras que los glucocorticoides se consideran el tratamiento de primera lnea en AIHA caliente, esto se deriv
empricamente. Los mecanismos de accin incluyen la supresin de la produccin de autoanticuerpos, la
reduccin de la afinidad del autoanticuerpo y la disminucin de la destruccin de los eritrocitos por los
macrfagos esplnicos tal vez por la disminucin de la expresin de los receptores Fc. Un primer ensayo
aleatorizado publicado en la AIHA recin diagnosticada compar la prednisona en dosis alta (1,5 mg / kg / da x
2 semanas, luego disminuy gradualmente durante 8-12 semanas) con o sin rituximab encontrado, el 50% de
los pacientes en el grupo de prednisona solo alcanz una respuesta completa o parcial (CR / PR) a los tres meses.
Sin embargo, casi la mitad de los que respondieron recayeron en un ao. Este estudio fue limitado por el tamao
de la muestra pequeo (N = 64) y no inform la proporcin de pacientes que necesitan tratamiento de segunda
lnea despus de la recada. El brazo de rituximab tuvo tasas ms altas de RC a los 12 meses (75% vs. 36%) y
supervivencia sin recidiva a los 36 meses (70% vs. 45%). Un estudio de registro prospectivo de 308 pacientes
mostr una mayor tasa de respuesta basada en prednisona del 80%. La mitad no requiri tratamiento posterior
despus de una mediana de seguimiento de 33 meses. Se desconoce la dosis ptima inicial y el programa de
reduccin de la prednisona, aunque la mayora de los informes y expertos usan dosis iniciales de 1.0 a 1.5 mg /
kg / da o una dosis fija de 60 a 100 mg al da. La dosis inicial se mantiene durante al menos dos semanas y hasta
alcanzar la hemoglobina> 12 g / dL. Posteriormente, reducimos la prednisona 20 mg cada semana hasta que se
alcanza una dosis de 20 mg diarios, seguido de una disminucin ms lenta durante 4 a 8 semanas. Controlamos
la hemoglobina semanalmente hasta que se complete el proceso de estrechamiento. Posteriormente, se
necesitan pruebas menos frecuentes. El xito de la dosis alta de dexametasona (40 mg diarios durante cuatro
das) en el tratamiento inicial de la trombocitopenia inmune constituye un atractivo tratamiento alternativo
para la AIHA caliente, aunque se necesitan ms estudios. Hay un estudio que muestra su eficacia en el contexto
de AIHA refractaria. Debido a que la hemlisis crnica puede conducir potencialmente a una deficiencia de
folato debido al aumento de la utilizacin, se acostumbra a suplementar con 1 mg de cido flico al da cuando
se inicia el glucocorticoide.
CUL ES EL VALOR DE LA ESPLENECTOMA?

La esplenectoma es eficaz pero nunca se ha comparado con otros tratamientos en la segunda lnea. La tasa
de respuesta de esplenectoma en pacientes no seleccionados es ~ 60- 20.26.27 Pacientes sin 90%,
aproximadamente un tercio recidiva mayormente dentro de uno a dos meses una enfermedad autoinmune
subyacente o malignidad hematolgica tienen el doble de probabilidades de responder que aquellos con estas
condiciones (82% frente a 19% de respuesta completa). rituximab ha reemplazado cada vez ms la
esplenectoma en estudios retrospectivos segunda lnea primaria para algunos centros todava consideramos
la esplenectoma como la segunda lnea primaria en el AlHA idioptico. En un estudio de 52 pacientes con
AlHA, el 64% se mantuvo sin mantenimiento tras un seguimiento medio de 33 meses. Los patrones de recada
no se informaron por separado idioptica y secundaria AlHAs Para los De www.bloodjournal org por husped
el 12 de octubre de 2017. Para personas con condiciones mdicas subyacentes, tratamientos alternativos
como rituximab y las terapias especficas de la enfermedad pueden ser una mejor opcin siguiente. Es
absolutamente esencial vacunar contra organismos bacterianos encapsulados al menos 14 das antes
(preferiblemente) o al menos 14 das despus de la esplenectoma para maximizar la inmunidad. Cmo
tratamos la recada posterior o la enfermedad refractaria? Sin una definicin estndar de las respuestas de
tratamiento que reflejan AIHA refractaria o recada, la definicin propuesta por Barcellini et al, es
til. "Consideramos una lnea de tratamiento posterior en los siguientes escenarios: a) requerimiento de 20
mg de prednisona diariamente (o equivalente corticosteroide) para mantener el control de la hemlisis; b)
recidiva clnicamente significativa (hemoglobina y lt; 11 g / dL o anemia sintomtica con evidencia continua de
hemlisis); o c intolerancia a una tratamiento actualmente eficaz. Si la hemlisis contina bien compensada
despus de la prednisona adelgazar, comenzar un tratamiento de segunda lnea

En un metaanlisis de 21 estudios que investigaron rituximab, la respuesta global (OR) y las tasas de CR fueron
de 79% y 42%, respectivamente. El OR fue similar independientemente de si era AIHA idioptica o secundaria
(67% vs. 172%). 32 estudios con ms de tres aos de seguimiento, la tasa de recada fue de aproximadamente
50%. Sin embargo, la mayora de los pacientes respondieron to rituximab retreatment De
www.bloodjournal.org por husped el 12 de octubre de 2017. Para uso personal La informacin sobre las
tasas de respuesta y su duracin para los medicamentos menos frecuentemente no reportados. Muchos de
estos tratamientos se aadieron a los corticosteroides en la recada. Es Es imposible determinar la eficacia
comparativa de estos tratamientos. los resultados en la Tabla 1 pueden parecer ms optimistas debido al
sesgo de presentacin de informes y el tamao pequeo de la muestra del estudio. La eleccin del
tratamiento ms all del rituximab depender del criterio clnico del mdico, preferencia del paciente, as
como el perfil de efectos secundarios del frmaco. En nuestra experiencia no corticosteroide inmunosupresor

informacin sobre las tasas de respuesta y su duracin para los medicamentos menos frecuentemente no
reportados. Muchos de estos tratamientos se aadieron a los corticosteroides en la recada. Es imposibilidad
de determinar la eficacia comparativa de estos tratamientos. Advertimos el tratamiento los resultados,
pueden parecer ms optimistas debido al sesgo de presentacin de informes y el tamao pequeo de la
muestra del estudio. La eleccin del tratamiento ms all del rituximab depender del criterio clnico del
mdico, preferencia del paciente, as como el perfil de efectos secundarios del frmaco. En nuestra
experiencia los agentes inmunosupresores no corticosteroides, la respuesta puede tomar meses para ser
evidente. Por lo tanto, es razonable continuar el tratamiento durante al menos 8-12 semanas, especialmente
si la tasa de hemlisis es estable durante el tratamiento. Un artculo de revisin reciente tiene ms profundas
discusiones sobre el individuo opciones de tratamiento para la enfermedad recada o refractaria

CASO 2. AIHA CLIDO ASOCIADO CON LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA (CLL)

Un varn de 62 aos de edad con una historia de CLL present una fatiga profunda. l era severamente
anmico con hemoglobina de 5,8 g / dL. Otras pruebas de laboratorio incluyeron MCV 93,5 fL, recuento de
glbulos blancos 4,0x109 / L (3,5-10,5), recuento de plaquetas 50x109 / L (150-450), recuento absoluto de
linfocitos 1,6x109 / L (0,9-2,9), recuento absoluto de reticulocitos 10x109 / L, haptoglobina <14 mg / dl, LDH
420 U / L, bilirrubina total 2,0 mg / dl, bilirrubina indirecta 1,5 mg / dL (<1,0), y un frotis de sangre que
muestra policromasia. DAT mostr 2+ anti-IgG y no anti-C3. Fue tratado hace un ao con una fludarabina /
ciclofosfamida / rituximab combinacin y logr un PR.

Tabla 1. Opciones de tratamiento farmacolgico para la anemia hemoltica clida autoinmune recidivante o
refractaria del caso

Tratamiento Dosis inicial Respuesta Mediana Mediana Tasa de Comentarios Referencia

general de tiempo de recidiva (a
de respuesta 1-2 aos)
respuesta Duracin
(rango) (rango)

Azatioprina 2-4 mg / kg 50-70% NA 11 meses 60% Rango de

por va oral (4-36) estudio N = 9- 15,20,79,80
una vez al 31
da

Ciclofosfamida 1-2 mg / kg 50-70% NA 11 meses 50% Rango de 15,20,22,80

- dosis baja por va oral (4-36) estudio N = 7-
una vez al 40
da; o 50150
mg por va
oral una vez
al da
80

Ciclofosfamida 50 mg / kg 100% 3 15 meses 0% Para la dosis 81,82

- dosis alta IV das 1-4 semanas; (4-29) de 50 mg / kg,
con mesna y 82% a los 40% de
rescate del 4 meses hospitalizacin
factor debido a
estimulante complicaciones;
de colonias estudiar rango
de N = 9-17
granulocitos;
o 1000 mg
por va
intravenosa
 cada 4
semanas x 4

Danazol 200 mg por 60-80% NA 18 meses 30-75% Rango de 8,83,84

va oral 3-4 (7-77) estudio N = 15-
veces al da 22

Micofenolato 500-1000 25-70% 5 meses 11 meses N/A Estudio N 15,20,85

mg por va (1-9) (4-36) rango = 3-4
oral dos
veces al da

Rituximab 375 mg / m2 70-90% 2 20 meses 20-50% Estudio N 15,20,33

por va semanas (9-60) rango = 25-74
intravenosa (1-12) 15,20,33
cada
semana x 4;
o 100 mg
por va
intravenosa
cada
semana x 2-
4

CUNDO EST INDICADA O CONTRAINDICADA LA TRANSFUSIN DE ERITROCITOS, Y QU DEBE

CONSIDERARSE AL MOMENTO DE LA TRANSFUSIN DE UN PACIENTE

La consideracin de la transfusin de eritrocitos para pacientes hemodinmicamente estables con una

hemoglobina de <7 g / dL se basa en las guas AABB. Esta estrategia restrictiva se aplica para ser un paciente
relativamente asintomtico. Para los pacientes que experimentan sntomas cardiopulmonares debido a la
anemia, no se debe suspender la transfusin de eritrocitos independientemente del nivel de hemoglobina.
Debido a que los principales objetivos antignicos eritrocitarios de los autoanticuerpos (Rh, relacionados con
Rh, banda 3 o glicoforina) estn casi universalmente presentes en humanos, son necesarios procedimientos
especiales de prueba de compatibilidad para descartar la presencia de un aloanticuerpo y un correcto
emparejamiento cruzado.

Estas pruebas incluyen la eliminacin del autoanticuerpo del suero del paciente, dejando atrs cualquier
aloanticuerpo mediante la utilizacin de glbulos rojos (autlogos) del paciente o conjuntos seleccionados de
glbulos rojos donados de tipo antgeno conocido para adsorber el autoanticuerpo. El suero adsorbido
(adsorbato) se utiliza luego para identificar cualquier posible anticuerpo alognico reaccionndolo contra
paneles de glbulos rojos de tipo antgeno conocido (pantalla de anticuerpos) y para realizar una unin cruzada
para identificar eritrocitos compatibles. En anemia severa, puede haber insuficientes eritrocitos autlogos para
realizar una adsorcin autloga. Para mejorar la seguridad de los eritrocitos transfundidos, es posible usar
eritrocitos combinados fenotpicamente con el paciente. Esto significa determinar el perfil de antgeno de los
eritrocitos del paciente usando los sueros tipogrficos para los antgenos hacia los aloanticuerpos comunes. La
tipificacin de antgenos de los eritrocitos del paciente se debe realizar antes de la transfusin para evitar la
tipificacin inexacta potencial. La determinacin del "fenotipo molecular" de un paciente con el fin de
proporcionar glbulos rojos emparejados con antgenos es posible y se puede usar en pacientes transfundidos.

Mientras que el fenotipado y la provisin de eritrocitos combinados fenotpicamente reduce el riesgo de

hemlisis debido a que los aloanticuerpos "se esconden detrs" de un autoanticuerpo, pero no lo eliminan. Se
han identificado ms de 400 antgenos de eritrocitos, y los sueros tipogrficos estn disponibles para un
monitoreo. El fenotipo molecular tambin puede fallar al determinar correctamente el tipo de antgeno del
paciente debido al silenciamiento de genes a travs de mutaciones que ocurren fuera de las regiones de
codificacin del antgeno. La presencia de estos otros mtodos significa que es necesario un debate inmediato
con el personal del banco de sangre para evitar demoras o falta de comunicacin y permitir una prueba
oportuna. Se espera que los eritrocitos transfundidos, siempre que se combinen fenotpicamente, tengan vidas
medias ms cortas.

Sin embargo, no existe una contraindicacin absoluta para la transfusin de eritrocitos, ya que sigue siendo un
procedimiento seguro.

Tratamos el CLL o AIHA o ambos?

Primero determinamos si hay una indicacin para el tratamiento de CLL basado en el
Taller internacional sobre pautas de CLL para enfermedades activas.35 Si la quimioterapia es
indicado, entonces cualquiera del anlogo de nuclesido no purnico que contiene
Se pueden usar combinaciones de quimioinmunoterapia o ibrutinib ya que no se conocen
para estar asociado o causar hemlisis.36 La AIHA generalmente responde en paralelo a
Terapia CLL. De lo contrario, el tratamiento es similar al que se usa para AIHA en el no
configuracin maligna
QU TAN COMNMENTE OCURRE AIHA DURANTE EL TRATAMIENTO CON FLUDARABINA?
La incidencia de AIHA entre pacientes no tratados previamente que no recibieron purina anlogo de
nuclesidos es ~ 2% .37 Esto contrasta con la incidencia de ~ 6% entre los que reciben terapia basada en
fludarabina.38-40 En estos ltimos, la mayora ocurre durante los tres primeros ciclos de tratamiento, aunque
puede ocurrir en cualquier momento con el tratamiento y puede volver a ocurrir despus de la reintroduccin.
Los episodios hemolticos pueden ser lo suficientemente requieren transfusin y se han reportado muertes.41
Un estudio aleatorizado mostr que la combinacin de fludarabina con ciclofosfamida podra tener una
incidencia de AIHA versus fludarabina sola.39 Sin embargo, esto no fue apoyado por otros ensayos
aleatorios.38,40 En otro ensayo aleatorizado, la incidencia de AIHA fue similar (~ 1%) entre los que recibieron
fludarabina y ciclofosfamida con o sin rituximab.42 Por lo tanto, generalmente suspendemos las terapias
basadas en fludarabina en la ajuste de AIHA, especialmente cuando la hemlisis es severa. Anlogos de
nuclesidos de purina como la pentostatina y la cladribina tambin estn asociadas con AIHA y deben ser
Si la quimioterapia adicional es innecesaria, usamos corticosteroides solos. Si Se necesita tratamiento
adicional de CLL, preferimos rituximab / ciclofosfamida / dexametasona, bendamustina / rituximab o una
nueva seal inhibidores debido a su seguridad en este contexto.45-48 Estas dos combinaciones de
quimioterapia se ha demostrado que los regmenes tratan eficazmente la AIHA refractaria a los esteroides. En
la mayora (> 80%) de los casos, hubo un control sostenido de la hemlisis y CLL.47,48 Entre los que estaban
recibiendo tratamiento AIHA, la iniciacin de ibrutinib frecuentemente Suspensin del tratamiento con AIHA
dentro de los 5 meses.
ALGUNA DE LAS DROGAS DE CLL RECIENTEMENTE APROBADAS EST ASOCIADA CON AIHA?
Cinco medicamentos han sido aprobados recientemente para su uso en CLL - ibrutinib, idelalisib,
obinutuzumab, ofatumumab y venetoclax. No hay evidencia de asignacin aleatoria ensayos para sugerir que
cualquiera de estos agentes aumenta el riesgo absoluto de AIHA37,79-51 Hay un fenmeno de llamarada
descrito entre pacientes con inmunodeficiencia preexistente citopenias tratadas con Ibrutinib

CASO 3. ENFERMEDAD AGLUTININA EN FRO (CAD)

Un hombre de 54 aos con bronquitis aguda fue tratado con azitromicina con resolucin de sntomas
respiratorios. Debido a la fatiga continuada, se realizaron pruebas de laboratorio que mostraron una
hemoglobina de 11.4 g / dL, MCV 100 fL, recuento absoluto de reticulocitos 266x109 / L, haptoglobina 512.
El examen fsico no fue notable.

CUL DEBERA SER LA EXTENSIN DEL TRATAMIENTO PARA UNA NEOPLASIA HEMATOLGICA EN EL
MOMENTO DEL DIAGNSTICO?

En la mitad de los casos, una condicin autoinmune o infeccin (Mycoplasma pneumoniae o virus de Epstein-
Barr) se identifican como factores precipitantes potenciales. En el resto, el CAD est comnmente asociado con
un trastorno de clulas B clonales subyacente similar al AIHA caliente. En una serie reciente de pacientes con
CAD no relacionados con la infeccin (N = 89), se encontr que el 34% tena un linfoma de clulas B y otro 47%
tena una gammapata monoclonal de significado indeterminado.53 La protena monoclonal era
predominantemente IgM (95%), mientras que el resto eran IgG o IgA. 54 Por lo tanto, se debe considerar
una evaluacin de rutina para el linfoma no Hodgkin que incluye biopsia de mdula sea y tomografa
computarizada corporal cuando no hay una infeccin evidente.

A LA DEBEMOS TRATAR?

Las medidas de apoyo dirigidas a evitar la exposicin al fro se aplican a todos los pacientes independientemente
de los sntomas. Prcticas cotidianas incluyen ropa adecuada para el clima fro, mantener el termostato de
interior en puntos de ajuste ms altos, y la evitacin de las bebidas heladas y las duchas fras. Si el paciente es
admitido debido a un evento mdico o para una ciruga, la aplicacin de mantas de calentamiento corporal y el
precalentamiento de lquidos intravenosos y productos sanguneos pueden minimizar la exacerbacin de la
hemlisis. Consideramos el tratamiento sistmico cuando hay signos o sntomas importantes o incapacitantes
a pesar de las medidas de apoyo. Estos incluyen manifestaciones inducidas por el fro como la acrocianosis o el
fenmeno de Raynaud y secuelas clnicas de anemia y hemlisis. El CAD asociado a infecciones suele ser
autolimitado y generalmente no requiere tratamiento. Es necesario tratar el trastorno linfoproliferativo
subyacente si ste est presente.

CUL ES LA EFICACIA DE RITUXIMAB?

A pesar de no haber ensayos aleatorios, el agente nico rituximab se considera actualmente la terapia sistmica
de primera lnea para el CAD debido a su eficacia y tolerabilidad superiores. Dos estudios prospectivos
relativamente mayores que incluyeron pacientes recin diagnosticados y tratados previamente (N = 20 y 27)
han mostrado una OR que oscila entre 45-54% con tiempos medianos a respuesta entre uno a dos meses y una
mediana de duracin de respuesta de 8 a 11 meses. Sin embargo, los CR fueron poco frecuentes (<5%). Las
respuestas fueron similares independientemente de la presencia o ausencia de una neoplasia linfoide
subyacente. Otro estudio prospectivo (N = 19) us una combinacin de rituximab / prednisona y alcanz un
tiempo promedio de respuesta relativamente ms corto (dos semanas), ms CR (56%) y menos recadas (33% a
los 12 meses) lo que sugiere un posible efecto aditivo . Tanto la dosis estndar (375 mg / m2 IV semanal x 4)
como la dosis baja (100 mg dosis fija IV semanal x 4) rituximab fueron efectivas.

Tabla 3. Mecanismos implicados en la anemia hemoltica autoinmune clida negativa de prueba de antiglobulina
directa

1. Anticuerpos unidos a eritrocitos por debajo del lmite de deteccin de DAT estndar

Los eritrocitos de individuos sanos tienen hasta 35 molculas de IgG unidas a su superficie.

El DAT estndar puede detectar> 300-500 molculas de IgG unidas.

WAIHA puede ocurrir con tan solo 70-434 molculas de IgG enlazadas.

2. Los anticuerpos IgG de baja afinidad

Los anticuerpos ligados libremente se desalojan durante el lavado de los eritrocitos o cuando las muestras
se dejan en reposo a temperatura ambiente.

3. IgA anticuerpos

Los anticuerpos IgA pueden desencadenar la fagocitosis y la citotoxicidad celular dependiente de

anticuerpos que resulta en hemlisis. Reagnico estndar de globulina humana

4. IgM reactiva al calor y anticuerpos IgM monomricos

Los anticuerpos IgM que reaccionan a temperaturas clidas e IgM monomrica pueden no solucionar el
complemento.

Los reactivos estndar de globulina antihumana no detectan IgM. Sin embargo, estos anticuerpos
detectarn C3d, si el anticuerpo IgM fija el complemento.

FUNCIONAN LOS CORTICOSTEROIDES?

Los estudios ms antiguos mostraron respuestas deficientes a los corticosteroides (<15% de OR), estudios
recientes sugieren que los corticosteroides todava se usan comnmente con mayores tasas de respuesta. En
un estudio, los corticosteroides se usaron en 24 de 89 (27%) pacientes, la mayora (81%) como de primera lnea
tratamiento y produjo un OR del 36%. Un tercero no requiri una terapia adicional despus seguimiento a largo
plazo. En otro estudio, los pacientes (N = 64) recibieron corticosteroides en OR del 69%, en su mayora PR.
Muchos pacientes tuvieron que mantenerse en
corticosteroides a dosis ms altas en comparacin con pacientes AIHA calientes. En uno de estos dos en series
grandes recientes, la mitad de los pacientes tenan predominantemente aglutinina fra por IgG.
Los informes sugieren la eficacia a largo plazo de los corticosteroides en este ltimo subgrupo.
CUL ES EL VALOR DE LA ESPLENECTOMA?

La esplenectoma generalmente no se recomienda como tratamiento en EAC como eritrocito se sabe que la
destruccin ocurre principalmente en el hgado. En las tres series ms grandes de el CAD primario reportado en
los ltimos aos (total N = 259), solo 11 pacientes (4.2%) fueron tratados con esplenectoma, aunque,
sorprendentemente, (27,3%) respondieron con respuesta duracin entre cinco y 15 meses.
Las especificidades de los anticuerpos del DAT en estos pacientes no fueron reportados. Hay informes
anecdticos que algunos pacientes con la aglutinina en fro predominantemente IgG puede lograr una respuesta
duradera a la esplenectoma.

CMO TRATAMOS LA RECADA POSTERIOR O LA ENFERMEDAD REFRACTARIA?

Los datos sobre la eficacia de los tratamientos sistmicos alternativos estn limitados para la CAD. Un resumen
de las series de tratamiento de casos con eficacia reportada en CAD se muestran en la Tabla 2.
Mientras la mayora de los agentes inmunosupresores o citotxicos usados en AIHA caliente se han probado en
CAD, la eficacia generalmente es menor. Los tratamientos informaron que casi no tienen respuesta son
azatioprina y cladribina.
Los tratamientos informaron ser efectivos pero publicados como los informes de caso nico son bortezomib,
eculizumab, rituximab / bendamustina, rituximab /ciclofosfamida, y rituximab / fludarabina / ciclofosfamida.

CASO 4. DAT-AIHA NEGATIVO

Un varn de 50 aos de edad present una historia de fatiga e ictericia de dos semanas. El neg consumo de
alcohol, factores de riesgo de hepatitis viral, viaje reciente, exposicin a toxinas y no se administr
medicacin. El examen fsico mostr escleritis ictericia y hepatoesplenomegalia. Promover La evaluacin
mostr hemoglobina 6.0 g / dL, recuento absoluto de reticulocitos 272x109 / L, plaquetas cuenta 245x109 / L,
LDH 1,000 U / L, haptoglobina <14 mg / dL, bilirrubina total 6,3 mg / dL, bilirrubina indirecta 4.7 mg / dL, DAT
negativo (dos veces), sin clon de hemoglobinuria paroxstica, y frotis de sangre con marcada esferocitosis. Se
demostr la biopsia de mdula sea. Hiperplasia eritroide. Debido al empeoramiento de la anemia
sintomtica, se transfundi con Cuatro unidades de eritrocitos elevan la hemoglobina a 10,0 gm / dL pero
dentro de las 24 horas, la La hemoglobina se haba reducido a 7.5 gm / dL. Debido al alto ndice de sospecha.
Se realizaron WAIHA, DAT mejoradas y se detect un anticuerpo IgG de baja afinidad.

QU TAN COMN ES WAIHA NEGATIVO PARA DAT?

Entre el 3 y el 11% de los pacientes con anemia hemoltica clnicamente consistente con WAIHA tienen una
DAT negativa.69,70 Una prueba negativa considerada crtica para el diagnstico de WAIHA puede llevar a los
mdicos a rechazar el diagnstico, lo que resulta en un paciente adicional evaluacin y demoras en el
tratamiento. Por lo tanto, es importante reconocer la existencia de DAT negativo WAIHA. La "causa" ms
comn de WAIHA DAT-negativo es tcnico. Alrededor del 10-50% de los pacientes con una "WAIHA negativa a
DAT" tendr un resultado positivo DAT estndar que utiliza reactivos anti-IgG y anti-C3d reexaminados en
inmunohematologa laboratorios de referencia.69,71,72 Si la sospecha de WAIHA sigue siendo alta, el DAT
debera ser repetido, preferiblemente por un laboratorio de referencia de inmunohematologa.

CMO HACEMOS LA PRUEBA DE AHAI NEGATIVA A DAT?

Los mecanismos identificados por los cuales los anticuerpos eritrocticos escapan al DAT estndar se encuentra en la
Tabla 3. Existen varios DAT "mejorados" que se pueden realizar para detectar uno o ms de los mecanismos descritos. El
ms comn de los DAT mejorados se muestran en la Tabla 4. Ningn DAT mejorado nico detectar todos los
potenciales mecanismos hemolticos que requieren un panel de pruebas.

CONCLUSIN Y DESAFOS

La etiologa de la AHAI sigue siendo incompleta; sin embargo, los mecanismos para la destruccin de eritrocitos y las
complicaciones clnicas que acompaan a este trastorno estn bien definidas. La heterogeneidad clnica de AHAI
requiere que el clnico defina claramente la naturaleza del trastorno para cada paciente. En este artculo, tambin
hicimos hincapi en los enfoques de AHAI donde el DAT es negativo. La determinacin de que AHAI es clido o mediado
en fro proporciona una idea significativa del curso clnico potencial y su manejo. Hemos proporcionado la razn y la
base de la evidencia para ciertos tratamientos y su jerarqua relativa para su uso en los subtipos de AHAI. Hemos
resaltado la necesidad de buscar enfermedades asociadas, ya que su manejo puede ayudar en el tratamiento de AHAI.

Las opciones habituales para el tratamiento de AHAI con mediacin clida con esteroides Rituximab y/o esplenectoma
pueden considerarse prcticas estndar y son muy tiles en aproximadamente el 80% de los casos. Sin embargo, la
administracin inicial para la Enfermedad de Aglutinina en Fro (CAD) generalmente es menos exitosa y sigue siendo un
desafo. Las Tablas 1 y 2 enumeran las opciones de tratamiento para AHAI mediada por calor o fro recada o refractaria,
respectivamente. No existe un consenso claro sobre la secuencia o el momento de estos agentes, por lo que se
necesitan estudios adicionales para mejorar la eficacia en la configuracin de recada. Se pueden concebir nuevas
terapias estratgicas basadas en una fisiopatologa conocida que mejorara la disminucin o eliminacin de la
produccin de auto anticuerpos y/o reducira la fagocitosis de los eritrocitos recubiertos de anticuerpos/complementos.
Existe un ensayo en fase 2 en curso (NCT02612558) que evala el uso de un inhibidor de Syk, fostamatinib, en la terapia
de AHAI refractario, un ensayo de fase 3 de rituximab en la terapia inicial de AHAI (NCT01181154) y un ensayo completo
de dosis bajas de rituximab ms prednisona (NCT01345708) (NCT00309881). Dado el papel de la interaccin de IgG con
el receptor Fc gamma [FcR] o el receptor Fc neonatal [FcRn] en la enfermedad autoinmune, existe un inters creciente
en el bloqueo o la modulacin de estos ltimos receptores con diversas formulaciones de inmunoglobulina intravenosa.
Estos ensayos e investigaciones muestran que los nuevos agentes estn siendo probados en AHAI para mejorar nuestro
repertorio teraputico eficaz y deben ampliar nuestro repertorio teraputico en los prximos aos