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UNIVERSIDAD NACIONAL DE

TRUJILLO
FACULTAD FARMACIA Y BIOQUIMICA

INVESTIGACION FORMATIVA II

CURSO: FARMACOQUIMICA I

INTEGRANTES:

Castillo Gonzales Thania


Castillo Rodriguez Marilyn
Cerna Siccha Juana
Cesias Vejarano Brandi
Crespin Alvarado Hady
Cruz Aranda Luis
Cruz Julca Claudia
Cruz Ponce Evelyn
Cruz Rengifo Jonathan
De la Cruz Ballardo Narda
Herrera Rodrguez Frank
Castro Huaroto Raulito Daniel

DOCENTES:
Mg. GAMARRA SANCHEZ, Cesar Demofilo
Mg. SILVA CORREA, Carmen Rosa
Mg. VILLARREAL LA TORRE, Vctor
Eduardo

CICLO : VI A

TRUJILLO PER

2017
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

NDICE

I. INVESTIGACIN FORMATIVA II pg.


1. Caractersticas que brinda el grupo funcional carbamato del Betanecol a
diferencia del grupo ster de la Metacolina . .................................... ...............2
2. Mecanismo de accin de la Rivastigmina .. 4
3. Identificacin de las formas activas de la Fesoterodine .. ...... 6
4. Mecanismo metablico de la acetilcolina por la AChE......................................7
5. Sustancias que son metabolizadas fcilmente por la MAO..9
6. Qu agonista beta adrenrgico si se usa a travs de la inhalacin de un
paciente con un episodio asmtico grave y agudo, sera ms probable que
produjese un desenlace fatal?....................................................................... 10
6.1. Pirbuterol ................................................................................................ 11
6.2. Terbutalina ................... 11
6.3. Formoterol ............ 12
6.4. Salmeterol ............ 13
6.5. Epinefrina ............. 14
7. Antagonistas adrenrgicos que se usan en el tratamiento de la
hipertensin ................................................................. .16
8. Componente estructural de Tolcapone que es responsable de la inhibicin de
la COMT ................. .21
9. SAR de los frmacos de los agonistas y antagonistas
adrenrgicos .............................. 21
9.1. Agonistas adrenrgicos ...................... 21
9.2. Antagonistas adrenrgicos ........................ 24
10. SAR general de los triptanes......................... ..26
11. Mecanismo de accin del Ondasentrn ................................... 35
12. Diferencias en los receptores de glutamato ..... 36
12.1. Receptores para NMDA .............. 38
12.2. Receptores para AMPA ........ 39
12.3. Receptores para Kainate .............................................40

II. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS....... 42

Pg.1
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

I. INVESTIGACIN FORMATIVA II
1. FRMACO BETANECOL, QU CARACTERSTICAS BRINDA EL
GRUPO FUNCIONAL CARBAMATO A DIFERENCIA DEL GRUPO
STER DE LA METACOLINA?
El Betanecol es un agonista colinrgico muscarnico, con accin
relativamente selectiva en los receptores colinrgicos de las clulas
efectoras autonmicas, en el msculo liso de la vejiga y tracto
gastrointestinal. Aumenta el tono del msculo detrusor, produciendo un
aumento de la presin intravesical. Estimula tambin la motilidad gstrica
e intestinal y aumenta la presin del esfnter y esfago inferior. El
Betanecol es excretado fcilmente por la orina y la leche materna. 1

Como el resto de steres de la colina, el betanecol, por sus propiedades


(hidrfilas), se absorbe y distribuye de forma inadecuada en el sistema
nervioso central. Debido a la capacidad de resistir la accin de la
colinesterasa, su tiempo de accin es en suma prolongado, pero la
presencia de un grupo beta-metilo en su molcula disminuye la potencia
de la sustancia en el receptor nicotnico. Posee una accin estimulante de
las vas urinarias: El Betanecol se une directamente a los receptores
muscarnicos del sistema nervioso parasimptico y los estimula. Esto
aumenta el tono del msculo detrusor de la vejiga, resultando en general
en contraccin, disminucin de la capacidad de la vejiga y miccin
subsecuente. 2
Cloruro de betanecol, USP. betanecol, carbamato de cloruro -
metilcolina, carbamato de cloruro de (2-hidroxipropil)trimetilamonio,
cloruro de carbamilmetilcolina (urecolina), es inespecfico en su accin
sobre los subtipos de receptores muscarnicos, pero parece ser ms
eficaz para provocar la accin farmacolgica de los receptores M3. Tiene
propiedades farmacolgicas propiedades similares a las de metacolina.
Ambos son steres de la -metilcolina y tienen una actividad nicotnica
dbil. El betanecol se inactiva ms lentamente por AChE in vivo que la
metacolina. Es un ster de carbamilo y se espera que tenga estabilidad
en soluciones acuosas similar a la del carbacol. 3

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Cloruro de betanecol (urecolina) El betanecol, el anlogo carbamato de la


metacolina, es selectivo para mAChR y casi no presenta afinidad con los
nAChR. Se usa para tratar la retencin urinaria posquirrgica y posparto y
la distensin abdominal. El betanecol se administra por va oral, porque
existe el riesgo de una crisis colinrgica si se administra por inyeccin
intravenosa o intramuscular. 4
Los carbamatos son sustancias orgnicas de sntesis conformadas por un
tomo de nitrgeno unido a un grupo lbil, el cido carbmico. Este tiene
un efecto neurotxico que, en la dosis correspondiente, conlleva a la
muerte. Sus caractersticas principales son su alta toxicidad, su baja
estabilidad qumica y su nula acumulacin en los tejidos, caracterstica
sta que lo posiciona en ventaja con respecto a los organoclorados de
baja degradabilidad y gran acumulacin. 5,6

Cloruro de Metacolina, Farmacopea de los Estados Unidos (USP). El


cloruro de metacolina, el cloruro de acetil -metilcolina o el acetato de
cloruro de (2-hidroxipropil) trimetilamonio es el ster acetilo de -
metilcolina. A diferencia de ACh, la metacolina tiene suficiente estabilidad
en el cuerpo para proporcionar una estimulacin parasimptica sostenida.
Esta accin va acompaada de poco (1/1000 de ACh) o ningn efecto
nicotnico. 3

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El cloruro de metacolina se presenta como cristales incoloros o blancos o


como un polvo cristalino blanco. Es inodoro o tiene un ligero olor y es muy
delicuescente. Es libremente soluble en agua, alcohol o cloroformo, y su
solucin acuosa es neutral al tornasol y amarga. Se hidroliza rpidamente
en soluciones alcalinas. Las soluciones son relativamente estables al
calor y se mantendrn durante al menos 2 o 3 semanas cuando se
refrigeren para retrasar el crecimiento de los moldes. 3

El metacolina condujo a la sntesis de su ster de carbamato, betanecol,


un potente agonista muscarnico oralmente efectivo con casi ninguna
actividad nicotnica a dosis teraputicas. mAChR exhiben
estereoselectividad para los dos ismeros pticos de betanecol, y similar
a metacolina, el enantimero S-(+) exhibe mayor afinidad de unin en
mAChR que el enantimero R-(-) en preparaciones receptoras aisladas. 4

2. MECANISMO DE ACCIN DE LA RIVASTIGMINA


La rivastigmina es un parasimpaticomimtico y un inhibidor reversible de
la colinesterasa.La rivastigmina es un derivado del carbamato que est
relacionado estructuralmente con la fisostigmina, pero no con el donepezil
y la tacrina. El mecanismo preciso de rivastigmina no se ha determinado
completamente, pero se sugiere que la rivastigmina se une de forma
reversible e inactiva la colinesterasa (por ejemplo, acetilcolinesterasa,
butirilcolinesterasa), impidiendo la hidrlisis de la acetilcolina y
aumentando la concentracin de acetilcolina en las sinapsis colinrgicas.
La actividad anticolinesterasa de la rivastigmina es relativamente
especfica para la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa del cerebro
en comparacin con las de los tejidos perifricos.7

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Farmacocintica 8
La absorcin oral de rivastigmina es rpida y completa, alcanzando
concentraciones mximas a las 0.8-1.6 horas de su administracin;
puede ser ms lenta en el anciano y si es ingerida junto con
alimentos.
La biodisponibilidad aumenta con la dosis, lo cual sugiere un
metabolismo de primer paso saturable. Es inactivada por la AchE a
un grupo fenlico que se elimina rpidamente por excrecin renal.
La participacin de las enzimas hepticas de citocromo P450 en su
metabolismo es mnima. La semivida es de 2 horas, aunque su
accin puede durar hasta 10 horas, de ah que reciba el nombre de
seudoirreversible. En pacientes con cirrosis hepticas se aprecia
cierto grado de reduccin metablica. La existencia de deterioro
renal grave aumenta la semivida de eliminacin.
La concentraciones mximas tras la aplicacin de un parche se
alcanzan a las 8-16 horas. Comparada con la va de administracin
oral, la ruta transdrmica produce menos metabolitos,
probablemente porque no hay del primer paso heptico. La
semivida de eliminacin tras retirar el parche es de 3 horas.
Farmacodinmica7,8
Si bien se desconoce el mecanismo preciso de la accin de la
rivastigmina, se postula que ejerce su efecto teraputico al mejorar
la funcin colinrgica. Esto se logra aumentando la concentracin
de acetilcolina a travs de la inhibicin reversible de su hidrlisis
por la colinesterasa. Si este mecanismo propuesto es correcto, el
efecto de la rivastigmina puede disminuir a medida que la
enfermedad progresa y menos neuronas colinrgicas permanecen
funcionalmente intactas.
La rivastigmina inhibe tanto la AchE como la BuChE, consiguiendo
un aumento de la concentracin de acetilcolina en a sinapsis. Su
accin colinrgica es principalmente central, sobre todo en la
corteza y el hipocampo, con limitada actividad perifrica. No
presenta afinidad por los receptores dopaminrgicos, opioides,
muscarnicos, nicotnicos y o - adrenrgicos.
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3. IDENTIFIQUE LA(S) FORMA(S) ACTIVAS DE LA FESOTERODINE


DENTRO DE LAS ESTRUCTURAS MOSTRADAS A CONTINUACIN:

La fesoterodine es un antagonista competitivo especfico de los


receptores muscarnicos, sin selectividad por sus diferentes subtipos. Su
accin principal es la inhibicin de las contracciones del msculo detrusor
de la vejiga, a la que acompaan otros efectos anticolinrgicos derivados
de la falta de selectividad de fesoterodine por un subtipo concreto de
receptor muscarnico.9

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La presentacin del principio activo es en forma de fumarato de


fesoterodine, que corresponde al dextroismero de un derivado de la 3,3-
difenilpropilamina.9

Estructura qumica de la
fesoterodine fumarato.

La fesoterodine es un pro-frmaco que se bioactiva a 5HMT (5-


hidroximetil tolterodina) a travs de la hidrlisis por esterasas no
especficas. La 5 HMT es tambin un metabolito activo de tolterodine.10, 11
Por lo tanto de las estructuras anteriores la forma activa de la
fesoterodine, la 5-hidroximetil tolterodina, corresponde a la siguiente
estructura:

4. MECANISMO METABOLICO DE LA ACETILCOLINA POR LA AChE


Las acciones de la acetilcolina (ACh) liberada de los nervios autnomos y
motores son finalizadas por la destruccin enzimtica de la molcula. La
acetilcolinesterasa (AChE) es la responsable de la hidrlisis de la ACh,
produciendo colina y acetato. 12
En los vertebrados existen dos tipos de colinesterasas, la AChE y la
butirilcolinesterasa, con estructura molecular, distribucin tisular,
especificidad de sustrato y funciones diferentes. La actividad de la AChE
se debe a diferentes protenas resultantes del procesamiento alternativo

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del ARNm transcrito de un gen nico localizado en el cromosoma 7


humano. Dichas protenas presentan centros activos pero difieren en su
extremo carboxilo. Adems, forman complejos supramoleculares
(oligmeros) constituidos por la asociacin de varias (2,4 o 6) protenas
iguales (hommeros) o distintas (hetermeros). La butirilcolinesterasa
est codificada por un gen localizado en el cromosoma 3, y su secuencia
de aminocidos presenta una homologa del 65% con la de la AChE. La
AChE se localiza en las sinapsis colinrgicas, tanto en la hendidura
sinptica como en el interior de las terminaciones nerviosas, en el suero
sanguneo y en la membrana de los hemates. Muestra una elevada
selectividad por la acetilcolina y desempea un papel esencial en la
terminacin de la accin de este transmisor en los sitios donde se libera.
Adems, recientemente se le han atribuido funciones no relacionadas con
su actividad enzimtica, como la de facilitar la agregacin del pptido
beta-amiloide, lo que ha llevado a implicarla en la fisiopatologi de la
enfermedad de Alzheimer. 13
El centro activo de la AChE comprende dos regiones diferentes: el sitio
aninico, cargado negativamente y constituido por el grupo carboxilo de
un residuo de glutamato, y el sitio estersico, constituido por el anillo
imidazlico de un residuo de la histidina y el grupo hidroxilo de otro de
serina (fig. 6-1). De forma caracterstica, el sitio aninico atrae
electrostticamente a la carga positiva del grupo bsico del sustrato (p.
ej., la colina), mientras que el sitio estersico interacta con el grupo cido
(p. ej., cido actico, carbmico, fosfrico, etc.) de quel formando un
enlace covalente. El proceso cataltico de la acetilcolina comprende dos
etapas: la primera implica la hidrolisis de la acetilcolina, con liberacin de
la colina y transferencia del grupo acetilo a la serina dando lugar a la
forma acetilada de la enzima, y la segunda comporta la desacetilacin
mediante hidrolisis de la enzima, con la consiguiente recuperacin de su
actividad (fig. 6-1). El proceso transcurre con extraordinaria celeridad (100
useg), permitiendo el adecuado funcionamiento de sinapsis rpidas como
las existentes en la placa motora del musculo esqueltico. 13

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5. CUL DE LAS SIGUIENTES SUSTANCIAS ES FCILMENTE


METABOLIZADAS POR LA MAO?

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La sustancia N 1 es ms fcil de metabolizarse por la MAO, ya que


cuenta con un solo grupo amino y no tiene impedimento estrico.
La Monoamino oxidasa cataliza la desaminacin oxidativa de las
monoaminas. Se utiliza el oxgeno para eliminar un grupo amino de una
molcula, resultando el correspondiente aldehdo y amonio. La forma
general de la reaccin catalizada (R significa un radical o grupo
cualquiera).14

6. QU AGONISTA -ADRENRGICO, SI SE USA A TRAVS DE LA


INHALACIN DE UN PACIENTE CON UN EPISODIO ASMTICO
GRAVE Y AGUDO, SERA MS PROBABLE QUE PRODUJESE UN
DESENLACE FATAL?
Los frmacos -adrenrgicos son los broncodilatadores ms potentes
actualmente aprobados para uso clnico en el asma y la enfermedad
pulmonar obstructiva. Entre los beta agonistas, los agentes individuales
varan en su rapidez de inicio y duracin de accin. Los agonistas 2
adrenrgicos selectivos inhalados de accin corta son la base del
tratamiento del asma aguda, mientras que los agonistas adrenrgicos 2
selectivos de accin prolongada inhalados (en combinacin con
glucocorticoides inhalados) desempean un papel en el control a largo
plazo de los moderados al asma grave y tambin se asocian a una
reduccin de las exacerbaciones y a un incremento de la tolerancia al
ejercicio.15, 16
Adems, los agonistas 2 actan a travs de la relajacin de la fibra
muscular lisa, pero tambin se ha descrito un mecanismo antiinflamatorio
adicional. Aunque su utilizacin no impida la progresin de la enfermedad,
s determina una mejora en las pruebas de funcin pulmonar, as como
una disminucin de los sntomas. 16

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6.1. PIRBUTEROL

Pirbuterol es un broncodilatador 2 adrenrgico. Los estudios in vitro


y los estudios farmacolgicos in vivo han demostrado que el pirbuterol
tiene un efecto preferencial sobre los receptores adrenrgicos 2 en
comparacin con el isoproterenol. Si bien se reconoce que los
receptores adrenrgicos 2 son los receptores predominantes en el
msculo liso bronquial, los datos indican que existe una poblacin de
receptores 2 en el corazn humano, que existe en una concentracin
entre 10-50%. La funcin precisa de estos receptores no se ha
establecido. 17
Los efectos farmacolgicos de los frmacos agonistas beta-
adrenrgicos, incluido el pirbuterol, son al menos prueba atribuibles a
la estimulacin a travs de receptores beta-adrenrgicos de la adenil
ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversin de trifosfato
de adenosina (AlP) en cclico-3 , 5 - monofosfato de adenosina (c-
AMP). El aumento de los niveles de c-AMP se asocia con la relajacin
del msculo liso bronquial y la inhibicin de la liberacin de
mediadores de hipersensibilidad inmediata de las clulas,
especialmente de los mastocitos. 17

6.2. TERBUTALINA

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Es un frmaco 2 selectivo que puede administrarse por va oral,


parenteral e inhalada. Es resistente a la metabolizacin por la COMT
y la MAO. Su administracin en aerosol produce broncodilatacin en 5
minutos y persiste hasta 3 horas. Por la va oral comienza actuar a las
2 horas y su efecto permanece durante 4 a 8 horas. Por va
subcutnea acta a los 5 minutos, persistiendo de 3 a 4 horas.
Generalmente es bien tolerada sin producir efectos cardiovasculares
adversos significativos. El efecto dosis limitante ms importante es el
temblor. Su uso en el asma est indicado a demanda; existen
aerosoles dosimtricos que liberan 250 ug/dosis, recomendndose 2
inhalaciones cada 4 o 6 horas o 2 inhalaciones antes de realizar
ejercicio fsico. Existen tambin inhaladores de polvo (500 ug/dosis) y
soluciones para nebulizacin (1%). El sulfato de terbutalina puede
administrarse por va subcutnea, intramuscular e intravenosa y
tambin existen preparados orales.18
La terbutalina inyectada en la piel inhibe una posterior prueba cutnea
con el alrgeno, aunque no lo hace si se administra por va inhalada.
Esta inhibicin en la liberacin de mediadores parece ser el
mecanismo por el cual los 2 inhiben el broncoespasmo inducido por
el ejercicio, el aire frio y la hiperventilacin. Apoya esta hiptesis el
hecho de su mayor capacidad para inhibir el broncoespasmo inducido
por el monofosfato de adenosina, que depende de la liberacin de
mediadores, que el inducido por la metacolina, que depende de un
efecto colinrgico. 18

6.3. FORMOTEROL

Es un agonista 2 adrenrgico altamente selectivo. Se administra por


va inhalada en aerosol o polvo. Su comienzo de accin es tan rpido
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como el de salbutamol, persistiendo la broncodilatacin durante 12


horas cuando se administra por va inhalada mientras que, por va
oral, la accin es similar a la de salbutamol. La dosis habitual es de 12
ug dos veces al da. Es un agonista completa de forma que, al
aumentar la dosis, aumenta el efecto teraputico aunque tambin los
efectos adversos. 18
El formoterol, que es moderadamente lipofilico, penetra en la bicapa
lipdica donde es retenido, pero tambin hay suficiente frmaco en la
fase acuosa y produce una respuesta rpida al unirse al receptor. La
moderada lipoflia le permite atravesar la membrana plasmtica y ser
retenido en la misma. Desde la bicapa difundir lentamente,
permitindole actuar prolongadamente.18

6.4. SALMETEROL

El salmeterol es un broncodilatador de larga accin igual de selectivo


que formoterol. Se diferencian en el hecho de que salmeterol acta a
los 30 48 minutos. La respuesta mxima se obtiene a los 180
minutos y el efecto persiste a las 12 horas. Se administra por va
inhalada en inhalador presurizado o de polvo, siendo las dosis
habituales 50 ug dos veces al da. Los efectos adversos a las dosis
teraputicas habituales son similares a los de otros 2 agonistas
selectivos. Es un agonista parcial de forma que el aumento de la dosis
no se acompaa de incremento en el efecto teraputicos pero si en
los efectos secundarios. 18
El salmeterol es altamente lipfilo, pasando rpidamente a la bicapa
lipdica desde donde difunde lentamente hacia el receptor, lo que

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

explica el lento incio de accin y la prolongada duracin de su efecto.


Difunde lateralmente a travs de la membrana celular hasta alcanzar
el receptor. La cadena lateral interactua con un sitio de fijacin
auxiliar, un grupo de aminocidos muy hidrfobos, en el cuarto
dominio del receptor 2. La fijacin evita la disociacin de salmeterol
del receptor 2 y permite el anillo activo saligenina unirse
repetidamente al sitio activo del receptor.17
6.5. EPINEFRINA

La epinefrina ejerce su efecto por un mecanismo dual, estimulando el


alfa y receptores adrenrgicos. Es ms efectiva por va sistmica y,
sobre todo, est indicada en el tratamiento de la anafilaxia por va
intramuscular. Cuando se utiliza en aerosol mediante inhaladores o
nebulizadores el efecto es corto y con las dosis necesarias para
producir broncodilatacin pueden aparecer efectos adversos
cardiovasculares y en el sistema nervioso central. 18
La epinefrina es un agonista adrenrgico no selectivo, que estimula
los receptores alfa1, alfa2, 1 y 2 adrenrgicos, aunque el grado de
estimulacin en estos receptores puede variar dependiendo de la
dosis administrada (es decir, la concentracin circulante de epinefrina
en el receptor). 19
La epinefrina principalmente ejerce su efecto relajante sobre el
msculo liso bronquial a travs de la estimulacin de los receptores
2. La estimulacin 2 tambin previene la secrecin de los
autocoides histamina y otros de los mastocitos, antagonizando su
efecto sobre los rganos finales y revertiendo la broncoconstriccin y
el edema. Adicionalmente alfa-estimulacin puede disminuir las

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

secreciones de la mucosa bronquial, atenuando el desarrollo de


edema. Hay algunas pruebas de que las propiedades alfa de la
epinefrina hacen que sea ms eficaz que la los -agonistas puros
para el tratamiento de algunas afecciones pulmonares tales como la
bronquiolitis en nios. 19
En conclusin, el receptor 2 es un receptor transmembrana acoplado
a la protena G que activa la enzima adenilil ciclasa. La activacin de
adenilil ciclasa produce adenosina monofosfato cclico (cAMP). El
mecanismo exacto por el cual cAMP causa la relajacin del msculo
liso, implica la activacin de la protena quinasa A y cambios en las
concentraciones de calcio intracelular. La activacin del receptor 2
tambin afecta los canales de potasio a travs de un mecanismo
separado. La funcin del receptor adrenrgico 2 y el papel de los
polimorfismos del receptor en las respuestas individuales a los
agonistas beta se analizan por separado. 15

Las variaciones en la estructura molecular del beta agonistas afectan


el inicio y la duracin de la broncodilatacin. Como ejemplo, la
prolongacin del efecto broncodilatador (con respecto al
isoproterenol) se logra mediante modificaciones que reducen la
susceptibilidad a la degradacin por catecol-O-metil transferasa
(COMT) y monoaminooxidasa. Adems, las largas cadenas laterales
lipoflicas de formoterol y salmeterol se unen a la membrana
plasmtica y aumentan la duracin de la unin de los frmacos al
receptor adrenrgico. La cadena lateral lipfila del salmeterol conduce
a la incorporacin del frmaco en la membrana celular y a la
activacin del receptor beta adrenrgico a travs de un sitio de unin
alternativo, en lugar del sitio habitual en la superficie acuosa de la
membrana celular. Se cree que el acceso al sitio de unin alternativo
ms profundo en la membrana celular ralentiza el inicio de accin del
salmeterol. Por el contrario, el formoterol tiene una cadena lateral
lipoflica diferente y su inicio de accin es comparable al del albuterol
(tambin conocido como salbutamol). 15

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7. LOS TRES ANTAGONISTAS ADRENRGICOS QUE SE DESCRIBEN A


CONTINUACIN SE USAN TODOS EN EL TRATAMIENTO DE LA
HIPERTENSIN. Cul de los siguientes representa el orden correcto de
su riesgo relativo para inducir broncoconstriccin en un paciente con
hipersensibilidad de las vas respiratorias? (menor = mayor riesgo que)

1)
Pindolol

Nadolol
2)

3)

Atenolol

Existen muchos tipos de frmacos que interfieren con la funcin del sistema
nervioso simptico y por lo tanto, tienen efectos profundos sobre la fisiologa
de los rganos con inervacin simptica, tal es el caso de los antagonistas de
los receptores beta-adrenrgicos, los cuales inhiben la interaccin de la
noradrenalina, la adrenalina y otras drogas simpaticomimticas con los
receptores beta-adrenrgicos, teniendo importantes aplicaciones clnicas.

Los beta-bloqueantes son frmacos que han sido ampliamente utilizados en


la prctica mdica como antiarrtmicos y antianginosos, comprobndose
posteriormente su efecto antihipertensivo.20
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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

AGENTES BETA-BLOQUEANTES

Los beta-bloqueantes son drogas que inhiben competitivamente los


receptores beta-adrenrgicos en varios rganos y modulan la actividad del
sistema nervioso simptico; actuando sobre dos tipos de receptores que son
los beta-1 y los beta-2, produciendo bloqueo de distinta magnitud y tipo
dependiendo del frmaco especifico utilizado y del tipo de receptor inhibido. 20

En el corazn predominan los receptores beta-1, que tienen efectos


cronotrpico, inotrpico, dromotrpico y batmotrpico positivos. En los vasos
predominan los beta-2 que tienen efecto vasodilatador, y en los bronquios los
beta-2 con efecto broncodilatador, (Tabla 1).

Tabla 1: Receptores beta adrenrgicos

Receptor Tejido Respuesta

1 Corazn:

Nodo SA Aumento de la frecuencia cardaca

Tejido de Aumento de la velocidad de la


conduccin conduccin y automaticidad en
focos ectpicos

- Clulas Aumento de la contractilidad


contrctiles

Clulas Estimulacin de la secrecin de


Yuxtaglomerulares renina

Msculo estrado Aumento del temblor

Sistema Nervioso Inhibicin de la actividad de las


Central clulas de Purkinje

Adiposito Estimulacin de la lipolisis

Glndula Pineal Estimulacin de la liberacin de


melatonina

Neurohipfisis Estimulacin de la liberacin de

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

ADH

2 Msculo Liso:

- Vascular, Vasodilatacin, broncodilatacin,


Bronquial, relajacin msculo detrusor,
gastrointestinal, relajacin uterina
genitourinario

Corazn Aumento de la frecuencia

Sistema Nervioso Estimulacin de la liberacin de NA


Perifrico

Sistema Nervioso Inhibicin de la actividad cortical


Central noradrenrgica

Clulas b del Aumento de la liberacin de


Pncreas insulina

Hgado Glucogenlisis

Estos frmacos actan por antagonismo competitivo de los receptores beta-


adrenrgicos fundamentalmente en el corazn.

Algunos producen solamente bloqueo beta-1, en tanto que otros como el


propanolol muestran una inhibicin tanto beta-1 como beta-2, otros producen
bloqueo de los receptores alfa y beta como el labetalol. As mismo algunos
frmacos combinan bloqueo beta con una estimulacin simpaticomimtica,
tal es el caso de pindolol; no obstante todos actan fundamentalmente por
bloque beta, como se puede ver en la Tabla 2

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Tabla 2: Clasificacin de los beta - bloqueantes

Con ASI Sin ASI

Cardo- Acebutolol Atenolol


Selectivo
Celiprolol Bisoprolol
(1)
Metoprolol

Betaxolol

Esmolol

Nebivolol

No Cardo- Pindolol Nadolol


Selectivo
Carteolol Propanolol
(1 + 2)
Penbutolol Timolol

Oxprenolol Sotalol

Alprenolol Tertalol

Bloqueantes Labetalol Bucindolol


+
Carvedilol

ASI: actividad simpaticomimtica intrnseca

Los beta-bloqueantes una vez administrados reducen la presin arterial en


pacientes hipertensos, Pero no en sujetos normotensos, adems atenan la
respuesta presora inducida por el ejercicio dinmico pero no por el ejercicio
isomtrico; las acciones farmacolgicas que producen este efecto incluyen
efectos sobre los vasos sanguneos, el corazn, el sistema renina-
angiotensina-aldosterona y muy probablemente sobre el sistema nervioso
central.20

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Hoy en da estos frmacos constituyen herramienta de eleccin en el manejo


del paciente hipertenso con ansiedad intensa, con hipertensin hipercintica
y con cardiopata isqumica coexistente. Los beta-bloqueantes son
considerados frmacos de primera lnea, por su efectividad probada, en la
reduccin de los sntomas de la angina de pecho y en la reduccin de la
morbilidad y mortalidad despus del infarto al miocardio, como en la
reduccin de su recurrencia, recomendndose para este fin aquellos beta-
bloqueantes sin actividad simptico mimtica intrnseca.20

Dentro de los efectos que producen estos frmacos en el organismo se


menciona que:

Efectos Respiratorios: Los beta-bloqueantes disminuyen el tono


broncodilatador que normalmente equilibra el dimetro bronquial por bloqueo
de los receptores beta-2 bronquiales, por lo que predomina el tono bronco
constrictor en especial el mediado por el sistema colinrgico, el resultado es
un aumento en la resistencia bronquial que puede ser peligroso en pacientes
con enfermedad obstructiva reversible de las vas areas, tales como asma o
enfermedad pulmonar obstructiva crnica con componente obstructivo
reversible. De utilizarse en estos individuos deben prescribirse beta-
bloqueantes cardioselectivos, estos en pacientes con enfermedad reversible
leve a moderada de las vas areas no producen clnica significativa, no
produciendo efectos respiratorios adversos en el corto tiempo; sin embargo,
debe estrecharse la vigilancia en caso de ser necesario su uso.20
De lo expuesto se concluye que:

El orden de los frmacos segn su riesgo relativo para producir


broncoconstriccin en un paciente con hipersensibilidad en vas respiratorias
ser, de menor a mayor riesgo:

- Atenolol, frmaco cardio selectivo sin actividad simpaticomimtico


intrnseca (ASI)

- Nadolol, frmaco no cardio selectivo sin ASI

- Pindolol, frmaco cardio selectivo con ASI

Pg.20
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

8. QU COMPONENTE ESTRUCTURAL DE TOLCAPONE ES


RESPONSABLE DE LA INHIBICIN DE LA COMT?

Es el nmero 2, es decir el grupo nitro, ya que la mayora de los compuestos


sintetizados y ensayados como inhibidores de COMT tienen una estructura
base anloga a la de los sustratos que intervienen en el proceso o a la de los
productos que se forman, aunque existe tambin un reducido nmero de
productos que actan como inhibidores de la enzima y su estructura no
presenta esta analoga. Recientemente han sido descritos algunos
compuestos que actan como inhibidores de COMT potentes y selectivos,
algunos de los cuales presentan unas caractersticas farmacolgicas que les
hacen interesantes para uso clnico. Estos productos tienen corno estructura
base un anillo de catecol sustituido en posicin 5 por un grupo nitro y en
posicin 1 por distintos sustituyentes que, en su mayor parte, presentan
conjugacin con el anillo aromtico.21

9. EL SAR DE LOS FRMACOS DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS


ADRENRGICOS 22
9.1.AGONISTAS ADRENRGICOS
9.1.1. Agonistas beta adrenrgicos

Pg.21
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Requisito mnimo para que un frmaco sea agonista adrenrgico:


Amina 1ria o 2ria separada por 2 tomos de carbono. Anillo
benzenico sustituido. OH en configuracin R absoluta.
El cambio del grupo catecol (3,4 - diOH) por resorsinol (3,5-
diOH) no es degradado por la COMT y permite compuestos
activos por va oral.
El cambio del grupo catecol por risorsinol refuerza actividad sobre
agonista beta.
La falta de sustitucin genera efecto mixto y una mayor lipolifilia
(aumento de la presin por efecto en SNC)
Cambios biosostericos son posibles siempre que se mantenga el
OH
Anfetamina, sin sustitucin aromtica. Uso anoxigeno.
Si R2 se sustituye por etil se producir un descenso en la
metabolizacin por impedimento esterico al actuar la MAO
A medida que R1 incrementa en tamao adquiere mayor afinidad
sobre y luego pierde actividad teraputica.

9.1.2. Agonistas alfa adrenrgicos

Pg.22
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Agonistas 1
- Oxilometazolina, O=O=M=CH3 P=t-But, activ 1>2
- Nafazolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo
aromtico, activando 1>2. Uso descongestionante ocular
por efecto vasopresor. Usos como descongestionantes
nasales u oculares.

Agonistas 2
La metildopa no es una imidazolina por tanto NO se une al sitio de
esta. Es un profrmaco similar a la L-dopa que al atravesar la
BHE, por anulacin entre sus grupos -NH3+ y -COOH, se integra
a la metabolizacin de est dando como resultado un anlogo
estructural de la noradrenalina de baja actividad intrnseca por el
receptor 2. Su esteroismero activo es el 1R:2S.

- Clonidina, O=O=Cl y un N (pKa 8,5) en el puente


metilenico en lugar del C. Perifricamente acta sobre
receptores 1 que aumentan la presin, pero al atravesar
la BHE acta durante ms tiempo sobre los 2 que la
disminuyen, de ah su uso como antihipertensivo.

Pg.23
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Mixtos
- Xilometazolina, O=O=CH3 y P=t-But, activa 1 y 2
- Tetrahidrozolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo
aromtico. Anillo aromtico original tetra hidrogenado,
activa 1 y 2. Usos como descongestionantes nasales u
oculares.

9.2.ANTAGONISTAS ADRENRGICOS
9.2.1. Antagonistas alfa adrenrgicos

- La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da


ms hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracin de accin
y t que la prazosina que tiene un furano.

Otros: Trimazosina, R = CH2 t-But, tetrazosina, R =


Furano, y Doxazosina.
Usos: como antihipertensivos por su especificidad

Pg.24
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

9.2.2. Antagonistas beta adrenrgicos


- Ariloxipropanolaminas

- Antagonistas Inespecficos
La NO sustitucin en para da un beta bloqueador
inespecfico, pudiendo estar sustituido en orto o en meta
y/o en ambos formando un anillo extra.
Propanolol, Brunolol, Carteolol, S(-)Timolol, Nadolol, S(-
)Penbutol, Pindolol y Metilpranolol

Antagonistas 1
La sustitucin en para da especificidad y la sustitucin en
meta la quita, pudiendo o no existir sustitucin en orto.
Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol,
Bisoprolol, Practolol.

Pg.25
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

10. SAR GENERAL DE LOS TRIPTANES


Agonistas antimigraa 5-HT1B/D de segunda generacin: relacin de
actividad estructural y distinciones preclnicas farmacolgicas.
La migraa es una enfermedad debilitante y recurrente que afecta al 9-16%
de la poblacin, un gran porcentaje (75%) de mujeres. Se caracteriza por un
dolor de cabeza palpitante, que generalmente es unilateral, y a menudo se
asocia con nuseas, vmitos, alteraciones en la movilidad intestinal, fotofobia
y fonofobia. Para tratar este trastorno, la terapia convencional para la
migraa utiliza tratamientos tanto agudos como profilcticos.23
La patognesis de la migraa, como el mecanismo de accin de los triptanos,
no se comprende del todo.
Sin embargo, se piensa que el dolor de la migraa surge de la liberacin de
neuropptidos vasoactivos a partir de los axones del trigmino perivascular
que inervan los vasos durales despus de la activacin del sistema
trigeminovascular.23
La evidencia indirecta sugiere que la serotonina (5- hidroxitriptamina, 5-HT)
est implicada en la patogenia de la migraa. Esto se debe a observaciones
que implican no solo niveles plasmticos bajos de serotonina durante el
ataque de migraa, sino tambin el uso de serotonina agonistas para abortar
el dolor de cabeza. Por ejemplo, se ha demostrado que la excrecin urinaria
de cido 5-hidroxindol actico (5-HIAA) aumenta durante la fase de dolor de
cabeza mientras que los niveles de 5-HT de plaquetas disminuyen. Adems,
los sntomas de la migraa pueden ser provocados por agentes que reducen

Pg.26
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

la 5-HT, como la reserpina, mientras que la administracin intravenosa de 5-


HT alivia estos sntomas. En estudios preclnicos, los agentes abortivos de la
migraa ergotamina y metisergida, como la 5-HT misma, producen una
vasoconstriccin selectiva de los lechos carotdeos que parece estar mediada
por un receptor 5-HT, ahora formalmente caracterizado como el 5-HT1B o 5-
Receptor HT1D.
Sobre la base de estos hallazgos, los cientficos de Glaxo decidieron
sintetizar anlogos de 5-HT que activaran selectivamente el receptor 5HT1D
al tiempo que minimizaran la interaccin en el receptor 5-HT2. Esto condujo
a la sntesis de AH-25086, un prototipo de agonista de 5-HT que se us para
demostrar el principio de que un agonista receptor selectivo de tipo 5-HT1D
que produca vasoconstriccin carotdea mejorara el sndrome de migraa.
Otras modificaciones llevaron al descubrimiento y desarrollo de sumatriptn,
que actualmente es el medicamento ms recetado para el tratamiento de la
migraa en todo el mundo y debe superar las ventas de $ 1 mil millones en
1997. Sin embargo, a raz de este xito, ha quedado claro que el sumatriptn
tiene varios deficiencias bien documentadas. Estos incluyen baja
biodisponibilidad oral que conduce a un inicio de accin tan lento, as como la
constriccin de los vasos sanguneos coronarios y pulmonares y una alta
tasa de recurrencia de cefalea. En esta revisin, se discutir la relacin entre
la estructura y la actividad de varios congneres del triptan del agonista del
receptor 5HT1B / D, as como una comparacin general de su
farmacologa.23

Receptores 5-HT1B / D y el mecanismo de accin del Sumatriptn


Para 5-HT, se han caracterizado quince productos gnicos distintos que
codifican catorce protenas receptoras, definindose siete familias distintas
(5-HT1-5-HT7), aunque cinco de estas protenas receptoras no tienen una
accin fisiolgica atribuida a su funcin. Todos son miembros de la
superfamilia de receptores acoplados a protena G 7-transmembrene, con la
excepcin del receptor 5-HT3, que es un canal inico controlado por ligando.
De importancia para el mecanismo de accin de los triptanos, la familia del
receptor 5-HT1 muestra la mayor heterogeneidad. Recientemente, se ha
producido un importante cambio de nomenclatura para los subtipos de

Pg.27
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

receptores que originalmente se definieron como 5HT1Dalpha y 5-HT1Dbeta


y que ahora se denominan 5-HT1B y 5-HT1D, respectivamente. Es
interesante observar que estos homlogos de receptores comparten una
identidad de secuencia del 99%, y que un nico cambio de aminocido en el
sptimo dominio de trasmembrana da como resultado diferentes perfiles
farmacolgicos. Existe un gran cuerpo de evidencia que sugiere que el
receptor tipo 5-HT1D que media en las acciones vasculares del sumatriptn
es el receptor 5-HT1B. Es plausible hipotetizar que el receptor 5-HT1D, que
es farmacolgicamente similar al 5-HT1B, tambin contribuye al mecanismo
de accin del sumatriptn. De hecho, sumatriptn no puede distinguir entre
los dos subtipos, y esto es cierto para todos los triptanos de segunda
generacin actualmente en desarrollo. Los agentes de esta clase son ms
acertadamente llamados agonistas 5-HT1B / D. El sumatriptn tambin
interacta con el receptor 5-HT1F, su papel en la farmacologa del
sumatriptn sigue siendo desconocido.23

SAR de agonistas de TRIPTANES


Aunque las triptaminas simples estn estructuralmente relacionadas con el
serotonina transmisor endgeno, no se puede llevar a cabo mucha
modificacin molecular en esta clase de molcula que permita la retencin de
la actividad agonista. Aunque se han administrado a humanos una cantidad
de triptaminas simples, en gran parte variaciones de N, N- sustituyentes, 1
sus efectos a nivel del receptor permanecen en su mayora desconocidos. 24
Sustituyentes de anillo
El grupo 5-hidroxi de la serotonina se destaca como una caracterstica clave
de la molcula. La O- metilacin da 5-metoxitriptamina, que tiene una alta
actividad agonista in vivo en el receptor 5-HT2A, as como en todos los dems
subtipos de receptores de serotonina. Ni la serotonina ni la 5-
metoxitriptamina tienen actividad in vivo si se administran por va oral a
humanos, se presume que se debe a la desaminacin rpida de la cadena
lateral por la monoaminooxidasa A en el hgado. Las afinidades de 5-HT y 5-
metoxitriptamina para el receptor 5-HT2A de rata son idnticas. Para las
triptaminas, en general, la actividad agonista de 5-HT2 se mejora
generalmente por sustitucin con un tomo de oxgeno en la posicin 4 o 5.

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Por ejemplo, el Ki de N, N- dimetiltriptamina en el homogenado cortical


cerebral de rata se ha informado como 75 nM. En ese mismo estudio,
agregar un 5-metoxi aument la afinidad a 14 nM. De forma similar, la 4-OH-
N, N-dimetiltriptamina (psilocina) tena una afinidad informada de 6 nM.24

Figura 1. Posiciones de anillo para triptaminas sustituidas

Se ha informado que la 6-fluoro- N, N- dietiltriptamina (6-F-DET) careca de


actividad como alucingeno en humanos. Un estudio ms reciente mostr
que no posea actividad similar a LSD o 1- (2,5-dimetoxi-4-yodofenil) -2-
aminopropano (DOI) en un estudio de discriminacin de drogas en ratas
entrenadas para discriminar estas drogas de salina. Aunque 6-F-DET tiene
afinidad por la rata 5-HT 2Areceptor que es virtualmente idntico a DET, su
EC50 en el ensayo de renovacin de fosfoinostido (PI) (40 M) se redujo
marcadamente del propio DET (5,4 M) y el 6-F-DET solo tena un 63% de
actividad intrnseca en una concentracin de 100 M. Esta prdida de
eficacia y potencia probablemente explica la ausencia de actividad similar a
DET en el hombre, a pesar de tener una afinidad de receptor comparable.
En el estudio de Blair et al., tambin se estudi el efecto de la fluoracin del
anillo para otras cuatro triptaminas, en las que se realizaron comparaciones
entre 6- y 7-F-psilocina y 4- y 6-fluoro-5-metoxiDMT, 1, 2, 3 y 4,
respectivamente (Figura 2) con sus homlogos no fluorados. La fluoracin de
psilocina en la posicin 6 o 7 tuvo efectos idnticos sobre la afinidad en la
rata 5-HT2A receptor, lo reduce a la mitad en comparacin con la psilocina en
s. La fluoracin de 5-MeO-DMT en la posicin 4 o 6 no tuvo un efecto
significativo sobre la actividad intrnseca, pero los valores de CE50 para los
compuestos fluorados aumentaron de 2,4 M para 5-MeO-DMT a 7,9 y 18,1
M para la Congneres 6-fluoro y 4-flor, 3 y 4 , respectivamente. La

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

fluoracin generalmente tuvo poco efecto sobre la afinidad en el receptor 5-


HT2C de rata, pero sorprendentemente, tuvo efectos marcados sobre la
afinidad del receptor 5-HT1A.

Figura 2.Estructuras de 6-fluoropsilocina 1, 7-fluoropsilocina 2, 4-fluoro-5-


metoxi-DMT 3 y 6-fluoro-5-metoxi-DMT 4.

El compuesto 4-fluoro-5-metoxi-DMT ( 3 ) tena afinidad en el humano 5-


HT 1A receptor de 0,23 nM, un aumento de casi 10 veces sobre s mismo 5-
MeO-DMT (1,7 nM). Este patrn de sustitucin se explot ms tarde para
crear un ligando 5-HT 1A reemplazando los sustituyentes N, N- dimetilo por un
resto pirrolidilo para proporcionar una molcula 5 , Figura 4 , con
una afinidad excepcionalmente alta del receptor 5-HT 1A y potencia in vivo en
el ensayo de discriminacin de drogas en ratas entrenadas para discriminar
la 5-HT 1A agonista LY293284 de solucin salina.

Figura 3. La estructura de una triptamina 4-fluoro-5-metoxi-sustituida con


potente actividad agonista del receptor 5-HT 1A (5-hidroxitriptamina).

La estructura de una triptamina 4-fluoro-5-metoxi-sustituida con potente


actividad agonista del receptor 5-HT 1A (5-hidroxitriptamina).
Los primeros trabajos con benzo [b ] tiofenos 6 y 3-indenalquilaminas 7
(Figura 4 ) demostraron que para los compuestos que carecen de
sustituyentes en el anillo, la capacidad de actuar como agonistas en el fondo

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

de la rata era aproximadamente la misma que para las propias triptaminas.


Es decir, el indol NH no era esencial para activar el receptor 5-HT2 en el
fondo de la rata. No se han llevado a cabo estudios modernos para evaluar la
afinidad en los receptores 5-HT2A.

Figura 4. Posibles bioissteros de triptaminas al reemplazar N (1) con azufre


o CH 2.

Se anticip que la sustitucin de la porcin de fenilo de DMT con un tiofeno


(Figura 5) para proporcionar tienilpirroles conducira a molculas
bioisostricas que posean actividad similar a DMT. Por lo tanto, Blair et al.
informaron la sntesis y actividad biolgica, para anlogos de tieno [3,2- b ] - y
tieno [2,3- b ] pirrol 8 y 9 , respectivamente, de DMT. En los experimentos de
competicin de radioligandos, ambos issteros tenan una afinidad menor
que la DMT, con el [2,3- b ] ismero 9 que tena la mayor afinidad (106 frente
a 65 nM para DMT). Ambos ismeros tambin tenan afinidades algo ms
altas que DMT en el receptor 5-HT1A . Afinidades en la rata 5-HT2C y los
receptores humanos 5-HT1A se incrementaron para ambos tienopirroles.
Aunque DMT sustituy en un ensayo de discriminacin de frmacos en ratas
entrenadas para discriminar LSD de solucin salina, ninguno de los
isosteres de tienopirrol sustituy, ni lo sustituyeron en ratas entrenadas para
discriminar DOI de solucin salina. Con ambos frmacos de entrenamiento,
el [3,2- b ] ismero 8 dio el mayor grado de sustitucin parcial, y se podra
especular que un donante de enlace de hidrgeno en el receptor podra ser
dbilmente capaz de activar el tomo de azufre en el anillo de tienilo cuando
se proyectaba hacia el borde de la molcula que normalmente contiene el
tomo de oxgeno en la serotonina. Ambos isofosteres de tiofeno sustituidos
en ratas entrenados para discriminar el 5-HT1A agonista LY293284, siendo 8
aproximadamente el doble de la potencia de 9.24
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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Figura 5. Anlogos de Thieno [3,2- b ] - y tieno [2,3- b ] pirrol de DMT.

Otros bioissteros potenciales de las triptaminas incluiran reemplazar el indol


N con un tomo de oxgeno para dar benzo [ b ] furanos (Figura 6). El
compuesto de dimetilamino 10 y el congnere de \ alpha - metilo racmico
tenan ambos aproximadamente un sexto de la afinidad de sus congneres
de indol, medidos usando el desplazamiento de [ ^ { 125} I] DOI del
homogenado cortical frontal de rata. Este resultado es paralelo a los
hallazgos de McKenna et al, quienes compararon la N- metil- N-
isopropiltriptamina con su isstido de benzofurano en su capacidad para
desplazar a [ 125 I] -R-DOI de homogenizado cortical de rata. En ese
informe, la triptamina tena una CI50 de 38 nM mientras que la CI50 de
benzofurano era 500 nM, una afinidad 13 veces menor.

Figura 6. Benzofuran bioisosteres de triptaminas.

Una variacin interesante en las sustituciones de anillo fue el descubrimiento


de ligandos de indazol con alta actividad agonista de 5-HT2A. En particular,
AL-38022A 12 se desarroll como un agonista de 5-HT 2A altamente potente
con efectos contra el glaucoma (Figura 7). Era un agonista completo en todos
los subtipos de receptores 5-HT2, con una CE50 en el rango de 0.5-2.2 nM
para varias respuestas funcionales. Produjo una sustitucin completa en un
ensayo de discriminacin de drogas en ratas entrenadas para discriminar el

Pg.32
FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

alucingeno 1- (2,5-dimetoxi-4-metilfenil-2-aminopropano (DOM) de la


solucin salina, con una DE50 de 0,05 mg / kg. sustitucin completa en
monos entrenados para discriminar el DOM de la solucin salina, con un
ED50 de 0,04 mg / kg, y comparable al potente 5-HT 2A / 2C agonista DOI.
N-alquilacin
Otra rea obvia para la modificacin molecular es el grupo amino de la
cadena lateral, que lo alquila para producir una variedad de aminas
secundarias o terciarias. Existen datos extensos publicados sobre los efectos
de una cantidad de triptaminas N -substituidas en humanos, 1 pero en
general hay pocos datos disponibles para las afinidades / potencias reales
del receptor.

Figura 7. Un anlogo de indazol de una triptamina con potente actividad


agonista de 5-HT 2A (5-hidroxitriptamina).

El estudio ms sistemtico de los efectos del receptor de la alquilacin de


triptamina N fue informado por McKenna et al. En ese estudio, se
examinaron varias series de triptaminas N- alquiladas, sin sustituyentes en el
anillo, o un sustituyente 5-metoxi o 4-hidroxi. Se us el desplazamiento de [^
{125} I] DOI del homogeneizado cortical de rata para medir la afinidad del
receptor 5 - HT _ {2A }. Se observaron afinidades ms altas (4-30 nM) con N,
N -dimetil, N, N -dietil, N -metil- N isopropil, y N, N -diisopropil sustituyentes.
Incluso 4-OH- N, N-di (sec) butiltriptamina tuvo una afinidad reportada de 39
nM, pero la afinidad de 4-OH- N, N- diisobutiltriptamina cay a 260 nM.
Cuando los grupos dialquilo estaban unidos a un anillo heterocclico, un N -
pirrolidilo tena una afinidad similar a N, N- dimetiltriptamina (110 frente a 75
nM, respectivamente), pero la afinidad del N -piperidilo descenda a 760 nM.
Aunque no se informaron datos sobre el receptor, 5-metoxi- N, N -

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

dialiltriptamina (5-MeO-DALT) ha aparecido recientemente en la calle como


un nuevo 'alto legal'.24
Lado de alquilacin de la cadena
La adicin de un - metilo a la cadena lateral de las triptaminas generalmente
las hace activas por va oral, al inhibir su desaminacin por la
monoaminooxidasa (MAO). Esta caracterstica tambin crea un centro
estreo en la molcula, y los enantimeros generalmente tienen diferentes
actividades biolgicas. La - metiltriptamina racmica tena afinidad en los
receptores humanos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C de 164, 58 y 30 nM,
respectivamente. Las afinidades de R - y S - - metiltriptamina, Figura 8, R -
13 y S-13, respectivamente, en homogeneizado cortical de rata usando
desplazamiento de [^ { 125} I] DOI se informaron como 130 y 46 nM,
respectivamente. 24

Figura 8. Las estructuras de S - (+) - y R - (-) - - metiltriptamina.

Para la actividad agonista de 5-HT2A, el enantimero con la configuracin S -


(+) - es ms activo para molculas con un sustituyente 5-OH o 5-OCH 3. Este
en vitro observacin se traduce en in vivo la actividad alucingena humano,
donde ( S ) - (+) - 5-metoxi- -methyltryptamine tiene una dosis alucingena
humano eficaz de aproximadamente 2,4 mg, mientras que 3,0 mg de la R
ismero no logr producir un efecto significativo. Adems, el S- (+) - el
enantimero tiene una afinidad comparable a la triptamina no alquilada,
mientras que el ismero (-) es menos potente. Es decir, una triptamina y el
enantimero S de su congnere - metilo tienen afinidades comparables,
mientras que la R - - metiltriptamina es menos potente. Las afinidades de R
- y S -5-MeO-alfa-metiltriptamina en el receptor 5-HT2A de rata marcado por

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

[125 I] DOI se informaron como 47 y 2 nM, respectivamente. Esta


preferencia estereoqumica parece invertirse en el receptor 5-HT1B de rata.
Extender el - metilo a - etilo conduce a un compuesto conocido como
Monase, que se comercializ como antidepresivo hasta 1962. Apareci en
Alemania en 1986 como un "frmaco de diseo" que se asoci con una
muerte. Se ha informado que tienen propiedades ''neurotxicos similares a
3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) y, no sorprendentemente, se ha
descrito como que tiene la psicofarmacologa MDMA-como en los seres
humanos, pero no existen datos sobre su actividad en los receptores 5-HT2.
Una extensin lgica de este trabajo fue un estudio de trans -2- (indol-3-il)
ciclopropilaminas 14. El (1 R, 2 S ) - (-) - enantimero de trans -2- (indol-3-il)
ciclopropilamina tena mayor afinidad en humano 5-HT2A y 5-HT2B sitios,
pero, sorprendentemente, el (1 S , 2 R ) - (+) - el ismero tena mayor
afinidad en el 5-HT2C receptor. Los sustituyentes de anillo 4-OMe, 5-OMe y 5-
F generalmente aumentaban la afinidad sobre el compuesto no sustituido,
pero desafortunadamente, la dificultad de sntesis y la inestabilidad qumica
extrema de los compuestos imposibilitaban la preparacin de los compuestos
enantiomricos sustituidos.24

11. MECANISMO DE ACCIN DEL ONDASENTRN


Ondansetrn es un frmaco utilizado en la prevencin y tratamiento de
nuseas y vmitos asociados a quimioterapia y radioterapia emetgena, as
como en la prevencin y tratamiento de nuseas y vmitos postoperatorios
en adultos y en nios.25
El ondansetrn pertenece a un nuevo grupo de antiemticos con accin
antagonista selectiva y potente de los receptores de la serotonina, que
tambin actuan de forma compleja sobre la motilidad gastrointestinal, y que
carecen de actividad antidopaminrgica. Es por ello, que al contrario que la
metoclopramida este tipo de antiemticos estn libres en principio de producir
efectos extrapiramidales y a su vez, no tienen efecto sobre las nuseas y
vmitos inducidos por el mareo del viaje. El ondasetrn se ha estudiado
fundamentalmente en la profilaxis y el tratamiento de las nuseas y vmitos
inducidos por citostticos, especialmente por cisplatino; ya que, aunque su

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

mecanismo de accin es complicado, se sabe que est relacionado con un


aumento de la liberacin de serotonina a nivel gastrointestinal.26

ONDASENTRN

MECANISMO DE ACCIN
Es un derivado del carbazol que acta como inhibidor selectivo y competitivo
de los receptores 5HT3 de serotonina. Estos receptores se encuentran
presentes en el sistema nervioso central y en el perifrico y estn
relacionados con muchos procesos patolgicos y fisiolgicos. No se conoce
el mecanismo de accin exacto de ondansetrn en el control de las nuseas
y vmitos. A nivel perifrico se conoce su accin inhibitoria sobre los
receptores 5HT3 de las vas aferentes vagales, neuronas mientricas y
aquellos que median respuestas nociceptivas. A nivel central bloquea los
receptores 5HT3, del rea postrema, ncleo del tracto solitario, amgdala
entre otros. Se ha comprobado que los agentes quimioterpicos, la
radioterapia y algunos anestsicos pueden causar liberacin de serotonina
en el intestino delgado, iniciando el reflejo del vmito, va aferente vagal, lo
que a su vez causa liberacin de serotonina en el rea postrema,
promoviendo emesis por va central. El efecto de ondansetrn en el control
de nuseas y vmitos se debe tanto a un mecanismo central como
perifrico.25

12. DIFERENCIAS EN LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO


El glutamato juega un importante papel en la transmisin excitadora
sinptica, proceso mediante el cual las neuronas se comunican unas con las
otras. Un impulso elctrico (potencial de accin) en una de estas clulas
produce una entrada de calcio con la subsiguiente liberacin del
neurotransmisor. El neurotransmisor difunde a travs de la hendidura
sinptica y se fija en los receptores de la siguiente clula. Estos receptores

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

son por s mismos canales inicos que se abren al ser fijado el


neurotransmisor, permitiendo el paso de Na+ o Ca++ por su centro. Este flujo
de iones produce la despolarizacin de la membrana plasmtica con
generacin de una corriente elctrica que se propaga hasta la siguiente
clula.27
Los receptores ionotrpicos de glutamato son complejos formados por 4 o 5
subunidades y se dividen en grupos segn su comportamiento farmacolgico:
receptores para AMPA (cido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazolpropinico)
receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato)
receptores para Kainato (cido 2-carboxi-3-carboximetil-4-
isopropenilpirrolidina)
receptores para Quisqualato (cido a-amino-3,5-dioxo-1,2,4-
oxadiazolidina-2-propanoico)
Las subunidades de todos los receptores de glutamato comparten la misma
estructura bsica. Al igual que otros canales que permiten el paso de iones,
el receptor inotrpico para glutamato posee cuatro partes hidrofficas en la
parte central de la secuencia llamadas TM-I, TM-II, TM-III y TM-IV. Sin
embargo, a diferencia de otras subunidades de otros receptores, la parte TM-
II forma una especie de asa que se extiende en la bicapa de tal forma que
obtiene un -NH2 terminal extracelular y un -COOH terminal intracelular.
Adems, mientras que en el caso de otros receptores ionotrpicos la parte
entre TMIII y TM-IV es intracelular, en el receptor para glutamato, esta parte
es extracelular y forma parte del dominio de reconocimiento del ligando. En
algunas de estas partes hidrofbicas, en particular en la M2, se sitan los
denominados "puntos de edicin de RNA", as llamados porque pueden
cambiarse uno de los aminocidos por otro de estructura parecida (glutamina
por arginina; valina por isoleucina, etc). Estos pequeos cambios de
aminocidos arrastran un cambio dramtico de la conductancia inica de la
subunidad.
Los receptores ionotrpicos para glutamato constituyen un grupo muy diverso
de receptores .Estas variaciones resultan de la transcripcin de genes
diferentes (por ejemplo los receptores para NMDA NR2A-D son transcritos a
partir de 4 genes diferentes) o de modificaciones de un pre-mRNA que
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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

mediante "spliting" (cortes y empalmes) produce variaciones sobre todo en


las proximidades del terminal-NH2 y del terminal -COOH. Esta ltima regin
es importante ya que en ella se producen las interacciones protena-
protena.27
12.1. Receptores para NMDA
Los receptores para NMDA estn formados mediante ensamblajes de
subunidades NR1 y NR2. Se requiere la expresin de ambos tipos de
subunidades para obtener canales funcionales. Estos receptores
presentan dos reas de reconocimiento del ligando caractersticas: el
lugar de fijacin del glutamato (en la unin de una subunidad NR1 con
una subunidad NR2) y el lugar de reconocimiento de la glicina (en la
subunidad NR1) . Adems del glutamado, para que el receptor funcione
correctamente, se requiere que la glicina se fije a su punto de unin
situado en la subunidad NR1.27
Bajo los potenciales de reposo de la membrana, los receptores para
NMDA son inactivos, debido a un bloqueo voltage-dependiente del canal
por iones magnesio. Cuando un tren de impulsos que lleva a la terminal
presinptica despolariza la clula post-sinptica, el magnesio es
removido y el canal queda libre estando el receptor activado. Los
receptores para NMDA son permeables a los iones Ca2+ y a otros iones
de modo que la entrada de calcio en la clula es post-sinptica y se cree
que esta seal es crucial para la inducin de la plasticidad sinptica.
Las variaciones en estos receptores se deben a pequeas variaciones
de las secuencias de aminocidos, sobre todo en la regin COOH-
terminal, siendo estas importantes en la posibilidad que tienen los
diversos receptores en asociarse a protenas-PDZ

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

Los receptores para AMPA regulan la transmisin sinptica rpida en el


sistema nervioso central. Estn compuestos por subunidades GluR1 a
GluR4 que son transcritas a partir de genes diferentes. Las subunidades
GluR estn todas ellas constituidas por unos 900 aminocidos y
muestran una topologa similar en la membrana: como los dems
receptores ionotrpicos para glutamato, los receptores para AMPA
muestran una regin NH2-terminal extracelular y una regin COOH-
terminal intracelular (*). Se producen dos variaciones en las secuencias
de aminocidos en la regin del "flip-flop" que son pequeas (solo
cambian unos pocos aminocidos), pero con efectos considerables
sobre la cintica de desensibilizacin. 27
12.2. Receptores para AMPA
Los receptores para AMPA nativos son impermeables al calcio, una
funcin controlada por la subunidad GluR2. El cambio de un aminocido
de la regin TMII (glutamina Q --> Arginina R) hace que el receptor se
vuelva permeable: el punto donde esto se lleva a cabo se
denomina punto de edicin Q/R. El GluR2(Q )es permeable al calcio
mientras que GluR2(R) no lo es.
La mayor parte de la protena GluR2 expresada en el SNC lo hace bajo
la forma de GluR2(R), predominando los receptores para AMPA
impermeables al calcio. Este hecho, conjuntamente con la posibilidad
que tienen las subunidades de GluR2 de unirse a otras protenas
intracelulares, hace que sean consideradas con los constituyentes ms
importantes de los receptores para AMPA.27

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FARMACOQUIMICA I INVESTIGACION FORMATIVA II

12.3. Receptores para kainato


Los receptores para kainato constituyen un grupo diferentes de los
receptores para NMDA y AMPA aunque comparten con estos una serie
de propiedades estructurales, Estn formados mediante ensamblaje
multimrico de tres subunidades GluR5-7, KA1 y KA2. Estas
subunidades de pueden clasificar en dos grupos en funcin de su
afinicdad hacia el kainato:
subunidades de baja afinidad (GluR5, GluR6 y GluR7). Presentan
un 70% de homologa
subunidades de alta afinidad (KA1 y KA2). Presentan un 68% de
homologa entre s
Como los dems receptores ionotrpicos para glutamato, poseen una
regin NH2-terminal extracelular y una regin COOH-terminal intracelular.
El dominio transmembrana TM-II forma parte del poro del canal inico y
como en el caso de otras subunidades es un punto de edicin de RNA.
Sin embargo, en el caso de los receptores para kainato, el dominio
transmembrana TM-I tambin es un punto de edicin de RNA .

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Las subunidades GluR5 y GluR6 han sido clonadas construyndose con


ellas receptores recombinantes homomricos cuyas propiedades
electrofisiolgicas han sido estudiadas cuando se lleva a cabo una edicin
de RNA en el dominio M-II cambiando la glutamina (Q) por arginina (G).
Como se muestra en la , esta sustitucin ocasiona la formacin de una
especie de anillo en el poro del canal con una carga positiva
disminuyendo las conductancias de los cationes Na+, K+ y Ca+2 y de las
poliaminas, al mismo tiempo que se origina una conductancia al Cl-
Los receptores para kainato han sido clsicamente implicados en la
epileptognesis. Durante mucho tiempo, se ha utilizado como modelo
farmacolgico de la inyeccin intraperitoneal de kainato como modelo de
crisis del lbulo temporal.
El descubrimiento de nuevos y selectivos agonistas y antagonistas del
kainato y el desarrollo de ratones transgnicos para estos receptores han
permitido recientemente avanzar en el conocimiento de la funcin de
estos receptores. Se sabe actualmente que los receptores para kainato
estn sinpticamente activados y que son necesarios para la induccin de
la potenciacin a largo trmino (LTP) en el hipocampo. Fuera del
hipocampo, los receptores de kainato juegan un importante papel en la
plasticidad sinptica de la corteza somatosensorial. Durante la
potenciacin a largo trmino, aumenta la transmisin sinptica regulada
por los receptores AMPA, mientras que se reduce la transmisin sinptica
de los receptores para kainato.

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