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REGULAO HORMONAL DA GLICERONEOGNESE

Franciele Neves Moreno RESUMO: A gliceroneognese a via metablica responsvel


pela converso de piruvato, lactato e aminocidos, principalmente
Especialista em Fisiologia Humana pela Universidade alanina, em glicerol-3-fosfato (G3P), especialmente durante o
Estadual de Maring UEM; Graduada em Cincias
Biolgicas Licenciatura pela Universidade Estadual de jejum, garantindo a sntese de triacilgliceris (TAG). Tem como
Maring UEM; E-mail: francielenevesmoreno@ymail. enzima-chave a fosfoenolpiruvato carboxiquinase citoslica
com.
(PEPCK-C). Atualmente ela considerada um mecanismo de
restrio liplise, moderando a formao de corpos cetnicos
Mrcia do Nascimento Brito
e, portanto, a acidose. Esta via est presente no tecido adiposo
Doutora em Fisiologia pela Faculdade de Medicina de
branco e marrom e tambm no fgado. Ela pode ser importante
Ribeiro Preto Universidade de So Paulo FMRP/ no deslindamento da obesidade humana e do diabetes tipo 2.
USP; Graduada em Cincias Biolgicas Licenciatura Neste trabalho apresentamos os fatores hormonais, tais como
pela Universidade Estadual de Maring UEM; E-mail:
insulina, glicocorticides, glucagon, epinefrina, norepinefrina e
mnbrito@uem.br.
os agonistas -adrenrgicos, que so os principais reguladores
desta via. O sistema nervoso simptico tambm participa desta
regulao, entretanto uma resposta decorrente dos fatores
metablicos e hormonais. Alm disto, outros fatores tambm
participam do controle da gliceroneognese, tais como as
citocinas ou adipocinas, uma vez que elas reduzem a expresso
do gene da PEPCK-C e, consequentemente, a gliceroneognese;
entretanto, elas induzem o aumento dos AGL. A regulao
da gliceroneognese dependente do estado metablico do
indivduo e do tipo do tecido ou do rgo onde ela ocorre e,
principalmente, por meio da regulao da PEPCK-C.

PALAVRAS-CHAVE: Gliceroneognese; PEPCK-C; Tecido


Adiposo; Fgado; Controle Hormonal.

HORMONE REGULATION OF
GLYCERONEOGENESIS

ABSTRACT: Glyceroneogenesis is the metabolic pathway which


causes the conversion of pyruvate, lactate and aminoacids, mainly
alanin, into glycerol-3-phosphate (G3P), especially during fasting,
and thus guarantees the synthesis of triacylglycerols (TAG).
Cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK-C)
is its key enzyme and is currently thought to be a restrictive
mechanism to lipolysis, moderating the formation of ketone
bodies and thus acidosis. The pathway lies in the white and
brown adipose tissue and also in the liver. It may be important
for the solution of human obesity and Type II diabetes. Current
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research analyzes the hormone factors, such as utilizados como fonte de energia em diversos tecidos
insulin, glycocorticoids, glucagon, epinephrine, corporais como o fgado, o msculo esqueltico e
norepinephrine and -adrenergic agonists, which
are the main pathways regulators. The sympathetic o cardaco. Em perodos de balano energtico
nervous system also participates in the regulation positivo (aps a ingesto alimentar), a lipognese
although it is a response caused by metabolic and estimulada, direcionando parte da energia obtida da
hormonal factors. Further, other factors also partake
of glyceroneogenesis control, such as cytokines or dieta para a sntese e armazenamento de TAG no
adipokines, since they decrease PEPCK-Cs gene TAB.
expression and thus glyceroneogenesis. However,
they cause an increase in AGL. The regulation H estudos mostrando que mamferos
of glyceroneogenesis depends on the subjects
metabolic state and on the type of tissue and organ podem apresentar dificuldades de controlar a liplise
in which it occurs, mainly by PEPCK-C regulation. em intensidade adequada de modo a assegurar a
quantidade exata de energia necessria ao indivduo
KEYWORDS: Glyceroneogenesis; PEPCK-C;
(HANSON; BALLARD; RESHEF, 2006). Dessa
Adipose tissue; Liver; Hormone control.
forma, a liplise libera quantidade de AGL maior do
que as necessidades energticas imediatas. Um risco
metablico potencial da excessiva liplise que o
excesso de AGL interfere com a captao de glicose
INTRODUO do sangue e com seu metabolismo no msculo
O tecido adiposo branco (TAB) tem como esqueltico (RANDLE et al., 1963) resultando em
principal funo contribuir com o controle do resistncia insulina e, por fim, no diabetes mellitus
metabolismo energtico, mobilizando ou estocando tipo 2 (RODEN, 2004). Portanto, seria razovel
energia na forma de triacilglicerol (TAG), que considerar que as clulas poderiam reconverter
formado pela unio de trs molculas de cidos parte desses AGL de volta aos estoques de TAG
graxos (AG) e uma molcula de glicerol por meio (reesterificao), permitindo um controle mais fino
de ligaes steres. A reserva de TAG deve ser do processo total. Estima-se que cerca de 60% do
adequada, de acordo com a demanda energtica dos total de cidos graxos formados pela atividade
outros tecidos. lipoltica, em humanos, sejam reesterificados no
estado de jejum, sendo que a maior parte desta
Os tecidos perifricos utilizam reesterificao ocorre no tecido adiposo branco
preferencialmente a glicose e os cidos graxos (JENSEN; EKBERG; LANDAU, 2001). Esse
livres (AGL) para a sua produo energtica, processo essencialmente um ciclo ftil, que
consequentemente os TAG do TAB so resulta na preservao de cidos graxos que no
continuamente hidrolisados para atender s seriam utilizados para fornecer energia pelos tecidos
necessidades energticas. O contedo de TAG especficos, como o fgado e os msculos, com gasto
armazenado no TAB dependente do balano entre de ATP para a ressntese de triacilglicerol.
a velocidade de degradao (liplise) e a velocidade
de sntese (lipognese). A liplise estimulada, em A sntese de TAG ocorre no fgado, no tecido
perodos de balano energtico negativo (jejum), adiposo e nos msculos esquelticos, sendo uma via
com o objetivo de liberar AGL e glicerol que sero metablica importante para a deposio de gorduras
e para manuteno da homeostase energtica de

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todos os vertebrados, essa sntese requer cidos gliconeognese. Esta via metablica, mais tarde
graxos e glicerol-3-fosfato (G3P) (KALHAN et al., denominada gliceroneognese (GORIN; TAL-OR;
2001). Portanto, o fornecimento do G3P essencial SHAFRIR, 1969), converte intermedirios tais como
para o funcionamento adequado do TAB, sntese de lactato, piruvato e alanina a glicerol-3-fosfato, e
TAG, bem como a reesterificao de AGL. O TAB envolve enzimas como a piruvato carboxilase, alanina
obtm G3P de trs formas possveis (Figura 1): (a) e aspartato aminotransferase e a forma citoslica
pela sntese a partir de carbonos de glicose, atravs de da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK-C),
um intermedirio da via glicoltica (diidroxicetona); enzimas que esto normalmente associadas com a
(b) pela fosforilao direta do glicerol (pela ao gliconeognese renal e heptica.
da enzima gliceroquinase -GyK) e (c) pela via
gliceroneognica, formao de G3P por reverso
parcial da via glicoltica (CHAVES et al., 2006).

A glicose o principal precursor de


glicerol-3-fosfato para a sntese de triacilglicerol
em todos os tecidos durante o estado alimentado,
quando os cidos graxos da dieta so convertidos
a triacilglicerol no tecido adiposo branco e fgado.
No entanto, no estado de jejum, quando a liplise
no TAB estimulada pela reduzida concentrao de
insulina circulante, a disponibilidade de glicose para
produzir glicerol-3-fosfato limitada; essa glicose
preservada para outros tecidos como o encfalo e as
hemcias. O glicerol no pode ser usado pelo tecido
Figura 1 Fontes de glicerol-3-fosfato nos adipcitos
adiposo branco porque sua refosforilao, por meio branco e marrom e no fgado. Explicao encontra-se
da enzima gliceroquinase, no ocorre de maneira no texto.
Fonte: Chaves et al., 2006.
significativa, uma vez que a expresso gnica dessa
enzima muito baixa, ao contrrio do que ocorre
no fgado e no tecido adiposo marrom, onde a
gliceroquinase tem atividade considervel e pode Durante o jejum, o glicerol liberado pela
promover a reutilizao do glicerol para a sntese de hidrlise dos TAG, no tecido adiposo, pouco
triacilglicerol (ROBINSON; NEWSHOLME, 1969; utilizado para a reesterificao de AGL devido
BERTIN, 1976). baixa atividade da enzima gliceroquinase nesse
tecido. Por este motivo, tem sido proposto que nestas
Na dcada de 1960, dois grupos de condies, o TAB gera G3P a partir da glicose, via
pesquisadores trabalhando independentemente gliclise ou, alternativamente, a partir do piruvato
(BALLARD; HANSON; LEVEILLE, 1967; pela via gliceroneognica (KALHAN et al., 2001).
RESHEF; NIV; SHAPIRO, 1967) descreveram O fornecimento do G3P a partir da glicose durante
a sntese de glicerol-3-fosfato no tecido adiposo o jejum limitado, como j mencionado, ento a
branco por meio de uma verso abreviada da

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via responsvel pelo seu fornecimento no TAB a cidos graxos sejam responsveis pela ativao
gliceroneognese (HANSON; RESHEF, 2003). A da protena desacopladora-1 (UCP-1), no tecido
gliceroneognese envolve a carboxilao do piruvato adiposo marrom, e induzem a transcrio de seu
a oxaloacetato, a descarboxilao do oxaloacetato gene (LOWELL; SPIEGELMAN, 2000). Existe,
a fosfoenolpiruvato e, subsequentemente, a tambm, considervel atividade da PEPCK-C no
produo do G3P. Entre as enzimas envolvidas tecido adiposo marrom. De fato, a atividade dessa
na gliceroneognese, a PEPCK-C, considerada enzima neste tecido maior que a encontrada em
enzima-chave. Alteraes na expresso dessa enzima outros tecidos de mamferos (HAHN; KIRBY, 1974;
em vrios tecidos esto associadas com mudanas no HAHN; HASSANALI, 1982). A transcrio do gene
acmulo ou na depleo de TAG (KALHAN et al., da PEPCK-C no tecido adiposo marrom induzida
2008). pela noradrenalina (HAHN; KIRBY, 1974) de modo
que, como j descrito, possvel que o papel da
Embora a gliceroneognese tenha sido
gliceroneognese seja assegurar o ritmo de liberao
descrita primeiramente no tecido adiposo branco,
de cidos graxos para a mitocndria, permitindo o
estudos mais recentes demonstram que ela
ritmo apropriado da atividade da UCP-1.
tambm ocorre no fgado de roedores (BOTION;
KETTELHUT; MIGLIORINI, 1995) e de Uma vez que a liberao aumentada de
humanos (KALHAN et al, 2001). O significado AGL pelo tecido adiposo branco um fator crtico
fisiolgico da gliceroneognese heptica que o no desenvolvimento da diabetes tipo 2, a ativao
fgado capta cidos graxos livres do sangue durante da transcrio do gene da PEPCK-C, causada pela
o estado de jejum e converte cerca de 40% deles em rosiglitazone (droga usada no tratamento do diabetes
corpos cetnicos (que sero utilizados pelos tecidos tipo 2 humano), aumentaria a gliceroneognese e
perifricos) ou para CO2 (produzindo energia para diminuiria a liberao de AGL pelo tecido adiposo
o prprio fgado), os outros 60% so reesterificados (HANSON; RESHEF, 2003). A supresso da
a triacilgliceris no fgado, empacotados a VLDL e expresso do gene da PEPCK-C no TAB resulta na
liberados para o tecido adiposo branco ou msculo lipodistrofia, enquanto que a sua expresso excessiva,
esqueltico para adicional metabolizao. Dessa promove a obesidade.
forma, o fgado exerce papel crtico no ciclo geral de
Como j mencionado, a gliceroneognese
cidos graxos-triacilgliceris. Esse papel do fgado
est ativada durante o jejum, no TAB e no TAM,
na reciclagem de cidos graxos-triacilgliceris em
e tambm no fgado, como parte do ciclo dos
humanos foi demonstrado no estado de jejum de 72
cidos graxos-TAG. Apesar do grande nmero de
horas (JENSEN; EKBERG; LANDAU, 2001).
artigos publicados aps a descoberta da relevncia
Estudos mostram que a gliceroneognese metablica da gliceroneognese sua importncia in
est ativa tambm no tecido adiposo marrom vivo ainda no havia sido estabelecida (HANSON;
(BRITO et al, 1999), mas sua funo ainda no RESHEF, 2003). No entanto, vrios estudos recentes
est totalmente esclarecida. possvel que ela tm reexaminado a importncia dessa via em ratos
regule o ritmo de reesterificao de cidos graxos (BOTION; KETTELHUT; MIGLIORINI, 1995;
controlando, assim, a liberao de cidos graxos BRITO, M.; BRITO, N.; MIGLIORINI, 1992;
para a mitocndria. Est bem estabelecido que os BRITO et al., 1999), camundongos (OLSWANG et

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al., 2002; TORDJMAN et al, 2003) e em humanos gliceroneognese, sua deleo gnica reduz a gordura
(KALHAN et al, 2001) e tm mostrado que esta via corporal e aumenta a mobilizao de cidos graxos
responsvel pela principal fonte de glicerol-3-fosfato do TAB enquanto seu excesso reduz a concentrao
no fgado e tecido adiposo branco durante o estado de cidos graxos plasmticos livres, observados em
de jejum. Como a gliceroneognese regula o ritmo animais obesos e tratados com thiazolidinediones
de reciclagem de cidos graxos no tecido adiposo (TZD) (WILDING, 2006). A atividade da PEPCK-C
branco, ela pode ser importante no deslindamento reflexo direto de modificaes na sntese e na
dos mecanismos da obesidade humana e do diabetes degradao do seu mRNA sendo que as formas cis
tipo 2. Assim, nosso objetivo discutir alguns dos e trans dos cidos retinicos so os indutores da
mecanismos hormonais que regulam essa importante expresso do gene da PEPCK-C (FOREST et al.,
via metablica no tecido adiposo branco, marrom e 2003).
fgado.
Em 1995, Tontonoz e colaboradores
identificaram dois stios de ligao de receptores
PPAR/X retinideo, no gene promotor da
PEPCK-C. Um o gAF1/PCK1 (gene promotor
2 DESENVOLVIMENTO da PEPCK, tipo 1) e o outro o PCK2 (gene
A gliceroneognese considerada um promotor da PEPCK, tipo 2). Os PPAR so os
mecanismo de restrio liplise, moderando a alvos para as drogas antidiabticas TZDs e os seus
formao de corpos cetnicos e, portanto, a acidose prottipos (rosiglitazone). Os TZDs induzem a
(RESHEF; HANSON; BALLARD, 1969, 1970). transcrio do gene da PEPCK-C no tecido adiposo.
Esta via se apresenta aumentada em animais jejuados Os rosiglitazones tm ao direta no PCK2, sendo
e diabticos. Alm disso, ela uma das principais o nico elemento capaz de mediar estimulao do
fontes de G3P, nos tecidos adiposos branco e marrom TZD. Alm disso, a regulao da PEPCK-C pelo
e no fgado. A contribuio de carbonos de glicdios PPAR clula seletiva e com especficos isotipos,
para a sntese do glicerol total, incorporados no TAG uma vez que a rosiglitazone induz a expresso
do TAB, foi estimada em cerca de 40%, indicando do gene da PEPCK seletivamente em adipcitos
uma participao importante da gliceroneognese brancos e os ativadores, PPAR e PPAR, foram
(56%) para a formao de G3P, mesmo em animais ineficientes (FOREST et al., 2003).
alimentados com dieta balanceada (FRASSON, Pacientes diabticos (tipo 2), aps dois
2010). meses de tratamento com thiazolidionedione
Os mecanismos responsveis pelo controle (TZD), apresentaram aumento da expresso de
da gliceroneognese ainda esto sendo delineados. genes envolvidos no aumento da sntese de cidos
Alm disso, a regulao da enzima PEPCK, no graxos, da -oxidao, do transporte de eltrons e
fgado e nos tecidos adiposos branco e marrom, da fosforilao oxidativa no tecido adiposo. Alm
fundamental para controlar a gliceroneognese disso, o TZD rosiglitazone aumenta a expresso
nesses tecidos (HANSON; RESHEF, 2003). do gene promotor da PEPCK-C (PCK1) e da
gliceroneognese, e o pioglitazone aumenta o
A PEPCK-C uma enzima chave da mRNA do PCK1 do tecido adiposo desses pacientes

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(CADOUDAL et al., 2007). TAB retroperitoneal (RETRO) e epididimal (EPI).


Acredita-se que a preservao de gordura corporal
Sabe-se que durante os estados de jejum
em ratos HP se deve eficincia maior do tecido
ou diabetes, a sntese de TAG aumentada no
adiposo destes animais em utilizar os cidos graxos
fgado enquanto a gerao do G3P pela gliclise
da dieta. Nestes ratos ocorre diminuio da via
est reduzida; estas respostas so acompanhadas
glicoltica, reduo da refosforilao do glicerol
por significante ativao da gliceroneognese para
e aumento da gliceroneognese. Isto acontece
a formao de G3P. A fosforilao do glicerol pela
porque so efeitos compensatrios para garantir o
enzima gliceroquinase (GyK), que a principal
suprimento adequado e contnuo de G3P necessrio
via geradora de G3P no fgado, pouco afetada
para o armazenamento de TAG no TAB. No entanto,
nesses estados metablicos (SANTOS et al., 2007).
h diferenas nas respostas observadas no tecido
Portanto, a atividade dessa enzima no fgado no
adiposo branco de acordo com sua localizao (EPI
prejudicada pela privao alimentar nem pelo
e RETRO). Essas diferenas podem ser atribudas
diabetes. Ao contrrio, a atividade da PEPCK-C
sensibilidade dos tecidos, relacionados aos fatores
marcantemente elevada no fgado de ratos diabticos,
neurais e hormonais que controlam sua atividade.
o que est em acordo com o aumento observado na
O tecido adiposo epididimal parece ser menos
gliceroneognese e na gliconeognese.
responsivo s condies energticas sistmicas do
Durante o jejum os adipcitos liberam que o depsito retroperitoneal. Provavelmente
aproximadamente 77% de cidos graxos e isto acontece com o objetivo de fornecer energia
reesterificam cerca de 20%. Por esse motivo, esse aos tecidos locais, testculos e glndulas anexas
estado est associado ao aumento da liberao (FRASSON, 2010).
de cidos graxos para atender s necessidades
Ratos alimentados com dieta HP apresentam
energticas dos tecidos perifricos, com reduo
reduo de peso no tecido adiposo epididimal.
na percentagem de cidos graxos reesterificados
Nestes animais ocorre falta de estmulo atravs
(FRASSON, 2010). Foi observado, tambm, que
da insulina, contrabalanceada pela diminuio do
o glicerol aumenta durante o jejum, se comparado
estmulo simptico lipoltico, culminando em um
com o lactato. J a sntese de G3P a partir de glicose
menor peso (FRASSON, 2010). Alm disso, esses
muito reduzida enquanto a gliceroneognese est
animais apresentam uma reduo na atividade da
muito ativada no tecido adiposo durante o jejum
PEPCK-C e de seu mRNA no tecido adiposo
ou diabetes. Sendo assim, a grande quantidade de
(FOREST et al., 2003). A adaptao dieta HP resulta
glicerol liberada atua como substrato no fgado para
na reduo da capacidade termognica, evidenciada
a gliconeognese, contribuindo para nova sntese de
pela diminuio no peso do TAM interescapular,
glicose (SANTOS et al., 2007; FRASSON, 2010).
que foi acompanhada por uma reduo da protena
No somente o jejum e o diabetes alteram desacopladora mitocondrial (UCP-1) e da atividade
a atividade da gliceroneognese. A alimentao do citocromo oxidase. A preservao da quantidade
de ratos com dieta rica em protenas e livre de gordura corporal (70%), observada nos animais
de carboidratos (HP), tambm pode alterar a HP, pode estar relacionada reduo da capacidade
atividade gliceroneognica, como observado no termognica do TAM (BRITO, M. et al., 1997).

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Em experimentos in vitro foi mostrado que ativada pela dieta cafeteria e esta induz a reduo
a adaptao dieta HP induz aumento na atividade do fluxo gliceroneognico no tecido adiposo branco,
gliceroneognica do tecido adiposo branco, avaliado evidenciado pela reduo da atividade da PEPCK-C
pelas taxas da incorporao do 14C-piruvato em e das menores taxas da sntese de TAG a partir do
TAG-glicerol e pelo aumento das atividades da piruvato (CHAVES et al., 2006). Em ratos
PEPCK-C. Devido ausncia de carboidrato, nesta HCHL, os fatores metablico-hormonais so mais
dieta, acredita-se que o aumento da gliceroneognese importantes que os neurais em relao ao peso do
representa um mecanismo compensatrio por tecido. Nestes animais, a atividade lipoltica alta e
causa da gerao reduzida de G3P via gliclise. a gliceroneognica baixa (FRASSON, 2010). Os
A gliceroneognese heptica responsvel por animais alimentados com a dieta HCHL apresentam
80% do total de formao do glicerol-3-fosfato aumento significativo dos depsitos de gordura.
nos ratos tratados com dieta HP. O aumento da
Indivduos obesos, aparentemente,
gliceroneognese, nos animais HP, importante para
apresentam aumento no nmero das clulas T. A
a esterificao de cidos graxos, derivados da dieta,
elevada produo de interferon- (INF-), por
e da preservao de estoques de gordura corprea
estas clulas, induz a superproduo de cidos
(BRITO, S. et al., 2006). Alm disso, a lipognese
graxos pelos adipcitos em certas situaes, como
marcantemente reduzida em carcaas, fgado e no
a exposio ao frio, resultando em aumento na
tecido adiposo destes ratos (BRITO, M. et al., 1997). Os
concentrao de cidos graxos plasmticos, o que
adipcitos de ratos HP tm reduo na sensibilidade
poderia estar envolvido na resistncia insulnica
ao lipoltica de agentes intra e extracelulares e
induzida pela obesidade (KHAZEN et al., 2007).
uma pequena reduo na atividade do hormnio-
sensitivo lipase, no tendo alterao no contedo No tecido adiposo marrom, de ratos, a
enzimtico dessa enzima (BRITO, S. et al., 2006). gliceroneognese e a atividade da PEPCK so
estimuladas pela exposio ao frio. Embora esse
Ao contrrio da dieta HP, a dieta cafeteria, ou
efeito possa parecer contraditrio, o que se verifica
seja, hipercalrica e hiperlipdica (HCHL), fornece
o seguinte: a ativao pronunciada de hidrlise de
ao organismo uma quantidade substancial de
TAG induzida pelo frio, h tambm aumento na
carboidratos e induz o aumento da disponibilidade
gerao de G3P a partir da glicose e do glicerol, mas
de cidos graxos para o tecido adiposo branco (TAB)
no o suficiente para manter a sntese adequada de
e a sntese de TAG, com a acumulao de gordura
TAG; dessa forma, deve ocorrer, tambm, aumento
corprea. Esta dieta aumenta, marcantemente, a
compensatrio na gliceroneognese (MOURA et
atividade da GyK no TAB, contradizendo a atividade
al., 2005), com elevao pronunciada da atividade
diminuda ou no existente desta enzima neste
da PEPCK neste tecido. Alm disso, atividade da
tecido. A produo do G3P pela fosforilao direta
GyK no TAM, em ratos expostos ao frio, aumenta a
do glicerol ativada por esta dieta, isto indicado
produo do G3P contribuindo para a manuteno
pelo aumento da atividade da GyK e pela elevada
de estoques de lipdios (FESTUCCIA et al., 2003).
sntese de glicerol-3-fosfato a partir do glicerol
Os cidos graxos pr-formados podem ser um
nesses tecidos. Alm disso, a produo de G3P, a
fator importante no controle da gliceroneognese
partir da diidroxiacetona pela via glicoltica, tambm
do TAM, e uma clara indicao que isto acontece

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que 50% da quantidade de glicerol-3-fosfato so hormnios liberados em situaes de estresse,


sintetizada pelo TAB, de ratos expostos ao frio, suprindo combustveis para o sangue, portanto,
so derivados de fontes que no so carboidratos. atuam como estimulantes da produo de glicose
no fgado e de redutores da reesterificao de cidos
graxos no TAB, aumentando os nveis de glicose e
2.1 FATORES HORMONAIS ENVOLVIDOS AGL na circulao. Alm disso, os glicocorticides
NA REGULAO DA GLICERONEOGNESE diminuem a transcrio do gene da PCK1 e reprime
os efeitos de todos os seus indutores. Utilizando o
glicocorticide sinttico, dexametasona, observou-se
A gliceroneognese e a expresso do gene reduo na expresso basal do gene da PEPCK-C
da PEPCK-C nos adipcitos tm sido descritas e, tambm, estimulao por todos os indutores
atualmente como sendo reguladas no jejum, por conhecidos, como a isoprenalina ou o AMPc,
uma srie de hormnios, nutrientes e drogas os cidos retinicos, compostos da classe dos
hipolipidmicas, conhecidos por afetar o metabolismo antidiabticos TZD e cidos graxos (FOREST et al.,
lipdico, tais como agonistas -adrengicos, 2003).
glicocorticides, cidos retinicos, glicose e TZDs. Observou-se que existe uma relao inversa
Todos estes tm efeitos que so rpidos e sua ao entre a concentrao da insulina e a atividade da
adipcito-especfica e gene-seletivo sobre a expresso
PEPCK-C no tecido adiposo branco. A insulina
do PCK1 (RESHEF; HANSON, 1972; KHAZEN et tambm um possvel modulador da atividade da
al., 2007; FOREST et al., 2003). A expresso gnica GyK no TAB (FRASSON, 2010). Mas, a glicose
da PEPCK-C induzida por hormnios catablicos, e/ou a insulina no tem efeito sobre a atividade
como glucagon e epinefrina e inibida pela insulina.da GyK no TAM (KAWASHITA et al., 2002).
A sua transcrio no TAB induzida pelo AMPc e A via glicoltica estimulada pela insulina, e na
inibida pelos glicocorticides e tambm pela insulina
deficincia deste hormnio observado aumento
(Tabela 1), enquanto no TAM a transcrio de seu na atividade do sistema nervoso simptico (SNS).
gene induzida pela norepinefrina. A via gliceroneognica, inibida pela insulina e
Uma vez que a gliceroneognese ativada pelo SNS e a via de fosforilao do glicerol,
induzida pelo jejum, esperava-se que os agonistas depende da inervao simptica do tecido adiposo,
-adrenrgicos, tais como noradrenalina e/ou alm de outros fatores hormonais e/ou metablicos
isoproterenol, estimulassem a expresso do gene (FRASSON, 2010).
da PEPCK-C. No entanto, resultados mostram
que eles reduzem a transcrio desse gene, por
meio de um mecanismo envolvendo receptores
para glicocorticides (Tabela 1). A ao dos
glicocorticides sobre a gliceroneognese bastante
interessante uma vez que esses hormnios induzem a
expresso da PEPCK-C no fgado enquanto inibem
no tecido adiposo branco. Os glicocorticides

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Tabela 1 Efeitos dos hormnios na expresso e principal fonte de G3P. A gliceroneognese, neste
transcrio da PEPCK-C, nos tecidos adiposos e fgado.
tecido, controlada, predominantemente, por fatores
hormonais e/ou metablicos. A insulina exerce,
aparentemente, uma ao inibitria, para o fluxo
gliceroneognico, visto que a gliceroneognese est
sempre elevada quando as concentraes plasmticas
deste hormnio se encontram reduzidas. Geralmente
isto observado nas seguintes situaes: jejum,
diabetes, adaptao dieta HP, ou seja, situaes em
que h reduo da insulina plasmtica (MOURA et al.,
(+) estimula; (-) inibe 2005). Festuccia et al. (2003) observaram que o jejum
de 48h ou curtos perodos de deficincia insulnica
A insulina tem papel importante na captao
(trs dias) induzem elevao da gliceroneognese
de glicose no TAB e o SNS, aparentemente no
no TAM, evidenciada pelo aumento da capacidade
interfere neste processo, desempenhando um papel
do tecido em incorporar o piruvato em glicerol-3-
estimulatrio somente em situaes de deficincia
fosfato, para a sntese de TAG.
insulnica, como no diabetes (FRASSON, 2010).
Em situaes de reduo do nmero de receptores Em alguns estudos realizados em ratos
-adrenrgicos nos adipcitos, atravs da infuso submetidos a diferentes dietas, tais como a HP e a
prolongada de isoproterenol, observou-se aumento HCHL e balanceada, foram observadas diferenas
da sensibilidade das clulas ao da insulina em no controle hormonal do funcionamento da
ratos (KHAZEN et al., 2007). gliceroneognese e das outras vias de gerao do
G3P. Geralmente nas dietas HP e HCHL o fator
Alguns resultados so sugestivos de que
hormonal mais importante que o estmulo neural
h uma interao (crosstalk) entre insulina
(FRASSON, 2010). Animais tratados com dieta HP
e as catecolaminas, para a manuteno da
apresentam nveis de GyK, no TAM, reduzidos e
gliceroneognese no TAB, a insulina mantendo o
pequena reduo na utilizao da glicose. Estes efeitos
papel inibitrio e as catecolaminas aumentando a
resultam da combinao da baixa concentrao de
atividade desta via. As catecolaminas so ativadoras
insulina com menor atividade simptica do TAM.
primrias da mobilizao de AGL do TAB, que
Isto ocorre por causa da ausncia prolongada de
induzida em algumas situaes, como no jejum.
carboidratos na dieta HP. Sendo assim, a elevao
A insulina estimula a formao do G3P no TAB
na atividade gliceroneognica um mecanismo
epididimal, a partir da via glicoltica e inibe a via
compensatrio da produo reduzida de G3P a
gliceroneognica. Alm disso, este hormnio inibe a
partir da glicose e glicerol, causada pela diminuio
mobilizao de cidos graxos do TAB sendo o fator
na gliclise e na atividade da GyK (MOURA et al.,
hormonal mais importante envolvido na regulao
2005).
da lipognese (FRASSON, 2010).
Segundo Frasson (2010), os animais HCHL
No tecido adiposo marrom (TAM), a
tm aumento no peso dos depsitos de TAB
gliceroneognese bastante ativa, representando a
(epididimal e retroperitoneal), independentemente

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170 Regulao hormonal da gliceroneognese

da integridade da inervao do tecido. A ausncia do O tecido adiposo secreta uma srie de


efeito da desnervao do tecido pode ser explicada citocinas, chamadas adipocinas, que influenciam os
pela alta concentrao da insulina plasmtica. Alm processos fisiopatolgicos, tais como inflamao e
disso, a insulina o fator predominante no controle cncer. Citocinas simples, como TNF, IL-1 e IL-6,
da produo do G3P no TAB em ratos alimentados ou interferons (INF), parecem ter importantes papis
com dieta de cafeteria (KHAZEN et al., 2007). na regulao do metabolismo dos adipcitos. Estas
citocinas so secretadas particularmente em resposta
Durante exposio ao frio, em que ocorre
infeco ou inflamao, comunicao intracelular
elevao da atividade simptica e reduo da
e mediadores intercelulares. O INF- exerce efeito
concentrao de insulina, foi observada elevao
adipcitoespecfico e gene-seletivo, induzindo
da gliceroneognese no TAM. Estudos mostram
reduo rpida e intensa na expresso da PEPCK-C
aumento de quatro vezes na taxa da incorporao
e na gliceroneognese, tanto em roedores como em
de substratos no glicdicos no glicerol, in vivo, e
humanos e, por isso, aumenta os AGL (KHAZEN
aumento de trs vezes na atividade da PEPCK no
et al., 2007).
TAM. Esse aumento da gliceroneognese no TAM
ocorre simultaneamente ao aumento da necessidade
do uso do glicerol-3-fosfato, para esterificar os AGs
pr-formados e os resultantes da elevada atividade
da lipase lipoprotica do TAM, nessas condies 3 CONSIDERAES FINAIS
(MOURA et al., 2005). A via gliceroneognica controlada
Em indivduos com diabetes ocorre principalmente por fatores hormonais. Estes fatores
diminuio da concentrao da insulina no plasma regulam as vias formadoras de G3P, de acordo com a
e, consequentemente, diminuio da captao de necessidade do indivduo e do tecido, com o objetivo
glicose, que leva ao aumento da gliceroneognese. de manter os estoques de TAG e evitar a acidose
A atividade da Gyk tambm est reduzida nesses metablica. Alm disso, a regulao da PEPCK-C
animais (FRASSON, 2010). fundamental para controlar a via gliceroneognica
no fgado, no TAB e no TAM.
Os TZD so drogas antidiabticas orais que
aumentam a sensibilidade dos tecidos insulina, Os hormnios envolvidos na regulao da
reduzindo a hiperglicemia no diabetes tipo 2. Eles via so a insulina, os glicocorticides, o glucagon,
ativam a isoforma gama de receptores de PPAR, a epinefrina, a norepinefrina. A insulina, os
que regula a expresso de vrios genes, envolvidos glicocorticides e os agonistas -adrenrgicos,
no metabolismo nos mltiplos tecidos insulino- tais como noradrenalina e isoproterenol inibem a
sensitivos. Alm disso, a administrao da rosiglitazone expresso gnica da PEPCK-C e, consequentemente,
(um tipo de TZD) a ratos insulino-resistentes induz inibe a gliceroneognese. No entanto, a insulina
aumento na gliceroneognese, que acompanhado estimula a atividade da GyK no TAB, favorecendo
de melhora no quadro de dislipidemia, bem como a fosforilao do glicerol e tambm a via glicoltica.
diminuio no TAG plasmtico (CADOUDAL et No TAM a insulina no exerce efeito sobre a GyK.
al., 2007). Os hormnios catablicos, como o glucagon

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e a epinefrina, induzem a expresso gnica da glyceroneogenesis in rats, adapted to a high protein,
PEPCK-C. No TAM a transcrio gnica da carbohydrate-free diet. Horm. Metab. Res., v. 27,
PEPCK-C induzida pela norepinefrina, resultando n. 7, p. 310-313, 1995.
em aumento da atividade gliceroneognica. Alguns
BRITO, M. N.; BRITO, N. A.; MIGLIORINI, R. H.
experimentos sugerem que h interao entre
Thermogenesis capacity of Brown adipose tissue is
insulina e catecolaminas, ou seja, uma interferncia de
reduced in rats fed a high protein, carbohydrate-free
comunicao entre elas. Entretanto, so necessrios
diet. J. Nutr., v. 122, n. 1, p. 2081-2086, 1992.
mais estudos para corroborar esta informao, alm
de observar como isto acontece exatamente. BRITO, M. N. et al. Sympathetic activity in Brown
Alguns peptdeos tambm esto envolvidos adipose tissue from rats adapted to a high protein,
na regulao da gliceroneognese, tais como as carbohydrate-free diet. Journal of the Autonomic
citocinas ou adipocinas. Esses peptdeos reduzem a Nervous System, v. 69, p. 15, 1997.
expresso do gene da PEPCK e, consequentemente,
______. Brown adipose tissue triacylglycerol
a gliceroneognese, no entanto induzem aumento
synthesis in rats adapted to a high-protein,
dos AGL.
carbohydrate-free diet. Am. J. Physiol., v. 274, n. 4,
A regulao neural, exercida pelo sistema p. R1003-R1009, 1999.
nervoso simptico, parece ter efeito estimulador na
BRITO, S. C. et al. Increased glyceroneogenesis in
gerao de G3P a partir da gliceroneognese. No
adipose tissue from rats adapted to high-protein,
entanto, isso sempre ocorre na ausncia de insulina.
carbohydrate-free diet: role of dietary fatty acids.
Alm disso, o sistema nervoso simptico estimula,
Metab. Clin. Exp., v. 53, p. 8489, 2006.
diretamente, a enzima GyK, que eleva a produo
de G3P. CADOUDAL, T. et al. Acute and selective
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