PANCREATITE CRNICA ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

CONCEITO

A pancreatite crnica se caracteriza como uma doena de cunho inflamatrio

que desencadeia uma alterao do parnquima pancretico de forma,
predominantemente, irreversvel. Tem como principais leses a fibrose periductal ou
acinar, alm de acometimento das clulas acinares e das ilhotas de Langerhans. As
leses persistem mesmo com a retirada dos fatores desencadeantes culminando na
perda funcional.

Alm disso, pode acontecer a agudizao da pancreatite crnica, que nada

mais so do que episdios de pancreatite aguda num pncreas cronicamente doente.
As primeiras clulas a serem acometidas so as acinares e posteriormente, e em
menor grau, as que compem as ilhotas de langerhans, de modo que a funo
excretora exgena a primeira a ser atingida devido atrofia celular.

Os principais achados patolgicos so, alm da fibrose infiltrado linfocitrio

composto por plasmcitos e eosinfilos.

CLASSIFICAO

Podemos classificar essa doena em trs subtipos:

Pancreatite Calcificante Crnica:

As principais formas envolvidas so: Alcolica, hereditria, tropical e por

hiperproteinemia.

Alcolica

Ocorre em 95% dos casos e acontece pela formao de plugs proticos. Acredita-se
que o lcool seja o modulador primrio das propriedades do fluido pancretico,
induzindo a formao de um suco pancretico com maior concentrao de protenas e
menos eletrlitos, gua e bicarbonato. Essas protenas se depositam nos ductos que
podem ter carbonato de clcio depositado (calcificao), causando obstruo dos
ductos, aumento da presso intraductal, mais induo da formao de fibrose,
dilataes e estenoses.

Alm disso, o etanol aumenta a produo da enzima GP-2 (agregante protica),

diminui a litostatina (inibidora da precipitao de carbonato de clcio) e ocasiona a
ativao precoce da tripsina, que a enzima responsvel pela ativao das demais
enzimas pancreticas que se encontram em forma de zimgenos.
 Hereditria

Uma pequena percentagem dos casos de pancreatite crnica so atribuveis a esta

etiologia. uma doena de transmisso autossmica dominante com 80% de
penetrncia. de incio precoce, frequentemente sintomtica antes dos 20 anos. Est
associada a risco aumentado de adenocarcinoma do pncreas. Na pancreatite
hereditria, a descoberta de mutaes no gene da tripsina catinica (PRSS1), e o seu
envolvimento na tripsinogenese, veio elucidar-nos na nossa compreenso da
pancreatite crnica. Mutaes neste gene foram identificadas como causa da
transmisso autossmica dominante, provocando pancreatite hereditria. Variaes
gnicas do PRSS1 vo provocar um aumento da tripsina ativada que provoca leso
pancretica e resposta imune, causando inflamao. Quando o tripsinogneo
secretado nas clulas acinares para o ducto pancretico provoca um aumento na
concentrao de clcio. O clcio vai favorecer a ativao prematura de tripsinogneo e
inibir a degradao da tripsina, que lesiva no pncreas, promovendo a inflamao.

Outros Genes envolvidos so: SPINK1 (Gene inibidor da tripsina srica Kazal tipo 1)
um gene que codifica a secreo de um inibidor da tripsina.

CFTR (Regulador de condutncia transmembranar da Fibrose Cstica) um gene

que codifica uma molcula no ducto, que atua como canal aninico que transporta
clorideos e bicarbonato. Regula as clulas ductais na produo de fludos ricos em
bicarbonato que ajudam a conduzir a tripsina para fora do pncreas e para o duodeno,
washout. Atua como agente protetor da inflamao.

Tropical

uma forma de pancreatite crnica Calcificante no alcolica que constitui a

principal causa de pancreatite crnica na frica tropical e grande parte da sia (como
ndia), sendo encontrada raramente no Brasil. A doena tipicamente afeta crianas,
causando insuficincia pancretica na adolescncia. A dor no um sintoma
caracterstica dessa doena. Sua causa desconhecida, porm existe a teoria que
coloca como principal causa a desnutrio e deficincia de micronutrientes como zinco
e selnio. Alm disso, o fator gentico e fatores dietticos txicos ao pncreas so bem
significativas. No Brasil, o consumo de mandioca no Nordeste est relacionado ao
aumento da incidncia da pancreatite crnica.

Pancreatite Obstrutiva crnica

Desencadeado por obstruo ao fluxo das secrees pancreticas. As obstrues

podem estar associadas a trauma, pseudocistos, litase, tumores ou malformaes.

Exemplos: Tumores na cabea do pncreas, tumores ductais, papilites, estenoses

ps pancreatite, pncreas divisum, etc.
 A obstruo ao fluxo de fludos ricos em zimogneos, e consequente reteno, vai
promover a autodigesto de tecido pancretico e iniciar um processo de inflamao
que pode tornar-se crnico. Embora, grande parte do processo de desenvolvimento da
doena se deva a etiologias no obstrutivas. As alteraes histolgicas podem persistir
aps alvio cirrgico da obstruo, ou por adiamento do procedimento cirrgico.
Existem ainda estudos que associam a modificao da motilidade do esfncter de Oddi
ao alcoolismo. Sendo assim, a contrao desse esfncter promove a regurgitao do
contedo biliar e pancretico que acaba interagindo com as clulas estreladas, lesando
suas membranas e liberando citocinas inflamatrias que acabam desencadeando o
processo fibrtico.

O Pancreas divisum uma variao anatmica frequente em 7% da populao em

que a poro ventral e dorsal do pncreas no se fundem embriologicamente. Esta
variao no consensual enquanto factor de risco, pois a maioria dos portadores
assintomtico, e est mais relacionado com a pancreatite aguda.

Pancreatite Inflamatria Crnica

Tem como principais causas a pancreatite autoimune e idioptica

Pancreatite autoimune

Esta forma de pancreatite inclui algumas formas de pancreatite idioptica,

pancreatite crnica ducto-cntrica idioptica, pancreatite esclerosante e pancreatite
esclerosante linfoplasmoctica. responsvel por 4-6% dos casos de pancreatite
crnica, caracterizando-se histologicamente por infiltrado linfoplasmocitrio. Acomete
principalmente pacientes idosos e est associado a outras doenas autoimunes. As
manifestaes clinicas variam desde ictercia obstrutiva indolor at dor abdominal
importante. Apresenta elevao de amilase e lipase junto com hipergamaglobulinemia.
Seu diagnstico pode ser feito pela dosagem de IgG4; com TC mostrando aumento
difuso do pncreas e CPER com estreitamento irregular do ducto pancretico. Sendo
tratamento realizado com corticoides.

Pancreatite Idioptica

A pancreatite crnica idioptica (PCI) corresponde, atualmente, a cerca de 10 a

30% de todos os casos de pancreatite crnica. Contudo, medida que novas bases
genticas e moleculares vo sendo compreendidas, aquele valor tem tendncia a
diminuir. Apresenta um padro bimodal de apresentao:

1- A PCI de incio precoce manifesta-se por volta dos 20 anos de idade.

A dor a manifestao clnica mais frequente, ocorrendo em 96%
dos doentes, sendo que as calcificaes pancreticas, bem como a
 insuficincia excrina/endcrina constituem manifestaes pouco
frequentes data da apresentao.
2- A pancreatite crnica de incio tardio, manifesta-se por volta dos 56
anos de idade, apresentando um curso clnico relativamente livre de
dor, mas com elevada frequncia de calcificaes e de insuficincia
endcrina e excrina.

Fatores Txico-Metablicos

Os mecanismos lesivos incluem: hipertenso ductal, diminuio do fluxo

sanguneo pancretico, stress oxidativo, toxicidade celular direta, alteraes na sntese
proteica e aumento da resposta inflamatria/estimulao da fibrose.

Contudo, o valor diagnstico desta classificao questionvel. Desta forma, os

autores definem pancreatite hereditria (PCH) se o doente no apresentar outra causa
detectvel de pancreatite crnica e se possuir um elemento da famlia, de primeiro ou
segundo-grau, com pancreatite crnica.

FISIOPATOLOGIA
Alm da formao de plugs proteicos existem alguns mecanismos envolvidos na
fisiopatologia:

1- Isquemia Tissular: gerada pela hipertenso ductal, contribuiria para a

perpetuao das leses degenerativas.
2- Estresse oxidativo: os produtos da detoxificao heptica, como os
resultantes da peroxidao lipidica, os epxidos txicos e radicais livres, so
excretados na blis, refluindo para o ducto pancretico principal e induzindo
alteraes na membrana celular acinar.
3- Efeito txico metablico: O lcool produziria um acmulo de gordura no
citoplasma das clulas pancreticas, ocasionando degenerao gordurosa,
com necrose e fibrose.
4- Fenmenos autoimunes: Vrios relatos tem descrito casos associados
autoanticorpos circulantes (fator antinuclear, anticorpo antianidrase
carbnica II e anticorpo antilactoferrina), certos padres de HLA e infiltrado
inflamatrio linfocitrio periductal.
 Manifestaes clnicas
Dor abdominal

o sintoma mais comum

Localizada na regio epigstrica, quadrante superior direito e esquerdo, que
pode irradiar para o dorso.
Intensidade varivel
Posies de alivio: sentado com tronco para frente e de ccoras.

Padres de evoluo da dor

Episdios lgicos com durao inferior a 10 dias e perodos de remisso de

meses ou anos.

Perodos prolongados de dor diria com exacerbaes recorrentes.

Fisiologia da dor: tem dois mecanismos propostos

Aumento da presso intersticial: os plugs proteinceos ou calcficos obstruem

pequenos ou grandes ductos. O estmulo secreo pancretica aumenta mais ainda a
presso intraductal, promovendo um efeito de sndrome compartimental. Esse
mecanismo pode explicar porque muitos pacientes melhoram da dor aps a drenagem
cirrgica do ducto pancretico principal dilatado.

Inflamao das terminaes nervosas: as bainhas dos nervos podem ser

rompidas, tornando os nervos desprotegidos e permitindo que as clulas inflamatrias
se juntem eles e liberem mediadores da dor.

Emagrecimento e desnutrio

A pancreatite pode mudar os hbitos de vida do paciente e faz-lo ter medo de

se alimentar pois a dor pode piorar ou se iniciar aps uma refeio. O paciente passa a
se alimentar pouco, perde peso ou mesmo fica desnutrido. Outras causas de
emagrecimento so a esteatorreia, diabetes mellitus descompensado, a presena de
infeces concomitantes (enteroparasitoses, tuberculose, etc.) e degenerao maligna
do parnquima pancretico.
Insuficincia pancretica excrina- esteatorreia

A esteatorreia significa perda excessiva de gordura nas fezes e decorrente da

m digesto dos triglicerideos pela lipase e colipase que esto deficientes na fase
avanada da doena.

O paciente relata evacuaes de fezes oleosas, acinzentadas, com dor ftido,

podem apresentar tambm flatulncia, clicas e distenso abdominal.

Para haver esteatorreia mais de 90% do parnquima pancreatico precisa estar

severamente lesado.

O paciente pode apresentar deficincias de vitaminas lipossolveis ( A, D, E e

K), embora no apresentem sintomas pois h absoro mnima pelos sais biliares e a
mucosa intestinal que est s para absorv-las.

Como confirmar a esteatorreia?

Pesquisa qualitativa ( mtodo de SUDAM): indica se h presena ou no da

gordura fecal.

Pesquisa quantitativa ( mtodo de Van de Kamer): a quantidade de gordura

dosada a partir das fezes colhidas em trs dias com uma dieta rica em gordura.

Valores acima de 7 caracterizam a estatorreia

Valores acima de 14/ 24horas caracterizam esteatorreia significativa.

Insuficincia pancretica endcrina- diabetes mellitus

uma manifestao tardia, ocorre quando cerca de 80% do parnquima pancretico j

foi destrudo.

Inicialmente teremos o estado de intolerncia a glicose. O mecanismo a diminuio

da produo de insulina devido destruio das ilhotas de Langerhans.

A necessidade de insulina no grande, porque no estamos falando de resistncia a

insulina como no diabetes tipo II, alm disso podemos ter deficincia na produo de
glucagon, havendo risco de hipoglicemia maior aps a administrao de insulina.
Neuropatia e retinopatia diabtica podem ocorrer.

Confirmao diagnostica
 Exames inespecficos: enzimas pancreticas que esto elevadas na pancreatite
aguda ( amilase e lipase) e podem estar elevadas na fase de agudizao da pancreatite
crnica. Com o avano da doena os niveis dessas enzimas tornan-se normais ou
baixos, devido a perda do parenquima pancretico.

Exames especificos

Radiografia simples de abdome

um exame barato e acessivel.

A presena de calcificaes fecha o diagnstico de pancretite crnica. Algumas

vezes essas calcificaes podem estar anteriormente a coluna vertebral no sendo
visualizados com incidncia normal, nessecitando uma incidncia oblqua ou lateral.

Sensibilidade: 25- 75% na pancretite alcoolica e 35- 80% na pancreatite tropical

ou idioptica.

As calcificaes so intraductais e donotam doena em fase avanada.

Teste da secretina

Tambm chamado de teste da secretina colecistoquinina.

Teste de funo pancretica mais sensivel e especifico.

Calcula-se que necessario a perda de cerca de 30- 50% da funo para que o
teste d positivo. Sensibilidade: 90- 95%, Especificidade: 90%.

um teste estimulador pancretico, ou seja, estimula o pancreas a secretar

para avaliar sua reserva funcional.

Como realizado? O suco pancretico coletado por um cateter duodenal

apos a infuso venosa de secretina e colescistoquinina. Normalmente, h um grande
aumento na secreo de enzimas pancreticas e de bicarbonato. Na insuficincia
pancretica excrina leve h reduo apenas da secreo de enzimas; na insuficincia
moderada, h reduo de secreo de enzimas e de bicarbonato; e na insuficincia
severa, h tudo isso e ainda a esteatorreia.

Aproximadamente 15% dos casos de teste de secretina alterado possuem CPRE

normal e vice- versa, de maneira que estes dois exames devem ser considerados
complementares. pouco utilizado devido a sua disponibilidade limitada, sendo
reservada para os casos com alta suspeita clnica com exames radiolgicos normais.
Testes indiretos da funo pancretica excrina

Tem como base a deteco da m disgesto pancretica. Desse modo, s se

tornam positivos quando existe uma insuficincia pancretica excrina no mnimo
moderado, no tendo valor no diagnstico precoce.

O teste mais simples a determinao da gordura fecal, embora tenha

sensibilidade e especificidade baixos.

O teste de bentiromida e o teste da ingesto do dilaurato de fluorescena, so

menos invasivos e mais baratos que a secretina, avaliando a metabolizao dessas
substncias e a dosagem de seus metabolitos na urina, aps clivagem pelas enzimas
pancreticas.

A determinao d elastase fecal est cada vez mais sendo utilizada, mostrando
nveis diminuidos na insuficincia pancretica moderada e grave.

Outros teste: quimiotripsina fecal, teste de Lundh e o teste de schilling.

Tomografia computadorizada

um excelente exame

Sensibilidade de 80-90% e especificidade de 85%.

O exame detecta atrofia, aumento pancretico, calcificao, dilataes ductais,

clculos pancreticos e complicaes ( pseudocisto).

Obs: A USG pode ser utilizada na indisponibilidade da TC.

Colangiopancreatografia endoscpica retrgrada (CPRE)

indicado para casos em que mtodos no invasivos no foram diagnsticos.

Como feito?

A papila de vater cateterizada por visualizao endoscpica e injetado contraste na

rvore biliopancretica para avaliar a sua morfologia.

O diagnstico feito pelas alteraes da rvore ductal pancretica como estenoses,

dilataes, tortuosidades, clculos e etc.

O principal diagnstico diferencial com o cncer de pancreas. Ento pode-se

fazer durante uma CPRE, uma cintilografia do escovado do ducto pancretico ou uma
biopsia pela USGE e por ultima opo uma laparotomia.
Ressonncia Nuclear Magntica com colangiopancreatografia (MRI- CP)

Tem a vantagem de visualizar ao mesmo tempo o parnquima pancretico e a

rvore ductal pancretica.

Esse metodo utiliza os fluidos biliares e pancreticos como contraste. E com o

avano das imagens, vem substituindo a CPRE ( fica exclusivamente para casos com
previso de terapia intervencionista ou dvida diagnstica.

Ultrassonografia endoscpica

O pncreas no um rgo to bem visualizado no exame, devido a

interposio de gs da luz intestinal.

Podemos ver alteraes de ecogenicidade, como o aspecto heterogneo,

identificao de calcificaes e alteraes doa ductos pancreticos. Tem como
vantagem a possibilidade biopsiar.

Tratamento da pancreatite crnica

O lcool tem de ser eliminado, assim como o paciente tabagista deve parar de
fumar. Deficincias nutricionais devem ser corrigidas vigorosamente, vitaminas devem
ser ministradas, especialmente as lipossolveis para os pacientes com esteatorreia, em
casos graves, pode ser mesmo necessria a nutrio enteral ou parenteral total. Uma
dieta balanceada desejvel: carboidratos 50 a 60%; protenas 20%; lipdios 25 a 30%.

A insuficincia pancretica excrina tratada com enzimas digestiva, Uma boa

preparao enzimtica deve apresentar elevado contedo em lipase (principalmente
essa enzima), pois essa enzima mais prejudicada do que as outras na insuficincia do
pncreas, alm de conter boa atividade de proteases, estas como proenzimas. As
doses variam entre 10.000 e 50.000 unidades internacionais (UI) nas refeies
principais e 10.000 UI a 25.000 UI em duas refeies adicionais, a dose ideal deve ser
adequada de acordo com as necessidades do paciente e atravs do seguimento clinico
com quantificao de gorduras nas fezes (normal at 7g/dia). O melhor momento para
oferecer o medicamento durante as refeies. Casos resistentes podem precisar de
adio de antagonistas H2, ou, melhor, inibidores de bomba de prtons, na inteno
de diminuir a acidez gstrica e evitar a perda da atividade de lipase, pois grande
quantidade da lipase administrada por via oral inativada (apenas 8-15% alcana o
duodeno) enquanto atravessa o meio acido do estmago.

O diabetes mais bem tratado com um bom aporte calrico, embora

restringindo carboidratos e usando a insulina para compensar a hiperglicemia.
Raramente, h necessidade de doses altas. No se deve aqui limitar a alimentao,
pois muitos pacientes so desnutridos, a maioria emagrecida, e piorariam ainda mais
com a restrio calrica. No h resistncia perifrica significativa insulina e pode
haver uma deficincia de glucagon associada.

A dor deve ser tratada vigorosamente, tentando-se primeiro analgsicos, de

preferncia no opiceos, por exemplo, empregando-se a mistura de 750 mg de
paracetamol com codena, esta em dose de 7,5 ou de 30 mg/ comprimido; esta
composio oferecida de 6/6 h. Se a dor, entretanto, muito tenaz e prolongada, o
mdico deve procurar resistir em usar liberalmente medicamentos opiceos e
desconfiar da existncia de complicaes, tais como cistos ou cncer de pncreas, ou
mesmo uma crise de pancreatite aguda. H evidncias, embora no unnimes, de que
o uso de enzimas pancreticas diminui a dor, por um efeito de retroalimentao
pancretica negativa, colocando o pncreas em repouso secretrio e, portanto,
evitando a hipertenso ductal. A presena de enzimas digestivas, especialmente de
proteases, na luz duodenal inibe a produo de colecistocinina/pancreozimina.
Diminuindo o estmulo secreo pancretica, diminui a hipertenso ductal e,
consequentemente, a dor.

Muitos doentes continuam com dor forte exigindo outras medidas analgsicas.
Dentre estas, e como opo cirurgia, possvel lanar mo de mtodos
endoscpicos. Para intervir sobre o ducto de Wirsung, objetivo destes aliviar a
hipertenso ductal, seja ultrapassando reas ductais estenosadas, seja retirando
clculos pancreticos que obstruem a luz do Wirsung e a esfincterotomia pancretica
endoscpica foi relatada como benfica em pacientes com presses no esfncter de
Oddi. Outra forma de tratamento, que aproveita uma ideia antiga, refere-se ao
bloqueio neuroltico do plexo celaco, por intermdio de injeo de lcool, a agulha
guiada por ecoendoscopia. Esses mtodos apresentam resultados variveis.

A PCC um fator de risco para o cncer de pncreas, sobretudo em pacientes

cuja etiologia seja a pancreatite hereditria, a tropical ou a idioptica.

Complicaes da pancreatite
 Podem ser locais ou sistmicas. As complicaes locais incluem pancreatite
aguda, ictercia obstrutiva, trombose da veia esplnica, cistos - verdadeiros e
pseudocistos -, ascite pancretica, paniculite nodular liquefativa e cncer pancretico.
Os cistos, por sua vez, podem se complicar: abscesso, hemorragia, obstruo intestinal.
As complicaes sistmicas decorrem de problemas nutricionais e metablicos gerados
pela insuficincia pancretica e suas complicaes prprias.

Pseudocistos, liquido envolvido por tecido de granulao com durao > 4

semanas.

A ictercia resulta, na maioria das vezes, de compresso do coldoco por cisto,

ndulo inflamatrio ou cncer do pncreas, e tambm de cirrose induzida pelo lcool,
ou a biliar, secundria ao obstculo parcial e crnico constitudo por ndulo de
pancreatite.

A ascite pancretica quase sempre decorre de ruptura de um cisto pancretico

para a cavidade celmica, mas pode significar ruptura do ducto de Wirsung. O
tratamento da ascite inicialmente clnico, usando se nutrio parenteral total ou
enteral, associada a octreotdio; se o paciente no melhorar, dever ser operado.

A trombose da veia esplnica consequncia de uma combinao de

inflamao peripancretica e do aprisionamento da veia esplnica na goteira
pancretica por onde corre. A trombose causa varizes gstricas, que podem sangrar.

Tratamento cirrgico

Visa a tratar complicaes e a dor incontrolvel clinicamente, as indicaes

para tratamento cirrgico compreendem dor recorrente, clinicamente incontrolvel;
obstruo biliar e/ ou obstruo duodenal; cistos complicados ou que no regridem
espontaneamente; surtos de agudizao com infeco pancretica ou peritoneal. As
operaes fundamentais para tratamento da PCC so as pancreateetomias e a
anastomose pancreatojejunal.

Os cistos pancreticos, complicao frequente da pancreatite crnica, regridem

naturalmente em elevada porcentagem de casos.

A anastomose pancreatojejunal alivia a hipertenso no ducto pancretico

principal e promove a sua limpeza, mas no interfere nos ductos secundrios.

Procedimentos de Drenagem para Pacientes com Ductos Pequenos

Principalmente em casos em que pancreatite causada por obstruo no nvel

ampular. A doena predominantemente parenquimatosa sendo os procedimentos
cirrgicos de drenagem tecnicamente difceis. Restando como ultimas opes as
resseces parciais ou mesmo a pancreactomia total.

Procedimentos de Drenagem para Pacientes com Ductos Dilatados

Pancreatojejunostomia latero-lateral.

Tratamento endoscpico

Inclui a esfincterotomia das papilas maior e menor, dilatao de estenoses

ductais, remoo de clculos ou colocao de prteses nos duetos pancreticos ventral
ou dorsal. Tambm inclui a drenagem de cistos para o estmago ou duodeno. Em
casos de pancreatite aguda atribuda ao pncreas divisum, pode-se indicar a
papilotomia endoscpica, em geral com colocao de prtese.

Quando h concreo nica nas vizinhanas do esfncter prprio do Wirsung,

pode-se tentar a litotripsia por ondas de choque extracorpreas, ou por ondas de
choque por contato, precedida por esfincterotomia e seguida pela limpeza mecnica
do ducto de Wirsung. Finalmente, a drenagem de cistos pancreticos por via
endoscpica tem sido praticada com frequncia crescente.