A maconha e o crebro

Cannabis and the brain

Parte I: anatomia do sistema canabinide

Leslie Iversen
Department of Pharmacology ~ University of Oxford

Brain 2003; 126: 1252 70.

H menos de trinta anos, acreditava-se que o princpio ativo da maconha (Cannabis

sativa), -9-tetrahidrocanabionol (THC), agia sobre o sistema nervoso central de forma
inespecfica, ou seja, perturbava o crebro como um todo. Posteriormente, foram
descobertos receptores especficos para o THC e outros alcalides canabinides. Alm
disso, canabinides sintetizados pelo prprio organismo (endgenos) tambm foram
identificados. O presente artigo, escrito por Leslie Iversen, resultado uma reviso do
autor sobre a neurobiologia do THC. O artigo ser comentado em quatro partes: a
primeira abordar a anatomia do sistema canabinide endgeno; a segunda sua
fisiologia bsica; a terceira ao do sistema nas diferentes regies do crebro e a quarta,
a ao da maconha sobre o sistema.
Com a finalidade de aprofundar ainda mais o contedo deste artigo, foram includas
tambm informaes do livro Cannabis and cognitive function, da pesquisadora da
University of New South Wales Austrlia, Nadia Solowij (Cambridge University
Press; 1998). As descries das estruturas anatmicas do sistema nervoso foram obtidas
no livro Neuroanatomia funcional, do Prof. Dr. ngelo Machado, da Universidade
Federal de Minas Gerais (Atheneu; 1988).

O THC
O -9-tetrahidrocanabionol (THC) (figura 1) um alcalide encontrado na resina que
recobre os brotos fmeos do cnhamo (Cannabis sativa ou Cannabis indica). Alm do
THC, a resina contm cerca de 60 compostos canabinides, como o canabidinol e o
canabinol. Todos, no entanto, bem menos ativos que o THC.
FIGURA 1: molcula de THC e anandamida.

O THC lipossolvel, ou seja, capaz de ser dissolvido em gorduras. A maneira mais

eficaz para disponibilizar a substncia no organismo fumando os brotos da planta, ou
acrescentando-os a comidas gordurosas.

A anandamida
O sistema nervoso central possui neurotransmissores (canabinides endgenos), cujas
molculas so semelhantes molcula de THC. Todos eles derivam do cido
aracdnico. At o momento, trs canabinides foram identificados: a anandamida (N-
aracdonil-etanolamina), o 2-aracdonilglicerol e o 2-aracdonilgliceril ter.
A anandamida (figura 1) a mais conhecida e estudada. A palavra deriva do snscrito e
significa prazer. Na religio Veda, a maconha era chamada de ananda. A anandamida
quatro a vinte vezes menos potente que o THC, alm de agir por menos tempo no
crebro. Recentemente, descobriu-se que constituintes do chocolate esto quimicamente
relacionados com as anandamidas e so capazes de interao com o sistema
canabinide. Isso poderia explicar a fissura que algumas pessoas sentem por este
alimento.
Os canabinides do crebro so liberados em seu local de ao e inativados pela enzima
FAAH. A sntese e a liberao dos endocanabinides so feitas por estruturas diferentes
do crebro, sendo o 2-aracdonilglicerol muito mais abundante (50 a 1000 vezes) que a
anandamida.
 FIGURA 2: Localizao dos receptores canabinides tipo 1
(CB1).

Os receptores canabinides
O sistema nervoso central humano tambm possui receptores especficos para os
canabinides endgenos e o THC. O conjunto formado pelos receptores e
neurotransmissores constitui o sistema canabinide endgeno.
H dois tipos de receptores canabinides conhecidos: o CB1, presente em todo o
crebro (prximo s terminaes nervosas de neurnios pertencentes a outros sistema) e
o CB2, localizado em tecidos perifricos, especialmente no sistema imunolgico.
 FIGURA 3: Ao do sistema canabinide.

As reas do sistema nervoso com maior densidade de receptores CB1 so o crtex

frontal (raciocnio, abstrao, planejamento, etc), os ncleos da base (motricidade) e o
cerebelo (coordenao e equilbrio). O sistema lmbico, responsvel pela elaborao e
expresso dos fenmenos emocionais, tambm rico em receptores CB1, especialmente
no hipotlamo (coordenao das manifestaes emocionais), hipocampo (memria
emocional e inibio da agressividade) e giro do cngulo (controle dos impulsos). A
ausncia de receptores CB1 na medula espinhal explica a baixa toxicidade do THC
quando administrado em doses elevadas.
Quanto localizao na sinapse, os receptores CB1 esto posicionados na membrana
pr-sinptica de outros sistemas. Isso significa que a funo do sistema canabinide a
de modular a liberao de outros neurotransmissores. Esse assunto ser tratado no
prximo captulo desta srie.

Parte II: a fisiologia do sistema canabinide

Leslie Iversen
Department of Pharmacology ~ University of Oxford

Brain 2003; 126: 1252 70.

O sistema canabinide endgeno, conforme o captulo anterior, est presente de maneira

difusa em todo o crebro. Os receptores canabinides tipo 1 (CB1) esto localizados nas
membranas pr-sinpticas de diversos sistemas de neurotransmisso. Receptores pr-
sinpticos modulam a secreo de neurotransmissores, isto , determinam que
quantidade dessas substncias ser liberada na sinapse. Portanto, o sistema canabinide
influencia a intensidade com que outros sistemas agem sobre o crebro.

O sistema GABA e o sistema glutamato

O sistema GABA considerado o sistema inibitrio do sistema nervoso, ou seja,
diminui a ao das outras estruturas do crebro. Alguns medicamentos (calmantes) e
substncias (lcool) ativam diretamente esse sistema, provocando nveis variados de
sedao, que vo da reduo da ansiedade ao coma.
Ao contrrio, o sistema glutamato excitatrio, isto , sua ao estimula o sistema
nervoso. Ambos, inibitrio e excitatrio, trabalham em sintonia. Nos momentos de
relaxamento, despreocupao e sono, prevalece o sistema GABA, enquanto o sistema
glutamato predomina nas aes que requerem ateno e viglia.

FIGURA 1: Molcula de GABA e glutamato.

O sistema canabinide
O sistema canabinide formado pelo conjunto de receptores CB1 (cerebrais) e CB2
(perifricos) e por neurotransmissores como a anandamida. A atividade do sistema
canabinide capaz de inibir tanto o sistema GABA, quanto o sistema glutamato. Dessa
forma, parece ser responsvel pela modulao da atividade inibitria e excitatria do
crebro. Assim, em perodos de maior atividade (trabalho, estudo, jogos que requeiram
ateno e concentrao), o sistema canabinide exerce inibio sobre o sistema GABA.
J em perodos marcados pela tranqilidade e pela despreocupao, a ao canabinide
recai sobre o sistema glutamato.

Mecanismo de ao do sistema canabinide

Para que o bloqueio exercido sobre GABA e glutamato tenha sucesso, a anandamida
parece agir impedindo a formao de energia (AMPc), necessria para que os
neurotransmissores sejam liberados na sinapse. A maneira precisa pela qual a
anandamida e o THC bloqueiam estes sistemas permanece incerta. Tal fenmeno parece
estar relacionado a um sistema de sinalizao retrgrada rpida, que envolve os canais
de on clcio (Ca+). O modelo proposto foi denominado supresso do sistema inibitrio
induzido pela despolarizao (DSI). Tal modelo sugere que a membrana ps-sinptica
ao ser ativada pelo neurotransmissor GABA (inibitrio) provoca um aumento do fluxo
de ons clcio (Ca+) para dentro da membrana. Esse influxo libera anandamida para
fora da sinapse. A anandamida se liga aos receptores CB1 na membrana pr-sinptica.
Tal ligao bloqueia o processo energtico que possibilitava a liberao de GABA na
sinapse e o processo interrompido.
FIGURA 2: Supresso do sistema inibitrio induzido pela despolarizao (DSI)

A DSI pode ser comparada ao modelo da bica, do pndulo e do recipiente com um

ladro. Ao ligar a gua da bica (liberao GABA na sinapse) o recipiente comea a
encher (atividade da membrana da ps-sinptica). Quando a gua alcana o ladro
(atividade mxima desejada), forma-se o um fluxo (liberao de ons clcio) que enche
o balde fixado bica (ligao da anandamida ao receptor CB1, com inibio do
processo energtico), elevando-a e interrompendo a entrada de gua no recipiente
(supresso do sistema inibitrio).

Local de ao do sistema canabinide

O sistema GABA e glutamato esto espalhados por todo o crebro. J o sistema
canabinide, apesar de difuso, est mais concentrado no crtex frontal, ncleos da base,
cerebelo e sistema lmbico. Essas estruturas esto intrinsecamente relacionadas s
funes psquicas superiores, motricidade e ao comportamento emocional. As funes
desempenhadas por estas estruturas so diretamente influenciadas pelos sistemas GABA
e glutamato e moduladas pelo sistema canabinide. A ao do sistema canabinide
sobre o crebro ser apresentada no prximo captulo.

Parte III: a ao do sistema canabinide sobre o crebro

Leslie Iversen
Department of Pharmacology ~ University of Oxford

Brain 2003; 126: 1252 70.

O sistema canabinide e a funo motora

H uma grande concentrao de receptores canabinides nos ncleos da base e no

cerebelo, regies do sistema nervoso responsveis pela coordenao da motricidade e do
equilbrio do corpo. Em experincias com animais (cachorros e ratos) observou-se um
padro de comportamento denominado efeito pipoca, isto , diminuio da atividade
motora (sedao) com resposta rpida e intensa aos estmulos externos (tato, sons, ect).
Em seres humanos a maconha interfere na coordenao e no equilbrio dos movimentos,
alm de deixar o usurio mais propenso ao ensimesmamento e imobilidade. Isso pode
ser explicado pela presena macia de receptores CB1 nos terminais nervosos
inibitrios (GABA) e excitatrios (glutamato), tanto no cerebelo, quanto nos ncleos da
base. A ao combinada de GABA e glutamato regulam a atividade motora e sua
intensidade (tnus muscular). Tal ao combinada parece ser modulada pelo sistema
canabinide, que passa a ser considerado como o maestro da atividade motora basal
nos seres humanos. Atravs da inibio retrgrada, o sistema canabinide fortalece um
ou outro sistema, dependendo das necessidades momentneas do organismo (Figura 1).

FIGURA 1: Cada momento exige da musculatura um trabalho diferente, variando do

relaxamento tenso, com maior ou menor exigncia de coordenao e equilbrio. Essas
funes so realizadas por estruturas do crebro (ncleos da base) e pelo cerebelo.
Nesses locais h uma abundncia de receptores CB1, evidncia que aponta o sistema
canabinide como o principal modulador da atividade muscular.

H evidncias parciais de que a maconha alivia a tenso muscular e a contrao

exagerada que dificulta o movimento (espasticidade), como acontece na esclerose
mltipla. Estudos com animais obtiveram melhora destes sintomas quanto
medicamentos base de maconha foram administrados. Estudos clnicos controlados
esto em andamento.

O sistema canabinide e a memria

A memria para fatos recentes, especialmente quando depende da ateno, fica

visivelmente prejudicada durante o consumo de maconha. O local responsvel pela
ocorrncia deste fenmeno provavelmente o hipocampo. O hipocampo parte
integrante do sistema lmbico. A presena do THC torna esta estrutura incapaz de
segregar informaes provenientes de diversos locais e situaes, devido a dficits no
processamento das informaes sensoriais.

O hipocampo rico em terminaes nervosas inibitrias (GABA) e excitatrias

(glutamato). A ao conjunta e sincrnica de ambas cria uma situao de extrema
plasticidade nas sinapses do hipocampo para regular a recepo e o processamento das
informaes advindas do ambiente externo. Desse modo, situaes que requerem da
memria grande esforo e ateno, aumentam a atividade excitatria (potencializao
de longa durao LTP). Quando no a aquisio de informao no enfatizada (por
exemplo, o olhar despreocupado e relaxado pela janela de um nibus durante uma
viagem), a ao inibitria (GABA) prevalece (depresso de longa durao LTD).

A ao do sistema canabinide (anandamida) e do THC inibem de forma retrgrada

ambos sistemas, sendo o sistema excitatrio bloqueado com mais intensidade. Com
isso, h prejuzo na habilidade dos circuitos nervosos do hipocampo na recepo e no
processamento das informaes, dificultando a fixao dos fatos ocorridos durante o
consumo de maconha.

O sistema canabinide e o neocrtex

A palavra crtex deriva do grego e significa casca. O crtex uma fina camada entre
dois e seis centmetros que reveste e faz parte do crebro. Ele formado pelo
agrupamento de neurnios, que recebem e interpretam as informaes do meio ambiente
e por neurnios que planejam e executam a melhor resposta para cada situao. Durante
a evoluo, o crtex aumentou significativamente, chegando ao seu maior grau de
desenvolvimento na espcie humana. Isso explica o aparecimento das funes psquicas
e intelectuais no homem.

A partir de sua evoluo, o crtex foi dividido em

arquicrtex (presente desde os peixes), paleocrtex
(presente desde os anfbios) e o neocrtex (presente
desde os rpteis, mas predominante nos mamferos).
As duas estruturas corticais primitivas ocupam
apenas uma pequena parte do crtex humano,
ligadas olfao e ao comportamento emocional
(sistema lmbico).

O neocrtex responsvel pelo controle motor e das

funes cognitivas superiores, tais como
inteligncia, abstrao, raciocnio, planejamento e
julgamento. H uma grande concentrao de
receptores canabinides (CB1) no neocrtex. A ao
do sistema canabinide nesta regio causa
sonolncia, enquanto a inibio, aumento da ateno
e da viglia. Desse modo, conclui-se que a atividade
canabinide neocortical est relacionado ao controle do ciclo sono-viglia.

Quanto percepo, no se observaram alteraes na qualidade da captao de sons e

cores, apesar da maioria dos usurios relatar aumento da percepo visual e auditiva,
muitas vezes em sinergismo (os sons tm cores e as cores tm sons). Outro achado a
percepo demora na passagem do tempo. Outros fenmenos relacionados ao do
sistema canabinide sobre o neocrtex so: reduo da habilidade em inibir respostas
(desinibio), diminuio do estado de viglia (sonolncia, chapao), especialmente
para atividades longas e entediantes e piora da habilidade em realizar mentalmente
raciocnios aritmticos complexos. Por outro lado, operaes aritmticas e de
aprendizagem simples, bem como a memria de longa durao encontram-se
inalterados.
A existncia de prejuzos cognitivos permanentes no consensual. Acredita-se que o
uso crnico e pesado provoque dficits cognitivos discretos, em sua maioria reversveis
com a abstinncia. No entanto, prejuzos pequenos, mas significativos podem
permanecer. Tal quadro seria improvvel em usurios eventuais.

O sistema canabinide e o apetite

A capacidade da maconha em desencadear fome em seus usurios, ainda que recm-

alimentados, bastante conhecida e chamada popularmente de larica. O apetite
direcionado para alimentos adocicados e s vezes para misturas doces e salgadas pouco
usuais (perverso do apetite).
Estudos vm demonstrando que o THC benfico na induo do apetite e no combate
perda de peso em pacientes com AIDS. Seu consumo com estes propsitos permitido
na Holanda, Canad, Sua e em alguns locais dos Estados Unidos.

A ao do sistema canabinide sobre o apetite ocorre provavelmente no hipotlamo.

Estudos em animais notaram que o estmulo do sistema nessa regio provoca aumento
da ingesta (especialmente de alimentos doces), enquanto o bloqueio, leva supresso da
mesma. O hipotlamo sintetiza um hormnio supressor do apetite, denominado leptina.
A anandamida capaz de bloquear a ao deste hormnio. Desse modo, o sistema
canabinide opera como modulador da ao da leptina, regulando, assim, a ingesto de
alimentos e o ganho de peso do
organismo.

O sistema canabinide e a inibio do

vmito

A habilidade do THC e do canabinide

sinttico nabilone para controlar a
nusea e o vmito associados
quimioterapia uma das poucas
aplicaes teraputicas da substncia
bem documentadas e consensuais. De
fato, a ao sobre os receptores CB1
inibe o vmito, ao passo que o bloqueio
produz efeito contrrio. O substrato
neurobiolgico e o mecanismo de ao
exato permanecem desconhecidos.

O sistema canabinide e a dor

No sculo XIX, a maconha foi largamente utilizada para o alvio da dor. Recentemente,
esta propriedade voltou a ser estudada, apesar dos achados at o momento no
indicarem vantagens iguais ou superiores aos medicamentos j existentes.

Anandamidas e receptores canabinides existem em grande quantidade ao longo de todo

o circuito da dor (da inervao perifrica, passando pela medula espinhal e chegando ao
crebro. Desse modo, estudos vm demonstrando que o sistema canabinide capaz de
diminuir a sensibilidade dor em doenas inflamatrias e no-inflamatrias. O bloqueio
do sistema no provoca aumento da sensibilidade dor, sugerindo que este no est
envolvido na modulao da sua intensidade.

H relao paralela, mas no distinta, entre o sistema canabinide e o sistema opiide.

Apesar de atuarem em vias distintas, ambos atuam comumente em alguns locais do
sistema nervoso e parecem potencializar um ao outro.

Parte IV: a ao do THC sobre o sistema canabinides

Leslie Iversen
Department of Pharmacology ~ University of Oxford
Brain 2003; 126: 1252 - 70.

Nos captulos anteriores foi possvel caracterizar o sistema canabinide como um

importante modulador da atividade motora e psquica do organismo humano. O THC,
devido a sua semelhana molecular com a anandamida, tambm capaz de atuar nesse
sistema.

Os efeitos que provoca, no entanto, so bastante diferentes. H alguns motivos para

isso: [1] os canabinides endgenos so secretados localmente, enquanto o THC atinge
de uma vez s todos os receptores CB1 do crebro; [2] enquanto a ao dos
canabinides dura alguns segundos, o THC permanece horas no sistema nervoso
central; [3] por fim, a anandamida cerca de 4 a 20 vezes menos potente que o THC.

Efeitos agudos do consumo de maconha

A experincia com a maconha, alm de seu substrato neurobiolgico, altamente

influenciada pela dose utilizada, pelo ambiente do consumo e pelas experincias
anteriores ou expectativas dos usurios. Geralmente, h um estgio intermedirio, com
sensao de formigamento pelo corpo e pela cabea, acompanhada por tonturas. A
viagem produzida uma experincia complexa, caracterizada por acelerao na
associao de idias e senso de humor apurado. H sensao de calma e relaxamento,
dentro de um estado onrico, desconectado da realidade. Com freqncia, h dificuldade
em manter a interlocuo dentro de uma tendncia lgica, escapando com freqncia
para construes marcadas pela fantasia. Sonolncia e sono podem aparecer. Percepes
audiovisuais exacerbadas, aumento do apetite e distoro da orientao temporal j
foram descritas anteriormente. Efeitos adversos, tais como piora da concentrao e da
memria, sintomas paranides e inatividade tambm podem acontecer.

O crtex pr-frontal e o sistema lmbico parecem ser os responsveis por esses efeitos.
No sistema lmbico, h duas regies especialmente envolvidas: o hipotlamo e a rea
tegmental ventral ou sistema de recompensa.

Tolerncia e dependncia

Estudos com animais e seres humanos demonstram a presena de tolerncia aps o

consumo repetido de maconha. Sintomas de abstinncia da substncia tambm j foram
descritos. O quadro marcadamente psquico e inclui fissura pela maconha, diminuio
do apetite, insnia e perda de peso. Alguns indivduos tambm apresentam pesadelos,
inquietao, ansiedade, irritabilidade e agressividade. Neurobilogicamente, a sndrome
de abstinncia pode estar relacionada reduo de dopamina no sistema de recompensa
(como ocorre com outras drogas) e ao aumento da liberao de corticides pela ao da
amigdala (sistema lmbico).

Algumas evidncias sugerem pontos em comum entre o desenvolvimento de

dependncia dos canabinides e opiceos. Desse modo, a administrao de
bloqueadores opiides (naloxone ou naltrexone) desencadeiam sintomas de abstinncia
em usurios de maconha. Por outro lado, a administrao de THC alivia os sintomas
psquicos de abstinncia em usurios de opiceos.

Efeitos adversos da maconha no sistema nervoso

central

Apesar de alertas acerca da possibilidade de danos

permanentes no sistema nervoso em decorrncia do
uso crnico de maconha, h pouca evidncia cientfica
nesse sentido. Os estudos de melhor qualidade relevam
piora discreta na habilidade para manter o foco de
ateno, bem como para filtrar informaes
irrelevantes. H pouca evidncia de que o consumo de
maconha prejudique o desempenho no trabalho, evolua para uma sndrome
amotivacional ou mesmo produza alteraes neuropatolgicas. Estudos em animais so
altamente conflitantes: alguns apontam para danos permanentes, enquanto outros, pelo
contrrio, detectaram efeitos benficos (neuroprotetores) para o sistema nervoso. Isso
demonstra, ao menos momentaneamente, que a ao da maconha sobre o sistema
nervoso no produz danos neurolgicos permanentes no crebro.

Maconha e doena mental

H uma associao entre o consumo de maconha e o surgimento de doenas

mentais, principalmente a psicose. Sintomas psicticos agudos, como delrios de
perseguio ou grandiosidade, alucinaes auditivas ou transmisso do pensamento
muitas vezes levam o usurio ateno mdica de urgncia. O quadro usualmente
permanece apenas durante a intoxicao. Isso levou alguns cientistas a considerarem
uma hiptese canabinide para a esquizofrenia, sugerindo que os sintomas
esquizofrnicos so mediados pelo sistema
canabinide.

Estudos que acompanharam usurios por muitos anos

e os compararam a no-usurios no mesmo perodo
encontraram resultados contraditrios. Evidncias
mais consistentes entre maconha e psicose aparecem
em indivduos com predisposio para a esquizofrenia
(antecedentes familiares, personalidade esquizotpica). Por outro lado, o consumo de
maconha capaz de exacerbar sintomas psicticos em indivduos previamente doentes,
sendo prudente, desse modo, desencorajar o consumo da planta entre os indivduos
portadores desse tipo de patologia.

O artigo de Leslie Iversen apresenta um panorama da evoluo do conhecimento sobre a

neurobiologia da maconha, bem como do funcionamento do sistema canabinide.
Novas possibilidades teraputicas base derivados do THC, isentas dos seus efeitos
adversos, podero ser desenvolvidas futuramente. Alm disso, os estudos sobre a ao
do THC no sistema nervoso nos ltimos dez anos e a descoberta do sistema canabinide
tornaram a maconha uma das substncias psicoativas mais conhecidas pela cincia,
derrubando mitos e tabus, tanto favorveis, quanto contrrios ao consumo da substncia,
em favor de uma viso mais isenta e equilibrada. Um processo que apesar dos avanos,
ainda se encontra em pleno andamento.