Ajuvan Intraperitoneal 5-Fluorourasil berisiko tinggi kanker Colon

Abstrak

Pasien dengan tahap II dan III kanker usus besar dianggap beresiko tinggi kekambuhan tumor
dan merupakan penduduk target untuk terapi ajuvan. Sistemik kemoterapi pasca bedah telah
terbukti secara efektif meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pada pasien dengan Stadium
kanker usus besar III. 1,2

Pengakuan dominan pola penyebaran, terutama kenyataan bahwa 50% kekambuhan hepatik
3
metastasis dan bahwa 20% sampai 50% terjadi di peritoneum, telah memberikan dorongan
untuk serangkaian ajuvan locoregional pendekatan menggunakan infus vena portal atau
intraperitoneal perfusi dari 5-Fluorourasil (5-FU). Keuntungan utama dari locoregional
kemoterapi adalah bahwa itu mencapai konsentrasi tinggi regional dan hepatik obat, sedangkan
bagian sistemik dan dengan demikian toksisitas berkurang karena ekstraksi yang tinggi oleh hati.

Penyebaran kanker kolorektal ke hati melalui vena portal membuat satu hati situs utama kambuh
4
setelah reseksi kanker kolorektal, akuntansi untuk 25% sampai 50% kekambuhan. sebagai
akibatnya, upaya pertama di daerah Terapi adjuvan pada kanker kolorektal digunakan rute portal,
5
meskipun pembuluhnya micrometastases tetap kontroversial. meskipun hasil awal yang
6
menjanjikan, beberapa penelitian ajuvan kemoterapi intraportal menghasilkan hasil yang
7-10 11
kontroversial. Selain itu, suatu meta-analisis 10 uji terdiri dari 3.500 pasien telah
menunjukkan bahwa intraportal ajuvan kemoterapi menawarkan manfaat terbatas. Baru-baru ini,
sebuah studi besar yang terdiri dari 1,235 pasien menunjukkan bahwa dosis rendah intraportal 5-
FU tidak meningkatkan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas penyakit atau
mengurangi terjadinya hati metastasis. 12

Telah ada sedikit pengalaman dengan ajuvan kemoterapi intraperitoneal. 13-15 dapat secara teoritis
menambahkan tindakan lokal untuk efek hati dan dengan demikian mencegah kekambuhan hati
dan peritoneal. Kami melaporkan dalam artikel ini awal dan jangka panjang hasil studi acak
prospektif multicenter membandingkan reseksi dan intraperitoneal awal pasca bedah ajuvan
kemoterapi dengan 5-FU versus pembedahan saja pada pasien yang menjalani reseksi kanker
usus besar Stadium II dan III. Ini adalah seri terbesar dari jenis ini. Kemungkinan untuk tetap
unik: fase III trials sekarang tidak memiliki kontrol lengan dengan reseksi bedah sendirian
karena sistemik ajuvan kemoterapi telah menjadi perawatan standar.

METODE

Pasien

Pasien dengan resectable T3N0M0 (Tahap II) atau kanker usus besar N + M0 (Tahap III) diacak
untuk menerima operasi ditambah ajuvan kemoterapi intraperitoneal (kelompok 1) atau
pembedahan saja (grup 2).

Defisiensi pemeriksaan termasuk pemeriksaan fisik, sinar-x dada, ultrasound atau CT scan pada
perut, carcinoembryonic antigen serum tingkat penentuan, putih dan merah sel darah
menghitung, jumlah platelet, prothrombin waktu, dan penentuan-penentuan Aspartat
aminotransferase, alanin aminotransferase dan alkali fosfatase.

Pasien diacak di operasi setelah ahli bedah telah dibuka perut dan memastikan bahwa tumor itu
resectable dan tidak terkait dengan metastasis jauh. Penyertaan dalam studi ini dipastikan setelah
patologis laporan itu diterima dan tahap tumor telah dikonfirmasi. Pasien dengan tahap I tumor
tidak dikonfirmasikan dalam studi dan tidak menerima intraperitoneal ajuvan kemoterapi.

Kriteria inklusi adalah benar-benar resected tahap II dan III adenocarcinoma kolon dan informed
consent pasien. Ada tidak ada batas usia untuk dimasukkan. Kriteria pengecualian adalah
prosedur yang memerlukan stoma; penyakit jantung iskemik, kegagalan jantung atau penyakit
hati akut dan kronis; sudah ada atau seiring Neoplasma kecuali (di situ karsinoma uteri leher
rahim) dan diperlakukan secara memadai karsinoma basal atau skuamosa kulit; dan anemia
(hemoglobin < 100 g / L), leukopenia (sel putih menghitung < 3.0 109/l), atau thrombopenia
(trombosit menghitung < 100 109/l). Studi mengikuti aturan etika berlaku di Prancis.

Teknik bedah

Setelah itu menegaskan bahwa ada tidak ada metastasis jauh dan kuratif operasi dapat dilakukan,
tumor dan berdekatan mesocolon dan kelenjar getah bening resected dengan memadai clearance,
dan membantu pembentukan anastomosis dilakukan. Dalam kelompok 1, karena itu tidak
mungkin untuk menggunakan rute intraperitoneal pada waktu itu, pasien diberi 1 g 5-FU
intravena selama operasi sehingga kemoterapi bisa dimulai sedini mungkin. Sebelum penutupan
dinding, kateter silikon 12F (Laboratoires Vygon, Ecouen, Perancis) dimasukkan melalui kursus
zig-zag di dinding perut ke rongga peritoneum. Ujung kateter diposisikan di seberang
anastomosis. Pada pasien dalam grup 2, perut ditutup.

Intraperitoneal kemoterapi

Segera setelah itu dianggap kemungkinan bahwa mereka telah tidak ada komplikasi pasca bedah,
2
telah berlalu gas, dan memiliki suhu 38 c atau kurang, pasien dalam grup 1 diberi 0.6 g/m
/hari 5-FU intraperitoneally. Obat diencerkan dalam 1,5 L peritoneal dialisis cairan dan
disampaikan dengan menggunakan pompa infus selama 3 jam di pagi hari selama 6 hari. Cairan
yang tersisa dalam rongga sampai infus berikutnya. Kateter telah dihapus setelah infus terakhir,
dan pasien habis lusa.

Pengawasan dan penilaian toleransi

Toleransi untuk intraperitoneal 5-FU ditinjau setiap hari oleh pemantauan klinis, terutama selama
pemberian infus. Toleransi terhadap pengobatan ini dinilai sangat baik pada pasien tetap
asimtomatik sampai perawatan lengkap yang diberikan. Toleransi dinilai sebagai orang miskin
pada pasien yang memiliki gejala sugestif dari berpotensi mengancam kehidupan komplikasi
yang bisa tidak berhubungan dengan prosedur bedah. Dalam semua kasus lain, toleransi adalah
dinilai sebagai adil. Setelah selesai pengobatan, beberapa variabel biologik yang direkam
(jumlah sel putih dan merah, jumlah platelet, prothrombin waktu, aminotransferase Aspartat,
aminotransferase alanin, alkali fosfatase) dan dibandingkan dengan nilai-nilai prabedah.
Pengobatan terputus jika sepsis, anastomosis kebocoran atau suhu lebih dari 38 c terjadi.

Tindak lanjut

Pasien yang diikuti setelah pengobatan dengan pemeriksaan klinis, carcinoembryonic antigen
tingkat, sinar-x dada, dan USG atau CT scan bagian perut. Kolonoskopi atau barium enema
dilakukan 1 tahun setelah operasi, kemudian diulangi setiap 2 tahun, tergantung pada kehadiran
polip. Dalam kasus kambuh, pilihan pengobatan diserahkan kepada ahli bedah, dan pasien tetap
dalam studi untuk analisis.
Metode statistik

Siswa t tes dan ujian Chi-kuadrat digunakan untuk analisis statistik dari hasil. Kelangsungan
hidup, termasuk bedah kematian, dihitung dari tanggal operasi untuk tanggal kunjungan terakhir
atau kematian. Kelangsungan hidup tanpa kekambuhan dihitung dari tanggal operasi dengan
tanggal diagnosis terulangnya tumor. Mengingat mekanisme mungkin tindakan pengobatan,
analisis kelangsungan hidup tanpa kekambuhan hati atau peritoneum dibuat. Analisis
kelangsungan hidup dilakukan oleh komputasi kurva kelangsungan hidup berdasarkan metode
Kaplan-Meier. Kurva kelangsungan hidup dibandingkan antara dua kelompok menggunakan log-
rank tes. Kelangsungan hidup kurva pertama dibandingkan berdasarkan niat untuk mengobati;
kemudian, analisis kelangsungan hidup dan perbandingan dibuat menurut pengobatan yang
benar-benar diterima.

HASIL

Pasien

Pemasukan 350 yang awalnya direncanakan, 317 pasien memiliki perawatan acak kepada
mereka dari Desember 1986-Maret 1991. Sidang prematur ditutup pada tanggal ini karena
pilihan untuk ada pengobatan ajuvan setelah reseksi tahap III kanker usus besar tidak etis.

Dari 317 acak pasien, 267 pasien yang menjalani operasi usus karsinoma dimasukkan dalam
studi ini antara Desember 1986 dan Maret 1991 di pusat-pusat sembilan. Lima puluh pasien lain
telah secara acak pada awalnya tetapi tidak memenuhi syarat karena tidak memadai status
patologis (tahap saya kanker atau metastasis jauh [n = 39], lengkap reseksi tumor [n = 1],
keganasan lain [n = 6]), lesi jinak (n = 2), perlu untuk stoma (n = 1), dan kanker lainnya kurang
dari 5 tahun sebelum masuknya (n = 1). Acak pasien 267, 133 berada di kelompok 1 dan 134
berada di kelompok 2. Kelompok yang tidak berbeda secara signifikan berkaitan dengan
karakteristik pasien atau fitur tumor (tabel 1). Gejala, tes biokimia prabedah, carcinoembryonic
antigen tingkat, dan prosedur bedah yang serupa dalam dua kelompok (data tidak ditampilkan).
Waktu tindak lanjut rata-rata adalah 58 bulan (kisaran 0 123) dalam kelompok 1 dan 56 bulan
(kisaran 2 125) dalam kelompok 2.
Tabel 1. KARAKTERISTIK DASAR

Kursus pasca bedah

Dua ratus dua puluh lima pasien memiliki kursus pasca operasi lancar, 107/133 dalam kelompok
1 (80,5%) dan 118/134 dalam kelompok 2 (88%) (df 1; Chi-kuadrat = 2,91; P =.09 mendapat
Angka kematian bedah adalah 1,5% pada kelompok 1 (2/133) dan 0% pada kelompok 2 (df 1;
Chi-kuadrat = 2,03; P =.15 mendapat Kematian karena paru emboli dan aritmia jantung dan
tidak langsung terkait dengan pengobatan kanker usus besar. Komplikasi reversibel (tabel 2)
terjadi di 24 pasien dalam grup 1 (18%) dan 16 pasien dalam grup 2 (12%) (df 1; Chi-kuadrat =
2.10; P =.15 mendapat

Tabel 2. KOMPLIKASI

Intraoperatif infus intravena 5-FU

5-FU intravena diberikan selama operasi 132 133 pasien dalam grup 1 dan oleh kesalahan 2 134
pasien dalam grup 2. Durasi rata-rata adalah 91.9 menit 47. 4 (mulai 30 240). Moderat dan
reversibel penurunan tekanan arteri diamati pada pasien tiga.
Infus intraperitoneal 5-FU

Infus intraperitoneal dimulai antara 4 dan 14 hari setelah operasi (berarti 5.8 1,9). Dua belas
pasien 133 dalam 5-FU kelompok (9%) tidak menerima infus intraperitoneal karena
penyumbatan atau disengaja penarikan kateter (n = 5), komplikasi pasca bedah (n = 6), atau
kesalahan (n = 1). Seratus twenty-one pasien (91%) menerima dosis berarti 5.7 g 1,5 5-Fu
intraperitoneal. Jumlah rata-rata 5-FU diberikan dalam 103 pasien yang menerima dosis
dijadwalkan pada 6.2 g 6.3, sedangkan 18 pasien menerima dosis parsial mulai dari 0.09 6.0 g
(berarti 2.9 2.0). Total dosis dijadwalkan dari 5-FU tidak diberikan pada pasien akibat
kebocoran sekitar kateter atau melalui sayatan garis tengah (n = 10), Toleransi kurang-dari-
sempurna untuk infus (n = 5), atau komplikasi pasca bedah (n = 7). Secara keseluruhan, teknis
masalah berhubungan langsung dengan kateter terjadi pada 13 pasien (10%).

Toleransi

Toleransi terhadap pengobatan sangat baik dalam 99 121 pasien yang menerima intraperitoneal
5-FU (81,8%). Toleransi dianggap adil dalam 18 (14,9%) sakit perut dan gastrousus (n = 12),
terus-menerus ileus (n = 3), mual dan muntah (n = 5), dan diare (n = 2). Toleransi dianggap
miskin di 4 (3,3%) akibat hipotensi arteri reversibel, menggigil tanpa sepsis, angina Pektoris dan
sumbatan usus. Dalam tiga dari pasien-pasien ini, pengobatan dihentikan. Tidak ada pasien yang
toleransi dianggap adil karena moderat distension perut selama infus memiliki pengobatan
dihentikan. Dalam 2 dari 103 pasien yang menerima total dosis obat, infus sementara dihentikan
karena ketidaknyamanan perut yang ringan dan ileus gigih.

Variasi parameter biokimia direkam serupa pada kedua kelompok, kecuali mean penurunan
jumlah sel putih Statistik lebih penting dalam grup 1 (Tabel 3 ).

Tabel 3. BIOLOGIK PARAMETER (VARIASI DARI BASELINE)

Hasil jangka panjang

Ketika mempertimbangkan niat untuk mengobati, meskipun tingkat kelangsungan hidup secara
keseluruhan dan bebas penyakit 5 tahun lebih tinggi dalam kelompok 1 daripada di kelompok 2
(74% 4% vs 69% 4% dan 68% 4% vs 62% 4%, masing-masing), perbedaan tidak
mencapai signifikansi Statistik (P =.30 dan P = 26, masing-masing) (rajah -rajah 1 dan 2). Secara
keseluruhan kelangsungan hidup kurva melapiskan sampai 3 tahun dan menyimpang
sesudahnya. Perbandingan yang serupa pada pasien dengan tahap II dan tahap III tumor dianggap
terpisah (88% 4% vs 79% 5% dan 57% 7% vs 55% 7%).

Gambar 1. Kelangsungan hidup secara keseluruhan kurva (kelompok 1, baris; kelompok 2, garis
putus-putus).

Gambar 2. Kelangsungan hidup penyakit kurva (kelompok 1, baris; kelompok 2, garis putus-
putus).

Ketika pasien yang telah menerima dosis penuh dari intraperitoneal 5-FU dibandingkan dengan
orang-orang dalam kelompok 2, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun bebas penyakit ini secara
signifikan lebih tinggi dalam kelompok diperlakukan pada pasien dengan tahap II kanker (89%
4% dan 73% 5%, masing-masing; P = 05) (fig. 3), tapi itu tidak berubah pada pasien dengan
tahap III tumor. Tumor rekuren (Tabel 4) yang diamati pada pasien 33 (24.8%) dalam kelompok
5-FU dan 42 (31.3%) dalam kelompok kontrol.

Gambar 3. Kurva bebas penyakit kelangsungan hidup pasien dengan Stadium kanker usus besar
II (kelompok 1, baris; kelompok 2, garis putus-putus).
Tabel 4. SITUS TERULANGNYA TUMOR

DISKUSI

Dua ratus enam puluh tujuh pasien dengan tahap II Tahap III usus besar kanker dan dimasukkan
dalam ini uji acak yang membandingkan operasi ditambah awal pasca bedah ajuvan
intraperitoneal 5-FU dengan pembedahan saja. Sembilan puluh satu persen dari pasien dalam
grup diperlakukan menerima awal pasca bedah infus 5-FU. Toleransi untuk intraperitoneal 5-FU
diberikan awal setelah reseksi yang baik. Pengobatan ini sederhana dan aman dan tidak
berkompromi penyembuhan hari kolon anastomoses. Kecenderungan peningkatan tingkat
kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas penyakit diamati setelah penundaan 3 tahun
setelah pemberian intraperitoneal 5-FU. Penurunan yang signifikan secara statistik tingkat
kekambuhan, terutama di hati dan peritoneum, diamati pada pasien dengan tahap II kanker yang
telah menerima pengobatan.

Toleransi terhadap kemoterapi Intraperitoneal

Seri multicenter hadir, yang mencakup sejumlah besar pasien, pertama menunjukkan bahwa
kemoterapi intraperitoneal dengan 5-FU diberikan selama 6 hari segera setelah pembedahan
layak dan aman. Komplikasi TARIF tidak meningkat bila dibandingkan dengan kelompok
kontrol, dan diamati komplikasi tidak muncul untuk berhubungan langsung dengan pengobatan.

Kami telah ditunjukkan dalam studi percobaan bahwa penyembuhan hari kolon anastomoses di
16
tikus adalah tidak terganggu oleh administrasi intraperitoneal awal pasca bedah 5-Fu. data ini
dikonfirmasi pada manusia dalam penelitian ini, setelah lain melibatkan kecil kelompok pasien.
13-15
dalam sidang hadir, intraperitoneal kemoterapi tidak dimulai sampai hari keempat pasca
bedah sehingga kita dapat cukup yakin bahwa ada tidak ada masalah dengan anastomosis. Ada
tanda-tanda peritoneal toksisitas yang diamati. Peritonitis kimia telah dilaporkan terutama pada
pasien dengan penyakit lanjut yang menerima cisplatin intraperitoneal digabungkan dengan dosis
17
tinggi 5-FU untuk waktu yang lama; ini tampaknya tidak menjadi masalah ketika 5-FU
diberikan untuk singkat.

Toleransi untuk intraperitoneal 5-FU adalah sangat baik atau fair di 97% pasien yang menerima
perawatan. Hubungan antara pengobatan untuk peristiwa-peristiwa yang dilaporkan sebagai
tanda-tanda toleransi miskin itu tidak jelas. Secara keseluruhan, efek samping obat
intraperitoneal administrasi ringan dan reversibel. Administrasi obat dihentikan pada hanya tiga
dari pasien kami; lain telah melaporkan bahwa pengobatan harus diubah karena gangguan
14,18
toleransi, terutama nyeri perut dan gastrousus, di 20% untuk 30% dari pasien. Gastrousus
perut dan sakit telah dilaporkan di 7% sampai 10% dari pasien14,17,18 ketika volume besar cairan
diresapi. Mual dan muntah yang hadir di 4% untuk 25% dari pasien. Diare telah lebih sering
17 14,18
diamati pada pasien dengan penyakit lanjut daripada dalam uji ajuvan. ileus yang
berkepanjangan tampaknya lebih umum setelah intraperitoneal 5-FU administrasi daripada
setelah plasebo intraperitoneal. 14

Dalam seri ini, toksisitas sistemik itu terbatas pada penurunan ringan dan sementara jumlah sel
putih. Toksisitas Hematologi, granulositopenia dan trombositopenia telah terutama diamati
17
setelah berkepanjangan administrasi intraperitoneal 5-FU, baik sendirian atau dikombinasikan
dengan intraperitoneal leucovorin dan infus intravena. 18 toksisitas hati tidak dilaporkan. 19

Dengan pengalaman, risiko masalah teknis, seperti kebocoran di sekitar kateter atau melalui luka
atau obstruksi atau pengambilan kateter, dapat dikurangi. Kebocoran yang diamati pada 7,5%
14
dari pasien dalam penelitian ini; dalam studi lain, mereka ditemukan dalam 20% untuk 50%
pasien meskipun infus volume yang lebih kecil. Perut penutupan harus kedap air dan kateter
intraperitoneal harus menyeberang dinding miring dan harus benar diikat.

Hasil jangka panjang

Ini adalah hanya studi yang mengevaluasi efek jangka panjang intraperitoneal kemoterapi
dengan 5-FU diberikan awal setelah operasi untuk singkat dan sebagai satu-satunya ajuvan
pengobatan. Studi lain yang diterbitkan telah melaporkan hasil berkepanjangan intraperitoneal 5-
19
FU infus tertunda setelah operasi atau berkepanjangan kombinasi obat intravena dan
intraperitoneal. 15
Pengurangan dalam hati dan tingkat kekambuhan locoregional diamati dalam penelitian kami
mendukung hipotesis bahwa infus intraperitoneal menggabungkan efek locoregional dan hati.
Tidak seperti jalur intraportal, intraperitoneal kemoterapi secara teoritis dapat mencegah kambuh
di lokasi reseksi atau peritoneum; rekuren seperti yang hadir pada 66,7% dan 54,6%, masing-
4
masing, serangkaian necropsy. secara teoritis, rute intraperitoneal menggabungkan efek
20
intraportal kemoterapi pada hati dengan efek langsung peritoneum dan situs reseksi. ini
diamati pada tikus: intraperitoneal 5-FU administrasi setelah reseksi carcinoma usus induksi
21
pembungan secara kimia dicegah hati metastasis dan peritoneal carcinomatosis. pada pasien,
administrasi tertunda dan berkepanjangan intraperitoneal 5-FU dibandingkan dengan 5-FU
intravena administrasi; itu ditemukan untuk mengurangi tingkat kekambuhan peritoneal tetapi
tidak mempengaruhi kelangsungan hidup. 19

Setelah intraperitoneal administrasi, konsentrasi peritoneal 5-FU dapat sebagai tinggi sebagai
17,22
dua atau tiga log lebih besar daripada yang diamati dalam plasma. karena penghalang
peritoneal plasma, molekul yang besar, seperti banyak obat khemoterapi, waktu lama untuk
jelas dari rongga peritoneum daripada yang lebih kecil, memperpanjang kontak antara obat dan
23,24
tumor sel. Namun, limited penetrasi obat ke serosa membuat intraperitoneal kemoterapi
lebih cocok untuk ajuvan kemoterapi daripada untuk pengobatan didirikan carcinomatosis. Pada
manusia, sekitar 60% dari 5-FU diberikan intraperitoneally dikirim ke sirkulasi portal; dari sana,
22
obat diambil oleh hati pada laju sekitar 90%. karakteristik ini memungkinkan pengurangan
obat konsentrasi dalam plasma, sehingga mengurangi risiko toksisitas sistemik, sedangkan
locoregional tinggi konsentrasi obat dapat dicapai, menggabungkan efek antitumor langsung dan
hati. Meskipun terukur sistemik konsentrasi obat dan toksisitas terkait kelas 3 telah diamati
13
setelah administrasi intraperitoneal floxuridine dan leucovorin, intraperitoneal rute diizinkan
penggunaan dosis 5-FU setinggi 1,5 kali mereka diberikan intravena, tanpa toksisitas. 19

22 14
Besar volume cairan diperlukan untuk mencapai distribusi yang baik obat. Graf et al
dikonfirmasi oleh photon tunggal emisi computed tomography lima pasien mereka bahwa
volume 500 ml itu tidak cukup untuk mendapatkan distribusi yang luas cairan. Efek
Penghanyutan volume besar cairan ini mungkin penting. Ini bisa menurunkan fibrin akumulasi
dan adhesi, terutama jika cairan yang tersisa dalam rongga, menghilangkan sel-sel tumor
sebelum mereka memperbaiki dalam jaringan bekas luka. Penghapusan trombosit, sel darah
putih dan monosit juga dapat mengurangi produksi dari faktor pertumbuhan tumor yang terkait
dengan proses penyembuhan luka.

Ajuvan pengobatan karsinoma kolorektal, diberikan segera setelah reseksi dari tumor, muncul
menarik karena micrometastases lebih peka terhadap obat diberikan karena waktu siklus sel yang
lebih pendek, lebih baik Aksesibilitas untuk obat-obatan, dan lebih sedikit kesempatan untuk
menyimpan perlawanan. 25,26

Periode pasca bedah muncul penting mengenai host pertahanan terhadap pertumbuhan sel tumor.
Pengembangan terdeteksi hati metastasis dari "aktif" metastasis sel telah dibuktikan dalam model
27
tikus hati reseksi. laparatomi per se ditunjukkan untuk meningkatkan pertumbuhan implan
intraperitoneal tumor pada tikus. 28lebih lanjut, meskipun tumpahan sel tumor, baik melalui vena
portal atau dari peritoneal serosa terlibat, dapat terjadi sebelum operasi, pemberian mobilisasi
tumor dan bedah pembedahan mungkin memainkan peran penting dalam penyebaran tumor.
29,30
ajuvan situasi di mana sisa tumor tidak jelas tidak hadir mungkin merupakan indikasi terbaik
untuk kemoterapi intraperitoneal sebagai bagian dari multimodal pengobatan kanker kolorektal.
31

Dalam teori, kemoterapi pasca bedah harus dimulai sesegera mungkin setelah operasi untuk
memperoleh efek antikanker terbaik. 32 ketika studi ini mulai, berpartisipasi ahli bedah yang lebih
disukai untuk memulai administrasi 4 hari kemudian untuk mengurangi risiko pemberian
intraperitoneal kemoterapi untuk pasien dengan dukungan komplikasi bedah. Untuk alasan ini, 5-
FU intravena diberikan selama operasi. Hal ini sekarang jelas bahwa pasca bedah kemoterapi
33
dengan 5-FU aman dan bisa diberikan segera setelah operasi. Yu et al telah menunjukkan
bahwa kemoterapi intraperitoneal dapat diberikan hanya setelah gastrektomi.

Tingkat pengurangan terulangnya diamati dalam studi ini adalah terbatas pada pasien dengan
tahap II tumor menerima pengobatan. Hal ini mungkin karena fakta bahwa intraperitoneal
kemoterapi memiliki efek sebagian besar daerah yang mungkin tidak cukup pada pasien dengan
tahap III tumor, yang memiliki lebih menyebar penyakit. Pada pasien, tampaknya logis untuk
menggabungkan jalur intraperitoneal dan sistemik administrasi. Kombinasi dari intraperitoneal
dan intravena 5-FU leucovorin mengurangi terjadinya locoregional dan jauh situs awal kambuh
pada pasien dengan tahap tumor III. 15
 7,11,34
Seperti yang diamati dengan pemberian intraportal 5-FU, efek dari intraperitoneal 5-FU
diamati hanya setelah beberapa tahun. Sistemik kemoterapi diarahkan ke situs jauh kekambuhan,
dan efek yang diamati sebelumnya, dalam 3 tahun pertama setelah reseksi kanker usus Stadium
III. Locoregional kemoterapi mungkin untuk bertindak pada pasien di antaranya penyakit ini
masih dibatasi pada perut. Hipotesis ini didukung oleh hasil studi ini, di mana peningkatan
diamati hanya pada pasien dengan tahap II kanker. Karena rute sistemik dan intraperitoneal
administrasi ajuvan kemoterapi tampaknya memiliki sasaran yang berbeda dan waktu yang
berbeda efek, mereka muncul cocok untuk penggunaan gabungan.

Ini adalah sidang pertama yang menunjukkan manfaat ajuvan kemoterapi pada pasien dengan
kanker usus besar node-negatif. Perawatan ini pendek itu tidak cukup pada pasien dengan kanker
usus besar node-positif, yang seharusnya mendapatkan keuntungan dari kombinasi dari
locoregional dan kemoterapi sistemik (misalnya di EORTC hari percobaan 40911, di mana
pasien 1.850 memiliki acak).

Catatan
Surat-menyurat: Bernard Nordlinger, MD, Chirurgie pencernaan et Oncologique, Hpital
Ambroise Par, 9, Avenue Charles de Gaulle, F 92104 Cedex Boulogne, Prancis.

Sebagian didanai oleh hibah dari Produits Roche, Laboratoires Pharmaceutiques, Neuilly sur
Seine, Prancis.

Diterima untuk diterbitkan 10 November 1999.

Referensi
1. kemanjuran ajuvan Fluorourasil dan folinic asam kanker colon: peneliti internasional
Multicentre menggenang analisis dari Colon Cancer cobaan (dampak). Lancet 1995; 345:939-
944.

2. Moertel CG, Fleming TR, McDonald JS, et al. levamisol dan Fluorourasil untuk terapi ajuvan
bedah carcinoma usus besar. N Engl J Kedokteran 1990; 322:352-358.

3. Sugarbaker PH, Cunliffe WJ, Belliveau J, et al. alasan untuk mengintegrasikan awal pasca
bedah intraperitoneal kemoterapi perawatan bedah kanker saluran cerna. Semin Oncol 1989;
16(Suppl 6):83-97.

4. Gilbert JM, Jeffrey I, Evans M, et al. situs tumor berulang setelah bedah kolorektal "kuratif":
implikasi untuk terapi ajuvan. Br J Surg 1984; 71:203-205.

5. Archer SG, abu-abu BN. Vascularization dari kecil hati metastasis. Br J Surg 1989; 76:545-
548.

6. Taylor I, Machin D, Mullee M, et al. Sebuah acak controlled trial dari ajuvan vena portal
sitotoksik perfusi di kanker kolorektal. Br J Surg 1985; 72:359-363.

7. LP Fielding, R Hittinger, RH rahmat, et al. Randomised controlled trial dari ajuvan

kemoterapi oleh vena portal perfusi setelah reseksi kuratif untuk kolorektal adenokarsinoma.
Lancet 1992; 340:502-506.

8. Wolmark N, Rockette H, Petrelli N, et al. hasil jangka panjang efektivitas pemberian infus
vena portal 5-FU untuk pengobatan kanker usus besar. ASCO proc 1994; 13:194.

9. Swiss kelompok untuk penelitian klinis kanker (SAKK). Hasil jangka panjang dari satu
program intraportal ajuvan kemoterapi untuk kanker kolorektal. Lancet 1995; 345:349-353.

10. Wereldsma JCJ, Bruggink EDM, Meijer WS, et al. ajuvan portal hati infus di kanker
kolorektal dengan 5-Fluorourasil/heparin versus urokinase dibandingkan kontrol. Hasil uji klinis
acak prospektif (kolorektal adenokarsinoma percobaan saya). Kanker 1990; 65:425-432.

11. hati infus Meta-analisis kelompok. Vena portal kemoterapi untuk kanker kolorektal: meta-
analisis 4000 pasien dalam studi 10. J Natl kanker Inst 1997; 89:497-505.
12. P rougier, Sahmoud T, Nitti D, et al. ajuvan infus vena portal Fluorourasil dan heparin di
kanker kolorektal: sidang randomised. Lancet 1998; 351:1677-1681.

13. Kelsen DP, Saltz L, Cohen AM, et al. A tahap I sidang segera pasca bedah intraperitoneal
floxuridine dan leucovorin ditambah 5-Fluorourasil sistemik dan levamisol setelah reseksi
berisiko tinggi kanker usus besar. Kanker 1994; 74:2224-2233.

14. Graf W, Westlin JE, Pahlman L, et al. ajuvan intraperitoneal 5-Fluorourasil dan infus
leucovorin setelah operasi kanker kolorektal: sebuah acak fase II placebo-dikontrol studi. Int J
kolorektal Dis 1994; 9:35-39.

15. Scheithauer W, Kornek GV, Marczell A, et al. dikombinasikan intravena dan intraperitoneal
kemoterapi dengan Fluorourasil leucovorin vs Fluorourasil + levamisol untuk terapi ajuvan
resected carcinoma usus besar. Br J kanker 1998; 77:1349 1354.

16. Hillan K, Nordlinger B, F balet, et al. Penyembuhan kolon anastomoses setelah kemoterapi
intraperitoneal awal: sebuah studi percobaan pada tikus. J Surg Res 1988; 44:166-171.

17. Schilsky RL, Choi KE, Grayhack J, et al. Tahap I studi klinis dan farmakologis
intraperitoneal cisplatin dan Fluorourasil pada pasien dengan kanker lanjut dukungan. J
M.Farm(Klin) Oncol 1990; 8:2054-2061.

18. Scheithauer W, Kornek G, Rosen H, et al. dikombinasikan kemoterapi intraperitoneal

ditambah intravena setelah reseksi kuratif untuk kolon adenokarsinoma. EUR J kanker 1995;
31:1981 1986.

19. Sugarbaker PH, Gianola FJ, Speyer JL, et al. potensi daerah acak percobaan intravena vs 5-
FU intraperitoneal pada pasien dengan maju utama usus atau kanker dubur. Semin Oncol 1985;
12(Suppl 4):101-111.

20. gyves J. Farmakologi infus intraperitoneal 5-Fluorourasil, dan mitomycin C. Semin Oncol
1985; 12(Suppl 4):29-32.

21. Nordlinger B, Panis Y, JP menempatkan, et al. Experimental model kanker usus besar:
rekuren setelah operasi sendiri atau terkait dengan intraperitoneal 5-Fluorourasil kemoterapi. Dis
Colon rektum 1991; 34:658-663.
22. Speyer JL. Alasan di balik intraperitoneal kemoterapi pada keganasan saluran cerna. Semin
Oncol 1985; 12:23-28.

23. Sugarbaker PH, Graves T, DeBruijn EA, et al. Awal pasca bedah intraperitoneal kemoterapi
sebagai terapi ajuvan operasi untuk peritoneal carcinomatosis dari kanker saluran cerna: studi
farmakologi. Kanker Res 1990; 50:5790-5794.

24. Dedrick RL, Myers CE, Bungay PM, et al. Pharmacokinetic alasan untuk peritoneal obat
administrasi dalam pengobatan kanker ovarium. Kanker memperlakukan Rep 1978; 62: 1-11.

25. Norton L, ukuran Simon R. Tumor, kepekaan terhadap terapi, dan desain jadwal perawatan.
Kanker memperlakukan Rep 1977; 61:1307-1317.

26. salmon SE. kinetika penyakit sisa yang minimal. Hasil terakhir kanker Res 1979; 67:5-15.
27. Y Panis, Ribeiro J, Chretien Y, et al. aktif hati metastasis: sebuah studi eksperimental. Br J
Surg 1992; 79:221-223.

28. Eggermont AM, Steller EP, Sugarbaker pH laparatomi meningkatkan pertumbuhan

intraperitoneal tumor dan abrogates efek antitumor interleukin-2 dan sel-sel pembunuh
lymphokine-diaktifkan. Operasi 1987; 102:71-78.

29. sel-sel Solomon MJ, Egan M, Roberts RA, et al. kejadian kanker kolorektal gratis pada
permukaan peritoneal. Dis Colon rektum 1997; 40:1294-1298.

30. wiggers T, Jeekel J, Arends JW, et al. No-sentuhan isolasi teknik kanker colon: terkontrol
calon. Br J Surg 1988; 75:409-415.

31. Los G, McVie JG. Status eksperimental dan klinis intraperitoneal kemoterapi. EUR J kanker
1990; 26:755-762.

32. Jacquet P, Stuart OA, Dalton R, et al. efek intraperitoneal kemoterapi dan terapi fibrinolytic
pada tumor implantasi di luka situs. J Surg Oncol 1996; 62:128 134.

33. Yu W, Whang I, Suh saya, et al. uji acak prospektif awal pasca bedah intraperitoneal
kemoterapi sebagai ajuvan untuk resectable kanker lambung. Ann Surg 1998; 228:347-354.

34. Wolmark N, Rockette H, Wickerham DL, terapi ajuvan et al. Dukes' A, B, dan C
adenocarcinoma kolon dengan infus hepatik vena portal Fluorourasil: hasil pendahuluan dari
Nasional ajuvan bedah payudara dan usus proyek protokol C-02. J M.Farm(Klin) Oncol 1990;
8:1466-1475.