Kisspeptina y la funcin reproductiva

La Kisspeptina es un pptido que posee 145 aminocidos que debido a que se asoci inicialmente
con la supresin de la metstasis en clulas cancergenas tambin se le conoce como metastina.
Este pptido es producto del gen kiss-1 y es procesado postraduccionalmente pudiendo dar a
lugar a una serie de pptidos de 54, 14, 13 y 10 aminocidos todos ellos poseen una actividad
similar, dado que comparten los 10 aminocidos en los que reside su actividad biolgica. Sin
embargo, datos obtenidos en experimentos en placenta muestran que posiblemente el principal
pptido de la familia kisspeptina sea kisspeptina-10, dado que fue el nico que logr activar la
liberacin de Ca2+ intracelular, adems, es el ms conservado a lo largo de las especies.
Kisspeptina ejerce su efecto a travs de la activacin del receptor GPR54, el que est acoplado a
protena G, cuya va de transduccin de seales no est an bien dilucidada, sin embargo, se le
relaciona con una compleja red de sealizacin, debido a sus mltiples funciones fisiolgicas. Por
ejemplo, se ha encontrado que kisspeptina acta como supresor de metstasis en clulas de
melanoma y cncer de mam. Ms tarde, se pudo determinar que el aumento de la expresin del
gen kiss- 1 o la adicin de kisspeptina en distintos modelos experimentales, inhiba la progresin
en otros tipos de cncer, como lo son de pulmn, hgado pncreas, rin y ovario, encontrando
que la magnitud de su efecto es directamente dependiente de su concentracin. Esta accin, se
llevara a cabo por medio 10 de la inhibicin tanto a nivel transcripcional como traduccional de las
protenas metaloproteasas MMP2 y MMP9

En el ao 2003 dos grupos independientes mientras realizaban anlisis genticos en familias

consanguneas que presentaban hipogonadismo hipogonadotropo idioptico, descubrieron la
presencia de dos mutaciones distintas en el receptor de kiss (L148S, y R331X), que se traduca en
una ausencia de los pulsos LH y la consecuente ausencia de rasgos puberales, condicin que se
reverta al administrar GnRH. Adems Seminara y cols., tambin demostraron en mridos la
presencia de una mutacin en el receptor de kisspeptina que produca el mismo fenotipo visto en
humanos, por lo que se concluy que este pptido sera vital para el correcto funcionamiento del
sistema reproductivo. Esto permiti iniciar numerosos estudios para comprender la fisiologa del
eje hipotlamo-hipfisis-gnada y sus implicancias en reproduccin e infertilidad, enfocndose
principalmente a los estudios sobre las neuronas GnRH. 11

KISSPEPTINA EN EL HIPOTLAMO

La relacin directa entre las mutaciones del receptor de kisspeptina y, el adelanto o retraso de la
pubertad , llev a pensar que kisspeptina podra estar regulando la activacin hipotalmica de las
neuronas GnRH. Para probar esto, se midi los efectos de la administracin central de kisspeptina,
encontrando que estimulaba la secrecin de GnRH (14), y si esta se realizaba en la etapa
prepuberal, se adelantaba la pubertad tanto en rata como en primates (15, 16), con el
consecuente aumento de LH por lo que estara regulando la ovulacin (17). Investigaciones
posteriores establecieron que ms del 90% de las neuronas GnRH expresan GPR54, y la
estimulacin de estas neuronas por kisspeptina produce una fuerte despolarizacin (18). Por otra
parte, se realizaron estudios en el sistema nervioso central que buscaban determinar la
distribucin de las neuronas kisspeptinrgicas, encontrando una amplia localizacin, la que incluye
la corteza, cerebro medio, tronco enceflico y medula espinal, pero su ms alta expresin se
encontr en el hipotlamo (19). Especficamente en el ncleo paraventricular anteroventral (NPV-
AV) y el ncleo arcuato (Arc)(14, 20). Interesantemente, se ha llegado a establecer que existen
diferentes grupos neuronales kisspeptinrgicos que interaccionaran con los somas o terminales
de las neuronas GnRH, demostrndose, que las neuronas originadas del NPV-AV realizan sinapsis
con las neuronas GnRH ubicadas en la eminencia media. Al contrario, solo se ha documentado una
publicacin en la cual se describen interacciones directas entre las neuronas kisspeptinrgicas
ubicadas en el ncleo arcuato y los cuerpos neuronales GnRH de la eminencia media. Sin embargo,
si se ha descrito 12 ampliamente la presencia de terminales neuronales kisspeptinrgicos
originados en el ncleo arcuato (Arc), que se extienden a la regin preptica donde estableceran
contactos sinpticos con los terminales de neuronas GnRH. Otra caracterstica importante de estas
poblaciones neuronales kisspeptinrgicas es el dimorfismo, encontrando un mayor nmero de
fibras en el NPV-AV de hembras que en machos de roedores (21, 22). Descubrimientos que
podran ayudar a entender las diferencias vistas en el desarrollo de hembras y machos, un ejemplo
es la activacin del eje hipotlamo-hipfisis-gnada, en el cual se ha visto que las neuronas
kisspeptinrgicas son sensibles a la accin de los esteroides sexuales, tanto en Arc como en NPV-
AV, ncleos que dado la respuesta diferencial en machos y hembras, se ha visto que la exposicin
a altos niveles de andrgenos neonatales a ratas hembras provoca una disminucin del nmero de
fibras kisspeptinrgicas similar a lo visto en machos.Como se mencion anteriormente, kisspeptina
es el estimulador ms potente de las neuronas GnRH y tambin presentan sensibilidad a los
esteroides sexuales, por lo que se analiz la expresin de kisspeptina en ambos ncleos,
encontrndose que responden de una manera distinta en Arc y NPV-AV, y por consiguiente
podran generar una respuesta distinta sobre la regulacin de la liberacin de GnRH. En NPVAV se
ha encontrado que responden fuertemente a la accin estrognica, crucial para gatillar los
aumentos en los niveles de GnRH, por lo que se cree que estara mediando el feedback positivo.
En cambio, al analizar el ncleo arcuato se vio una respuesta inversa, dado que al gonadectomizar
se encontr un aumento de kisspeptina, efecto que se revierte al administrar estrgenos o
andrgenos. Ms interesante an, es el hecho que las neuronas Kisspeptinrgicas 13 coexpresan
mRNA para tirosina Hidroxilasa (TH), dando cuenta de una relacin catecolaminrgica-
kisspeptinrgica , y como se haba demostrado previamente, las catecolaminas son unos de los
neurotransmisores que regulan la actividad de las neuronas GnRH, se ha llegado a establecer el
control kisspeptinrgico sobre la actividad catecolaminrgica sobre la liberacin de GnRH. Aparte
del rol de kisspeptina a nivel central como regulador de la va reproductiva, se ha determinado su
expresin y participacin a nivel perifrico en distintos rganos.

KISSPEPTINA EN EL OVARIO

Castellano y cols. en el ao 2006, mostraron la presencia de kisspeptina y su receptor GPR54 en

ovario de ratas, primate no humanos y humanos, expresndose especficamente en clulas de la
teca, intersticiales y lteas.Adems, mostraron que la expresin del mRNA de kisspeptina en
ovario aumenta con la aparicin de la pubertad y varia en el ciclo estral, siendo mayor en proestro
tardo. Este aumento se podra explicar por la accin de la LH, la cual se demostr que estimula la
expresin del mRNA para kisspeptina. Estos datos sugieren su participacin en los mecanismos
asociados al proceso de ovulacin, la que podra llevarse a cabo a travs de la inhibicin de la
actividad de las metaloproteasas (MMP). Especficamente a las MMP2 y MMP9, las que tambin
sufren una regulacin cclica de su expresin durante el ciclo estral y se ha demostrado en primate
que estas MMP tambin son reguladas por gonadotropinas y estradiol . El mecanismo por el cual
kisspeptina regula la 14 accin de las metaloproteasas son dos: el primero, produce una regulacin
negativa en la expresin de las metaloproteasas a travs de la disminucin de la unin de NF-kB al
promotor de MMP, y el segundo por medio de su unin ya sea al proMMP o al MMP
directamente, inactivndolos. Se ha demostrado, adems, que MMP2 y MMP9 tambin pueden
actuar sobre el propptido de kisspeptina para generar kisspeptina activa (KP-10) (8), por lo que
habra un balance entre kisspeptina y MMP, un aumento en los niveles de MMP llevara a una
degradacin de kisspeptina con lo cual se desencadenaran los procesos de degradacin de la
matriz extracelular que llevan finalmente a la ovulacin, por el contrario, un aumento de
kisspeptina en el ovario detendra estos procesos. La kisspeptina es expresada en clulas de la
teca, las cuales reciben la inervacin simptica, lo que me lleva a proponer que el aumento de la
expresin de kisspeptina en el ovario puede estar dado por un aumento en la actividad simptica
del ovario. Esto induce una disminucin de la ovulacin y favorece la formacin y mantencin de
quistes.

PARTICIPACIN DE LA INERVACIN SIMPTICA EN LA FUNCIN OVRICA

El control del desarrollo folicular y la ovulacin, se realiza por dos vas independientes, una
nerviosa y otra endocrina, las cuales van a actuar de forma conjunta para coordinar la funcin
ovrica. Varios autores han contribuido a demostrar la participacin de la va nerviosa simptica
sobre la funcin ovrica, induciendo el crecimiento folicular Kawakami y cols. demostraron que el
15 origen de la inervacin simptica que llega al ovario es el hipotlamo, y ms tarde Gerendai y
cols. demostraron a travs de marcacin viral retrgrada, que el origen neuronal de la inervacin
simptica ovrica est especficamente en el ncleo paraventricular , cuya va aferente incluye al
locus coeruleus y medula espinal, para finalmente realizar el ltimo relevo a nivel del ganglio
celiaco, desde el cual se origina el nervio ovrico superior que inerva directamente al ovario,
especficamente a las clulas de la teca, Nuestro laboratorio ha postulado que las alteraciones en
el control nervioso del ovario sera un factor importante para el desarrollo de quistes foliculares ,
por ejemplo en el sndrome de ovario poliqustico (SOP), patologa que se relaciona con
desordenes en el sistema reproductivo, tales como anovulacin, amenorrea e hiperandrogenemia,
la actividad nerviosa est aumentada . Otro modelo de estudio en ratas que permite activar
especficamente los nervios simpticos, sin afectar la secrecin de corticoides adrenales, es el
estrs por fro . Este protocolo nos ha permitido analizar los cambios en la actividad del eje
nervioso que llega al ovario por un procedimiento que se asemeja a un estrs fsico en la mujer.
Fiedler y cols., en el ao 2006, demostraron que las neuronas TRH ubicadas en el NPV, aumentan
su actividad por aplicacin de este estrs por fro, y como se encontr ms recientemente, la
administracin del antagonista reversible de glutamato, MK801, disminuye el recambio de NA en
el ovario. Estos resultados, si bien nos permiten usar este mtodo para demostrar la participacin
del sistema nervioso autonmico en la regulacin de la funcin ovrica in vivo, han dado evidencia
adems de un papel importante de la 16 TRH hipotalmica como agente estimulador de la
actividad noradrenrgica del ovario.

En resumen, considerando los antecedentes descritos, en los cuales vemos que:

Kisspeptina juega un rol importante a nivel hipotalmico, siendo el activador ms potente

de la secrecin de GnRH.
Las neuronas Kisspeptinrgicas coexpresan mRNA para tirosina Hidroxilasa (TH),
sugiriendo una estrecha relacin catecolaminrgica-kisspeptinrgica
kisspeptina se expresa en bulbo raqudeo y en las astas dorsales de la medula espinal,
sugiriendo un mecanismo de comunicacin perifrica,
tanto kisspeptina como su receptor se expresan en el ovario de la rata. Con estos
antecedentes, se postula que kisspeptina junto con el sistema nervioso simptico
participan en los procesos que regulan la funcin ovrica