Anemia

14/12/2017 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina
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Anemias
Anemia
Jos Salvador Rodrigues de Oliveira

Professor adjunto da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina (Unifesp/EPM).
Maria Stella Figueiredo

Professora adjunta da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina (Unifesp/EPM).
Endereo para correspondncia:
Disciplina de Hematologia e Hemoterapia (Unifesp/EPM)
Rua Botucatu, 740 - CEP 04023-900
Vila Clementino - So Paulo - SP
E-mail: salvador@hemato.epm.br
Unitermos: anemia, talassemia, anemia hemoltica

Unterms: anemia, thalassemia, hemolytic anemia.
Faz parte da avaliao peculiar de cada caso, a histria clnica, com nfase s perdas crnicas nos casos de anemias carenciais. O
interrogatrio complementar, antecedentes pessoais e familiares e o exame fsico estabelecem base de raciocnio em relao dinmica
do quadro: incio agudo (hemorragia aguda ou hemlise aguda), insidioso ("carenciais", hereditrias, secundrias s doenas
inflamatrias crnicas ou neoplsicas etc.). Se h histria familiar, o raciocnio deve ser direcionado s anemias hereditrias; se
ocorrerem manifestaes hemorrgicas (petquias, equimoses, gengivorragias), associadas ou no a infeces, deve-se relacion-la a
patologias que comprometem os demais setores do sangue, tais como as leucemias, aplasias medulares, mieloma mltiplo etc.
(2,3,4,5).
Por vezes, alm das habituais queixas de anemia, como fraqueza, intolerncia aos esforos, distrbios visuais, taquicardia, lentido de
raciocnio etc., observam-se manifestaes de doenas sistmicas, como a insuficincia renal crnica, hepatopatia crnica, colagenoses
e hipotireoidismo, patologias estas que frequentemente cursam com anemia.
A exposio a benzeno e derivados organofosforados (comumente relacionada atividade ocupacional) fator etiolgico de anemia
aplstica; assim como o uso de certos medicamentos (como cloranfenicol, sais de ouro, antiinflamatrios no hormonais, dipirona,
sulfas, interferon e outros) induz tambm a idia de depresso medular. J a alfa-metildopa, as penicilinas e derivados e os arsenicais
favorecem o aparecimento de quadros hemolticos(1,6).
A presena de ictercia, associada ou no esplenomegalia, relaciona-se anemia hemoltica e, quando da presena de adenomegalia,
a processos neoplsicos, em especial sndrome linfoproliferativa(6).
As anemias podem ser classificadas de acordo com a etiologia (Tabela 1) ou com a morfologia das hemcias (Tabela 2). A classificao
morfolgica a mais utilizada na prtica clnica por auxiliar o mdico na conduta a ser seguida (Tabela 3).
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=1531&fase=imprime 1/14
Anemias hipocrmicas microcticas

Anemia ferropriva
As anemias hipocrmicas microcticas so as anemias mais prevalentes e, dentre elas, as ferropnicas. So consideradas problema de
sade pblica mundial, afetando mais de 700 milhes de pessoas, em especial de pases subdesenvolvidos e em desenvolvimento(11).
As perdas fisiolgicas de ferro so, geralmente, restritas ao trato gastrointestinal, trato geniturinrio e pele. Nos homens a perda basal
de 1 mg/dia, nas mulheres em idade frtil de 1,5 mg/dia e nas grvidas de 2 mg/dia (a gestao leva perda total de,
aproximadamente, 500 mg de Fe)(3,10).
A anemia por deficincia de ferro ocorre quando a quantidade de ferro necessria s funes metablicas insuficiente. Na verdade, a
anemia a consequncia final da deficincia de ferro, pois devido dinmica de seu metabolismo, ela aparece somente aps a extino
do estoque do ferro - seja por absoro de ferro ingerido (inadequao nutricional), por alteraes orgnicas ou funcionais do trato
gastrointestinal (perda crnica de sangue por verminose, doena dispptica, poliposes, hemorridas, divertculos, neoplasias etc.) ou,
ainda, por aumento da necessidade de ferro (gestao e prematuridade) (Tabela 4)(3,5,9,10).
No diagnstico diferencial das anemias hipocrmicas (Tabela 5) deve ser ressaltada a importncia das sndromes talassmicas, grupo
heterogneo de anemias hereditrias caracterizadas por defeito na sntese de uma ou mais cadeias globnicas(6). A talassemia menor
, na prtica, a nica anormalidade hematolgica, alm da deficincia de ferro, associada a microcitose importante (VCM < 70 fl). O
diagnstico de trao talassmico feito pelo aumento de hemoglobina A2 (HbA2 > 3,5%) na eletroforese de hemoglobina. Apesar de
ser possvel a associao de talassemia menor e anemia ferropriva, frequentemente o trao talassmico confundido erroneamente
com deficincia de ferro e a terapia com ferro instituda, o que pode levar sobrecarga de ferro, com consequente dano tecidual.
No diagnstico diferencial de anemias microcticas se encontra tambm a anemia de doena crnica e as anemias sideroblsticas, que
sero discutidas posteriormente.
Estabelecida a causa bsica, o tratamento da anemia ferropriva feito com a suplementao do on tanto na forma oral, mais usual,
quanto na parenteral.
Os principais sais de ferro disponveis para suplementao oral so: sulfato ferroso (Fe++), cujo comprimido de 300 mg contm 60 mg
de Fe elementar; fumarato de Fe++: 200 mg de Fe++ equivale a 66 mg de Fe elementar; gluconato de Fe++: 300 mg corresponde a
36 mg de Fe elementar; e o complexo de hidrxido de Fe polimaltosado: 330 mg igual a 100 mg de Fe elementar. A dose preconizada
para indivduos adultos de 150 a 200 mg de Fe elementar/dia dividida em trs tomadas; para crianas de 3 mg de Fe elementar/kg
de peso/dia; e mulheres grvidas de 60 mg de Fe elementar/dia associado a 250 mg de folato por dia(6,9,10,12).
Os principais efeitos colaterais da medicao oral esto relacionados ao trato gastrointestinal com sintomas epigstricos, como
nuseas, vmitos, epigastralgias e dispepsias e diarria ou obstipao. Tais sintomas se devem, com frequncia, dose utilizada e no
ao composto em uso, embora as preparaes de liberao lenta sejam mais bem toleradas. A administrao aps as refeies de
maior aceitabilidade do que a em jejum, embora esta ltima apresente melhor absoro.
As preparaes parenterais so indicadas nos casos de efeitos colaterais intratveis de trato gastrointestinal, na presena de m
absoro e nas deficincias graves por perdas sanguneas incontrolveis. Os principais produtos disponveis so:
Complexo coloidal de sacarato de hidrxido de Fe, para uso intravenoso em ampolas de 5 ml, cuja frmula utilizada para determinar a
quantidade (em ml) a ser administrada :
N (ml) = [kg x (Hb normal - Hb observada) x 0,66] 20
Complexo de Fe coloidal polimaltosado, para uso intramuscular em ampolas de 2 ml:
N (ml) = [kg x (Hb normal - Hb observada) x 0,66] 50
Reaes anafilticas constituem a mais sria complicao da medicao parenteral, ocorrendo em 0,5% a 1% dos casos. Outras
reaes observadas so a doena do soro tardia e a exacerbao dos sintomas de artrite em portadores de espondilite anquilosante e
artrite reumatide. Escurecimento de pele, necrose muscular e flebite podem ocorrer no local da aplicao, podendo ser minimizadas
com a utilizao da tcnica de injeo em Z(28).
A falncia ao tratamento se deve, com frequncia, a: 1) no adeso terapia; 2) preparao oral ineficaz; 3) m absoro intestinal;
4) associao de infeco ou processos inflamatrios ou neoplsicos; e 5) perda sangunea maior que a reposio(10,12).
Dentre as causas de falha no tratamento se deve mencionar o perodo de tempo necessrio para a saturao dos depsitos de ferro,
que s se inicia aps a elevao da taxa de hemoglobina aos nveis normais. Este perodo , em mdia, de quatro a seis meses e pode
ser avaliado empiricamente ou quando o nvel de ferritina srica for superior a 50 mg/l. Deve-se estar atento a estes detalhes antes de
se proceder terapia de reposio(10,12).
Anemia sideroblstica
Anemia sideroblstica constitui um grupo heterogneo de doenas caracterizadas por anemia de gravidade varivel e diagnosticadas
pelo achado de mais de 15% de sideroblastos em anel na colorao especfica para ferro no mielograma. anemia hipocrmica
microctica de leve ou moderada intensidade e se associa, com frequncia, a dimorfismo eritrocitrio (uma populao de hemcias
hipocrmicas microcticas e outra normocrmica normoctica)(14,15). A concentrao de ferro srico, saturao da transferrina e os
nveis sricos de ferritina esto aumentados. Observam-se sinais discretos de eritropoiese ineficaz com discreto aumento da bilirrubina
indireta, da desidrogenase lctica e dos reticulcitos. A sobrecarga de ferro pode traduzir-se clinicamente por diabetes, falncia
cardaca e aumento do fgado.
Na presena de quadro sugestivo de anemia sideroblstica deve proceder-se ao estudo familiar. As formas hereditrias podem ser
relacionadas ao cromossomo X (responsivas ao tratamento com piridoxina) ou autossmicas, dominante ou recessiva(14,15) .
As formas adquiridas geralmente se associam a: leucopenia e plaquetopenia, exame de medula ssea com alteraes morfolgicas
caractersticas e alteraes do caritipo como a monossomia do 7, deleo do brao longo do 7,5 e 20 e outras mais raras. A trissomia
8 e a deleo do brao longo do 7 (7q-) geralmente conferem prognstico reservado em relao evoluo para leucemia
aguda(16,17).
As anemias sideroblsticas tambm podem ser secundrias a droga: lcool, isoniazida e cloranfenicol, dentre outros. No caso do lcool,
desnutrio e deficincia de folato podem estar presentes. Com a parada da ingesto alcolica, os sideroblastos desaparecem em 4 a
12 dias, seguindo-se o pico de reticulcitos. Sua fisiopatologia explicada pelo fato da converso do etanol em aldedo formar o
acetaldedo que capaz de acelerar a degradao intracelular do piridoxal. Com isso, ocorre diminuio na concentrao do fosfato de
piridoxal, co-fator da ala sintetase (ALA-S) no primeiro passo na sntese do heme (Tabela 6)(18,19).
Esporadicamente, o uso de isoniazida desencadeia anemia sideroblstica em um a dez meses aps o incio do tratamento. A diminuio
dos acetiladores da isoniazida permite a interao da droga com o piridoxal e formao de hidrazona. A administrao de 25 a 50 mg
de piridoxina concomitante isoniazida corrige estas alteraes(20) .
A ao mais deletria do cloranfenicol a supresso, geralmente irreversvel, da eritropoiese sobretudo quando a concentrao
plasmtica se encontra acima de 10 a 15 mg/ml, levando ao aparecimento de anemia aplstica em cerca de uma em cada 20 mil
pessoas expostas. Quando usado em doses superiores a 2 g/dia, vacuolizao dos eritroblastos e sideroblastos em anel podem ser
vistos em praticamente todos os casos. A possvel causa desta alterao a supresso da oxigenao da mitocndria devido inibio
da sntese protica mitocondrial e reduo do citocromo a, a3 e b(21). O aumento de serina e glicina nas mitocndrias dos eritroblastos
pode ser observado. A simples suspenso do antibitico leva reverso destas alteraes(22).
A doena de Pearson rara e geralmente fatal. Manifesta-se na infncia e representa uma associao de anemia sideroblstica,
neutropenia, plaquetopenia e disfuno pancretica excrina. Acredita-se que seja resultante de delees ou rearranjos do DNA
mitocondrial que afeta vrios tecidos(23).
A deficincia de cobre tem sido observada em prematuros, desnutridos e em pacientes em uso prolongado de nutrio parenteral. A
esta deficincia se associa anemia sideroblstica, bloqueio de maturao dos precursores mielides, vacuolizao dos eritroblastos,
osteoporose, despigmentao da pele e cabelos, alm de anormalidades do sistema nervoso central. A suplementao com 2 a 3
mg/dia de sulfato de cobre oral ou 100 a 500 mg/dia intravenosamente, reverte o quadro(24).
A intoxicao por zinco est frequentemente relacionada sua suplementao alimentar ou medicamentosa. Os efeitos so idnticos
aos da deficincia de cobre, cursando com nveis sricos baixo de ceruloplasmina e cobre. A suspenso da suplementao corrige estas
alteraes no perodo de 9 a 12 semanas(25).
A intoxicao por chumbo tambm causa de anemia hipocrmica microctica e se associa a sintomas gastrointestinais (anorexia,
vmitos, dor abdominal, obstipao), neurolgicos (irritabilidade, sonolncia, incoordenao, convulso, coma, papiledema e
pigmentao retiniana, paralisias de pares cranianos, pleiocariocitose com aumento de protenas no lquor e da presso liqurica). No
esfregao de sangue perifrico se observa pontilhado basfilo grosseiro e 75% a 100% de hemcias fluorescentes luz ultravioleta. A
dosagem de chumbo usualmente superior a 60 a 80 mg/100 ml e a excreo urinria superior a 0,15 mg/l ou 0,08 mg em urina de
24 horas. Coproporfirinria pode estar presente, assim como o aumento do cido d-aminolevulnico urinrio e das porfirinas intra-
eritrocitrias. Nos casos mais crnicos pode ser visto material radiopaco nas alas intestinais e zona metafisria densa e homognea na
radiografia de ossos longos.
O tratamento da ingesto aguda de chumbo feito com lavagem gstrica com soluo de sulfato de magnsio a 1%. As clicas so
tratadas com atropina e gluconato de clcio e a agitao e convulso com benzodiazepnicos. Quando houver ausncia de encefalopatia,
procede-se infuso endovenosa de EDTA clcico em concentraes abaixo de 3% por trs a sete dias, prosseguindo com penicilamina
oral, na dose de 20 mg/kg/dia. Na vigncia de encefalopatia se associa ao EDTA (12,5 mg/kg), o BAL 3 mg/kg a cada quatro horas por
via intramuscular(26,27).
Anemias macrocticas normocrmicas
A macrocitose (VCM > 100 fl.) um achado relativamente comum em adultos e, em especial, em hemogramas obtidos por
automatizao. Destes, 33% no apresentam macrocitose ao esfregao sanguneo e cerca de 60% no apresentam anemia associada.
O alcoolismo a causa mais comum de macrocitose, seguido pela anemia megaloblstica, secundria a drogas (Tabela 7), hemoltica,
por disfuno heptica, mielodisplasia e hipotireoidismo(8,9,29).
Anemia megaloblstica
A alterao bioqumica da anemia megaloblstica o defeito da sntese de DNA, levando ao desequilbrio no crescimento e na diviso
celular. No ciclo celular normal, a sntese de DNA, RNA e protenas um evento coordenado. As clulas em repouso procedem
amplificao rpida do DNA na fase S do ciclo celular, seguido de mitose e diviso em duas clulas. Nas anemias megaloblsticas,
entretanto, ocorre aumento das clulas em diviso devido ao retardo neste processo e, frequentemente, parada na fase S aps
duplicao do DNA. A clssica dissociao ncleo-citoplasmtica pode ser morfologicamente documentada pela presena de ncleo
imaturo e citoplasma com maturao normal.
As principais fontes de vitamina B12 so as protenas animais (cianocobalaminas, presentes em msculos e parnquima de herbvoros).
As vsceras tm, em mdia, mais de 10 mg de vitamina B12 a cada 100 g, enquanto peixe, msculos, ovos, leite e derivados tm de 1
a 10 mg/100 g. A dieta ocidental permite uma ingesto de 5 a 7 mg dirios. O depsito de vitamina B12 varia de 2 a 5 mg e sua perda
diria de 0,1%, assim, na sua ausncia, o tempo de instalao da anemia de trs a quatro anos(31).
A absoro se faz na forma de coenzimas (5'dexiadenosilcianocobalamina e metilcobalamina) que se ligam inespecificamente s
protenas, sendo o pH gstrico baixo fator essencial para sua liberao. Na segunda poro do duodeno, as proteases pancreticas
degradam as protenas, permitindo a ligao da vitamina B12 ao fator intrnseco (FI). A mucosa do leo terminal responsvel pela
absoro do complexo vitamina B12-FI atravs de receptores especficos(30,32).
A vitamina B12 no encontrada livre no plasma, 10% a 30% aparece ligada transcobalamina II e o restante transcobalamina I,
embora esta no seja protena de transporte(31,33,34).
Os folatos so amplamente distribudos na natureza em forma reduzida, os poliglutamatos. As fontes mais ricas em folatos so vegetais
(espinafre, alface, brcolis, vagens), frutas (banana, melo e limo), cogumelos e protenas animais (fgado e rins). So vitaminas
extremamente termolbeis, ou seja, o cozimento por mais de 15 minutos destri os folatos. A quantidade mnima requerida por dia
100 mg/dia para adultos, 500 mg para gestantes, 50 mg para crianas e 300 mg para lactentes. O pico plasmtico observado uma a
duas horas aps sua ingesto. Na falta de ingesto, seu estoque consumido em trs semanas(35,36).
A deficincia, tanto da vitamina B12 quanto de folato, leva interrupo da reao que converte o monofosfato de deoxiuridina (dUMP)
a monofosfato de deoxitimidina (dTMP), mediada pela timidilato sintetase. Isto resulta em diminuio na sntese de timidina e aumento
da relao dUMP/dTMP. A falta de deoxitimidina trifosfato (dTTP) leva falha na duplicao do DNA(37).
A deficincia de vitamina B12 clinicamente indistinguvel da deficincia de folato, porm esta ltima de instalao recente (ltimos
seis meses). A histria clnica e o exame fsico colaboram nesta diferenciao.
O diagnstico feito pela observao das alteraes morfolgicas caractersticas em sangue perifrico: macrocitose, policromasias e
anisocitose nos eritrcitos, leucopenia com presena de pleiocariocitose nos neutrfilos, plaquetopenia com anisocitose plaquetria. Na
medula ssea se observa a presena de megaloblastos, diminuio do nmero de precursores maduros da srie branca, diminuio dos
megacaricitos, que se apresentam mais basoflicos e hiperlobulados(30).
O dficit de vitamina B12 pode passar despercebido. No passado at 80% dos casos apresentavam manifestaes neurolgicas, com
50% de incapacidade fsica. Devido ao uso constante de polivitamnicos com folato, a anemia fica mascarada, podendo ocorrer o
aparecimento de manifestaes neurolgicas isoladas: parestesias e diminuio da propriocepo. Deve-se ter em mente que a
deficincia de tiamina em alcolatras comumente se associa a dficit de folato. Neste caso, as manifestaes neurolgicas so
perifricas, podendo ser confundidas com a neuropatia por deficincia de vitamina B12(19,27,38).
Alm das alteraes morfolgicas tpicas do hemograma e mielograma, outros exames se fazem necessrios como: diminuio na
contagem de reticulcitos, dosagem de cobalamina srica, dosagem de folato srico e/ou eritrocitrio, dosagem de metilmalonato
urinrio (aumentado na deficincia de vitamina B12), dosagem de cido formiminoglutmico (aumentado na deficincia de folato). O
teste de Schilling til no diagnstico de anemia perniciosa, entretanto teste em desuso por utilizar material radioativo(29,31,35,40).
importante que o diagnstico diferencial entre vitamina B12 e folato seja estabelecido. Quando no houver esta possibilidade, o teste
teraputico pode ser realizado. Deve-se iniciar com a vitamina B12 em dose nica de 1.250 mg IM e aps cinco a oito dias avaliar a
resposta medular atravs do pico de reticulcitos e aumento dos nveis de hemoglobina e hematcrito. Caso no haja resposta, passar
fase seguinte que a administrao de cido flico, 2,5 mg/dia por via oral, repetindo-se a avaliao hematolgica aps cinco a oito
dias. Caso ainda no haja resposta, deve-se suspeitar de deficincia combinada e proceder investigao mais especializada.
A deficincia de vitamina B12 tratada com cianocobalamina 1.000 mg/dia por seis a sete dias, seguido da mesma dose, porm em
dias alternados at um total de sete doses, espaando posteriormente para uma vez por semana at um total de 1,8 a 2,0 mg em cinco
a seis semanas. A manuteno feita na dose de 1.000 mg/ms no primeiro ano, seguida de 1.000 mg/ano por toda a vida.
O dficit de folato tratado com um comprimido de cido flico de 5 mg por dia at a correo da anemia, sempre procurando resolver
a causa bsica. Nos indivduos com hemlise hereditria recomendada a reposio com 1 mg/dia por toda a vida(31,35,37,38,39,40).
Deve-se sempre observar o uso de drogas que interfiram no metabolismo do folato e vitamina B12 e procurar suplement-los(29)
(Tabela 8).
O cido folnico recomendado nos casos de intoxicao ou resgate de doses teraputicas com metotrexate e nos defeitos do
metabolismo do tetraidrofolato, na dose de 3 a 15 mg/dia por via oral(21,35).
A resposta teraputica pode ser avaliada a partir da observao de: medula ssea normoplsica em 12 a 18 horas, melhora clnica em
24 a 48 horas, incio da recuperao da hemoglobina em quatro a sete dias e pico de reticulcitos, normalizao do nmero de
neutrfilos e plaquetas em cinco a sete dias.
Anemias normocrmicas normocticas
Anemia de doena crnica
Anemia de doena crnica, por definio, aquela que aparece no curso de doenas infecciosas ou inflamatrias crnicas. Apresenta
distrbios caractersticos do metabolismo do ferro, comumente uma maior incorporao de ferro ao heme e consequente sobrecarga do
sistema histioctico macrofgico. s vezes, outros fatores etiopatognicos se fazem presentes como hemlise discreta, dficit de
eritropoiese em resposta ao estmulo da eritropoetina ou mesmo deficincia relativa de eritropoetina(12,13).
o tipo mais comum de anemia entre pacientes hospitalizados. Apresenta manifestaes clnicas e laboratoriais variveis, mimetizando
ou associando-se a outras formas de anemia. Geralmente de grau leve, com nvel de hematcrito entre 30% e 40%, normocrmica
normoctica, podendo mais raramente ser hipocrmica microctica. A abordagem teraputica deve ser dirigida resoluo da doena
bsica(13).
Anemia aplstica
A anemia aplstica (AA) resulta da falncia da "stem-cell" medular em produzir as clulas do sangue com consequente anemia,
leucopenia e plaquetopenia. De acordo com o grau de citopenia perifrica e da celularidade medular, ela pode ser classificada como
moderada ou grave. Quando o nmero de neutrfilos for < 500/ml, as plaquetas < 20.000/ml, os reticulcitos < 1% e hipocelularidade
medular associada, o diagnstico AA grave. Aquelas que no preenchem os critrios acima so consideradas moderadas(27,52).
A incidncia varivel de 0,6 a 3/1.000.000 de habitantes. Genericamente, podem ser adquiridas ou constitucionais. Anemia de
Fanconi, trombocitopenia amegacarioctica (TAR), disqueratose congnita, sndrome de Schwachman-Diamond, doenas metablicas
congnitas e anemia aplstica familial so exemplos de hereditrias. As adquiridas podem ser induzidas por drogas, agentes qumicos
ou fsicos, irradiao, relacionadas a infeces e gravidez(27) (Tabela 9).
Na fisiopatologia ocorre a diminuio de clulas CD34+ tanto no perifrico quanto na medula ssea. As CFU (unidades formadoras de
colnias), em meio semi-slidos, encontram-se marcadamente diminudas. As culturas de longo prazo mostram reduo numrica de
dez ou mais vezes quando comparadas s culturas normais.
Aparentemente, as clulas do estroma de portadores de anemia aplstica so capazes de sustentar o crescimento de clulas CD34
normais, enquanto que as clulas CD34 de indivduos com aplasia no proliferam em estroma normal. Observa-se aumento da
produo dos fatores estimuladores de colnias, porm a produo de interleucina-1 (IL-1) pelos moncitos est deficiente. Sabe-se
que o inibidor solvel detectado em culturas processadas in vitro o g-interferon, que envolve as clulas progenitoras precoces
(CD34+, CD38-), tardias (CD34, CD38+) e as clulas de culturas de longo prazo. Outro inibidor de interleucinas, o fator de necrose
tumoral (TNF), produzido aps estmulo do receptor de interleucina-2 (IL-2) e, posteriormente, do HLA-DR. Na maioria dos casos h
evidncia de ativao dos linfcitos citotxicos e de expresso anormal do genes do g-interferon na medula(53-55).
Tanto g-interferon quanto TNF induzem a expresso do antgeno Fas em clulas CD34+. O Fas pertence famlia do receptor de TNF e
sua ativao resulta em apoptose. Sabe-se que, in vitro, g-interferon induz sntese de xido ntrico em clulas CD34+. Tanto g-
interferon quanto o TNF a expresso do antgeno Fas e a sntese de xido ntrico participam da gnese da AA(56).
O mecanismo pelo qual vrus e drogas induzem a AA pouco claro, infere-se o papel do HLA-DR2 e do sistema imune. A ocorrncia de
AA fatal na doena do enxerto versos hospedeiro transfusional demonstra o papel de clulas CD4, CD8, NK e citocinas (IL-2 e TNP) na
apoptose(54-57). A classificao das drogas e produtos qumicos associados AA est na Tabela 10.
As manifestaes clnicas so relacionadas ao grau de citopenia perifrica: anemia, manifestaes hemorrgicas (petquias, equimoses,
hemorragia de mucosa e SNC) e febre (em geral devido infeco por flora endgena ou exgena). O risco maior de vida se
correlaciona como grau de netropenia. Em relao trombocitopenia, esta comumente se torna refratria correo com transfuses
de plaquetas(4,6,8,9,52).
Na anemia aplstica grave, a sobrevida em dois a trs meses de 50% quando se emprega apenas a terapia de suporte. O diagnstico
se baseia no hemograma e no estudo da medula ssea (aspirado e bipsia). Os casos moderados apresentam evolues mais benignas,
podendo ser confundidos com mielodisplasia e anemia de doena crnica(9,52).
Nas formas hereditrias, alm do quadro hematolgico, observam-se outras manifestaes constitucionais como: hiperpigmentao,
ausncia ou hipoplasia de polegares, aplasia radial, deformidades renais, microcefalia, estrabismo, surdez, retardo mental e
hipodesenvolvimento. As manifestaes hematolgicas surgem entre cinco e dez anos de idade e o caritipo mostra quebras
cromossmicas vrias, que se intensificam com exposio a citostticos(9,27,52). O arsenal teraputico disponvel, visando a
reconstituio da medula, inclui o transplante de medula ssea, que est indicado formalmente naqueles que possuem doador HLA
idntico com idade inferior a 50 anos. A probabilidade de se encontrar doador familiar de 25% entre irmos e rara nos casos que
procuram os bancos de medula ssea, geralmente um para cada dez mil doadores pesquisados. Tecnicamente, o paciente se submete a
regime mieloablativo e recebe a infuso da medula ssea obtida por aspirao ou aps mobilizao de clulas CD34+ perifricas por
afrese. Quanto maior o nmero de clulas CD34+ infundidas, melhor a pega e menor o grau de rejeio. A profilaxia da doena do
enxerto contra hospedeiro se faz com baixas doses de metotrexate (MTX) - o chamado MTX de curta durao - e ciclosporina. Quanto
mais precoce a indicao do TMO, menores so as chances de rejeio e outras complicaes ps-TMO, a exemplo de infeces
fngicas(58,59).
Em no se dispondo de doadores HLA-idnticos, o tratamento se faz custa de imunossupresso. A droga mais universalmente usada
a ciclosporina (doses de 8 a 12 mg/kg/dia) por tempo mnimo de seis meses. A probabilidade de reconstituio parcial ou total da
hematopoiese de 30% a 50%. Ainda no arsenal de imunossupresso temos os esterides em altas doses: prednisona 1,5 e 2
mg/kg/dia e a globulina antitimocitria (ATGAM) em dosagens de 10 a 20 mg/kg/dia por perodo de 7 a 15 dias, geralmente associada
a predinisona e/ou ciclosporina. O emprego do ATGAM aumenta as chances de recuperao, chegando a 60%, porm a longo prazo
predispe ao aparecimento de sndrome mielodisplsica em at 20% dos casos(9,27,60,61).
Os fatores de crescimento medular parecem levar ao aumento transitrio de neutrfilos. Em protocolos padronizados podem ser
associados globulina antitimocitria e/ou ciclosporina. Seu emprego deve ser reservado quando houver infeco
concomitante(27,60,61).
A infuso de hemoderivados deve ser sempre feita com hemcias lavadas e irradiadas e, na medida do possvel, com filtros
leucodeplatores, em especial nos candidatos ao TMO, pois desta forma se consegue menor grau de rejeio. As transfuses de
plaquetas devem ser de doadores no familiares, em especial no pr-TMO, sempre irradiadas e, se possvel, com filtros
leucodeplatores. O ideal o emprego de doadores no familiares com coleta por sistema de afrese no pr-TMO.
Anemia aplstica grave ainda constitui um desafio para clnicos e pesquisadores. A imunossupresso, o TMO empregando doadores no
familiares, permitindo sua aplicao queles que no possuem irmos HLA-idntico e os avanos recentes na rea de hemoterapia,
podero a curto prazo melhorar os ndices teraputicos.
Anemias hemolticas
Enzimopatias
A capacidade bioqumica das hemcias extremamente reduzida. A via anaerbica de Embden-Meyerhof, a gliclise oxidativa, atravs
do "shunt" da hexose monofosfato, e outras vias representam os meios pelos quais as hemcias adquirem a energia necessria sua
sobrevida(9,62).
Os defeitos hereditrios podem ocorrer no "shunt" da hexose monofosfato e nas reaes responsveis pela manuteno da glutationa
em sua forma reduzida (mecanismos antioxidativos). Nestas situaes, os episdios hemolticos podem ser induzidos por substncias
oxidantes (alimentos, drogas, infeces, cirurgias, estresse etc.). Por outro lado, a deficincia em passos da via de Embden-Meyerhof e
de enzimas do metabolismo dos nucleotdeos levam, geralmente, diminuio de sobrevida das hemcias e hemlise crnica(62).
Genes mutantes, que codificam a produo destas enzimas, tornam-as cataliticamente importantes, instveis, cineticamente
aberrantes ou fisiologicamente alteradas quanto ativao, inibio, co-fatores e modificadores alostricos. Na ausncia de
consanguinidade, a maioria dos indivduos so heterozigotos e em situaes mais espordicas padres dominantes ligado ao sexo
observado(62) (Tabela 11).
Defeitos da glicose anaerbica

As deficincias enzimticas na via da glicose anaerbica geralmente produzem hemlise variada com morfologia das hemcias pouco
alterada (hemlise no esferoctica), com exceo da poiquilocitose e xerocitose na deficincia de piruvato quinase. O evento final
comum desta via a deficincia da ATP, levando homeostase inadequada de Na+, Ca++, K+ e gua. Poucas deficincias levam
diminuio do 2,3 DPG e ao consequente aumento da afinidade do oxignio pela hemoglobina (desvio esquerda), que desencadeia
eritrocitose. Outras deficincias enzimticas, que no a de G6PD, so muito raras. Nos defeitos da via glicoltica anaerbica, a
deficincia de piruvatoquinase (PK) responsvel por 95% dos casos e relatada em poucas centenas de pacientes. Estes defeitos se
associam raramente hemlise e sua suspeita clnica se faz pela evidncia de histria familiar e presena de anormalidades
musculares, neurolgicas e psiquitricas(62).
Deficincia de piruvato quinase (PK)
A deficincia de PK resulta na diminuio das concentraes intracelulares dos nucleotdeos da adenina, diminuio da gerao de ATP,
concentrao elevada dos intermedirios da via glicoltica (particularmente 2-3 DPG), diminuio de NAD+/ NADH. A concentrao do
2-3 DPG pode aumentar duas a trs vezes, desviando a curva de dissociao da oxiemoglobina o suficiente para compensar a hemlise
e favorecendo a oxigenao tecidual. A consequncia clnica do dficit de PK a hemlise crnica, desde casos leves e compensados
at os graves que necessitam de transfuses. Estes ltimos so comumente observados j no perodo neonatal, quando requerem
exsanguino-transfuso ou, ainda, na forma de hidropsia fetal(9,62).
No sangue perifrico se observa acantcitos, equincitos, esfercitos e xercitos (devido desidratao celular pelos baixos nveis
intracelulares de ATP, resultantes da atividade reduzida da bomba de Na+/K+). A concentrao hemoglobina corpuscular mdia (CHCM)
est aumentada tambm pela desidratao celular. Clinicamente, ocorre esplenomegalia, ictercia ( custa da frao indireta da
bilirrubina). Laboratorialmente, observa-se queda da haptoglobina, reticulocitose e hiperplasia eritride no mielograma.
Estresse cirrgico, infeces e gravidez so fatores que levam piora da hemlise. Crises aplsticas podem ocorrer quando do
acometimento pelo parvovrus B19. Nos casos mais graves a esplenectomia necessria, resultando no aumento da hemoglobina e na
diminuio das necessidades transfusionais(62,77).
Deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
O gene da G6P-D se localiza no cromossomo X e sua atividade enzimtica bastante influenciada pela concentrao do substrato, co-
fator, on hidrognio, ctions metlicos e drogas, enquanto sua catlise de baixa intensidade. NADPH e ATP atuam como inibidores
competitivos com NADP+ e G6P, respectivamente. Estas propriedades regulatrias so, fisiologicamente, importantes, pois permitem a
apropriada produo de NADPH em resposta ao estresse oxidativo. A desintoxicao se faz pela peroxidao/reduo, atravs dos co-
fatores de piridina, na via do "shunt" da hexosemonofosfatase. Da a premncia da adequada quantidade de G6PD(9,62) .
A deficincia de G6PD a enzimopatia mais prevalente e acomete cerca de 10% da populao mundial. A distribuio geogrfica
coincide com as reas afetadas pelo P. falciparum. A classificao clnica :
- Classe I: deficincia grave com hemlise crnica;
- Classe II: deficincia grave associada a episdios hemolticos agudos;
- Classe III: deficincia moderada e episdios hemolticos agudos. A variante A menor (africana) e a mediterrnea so caracterizadas
como III.
A enzima normal designada G6PD-B e est presente em todas as clulas humanas. A G6PD-A resulta da substituio de um nico
aminocido, enquanto a variante A menor apresenta substituies adicionais que diminuem significativamente sua atividade(9,62).
A forma homozigota A menor cursa com hemlise intermitente associada ao uso de drogas, ao estresse por infeces ou cirurgias e
hemlise neonatal(78). A forma mediterrnea, a mais prevalente na populao branca, est associada ao favismo. Nesta variante,
apesar da atividade de G6PD diminuda, observa-se hemlise apenas nas situaes de estresse (drogas, infeces e cirurgias) e nas
ocasies de ingesto da vagem de fava.
A deteco laboratorial se faz atravs de ensaios quantitativos da atividade de G6P-D nas clulas afetadas. Logo aps as crises,
entretanto, os reticulcitos e hemcias jovens falseiam os resultados. Nos heterozigotos ocorre mosaicismo o que torna difcil a sua
deteco. A presena do corpsculo de Heinz um achado frequente, porm no especfico. Diagnstico molecular hoje possvel,
sendo possvel a identificao das mutaes(9,62,77).
As manifestaes clnicas so mais frequentes no sexo masculino, por ser herana ligada ao X, sendo rara a frequncia de mulheres
homozigotas. Os heterozigotos, embora normais, so suscetveis a crises, dependendo do tamanho da sua populao de hemcias
afetadas.
Febre, infeces, cetoacidose diabtica, exposio a drogas e toxinas e o perodo perinatal so fatores relacionados s crises
hemolticas. Geralmente, a hemlise est limitada s hemcias mais senescentes(9,62).
O aspecto caracterstico no sangue perifrico a presena de "clula comida" devido precipitao da hemoglobina que, geralmente,
leva a uma formao riniforme no corada com membrana no visvel, dando a impresso que parte da clula foi removida(62).
Deve-se evitar as drogas capazes de desencadear hemlise (Tabela 12) e proceder-se exsanguino-transfuso nos casos mais graves e
antes dos procedimentos cirrgicos. A esplenectomia beneficia alguns casos(9,62).
Outras alteraes na via da monofosfatase

Outros defeitos do "shunt" da monofosfatase incluem o dficit da glutationa peroxidase e da glutationa redutase, que comprometem a
sntese e manuteno do glutatio e consequente comprometimento da defesa antioxidante. O dficit da glutationa redutase, de
herana autossmica recessiva, est associado diminuio do glutatio em outros tecidos como msculos, leuccitos, podendo
associar-se a manifestaes neurolgicas(62,77).
As principais alteraes no metabolismo dos nucleotdeos so: aumento da atividade da adenosina deaminase que cursa com hemlise
compensada. Cinoc a 10% dos casos de deficincia de adenilato quinase e a deficincia de nucleotidase da 5'pirimidina (responsvel
pelo clearance de produtos de degradao do DNA e RNA) cursa com quadro hemoltico importante, nesta situao ocorre pontilhado
basfilo grosseiro semelhana da intoxicao por chumbo(62,77).
Alteraes relacionadas hemoglobina
Talassemias
Embora as talassemias tenham sido encontradas esporadicamente em todo grupo tnico, elas ocorrem em alta frequncia no
Mediterrneo, frica, Oriente Mdio, ndia e Sudoeste da sia.
So caracterizadas por deficincias quantitativas da sntese de uma ou mais cadeias de globina, podendo ser classificadas de acordo
com a cadeia envolvida em: a-talassemia, b-talassemia, g-talassemia, d-talassemia, db-talassemia, gdb-talassemia. Esta supresso
pode ser total (bo talassemia, por exemplo) ou parcial (b+-talassemia, por exemplo).
A informao gentica para a produo das diferentes cadeias globnicas se encontra nos cromossomos 11 (globinas e, Gg, Ag, d e b) e
16 (V e a). No cromossomo 11 se encontra o complexo do gene da globina b que contm os genes funcionais e (durante o perodo
embrionrio), os g (mais importantes durante o perodo fetal), o d e o b (principal gene na fase adulta) e um gene no funcionante yb.
No cromossomo 16 temos o complexo do gene a: V (funcional durante o perodo embrionrio), dois genes a (a1 e a2), trs
pseudogenes (yV, ya1, ya2) e um gene sem funo definida q1. Os genes a apresentam grande similaridade na sua sequncia de
nucleotdeos e codificam protenas idnticas, todavia seu produto de transcrio diferente, isto , a produo de RNA mensageiro
duas a trs vezes maior no gene a2.
Nas a-talassemias as alteraes genticas mais frequentemente observadas so as delees ou perdas de segmentos do cromossomo,
contendo o gene em questo. O indivduo normal apresenta quatro genes a, dois em cada cromossomo, sendo designado (aa/aa).
Existem dois grupos de a talassemias, a a0 talassemia - onde ocorre perda de ambos os genes em um mesmo cromossomo (- -) e a a+
talassemia, onde a perda de apenas um gene (-a) (Tabela 13).
O heterozigoto para a + talassemia chamado de portador silencioso e no tem alterao no hemograma nem na eletroforese de
hemoglobina. O heterozigoto a 0 talassemia e o homozigoto para a+ talassemia so classificados como trao talassmico, apresentam
eletroforese de hemoglobina normal e hemograma com microcitose e hipocromia. O duplo heterozigoto, para a+ talassemia e a0
talassemia, com apenas um gene a apresenta a chamada doena da HbH, por apresentar HbH na eletroforese de Hb e tem
manifestao clnica semelhante da talassemia intermediria. J a homozigose para a0 talassemia incompatvel com a vida,
apresentando a chamada hidropsia fetal e presena de Hb Bart's.
As b-talassemias prevalecem nas regies Sudeste e Sul do Brasil e a alterao mais frequentemente observada a mutao de ponto -
em que ocorre a troca de um nucleotdeo na molcula do DNA, resultando em alterao na transcrio, no processamento ou na
traduo do RNA mensageiro da globina.
Foram descritas mais de 160 mutaes no gene b associadas beta-talassemia. Dependendo da posio especfica da mutao a
sntese de globina b pode estar ausente - b0 talassemia (como a b039, que ocorre no nucleotdeo 39 da cadeia globnica) ou apenas
diminuda - b+ (por exemplo a b+ IVSI-110). Os variados tipos de mutao observados podem levar a um grande nmero de
combinaes genticas, resultando na extrema heterogeneidade clnica observada.
Alm da reduzida produo de cadeia globnica b e da consequente hipocromia e microcitose, o excesso relativo de cadeias a se
precipita nas hemcias, levando sua destruio intramedular e diminuio na liberao de eritrcitos maduros, apesar da hiperplasia
eritride compensatria. O quadro hemoltico secundrio destruio prematura das hemcias que contm precipitado de cadeia a
pelo sistema reticuloendotelial, em especial o bao(6,9,11,62).
Clinicamente, podemos classificar a b-talassemias em:
- Trao talassmico ou talassemia menor - que corresponde ao estado heterozigoto, assintomtica mostrando, laboratorialmente,
hipocromia e microcitose e elevao de HbA2. Geralmente no necessitam de tratamento especfico;
- Talassemia intermediria - homozigotos, porm com manifestao clnica moderada. Apesar de anemia sintomtica (Hb acima de 6 a
7 gd/l), as transfuses so ocasionais;
- Talassemia maior ou anemia de Cooley - homozigoto, forma mais grave com anemia intensa e incompatvel com a vida na ausncia
de transfuses. Apresenta acentuada hipocromia, microcitose, poiquilocitose, pontilhado basfilo, hemcias em alvo e eritroblastos
circulantes. A hemoglobina fetal (HbF) se encontra elevada, com diminuio ou ausncia de HbA (ela 13)(11,27).
Nas formas mais graves, as manifestaes clnicas so dependentes da: a) anemia: palidez, fraqueza, hipodesenvolvimento fsico e
sexual; b) hemlise: ictercia e hepatoesplenomegalia; c) hiperplasia da medula ssea: osteoporose, deformidades de ossos chatos; d)
sobrecarga de ferro: insuficincia glandular (diabetes, retardo puberal), fibrose heptica e insuficincia cardaca(27).
O tratamento da talassemia maior se fundamenta nas transfuses regulares de glbulos vermelhos, quelao do ferro, esplenectomia,
reposio hormonal eventual e apoio psicolgico. Com a evoluo destes, houve significativo progresso na sobrevida, passando de
doena crnica com sobrevida inferior a dez anos para vida mediana e sobrevida superior a 30 anos(9,27,62).
Deve-se procurar manter os nveis de hemoglobina acima de 10g/dl com transfuses regulares. Com isto, o crescimento se aproxima
do normal e possvel manter atividades fsicas. Alm disso, h reduo da eritropoiese e consequente diminuio das deformidades
sseas. Quanto mais cedo este regime for iniciado, maior sero os benefcios, assim nos indivduos com diagnstico definido, quando os
nveis de Hb carem abaixo de 6 g e se mantiverem assim por dez dias, deve-se iniciar o esquema. O volume a ser transfundido de 20
ml/kg de concentrado hemcias leucodepletadas a cada trs ou quatro semanas. Na vigncia de sobrecarga cardaca, reduzir para 5 a
10 ml/kg e repetir transfuses a cada duas a trs semanas. Transfuso de glbulos vermelhos est tambm indicada nos pacientes com
talassemia intermediria com Hb < 7g, que apresentam deformidades sseas, retardo de crescimento, aumento do bao e/ou lceras
de membros inferiores(9,27,62).
As causas de hemossiderose nas talassemias so as transfuses e o aumento da absoro intestinal decorrente da hiperplasia eritride.
Com a evoluo da hemossiderose, observa-se, em nvel pancretico, o aparecimento de diabetes e, em nvel cardaco, as arritmias,
sendo o comprometimento cardaco a principal causa morte.
Em crianas com peso inferior a 40 kg se acumula, em mdia, 1 a 4 g de ferro/ano. A sobrecarga de ferro acima de 1g/kg
incompatvel com a vida. A desferroxamina (Desferal) utilizada por via parenteral (SC ou EV ou IM) com o objetivo de excretar o
ferro por via urinria (60%) e fecal (40%). A dose preconizada de 20 a 40 mg/kg/dia em 8 a 12 horas, atravs de bomba para
infuso SC, cinco a sete vezes por semana. A via intramuscular uma opo secundria e de menor eficcia, com doses que variam de
500 a 1.000 mg/dia. O uso de desferroxamina EV durante as transfuses (dose de 200 mg/kg) tambm referido. Os efeitos colaterais
mais comuns so catarata, alteraes do campo visual e ototoxicidade. Associa-se a vitamina C, na dose de 100 mg/dia, com o intuito
de aumentar a mobilizao do ferro e, consequentemente, sua excreo. Doses maiores de vitamina C aumentam o risco de leses
cardacas. A quelao do ferro deve ser iniciada no final do primeiro ano de transfuses ou quando a ferritina srica atingir valores
maiores de 1.000 mg/dl e deve ser mantida por toda a vida(27,62).
A esplenectomia conduta auxiliar no manuseio da doena. Suas indicaes formais so: plaquetopenia severa e/ou consumo de
sangue superior a 240 ml/kg/ano. realizada, principalmente, nos pacientes no transfundidos e naqueles tratados de maneira
irregular. Pode ser indicada em alguns casos de talassemia intermediria com o objetivo de evitar a teraputica transfusional. Os efeitos
benficos da esplenectomia so a diminuio no consumo de sangue e a melhora do crescimento e desenvolvimento. Deve-se retard-
la at, no mnimo, cinco ou seis anos de idade e o uso profiltico da vacina antipneumoccica previamente cirurgia e de penicilina
(oral ou IM), aps esta, so medidas recomendadas(9,27,62).
O curso da doena envolve alteraes de ordem familiar e social. Alguns destes problemas podem ser resolvidos com uma slida
relao mdico-paciente, porm a participao do psiclogo ou mesmo a integrao do paciente e familiares a grupo de apoio
multiprofissional traz benefcios no acompanhamento destes doentes. nfase especial deve ser dada necessidade do regime de
hipertransfuso e da terapia quelante por toda a vida. Tal suporte deve ser intensificado na adolescncia em especial se h retardo de
desenvolvimento e puberdade(27).
Os heterozigotos no demandam tratamento, exceto as mulheres no perodo gestacional que eventualmente necessitam de transfuses
aps terapia adequada com folatos(9,62).
Anemia falciforme
A drepanocitose, siclanemia ou falcemia doena hematolgica hereditria determinada por mutao pontual na posio seis da cadeia
b da globina, com substituio do cido glutmico pela valina. A consequncia desta alterao nos homozigotos para a HbS que o
eritrcito em situaes de baixa tenso de oxignio e/ou na alterao de pH apresenta a cristalizao da Hb anormal, levando
formao da chamada hemcia em "foice", que uma clula rgida, sem elasticidade e capaz de desencadear fenmenos obstrutivos
com consequente isquemia e infarto tecidual(6,9,27,68).
Geralmente, o paciente evolui com hemlise crnica que se acentua nas chamadas "crises" desencadeadas por infeces e distrbios
hidroeletrlitos. A ocluso vascular pelos drepancitos ao produzir hipxia e necrose, juntamente com a hipofuno esplnica, favorece
a maior incidncia de infeces(6,9,62). Nos heterozigotos, as crises no so esperadas, porm quando submetidos hipxia
importante (altitude, mergulhos, etc.) podem desenvolver crises, que variam desde hipostenria at a morte por infarto do miocrdio
ou embolia pulmonar(27).
As manifestaes mais frequentes das crises de ocluso vascular so: a) nos lactentes - dactilite (crise mo-p); b) em crianas -
acidente vascular cerebral, infartos sseos, dor msculo-esqueltica e sequestro esplnico; c) nos adultos - infartos sseos, dor
msculo-esqueltica, sndrome torcica aguda, priapismo e lceras de membros inferiores(6,68).
Uma das causas mais frequentes de bito na criana o sequestro esplnico, em que se observa aumento sbito do bao, queda
significativa do nvel de Hb e choque hipovolmico(6,9). Deve-se mencionar as crises aplsticas, que so frequentes aps infeces (em
especial pelo parvovrus B), aps contato com drogas mielotxicas e no dficit de folato aps episdios hemolticos sucessivos.
Dano crnico a diversos rgos notado no decorrer dos episdios vaso-oclusivos. Aparelho msculo-esqueltico: necrose assptica de
cabea de fmur, osteomielite secundria a infartos sseos. Sistema oftalmolgico: hemorragia vtrea e retinite proliferante. Aparelho
cardiorrespiratrio: insuficincia cardaca congestiva, dficit de funo pulmonar. Aparelho gastrointestinal: alterao da funo
heptica, colecistopatia calculosa crnica. Aparelho geniturinrio: diminuio da capacidade de concentrao renal, hematria por leso
papilar e insuficincia renal crnica(6,27,68).
O diagnstico se faz pela histria clnica e familiar, hemograma e eletroforese de protenas, devendo-se de rotina quantificar o nvel de
HbF.
O tratamento profiltico consiste de:
- Orientar o heterozigoto quanto s situaes de possvel crise;
- Homozigotos:
- profilaxia de infeces (uso de Benzetacil mensal);
- administrao de cido flico (5mg/dia);
- evitar transfuses desnecessrias, pois aumentam a viscosidade sangunea (mesmo na crise no h necessidade de corrigir nveis de
Hb 8 g/dl);
- preveno das crises durante as anestesias (hidratao, baixar nvel de HbS < 50% por transfuses sucessivas ou exsanguino-
transfuso parcial);
- orientar atividades fsicas excessivas e evitar situaes de estresse;
- vacinaes (pneumovax 23, H. influenzae, hepatite B, parvovrus B19);
- preveno do alcoolismo;
- se possvel, acompanhamento multiprofissional, tanto ao paciente quanto aos seus familiares(62,68).
- Regime de hipertransfuso acompanhado da quelao de ferro se justifica em quadros prvios de AVC(9,62,68);
- A esplenectomia se justifica aps o segundo ataque de sequestro esplnico(9);
- Nas crianas com hipertrofia de adenide ou tonsila palatina medidas cirrgicas se fazem necessrias para se prevenir hipxia e
mesmo AVC(9,27);
- As transfuses crnicas, transplante de medula ssea e hidroxiuria reduzem a frequncia das crises vaso-oclusivas. A presena de
HbF no eritrcito diminui a formao de polmeros de HbS. Embora vrios agentes tenham sido testados com a finalidade de aumentar
os nveis de HbF, apenas a hidroxiuria tem sido til. O aumento da HbF observado varivel de 0% a 30%, com doses tambm
variveis de 5 a 35 mg/kg. O nico parmetro para se conhecer tal resposta realizar o uso da droga. H tambm evidncias atuais de
que a hidroxiuria previne o dano orgnico crnico da doena. Ao iniciar a terapia a dose empregada deve ser de 15 a 20 mg/kg/dia. A
cada duas ou trs semanas os controles de hemograma e HbF devem ser realizados. Se GB < 2.000mm3, plaquetas > 80.000/mm3;
ocorrer queda de Hb > 2 g/dl ou reticulcitos < 80.000/mm3, a droga deve ser suspensa e controles semanais so indicados(70).
O transplante de medula ssea, usando doador familiar HLA idntico ou de banco de medula ssea, ainda experimental, de alto custo
e por ser terapia radical, com ndice de mortalidade de at 20% a 25% nos primeiros 100-200 dias, de difcil assimilao pelos
pacientes(71).
Tratamento da crise de falcizao:
1. Procurar a causa desencadeante. Com frequncia ocorrem infeces de vias areas superiores, TGI ou gastrurinrios;
2. Administrao de cido flico devido ao alto consumo;
3. Oxigenioterapia, nas situaes com hipxia comprovada;
4. Hidratao vigorosa;
5. Analgsicos, principalmente se houver reas de infarto j instaladas. Opiceos: morfina (oral: 30 mg a cada quatro horas; EV: 10
mg cada quatro a seis horas. Em crianas: oral - 0,3 mg/kg/dose; EV - 0,1 mg/kg/dose). Codena (130 mg cada quatro horas VO ou 75
mg EV. Crianas: apenas via oral 1 mg/kg a cada quatro horas). Meperidina (adultos: 100 mg EV a cada trs horas; crianas: no
recomendada). Oxicodona, via oral (adultos: 30 mg cada quatro horas; crianas: 0,2 mg/kg a cada quatro horas)(72).
O tratamento da sndrome torcica aguda inclui:
- Restrio de fluidos ao invs de hiper-hidratao;
- Uso precoce de antibiticos de amplo espectro (G+, G- e atpicos);
- Emprego da broncoscopia para a pesquisa do agente etiolgico;
- Uso de esterides;
- Transfuso precoce.
Ambos, transfuso e terapia com esterides, diminuem a liberao de citocinas e fosfolipdeos que so fatores importantes na gnese
da sndrome torcica aguda.
Cerca de 50% dos casos apresentam broncoespasmo e o uso de broncodilatadores se faz necessrio. Aps recuperao se impem a
espirometria e, naqueles indivduos j com hipertenso pulmonar, preconiza-se transfuses crnicas, hidroxiuria ou mesmo o
transplante de medula ssea. Deve-se ter em mente que a sndrome torcica aguda a principal causa de mortalidade nos adultos(72).
O uso de vasodilatadores (dipiridamol, pantoxifilina) advogado por muitos durante as crises. A aspirina tem seu lugar como
analgsico e antiinflamatrio(27).
Quanto s transfuses, as crnicas so preconizadas no AVC e na sndrome torcica aguda(9,62,72). Tm papel importante no pr-
operatrio, ao diminuir a taxa de HbS para nveis inferiores a 50%, evita-se as crises vaso-oclusivas do ps-operatrio(9,27,62,72).
Desordens hereditrias da membrana das hemcias
As duas formas mais prevalentes so a esferocitose e eliptocitose. Dois testes so bsicos no diagnstico destas alteraes: a)
morfologia das hemcias no sangue perifrico que mostra formas anmalas como esfercitos, eliptcitos, poiquilcitos, estomatcitos,
acantcitos; b) o teste de fragilidade osmtica, que mede a habilidade das hemcias se dilatarem em uma srie gradual de solues
hipotnicas(27,62). As hemcias em alvo e hemcias desidratadas apresentam aumento da relao superfcie/volume e so
osmoticamente resistentes. Esfercitos e estomatcitos apresentam esta relao diminuda e toleram solues menos osmticas do que
as hemcias normais.
Outros testes, pouco utilizados na rotina, mas que contribuem para diagnsticos especficos incluem: a) eletroforese em gel de
poliacrilamida - que pode detectar formas mutantes de peso molecular alterado ou perda de protenas especficos. Pode ser combinada
com anticorpos especficos (imunoblot ou Western Blot). Pode resultar em falhas no caso de protenas menores ou anquirina por limite
de bandas maiores no gel; b) quantificao das protenas especficas pelas tcnicas de radioimunoensaio ou Elisa; c) alteraes da
espectrina, geralmente observada na eliptocitose e piropoiquilocitose, podem ser detectadas pela extrao protica entre 0 e 4oC,
quando a formao de dmeros e tetrmeros bloqueada e da so separadas em duas formas no desnaturadas em gel de
poliacrilamida; d) teste da estabilidade ao calor e protelise trptica limitada; e) os testes moleculares, embora de difcil execuo so
tambm exequveis nas alteraes da espectrina e anquirina(62,73,74).
Esferocitose hereditria
Na esferocitose hereditria se observam hemcias parcialmente esfricas, osmoticamente frgeis e densas que so sequestradas no
bao. mais comum no Norteste da Europa, porm existe em todas as raas. Sua prevalncia de 1/5.000 indivduos. Dos casos, 75%
so de herana autossmica dominante e os demais recessivos ou devido a novas mutaes. O defeito intrnseco da hemcia e
envolve, em nvel molecular, a conexo vertical entre espectrina, anquirina, protena 4.2 e banda 3 na ligao camada lipdica da
membrana. Os achados clnicos so: anemia, ictercia e esplenomegalia. A doena pode apresentar-se em qualquer idade. No perodo
neonatal requer exsanguino-transfuso em 50% dos casos. A partir da, a hemlise parcial e compensada com anemia moderada (Hb
9 a 11 g/dl), ictercia intermitente (agravada por infeces). A severidade varivel, refletindo a diversidade de mutaes em especial
na forma dominante. Poucos casos so transfuses dependentes; 25% dos pacientes se apresentam compensados, nestes a hiperplasia
medular suficiente para equilibrar a modesta hemlise. Atividade fsica exagerada e infeces virais exacerbam a hemlise(9,62,73).
Nas crises h piora do grau de anemia e ictercia, o volume do bao aumenta. Raramente pode associar-se aplasia e demandar
transfuses (infeco por parvovrus B19). Alteraes megaloblsticas ocorrem quando a reposio de folato foi inadequada. Com
frequncia, tanto crianas como adultos apresentam clculos biliares de bilirrubinas. Apenas 50% so radiopacos e o ultra-som o
melhor mtodo de deteco. A abordagem cirrgica de bao implica em rigorosa investigao da concomitncia de clculos biliares(73).
Pacientes adultos apresentam gota, lcera crnica, dermatite crnica de membros inferiores e todas estas complicaes desaparecem
com a esplenectomia. Podem ocorrer tumores extramedulares (geralmente no trax) que sangram com facilidade bipsia. Raramente
pode associar-se degenerao espinocerebelar e miocardiopatia.
A contagem de reticulcitos alta (exceto nas crises aplsticas), nveis sricos de bilirrubina indireta so elevados em 50% a 60% dos
casos. No esfregao do sangue, a esferocitose tpica, sendo que, em 20% a 25% dos casos, pode ser esparsa e sua identificao ser
difcil. O teste de fragilidade osmtica, com e sem incubao, deve ser realizado. Os contadores automatizados (Technicon) permitem,
atravs de histogramas, detectar populaes de hemcias "desidratadas", alm do aumento da concentrao de hemoglobina
corpuscular mdia (CHCM), que em 50% dos pacientes > 36%. A quantificao de espectrina, anquirina, protena 4.2 e banda 3 o
diagnstico decisivo, embora aplicvel apenas em pesquisa(9,73,74).
A esplenectomia cura a maioria dos casos, eliminando a anemia e baixando a contagem de reticulcitos. Deve-se sempre pesar o
risco/benefcio deste procedimento. Em raros casos, o bito ps-esplenectomia advm por infeces e ocluso de veia
porta/mesentrica. Nas crianas, a esplenectomia deve ser postergada at cinco ou seis anos e deve proceder-se aos mesmos cuidados
mencionados nas talassemias. A incidncia de sepse fulminante por S. pneumoniae de 0,2 a 0,5/100 pessoas/ano e outras infeces
(meningite, peritonite bacteriana, pneumonia) de 4,5/100 pessoas/ano a mais do que os indivduos normais.
Alta contagem de plaquetas pode predispor a um risco de isquemia miocrdica 1,83 vez maior que o normal. Quando a Hb for
persistentemente 8g/dl e os reticulcitos 10%, deve-se, sistematicamente, proceder-se esplenectomia. Aqueles com anemia
mdia (Hb entre 8 e 11 g/dl e reticulcitos 8%) se apresentarem vitalidade reduzida devido hipxia tecidual e desenvolvimento de
tumores extramedular so tambm candidatos esplenectomia. Estudo recente mostra baixo risco da esplenectomia parcial por
preservar a funo esplnica e reduzir a hemlise e o seguimento dos casos j de quatro anos, porm seguimento maior, se faz
necessrio, para maiores concluses. A esplenectomia via laparoscpica ganha popularidade e a praticada em muitos centros. A
complicao maior quando se faz necessrio convert-la em laparotomia em decorrncia de sangramento (10% a 20% dos casos)
(73,75). A vacina antipneumoccica polivante deve ser administrada duas semanas antes da esplenectomia. Vacina anti-meningoccica
e de H. influenzae devem ser aplicadas, sobretudo em crianas. O uso de penicilina, oral ou IM, preconizado nos primeiros dois a
cinco anos aps a cirurgia. A suplementao com cido flico necessria de 1 mg/dia(9,62,73).
Eliptocitose
de transmisso autossmica dominante, sendo responsvel por hemlise nos homozigotos somente. Ocorre aumento da
permeabilidade ao sdio como na esferocitose e da a hemlise.
H quatro fentipos clinicamente distinguveis: epiptocitose leve, piropoiquilocitose hereditria, eliptocitose esferoctica e a ovalocitose
do Sudoeste Asitico. A forma mais comum a primeira que predomina na frica. Aparentemente mais uma curiosidade morfolgica.
No h anemia e esplenomegalia. O grau de hemlise leve (reticulcitos 3%). Geralmente os eliptcitos representam mais de 40%
das hemcias, a fragilidade osmtica normal ou ligeiramente reduzida. De 10% a 15% cursam com hemlise de moderada a
grave(99,62,73). Tanto a eliptocitose quanto as piropoiquilocitose so mutaes que afetam as interaes "horizontais" da membrana,
mais especificamente as associaes da espectrinas que levam ao aumento de heterodmeros de espectrina na membrana.
Defeitos na protena 4.1, em especial as formas homozigotas, resultam em piropoiquilocitose severa. Defeitos que afetam a frao a da
espectrina resultam na no formao de pares com a frao b (espectrina aLely) so frequentes em todas as populaes. Quando
isolado no causa repercusso clnica, porm se associado a outras mutaes do gene a leva hipofuno e hemlise severa(74,76).
A piropoiquilocitose doena rara, de herana recessiva, com hemlise de intensidade moderada a grave. Observa-se poiquilcitos
bizarros, fragmentao exuberante e traduzida laboratorialmente por defeito na associao das cadeias de espectrina, resultando
numa sensibilidade fragmentao em 45 a 46oC em vez de 49oC. Nestes casos, a hemlise diminui com a esplenectomia, porm no
de tudo eliminada(3,76).
A eliptocitose esferoctica rara e mostra alteraes de eliptocitose e esferocitose. A hemlise de mdia a moderada, ocorre
esfercitos e eliptcitos no esfregao e o teste de fragilidade osmtica positivo. O defeito notado apenas na Europa e desaparece
com a esplenectomia(75).
A ovalocitose do Sudoeste Asitico prevalece em at 30% dos aborgenes da Malsia, Indonsia, Melansia e Filipinas e rarssima em
outras populaes. de herana autossmica dominante. Os eliptcitos so extremamente rgidos e resistem invaso por parasitas
da malria. A rigidez parece ser causada por uma protena mutante dentro da camada bilateral de lpides da membrana. Curiosamente,
as hemcias circulam livremente e a hemlise leve e no ocorre anemia nos heterozigotos. Nos homozigotos o defeito letal e
incompatvel com a vida(73).
Anemias hemolticas auto-imunes (AHAI)
Os glbulos vermelhos sofrem na circulao agresses de natureza diversa. Nas AHAI h destruio prematura das hemcias devido
presena de auto-anticorpos contra determinantes antignicos da membrana. mais prevalente em mulheres e pode ocorrer em
qualquer idade. Dos casos, 50% so idiopticos e os demais consequentes s doenas do colgeno, sndromes linfoproliferativas e
drogas (Tabela 13)(6,9,27).
Com a descrio do teste de Coombs, em 1945, foi possvel a deteco de anticorpos na superfcie de hemcias (Coombs direto) e no
soro (Coombs indireto). Hoje, bastante aperfeioado quanto natureza dos anti-anticorpos (soro de Coombs), tal teste ainda
permanece a base fundamental para o diagnstico de AHAI(27,41).
De acordo com a reatividade in vitro, os auto-anticorpos podem ser: a) quentes - IgG, no fixadoras de complemento, que reagem
melhor a 37oC e com especificidade para antgenos do sistema Rh. Geralmente no se aglutinam diretamente e da so tambm
denominados de anticorpos incompletos. Nesta situao a fagocitose das hemcias recobertas pelos anticorpos feita pela adeso da
poro Fc do anticorpo a receptores macrofgicos do sistema reticuloendotelial(41-45); b) os auto-anticorpos frios so macroglobulinas
IgM com reatividade melhor a 4oC e especificidade ao sistema Ii. A fagocitose dependente da adeso da frao C3b do complemento
a receptores macrofgicos do SRE. A hemlise subsequente perfurao da membrana pelo complexo C5-9 e , predominantemente,
intravascular com hemoglobinemia e hemoglobinria; c) os anticorpos bifsicos, tambm conhecidos como Donatah-Landsteiner, so
IgG fixadoras de complemento que aglutinam a 4oC e hemolisam a 37oC, a especificidade anti-P e causam a hemoglobinria
paroxstica a frio.
Clinicamente, cursam com anemia, hepatoesplenomegalia, ictercia, mais raramente com hemoglobinria e fenmenos
microtrombticos(26,27,41,45). No hemograma h microesferocitose, macrocitose, anisopoiquilocitose e policromasia. H
reticulocitose, pontilhado basfilo e, s vezes, eritroblastos circulantes.
Transfuses de sangue, geralmente, intensificam o grau de hemlise e h necessidade de se encontrar hemcias isogrupos atravs de
fenotipagem dos antgenos eritocitrios(6,8,27,41,42). O ideal evit-las. Geralmente quase todas as bolsas so incompatveis, deve-
se pelo menos: 1) transfundir o sangue com menor grau de incompatibilidade in vitro; 2) empregar hemcias lavadas, para remoo de
protenas sricas e complemento; 3) transfundir pequenas quantidades em intervalos curtos; 4) proceder as transfuses lentamente,
observando sinais de hemlise. Atualmente, com o recurso da fenotipagem em grandes hemocentros, torna-se vivel encontrar
hemcias compatveis(27,46).
A prednisona beneficia cerca de 80% dos casos, a dose deve ser de 1,5 a 2 mg/kg/dia por tempo mnimo de dois a quatro semanas,
quando geralmente ocorre elevao da hemoglobina e reduo de bilirrubinas e, da, as doses devem ser reduzidas paulatinamente em
10 mg/ms at a dose de 30 mg. Aps seis meses de terapia possvel a reduo significativa e at mesmo retirada da droga. Nas
recidivas, empregar o mesmo esquema e procurar ajustar a dose de esteride que permita manter a Hb > 10 g/dl, na maioria das
vezes entre 10 e 20 mg/dia de prednisona. Nos crnicos e estveis possvel a manuteno do esteride em dias alternados(27,46).
A esplenectomia preconizada quando houver contra-indicao ao esteride, nos indivduos refratrios e naqueles que requerem doses
superiores a 40 a 60 mg na fase de manuteno. Na vigncia de Cushing iatrognico, psicose, lcera pptica, hipertenso arterial de
difcil controle, diabetes e glaucoma se deve indicar tal procedimento. Os casos em que estudos de infuso de hemcias marcadas com
radioistopos mostrarem padro esplnico de captao, sero aqueles de maior sucesso esplenectomia(46,47).
Pacientes que recaem aps esplenectomia, uso continuado de esterides ou que apresentem risco cirrgico inaceitvel, so candidatos
ao uso de azatioprina 80 mg/m2/dia ou ciclofosfamida 60 mg/m2/dia durante seis meses. Comumente, associa-se a prednisona at
reduo da hemlise, da proceder sua retirada e estabelecer a dose mnima necessria da droga citotxica(46,48).
Constituem armas teraputicas potenciais no insucesso das medidas anteriores: bloqueios do SRE por altas doses de imunoglobulina
policlonal (geralmente de 0,1 a 0,5 g/kg/dia por quatro a sete dias); vincristina (1,4 mg/m2/semana) ligado ou no s plaquetas;
danazol; plasmaferese; timectomia; e ciclosporina.
Na vigncia de anticorpos frios e nas formas leves, basta apenas medidas de proteo ao frio. Nos casos graves, esterides e
esplenectomia so de pouco valia, a azatioprina, ciclosfofamida e clorambucil (2-4mg/dia) constituem opes viveis. A plasmaferese e
a pencilinamina so empregadas nos casos refratrios a estas medidas, porm com sucesso questionvel(47,50).
A hemoglobinria paroxstica a frio rara e costumeiramente autolimitada, remitindo espontaneamente aps a regresso de virose. Na
fase aguda o tratamento apenas sintomtico(51).
Hemoglobinria paroxstica noturna (HPN)
HPN constitui anemia hemoltica devido anormalidade intrnseca e adquirida da membrana das hemcias, que se tornam mais
sensveis lise mediada pelo complemento(9,27,62).
As principais caractersticas so: hemlise, falncia medular e tendncia trombose. H os casos clssicos da doena e aqueles que s
so descobertos ao apresentar quadro de aplasia medular. Clinicamente, cursa na primeira forma com hemlise intravascular crnica e
episdios de exacerbao aguda, nos quais a hemoglobinria se torna evidente e geralmente so acompanhados de dor abdominal,
cujo provvel mecanismo a obstruo temporria de vasculatura do TGI. A trombose de veia porta pode ser a primeira manifestao.
Nos casos com manifestao de AA, a hemlise detectada mais frequentemente apenas pelos testes laboratoriais(62,63,64).
Acomete igualmente homens e mulheres e no de ordem familiar. Em relao as citopenias da AA-HPN podem apresentar-se como
pancitopenia ou plaquetopenia. A trombofilia se correlaciona com o prognstico e, a principal causa de morte, a trombose venosa. A
remisso espontnea ocorre raramente, bem como evoluo para leucemias. Em estudos recentes, cerca de 35% a 52% dos
portadores de AA, apresentam deficincia do glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) em clulas perifricas ou de medula ssea(9,27,62,64).
O teste de Ham possibilita o diagnstico, seu princpio a maior sensibilidade das hemcias da HPN lise pelo complemento. fcil,
exequvel e barato. H deficincia, porm, de todas as protenas de membrana que se ligam ao GPI, por este motivo, classifica-se a
HPN em: 1) HPN-I - clulas expressam normalmente as protenas ligadas ao GPI; 2) HPN-II - mostram algum grau residual de
expresso; 3) HPN-III - sem nenhuma expresso. Neste sentido, a sensibilidade da pesquisa atravs da citometria de fluxo superior
ao simples teste de Ham. A sensibilidade celular pode, neste equipamento, ser pesquisada nos granulcitos, moncitos e linfcitos. A
sensibilidade da perda de expresso do CD59 melhor nos granulcitos do que em outras clulas(65,66).
Os pacientes com HPN mostram mutaes somticas no gene PIG-A (glucano fosfatidil inositol - grupo A) localizado no cromossomo X.
Diversos tipos de mutaes foram identificadas e muitas vezes mais de um clone aparece no mesmo paciente(67).
O tratamento curativo o TMO. A indicao do TMO se faz na vigncia de falncia medular ou, mais raramente, quando o quadro
hemoltico ou trombtico predominam. Vale frisar que mesmo quando se dispe de doador singnico, h necessidade de emprego de
mieloablao(62,67).
O uso de globulina antitimocitria ou antilinfocitria preconizado nos casos aplsticos, associados ou no ciclosporina. A associao
de esteride e andrgenos foi til em alguns pacientes. Casos de pancitopenia refratria terapia convencional podem melhorar com
fatores de crescimento medular e eritropoetina(68).
A terapia de suporte consiste no uso de transfuses de glbulos vermelhos (de preferncia irradiados e leucodepletados). A
suplementao de ferro e folato deve ser feita. comum a associao de ferropenia, consequente hemlise intravascular e
hemoglobinria. A complicao mais temida a trombose, os casos de risco e aqueles com histria prvia devem permanecer
definitivamente anticoagulados(27,68). A terapia gentica, que se baseia na introduo de gene PIG-A normal em "stem-cell", poder
ser teraputica promissora futuramente.
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Jos Salvador Rodrigues de Oliveira

Maria Stella Figueiredo

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