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EnfermedadesLisosomales

PEDIATRA Y
ENFERMEDADES RARAS 3

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PROGRAMA

1. Introduccin
1.1 Checklist
1.2 Bibliografa del Cap. 1

2. Esfingolipidosis
2.1 Caso Clnico 1
2.2 Caso Clnico 2
2.3 Caso Clnico 3
2.4 Bibliografa del Cap. 2

3. Enfermedad de Gaucher en la infancia


3.1 Caso Clnico 1
3.2 Caso Clnico 2
3.3 Caso Clnico 3
3.4 Bibliografa del Cap. 3

4. Enfermedad de Fabry en la infancia


4.1 Caso Clnico 1
4.2 Caso Clnico 2
4.3 Caso Clnico 3
4.4 Bibliografa del Cap. 4

5. Mucopolisacaridosis
5.1 Caso Clnico 1
5.2 Caso Clnico 2
5.3 Caso Clnico 3
5.4 Bibliografa del Cap. 5

6. Otras enfermedades lisosomales


6.1 Caso Clnico 1
6.2 Caso Clnico 2
6.3 Caso Clnico 3
6.4 Bibliografa del Cap. 6

7. Diagnstico morfolgico de las enfermedades lisosomales


7.1 Caso Clnico 1. Enfermedad de Niemann-Pick B del adulto
7.2 Caso Clnico 2. Enfermedad de Morquio
7.3 Caso Clnico 3. Enfermedad de Maroteaux-Lamy
7.4 Bibliografa del Cap. 7

8. Patologa ORL en las mucopolisacaridosis


8.1 Caso Clnico 1
8.2 Caso Clnico 2
8.3 Caso Clnico 3
8.4 Bibliografa del Cap. 8

9. Patologa osteoarticular en las mucopolisacaridosis


9.1 Caso Clnico 1
9.2 Caso Clnico 2
9.3 Caso Clnico 3
9.4 Bibliografa del Cap. 9
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1. INTRODUCCIN

Los lisosomas son organelas citoplasmticas rodeadas por una membrana lipoproteica
de una sola capa, que contienen enzimas (hidrolasas cidas) capaces de metabolizar
diversas macromolculas (polisacridos, protenas, lpidos y cidos nucleicos). Los
productos de digestin, como azcares (glucosa, galactosa) y lpidos (ceramida,
esfingosina), se liberan al citoplasma y son reciclados. Adems, los lisosomas
intervienen en procesos de fagocitosis, autofagia, reparacin de membranas,
sealizacin celular, remodelacin sea, inmunidad, neurotransmisin y apoptosis
celular1,2.

Las enfermedades lisosomales (EL) son un grupo heterogneo de ms de 50


trastornos metablicos hereditarios causados, fundamentalmente, por una deficiencia
de las hidrolasas cidas intralisosomales. En otros casos son producidas por
deficiencia de protenas activadoras, defectos en la biognesis de los lisosomas o en
transportadores de la membrana lisosomal. El defecto o alteracin de alguno de estos
mecanismos provoca un acmulo de macromolculas en los lisosomas, la activacin
de una serie de cascadas patognicas y, eventualmente, una disfuncin multiorgnica
progresiva.

Clasificacin.

Las EL se clasifican tradicionalmente, segn el principal material depositado, en:


lipidosis, mucopolisacaridosis (MPS), mucolipidosis (ML), glucoproteinosis
(oligosacaridosis), glucogenosis lisosomales, ceroidolipofuscinosis neuronales (CLN) y
otras (Tabla 1)3.

Incidencia.

Aunque individualmente son muy raras, en conjunto tienen una incidencia aproximada
de 1/7700 nacidos vivos4.

Herencia.

La mayora de las EL presentan un patrn de herencia autosmico recesivo. MPS II,


Fabry y Danon se heredan con un patrn ligado a X; y la CLN de comienzo en el
adulto puede presentar un patrn autosmico dominante. Aunque las EL son
pantnicas y se distribuyen por todo el mundo, algunas son ms frecuentes entre
determinadas etnias (Gaucher o Tay-Sachs entre judos ashkenazi) o reas
geogrficas (aspartilglucosaminuria, CLN o enfermedad de Salla en Finlandia).
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Tabla 1. Clasificacin de las enfermedades lisosomales.

1. LIPIDOSIS
1.1. Esfingolipidosis.
1.1.1. Glucoesfingolipidosis.
- Enfermedad de Gaucher.
- Enfermedad de Fabry.
- Gangliosidosis GM1.
- Gangliosidosis GM2.
- Enfermedad de Krabbe.
- Leucodistrofia metacromtica.
- Niemann-Pick A, B y C.
- Enfermedad de Farber.
- Deficiencia de la protena activadora de esfingolpidos.
1.2. Otras enfermedades por depsito de lpidos.
- Enfermedad de Wolman.
- Enfermedad por depsito de steres de colesterol.
2. MUCOPOLISACARIDOSIS
- Tipos I (Hurler), II (Hunter), III (Sanfilippo), IV (Morquio), VI (Maroteaux-
Lamy), VII (Sly) y IX.
3. GLUCOPROTEINOSIS
- Manosidosis y .
- -fucosidosis.
- Aspartilglucosaminuria.
- Sialidosis.
- Galactosialidosis.
- Enfermedad de Schindler.
4. MUCOLIPIDOSIS
- Tipo II (I-cell disease), tipo III (pseudo-Hurler) y tipo IV.
5. GLUCOGENOSIS LISOSOMALES
- Enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II).
- Enfermedad de Danon.
6. CEROIDOLIPOFUSCINOSIS NEURONALES (CLN)
- Infantil (CLN1), infantil tarda (CLN2), juvenil (CLN3), adulto (CLN4) y otras
(CLN5-CLN8).
7. OTRAS
- Cistinosis.
- Trastornos por depsito de cido silico libre.
- Mucosulfatidosis.
- Picnodisostosis.

Fuente: Platt et al.

Clnica
La edad de comienzo y el curso clnico son variables, pero casi todas tienen un inicio
no congnito y un curso progresivo. Muchas EL exhiben un continuo fenotpico de
manifestaciones, que incluyen desde pacientes con sntomas graves a otros con
sntomas ligeros o asintomticos. Muchos trastornos con inicio predominante en la
niez presentan variantes atenuadas, que se manifiestan en el nio mayor o en el
adulto (p. ej., formas adultas de esfingolipidosis, formas atenuadas de MPS, cistinosis
del adulto). Algunas EL se inician en el periodo neonatal en forma de hidropesa fetal,
y otras se producen ms a menudo en la vida adulta (Gaucher I o Pompe). Otras
veces, los sntomas peditricos, aunque frecuentes, no son reconocidos (p. ej.,
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acroparestesias o dolor abdominal recurrente en nios con Fabry). Por otro lado, el
mismo fenotipo puede corresponder a distintas EL (p. ej., fenotipo Hurler) (Tabla 2).

Tabla 2. Fenotipo Hurler1.

- Dismorfia facial caracterstica: facies tosca con prominencia frontal, cejas pobladas, nariz
corta con raz nasal hundida y narinas antevertidas, labios gruesos y lengua prominente.
- Hepatoesplenomegalia (sobre todo, hepatomegalia).
- Limitacin articular (contracturas articulares) y mano en garra.
- Afectacin cognitiva (esttica o progresiva).
- Hernias abdominales (inguinales y umbilical).
- Infecciones e insuficiencia respiratorias.
- Opacidad corneal.
- Hipoacusia.
- Cardiopata (valvulopata o cardiomiopata).
- Disostosis mltiple (conjunto de alteraciones esquelticas caractersticas): crneo
dolicocfalo, silla turca agrandada en J u , ensanchamiento de las costillas y las clavculas,
vrtebras dorsolumbares ovoideas o con amputacin anterosuperior, hipoplasia de los
acetbulos, coxa valga, acortamiento de las tibias, irregularidad en el contorno de los huesos
largos y afilamiento de los extremos proximales de los metacarpianos.
1
Conjunto de sntomas y signos neurolgicos y no neurolgicos progresivos presentes en muchas MPS, y en otras EL
como ML, glucoproteinosis, sialidosis y gangliosidosis GM1 precoz. Vara en la frecuencia de los sntomas y en la
intensidad entre distintas enfermedades y segn la gravedad de la enfermedad; y progresa con el tiempo.

Fuente: Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana, Dra. Lpez Marn


1 Conjunto de sntomas y signos neurolgicos y no neurolgicos progresivos presentes en muchas MPS, y en otras EL
como ML, glucoproteinosis, sialidosis y gangliosidosis GM1 precoz. Vara en la frecuencia de los sntomas y en la
intensidad entre distintas enfermedades y segn la gravedad de la enfermedad; y progresa con el tiempo.

Ms de la mitad de los pacientes con EL presentan afectacin neurolgica, siendo


frecuentes el trastorno cognitivo (a veces, progresivo), el dficit motor, las crisis
comiciales, y las alteraciones visuales y auditivas. Tambin son frecuentes la dismorfia
facial, las visceromegalias y la afectacin sea, muscular y renal. Los sntomas
iniciales (neurolgicos, dismorfia, visceromegalias) pueden ayudar a la orientacin
diagnstica ms adecuada.

Aquellas enfermedades de inicio precoz con neurodegeneracin (esfingolipidosis


precoces, CLN precoces, ML II clsica, sialidosis precoz y algunas MPS) presentan un
curso evolutivo rpido y una esperanza de vida limitada. Otras enfermedades
neurodegenerativas de inicio ms tardo (esfingolipidosis y CLN tardas) tendrn una
evolucin ms lenta y una mayor supervivencia. Algunas EL sin neurodegeneracin,
como el Pompe infantil clsico, tienen un curso grave y rpidamente progresivo si no
se tratan muy precozmente. Otras, tendrn una supervivencia acortada por
complicaciones sistmicas, infecciosas u ortopdicas (Fabry, Niemann-Pick B, ML III,
algunas MPS, Danon). En general, las EL que comienzan en el adulto tienen un curso
evolutivo ms lento.

Diagnstico

Los sntomas y signos clnicos y diversos marcadores de laboratorio, radiolgicos


(neuroimagen) y, en algunos casos, neurofisiolgicos, examen de frotis de sangre
perifrica o mdula sea, ultraestructurales o neuropsicolgicos, orientan el
diagnstico (ver Checklist). El diagnstico temprano mejora el pronstico y permite un
adecuado consejo gentico familiar.
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En la mayora de los casos, el diagnstico de confirmacin se basa en la demostracin


del dficit enzimtico especfico en suero, leucocitos o fibroblastos. El nivel de
actividad enzimtica residual puede o no estar relacionado con la gravedad de la
enfermedad. Puede haber casos de pseudodeficiencia (p. ej., en leucodistrofia
metacromtica): la actividad enzimtica es baja, pero el individuo no presenta
sntomas ni acmulo de depsito patolgico de una sustancia especfica. Puede haber
un resultado enzimtico normal en pacientes sintomticos pero con deficiencia del
activador (p. ej., en la deficiencia de activador de la gangliosidosis GM2).
En algunas enfermedades (p. ej., cuando el defecto se localiza en protenas de la
membrana lisosomal) no se encuentra una deficiencia enzimtica especfica. As, en
Niemann-Pick C el diagnstico se realiza mostrando la alteracin del transporte
intracelular de colesterol, o mediante la tincin con filipina que objetiva acmulos de
colesterol libre intralisosomal. En otros casos, ante la ausencia de un diagnstico
enzimtico tendremos que emplear un diagnstico gentico molecular (p. ej., ML y
muchas CLN). Adems, en pacientes con diagnstico enzimtico confirmado, el
estudio molecular permite, de forma ms sencilla y fiable, la deteccin de
heterocigotos y el diagnstico prenatal (y tambin detectar a los individuos con
pseudodeficiencia).

Tratamiento

En todos los casos, el tratamiento sintomtico especializado multiprofesional en un


centro de referencia mejora la calidad de vida de estos nios con EL. Entre otras
actuaciones, son imprescindibles: el mantenimiento de un estado nutricional
adecuado, el apoyo psicolgico para el paciente y la familia, el apoyo escolar, la
rehabilitacin, el tratamiento ortopdico, el tratamiento de las posibles complicaciones
de cada enfermedad y, eventualmente, los Cuidados Paliativos.

Las terapias especficas actualmente en uso para algunos trastornos lisosomales son:
el trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH), la terapia enzimtica sustitutiva
(TES) y el tratamiento con pequeas molculas (chaperonas o inhibidores de la
sntesis de sustrato)5-7. El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) (mdula
sea, sangre de cordn umbilical o sangre perifrica) trata de proveer al paciente con
EL de una poblacin de clulas del donante con capacidad para producir la enzima
deficitaria, incluso en el cerebro. El efecto del TPH es rpido en el sistema
reticuloendotelial, lento en el SNC (6-12 meses) y nulo sobre hueso y vlvulas
cardiacas. Actualmente, las modalidades ms comunes de TPH en los errores
congnitos del metabolismo son: el trasplante de mdula sea de un donante familiar
idntico enzimticamente normal y el trasplante de sangre de cordn umbilical de un
donante no emparentado8. Es el tratamiento de eleccin en pacientes seleccionados
con MPS I grave (sndrome de Hurler), Krabbe y leucodistrofia metacromtica de
comienzo tardo. Su uso est limitado por la morbimortalidad del procedimiento y por la
falta de donantes adecuados9.

La terapia enzimtica sustitutiva (TES) intenta aportar cantidades suficientes de la


enzima deficitaria mediante infusiones peridicas (cada 1 o 2 semanas). Ha mostrado
eficacia en muchos pacientes con Gaucher I, MPS I, II, IVA y VI, Pompe y Fabry6,7, y
est en fase de ensayo en -manosidosis10. Las enzimas lisosomales no atraviesan la
barrera hematoenceflica y por tanto la TES no revierte las manifestaciones del SNC;
por ello, se est explorando la posibilidad de TES intratecal en MPS I, II y IIIA
(www.clinicaltrial.gov). En general, no tiene efecto sobre el hueso ni sobre las vlvulas
cardiacas y es cara, pero mejora la calidad de vida de muchos pacientes, tanto en las
formas atenuadas como en las formas graves.
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La terapia de reduccin de sustrato (TRS) (fundamentalmente con miglustat) intenta,


en pacientes con actividad enzimtica residual, restaurar el equilibrio metablico
disminuyendo la cantidad de sustrato acumulado mediante la inhibicin de su sntesis.
Ha sido autorizada en pacientes con Gaucher ligero-moderado para los que la TES no
es una opcin, y su uso en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (sobre todo en
formas con afectacin neurolgica tarda), parece estabilizar la enfermedad6.

La terapia de mejora enzimtica (mediante el uso de chaperonas farmacolgicas)


podra ser til en pacientes (portadores de determinadas mutaciones missense), con
enzimas mal plegadas que sufren una rpida degradacin. Est siendo estudiada en
Gaucher I, Fabry, Pompe y gangliosidosis GM1 y GM211.

La terapia gnica se basa en la introduccin, mediante vectores virales, de genes


dentro de las clulas deficitarias con el propsito de reparar el defecto o disminuir la
progresin de la enfermedad. Se emplean dos procedimientos: inyeccin intracerebral
o trasplante autlogo genticamente modificado. Hay experiencias preliminares en
nios con leucodistrofia metacromtica, MPS IIIA y CLN infantil tarda12-14
(www.clinicaltrial.gov).

1.1 Checklist

CLAVES CLNICAS (SNTOMAS Y SIGNOS).

Hidropesa fetal (neonatal).


- Frecuente: MPS I, IV y VII, ML II, sialidosis II, gangliosidosisis GM1, enfermedad de depsito
de cido silico libre infantil, galactosialidosis.
- Rara: Farber, Gaucher II, Niemann-Pick A y C, Wolman, deficiencia de mltiples sulfatasas.

Fenotipo Hurler (Tabla 2) (figuras 1-6).


- Fenotipo Hurler precoz: ML II, gangliosidosis GM1 precoz, sialidosis II, galactosialidosis,
enfermedad por depsito de cido silico grave.
- Fenotipo Hurler tras meses o aos: MPS I, II, IV, VI.
- Fenotipo Hurler ligero, ausente o lentamente progresivo: MPS III, glucoproteinosis.
- No dismorfia: esfingolipidosis, CLN.
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Figura 1. Fenotipo Hurler en nio con MPS II grave.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 2. Fenotipo Hurler que muestra la limitacin de la flexin anterior de hombro en


nio con MPS II atenuada. Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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Figura 3. Fenotipo Hurler: mano en garra en MPS atenuada.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 4. Fenotipo Hurler precoz: hipertrofia gingival en gangliosidosis GM1 tipo I.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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Figura 5. Fenotipo Hurler: disostosis mltiple: afilamiento proximal de metacarpianos 2-5.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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Figura 6. Fenotipo Hurler: disostosis mltiple: amputacin anterosuperior en vrtebra


lumbar. Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Afectacin musculoesqueltica
- Afectacin esqueltica prominente: MPS IV (Morquio).
- Genu valgo, displasia de cadera, deformidad de columna: MPS (IV, VI, I, II).
- Sndrome del tnel carpiano (STC): MPS (I, II, VI, VII), ML II y III.
- Laxitud articular (en vez de contractura): MPS IV.
- Deformidad sea (femoral), osteopenia, dolores seos, fracturas y osteonecrosis: Gaucher I.
- Afectacin muscular prominente: Pompe, Danon.
- Retraso de talla: fenotipo Hurler, Gaucher.

Afectacin ORL y auditiva.


- Infecciones ORL repetidas, SAOS precoz: MPS.
- Hipoacusia: MPS, -manosidosis, Fabry.
- Cirugas ORL precoces y mltiples (y de hernias): MPS.
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Visceromegalias y afectacin heptica


- Hepatoesplenomegalia: enfermedades con fenotipo Hurler, Gaucher I, II y III, deficiencias de
lipasa cida, Niemann-Pick A, B y C.
- Colestasis neonatal: Niemann-Pick C.

Afectacin cardiaca.
- Valvulopata: MPS, ML II y III.
- Miocardiopata: Danon, ML II, gangliosidosis GM1, MPS.
- Cardiomegalia y ECG tpico: Pompe infantil.
- Hipertrofia de ventrculo izquierdo: Fabry.

Signos cutneos.
- Angioqueratomas1 (figura 7): Fabry, fucosidosis, manosidosis, enfermedad de Schindler,
gangliosidosis GM1, sialidosis, galactosialidosis.
- Ppulas marfileas (en la espalda y los brazos): MPS II (Hunter).
- Mancha monglica gigante: MPS I (Hurler), gangliosidosis GM1 precoz.
- Ictiosis neonatal: Gaucher II (forma neuronoptica aguda), deficiencia de mltiples sulfatasas
(Austin).

Figura 7. Angioqueratoma en enfermedad de Fabry.

Fuente: Shire

Afectacin neurolgica
- Afectacin neurolgica progresiva (neurodegeneracin): esfingolipidosis (sobre todo en las
formas precoces; no Gaucher I ni Niemann-Pick B), CLN, formas graves de MPS I, II y VII,
formas graves de oligosacaridosis.
- Alteracin motora inicial: leucodistrofia metacromtica, leucodistrofia de clulas globoides
(Krabbe).
- Parlisis supranuclear de la mirada vertical y catapleja: Niemann-Pick C.
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- Parlisis supranuclear de la mirada horizontal: Gaucher II y III.


- Sntomas neurolgicos agregados (disartria, espasticidad, ataxia, rigidez, sntomas
psiquitricos): esfingolipidosis tardas.
- Clonas audigenas: gangliosidosis GM2 (a veces GM1).
- Neuropata perifrica: leucodistrofia metacromtica, Krabbe.
- Epilepsia precoz y prominente: CLF, sialidosis I.
- Epilepsia evolutiva: gangliosidosis GM2, Gaucher III, Krabbe, Niemann-Pick C, leucodistrofia
metacromtica.
- Compresin medular, hidrocefalia, STC: MPS.
- Acroparestesias, crisis Fabry y accidente cerebrovascular: Fabry.
- Polimioclonas: CLN.

Afectacin renal.
- Nefropata progresiva: Fabry, cistinosis.

Afectacin oftalmolgica.
- Mancha rojo cereza: gangliosidosis GM2 y GM1, sialidosis I y II, galactosialidosis, Niemann-
Pick A. Raro: Niemann-Pick C, Farber, leucodistrofia metacromtica, Krabbe.
- Retinopata: CLN, MPS (III, I, II), ML IV.
- Opacidad corneal: MPS (I, IV, VI y VII), ML (II, III y IV), -manosidosis.
- Crnea verticillata: Fabry.
- Atrofia ptica: Krabbe, leucodistrofia metacromtica.

Otras claves clnicas:


- Hirsutismo: MPS III (Sanfilippo).
- Inmunodeficiencia: -manosidosis.

CLAVES DE LABORATORIO
- Aumento de glucosaminoglucanos (GAG) en orina: MPS.
- Aumento de oligosacridos en orina: oligosacaridosis (glucoproteinosis), gangliosidosis GM1.
- Aumento de cido silico en orina: sialidosis.
- Aumento de creatina fosfoquinasa (CPK): Pompe.
- Linfocitos vacuolados en frotis de sangre perifrica (figura 8): gangliosidosis GM1 precoz, ML
II, CLN3, fucosidosis, aspartilglucosaminuria, sialidosis II, enfermedad por depsito de cido
silico, -manosidosis, Niemann-Pick A.
- Aumento de quitotriosidasa: Gaucher, otras esfingolipidosis.
- Anemia, trombopenia y aumento de ferritina: Gaucher.
- Hiperproteinorraquia: leucodistrofia metacromtica, Krabbe.
- Aumento de oxisteroles: Niemann-Pick C.
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CLAVES DE NEUROIMAGEN (figuras 9-12).


- Leucodistrofia2: leucodistrofia metacromtica, Krabbe, fucosidosis.
- Afectacin de ganglios basales y sustancia blanca: gangliosidosis GM1 y GM2.
- Atrofia de cerebelo: CLN2, formas tardas de gangliosidosis GM1 y GM2 y Niemann-Pick C.
- Poliodistrofia3: CLN1, CLN2.
- Aumento de espacios perivasculares, alteracin de sustancia blanca, atrofia: MPS.
- Hiperintensidad en T1 de pulvinar + reas de infarto cerebral: Fabry.

OTRAS CLAVES DE LAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS


- Radiologa simple (disostosis mltiple): MPS, oligosacaridosis, ML, gangliosidosis GM1.
- Radiologa simple (Gaucher): deformidades, fracturas.
- RM T1 (mdula) y T2 (estado vascular) de columna, fmur y tibia (Gaucher): infiltracin de
mdula sea, infartos seos, crisis seas y osteonecrosis.
- Disminucin de la velocidad de conduccin: leucodistrofia metacromtica, Krabbe.
- Tincin con filipina (biopsia de piel): Niemann-Pick C.
- Depsitos caractersticos en el examen ultraestructural (biopsia de piel): CLN.
- Alteraciones del electroencefalograma, potenciales evocados visuales y electrorretinograma:
CLN.
- Deterioro en la valoracin neuropsicolgica: EL con neurodegeneracin.
1
Angioqueratomas: pequeas telangiectasias, rojo oscuras, planas o un poco elevadas, agrupadas, en
2
tronco, perineo y porcin superior de nalgas. Leucodistrofia: afectacin gentica y progresiva de la
3
sustancia blanca. Poliodistrofa: afectacin progresiva de la sustancia gris (atrofia cortical progresiva).
CLN: ceroidolipofuscinosis. EL: enfermedades lisosomales. ML: mucolipidosis. MPS: mucopolisacaridosis.
SAOS: sndrome de apnea obstructiva durante el sueo. STC: sndrome del tnel carpiano.

Figura 8. Linfocitos vacuolados en frotis de sangre perifrica de nio con GM1


gangliosidosis. Imagen cedida por Dr. Villarrubia
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Figura 9. TC craneal que muestra hiperdensidad talmica en nio con gangliosidosis


GM2.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 10. RMC en secuencia FLAIR que muestra hiperintensidad periventricular bilateral
en nio con leucodistrofia metacromtica.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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Figura 11. RMC en T1 que muestra aumento de espacios perivasculares en nio con
mucopolisacaridosis.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 12. RMC en secuencias T2 que muestra hiperintensidades parcheadas de


sustancia blanca supratentorial en un nio con mucopolisacaridosis.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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1.2 Bibliografa

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PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 20
EnfermedadesLisosomales
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 21
EnfermedadesLisosomales

2. ESFINGOLIPIDOSIS

Las esfingolipidosis son enfermedades lisosomales que resultan del acmulo excesivo
de esfingolpidos (lpidos que contienen esfingosina), que son componentes esenciales
de las membranas del sistema nervioso central. En la Tabla 1 se presenta un resumen
de las esfingolipidosis1, a excepcin de la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de
Fabry que se tratan en captulos posteriores.

Tabla 1. Esfingolipidosis.
Enfermedad Formas clnicas. Sntomas y signos. Evolucin
(defecto enzimtico)
Gangliosidosis GM1 Infantil precoz. Lactante con hipotona, dificultades de alimentacin, fenotipo
(beta galactosidasa) Hurler sin opacidad corneal e hipertrofia gingival. Letal antes de los 2 aos.
MRC (50%) y linfocitos vacuolados. RMC: afectacin talmica y de SB.
Juvenil y adulto. Rara. Disartria, piramidalismo, extrapiramidalismo, ataxia.
Gangliosidosis GM2 Infantil precoz (Tay-Sachs y Sandhoff)1. Lactantes con clonas audigenas,
(hexosaminidasa o activador de hipotona y alteracin visual (MRC); despus, espasticidad, macrocefalia y
GM2) crisis. Letal antes de los 3 aos. RMC (T2): hipointensidad talmica e
hiperintensidad de SB.
Juvenil y adulto. Rara. Disartria, ataxia, piramidalismo, demencia, crisis.
Enfermedad de Niemann-Pick A y B Tipo A (aguda neuronoptica). Antes de los 6 meses, dificultades de
(esfingomielinasa) alimentacin, regresin neurolgica, visceromegalias, MRC (50%), linfocitos
vacuolados. Letal antes de los 5 aos.
Tipo B (crnica no neuronoptica). Hepatoesplenomegalia, infiltrados
pulmonares.
Enfermedad de Niemann-Pick C Muy heterognea.
(alteracin en el trfico celular de Forma colesttica neonatal. Muerte antes de los 6 meses por insuficiencia
colesterol y esfingolpidos) heptica.
Forma infantil severa. Visceromegalias, regresin, espasticidad, LD, muerte
antes de los 5 aos.
Presentacin clsica (70% pacientes). Forma infantil tarda: inicio 3-5 aos
con visceromegalias, ataxia y despus regresin cognitiva. Forma juvenil:
inicio 5-16 aos insidioso, sntomas variables: ataxia, regresin cognitiva,
crisis, trastorno de conducta. Muy sugestivos la parlisis supranuclear de la
mirada vertical y la catapleja gelstica. Puede haber atrofia cerebelosa.
Forma del adulto. An ms insidiosa, sntomas variables: ataxia, distona o
sntomas psiquitricos prominentes.
Leucodistrofia de clulas globoides Infantil precoz (enfermedad de Krabbe). A los 3-6 meses irritabilidad,
(galactosilceramidasa) regresin, tetraparesia espstica, arreflexia, atrofia ptica. Letal antes de los
2 aos. VCM disminuida. Hiperproteinorraquia. RMC: afectacin de SB
cerebral y cerebelosa con o sin alteracin talmica. PE anormales.
Infantil tarda y juvenil. Sntomas motores progresivos, visuales y demencia.
Curso variable.
Leucodistrofia metacromtica Infantil tarda. En el 2 ao alteracin de la marcha, espasticidad, regresin,
(arilsulfatasa A o protena atrofia ptica. VCM disminuida. Hiperproteinorraquia. Letal en 1-4 aos.
activadora de esfingolpidos2) Juvenil. 4-12 aos, dificultades cognitivas y trastornos de la marcha.
Adulto. Trastornos psiquitricos; despus anomalas motoras.
RMC en todas: desmielinizacin de la SB profunda.
Deficiencia mltiple de sulfatasas o Rara. Asocia caractersticas de leucodistrofia metacromtica infantil,
Austin mucopolisacaridosis (dismorfia facial, sordera, visceromegalias, alteraciones
(arilsulfatasas A, B y C) seas y mucopolisacariduria) e ictiosis.
Enfermedad de Farber Inicio en primeras semanas de vida con ndulos subcutneos periarticulares,
(ceramidasa) ronquera progresiva, RPM grave, convulsiones. Letal en los primeros aos.
Fuente: Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
1
Enfermedad de Sandhoff: como Tay-Sachs con visceromegalias y, a veces, alteraciones esquelticas.
La gangliosidosis GM2 debida al dficit de protena activadora y la variante B1 pueden manifestarse como
2
Tay-Sachs clsico o como una forma juvenil. El dficit de protena activadora de esfingolpidos (SAP1) se
manifiesta como una forma juvenil, con arilsulfatasa A normal y con sulfatiduria. Un 10% de la poblacin
tiene pseudodeficiencia de arilsulfatasa A sin sulfatiduria.
LD: leucodistrofia. MRC: mancha rojo cereza. PE: potenciales evocados. RMC: resonancia magntica
cerebral. RPM: retraso psicomotor. SB: sustancia blanca. VCM: velocidad de conduccin motora.
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EnfermedadesLisosomales

2.1 Caso Clnico 1

Lactante varn remitido a la consulta de neurologa a los 6 meses de vida por


hipotona. Es el primer hijo de padres sanos no consanguneos, sin antecedentes
personales ni familiares de inters. Embarazo, parto y periodo perinatal sin
incidencias.
Exploracin y somatometra al nacimiento normales.
El desarrollo psicomotor inicial haba sido normal, con adquisicin de la mirada y
sonrisa social al mes de vida, sostn ceflico a los 2 meses y coordinacin mano-
mano y mano-boca a los 3 meses.
A los 4 meses haba comenzado a coger algn objeto.
A partir de los 5 meses empiezan a notar que deja de hacer cosas que previamente
haba aprendido (no coge objetos, peor sostn ceflico, peor contacto visual). Adems
desde los 4 meses observan que se sobresalta de manera exagerada con los ruidos, y
que esto no le ocurra con anterioridad.
En la exploracin fsica llama la atencin una facies peculiar (cara de mueca, con piel
clara, pestaas largas, pelo fino y coloracin rosada), una hipotona moderada-grave
con sostn ceflico inestable y la presencia de clonas audigenas (ante ruidos agudos
presenta una extensin brusca de los brazos seguida por algunas sacudidas
mioclnicas de los miembros), que no desaparecen con la repeticin de los estmulos
acsticos.
No presenta visceromegalias ni alteraciones esquelticas. En la tomografa
computarizada (TC) se observa una hiperdensidad talmica bilateral (figura 1).
A los 7 meses aparece nistagmus con dificultad para fijar y seguir objetos con la
mirada. Se realiza valoracin oftalmolgica en la que se objetiva mancha rojo cereza
en la mcula. El estudio enzimtico en fibroblastos confirma una deficiencia de beta-
hexosaminidasa A, compatible con gangliosidosis GM2, enfermedad de Tay-Sachs. El
anlisis molecular encuentra dos mutaciones graves (nonsense) en heterocigosis en el
gen HEXA.
El cuadro regresivo va progresando, cada vez con mayor hipotona y debilidad. A los
10 meses ya no fija la mirada y presenta una hipotona axial muy grave con prdida
del sostn ceflico (figura 2), acompaada de signos piramidales y espasticidad de los
miembros. A partir de los 12 meses comienza con macrocefalia.
A los 15 meses aparecen crisis mioclnicas muchas veces desencadenadas por el
ruido y polimioclonus, que se controlan aceptablemente con levetiracetam y cido
valproico. Posteriormente desarrolla disfagia, inicialmente para lquidos y
posteriormente para lquidos y slidos por lo que es necesario implantar una
gastrostoma. Fallece a los 3 aos, por complicaciones respiratorias, en situacin de
tetraparesia espstica y rigidez de descerebracin.
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EnfermedadesLisosomales

Figura 1. TC en un nio con GM2 gangliosidosis precoz (enfermedad de Tay-Sachs) que


muestra hiperdensidad en ambos tlamos.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 2. Grave hipotona axial en nio con Tay-Sachs.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

COMENTARIO
La enfermedad de Tay-Sachs infantil precoz es la variante de gangliosidosis GM2 ms
comn. Se produce por mutaciones en el gen HEXA, lo que conlleva un dficit de -
hexosaminidasa A. Es una enfermedad autosmica recesiva.
Se debe sospechar ante un lactante que, tras un periodo inicial de desarrollo
psicomotor normal, comienza a los 3-4 meses con clonas audigenas no habituables,
regresin psicomotora con hipotona axial y signos piramidales, y ceguera con
mancha rojo cereza2,3. La mayora de estos nios tienen un fenotipo peculiar con
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EnfermedadesLisosomales

cara de mueca, piel clara y traslcida, pestaas largas, pelo fino y una coloracin
rosada4.
Las clonas audigenas no habituables son el hallazgo inicial ms frecuente. Es una
respuesta de sobresalto aumentada, provocada por ruidos agudos, bruscos, que se
manifiesta por una extensin brusca de los brazos y, a veces, de las piernas, a
menudo, seguida por algunas sacudidas mioclnicas de los miembros. Estimulaciones
acsticas repetidas (palmadas) producen la recurrencia sincronizada de la respuesta,
sin habituacin.
Esta respuesta persiste a lo largo de la enfermedad5. Poco despus en la evolucin,
se aprecia hipotona y debilidad progresiva, y alteracin visual debida a la presencia
de una mancha rojo cereza en la mcula. Tras unos meses, se observa una
hipotona axial grave (con prdida del sostn ceflico) acompaada de signos
piramidales y espasticidad progresiva de los miembros.
La macrocefalia, debida a megalencefalia por depsito, es comn a partir del ao de
vida y es progresiva2,3,5. En el segundo ao de vida pueden aparecer crisis epilpticas.
En estadios terminales, los pacientes desarrollan tetrapleja espstica y rigidez de
descerebracin, con muerte entre los 2 y los 4 aos.
En fases iniciales, se describe hiperdensidad talmica simtrica y homognea en la TC
e hiperintensidad en secuencias T1 de la RMC, probablemente por depsito de calcio.
En la RMC se puede observar hiperintensidad en secuencias T2 en ganglios basales y
en sustancia blanca6 y en fases tardas atrofia cerebral6-11 y cerebelosa6. Los estudios
de RM espectroscpica12 han mostrado un aumento de colina, junto con disminucin
de N-acetilaspartato, datos compatibles con un proceso de desmielinizacin y prdida
neuronal.
Actualmente no existe tratamiento curativo. Se investiga el tratamiento con
pirimetamina (sobre todo en las formas de inicio ms tardo) con resultados hasta la
fecha poco concluyentes13 y la posibilidad de terapia gnica.
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EnfermedadesLisosomales

2.2 Caso Clnico 2

Nio de 4 meses que acude a Urgencias por fiebre e irritabilidad. Es el primer hijo
varn de padres sanos, no consanguneos, sin antecedentes personales ni familiares
de inters. Embarazo, parto y periodo neonatal sin incidencias. Exploracin y
somatometra al nacimiento normales.
El desarrollo psicomotor hasta los 3 meses de edad haba sido normal. A los 2 meses
comienza con cuadros febriles recurrentes de origen desconocido y episodios de
irritabilidad, que progresivamente haban ido aumentando en frecuencia e intensidad
hasta hacerse prcticamente diarios en el momento de la consulta.
Adems, desde los 4 meses observan un estancamiento en su desarrollo psicomotor y
que empieza a sujetar peor la cabeza. En las ltimas semanas tiende a mantener las
piernas rgidas.
Asocia vmitos frecuentes con mala ganancia ponderal, por lo que ante la sospecha
de reflujo gastroesofgico se haba iniciado tratamiento sintomtico con ranitidina, sin
mejora.
En la exploracin se objetiva fiebre de 39C sin signos de infeccin. Llama la atencin
una irritabilidad muy marcada, con tendencia a hiperextensin de miembros inferiores.
Adquiere postura en opisttonos ante mnimos estmulos. Tiene un sostn ceflico
muy inestable y presenta signos piramidales (espasticidad, clonus, reflejo cutneo
plantar extensor bilateral), con ausencia de ROT. Mantiene un escaso contacto visual.
Tras confirmar ausencia de patologa infecciosa se ingresa para estudio y manejo
teraputico de su irritabilidad. Se realiza puncin lumbar que muestra
hiperproteinorraquia (168 mg/dl para un lmite superior de 45 mg/dl) con glucosa y
lctico normales y ausencia de leucocitos. La RMC muestra hiperintensidad de seal
en secuencias ponderadas en T2 y FLAIR en sustancia blanca frontoparietal bilateral
(figura 3).
En el perfil espectroscpico se detecta un aumento del pico de colina (en relacin con
degradacin de membranas) y marcada disminucin del pico de N-acetil-aspartato
(prdida neuroaxonal) (figura 4), todo ello compatible con una leucodistrofia
desmielinizante.
En el EMG/ENG se objetiva una disminucin de la velocidad de conduccin en todos
los nervios explorados, compatible con una polineuropata desmielinizante mixta,
bilateral y simtrica. El anlisis enzimtico en fibroblastos encuentra una deficiencia de
galactosilceramidasa (0.37 para valores control de 72), confirmando el diagnstico de
leucodistrofia de clulas globoides en su forma infantil precoz o enfermedad de
Krabbe.
Se inicia tratamiento con baclofeno. Dos meses ms tarde comienza con disfagia y
microaspiraciones y finalmente es necesario realizar una gastrostoma. La irritabilidad
va empeorando con dificultades cada vez mayores para conciliar el sueo por lo que
se aade diazepam y melatonina nocturnos. En los meses siguientes empeora su
espasticidad y su irritabilidad, aparece ceguera y afectacin bulbar. Finalmente pierde
el contacto con el medio. Fallece a los 15 meses por complicaciones respiratorias.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 26
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Figura 3. RMC, secuencias T2, coronal: hiperintensidad supratentorial bilateral en un nio con
leucodistrofia de clulas globoides (enfermedad de Krabbe).
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 4. RMS en el mismo paciente que muestra aumento del pico de colina y disminucin del
pico de N-acetilaspartato.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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EnfermedadesLisosomales

COMENTARIO
La leucodistrofia de clulas globoides es una enfermedad autosmica recesiva que
puede estar causada por una deficiencia de la enzima galactosilceramidasa o de su
protena activadora / protectora saposina A14. La enfermedad de Krabbe es la forma
infantil precoz y es la ms frecuente.
Se describen otras formas clnicas: la forma infantil tarda, se inicia entre los 7 y 12
meses con regresin, mala alimentacin, irritabilidad, hipertona de miembros e
hipotona axial15; existen formas de comienzo ms tardo con inicio generalmente
antes de los 5 aos con trastornos de la marcha progresivos (espasticidad o ataxia) y
alteraciones visuales15,16 seguido de un deterioro cognitivo; en la forma del
adolescente/adulto son frecuentes los trastornos de la marcha, con sndrome
bipiramidal o hemiparesia, con o sin neuropata perifrica, ataxia cerebelosa y,
generalmente, sin deterioro mental15,16.
Como en el caso clnico que presentamos, en la enfermedad de Krabbe los sntomas
se inician antes de los 6 meses de vida con irritabilidad, vmitos y mala alimentacin,
espasmos tnicos ante estmulos (con el tiempo, opisttonos permanente), deterioro
psicomotor progresivo y signos piramidales. Son frecuentes los episodios de fiebre
inexplicada y la hipersalivacin. Puede haber crisis. En la evolucin se observa
ceguera seguida de prdida de las funciones bulbares e hipotona16. La muerte
sobreviene generalmente antes de los 2 aos de vida, por infeccin respiratoria17. Los
ROT pueden estar aumentados inicialmente, pero despus desaparecen por la
neuropata perifrica.
Son de gran ayuda para el diagnstico la presencia de hiperproteinorraquia y una
velocidad de conduccin motora muy disminuida y, con el tiempo, atrofia ptica. Los
potenciales evocados auditivos y visuales suelen ser anormales17. La RMC revela una
leucodistrofia desmielinizante que se inicia en regiones periventriculares posteriores17
(figura 3), y suele afectar tlamo, cerebelo y centros semiovales, sin afectacin inicial
de fibras en U ni cuerpo calloso18.
La RM espectroscpica mostrar aumento de colina y disminucin de N-acetil-
aspartato (desmielinizacin y prdida neuronal) (figura 4) y, a menudo, aumento de
lactato18. El diagnstico definitivo se basa en el estudio de la actividad de
galactosilceramidasa en leucocitos o fibroblastos. El estudio molecular permite un
diagnstico prenatal ms fiable y sencillo.
Dentro del diagnstico diferencial de las formas tardas de leucodistrofia de clulas
globoides debemos incluir la leucodistrofia metacromtica. La forma infantil tarda, la
ms frecuente, se inicia en el segundo ao de vida con dificultades progresivas de la
marcha (paraparesia progresiva)19, signos piramidales y disminucin o ausencia de
reflejos osteotendinosos, con hiperproteinorraquia, velocidad de conduccin motora
muy disminuida y leucodistrofia desmielinizante (generalmente de comienzo
periventricular)19,20. Evolutivamente se produce regresin (con deterioro del lenguaje),
tetrapleja espstica, atrofia ptica que lleva a ceguera, seguido de un estado
vegetativo y muerte 2-4 aos tras el diagnstico16,19.
Las formas precoces pueden mejorar con trasplante de progenitores hematopoyticos
(TPH) si ste se lleva a cabo en el periodo neonatal precoz21, tras despistaje neonatal.
En las formas avanzadas, es importante el tratamiento de soporte del dolor, de la
espasticidad y de las crisis.
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EnfermedadesLisosomales

2.3 Caso Clnico 3

Nia de 12 aos remitida a la consulta de neurologa por torpeza motora y mal


rendimiento escolar. Padres no consanguneos, sin antecedentes familiares de inters.
Tiene dos hermanos sanos. Embarazo y parto sin complicaciones.
En periodo neonatal present una ictericia colesttica con hepatoesplenomegalia. La
ictericia se resolvi en 1 mes. Posteriormente asintomtica durante los primeros aos
de vida con un desarrollo psicomotor dentro de la normalidad.
A los 9 aos comienza con torpeza motora.
A los 10 aos empeora su rendimiento escolar de forma brusca. Empieza a presentar
marcada inquietud motora, verborrea, problemas para mantener la atencin y dificultad
para la adaptacin a las normas.
Previamente haba sido una nia tranquila, con resultados acadmicos excelentes. Los
padres no encuentran ningn desencadenante especfico para esta alteracin del
comportamiento y deterioro del rendimiento.
Se diagnostica de trastorno por dficit de atencin e hiperactividad, iniciando
tratamiento con metilfenidato con respuesta paradjica (agravamiento de los sntomas,
irritabilidad, insomnio), por lo que se suspende.
A los pocos meses comienza con un cuadro de dolor abdominal, cefalea y vmitos
diarios (1-2/da), con estancamiento en el peso y la talla. Es valorada en la consulta de
gastroenterologa donde se diagnostica de infeccin por H. pylori. Recibe tratamiento
erradicador sin mejora de la clnica.
Por los vmitos, el estancamiento ponderal (un ao sin ganancia de peso), la
desnutricin secundaria y la alteracin de conducta se remite a la unidad de trastornos
de la conducta alimentaria de nuestro centro. Con la sospecha de anorexia nerviosa,
ingresa de forma programada en psiquiatra durante un mes, siendo dada de alta con
los diagnsticos de mana sin sntomas psicticos y trastorno de conducta alimentaria
sin especificar. Indican tratamiento con cido valproico y olanzapina.
Con este tratamiento los padres la notan ms torpe y ms lenta por lo que se decide
disminuir las dosis, con mejora. Las dificultades escolares y la torpeza motora se
hacen cada vez ms importantes, motivo por el que se remite a la consulta de
neurologa. En ese momento ya no es capaz de montar en bicicleta y tiene muchos
problemas para realizar sus actividades cotidianas (escritura, vestido, alimentacin).
Ha repetido curso, ha comenzado a recibir apoyos escolares, pero an as no es
capaz de seguir el ritmo de la clase.
En la exploracin fsica destaca habla disrtrica y dificultad en los movimientos de los
ojos (movimientos lentos y con cierta limitacin para la supraversin de la mirada). El
fondo de ojo es normal. La marcha es inestable, con ataxia leve.
En la evaluacin neuropsicolgica se confirma la existencia de un deterioro cognitivo
con un comportamiento socio-emocional infantilizado y una disfuncin ejecutiva
(excesiva familiaridad, humor pueril, falta de monitorizacin del impacto que su
conducta tiene en el otro y autoconciencia alterada). La valoracin oftalmolgica es
normal, incluyendo PEV y ERG, a excepcin de la alteracin en los movimientos
oculares ya descrita. Se solicita RMC con espectroscopia, EEG y anlisis de sangre
completo (hemograma, perfil heptico, perfil renal, cido rico, amonio, cido lctico,
homocistena, ceruloplasmina, vitamina B12 y cido flico) con resultado normal.
Los estudios metablicos iniciales descartan porfirias, trastorno del metabolismo de las
purinas y pirimidinas, acidurias orgnicas y trastornos del ciclo de la urea. Se
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EnfermedadesLisosomales

encuentra una actividad de quitotriosidasa en suero elevada. La tincin de filipina en


fibroblastos muestra acmulos de colesterol libre perinucleares, con una fluorescencia
de intensidad moderada (figura 5). El estudio del gen NPC1 encuentra una mutacin
en homocigosis, confirmando el diagnstico de enfermedad de Niemann-Pick tipo C,
forma juvenil.

Figura 5. Se aprecian acmulos de colesterol libre perinucleares no presentes en


fibroblastos normales y menos intensos que los de la forma clsica de Niemann-Pick
tipo C. Compatible con la enfermedad de Niemann-Pick tipo C con fenotipo bioqumico
variante.
Imagen cedida por Dra. Domnguez Luengo
Con este diagnstico se inicia tratamiento con miglustat en dosis crecientes hasta 200
mg cada 8 horas, con dieta pobre en disacridos, con buena tolerancia. Actualmente
lleva un ao en tratamiento. Parece que est algo ms centrada en el colegio. La
torpeza motora y el trastorno de conducta no han progresado en los ltimos 12 meses.

COMENTARIO
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C se asocia con anomalas en el trfico celular
de colesterol y esfingolpidos. Al menos dos genes, NPC1 (18q11) y NPC2 (14q)
pueden estar implicados. La mayora de los pacientes (95%) tienen mutaciones en
NPC15,22-24. Existe una elevada heterogeneidad clnica y allica lo que dificulta
enormemente establecer correlaciones genotipo-fenotipo.
Como ocurri en el caso clnico que presentamos, en las formas tardas es frecuente
que el diagnstico se retrase varios aos, debido a la gran heterogeneidad clnica y su
inicio insidioso. En la forma juvenil es comn que los primeros sntomas sean
dificultades atencionales y dispraxias, seguidos de torpeza progresiva y dificultades
cada vez mayores de aprendizaje. Otros sntomas frecuentes en la evolucin son:
ataxia, disfagia, disartria, crisis, espasticidad, deterioro mental y alteraciones
comportamentales22-25. Es caracterstica la alteracin en los movimientos oculares
sacdicos o la parlisis supranuclear de la mirada vertical22. La RMC puede ser normal
o mostrar atrofia de cerebelo.
En nios mayores de 4 aos es de gran ayuda el ndice de sospecha (figura 6) que
ayuda a identificar a aquellos pacientes con alto riesgo de padecer NPC26. Es muy
sugestivo de NPC la combinacin de sntomas viscerales, psiquitricos y neurolgicos,
la parlisis supranuclear de la mirada vertical y la catapleja gelstica (presente slo en
el 20% de los pacientes, a veces con episodios clnicamente sutiles de cada de la
mandbula con protusin lingual o relajacin del esfnter vesical). Es importante
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 30
EnfermedadesLisosomales

sealar que casi el 50% de los pacientes tienen un antecedente de ictericia colesttica
neonatal con hepato-esplenomegalia. Este dato puede pasar desapercibido si no
hacemos una anamnesis dirigida22,25.

Figura 6. ndice de sospecha en Niemann-Pick C. Fuente: Wijburg FA, et al26.


En el momento de valorarla por primera vez en la consulta de neurologa, tras aos de
evolucin, la paciente que presentamos tena una puntuacin muy alta en este ndice
de sospecha: afectacin visceral (antecedente de ictericia neonatal prolongada),
afectacin neurolgica (parlisis supranuclear de la mirada vertical, disartria y ataxia) y
afectacin psiquitrica (deterioro cognitivo y sntomas de resistencia al tratamiento
psiquitrico).
Sin embargo, desde el inicio del cuadro existen datos clave que orientan hacia una
patologa orgnica subyacente. Por un lado, el trastorno por dficit de atencin e
hiperactividad (TDAH) nunca comienza de forma brusca. Para poder establecer este
diagnstico los sntomas deben de estar presentes desde los primeros aos de la vida.
En este caso los padres sealaban un comienzo brusco de inquietud y falta de
atencin a los 10 aos de edad con un deterioro en el rendimiento escolar evidente.
Esto es incompatible con el diagnstico de TDAH. Adems el inicio del tratamiento con
metilfenidato provoc una respuesta paradjica con agravamiento de los sntomas, lo
que siempre debe hacer que nos replanteemos el diagnstico.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 31
EnfermedadesLisosomales

Llegar al diagnstico no siempre es fcil. La actividad de quitotriosidasa en suero suele


estar elevada 10-20 veces por encima de los valores control, pero no es especfica.
Los fibroblastos muestran un depsito de colesterol no esterificado perinuclear, que
clsicamente muestra una intensa fluorescencia en la tincin con filipina. Sin embargo,
existen casos en los que la fluorescencia no es tan intensa. Adems, no siempre se
encuentran mutaciones en ambos alelos en el estudio gentico. En 2012 se public
una gua con recomendaciones tanto para el diagnstico como para el tratamiento de
esta enfermedad22.
El diagnstico precoz es especialmente importante porque desde el ao 2009 existe
tratamiento para esta enfermedad. El miglustat es una pequea molcula que
atraviesa la BHE y acta inhibiendo parcialmente la enzima glucosilceramida sintasa,
con lo que reduce la formacin de glucoesfingolpidos, y parece estabilizar la
enfermedad, incluso a largo plazo, especialmente en las formas con afectacin
neurolgica tarda27-29. La dosis de miglustat (Zavesca) recomendada es 200 mg
cada 8 horas en adolescentes y adultos. Para nios ms pequeos las dosis se
calculan en funcin de su superficie corporal22.

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PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 34
EnfermedadesLisosomales

3. ENFERMEDAD DE GAUCHER EN LA INFANCIA

La enfermedad de Gaucher (EG) (OMIM 230800, 230900, 231000) es la ms


frecuente de las enfermedades lisosomales con una incidencia de 1:50.000-100.000
recin nacidos vivos. Est causada por mutaciones en el gen GBA que codifica la
enzima lisosomal beta-glucocerebrosidasa cida.
El defecto de actividad enzimtica conlleva el acmulo de glicosilceramidas en los
macrfagos principalmente en hgado, bazo, hueso, pulmn y sistema nervioso. Se
han descrito ms de 200 mutaciones sin una clara correlacin genotipo-fenotipo
aunque la homocigosidad para N370S parece corresponderse con una forma ms leve
de EG tipo 1 ya que protege de la afectacin neurolgica mientras que la L444P se
relaciona con formas ms graves y la D409H con un fenotipo particular que asocia
apraxia oculomotriz y calcificaciones precoces de las vlvulas cardacas. Clsicamente
en la infancia se mantiene la descripcin de 3 formas clnicas pero el lmite entre ellas
es a veces difcil de definir.
La EG tipo 1 es la ms frecuente, no presenta afectacin neurolgica y aunque se
considera muy prevalente en el adulto, la mayora de los sntomas aparecen antes de
los 20 aos1. La EG tipo 2 y 3 corresponden a formas neuronopticas, siendo la 2 una
forma fulminante de inicio muy precoz y pronstico de vida de menos de 5 aos. La
EG tipo 3 parece corresponder a un fenotipo menos grave que la 2 y puede combinar
en grados variables hepatoesplenomegalia, afectacin neurolgica (apraxia
oculomotora, epilepsia mioclnica, ataxia y demencia), opacidades corneales,
afectacin cardiaca y afectacin sea. En la tabla I se resumen las caractersticas de
los 3 fenotipos.
Los signos y sntomas de la EG no neuronoptica en los nios incluyen:
esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, trombocitopenia, retraso de crecimiento, talla
baja, retraso puberal, osteopenia, dolores seos y fracturas patolgicas. Cuanto ms
temprana es la edad de presentacin, ms grave es la enfermedad y mayor la
posibilidad de complicaciones. El 75% de pacientes peditricos de EG no tratados
presentan retraso de crecimiento, ms del 80% presentan esplenomegalia y afectacin
sea, el 60% retraso puberal y un 40% alteraciones hematolgicas en forma de
anemia y trombocitopenia con los consiguientes efectos sobre la actividad diaria y el
riesgo de sangrado2.
El diagnstico de la EG se realiza por la determinacin de la actividad enzimtica en
leucocitos y la confirmacin gentica. Existen unos marcadores de actividad
macrofgica (quitotriosidasa, quimioquina CCL18 y fosfatasa cida tartrato resistente)
que se utilizan para el diagnstico y la monitorizacin de la respuesta al tratamiento.
El tratamiento de la EG est bien protocolizado y se basa en la administracin
quincenal del enzima deficitario por va endovenosa (terapia enzimtica sustitutiva,
TES)3. En estos momentos existen dos frmacos (imiglucerasa y velaglucerasa alfa)
aprobados para el tratamiento de la EG en la infancia. Es importante remarcar la
necesidad de un diagnstico y tratamiento precoz en los nios para evitar
complicaciones especialmente a nivel seo4.
La TES no atraviesa la barrera hematoenceflica y por ello no previene el deterioro en
las formas con afectacin neurolgica, pero puede mejorar mucho los sntomas
sistmicos lo que se traduce en una mejora de la calidad de vida de los pacientes. En
pacientes peditricos no se recomienda el uso de la TES5.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 35
EnfermedadesLisosomales

Tabla 1. Fenotipos clnicos en la enfermedad de Gaucher en el nio.

Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3a Tipo 3b Tipo 3c

Mutacin N370S L444P L444P L444P D409H


prevalente
Edad de >1ao <1ao 5-15 aos <5aos 2-20aos
presentacin
Afectacin HEM HEM severa Leve HEM severa Leve
visceral Afectacin Afectacin Afectacin
hematolgica pulmonar pulmonar
Afectacin Grave Leve Leve Grave Leve
sea
Afectacin Leve Grave Grave Leve Leve
neurolgica Microcefalia Epilepsia Apraxia
Encefalopata mioclnica oculomotora
Deterioro
Otros signos Hidrops Calcificaciones
Afectacin cardacas
cutnea Opacidades
corneales
Esperanza de > 60 aos <2 aos >30 aos 15-25 aos 15-25 aos
vida

Capitulo de Enf. De Gaucher en la infancia. MC Garca Jimenez. Ergon ed. Pediatria y


enfermedades raras, Publicado por Shire.

3.1 Caso Clnico 1


Paciente de 9 aos que fue remitido a nuestra unidad para descartar una enfermedad
de depsito.
Es hijo de unos padres sanos, consanguneos, de origen magreb; tiene una hermana
sana y no se conocen antecedentes de inters en la familia. No refiere antecedentes
relevantes durante la gestacin o el periodo neonatal, ni antecedentes patolgicos
previos al problema actual. Su desarrollo ponderoestatural es correcto con una talla en
p50 y un peso en p50. Cursa 5 de primaria con buen rendimiento escolar.
Unos diez meses antes del diagnstico el pediatra objetiva palidez cutnea e inicia un
estudio para descartar anemia.
El nio refiere que en los ltimos meses est ms cansado y ha reducido sus
actividades fsicas, pero es capaz de realizar sin problemas las actividades de la vida
diaria. Se realiza anlisis de sangre que detecta anemia y trombocitopenia leves que
son controladas por el pediatra de cabecera y tratadas con suplementos de hierro.
Dado que a pesar del tratamiento persisten las anomalas hematolgicas, es remitido
al servicio de Hematologa de nuestro centro para completar el estudio. En la primera
visita a los 8 aos se objetiva un peso de 25 kg (p25) y talla de 125 cm (p25),
hematomas en extremidades inferiores, palidez cutnea, distensin abdominal y
esplenomegalia gigante con un borde esplnico a nivel de cresta ilaca. La primera
analtica muestra una hemoglobina (Hb) de 11 gr/dL, leucocitos 3,5 x 109/L y plaquetas
75 x 109/L.
El estudio de la funcin heptica y renal as como las inmunoglobulinas y los
anticuerpos antinucleares son normales.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 36
EnfermedadesLisosomales

Ante la sospecha de enfermedad de depsito se realiza la determinacin de


quitotriosidasa que muestra un valor de 24.250 nmol /mL/hr y el estudio de la actividad
enzimtica de beta glucosidasa que confirma una actividad del 20% de los controles.
El estudio gentico resulta positivo siendo homocigoto para la mutacin N370S. Los
padres son portadores de las mutaciones y muestran una deficiencia parcial de la
actividad enzimtica (el padre del 80% respecto a los controles, la madre del 75%
respecto a los controles).
Se completa el estudio de extensin de EG con una resonancia magntica (RM)
msculo- esqueltica que muestra una alteracin de la seal de la mdula sea de las
vrtebras con respecto a los discos as como una alteracin de la seal de la mdula
sea en el esqueleto apendicular con hipointensidad de las metfisis y las difisis de
los huesos largos. En la figura 1 se muestran los hallazgos del paciente. La RM
abdominal objetiva una marcada esplenomegalia midiendo en su dimetro crneo-
caudal 15 cm.
Tras la confirmacin diagnstica se inici tratamiento con velaglucerasa a dosis de 60
unidades/kg de peso cada 15 das por va endovenosa sin premedicacin. La
evolucin posterior al inicio del tratamiento ha sido muy favorable. Los parmetros
analticos han mejorado progresivamente con una normalizacin a los 6 meses de
tratamiento de la hemoglobina y a los 12 meses del recuento de plaquetas (Tabla 2).
Los valores de quitotriosidasa se han reducido hasta niveles propios de un paciente
afecto de EG sometido a TES.
Clnicamente el paciente ha presentado una reduccin del tamao esplnico y
desaparicin de la distensin abdominal. Se encuentra mucho ms activo y participa
en las actividades fsicas propias de su edad. A los 18 meses de tratamiento se repite
la RM esqueltica mostrando una mejora radiolgica de la seal de la medula sea
con mayor transformacin grasa, propia de su edad. As mismo se realiza una
densitometra sea que resulta normal y una ecografa abdominal que muestra una
reduccin muy significativa de la esplenomegalia.
En la actualidad el paciente tiene 13 aos y lleva 3 aos de tratamiento sin haber
presentado ninguna reaccin adversa ni haber faltado a ninguna infusin. Ha
recuperado los percentiles de talla y peso previos al inicio de la enfermedad, con talla
en percentil 50 y peso en percentil 50. A la exploracin presenta muy buen estado
general con una exploracin normal. Presenta un buen rendimiento escolar y realiza
las mismas actividades que sus compaeros. Dada la estabilidad clnica se ha
reducido la dosis a 30 u/kg de peso cada 15 das como se aconseja en las guas.

COMENTARIO
La forma clsica o no neuronoptica de la EG es la ms frecuente tanto en la infancia
como en la edad adulta. La forma de presentacin es muy variable desde casos
prcticamente asintomticos hasta la segunda dcada a otros de inicio en los primeros
meses de vida con afectacin visceral y hematolgica importante. La mutacin N370S
es una de las ms frecuentes en todos los grupos y se asocia con un fenotipo tipo I o
sin afectacin neurolgica aunque en etapas tardas hay una susceptibilidad
aumentada al desarrollo de enfermedad de Parkinson5.
El acumulo de glicosilceramida no degradada en el lisosoma provoca la disfuncin
progresiva del sistema mononuclear fagoctico, y el acmulo de las clulas de Gaucher
en mdula sea y otros tejidos son los responsables de las manifestaciones clnicas
principales: esplenomegalia con hiperesplenismo (normalmente el sntoma inicial),
hepatomegalia (que suele ser ms tarda), anemia y trombocitopenia, afectacin sea
con osteopenia, fracturas y osteonecrosis. Los pacientes no tratados pueden presentar
adems talla baja y afectacin pulmonar.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 37
EnfermedadesLisosomales

Recientemente se han publicado diferentes guas con recomendaciones para el


diagnstico y el manejo de la EG en la edad peditrica6,7 que insisten en la necesidad
de un correcto diagnstico y un tratamiento precoz para evitar complicaciones
frecuentes en la infancia como son la talla baja, el retraso puberal o la afectacin
esqueltica por lo que es importante pensar en EG en el diagnstico diferencial de la
esplenomegalia en el nio. Es discutido el tratamiento de los pacientes asintomticos
detectados por estudio familiar generalmente, pero en caso de decidir no tratar debe
monitorizarse estrechamente la evolucin ya que algunos de los sntomas pueden
haber pasado desapercibidos para el paciente. En la tabla 3 se recogen las
indicaciones adaptadas de Kaplan et al para el inicio de tratamiento en pacientes
sintomticos.
En estos momentos en Espaa se dispone de 2 formas de TES: imiglucerasa que es
una forma recombinante producida en clulas ovricas de hmster (Cerezyme,
Genzyme) y velaglucerasa alfa, una enzima con una secuencia de aminocidos
idntica a la GBA humana producida por tcnicas de recombinacin gentica en lneas
de fibroblastos humanos (Vpriv, Shire).
Ambas se han mostrado efectivas en el tratamiento de los pacientes con EG tipo I en
la infancia y son bien toleradas con mnimos efectos secundarios. La imiglucerasa es
de la que se tiene mayor experiencia por estar aprobada desde hace ms tiempo y
existen estudios a muy largo plazo que muestran su eficacia8.
En este caso el paciente fue tratado con velaglucerasa alfa, aprobada en Espaa en
2010 y de la cual se han publicado recientemente los resultados en la poblacin
peditrica de los ensayos clnicos mostrando que los efectos son positivos, seguros y
mantenidos en el tiempo9. Los nios deben ser tratados con TES a una dosis inicial
siempre de 60 U/kg que puede rebajarse hasta 30 U/kg una vez conseguido el objetivo
teraputico si ste se mantiene estable. Puede resultar de utilidad un score para
evaluar la gravedad de la EG en el nio y su respuesta al tratamiento10.
La TES no debe restar importancia al seguimiento y tratamiento de las complicaciones
de la EG y debe prestarse especial atencin a la nutricin y a la enfermedad sea con
la realizacin de RM esqueltica y densitometra peridicas4,5. Los objetivos de
seguimiento y la periodicidad de los controles estn bien establecidos para la EG tipo
1 en mltiples protocolos y no difieren sustancialmente de los del adulto. Incluyen
como referencias principales los parmetros hematolgicos, biomarcadores
(quitotriosidasa y CCL 18), RM esqueltica, densitometra y gammagrafa sea. Es
importante el asesoramiento en centros de referencia con experiencia en el manejo y
en la interpretacin de las pruebas complementarias y las complicaciones.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 38
EnfermedadesLisosomales

Figura 1. Resonancia magntica msculo-esqueltica del paciente antes de iniciar


tratamiento y a los dos aos del mismo. En la imagen de la izquierda se muestra la
infiltracin de la mdula sea y la deformidad de Erlenmeyer. En la imagen de la derecha,
tras dos aos de tratamiento las anomalas han desaparecido.
Imagen cedida por Dra. Mireia del Toro

Tabla 2. Valores analticos evolutivos del caso 1.


Diagnstico Pretratamiento 6 meses 12 meses 2 aos
Hemates 4.3 4 4.8 4.9 4.9
(x 1012/L)
Hb 11 10 12.5 13 14
(g/dL)
Hematocrito (%) 33 30 36 39 39.5
VCM 75 76.9 74 80 82
(fL)
HCM 26 26.4 27.1 27.2 28
(pg)
CHCM 33.5 34.4 36.6 33.8 34.5
(g/dL)
Leucocitos 3.5 3.2 4.7 5.2 5.3
(x 109/L)
Plaquetas 75 60 98 142 155
(x 109/L)
Quitotriosidasa 24.250 4530 2970
(nmol /mL/hr)
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 39
EnfermedadesLisosomales

Tabla 3. Indicaciones para el inicio de tratamiento en nios afectos de EG sintomtica.

Una o ms de una de las siguientes situaciones:


Diagnstico de EG sintomtica confirmado enzimtica o genticamente.
Anemia severa (hemoglobina <8 mg/dL).
Trombocitopenia severa <60,000 clulas/mL.
Recuento leucocitario <3,000 clulas/mL.
Enfermedad sea.
Volumen esplnico >2.0 MN o tamao heptico >2.0 MN.
Retraso en el crecimiento estatural (talla inferior a p5) o estancamiento en la velocidad de
crecimiento.
Osteopenia significativa con BMD Z-score menor de 2.0.
Pubertad retrasada.
Genotipo asociado a forma grave de EG (mutaciones L444P o D409H).
Hermano afecto de EG sintomtica (discutible si no hay ningn otro signo).

MN: mltiplos de lo normal. BMD: Bone Mineral Density (densidad mineral sea). Kaplan et al7.

3.2 Caso Clnico 2

Lactante varn de 5 meses de edad que ingresa para estudio de deterioro neurolgico.
Es el segundo hijo de unos padres sanos consanguneos. Es fruto de una tercera
gestacin (primera con bito intrauterino de feto hidrpico en su pas de origen,
segunda una nia sana).
No refieren antecedentes destacables durante el embarazo actual, parto o periodo
neonatal inmediato. Su desarrollo psicomotor es referido como normal, pero la pediatra
destaca una hipotona axial leve.
A los 4 meses presenta cuadro febril con trombocitopenia y se detecta
hepatoesplenomegalia, que se cataloga inicialmente como viriasis. A los pocos das
presenta deterioro neurolgico rpido y progresivo, con prdida de adquisiciones del
desarrollo, posturas distnicas y tendencia al opisttonos, estridor, trastorno de la
deglucin y estrabismo.
As mismo se mantiene una hepatoesplenomegalia que aumenta de tamao y se
acompaa de pancitopenia. Durante las semanas posteriores empeoran las
manifestaciones neurolgicas apareciendo crisis epilpticas y mioclonas as como un
patrn respiratorio, con aumento de las apneas y distrs respiratorio progresivo. Se
llevan a cabo estudios inmunoinfecciosos que resultan negativos y ante la sospecha
de enfermedad de depsito se realiza cuantificacin de quitotrosidasa que resulta de
11.360 nmol /mL/hr y determinacin de la actividad enzimtica de beta-glucosidasa
que result deficitaria (12% de los controles). Se realiza una serie esqueltica que
muestra escoliosis dorsolumbar; aumento de densidad sea en metfisis femorales
proximales y ensanchamiento de las distales.
La RM craneal muestra signos incipientes de atrofia cortical sin afectacin del patrn
de mielinizacin. El electroencefalograma objetiva un patrn de afectacin multifocal
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 40
EnfermedadesLisosomales

con una actividad basal lentificada para la edad del paciente, las mioclonas no tienen
representacin en el registro. Se inicia tratamiento antiepilptico con levetiracetam y
clonacepan sin mejora del cuadro.
Se plantea a los padres el pronstico y las expectativas del tratamiento y se decide no
iniciar TES y mejorar las medidas de confort. El paciente es derivado a la unidad de
paliativos y fallece a los 12 meses de edad.

COMENTARIO
Las formas neuronopticas de la EG incluyen la tipo 2 o infantil aguda y la tipo 3 o
infantil crnica. La EG tipo 2 fue descrita originalmente en 1927, es la menos frecuente
y la ms grave de todas las formas de EG. Los signos y sntomas pueden estar
presentes desde el nacimiento o aparecer en los primeros meses de la vida,
falleciendo antes de los tres aos. Al igual que las otras formas constituye un espectro
de diferentes fenotipos aunque todos ellos con manifestaciones neurolgicas graves.
La frecuencia estimada de 1 en 100.000 a 500.000 recin nacidos vivos.
Desde el punto de vista clnico se distinguen 3 formas de presentacin11. La forma
perinatal letal incluye a pacientes muy graves que fallecen en la vida intrauterina o en
los primeros meses. Presentan hydrops fetalis, alteraciones cutneas, hipoplasia
pulmonar y una hepatoesplenomegalia masiva con disfuncin heptica grave. La
afectacin neurolgica es muy grave con microcefalia, encefalopata, artrogriposis,
estridor y apneas. Algunos de ellos presentan rasgos dismrficos y la mayora no
sobrevive a las primeras semanas de vida.
Los pacientes con la forma de EG aguda no perinatal presentan afectacin visceral y
deterioro neurolgico en los primeros meses de la vida. Entre los sntomas
predominantes se encuentran los que resultan de disfuncin de tronco cerebral
(apneas, estridor, trastorno de deglucin, alteracin oculomotora con estrabismo, que
es muy caracterstico), de crtex (epilepsia con crisis mioclnicas y deterioro cognitivo)
y de sustancia blanca (tetraparesia con signos piramidales).
Los pacientes presentan adems una esplenomegalia masiva con disfuncin heptica
grave y como signo distintivo es frecuente la aparicin de fiebre sin causa aparente.
En estos pacientes y dada la rpida progresin no se han descrito manifestaciones
esquelticas. Entre estas dos formas de presentacin existen fenotipos intermedios.
La EG tipo 3 incluye un grupo heterogneo de pacientes con afectacin visceral leve o
moderada y afectacin neurolgica variable que se describir en el caso 3.
El espectro cada vez mayor de pacientes con EG y afectacin neurolgica y formas
que se superponen hace que para los clsicos tipos 2 y 3 se prefiera actualmente el
trmino de EG neuronoptica. Hay que recordar que incluso los pacientes con EG
clsica o tipo 1 pueden presentar afectacin neurolgica tarda y tienen susceptibilidad
aumentada para la enfermedad de Parkinson y neuropatas perifricas. En 2007 se
public una escala de gravedad para la valoracin y el seguimiento de la afectacin
neurolgica que parece que se est validando con buenos resultados y puede ser una
herramienta til en el seguimiento12,13.
Se debe realizar un seguimiento neurolgico peridico a los pacientes con riesgo de
afectacin neuronoptica que incluye: hermanos de pacientes afectados, genotipos
L444P y D409H en homocigosis o combinados entre ellos e inicio de los sntomas
viscerales antes de los dos aos de vida. Este seguimiento debe constar, adems de
la exploracin con atencin especial a la motilidad ocular, de neuroimagen, EEG y
valoraciones neurocognitivas peridicas.
La TES est indicada para los pacientes con EG neuronoptica crnica al
considerarse un tratamiento seguro que mejora la afectacin visceral y eso conlleva
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 41
EnfermedadesLisosomales

una mejora en la calidad de vida y debe iniciarse a 60 U/Kg14,15. En la tabla 4 se


recogen las recomendaciones de tratamiento. No altera el curso de la progresin
neurolgica al no atravesar la barrera hematoenceflica. No se considera que la
combinacin de TES y terapia de reduccin de sustrato con Miglustat aporte
beneficios en las formas peditricas a pesar de los resultados vistos en casos aislados
en adultos. En las formas agudas se considera que la TES slo alarga la vida sin
aportar ningn beneficio. En cualquier caso, deben aclararse bien las condiciones de
inicio y retirada de la TES as como las expectativas de la misma.

Tabla 4. Recomendaciones de tratamiento de pacientes peditricos con EG.

3.3 Caso Clnico 3


Lactante varn que ingresa para estudio de esplenomegalia. Se trata del primer hijo de
padres sanos no consanguneos. Es fruto de una gestacin bien controlada de 41
semanas con un parto eutcico y un peso al nacimiento de 2.430 g. A la semana de
vida se detecta hepatomegalia de 2 cm y esplenomegalia de 3,5 cm que es controlada
por el pediatra. A los 45 das de vida acude a Urgencias por aumento progresivo del
permetro abdominal e irritabilidad. Se palpa hepatomegalia de 5 cm y esplenomegalia
de 8 cm.
La analtica inicial muestra: hemates 3.3 x 1012/L, hemoglobina 9,2 gr/dL, leucocitos
5.5 x 109/L, plaquetas 157 x 109/L, GOT 89 U/l, GPT 82 U/l, GGT 297 U/l y fosfatasa
cida 39 U/l. Ingresa para estudio realizndose diversas exploraciones entre las que
destacan: aspirado de medula sea, radiografa esqueltica, examen oftalmolgico y
neurolgico, potenciales evocados visuales y auditivos, ecografa cerebral y
ecocardiografa todos ellos con resultado normal. La cuantificacin de quitotriosidasa
plasmtica resulta de 2.221 nmol/h/ml.
Ante la sospecha de EG se estudia la actividad de betaglucosidasa en leucocitos que
resulta de 0,05 nmol/min/mg protena equivalente al 22,7 % de los controles y en
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 42
EnfermedadesLisosomales

fibroblastos de 0,168 nmol/min/mg protena equivalente al 2,9 % de los controles. El


estudio gentico muestra que el paciente es homozigoto para la mutacin D409H.
Ambos padres son heterocigotos para esta mutacin.
A la edad de 2 meses se inici tratamiento con alglucerasa en dosis de 60 U/kg cada 2
semanas, que se sustituy a la edad de 2 aos por imiglucerasa, tratamiento que se
mantiene a las mismas dosis en la actualidad en que cuenta 20 aos.
La respuesta clnica inicial al tratamiento fue muy favorable con desaparicin de la
hepatomegalia y esplenomegalia, un desarrollo estatural y ponderal normal,
densitometra sea y radiologa sea normales, normalizacin de los parmetros
analticos y reduccin de los niveles de quitotriosidasa hasta 560 nmol/h/ml. Dado el
fenotipo de su EG sigue controles rutinarios en cardiologa y oftalmologa entre otros
especialistas.
A partir de los 6 aos se pone de manifiesto un trastorno de la motilidad ocular
compatible con una apraxia oculomotora. Se realiza RM craneal que es normal. El
trastorno oculomotor ha persistido sin interferir en la capacidad lectora ni de
aprendizaje del paciente. A los 12 aos aparecen opacidades corneales leves que no
han progresado y no afectan la agudeza visual.
A los 14 aos inicia episodios de dolor torcico con el ejercicio que se llegan a
presentar tambin en reposo. Es valorado por cardiologa y diagnosticado de estenosis
artica severa con enfermedad coronaria. El paciente presenta deterioro cardiolgico
progresivo con mltiples ingresos en la Unidad Coronaria y dos episodios compatibles
con infartos de miocardio.
En el periodo de 2 aos requiere de varias intervenciones (valvuloplastia artica,
bypass coronario, tratamientos endovasculares trombolticos e implantaciones de
stent en varias ocasiones). La figura 2 muestra las exploraciones complementarias
cardiolgicas. Est diagnosticado de cardiopata isqumica crnica a pesar de lo cual
es capaz de seguir con las actividades de la vida diaria y con sus estudios.

COMENTARIO
La EG tipo 3 es propia de la infancia e incluye a los pacientes con formas
neuronopticas crnicas, menos severas que la tipo 2. Su incidencia aproximada es de
1:200.000. Los pacientes presentan una gran variabilidad clnica en cuanto a la edad
de inicio de la enfermedad, el tipo de afectacin y la gravedad de los sntomas. Suelen
debutar en la infancia o segunda dcada de la vida y la esperanza de vida es de unos
20-30 aos. La mutacin L444P en homo o heterocigosis y D409H pertenecen a este
grupo. En todos ellos est indicado iniciar TES a dosis altas (60 U/Kg).
No parece que la TES influya en el deterioro neurolgico ya que no atraviesa la
barrera hematoenceflica ni en la afectacin pulmonar o cardaca pero dada la
diferente evolucin de los pacientes y el efecto beneficioso sobre las manifestaciones
viscerales, las recomendaciones actuales indican el tratamiento de todos los pacientes
en este grupo. La dosis puede ajustarse y disminuirse en funcin de la evolucin.
Dentro de este grupo existen a su vez diferentes fenotipos segn el grado de
afectacin y la edad de presentacin. Cuando predomina la afectacin neurolgica se
considera tipo 3a y cuando predomina la visceral tipo 3b. El tipo 3a incluye a pacientes
que debutan normalmente en la segunda dcada de la vida en forma de deterioro
neurolgico con epilepsia mioclnica, oftalmopleja, ataxia y progresiva prdida de las
funciones motoras y cognitivas. Posteriormente se aade la afectacin sistmica que
es menos predominante.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 43
EnfermedadesLisosomales

Los pacientes con EG tipo 3b tienen un inicio ms precoz con afectacin sistmica
grave, especialmente esqueltica y rpidamente progresiva que, sin tratamiento, lleva
a un fallo heptico irreversible con insuficiencia respiratoria grave y afectacin sea.
Por ltimo, existe un tercer grupo que se ha catalogado como tipo 3c. Los pacientes
con mutaciones en homocigosis de D409H presentan una asociacin especfica de
sntomas entre los que se encuentran: opacidades corneales, apraxia oculomotriz y
afectacin cardaca temprana y severa con calcificaciones16,17. En algunos casos se ha
descrito tambin la aparicin de hidrocefalia18. Estas caractersticas generan un
fenotipo diferente ya que no se han descrito en otras formas de EG.
Es importante reconocer este fenotipo como causa de lesin artica con calcificacin
en la adolescencia ya que puede ser la forma de presentacin y suele ser rpidamente
progresiva. Las arterias coronarias pueden estar infiltradas lo que supone un riesgo
elevado de lesin isqumica miocrdica aadida a la valvulopata. En las diferentes
series, aunque de pocos pacientes, la calcificacin de la vlvula artica (junto con la
mitral en menor frecuencia) es el signo ms prevalente19,20. En algunos casos se ha
reportado sordera y deformidades esquelticas pero no de forma constante.
El pronstico viene dado por las complicaciones cardacas que no responden al
tratamiento enzimtico y que son de difcil manejo con una alta mortalidad en pocos
aos. Debido a la poca experiencia no hay recomendaciones sobre la posibilidad de
trasplante cardaco en este grupo de pacientes.

Figura 2. Pruebas complementarias cardiolgicas del caso 3


Imagen cedida por Dra. Mireia del Toro
Resonancia magntica cardiaca: alteracin de la contractilidad del ventrculo izquierdo
con fraccin de eyeccin del 45% y amplia zona de infarto subendocardico en territorio
de la arteria anterior descendente y circunfleja.
ECG: Ritmo sinusal, depresin del segmento ST y T negativa en D1, aVR, aVL y V1.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 44
EnfermedadesLisosomales

3.4 Bibliografa

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PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 46
EnfermedadesLisosomales

4. ENFERMEDAD DE FABRY EN LA INFANCIA

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad de depsito lisosomal debida a la


deficiencia de la enzima -galactosidasa A que provoca la acumulacin de
glucoesfingolpidos, predominantemente globotriosilcermida (Gb3). El gen GLA est
localizado en el brazo largo del cromosoma X (regin Xq22.1) y se han descrito ms
de 200 mutaciones, la mayora de las cuales provocan una protena truncada con
actividad nula y slo algunas se asocian a una discreta actividad residual lo que
dificulta una buena correlacin genotipo-fenotipo. El patrn de herencia ligado al
cromosoma X condiciona que todos los varones sean afectos y las mujeres
portadoras, pero en muchas ocasiones tambin las mujeres pueden ser sintomticas
en edades ms tardas. La incidencia de la enfermedad se calcula en 1 de cada
100.000 nacidos vivos (1/40.000 varones).
El depsito de glucoesfingolpidos en los lisosomas determina aumento de volumen
celular, hipertrofia tisular y, eventualmente, muerte celular y fallo orgnico. Los
depsitos lipdicos son prominentes en el endotelio y la media de los pequeos vasos,
clulas renales glomerulares y del epitelio tubular, clulas miocrdicas y valvulares
cardacas, ganglios autnomos y reas de la corteza y del tallo cerebral. Estos
hallazgos histopatolgicos son los responsables de las principales manifestaciones
clnicas neurolgicas (dolor y parestesias), cutneas (angioquerotema), renales
(proteinuria y fallo renal), cardiovasculares (cardiomiopata y arritmia),
cocleovestibulares y cerebrovasculares (accidentes vasculares cerebrales).
Las manifestaciones ms caractersticas de la forma tpica de la enfermedad de Fabry
en la infancia son el dolor y la aparicin de angioqueratomas (tabla 1). El dolor
aparece en la primera dcada de la vida, es de tipo neuroptico, de localizacin en
manos y pies, acompaado de acroparestesias, o en forma de crisis de dolor
abdominal con nuseas y vmitos. En la adolescencia suelen aparecer los
angioqueratomas y las manifestaciones autonmicas como la hipohidrosis o anhidrosis
con la consecuente intolerancia a los cambios de temperatura y al ejercicio intenso.
Las manifestaciones oculares en forma de depsitos corneales caractersticos
(crnea verticillata) tambin aparecen a esta edad y no suelen afectar la agudeza
visual1. Las manifestaciones ms severas de la EF son la disfuncin renal, la
cardiomiopata y los accidentes vasculares cerebrales y son propias de la edad adulta,
aunque en algunos adolescentes puede detectarse ya la proteinuria. Las mujeres
portadoras de mutaciones en GLA pueden presentar sntomas (especialmente ligados
a la afectacin renal y cardaca) ms tardos que en los varones.
El diagnstico de la EF se realiza con un alto ndice de sospecha clnica y la posterior
cuantificacin de la actividad de -galactosidasa A en leucocitos. Como biomarcador
se utiliza la determinacin de los niveles de Gb3 en plasma y orina y la confirmacin
requiere del estudio gentico de mutaciones en GLA.
El inicio de la terapia enzimtica sustitutiva (TES) supuso un cambio en el pronstico
de la EF. Hay dos formas del enzima disponibles para TES, agalsidasa alfa y
agalsidasa beta. Agalsidasa alfa (Replagal, Shire Human Genetic Therapies, Inc.) es
producida en lneas celulares humanas y se administra por va endovenosa a dosis de
0.2 mg/kg cada 15 das. Agalsidasa beta (Fabrazyme, Genzyme Corporation) se
produce en clulas de ovario de ratn chino y se administra de la misma forma a dosis
de 1.0 mg/kg. Las dos presentaciones comparten la secuencia de aminocidos con
patrones diferentes de glicosilacin. Ambos tratamientos son eficaces en la mejora de
los sntomas de la enfermedad y la prevencin de la progresin de la misma y estn
aprobados para su utilizacin en la mayora de pases2.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 47
EnfermedadesLisosomales

Tabla 1. Sntomas de la enfermedad de Fabry por orden habitual de aparicin en


la infancia y adolescencia. En la columna se indica la edad mnima de aparicin
segn la literatura.

Infancia
Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea 1 ao
Acroparestesias 2 aos
Crisis de dolor neuroptico 2,5 aos
Hipohidrosis 2,5 aos
Intolerancia al fro, al calor y al ejercicio 3,5 aos
Depsitos corneales Recin nacidos
Retraso de crecimiento 2 aos

Adolescencia
Angioqueratomas 4 aos
Hipoacusia y tinnitus 4 aos
Disminucin FG 4 aos
Inversin de onda T en ECG 4 aos
Valvulopata leve 4 aos
Retraso puberal 12 aos
Rasgos dismrficos 12 aos

4.1 Caso Clnico 1


Autor: Guillem Pintos Morell. Servicio de Pediatra. Hospital Germans Trias i Pujol

Nio de 14 aos que es remitido a Gastroenterologa por dolores abdominales de


repeticin.
Como antecedentes destaca que la madre es depresiva y est catalogada de posible
sndrome de fatiga crnica. No refieren antecedentes personales de inters.
La enfermedad actual se inicia a los 10 aos con episodios de dolor abdominal
postprandial de tipo clico que han aumentado en frecuencia, por lo que ha consultado
a diversos especialistas. Se acompaa de cuadros diarreicos y falta de apetito. El
chico refiere malestar y cansancio progresivos en los ltimos dos aos con dificultad
para realizar las actividades deportivas en la escuela y que le han obligado a
suspender sus actividades extraescolares. As mismo refiere dolores errticos y
molestias en las manos y en otras articulaciones. Se ha atribuido hasta el momento
esta sintomatologa al cuadro intestinal o a un probable diagnstico de fatiga crnica
dados los antecedentes familiares.
A la exploracin destaca una talla de 159 cm (p25) y peso de 45 kg (p10) siendo
ambos padres de talla por encima de p50. Al desnudar al paciente se objetivan unas
lesiones angiomatosas puntiformes en la zona inferior de la espalda y abdomen
compatibles con angioqueratomas. El resto de la exploracin por aparatos es normal.
Ante la sospecha de EF se completa un estudio multidisciplinar. El examen por
lmpara de hendidura muestra depsitos corneales lineales (crnea verticillata). El
estudio cardiolgico, la ecografa abdominal y la resonancia magntica (RM) craneal
son normales.
Se realiza una analtica general con balance renal que resulta normal, con un filtrado
glomerular estimado de 105 mL/min/1,73m2, aclaramiento de creatinina en valores
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 48
EnfermedadesLisosomales

normales y ausencia de proteinuria o microalbuminuria. La actividad enzimtica de


alfa-galactosidasa A en suero es menor de 0.2 /L/h (normal 2.014 /L/h).
El estudio gentico confirma que es portador de la mutacin R227Q de la que su
madre tambin es portadora.
Dada la clnica que presenta y a pesar de la normalidad de las pruebas renales el
paciente inicia tratamiento con agalsidasa alfa (Replagal) que es bien tolerado. Al
ao del tratamiento el paciente se encuentra mucho mejor, han desaparecido los
dolores articulares, aunque persisten con menor intensidad y frecuencia algunas
molestias abdominales postprandiales. No refiere fatigabilidad y ha reemprendido las
actividades fsicas que realizaba previamente. Los controles de funcin renal y
cardaca siguen siendo normales.

COMENTARIO
El dolor constituye el sntoma inicial en muchos casos y suele aparecer en la primera
dcada de la vida. Es un dolor de tipo neuroptico, punzante, quemante y se presenta
de forma intermitente, generalmente en manos y pies acompaado de
acroparestesias. Puede durar de menos de una hora a das, y los pacientes lo
describen como constante y continuo con perodos de exacerbaciones que suelen ser
desencadenadas por calor, fro, ejercicio fsico, estrs o fiebre. El dolor puede tambin
presentarse en otras localizaciones, especialmente en forma de dolor abdominal
recurrente postprandial con nuseas, vmitos, sensacin de distensin abdominal o
diarrea.
La infiltracin de las clulas del sistema nervioso autnomo y de las clulas de la
mucosa intestinal puede impedir una correcta peristalsis. Episodios recurrentes de
dolor abdominal o en extremidades, especialmente si asocia episodios de fiebre sin
infeccin obligan a descartar la EF3. Los estudios electroneurogrficos habituales no
son adecuados para el diagnstico ya que no suelen explorar la fibra nerviosa
pequea que es la afectada en estos pacientes. Si se realiza el estudio de fibra
pequea se suelen detectar alteraciones en pacientes asintomticos y portadoras4.
El segundo signo en la infancia es la aparicin de lesiones cutneas en forma de
angiomas superficiales o angioqueratomas, mculas de color rojo-oscuro que no
desaparecen a la presin, (fig. 1). Suelen presentarse en grupos, con cierta tendencia
a una afectacin bilateral y simtrica, con distribucin en baador (parte interna del
muslo, escroto, ingle) aunque tambin se han descrito en la zona retroauricular. Este
tipo de lesiones puede afectar las mucosas oral, conjuntival, gastrointestinal,
respiratoria y genitourinaria. Se encuentra en un 65% de los varones y un 35% de las
mujeres con EF.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 49
EnfermedadesLisosomales

Figura 1. Angioqueratomas caractersticos de la enfermedad de Fabry.


Imagen cedida por Dr. Pintos

Otra manifestacin cutnea importante de la enfermedad es la hipohidrosis o, en


algunos casos, la anhidrosis que conlleva muy mala tolerancia al calor y al ejercicio. La
hipohidrosis se acompaa a menudo de reduccin de la produccin de lgrimas y
saliva con sequedad de mucosas5.
La hipoacusia por afectacin neurosensorial y los acfenos constituyen una
manifestacin precoz y, pueden aparecer por debajo de los 10 aos. Suele haber una
prdida auditiva de tonalidades altas con poca traduccin clnica y que se objetiva slo
con la realizacin de audiometras. Segn datos del registro FOS hasta un 55% de las
nias y un 39% de los nios menores de 18 aos presentan algn grado de prdida
auditiva.
La exploracin oftalmolgica con lmpara de hendidura, es obligada cuando se
sospecha una EF ya que en la mayora de estos pacientes se aprecian anomalas
oculares. El hallazgo ms caracterstico es la crnea verticillata, que puede ser el
nico signo que se observe en las mujeres heterocigotas. Este hallazgo se encuentra
en el 70% de pacientes con EF y en un 40% de los varones menores de 18 aos6.
En algunos nios afectados se ha descrito retraso puberal, una talla baja y rasgos
faciales dismrficos a partir de los 12-14 aos (engrosamiento labial y de los pliegues
nasolabiales, con apariencia acromeglica). A nivel de la vida diaria la EF condiciona
una disminucin de la asistencia escolar, as como de la posibilidad de participar en
actividades deportivas habituales. A eso se aade que parece ser que los nios tienen
unas funciones ejecutivas y un rendimiento cognitivo ms bajo que la media de su
edad, cosa que mejora con el TES precoz7. Es frecuente la aparicin de trastornos
psicolgicos o psiquitricos en adultos jvenes, habitualmente con rasgos depresivos.
Las complicaciones a largo trmino se producen como consecuencia de la
acumulacin de glucoesfingolpidos en las clulas endoteliales, tanto renales como
cardacas o cerebrovasculares. Respecto a la afectacin renal, la proteinuria suele
estar presente entre los 10-20 aos, aunque se han observado alteraciones precoces
en las biopsias renales de pacientes varones en este grupo de edad en ausencia de
proteinuria o hipertensin. Estas lesiones consisten en acumulaciones difusas de
glucolpidos en clulas glomerulares, vasculares e intersticiales, y depsitos
irregulares en asa de Henle y tbulos distales. Esta acumulacin predominante de Gb3
se incrementa con la edad, observndose en el sedimento urinario la presencia de
clulas tubulares renales con un aumento del contenido de Gb3 de hasta 30 veces. La
funcin renal se deteriora de manera progresiva entre los 20 y 40 aos, y aparece
poliuria por defecto de concentracin urinaria. Se ha descrito algn caso aislado de
insuficiencia renal terminal antes de los 15 aos de edad8.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 50
EnfermedadesLisosomales

Las manifestaciones cardacas de la EF pueden afectar al sistema de conduccin,


miocardio, vlvulas y circulacin coronaria. Se han observado depsitos de Gb3 en los
nodos sinusales, auriculoventriculares y haz de His. Como consecuencia, son
frecuentes las arritmias, con aumento de la susceptibilidad a la taquicardia
supraventricular, reduccin del intervalo PR, fibrilacin auricular y extrasstoles
ventriculares. La ecocardiografa suele mostrar hipertrofia del septo interventricular y
de la pared posterior del ventrculo izquierdo, as como prolapso mitral9,10. La
afectacin cardaca, as como la renal, puede manifestarse ya en la infancia. La
oclusin coronaria y cerebrovascular ocurren con cierta frecuencia antes de los 25
aos. Existe una variante cardaca de la enfermedad con afectacin casi
exclusivamente cardiovascular.
Las manifestaciones cerebrovasculares son caractersticas de la EF en adultos
jvenes e incluyen accidentes isqumicos transitorios y accidentes cerebrovasculares
con la consecuente sintomatologa neurolgica: hemiparesia, disartria, nistagmo,
diplopa. El estudio con RM espectroscpica ha permitido observar afectacin neuronal
difusa, incluso en varones asintomticos.
Otras posibles complicaciones tardas son la enfermedad pulmonar obstructiva,
afectacin osteoarticular, linfedema, edema de mueca y anemia.
El diagnstico de EF en la infancia requiere de un alto grado de sospecha clnica, de la
realizacin de una minuciosa historia familiar y de pruebas complementarias que
valoren la posible afectacin en otros rganos. Debe tenerse en cuenta que la EF
repercute de forma muy significativa en la calidad de vida de los pacientes12.

4.2 Caso Clnico 2

Nio de once aos remitido a Neurologa Infantil desde la consulta de Reumatologa


Peditrica por dolor en palmas y plantas.
Es el segundo hijo de padres sanos no consanguneos sin antecedentes perinatales
relevantes. Su desarrollo pondoestatural y psicomotor son correctos y no refiere
antecedentes patolgicos relevantes hasta los 7 aos. El nico detalle que la madre
explica espontneamente es la escasa sudoracin del nio cuando realiza ejercicio
fsico.
La enfermedad actual se inicia a los 7 aos con episodios de dolor plantar y sensacin
de quemazn especialmente al estar un rato de pie. Inicialmente duran uno o dos das
y no se identifica ningn desencadenante especfico. Durante los aos siguientes las
crisis de dolor aumentan en frecuencia e intensidad afectando tambin a la articulacin
del tobillo y a las palmas de las manos, especialmente en verano cuando se
acompaan de hipertermia. Se inicia tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos
con una respuesta favorable inicial pero posteriormente no refiere mejora.
Es derivado a los servicios de Inmunologa y Reumatologa donde se realiza un amplio
estudio infeccioso y autoinmune que resulta negativo. As mismo, en una consulta a
Urgencias y ante la posibilidad de dolor neuroptico se inicia tratamiento con
carbamacepina y se remite a Neurologa para completar estudio.
La exploracin del paciente en la primera visita muestra un nio con peso y talla en el
percentil 50, con buen estado de salud y unas constantes de FC y TA normales. No
presenta lesiones cutneas ni megalias y la exploracin neurolgica es normal a
excepcin de la valoracin de la sensibilidad termoalgsica. Reinterrogando a la
familia refiere que el nio nunca ha presentado sudoracin cuando juega o hace calor.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 51
EnfermedadesLisosomales

Se realiza un estudio oftalmolgico que es normal y una analtica con balance renal
que tambin resulta normal. El estudio de actividad enzimtica de alfa galactosidasa
resulta de 0.1 /L/h (normal 2.014 /L/h).
El anlisis gentico confirma la presencia de la mutacin W236X en el gen GLA. A
pesar de la normalidad de todas las pruebas del estudio de extensin se considera
que la clnica del paciente junto con la mutacin patognica es suficiente para justificar
el inicio de tratamiento especfico.
El paciente inicia tratamiento con TES que es bien tolerado. Tras dos aos de
tratamiento los dolores han mejorado de forma significativa, se ha retirado el
tratamiento con carbamacepina y las escalas de calidad de vida muestran
puntuaciones ms altas. La funcin renal y cardaca siguen normales y han aparecido
angioqueratomas en el tronco.

COMENTARIO
Una de las cuestiones importantes en la EF de la infancia, al igual que ocurre en otras
enfermedades lisosomales, es el momento adecuado para iniciar el tratamiento
enzimtico. Cuanto antes se inicie y menos afectacin tenga el paciente mejor va a ser
el pronstico final y eso es especialmente relevante en cuanto a la afectacin renal en
que el tratamiento podra evitar lesiones irreversibles. Conviene recordar que la
acumulacin de Gb3 se inicia ya en etapas fetales aunque los sntomas tarden aos
en aparecer. Es por ello que lo nios con EF deben realizar un seguimiento peridico
tanto de los sntomas como de los signos de la enfermedad al menos una vez al ao
(Tabla 2). En el caso de nuestro paciente, y a pesar de la normalidad del resto de los
parmetros se consider indicado el inicio de la TES.

Tabla 2. Recomendaciones de seguimiento de pacientes peditricos con EF

Exploracin fsica Anual


Seguimiento gastrointestinal Anual
Estudio calidad de vida Anual
Rendimiento escolar Anual
Estado emocional Anual
Escalas de dolor neuroptico Anual
Funcin renal (FG) Anual o cada 6 meses si TES
Albuminuria Anual
Biopsia renal Indicacin clnica
TA y FC En cada visita
Ecocardiograma y ECG Cada 2 aos desde los 10 aos
Holter Indicacin clnica
RM craneal Indicacin clnica

Hopkin et al12
Dado que no hay marcadores especficos para identificar los pacientes que tendrn
una evolucin ms grave es difcil la indicacin de TES en los nios asintomticos. Las
guas clnicas recomendaban habitualmente el tratamiento de los varones
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 52
EnfermedadesLisosomales

diagnosticados de EF mayores de 16 aos o antes si se presentan sntomas. Sin


embargo, las ltimas recomendaciones del grupo americano sugieren valorar la TES a
partir de los 8-10 aos en pacientes asintomticos si el nio presenta una de las
mutaciones de la forma clsica (Tabla 3)13. Para nias o varones con mutaciones de la
forma tarda o cambios gnicos de pronstico no establecido conviene esperar al
desarrollo de sntomas con un seguimiento y una monitorizacin peridica. Es
recomendable revisar la historia familiar ya que puede facilitar la previsin de
evolucin de la enfermedad.
El inicio temprano de la TES puede tener un impacto positivo en el rendimiento
escolar, la realizacin de ejercicio fsico y la energa para las actividades de la vida
diaria y en la presencia de dolor, mejorando as la calidad de vida de los pacientes14,15.
La TES mejor los sntomas gastrointestinales (dolor postprandial, nauseas y vmitos)
a partir de las 37-48 semanas de tratamiento en un grupo de 16 pacientes menores de
18 aos tratados con agalsidasa beta16,17. En dos estudios de 13 y 24 pacientes
tratados con agalsidasa alfa las escalas de dolor mejoraron, el uso de analgsicos
disminuy y mejoraron la hipohidrosis y las molestias abdominales18,19. El estudio ms
reciente muestra la respuesta a largo plazo (4 aos) de 10 pacientes tratados con
agalsidasa alfa en los cuales se mantenan los efectos sin presentar complicaciones
relevantes20,21.

Tabla 3. Recomendaciones de tratamiento de pacientes peditricos con EF

Pacientes sintomticos (varones o hembras)


Iniciar TES a cualquier edad
Signos y sntomas que obligan a iniciar TES
Dolor neuroptico, crisis de dolor o neuropata
Enfermedad renal (descenso de FG, albuminuria o proteinuria
patolgicas, aumento de creatinina, anomalas en biopsia renal)
Enfermedad cardaca (miocardiopata o arritmia atribuibles a EF)
Dolor abdominal recurrente y diarrea (tras excluir otras causas)
Intolerancia al ejercicio e hipohidrosis
Pacientes varones asintomticos con mutacin de forma grave de EF
Valorar riesgo-beneficio de forma individual. Plantear inicio de tratamiento a
partir de los 8-10 aos.
Mujeres asintomticas y varones asintomticos con otras mutaciones
Seguimiento peridico de los signos y sntomas, valorar la historia familiar.
Hopkin et al12
No hay estudios comparando las dos formas de agalsidasa disponibles para TES en
pacientes peditricos. En Estados Unidos solo est aprobada la agalsidasa beta
mientras que en Europa estn disponibles los dos productos. La reduccin de los
niveles de Gb3 es similar con los dos frmacos (de un 50 %), similar a lo reportado
con adultos. En los distintos ensayos clnicos todos los pacientes presentaban mejora
de los sntomas, si bien el nico parmetro con cambios estadsticamente
significativos era la mejora en la variabilidad de la frecuencia cardaca en nios
tratados con agalsidasa alfa y la desaparicin de los depsitos de Gb3 en las clulas
endoteliales de los capilares.
En todos los estudios las escalas de calidad de vida mejoraban en los pacientes con
tratamiento. La tasa de anticuerpos contra el frmaco es menor en los pacientes
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 53
EnfermedadesLisosomales

tratados con agalsidasa alfa con la limitacin de que las tcnicas utilizadas para su
determinacin son diferentes. Estos hallazgos son equivalentes a los que se objetivan
en los estudios de adultos y no parecen traducirse en una diferencia en la funcin
renal.
El manejo del dolor neuroptico en la EF no difiere sustancialmente del de otras
etiologas. En una revisin reciente13 se propone un algoritmo diagnstico y
teraputico basado en los frmacos habituales (carbamacepina, gabapentina). La
cuestin ms relevante es incluir la EF en el diagnstico diferencial del dolor
neuroptico en la infancia al tener un tratamiento especfico que puede cambiar el
curso de la enfermedad22,23. Hay que remarcar que la presencia de dolor neuroptico
en un nio con EF es un criterio de inicio de TES a pesar de la normalidad del resto de
parmetros.

4.3 Caso Clnico 3


Autor: Luis Aldmiz Echevarra. Unidad de Metabolismo, Hospital Universitario de
Cruces

Nia de 8 aos remitida a nuestra unidad por sospecha de EF.


La paciente es la nica hija de una pareja no consangunea. Entre los antecedentes
destaca que el padre estuvo seguido en dos centros diferentes, en uno por
miocardiopata hipertrfica y en el otro por proteinuria. A los 47 aos ingresa en
insuficiencia cardaca aguda y fallece en la unidad coronaria. La necropsia confirma
hallazgos compatibles con enfermedad de Fabry. La abuela y bisabuela paternas
estaban diagnosticadas de miocardiopata hipertrfica familiar. El to paterno era
seguido por depresin. A raz del diagnstico post mortem se remite a nuestro centro a
la familia. El hermano del padre es visitado en la unidad de adultos presenta un
fenotipo tosco, alteracin de la funcin renal y miocardiopata hipertrfica. Se realiza
estudio enzimtico y gentico que confirma el diagnstico de EF con la mutacin
R301Q.
En la primera visita la nia tiene una talla y peso adecuados a la edad y una
exploracin neurolgica normal. La analtica general y el balance renal son normales.
La ecocardiografa y el ECG no muestran signos de miocardiopata. El estudio
oftalmolgico por lmpara de hendidura muestra la presencia de depsitos corneales
compatibles con crnea verticillata que no afectan a su agudeza visual. En los 3 aos
de seguimiento posteriores la paciente se mantiene estable, no presenta sntomas
neurolgicos ni otros signos de enfermedad salvo los hallazgos oftalmolgicos. Realiza
controles anuales y sigue sin tratamiento.

COMENTARIO
De este caso se desprende la importancia de realizar una correcta historia clnica y un
rbol genealgico, as como de valorar el conjunto de manifestaciones clnicas
intentando buscar un origen comn. Esto es especialmente relevante en la EF ya que
algunos sntomas pueden no ser especficos y es la asociacin de varios lo que inicia
la sospecha diagnstica.
En cuanto a la afectacin de la EF en mujeres heterocigotas, las manifestaciones
pueden ser extremadamente variables, en funcin de la mutacin y del grado de
inactivacin del cromosoma X no mutado. El diagnstico debe realizarse con estudio
gentico ya que las actividades enzimticas pueden tener valores casi normales.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 54
EnfermedadesLisosomales

Algunas mujeres pueden permanecer asintomticas hasta edades muy avanzadas,


mientras que otras pueden tener manifestaciones tan graves como los varones. A
pesar de ello, la edad de presentacin suele ser ms tarda. Las manifestaciones
oculares como los depsitos corneales (crnea verticillata) y la catarata lenticular
posterior se presentan en alrededor del 70% de las mujeres portadoras y son tiles
como herramientas diagnsticas. Aproximadamente el 30% de las mujeres portadoras
presentan angioqueratomas. El dolor neuroptico y las acroparestesias tambin son
manifestaciones relativamente frecuentes pudiendo aparecer entre los 10 y los 20
aos, as como la fatigabilidad. Por este motivo, en ausencia de historia familiar
sugerente, las mujeres heterocigotas pueden catalogarse de fatiga crnica o
fibromialgia. En los ltimos aos, y gracias a los registros de pacientes se ha puesto
de manifiesto que la aparicin de sntomas en mujeres portadoras es mucho ms
frecuente de lo que se crea previamente, y que con el paso del tiempo presentan
sntomas graves, principalmente neurolgicos24,25.
Las recomendaciones de tratamiento enzimtico estn bien establecidas en diferentes
guas y no se han objetivado diferencias entre las dos formas farmacuticas. Los
efectos de la TES muestran disminucin de los niveles de Gb3 y de la hipertrofia
ventricular izquierda as como una mejora en la valoracin de la calidad de vida de las
pacientes. En un amplio estudio comparativo realizado con datos del registro FOS
(Shire Human Genetic Therapies) comparando la respuesta al tratamiento con
agalsidasa alfa en varones y hembras tratados durante ms de 4 aos se concluy
que la respuesta entre ambas poblaciones es similar en la mayora de los parmetros
evaluados. Los parmetros que objetivan una mejor respuesta son el descenso de los
niveles de Gb3, la hipertrofia miocrdica y la estabilizacin de la funcin renal y la
calidad de vida26,27.

4.4 Bibliografa

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14.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 57
EnfermedadesLisosomales

5. MUCOPOLISACARIDOSIS

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo heterogneo de enfermedades


hereditarias de depsito, causadas por la deficiencia de enzimas intralisosomales
(glucosidasas y sulfatasas), que catalizan la degradacin secuencial de
glucosaminoglucanos (GAG). Los GAG consisten en cadenas de polisacridos unidas
a travs de uniones xilosa a un ncleo polipeptdico. Su hidrlisis incompleta produce
su acmulo en los lisosomas, con disfuncin multiorgnica progresiva, y un aumento
de la excrecin urinaria de alguno de sus sustratos (heparn sulfato, dermatn sulfato,
keratn sulfato y condroitn sulfato). Se reconocen 7 tipos de MPS que son producidas
por 11 deficiencias enzimticas distintas y que dan lugar a distintos patrones de
acmulo de GAG (Tabla 1)1.

Tabla 1. Clasificacin de las mucopolisacaridosis (MPS).


TIPO EPNIMO GEN / LOCUS DEFICIENCIA ENZIMTICA GAG
DE MPS ACUMULADO
1
MPS I Hurler (MPS IH) IDUA / 4p16.3 -L-iduronidasa DS + HS
1
Hurler-Scheie (MPS IHS)
1
Scheie (MPS IS)
2
MPS II Hunter grave IDS / Xq28 Iduronato sulfatasa DS + HS
2
Hunter atenuado
MPS III Sanfilippo A SGSH / 17q25.3 Heparan N-sulfatasa HS
Sanfilippo B NAGLU / 17q21.2 -N-acetilglucosaminidasa HS
Sanfilippo C HGSNAT / 8p11.21 -glucosaminidotransferasa HS
Sanfilippo D GNS / 12q14.3 N-acetilglucosamina-6- HS
sulfatasa
MPS IV Morquio A GALNS / 16q24.3 Galactosa-6-sulfatasa KS + CS
Morquio B GLB1 / 3p22.3 -galactosidasa KS
MPS VI Maroteaux-Lamy ARSB / 5q14.1 Arislsulfatasa B DS
MPS VII Sly GUSB / 7q11.21 -glucuronidasa DS + HS + CS
MPS IX HYAL1 / 3p21.31 Hialuronidasa Hialuronato
Fuente: Neufeld et al1
1 2
Formas clnicas distintas, pero con idntica alteracin gentica, deficiencia enzimtica y GAG acumulado. Formas
clnicas distintas, pero con idntica alteracin gentica, deficiencia enzimtica y GAG acumulado. CS: condroitn
sulfato. DS: dermatn sulfato. HS: heparn sulfato. KS: keratn sulfato.

Las MPS son autosmicas recesivas, a excepcin de la MPS II (sndrome de Hunter)


que presenta un mecanismo de transmisin ligado a X. La incidencia global de MPS
se estima en 1 caso por cada 22.500 recin nacidos vivos. La MPS II parece ser la
ms comn en muchos lugares, seguida de la MPS III (A y B), MPS I y MPS IVA.
Las MPS son enfermedades multisistmicas de curso crnico y progresivo. Con
frecuencia presentan signos o sntomas del denominado fenotipo Hurler (ver Tabla 2
del captulo 1): facies tosca, visceromegalias, hernias, disostosis mltiple, afectacin
visual, auditiva, respiratoria, cardiaca y de la movilidad articular. La clnica puede ser
similar entre distintas MPS; y, en cada una de ellas, hay un amplio espectro fenotpico:
desde formas graves, ms precoces y frecuentes, a formas leves, de inicio ms tardo
y curso clnico ms lento. En general, los nios son normales al nacer (excepto la MPS
VII que con frecuencia se presenta como hidropesa fetal), y el fenotipo progresa con
el tiempo. Una afectacin cognitiva progresiva (neurodegeneracin) es caracterstica
de la MPS III (sndrome de Sanfilippo) y de las formas graves de MPS I (sndrome de
Hurler), MPS II (sndrome de Hunter) y MPS VII (sndrome de Sly); sin embargo, la
inteligencia es normal o est slo ligeramente afectada en otras MPS.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 58
EnfermedadesLisosomales

Tabla 2. Categoras clnicas sindrmicas de las MPS.


1
TIPO / Formas clnicas ND Hallazgos clnicos principales Inicio Muerte
Epnimo (aos) (aos)
Sndrome dismrfico y esqueltico con o sin afectacin cerebral
MPS I Hurler S Fenotipo Hurler precoz y grave 0-1 6,8
Hurler Hurler-Scheie No Intermedio 1-5 3 dcada
Scheie No Limitacin articular, opacidad, valvulopata >5 Adulto
MPS II Grave S Similar a Hurler, algo ms tardo, alteraciones 2-4 10-15
Hunter conductuales
Atenuado No Similar a formas atenuadas de MPS I >4 Adulto
(continuo fenotpico)
MPS VII Grave o letal Hidropesa fetal (intratero o al nacer) 0 0
Sly Intermedia Continuo fenotpico similar a MPS I >0 Variable
Leve Continuo fenotpico similar a MPS I Variable Variable
Sndrome dismrfico y esqueltico
MPS VI Grave No Fenotipo Hurler sin afectacin cognitiva y < 2-3 2-3
Maroteaux- frecuente afectacin cardiaca y ortopdica dcada
Lamy Atenuado No Fenotipo ms leve, pero complicaciones niez- 3-5
frecuentes en la evolucin adulto dcada
Displasia sea grave
MPS IV Grave No Displasia espondiloepifisaria, laxitud 0-3 2-3
AyB ligamentosa, problemas ortopdicos graves dcada
Morquio Atenuado No Similar pero con evolucin ms lenta Niez- Adulto
adulto
Afectacin primaria del SNC
MPS III Grave S Afectacin intelectual progresiva, trastornos de 1-3 2-3
A-D conducta, trastornos de sueo y epilepsia dcada
Sanfilippo Atenuado S La afectacin intelectual inicial puede >3 Adulto
estabilizarse aos, trastornos conductuales
Fuente: Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
1
En referencia a la edad en que, generalmente, se sospecha el diagnstico, si bien los sntomas pueden empezar
antes, sobre todo en las formas atenuadas. ND: Neurodegeneracin.

Para el diagnstico clnico es til agrupar las MPS en cuatro categoras (Tabla 2):
- Sndrome dismrfico y esqueltico con o sin afectacin cerebral (MPS I, II y VII).
- Sndrome dismrfico y esqueltico (MPS VI).
- Displasia sea grave (MPS IV).
- Afectacin primaria del sistema nervioso central (dificultades de aprendizaje,
trastornos de comportamiento y demencia) (MPS III).
Las formas graves de MPS I, II y VII presentan, adems de abundantes
manifestaciones somticas, una afectacin cognitiva prominente, caracterizada
inicialmente por un retraso del desarrollo, seguida de una fase de estancamiento y,
despus, una regresin cognitiva. La esperanza de vida est disminuida en los
pacientes con enfermedad grave no tratados, con muerte antes de los 10 aos en la
forma grave de MPS I (Hurler) y en la segunda dcada en la forma grave de MPS II
(Hunter grave). Las formas atenuadas, sin embargo, pueden presentarse con sntomas
leves en muchos rganos, o con sntomas graves en uno o dos rganos y sntomas
leves, que pasan desapercibidos, en otros2.
La afectacin cognitiva est ausente o es ligera, y muchos viven en la vida adulta,
aunque pueden fallecer por complicaciones cardiopulmonares o compresin medular.
Las limitaciones articulares no congnitas, aunque ms llamativas en las formas
graves, constituyen un signo gua muy valioso en las formas atenuadas. Algunos
pacientes presentan valvulopata, visceromegalias y opacidad corneal (no las MPS II).
La facies tosca est ausente o es ligera en las formas leves, lo que dificulta el
diagnstico. En la evolucin, son frecuentes la obstruccin de las vas respiratorias, las
otitis de repeticin, el sndrome del tnel carpiano y la compresin medular. Estas
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 59
EnfermedadesLisosomales

complicaciones son ms precoces e intensas en las formas graves. Adems, son ms


frecuentes y precoces las intervenciones quirrgicas3.
La MPS VI (sndrome de Maroteaux-Lamy), sin afectacin cognitiva primaria, presenta
una afectacin somtica similar a la descrita en MPS I, II y VII, con un continuo
fenotpico desde formas graves (rpidamente progresivas) a formas leves
(oligosintomticas, lentamente progresivas), que se relaciona con la cantidad de GAG
que excretan los pacientes antes del inicio del tratamiento4.
La MPS III (sndrome de Sanfilippo) se caracteriza por un deterioro mental progresivo
con problemas de conducta prominentes y, eventualmente, una demencia grave. La
afectacin somtica puede ser ligera o estar ausente5.
La MPS IV (sndrome de Morquio) se caracteriza por ser una displasia sea
espondiloepifisaria, con laxitud ligamentosa e hipermovilidad articular (al contrario del
resto de las MPS que presentan rigidez y disminucin de la movilidad articular), y
ausencia de afectacin cognitiva6. En la evolucin son frecuentes los problemas
ortopdicos y la compresin medular.
Se han descrito cuatro casos de MPS IX con afectacin articular con hinchazn y
dolor, que se confunde con artritis idioptica juvenil oligoarticular7.

Diagnstico
La aproximacin diagnstica en las MPS se basa en la sospecha clnica (Tabla 3), los
exmenes radiolgicos (disostosis mltiple) y la determinacin de GAG en orina y de
actividad enzimtica en gota seca8.
El diagnstico se confirma demostrando una actividad enzimtica ausente o muy
disminuida en leucocitos o fibroblastos, y mediante el estudio gentico molecular (de
gran ayuda en el diagnstico prenatal y de portadores).

Tabla 3. Signos y sntomas de sospecha de MPS1.

Facies tosca o hurleroide.


Visceromegalias.
Hernias inguinales o hernia umbilical que precise ciruga.
Hipoacusia en la primera infancia.
Sndrome de apnea obstructiva del sueo grave.
Sndrome del tnel carpiano en la infancia.
Contracturas articulares y/o mano en garra.
Alteraciones esquelticas: disstosis mltiple, cifosis dorsolumbar de inicio
precoz no filiada, deformidad torcica, displasia de cadera o valgo de rodillas.
Opacidad corneal.
Cardiopata: valvulopata (mitral o artica), miocardiopata o estenosis
coronaria.
Alteracin cognitiva: retraso mental o regresin.
Trastorno del comportamiento agudo (hiperactividad, agresividad,
impulsividad).
Cirugas mltiples.
Alteraciones sugestivas en resonancia magntica cerebral: espacios
perivasculares aumentados, alteracin parcheada de la sustancia blanca y
atrofia cerebral.
Fuente: Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
1
La presencia de varios de estos hallazgos hace ms probable una MPS.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 60
EnfermedadesLisosomales

Tratamiento
En todos los casos, el tratamiento sintomtico multidisciplinar especializado, mejora la
calidad de vida de estos pacientes. Muchos nios precisan tratamiento
psicopedaggico, apoyo escolar, fisioterapia, lentes correctoras o audfonos. Algunos
precisarn ciruga ORL, ortopdica, neuroquirrgica o cardiaca. Se debe atender
adecuadamente al riesgo anestsico de estos pacientes.
Entre los tratamientos especficos, se dispone de terapia enzimtica sustitutiva (TES)
para la MPS I, II, IVA y VI, con mejora somtica y de la calidad de vida, mayor an si
el tratamiento es precoz9. La TES disminuye las visceromegalias y el depsito de GAG
en el sistema ORL y miocardio, aumenta la capacidad vital forzada y consigue cierta
mejora en el rango de movilidad articular. Sin embargo, no mejora la valvulopata, ni
las alteraciones seas, ni atraviesa la barrera hematoenceflica (no mejora las
manifestaciones del SNC). Para tratar de frenar la neurodegeneracin se est
ensayando TES intratecal en MPS II grave y en MPS III A y B.
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) es el nico tratamiento, en la
actualidad, capaz de frenar el deterioro cognitivo en las formas graves de MPS I (MPS
IH)10.

5.1 Caso Clnico 1

Nio nacido de padres no consanguneos. Embarazo, parto y periodo neonatal normal.


A los 3 meses de edad los padres consultan por obstruccin respiratoria con rinorrrea
persistente y ruidos respiratorios, de inicio en el primer mes de vida. Adems,
comienzan a notar deformidad (giba) de la columna dorsolumbar. A los 5 meses se le
realiza una radiografa de columna que informan como hipoplasia severa de L2 y ms
ligera de L1. Ni el pediatra ni el traumatlogo aprecian patologa que sugiera
enfermedad de depsito.
El nio se interviene de adenoidectoma y drenajes transtimpnicos a los 11 meses. A
los 15 meses acude a urgencias por infeccin respiratoria. Se aprecia una facies
tosca, hepatomegalia de 5 cm, polo de bazo, manos en garra y cifosis lumbar,
sospechndose MPS. Los GAG en orina estn ligeramente elevados y la actividad de
-L-iduronidasa en leucocitos es indetectable. Derivado a nuestra consulta a los 16
meses (figura 1).
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 61
EnfermedadesLisosomales

Figura 1. Nio con MPS I a los 16 meses: facies peculiar, pelo tosco, manos con ligera
garra. Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Se solicita estudio gentico molecular, terapia enzimtica sustitutiva (TES) y, ante la


sospecha de una forma grave de MPS I, se inicia bsqueda de donante para
trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH).
- Radiografa de columna lateral: hipoplasia severa de L2 y ms ligera de L1 (figura 2).
Radiografa de mueca: afilamiento de la porcin proximal de los metacarpianos
(figura 3).
- Estudio gentico: heterocigoto compuesto Q70X / W402X.
- Estudio cardiolgico: ligero engrosamiento de la vlvula mitral. No signos de
miocardiopata.
- Resonancia magntica de columna: marcada cifosis dorsolumbar donde se identifica
una hemivrtebra del cuerpo de L2 que asocia cambios en la morfologa, y protusiones
discales en espacios intersomticos L1-L2 y L2-L3 (figura 4).
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 62
EnfermedadesLisosomales

- Resonancia magntica cerebral (RMC): aumento de los espacios perivasculares de


Virchow-Robin (figura 5) y alteracin parcheada de la sustancia blanca cerebral (figura
6).
- Evaluacin neuropsicolgica (16 meses). Cociente de Desarrollo Global 106.
Cociente de Desarrollo de motricidad gruesa 80, Cociente de Desarrollo de motricidad
fina 133, Cociente de Desarrollo de lenguaje 90, Cociente de Desarrollo de lenguaje
receptivo 100, Cociente de Desarrollo de lenguaje expresivo 86, Cociente de
Desarrollo cognitivo 120, Cociente de Desarrollo personal-social 96, Cociente de
Desarrollo adaptativo 100.
- Evaluacin ORL (18 meses): hipoacusia ligera-moderada bilateral.

Figura 2. Radiografa de columna lateral en paciente con MPS IH: hipoplasia grave de L2
y ms ligera de L1. Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 3. Radiografa de la mano que muestra afilamiento de la porcin proximal de los


metacarpianos 2-5. Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 63
EnfermedadesLisosomales

Figura 4. Resonancia magntica de columna en T2 que muestra marcada cifosis


dorsolumbar, donde se identifica una hemivrtebra del cuerpo L2 que asocia cambios en
la morfologa y protusiones discales en espacios intersomticos L1-L2 y L2-L3.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 5. Resonancia magntica cerebral en T1 que muestra aumento de los espacios


perivasculares de Virchow-Robin.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 64
EnfermedadesLisosomales

Figura 6. Resonancia magntica cerebral en T2 que pone de manifiesto una alteracin


parcheada de la sustancia blanca cerebral.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
Evolucin. A los 21 meses se realiza TPH. Acondicionamiento con fludarabina y
busulfn. Trasplante alognico de sangre de cordn de donante no emparentado HLA
no idntico (4/6). Fallo de injerto primario.
En la actualidad con 2 aos y 11 meses sigue recibiendo TES a la espera de un nuevo
TPH. Usa audfonos por hipoacusia moderada bilateral.
- Evaluacin Neuropsicolgica (2 aos y 11 meses): Cociente de Desarrollo Global 86.
Cociente de Desarrollo Motor Global 91, Cociente de Desarrollo de motricidad gruesa
91, Cociente de Desarrollo de motricidad fina 89. Cociente de Desarrollo de Lenguaje
Global 100, Cociente de Desarrollo de lenguaje receptivo 90, Cociente de Desarrollo
de lenguaje expresivo 73. Cociente de Desarrollo cognitivo 106. Cociente de
Desarrollo socioemocional 81. Puntuacin adaptativa 73. Puntuacin comunicacin 73.
Puntuacin habilidades de la vida diaria 79. Puntuacin socializacin 88.

COMENTARIO
La MPS I est causada por la deficiencia de la enzima -L-iduronidasa (IDUA), lo que
conlleva la acumulacin en los tejidos y el aumento en la excrecin urinaria de
dermatn y heparn sulfato. La MPS I se transmite con herencia autosmica recesiva
y se incluye en el grupo de sndrome dismrfico y esqueltico con o sin afectacin
cerebral. La aproximacin diagnstica a una MPS I se basa en la sospecha clnica,
los exmenes radiolgicos y la determinacin de GAG en la orina. El diagnstico se
confirma midiendo la actividad enzimtica en leucocitos y fibroblastos y mediante
estudios moleculares.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 65
EnfermedadesLisosomales

Nuestro paciente, con una forma grave de MPS I (Hurler), presentaba obstruccin
respiratoria con rinorrrea persistente desde el nacimiento y giba dorsolumbar a los 3
meses, objetivndose disostosis mltiple a los 5 meses (alteracin vertebral
dorsolumbar radiogrfica llamativa). En la evolucin, los sntomas y signos progresan:
ciruga ORL a los 11 meses, y visceromegalias y facies tosca a los 15 meses de vida.
En la evaluacin previa al TPH se aprecia, adems, valvulopata mitral, afilamiento de
la porcin proximal de los metacarpianos y alteraciones sugestivas en la RMC
(aumento de espacios perivasculares y alteracin parcheada de la sustancia blanca).
Un conocimiento de los pediatras y de los especialistas peditricos del llamado
fenotipo Hurler ayudara a un diagnstico y tratamiento ms precoz de los nios con
MPS.
El TPH es el nico medio, en la actualidad, de prevenir la neurodegeneracin en la
forma grave de MPS I (MPS IH)11. Su uso est limitado por la dificultad de acceder a
un donante, por el riesgo de fallo del injerto, el quimerismo mixto y la morbimortalidad
relacionada con el trasplante12. La supervivencia y las tasas de injerto son mayores
cuando se usan procedimientos mieloablativos y no de intensidad reducida. En la
actualidad, se recomienda acondicionamiento con busulfn y fludarabina13.
En cuanto al donante se prefiere un donante no portador familiar idntico, si no, sangre
de cordn umbilical (SCU) de donante no familiar idntico (6/6 en resolucin
intermedia), o bien, un donante no familiar compatible idntico (10/10 en el tipaje de
alta resolucin) y, si no, preferiblemente un donante SCU no idntico. Un donante no
idntico se asocia con menor supervivencia libre de eventos y con ms enfermedad
injerto contra husped (EICH) aguda. Con el trasplante de SCU se consiguen mejores
tasas de quimerismo completo, que con mdula sea o sangre perifrica, y esto se
asocia con mejor pronstico neurocognitivo, por lo que se propone la SCU como
fuente preferente de TPH en MPS I (salvo trasplante de mdula sea de hermano
idntico enzimticamente normal)14.
El tratamiento adecuado con TPH puede preservar la funcin cognitiva y mejorar
algunas de las manifestaciones somticas de la MPS IH. Una menor edad en el
momento del TPH se relaciona con menor toxicidad (a ms edad ms EICH aguda y
crnica)4 y mejor pronstico (incluyendo el desarrollo neurocognitivo)15. En general, se
recomienda TPH en la forma grave de MPS I (MPS IH) antes de los 2 aos y con un
cociente de desarrollo (CD) por encima de 7016. Sin embargo, un reciente consenso17
admite como ms adecuado un lmite de 2,5 aos de edad y no establece un lmite de
CD como criterio, sugirindose una decisin individualizada por el equipo
multiprofesional. Se sugiere que el uso de TES antes y despus del TPH podra
disminuir las complicaciones del procedimiento, e incluso mejorar el pronstico
neurocognitivo18,19.
Para valorar precozmente qu pacientes con MPS I tienen una forma grave
susceptible de tratamiento con TPH, Kingma et al proponen un algoritmo secuencial
que incluye el genotipo, la actividad residual de IDUA con un mtodo optimizado y la
presencia de algunos sntomas clnicos en el primer mes de vida20. La presencia de
obstruccin del tracto respiratorio superior y de hernia inguinal precozmente mostraron
una diferencia significativa entre pacientes con fenotipo grave y no grave, que no
haban podido ser clasificados por el genotipo o la actividad enzimtica residual
optimizada. Nuestro paciente presentaba en el primer mes de vida rinorrrea
persistente y ruidos respiratorios; adems de un genotipo heterocigoto compuesto con
dos mutaciones graves.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 66
EnfermedadesLisosomales

5.2 Caso Clnico 2

Nio remitido a los 9 aos desde la consulta de Traumatologa, para valoracin por
enfermedad de Perthes del lado derecho. Un primo segundo materno con MPS (no se
sabe el tipo). Embarazo y parto normales. Pie equino varo en periodo neonatal. Otitis
de repeticin que precisaron drenajes transtimpnicos a los 3 aos. Sndrome de
apneas obstructivas durante el sueo (SAOS), tratado con amigdalectoma a los 4
aos. Usa gafas por hipermetropa. Desarrollo psicomotor, escolarizacin y
socializacin normal. Parece que oye bien. Hace una vida independiente normal y
tiene una conducta adecuada. En el momento actual, corre, salta, sube y baja
escaleras con mnimas dificultades por su patologa de cadera.
En la exploracin se aprecia un aspecto facial normal, cuello corto, hepatomegalia de
2,5 cm e hiperlordosis lumbar. Se objetiva ligera limitacin en la extensin de la mano
y limitacin articular ligera en codos y rodillas y moderada en la flexin anterior de
hombros. Ligera limitacin en la flexoabduccin de la cadera derecha. Colabora muy
bien en la exploracin, lenguaje comprensivo y expresivo normal.
En el estudio diagnstico y de extensin se objetiva:
- Radiografa de columna lateral: discreto ensanchamiento de las costillas, vrtebra L2
con ligera morfologa de gancho en su porcin anterior (figura 7). Radiografa de
cadera AP: coxa magna y plana derecha (figura 8). Metacarpianos discretamente
ensanchados.
- TC de cadera: coxa magna y plana derecha (figura 9).
- Resonancia magntica cerebral y cervical: aumento de espacio extraaxial infra y
retrocerebeloso. Mnimo engrosamiento de partes blandas posteriores a apfisis
odontoides sin repercusin sobre el calibre del conducto.
- Glucosaminoglucanos (GAG) en orina de una miccin: 31 mg/mmol creatinina (<
10,6).
- Estudio enzimtico lisosomal: actividad muy disminuida de la enzima iduronato-2-
sulfatasa.
- Estudio gentico molecular: mutacin missense en el gen IDS. Madre portadora de
la misma mutacin.
- Examen cardiolgico: engrosamiento de vlvulas mitral y artica, sin insuficiencia
valvular.
- Ecografa abdominal: se aprecia ligera hepatomegalia. Se realiza volumetra.
- ORL: en estudio con audiometra se aprecia hipoacusia neurosensorial bilateral en
agudos.
- Oftalmologa: fondo de ojo y estudio con lmpara de hendidura normales.
Hipermetropa y astigmatismo que se corrigen con lentes.
- Estudio de conduccin nerviosa: velocidad de conduccin del nervio mediano normal.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 67
EnfermedadesLisosomales

Figura 7. Radiografa de columna lateral que muestra vrtebra L2 con ligera morfologa
de gancho en su porcin anterior y discreto ensanchamiento de las costillas.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 68
EnfermedadesLisosomales

Figura 8. Radiografa de cadera AP: coxa magna y plana derecha, compatible con
enfermedad de Perthes.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 9. TC de cadera AP: coxa magna y plana derecha.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
COMENTARIO
La MPS II (sndrome de Hunter) se produce por la deficiencia de la enzima iduronato-
2-sulfatasa, que resulta en depsito y excrecin aumentada de dermatn y heparn
sulfato. Se hereda de forma ligada a X, por lo que afecta principalmente a varones.
Los pacientes con MPS presentan patologa multisistmica progresiva, con afectacin
msculo-esqueltica, visceral, del tejido conectivo, cardiaca, oftalmolgica, auditiva y
neurolgica. Este conjunto de sntomas junto con las alteraciones esquelticas
caractersticas (disostosis mltiple) constituyen el llamado fenotipo Hurler, presente
en muchos pacientes con MPS. Mientras que estos sntomas son precoces e intensos
en las formas graves, son menos frecuentes y menos llamativos en las formas
atenuadas. La ausencia de una facies tosca caracterstica y de afectacin cognitiva
grave en las formas atenuadas no debera impedir el diagnstico de MPS8.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 69
EnfermedadesLisosomales

Si bien, las alteraciones musculoesquelticas son ms prominentes en las formas


graves de MPS (figura 10), son muy importantes para sospechar el diagnstico de las
formas atenuadas. Las contracturas articulares son caractersticas de las MPS
dismrficas (MPS I, II, VI y VII). Muchas veces, los nios son derivados a la consulta
de pediatra o de reumatologa con la sospecha de artritis reumatoide. Sin embargo,
en las MPS no hay inflamacin clnica ni analtica, y la rigidez no es mayor al
levantarse o tras el reposo, ni mejora con el calor o los antiinflamatorios21. Se sugiere
descartar MPS en cualquier paciente joven con contracturas en flexin de las manos
no inflamatorias, incluso en ausencia de otros hallazgos de enfermedad.

Figura 10. Nio con MPS II grave que muestra contracturas en codos y rodillas y manos
en garra.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 70
EnfermedadesLisosomales

Adems de mano en garra (figuras 11 y 12), se puede observar limitacin de la


movilidad articular de las grandes articulaciones (hombro, codo, mueca, rodilla y
tobillo). La limitacin para la flexin anterior del hombro es muy caracterstica (figuras
13 y 14). Otros sntomas musculoesquelticos que pueden observarse en las formas
atenuadas son: sndrome del tnel carpiano, cifosis dorsolumbar o genu valgo. La
presencia de un sndrome del tnel del carpo en la infancia es muy poco frecuente, por
lo que, en ausencia de traumatismo previo, debe descartarse MPS en este grupo de
edad22. Muchos pacientes con sndrome del tnel carpiano secundario a MPS no
presentan sntomas especficos (dolor, parestesias o debilidad) durante aos, por lo
que el diagnstico debe realizarse con electroneurografa23,24. Entre las alteraciones
esquelticas que constituyen la denominada disostosis mltiple son caractersticas las
alteraciones de la columna dorsolumbar (vrtebras ovoideas o con amputacin
anterosuperior), el afilamiento proximal de los metacarpianos o las costillas
ensanchadas. Se han descrito pacientes como el que nos ocupa, con formas
atenuadas de MPS y alteraciones de la cadera similares a enfermedad de Perthes
como sntoma de presentacin25.

Figura 11. Mano en garra en nio con MPS atenuada.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 12. Mano en garra en nio con MPS atenuada.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 71
EnfermedadesLisosomales

Figura 13. Limitacin moderada en la flexin anterior de hombros en nio con MPS II
atenuada.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 14. Limitacin moderada en la flexin anterior de hombros en nio con MPS
atenuada.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 72
EnfermedadesLisosomales

Algunos pacientes con MPS dismrfica atenuada pueden asociar valvulopata,


visceromegalias, hernias, otitis, hipoacusia, sntomas obstructivos respiratorios y
compresin medular. La presencia de patologa osteoarticular (como displasia de
cadera), asociada a otras alteraciones sistmicas caractersticas, debe hacernos
sospechar MPS8.
Las intervenciones quirrgicas mltiples (miringotomas, reparacin de hernias,
adenoidectoma, amigdalectoma y ciruga del tnel del carpo), son ms frecuentes en
las MPS. Un nmero significativo de cirugas se realizan antes del diagnstico, sobre
todo en las formas atenuadas26.
En este nio existan diversos hallazgos sugestivos de MPS, como historia familiar
(compatible con herencia ligada a X), limitacin articular, antecedentes personales de
otitis de repeticin y SAOS, cirugas de repeticin y disostosis mltiple.

5.3 Caso Clnico 3

Nio de 2 aos, sin antecedentes familiares ni personales de inters, que acude a


consulta por ligero retraso en el lenguaje, sobre todo expresivo (dice solo palabras
sueltas). Por lo dems, el desarrollo psicomotor parece normal: anduvo a los 13
meses, sube, baja, corre, salta y se levanta bien del suelo. Hace torres de 7 cubos,
tiene juego social, conoce partes de su cuerpo, reconoce imgenes, da besos, come
solo, controla esfnteres durante el da, se quita los calcetines y los zapatos y obedece
rdenes con dos proposiciones. Duerme bien.
En la exploracin destaca: somatometra normal (PC en P97), hipertrofia amigdalar e
hgado a 1-2 cm. Facies normal, no soplos, no hernias, no contracturas, psiquismo y
conducta normales, no paresias ni asimetras ni signos piramidales.
- Evaluacin ORL: hipertrofia adenoidea y amigdalar e hipoacusia de transmisin. Se
realiza adenoamigdalectoma e insercin de tubos de drenaje transtimpnicos.
A los 2 aos y 9 meses los padres sealan un estancamiento del desarrollo psicomotor
y del lenguaje, a pesar de la mejora en los sntomas respiratorios y de normalizacin
de las pruebas ORL. En la exploracin destaca: facies algo tosca con cejas muy
pobladas y hepatomegalia de 4 cm. Parece entender bien, obedece rdenes sencillas
y dice palabras sueltas y une a veces dos palabras.
- Anlisis de sangre: hemograma, bioqumica, CK, ferritina y celiaqua normales.
- GAG en papel de filtro: valores en lmite alto de la normalidad. Ante la sospecha de
MPS III se hace anlisis cualitativo de GAG que muestra aumento de heparn sulfato.
- Determinacin enzimtica en leucocitos: ausencia de actividad de sulfamidasa
(heparn N-sulfatasa), compatible con MPS IIIA.
- Estudio gentico molecular: mutacin missense patognica en homocigosis. Los
padres son portadores de la misma mutacin.
En el estudio de extensin se han obtenido los siguientes resultados:
- Radiografa de columna lateral, de cadera, de mano y de miembros normales.
- Estudio cardiolgico, oftalmolgico y estudio de sueo normales.
- Estudio neuropsicolgico (2 aos y 9 meses): retraso global del desarrollo (CD: 80),
con mayor afectacin del rea del lenguaje.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 73
EnfermedadesLisosomales

- Resonancia magntica cerebral (RMC): atrofia cerebral ligera y alteracin parcheada


de sustancia blanca (figura 15, RMC a los 5 aos).
Evolucin. A los 3 aos y medio ha empeorado el trastorno comportamental tanto en
casa como en el colegio. Necesita una profesora de apoyo. Se inicia tratamiento con
metilfenidato que es ineficaz y despus risperidona, con lo que mejora la conducta. A
los 5 aos se aprecia una facies ms tosca con ligero hirsutismo. Ocasionalmente
presenta pica (muerde todo) y conductas agresivas. Habla menos. Sufre algunos
problemas de sueo que han mejorado con melatonina. Ocasionalmente presenta
diarrea episdica. Se ha iniciado tratamiento con genistena a 150 mg/k/d. A los 7 aos
ya no habla nada. A los 9 aos presenta tres crisis y se inicia tratamiento con
carbamacepina. A los 10 aos, est ms aptico y ms torpe, con ligera espasticidad
de miembros inferiores y ligera contractura de los aquleos.

COMENTARIO
La MPS III o sndrome de Sanfilippo se caracteriza clnicamente por una disfuncin
grave del sistema nervioso central, con slo afectacin somtica ligera1 (figura 16 y
17). La disparidad entre la grave degeneracin cerebral (con afectacin cognitiva y
conductual progresivas) y la relativamente ligera afectacin del esqueleto, las vsceras
y los rasgos faciales es nica entre las MPS27,28.

Figura 16. Hermanos con MPS IIIA de 4 y 5 aos. Afectacin somtica ligera.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 74
EnfermedadesLisosomales

Figura 17. Nio de 8 aos con MPS IIIB. Afectacin facial ligera.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

La mayora de los individuos con MPS III presentan una forma grave de la
enfermedad, en la que se pueden distinguir tres etapas: una fase inicial de retraso
psicomotor, mayor en el rea del lenguaje, de inicio entre 1 y 4 aos; una fase de
deterioro cognitivo lentamente progresivo y alteraciones de conducta prominentes, que
se inicia entre los 3 y 6 aos; y, una fase final de neurodegeneracin con demencia
grave y deterioro motor en la adolescencia, que lleva con frecuencia a la muerte al
final de la segunda o principio de la tercera dcada de la vida. Otros sntomas incluyen
trastornos del sueo, diarrea recurrente, infecciones ORL repetidas, hepatomegalia,
afectacin auditiva y visual y epilepsia. Se observa una amplia variabilidad en el
comienzo y gravedad de la enfermedad en todos los tipos de MPS III (A, B, C y D), e
incluso dentro de una misma familia29.
El trastorno conductual progresivo es caracterstico del sndrome de Sanfilippo.
Generalmente comienza hacia los 3-5 aos y consiste en un comportamiento
hiperactivo, catico, ansioso y a veces agresivo30. Son frecuentes las conductas
autoestimulatorias y la pica (morder o lamer objetos)31. Los problemas conductuales
disminuyen con la edad hasta desaparecer debido a la progresin de la
neurodegeneracin, llevando finalmente a una completa prdida de iniciativa30. Los
trastornos del sueo y el insomnio tienen una incidencia en torno al 80-90%32.
En los pacientes con un fenotipo grave, se inicia entre los 4 y 6 aos una fase de
deterioro ms o menos rpido de las funciones cognitivas y motoras29,33, aunque existe
una gran variabilidad en el ritmo de la regresin, incluso entre hermanos. La regresin
de las funciones intelectuales, especialmente del lenguaje, precede a la regresin de
las funciones motoras29,31. Los pacientes con Sanfilippo con frecuencia desarrollan
crisis en la segunda o tercera fase de la enfermedad28, en general fcilmente
controlables27. Los problemas neurolgicos son progresivos. La marcha se hace torpe
y la coordinacin pobre. Aparecen piramidalismo y movimientos atetoides
involuntarios. Puede haber babeo constante y problemas con la masticacin y la
deglucin. En esta ltima fase, los pacientes se muestran aislados y pierden el
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 75
EnfermedadesLisosomales

contacto con el medio como resultado de la demencia progresiva1. Finalmente el


paciente est postrado en cama, en estado vegetativo27. La muerte puede tener lugar
desde antes de los 10 aos hasta la tercera o cuarta dcada de la vida27.
Aunque la RMC puede ser normal, es frecuente hallar aumento de los espacios
perivasculares, hiperintensidades en sustancia blanca y, sobre todo, atrofia cerebral34.
La MPS III del tipo A tiene un comienzo ms precoz, manifestaciones ms graves y
muerte ms temprana que los tipos B y C31. El tipo D es extremadamente raro.
Se han descrito formas atenuadas en todos los tipos de MPS III, en muchos casos con
discapacidad intelectual ligera y estable durante aos, y trastornos conductuales y
demencia en la vida adulta35. Puede existir un importante retraso en el diagnstico
desde que comienza la enfermedad, debido a que la afectacin somtica y
radiogrfica son ligeras y a la alta incidencia de falsos negativos en el despistaje con
GAG urinarios1, sobre todo en pacientes con un fenotipo atenuado.
Se debe pensar en MPS III ante un nio con retraso o deterioro del lenguaje, sobre
todo si asocia hallazgos somticos caractersticos o trastornos de conducta36. En la
segunda fase de la MPS III, el retraso psicomotor se acompaa de trastornos de
conducta y trastornos del sueo. La hiperactividad es muy marcada y se confunde con
trastorno por dficit de atencin e hiperactividad o trastorno del espectro autista.
Caractersticamente los nios con Sanfilippo responden mal a la medicacin
estimulante y a los tratamientos conductuales36. Se debera pensar en sndrome de
Sanfilippo ante un nio que exhibe retraso del lenguaje o regresin cognitiva junto con
un comportamiento social autstico adquirido37.
La existencia de casos atenuados, obliga a sospechar MPS III en pacientes con
retraso psicomotor, incluso en ausencia de regresin, especialmente en combinacin
con problemas conductuales38. Tambin debe considerarse MPS III en adultos con
historia de retraso mental que presentan demencia progresiva35, sobre todo si se
acompaa de trastorno conductual y/o retinitis pigmentaria39.
La presencia de facies tosca (o de otros hallazgos de fenotipo Hurler), en un nio con
retraso psicomotor y/o del lenguaje con o sin trastornos conductuales, sugiere el
diagnstico de MPS III. Cualquiera de estos sntomas y, tambin, la presencia de
hirsutismo, diarrea, trastornos del sueo, crisis o historia familiar, en un nio o adulto
con discapacidad intelectual y/o trastornos conductuales deben alentar la investigacin
de MPS III (Tabla 4). El primer abordaje ser la valoracin cuantitativa de GAG y de la
actividad enzimtica de las MPS en muestras de orina y sangre.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 76
EnfermedadesLisosomales

Tabla 4. Algoritmo diagnstico de MPS III (adaptado de49).


AF: antecedentes familiares. FO: fondo de ojo. RMC: resonancia magntica cerebral. EPV: espacios perivasculares.
SB: sustancia blanca

El tratamiento sintomtico multidisciplinar es esencial. Muchos nios necesitan apoyo


psicopedaggico y tratamiento de sus problemas conductuales y de sueo; y, en
estadios avanzados, soporte nutricional y cuidados paliativos. El trasplante de
progenitores hematopoyticos no parece mejorar la neurodegeneracin40. La
genistena, una isoflavona de la soja, parece segura, pero ni siquiera a dosis altas (150
mg/k/da) se objetiva una clara disminucin de los niveles de GAG ni cambios en la
escala de severidad de los pacientes41.
En la actualidad hay ensayos de tratamiento enzimtico sustitutivo intratecal en MPS
IIIA y en MPS IIIB. Se han publicado los resultados de un ensayo de terapia gnica en
cuatro pacientes MPS IIIA en los que se realiz la inyeccin intracerebral de
sulfamidasa con su activador (SUMF1) vehiculizados por un adenovirus (AVV10). El
tratamiento en el primer ao se mostr seguro, bien tolerado y sin efectos adversos
relevantes. Los resultados de eficacia son preliminares pero parecen ser positivos para
tres de los pacientes a pesar de que en dos de ellos, que presentaban mayor
afectacin al inicio, la atrofia cerebral progres42.

5.4 Bibliografa

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EnfermedadesLisosomales
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EnfermedadesLisosomales

6. OTRAS ENFERMEDADES LISOSOMALES

En otros captulos ya se ha hablado de esfingolipidosis, enfermedad de Gaucher,


enfermedad de Fabry y mucopolisacaridosis.

1. GLUCOPROTEINOSIS (OLIGOSACARIDOSIS) Y MUCOLIPIDOSIS (ML) (Tabla 1).


Las glucoproteinosis son clnicamente similares a las MPS, aunque no se acompaan
de excrecin aumentada de GAG y presentan excrecin anmala de oligosacridos.
Las ML son un grupo de trastornos con hallazgos clnicos similares a las MPS, pero
sin aumento de excrecin de GAG.

Tabla 1. Glucoproteinosis y mucolipidosis.

Enfermedad CLNICA DIAGNSTICO (D)


(defecto enzimtico) TRATAMIENTO (Tto)
GLUCOPROTEINOSIS (OLIGOSACARIDOSIS)
-Manosidosis Tipo 1 o grave. En primer ao: fenotipo Hurler, con D. OS en O.
(-manosidasa) dismorfia facial, disostosis mltiple, visceromegalias, -manosidasa en L o F.
afectacin cognitiva progresiva, sordera, opacidad Mutaciones en MAN2B1.
corneal, catarata e inmunodeficiencia. Muerte <10 aos. Tto. TPH en algunos casos.
Tipo 2 o atenuada. Ms frecuente. Inicio en niez o Ensayo de TES (rhLAMAN).
adolescencia. Progresin lenta.
-Manosidosis Muy rara. Variable. Retraso psicomotor, trastornos D. OS en O.
(-manosidasa) conductuales, sordera y crisis. Angioqueratoma. -manosidasa.
Fucosidosis Regresin intelectual y motora, facies tosca, talla baja, D. Linfocitos vacuolados.
(-fucosidasa) infecciones, disostosis ligeras, crisis y visceromegalias. RMC: Hm + alteracin GB.
Tipo 1. 3-18 meses. Tipo 2. Ms leve. OS en O. fucosidasa.
Aspartilglucosaminuria Frecuente en Finlandia. Inicio 2-4 aos. Deterioro D. Linfocitos vacuolados.
(aspartilglucosaminasa) cognitivo lentamente progresivo, ligero fenotipo Hurler y OS en O.
manifestaciones psiquitricas. Infecciones y crisis. aspartilglucosaminidasa.
Sialidosis Tipo I o sndrome mioclonus-mancha rojo cereza D. OS sialiados en O.
(neuraminidasa) (MRC). Inicio 2 dcada de la vida. Prdida visual -neuraminidasa en F.
progresiva, crisis, polimioclonas y MRC.
Tipo II o dismrfica o ML tipo I. Congnita: hidropesa
fetal. Infantil precoz. Similar a gangliosidosis GM1.
Infantil tarda o juvenil. 2-20 aos: fenotipo Hurler, MRC,
mioclonas, crisis, ataxia y angioqueratoma.
Nefrosialidosis. Con nefropata precoz.
Galactosialidosis Clnica similar a la sialidosis tipo II. D. OS sialiados en O.
(-galactosidasa y -neuraminidasa y de -
neuraminidasa) galactosidasa en F.
Enfermedad de Schindler Infantil. Como distrofia neuroaxonal. Hacia el ao: D. Linfocitos vacuolados.
(-N- neurodegeneracin, epilepsia mioclnica y atrofia OS en O.
acetilgalactosaminidasa) ptica. Adulta. Mucho ms leve y con angioqueratoma. NAGA. Mutaciones NAGA.
MUCOLIPIDOSIS
Mucolipidosis II o Fenotipo Hurler de inicio neonatal, hiperplasia gingival, OS en O.
enfermedad I-cell opacidades corneales, retraso psicomotor y enzimas lisosomales en
(N-acetilglucosaminil supervivencia de menos de 8 aos. suero y en fibroblastos.
fosfotransferasa) Mutaciones en GNPTAB.
Mucolipidosis III o Inicio: 2-5 aos. Fenotipo Hurler ms leve, alteracin Igual. Mutaciones en
seudoHurler cognitiva leve o ausente y supervivencia prolongada. GNPTAB o GNPTG
Mucolipidosis IV Lactantes con retraso psicomotor, prdida progresiva de D. de gastrina. Inclusiones
(mucolipidina 1) visin (opacidad corneal y degeneracin retiniana), sin lisosomales en fibroblastos.
fenotipo Hurler y con aclorhidria. Ashkenazis. Mutaciones MCOLN1.
Fuente: Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
F: fibroblastos. GB: ganglios basales. Hm: hipomielinizacin. L: leucocitos. O: orina. OS: oligosacridos.
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2. CEROIDOLIPOFUSCINOSIS NEURONALES (CLN) (Tabla 2)


Las CLN se caracterizan clnicamente por una combinacin de epilepsia mioclnica,
deterioro cognitivo progresivo, disfuncin motora (mioclonus, ataxia y espasticidad) y
prdida de visin progresiva. Diagnstico y tratamiento en el comentario del caso 1.

Tabla 2. Ceroidolipofuscinosis neuronales (CLN).


Forma clnica. Posibles genes Clnica. Pruebas complementarias
1
implicados (enzima)
Congnita Muy rara. Al nacer: microcefalia y crisis neonatales. Muerte precoz.
CLN10 / (CTSD)
Infantil Inicio: 6-24 meses con regresin o retraso psicomotor, ataxia, polimioclonas,
CLN1 / (PPT1) microcefalia y prdida de visin (retinopata y atrofia ptica). Muerte en una
CLN7, CLN14. dcada. RMC: atrofia cerebral progresiva e hipointensidad de GB. EEG y
ERG: atenuacin progresiva.
Infantil tarda Inicio: 2-4 aos. Crisis, polimioclonas, ataxia, deterioro intelectual, ceguera,
CLN2 / (TPP1) signos piramidales y extrapiramidales. Muerte: niez tarda adulto. EEG: P y
PO con estimulacin luminosa a baja frecuencia. RMC: atrofia ms
cerebelosa. PEV gigantes.
Variantes de la forma Infantil CLN5 o Variante finlandesa. Torpeza, dficit visual, deterioro cognitivo, crisis y
tarda ataxia.
Raras CLN6 o Variante juvenil precoz. Similar a CLN2.
CLN7 o Variante turca. Similar a CLN5 pero ms grave.
CLN8 o Epilepsia progresiva con retraso mental. 5-10 aos: crisis
2
refractarias , despus deterioro cognitivo y ataxia. Muerte en 5 dcada.
CLN1, CLN10.
Juvenil Inicio: 4-7 aos. Prdida visual rpida. Despus, demencia, crisis, trastornos
CLN3 conductuales y del sueo, signos piramidales y extrapiramidales y ataxia.
CLN1, CLN2, CLN5, CLN6, CLN7, Muerte: 16-35 aos. FSP: linfocitos vacuolados. ERG: abolido.
CLN8, CLN10, CLN12
Adulto Muy rara. Inicio: 4 dcada. Epilepsia mioclnica progresiva, trastornos de
CLN1, CLN4, CLN5, CLN6, comportamiento, demencia y ataxia. Trasmisin AR o AD (CLN4).
CLN10, CLN11, CLN13
Fuente: Dr. Gutirrez-Solana, Dra. Lpez Marn.
CTSD: catepsina D. EEG: electroencefalograma. ERG: electrorretinograma. FSP: frotis de sangre perifrica. GB:
ganglios basales. P: puntas. PEV: Potenciales evocados visuales. PO: puntas-ondas. PPT1: palmitoil-protein
1
tioesterasa 1. RMC: resonancia magntica cerebral. TPP1: tripeptidil peptidasa 1. Subrayado, el gen ms frecuente
2
en cada forma clnica. No mioclnicas, sino tonicoclnicas generalizadas y crisis focales complejas.

3. OTRAS ENFERMEDADES LISOSOMALES (Tabla 3)

Tabla 3. Otras enfermedades lisosomales.


Enfermedad CLNICA DIAGNSTICO (D)
(defecto enzimtico) TRATAMIENTO (Tto)
Enfermedad de Pompe Infantil severa. Miocardiopata grave, hipotona e D. -glucosidasa.
o Glucogenosis tipo II insuficiencia respiratoria. Si no se trata, fatal en el primer Mutaciones -glucosidasa.
(-glucosidasa) ao. Juvenil y adulta. Debilidad muscular lentamente Tto: TES.
progresiva. No afectacin cardiaca.
Enfermedad de Danon Ligada a X. Varones: inicio en la niez, miocardiopata, D. Ausencia de tincin
(LAMP-2) disritmias, miopata, discapacidad intelectual y hepatopata. LAMP-2.
Muerte en adulto temprano. Mujeres: sntomas ms tardos Mutaciones gen LAMP-2.
e inteligencia normal.
Cistinosis Infantil o nefroptica. Nefropata (sndrome de Fanconi y, si D. cistina en leucocitos o
(cistinosina) no se trata, insuficiencia renal), cristales en la crnea fibroblastos.
(fotofobia), trastornos endocrinos, visceromegalias y Mutaciones en gen CTNS.
miopata. Juvenil. Insuficiencia renal en el adulto joven.
Adulta o cistinosis ocular. Cristales de cistina en crnea.
Enfermedad por Infantil. Visceromegalias, displasia esqueltica, retraso D. cido silico en orina.
depsito de cido psicomotor y muerte precoz. Juvenil. Muy rara. Deterioro Mutaciones en SLC17A5.
silico cognitivo lento, facies algo tosca y hepatomegalia.
(sialina) Enfermedad de Salla. Finlandia. Hipotona, retraso
psicomotor y ataxia. Esperanza de vida casi normal.
DEFICIENCIA DE LIPASA CIDA LISOSOMAL
Enfermedad de Neonatos con vmitos, esteatorrea, desnutricin, D. lipasa cida.
Wolman visceromegalias, retraso psicomotor, anemia y calcificacin Mutaciones en gen LIPA.
de las suprarrenales. Letal antes del ao. Tto. TES.
Enfermedad por Ms leve (continuo fenotpico). Hepatomegalia,
depsito de steres de hipercolesterolemia patrn IIb, fibrosis heptica/cirrosis y
colesterol aterosclerosis precoz.
Fuente: Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
TES: terapia enzimtica sustitutiva.
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EnfermedadesLisosomales

6.1 Caso Clnico 1

Nio de 4 aos y 9 meses derivado por su pediatra por presentar epilepsia mioclnica
criptognica, en seguimiento previo en su pas de origen. Es el primer hijo varn de
padres sanos consanguneos (primos hermanos). Embarazo, parto y periodo neonatal
sin complicaciones. Desarrollo psicomotor normal hasta el comienzo de la epilepsia.
Inicia crisis a los 33 meses de edad, que describen como revulsin ocular y
movimientos clnicos de hemicuerpo izquierdo, a veces con generalizacin
secundaria. Las crisis aumentan progresivamente en frecuencia hasta hacerse diarias
y en ocasiones prolongadas (hasta 30 minutos). Haba recibido tratamiento con cido
valproico, clobazam y oxcarbazepina sin mejora. Coincidiendo con el inicio de las
crisis presenta un estancamiento y posteriormente regresin en el desarrollo
psicomotor. En el momento de la primera consulta ya no emite ningn bislabo y
entiende slo rdenes sencillas. A nivel motor ya no corre ni trepa y slo camina con
ayuda. No coge objetos. Presenta mucha irritabilidad. Ha dejado de reconocer a los
familiares. Ha perdido el control del esfnter urinario.
Aporta una resonancia magntica craneal (RMC) realizada a los 3 aos y medio de
edad, en la que se informa de discreta atrofia cortical frontal y cisterna magna amplia,
y un EEG con brotes generalizados de polipuntas con la estimulacin luminosa.
La exploracin fsica en ese momento impresiona de hipopsiquismo profundo y dficit
visual. Emite sonidos. No comprende rdenes. Parece que oye bien. Los pares
craneales parecen normales. Presenta hipotona axial con aumento de tono distal en
extremidades inferiores, ROT normales y simtricos, reflejo cutneo plantar flexor
bilateral, temblor generalizado, ataxia y movimientos mioclnicos saltatorios errticos
en miembros, compatibles con polimioclonas. La sensibilidad parece conservada.
Se realiza una nueva RMC que muestra marcada atrofia cortical supra e infratentorial
(figuras 1 y 2) En vdeo-poligrafa-EEG se observa una actividad basal globalmente
enlentecida, con descargas generalizadas de polipunta-onda y actividad paroxstica
occipital con la estimulacin luminosa intermitente (figura 3). En los potenciales
evocados visuales se aprecia una alteracin bilateral de la conduccin de la va visual.
Los valores de cido lctico, amonio y ceruloplasmina fueron normales. No se
objetivaron linfocitos vacuolados en el frotis de sangre perifrica. Con la sospecha de
ceroidolipofuscinosis (CLN) se realiza biopsia de piel. El examen con microscopa
electrnica en fibroblastos evidenci inclusiones tipo cuerpos curvilneos. El estudio
enzimtico demostr disminucin de la actividad de tripeptidil peptidasa 1 (TPP1)
confirmando el diagnstico de CLN2 en su forma infantil tarda. El estudio gentico
encontr una mutacin en homocigosis en ese gen.
En la evolucin, inicialmente se consigue una disminucin significativa en el nmero e
intensidad de las crisis al ajustar el tratamiento antiepilptico (se retir oxcarbacepina,
se aument la dosis de cido valproico y clobazam y se aadi piracetam), pero tras
10 meses comienzan de nuevo, con dos tipos de episodios, unos con semiologa
tnico-clnica y otros de caractersticas mioclnicas, adems de polimioclonas
constantes. Las crisis llegan a ser pluricotidianas a pesar de distintas combinaciones
teraputicas. Progresivamente pierde la capacidad para deambular y el contacto con el
medio. Dada la imposibilidad para deglutir se realiza una gastrostoma. Presenta
bronconeumonas de repeticin y apneas. Finalmente fallece a los 8 aos en situacin
de status epilptico refractario e insuficiencia respiratoria.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 84
EnfermedadesLisosomales

Figura 1. CLN2. Resonancia magntica cerebral, corte axial, en T2, donde se aprecia una
marcada atrofia supratentorial con ventriculomegalia secundaria.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 2. CLN2, corte sagital, en T1, con atrofia cerebelosa grave.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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EnfermedadesLisosomales

Figura 3. CLN2. Registro EEGque muestra actividad basal globalmente enlentecida, con
descargas generalizadas de polipunta-onda y actividad paroxstica occipital tras la
estimulacin luminosa intermitente. Fuente: Dra. Garca Fernndez

COMENTARIO
Las CLN son un grupo de trastornos neurodegenerativos que se caracterizan por el
depsito intralisosomal de un material proteinceo compuesto por ceroide y lipofuscina
(pigmentos autofluorescentes), en el cerebro, la retina y algunos tejidos viscerales. Al
microscopio electrnico se observan inclusiones densas en forma de depsitos
granulares osmoflicos, cuerpos curvilneos o imgenes como huellas digitales,
aisladas o asociadas. Forman parte del grupo de las poliodistrofias porque cursan con
atrofia progresiva (cerebral y/o cerebelosa). Sus principales sntomas son la regresin
psicomotriz (con ataxia, demencia y piramidalismo), la epilepsia (con crisis
principalmente mioclnicas), las polimioclonas y la prdida visual por retinitis
pigmentaria1-3.
Se conocen al menos 13 genes responsables de CLN, y la mayora estn implicados
en varias formas clnicas de presentacin; por este motivo, hoy tienden a clasificarse
en base a las mutaciones4-6. La mayora de las CLN son autosmicas recesivas. En la
tabla 2 se muestra una clasificacin simplificada de las CLN con las distintas formas
clnicas, segn la edad de presentacin, y los posibles genes implicados.
Clsicamente el abordaje diagnstico inclua el examen ultraestructural con
microscopa electrnica de una biopsia de piel o conjuntiva en busca de los cuerpos de
inclusin caractersticos. En el momento actual, si se sospecha CLN1, CLN2 o CLN10
se puede realizar estudio enzimtico en leucocitos o fibroblastos de palmitoil-protein
tioesterasa 1 (PPT1), tripeptidil peptidasa 1 (TPP1) y catepsina D (CTSD)
respectivamente. El estudio gentico molecular puede ir dirigido a un gen, o en casos
no tpicos pueden utilizarse paneles de genes de CLN que permiten un diagnstico
ms rpido y sencillo. Adems en la CLN3 es caracterstica la presencia de linfocitos
vacuolados en el frotis de sangre perifrica.
El paciente que presentamos tena una mutacin en el gen CLN2 que codifica la
enzima lisosomal tripeptidil peptidasa 1 (TPP1). La forma infantil tarda producida por
mutaciones en este gen se inicia entre los 2 y 4 aos de vida con crisis epilpticas
generalizadas (mioclnicas, aquinticas y tnico-clnicas), polimioclonas (sacudidas
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 86
EnfermedadesLisosomales

musculares asimtricas y asncronas, favorecidas por estmulos propioceptivos, el


movimiento o la emocin), ataxia y deterioro intelectual. La muerte sobreviene entre
los 10 y 15 aos.
La alteracin visual comienza entre los 2 y 3 aos y progresa lentamente, pudiendo
desarrollar retinopata pigmentaria y/o degeneracin macular. El electrorretinograma
suele estar abolido por afectacin de la capa sensorial de la retina; sin embargo,
puede ser normal al inicio.
El electroencefalograma muestra, adems de puntas multifocales y enlentecimiento
del ritmo de base, una respuesta peculiar en la estimulacin luminosa a baja
frecuencia (1-2 c/s), con aparicin de grandes puntas occipitales con cada destello.
Los potenciales evocados visuales y somatosensoriales son muy amplios. La RMC
muestra atrofia con predominio en cerebelo. En el examen al microscopio electrnico
de la conjuntiva o de la piel se encuentran cuerpos curvilneos (y a veces, huellas
digitales) intralisosomales. La actividad TPP1 es deficiente en leucocitos y
fibroblastos7,8.
Actualmente no existe tratamiento curativo para este grupo de enfermedades. La
terapia gnica y la terapia enzimtica sustitutiva intratecal estn actualmente en fase
de ensayo clnico (clinicaltrials.gov). Es importante el tratamiento de la epilepsia, de las
manifestaciones extrapiramidales y del estado nutricional4,9,10. En fases avanzadas es
conveniente el seguimiento por una Unidad de Cuidados Paliativos.

6.2 Caso Clnico 2

Nio de 3 meses de edad derivado desde la consulta de cardiologa por presentar


miocardiopata hipertrfica y sospecha de enfermedad metablica. Es el primer hijo de
padres sanos no consanguneos, sin antecedentes familiares de inters. Embarazo y
parto sin complicaciones. Somatometra al nacimiento normal. Despistaje metablico
neonatal normal. A los 2 meses de edad acude a Urgencias por escasa ganancia
ponderal de semanas de evolucin. En la exploracin fsica se detecta retraso
ponderal (peso -2.5 desviaciones estndar) y soplo pansistlico en borde esternal
izquierdo irradiado a axila sin hepatomegalia. Se realiza radiografa de trax que
muestra cardiomegalia (figura 4). El ECG muestra datos de hipertrofia biventricular
(figura 5). Se solicita un anlisis de sangre en el que aparece hipertransaminasemia
(GOT y GPT 7 veces por encima de los valores normales) y ligera elevacin de la
creatinquinasa (CPK). El resto de parmetros analizados (hemograma, amonio,
lctico, urea, glucosa, bilirrubina, iones, colesterol y triglicridos) no muestran
alteraciones. Ingresa a cargo del servicio de cardiologa peditrica. Al da siguiente se
realiza un ecocardiograma en el que se detecta hipertrofia biventricular grave con
obstruccin del flujo de salida irradiante sistlico. Con la sospecha de enfermedad
metablica se solicita interconsulta al servicio de neurologa. En la exploracin
neurolgica destaca una hipotona global moderada con ROT presentes aunque dbiles,
sin visceromegalias y con buen contacto social y sensorial. Los estudios metablicos
iniciales (metabolismo del piruvato, acilcarnitinas, aminocidos, cidos orgnicos y
defectos congnitos de la glicosilacin de protenas) son normales. La ecografa
abdominal y la valoracin oftalmolgica no muestran alteraciones.
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Figura 4. Pompe infantil precoz clsico. Radiografa de trax en que se objetiva una
cardiomegalia grave.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
Con la sospecha de glucogenosis tipo 2 o enfermedad de Pompe se realiza biopsia de
piel para estudio enzimtico en fibroblastos. Dos meses ms tarde se confirma la
deficiencia de alfa-glucosidasa y se inicia tratamiento enzimtico sustitutivo (TES) con
glucosidasa cida recombinante humana (Myozime) a las dosis habituales de 20
mg/kg cada 15 das. En este momento, ya con 4 meses, su situacin clnica es mala.
Ha progresado la miocardiopata, precisando tratamiento con espirinolactona y
carvedilol. Presenta una hipotona grave con ausencia de ROT y sin conseguir sostn
ceflico. Ha ido aumentando el trabajo respiratorio por lo que recibe aportes de
oxgeno domiciliarios en gafas nasales y alimentacin por sonda nasogstrica.
Presenta adems una hepatomegalia a 3 cm del reborde costal. A lo largo de los
siguientes meses se observa una estabilizacin de su patologa cardaca, con ligera
reduccin del tamao ventricular. Sin embargo, no mejora la afectacin del msculo
esqueltico y la hipotona cada vez es ms intensa con infecciones respiratorias de
repeticin. A los 9 meses, en el contexto de una nueva infeccin respiratoria, presenta
una parada respiratoria que precisa intubacin. Al ser imposible su retirada posterior,
es necesario realizarle una traqueostoma y se da de alta a domicilio con ventilacin
mecnica (figura 6). Posteriormente, ingresa en mltiples ocasiones por
descompensaciones respiratorias y hemodinmicas en relacin con procesos
infecciosos. Comienza a presentar reacciones anafilcticas con la infusin de la TES
por lo que finalmente, a los 20 meses, de acuerdo con los padres, se suspende el
tratamiento. Fallece a los 24 meses por fallo multiorgnico en el contexto de una
infeccin respiratoria.
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EnfermedadesLisosomales

Figura 5. Pompe infantil precoz clsico. ECG que muestra datos compatibles con
hipertrofia biventricular con acortamiento del PR y aumento de amplitud de los
complejos QRS. Fuente: Dra. Tamariz Martel.

Figura 6. Pompe infantil precoz clsico. Radiografa de trax tras traqueostoma en que
se aprecia cardiomegalia menor que al diagnstico.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 89
EnfermedadesLisosomales

COMENTARIO
La enfermedad de Pompe, o glucogenosis II, es una enfermedad lisosomal producida
por el dficit de la enzima alfa-glucosidasa cida (GAA). Este defecto produce un
acmulo progresivo de glucgeno principalmente en msculo, corazn e hgado11. Se
hereda de forma autosmica recesiva. Se han descrito ms de 200 mutaciones en el
gen GAA (17q25)12, pero la correlacin genotipo-fenotipo no es completa. La
incidencia en poblacin caucsica es de 1/100.000 recin nacidos vivos. Clsicamente
se ha subdividido en diferentes formas clnicas segn su edad de comienzo y su
gravedad, aunque en realidad lo que existe es un espectro continuo de enfermedad.
En general, cuanto ms precoz es el inicio de la sintomatologa, ms rpida y grave es
su evolucin. Se distinguen la forma infantil precoz (subdividida en clsica y atpica),
que es aquella que comienza antes del ao de vida y la forma de inicio tardo
(subdividida en juvenil y del adulto), a partir del ao de vida. Todas presentan una
miopata progresiva. La gravedad se relaciona con la actividad enzimtica residual.
Cuando es inferior al 1% se produce la forma clsica, y si es superior al 10% se
manifiesta como una forma de inicio tardo.
Los nios con enfermedad de Pompe clsica presentan problemas de succin y
alimentacin desde el nacimiento dando lugar a escasa ganancia ponderal y a
dificultades respiratorias que les predisponen a infecciones respiratorias graves, antes
de los 3-5 meses13. La reduccin de la actividad motora espontnea y la hipotona con
ROT disminuidos o ausentes son hallazgos prominentes. La mayora de los casos
tienen cardiomegalia antes de los 6 meses por una miocardiopata hipertrfica. Ms
del 50% tienen macroglosia y hepatomegalia. Puede haber fasciculaciones linguales.
Analticamente se observa un aumento de la CPK y de las transaminasas, por
afectacin muscular y heptica11.
El electromiograma muestra un patrn mioptico y ocasionalmente puede aparecer un
patrn miotnico. Se aprecia cardiomegalia marcada en la radiologa simple. El
electrocardiograma es caracterstico con un marcado acortamiento del PR y gran
amplitud de los complejos QRS. El ecocardiograma muestra hipertrofia biventricular y
obstruccin del tracto de salida del ventrculo izquierdo14. El curso clnico es
rpidamente progresivo. Sin TES, la edad media a la que suelen necesitar ventilacin
mecnica, es de 6 meses y la mayora fallecen antes de los 9 meses, por insuficiencia
respiratoria o neumona aspirativa15.
La enfermedad de Pompe precoz atpica tiene una evolucin ms lenta, sin
miocardiopata o con leve hipertrofia ventricular y con supervivencia hasta los dos
aos.
La forma juvenil comienza en la infancia o en la niez con retraso motor y causa
debilidad proximal, truncal y de los msculos respiratorios, sin afectacin cardiaca
inicial llamativa. Pueden tener lordosis o escoliosis y pseudohipertrofia de pantorrillas.
El trastorno es lentamente progresivo y la muerte ocurre en la segunda o tercera
dcada por insuficiencia cardiorrespiratoria16.
La forma del adulto, se presenta en la segunda o tercera dcada de la vida con
debilidad muscular proximal lentamente progresiva con poca o nula afectacin
cardiaca. La debilidad progresiva de la cintura pelviana, los msculos paraespinales y
el diafragma simula una distrofia muscular de cinturas. La afectacin precoz de los
msculos del tronco y msculos respiratorios es caracterstica. Algunos pacientes
mueren de insuficiencia respiratoria16.
El diagnstico de la forma clsica suele ser sencillo. Debemos pensar en ella ante
cualquier lactante con hipotona grave, hepatomegalia y miocardiopata. Otro posible
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EnfermedadesLisosomales

diagnstico seran las enfermedades peroxisomales (espectro Zellweger), aunque


estas presentan signos diferenciales como la dismorfia facial, la fontanela amplia y las
calcificaciones patelares.
El diagnstico precoz es fundamental ya que existe TES desde el ao 2006 y sus
resultados son mejores cuanto antes se inicie el tratamiento (ideal en el primer mes de
vida). En la actualidad, el mtodo ms rpido y sencillo es el anlisis enzimtico en
sangre seca en papel de filtro, que ofrece resultados en pocos das; o la tincin de
PAS de un frotis de sangre perifrica, que en manos expertas da un resultado
inmediato. Posteriormente se confirmar con el anlisis enzimtico en linfocitos (en
leucocitos existen maltasas neutras que pueden dar lugar a resultados falsamente
normales) y el estudio gentico11,17.
El tratamiento sintomtico (respiratorio, cardaco, rehabilitador y nutricional) es
fundamental para asegurar una buena calidad de vida de estos pacientes12.
La TES con glucosidasa alfa recombinante (Myozyme) en la forma precoz, prolonga
la vida y el tiempo libre de ventilacin mecnica y casi siempre disminuye el tamao
cardiaco, pero la respuesta del msculo esqueltico es variable y parece relacionarse
con la gravedad de la enfermedad al comienzo del tratamiento18,19. En las formas
tardas, la TES s parece estabilizar el trastorno neuromuscular y producir cierta
mejora funcional20. Las limitaciones de la TES en Pompe son la escasa eficacia en
msculo esqueltico y la ausencia de respuesta en un tercio de los nios a pesar de
comenzar precozmente el tratamiento. El msculo esqueltico expresa poca cantidad
de receptores manosa 6 fosfato lo que limita la entrada de la enzima recombinante a
las clulas. Por otro lado, la falta de respuesta parece deberse, al menos en parte, a
que los nios con mutaciones nulas (sin actividad enzimtica residual o pacientes
CRIM-negativos) desarrollan mayor cantidad de anticuerpos frente a la enzima
limitando la eficacia de la TES21. Por ello, en los ltimos aos se estn probando
pautas combinadas con inmunosupresores o inmunomoduladores para intentar
disminuir esta respuesta de anticuerpos y aumentar la efectividad de la TES. En
concreto la pauta combinada con rituximab, metotrexato e inmunoglobulinas parece
que est dando buenos resultados22,23.

6.3 Caso Clnico 3

Nio de 21 meses que acude para valoracin por posible enfermedad de depsito.
Padres sanos no consanguneos. Embarazo y parto normal. No REA. Estudiado al 2
da de vida por hipotona, microcefalia e ictericia. El desarrollo psicomotor fue lento en
el primer ao: sonrisa social 1-2 meses, sostn ceflico 4-5 meses, manipulacin de
objetos 6-7 meses, se mantena sentado a los 9 meses. Deambulacin inestable
desde los 16 meses, se cae hacia atrs.
A los 21 meses se agarra y se pone de pie, reconoce a los padres y familiares,
entiende cosas sencillas y rdenes de dos proposiciones, dice adis con la mano, da
palmitas, conoce ocho partes de su cuerpo, seala imgenes sencillas, dice 6
palabras, seala, cuando quiere se hace entender, apila 2-3 cubos, garabatea, intenta
usar la cuchara y da besos. Creen que oye y ve bien. Tiene dificultades para la pinza
fina y para elevar los brazos.
Desde siempre le notan las encas hinchadas, obstruccin nasal y ruidos
respiratorios. Ha presentado muchas otitis y tuvo bronquiolitis a los 7 y 8 meses de
vida. Acude a Guardera y hace fisioterapia, estimulacin y logopedia.
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EnfermedadesLisosomales

En la exploracin destaca: peso en P10, talla de 81 cm (P10-25) y PC en P50. Sonre


con facilidad, parece entender bien, se enfada al explorarle y calma con sus padres.
Facies peculiar con narinas antevertidas, ojos saltones y orejas bajas. Hipertrofia
gingival. Pelo tosco. Cuello corto. Hepatomegalia de 4 cm. Cifosis dorsolumbar.
Limitacin en la flexin anterior de hombros (90) y en la extensin de rodillas. Manos
toscas en garra. Anda con buen equilibrio, con ligero flexo de rodillas.
Aporta las siguientes pruebas:
- Cariotipo y cGH-array normales.
- Evaluacin psicomtrica (Brunet-Lezine, a los 16 meses de vida): Cociente de
Desarrollo 71. Postural 10 meses 20 das, coordinacin oculomotriz 12 meses 24 das,
lenguaje 11 meses, sociabilidad 12 meses.
- Serie sea (18 meses de edad): cifosis dorsolumbar, con deformidad en forma de
anzuelo de L2 y menos manifiesta de L1 y L3 (figura 7). En el carpo: afilamiento
proximal de metacarpianos 2-4. Ligero ensanchamiento metafisario de cbito y radio.
En la cadera: acetbulos verticalizados y coxa valga (figura 8).
- Estudio lisosomal en orina de 24 horas (20 meses de vida): GAG 3,67 mg/mmol
creatinina (0,65-12,44). Oligosacridos normales.
Se realizan las siguientes pruebas diagnsticas y como estudio de extensin:
- Frotis de sangre perifrica: se observan abundantes linfocitos vacuolados (figura 9).
- Estudio de enzimas lisosomales en suero y fibroblastos: aumento de hidrolasas
lisosomales en suero (hexosaminidasa y galactosidasa), con disminucin de enzimas
lisosomales en fibroblastos.
- Estudio gentico: delecin de 4 nucletidos en el exon 21 del gen GNPTAB, que
supone un cambio en la pauta de lectura. La mutacin ha sido detectada en
heterocigosis en ambos progenitores. Mutaciones en el gen GNPTAB se asocian a
mucolipidosis II y III.
- COT: evaluacin y seguimiento de la displasia vertebral toracolumbar y la
subluxacin de ambas caderas.
- ORL: exploracin y PEAT normales.
- Oftalmologa: estudio con lmpara de hendidura normal (no opacidad corneal).
- Cardiologa (2 aos): insuficiencia mitral leve e insuficiencia artica leve-moderada.
- Neumologa: no patologa respiratoria en la actualidad.
- Neurofisiologa (3 aos y 6 meses): disminucin de la velocidad de conduccin
motora y sensitiva del nervio mediano de intensidad severa.
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EnfermedadesLisosomales

Figura 7. Mucolipidosis II intermedia. Radiografa simple de columna lateral que muestra


vrtebra L2 con amputacin anterosuperior (en forma de gancho), y deformidad en L1 y
L3.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 8. Mucolipidosis II intermedia. Radiografa simple de cadera anteroposterior que


muestra acetbulos verticalizados y coxa valga bilateral con subluxacin.
Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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EnfermedadesLisosomales

Figura 9. Mucolipidosis II intermedia. Frotis de sangre perifrica que muestra abundantes


linfocitos vacuolados.
Imagen cedida por Dr. Villarrubia
A los 3 aos y 9 meses se objetiva una hernia umbilical de 3 cm de dimetro. A los 4
aos, se realiza ciruga programada (con evaluacin previa de va area por
anestesista, ORL y neumlogo) de hernia umbilical y de sndrome de tnel carpiano
bilateral.
A los 4 aos y medio la evolucin del desarrollo psicomotor es favorable. Sube y baja
escalones pequeos, se levanta del suelo con apoyo, corre desmaado, desenrosca
con dificultad. Lenguaje amplio, hace frases completas, sabe canciones, cuenta lo que
hace en el colegio. Sociable. Usa gafas por astigmatismo e hipermetropa. Oye bien.
En la exploracin destaca una talla de 87 cm. Resto sin cambios significativos.

COMENTARIO
Este nio se presenta con un fenotipo Hurler precoz, con dismorfia facial,
hepatomegalia, cifosis dorsolumbar, limitaciones articulares, mano en garra, rinorrrea
persistente y disostosis mltiple en la radiografas (afilamiento de metacarpianos y
vrtebra lumbar en gancho por amputacin anterosuperior).
El inicio neonatal debe hacernos pensar en mucolipidosis II (ML II), gangliosidosis
GM1 tipo 1, sialidosis tipo II (dismrfica precoz), galactosialidosis y la forma grave de
la enfermedad por depsito de cido silico24.
La hipertrofia gingival es un signo caracterstico de estas formas precoces.
La ML II presenta un fenotipo Hurler precoz y un cuadro clnico progresivo con muerte
en general en la niez temprana. Es caracterstico el retraso de crecimiento postnatal,
la facies tosca, la hipertrofia gingival, las contracturas articulares, las anomalas
ortopdicas con disostosis mltiple, la valvulopata y la insuficiencia respiratoria.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 94
EnfermedadesLisosomales

En los casos ms graves puede haber signos radiogrficos neonatales similares a los
que se ven en el raquitismo o el hiperparatiroidismo, con aumento transitorio de PTH y
fosfatasa alcalina. La mayora de los nios con ML II no consiguen andar sin ayuda,
tienen un lenguaje expresivo tardo y limitado a unas pocas palabras sueltas, y un
lenguaje comprensivo mejor pero claramente retrasado25,26.
En las ML existe un defecto en la internalizacin de las hidrolasas cidas en los
lisosomas, debido a lo cual se observa un aumento de las mismas en suero (de 5 a 20
veces los valores normales) y una disminucin en los fibroblastos. Los GAG son
normales y los oligosacridos suelen estar aumentados. La ML II es una enfermedad
autosmica recesiva causada por mutaciones en el gen GNPTAB25.
La mucolipidosis III (ML III) es un trastorno lentamente progresivo de inicio hacia los 3
aos de edad, caracterizado por talla baja, disostosis mltiple ligera-moderada, rigidez
articular y facies que se hace ligeramente tosca con el tiempo. Las complicaciones
cardiorrespiratorias causan la muerte tpicamente en la vida adulta. Existen dos genes
implicados en la ML III: GNPTAB (causante de la ML III alfa/beta, trastorno allico con
ML II) y GNPTG (causante de la ML III gamma)26,27.
El nio que presentamos presenta una forma intermedia de ML II. En general, estos
pacientes con fenotipos intermedios tienden a tener sntomas fsicos similares a ML II,
pero ms suaves, y un curso clnico ms evocador de ML III. La apariencia
craneofacial y los signos esquelticos anmalos son ms precoces que en los
pacientes con ML III (primeros signos antes de los 3 aos), pero con un curso clnico
en cuanto a desarrollo psicomotor, deambulacin, lenguaje y supervivencia bastante
similar a los pacientes con ML III (figuras 10-12). La talla tambin es intermedia28,29.

Figura 10. Mucolipidosis II intermedia. A los 3 meses y medio de edad.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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Figura 11. Mucolipidosis II intermedia. Mano en garra.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana

Figura 12. Mucolipidosis II intermedia. Facies caracterstica.


Imagen cedida por Dr. Gonzlez Gutirrez-Solana
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EnfermedadesLisosomales

El seguimiento y tratamiento en nios con ML debe ser multidisciplinar y especializado,


atendiendo a las manifestaciones cardiacas, respiratorias, ortopdicas, oftalmolgicas,
auditivas y de neurodesarrollo. Las intervenciones quirrgicas deben evitarse en lo
posible y realizarse slo en centros especializados con anestesistas peditricos
formados y unidades de cuidados intensivos. El procedimiento anestsico debe ser
cuidadosamente preparado, pues la va area en estos nios suele ser complicada. El
trasplante de progenitores hematopoyticos experimental ha producido resultados muy
discretos30,31.

6.4 Bibliografa

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EnfermedadesLisosomales

7. DIAGNSTICO MORFOLGICO DE LAS ENFERMEDADES LISOSOMALES

Jess Villarrubia1, Luis Gonzlez Gutirrez-Solana2, Joaqun Carrillo-Farga3.


1. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. CSUR de Enfermedades Metablicas,
Hospital Universitario Ramn y Cajal, Madrid. 2. Seccin de Neuropediatra. Hospital
Infantil Universitario Nio Jess, Madrid. 3. Instituto de Hematopatologa, Quertaro,
Mxico.
Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo de patologas que se caracterizan
por el acmulo de determinadas macromolculas en los lisosomas debido, en la
mayora de los casos, a una disminucin de la funcin de una enzima lisosomal
determinada. La clasificacin de estas enfermedades se basa en el tipo de sustancia
acumulada; as, hablamos de mucopolisacaridosis, esfingolipidosis, glicoproteinosis,
trastornos lisosomales por defectos en enzimas de transporte, etc1.
Al tratarse todas ellas de enfermedades ultra raras, su diagnstico llega a ser muy
complicado y pueden pasar muchos aos desde que el paciente empieza con los
primeros sntomas hasta que se llega a un diagnstico definitivo. Para llegar a este
diagnstico se debe tener en cuenta, la edad de presentacin del cuadro, la presencia
de casos familiares y la presentacin clnica, que suele cursar con alteraciones
neurolgicas, musculoesquelticas, hematolgicas, organomegalias, drmicas,
oftalmolgicas, etc2.
Ante la sospecha de que estemos ante una enfermedad lisosomal, debemos
confirmarla con pruebas de imagen y de laboratorio. As, segn cada caso, deberemos
pedir radiografas simples, TC o RM, y pruebas de laboratorio tanto de hematologa,
bioqumica, orina, determinaciones enzimticas, as como pruebas de gentica y de
biologa molecular.
Aunque el diagnstico final se hace teniendo en cuenta el resultado de todas las
pruebas en conjunto, lo que da el diagnstico definitivo es la demostracin de una
disminucin de la actividad enzimtica de la enzima responsable de la enfermedad.
Pero esta tcnica puede dar falsos negativos, sobre todo cuando las determinaciones
no se hacen de forma inmediata y hay que mandarlas a laboratorios externos, muchas
veces en otros pases.
Los primeros casos de enfermedades lisosomales se diagnosticaban en cortes
histolgicos, viendo el acmulo de las sustancias que no se podan eliminar3. Todas
las clulas del organismo, excepto los hemates maduros, tienen lisosomas, por lo que
el defecto enzimtico afectar a todas ellas, aunque el acmulo ser ms significativo
en las clulas donde la funcin de la enzima deficitaria sea ms importante. Por
ejemplo, las mucopolisacaridosis en huesos, enfermedad de Gaucher en la
hematopoyesis, bazo y huesos, enfermedad de Pompe en msculo y corazn, etc.
Pero este acmulo de macromolculas no degradadas tambin se produce en las
clulas sanguneas, tanto en la mdula sea como en la sangre perifrica, y segn la
enfermedad de la que se trate, predominar en un tipo concreto de leucocitos o de
otras clulas de la mdula sea, sobre todo en los macrfagos4. As, simplemente con
la observacin de la mdula sea o, incluso, en un frotis de sangre perifrica, es
posible sospechar y en muchos casos diagnosticar numerosas enfermedades
lisosomales.
Este es un mtodo muy barato, rpido y que puede realizarse en cualquier laboratorio
pudiendo servir como una tcnica de despistaje para decidir que otras pruebas
diagnsticas deberemos realizar para completar el estudio. En mdula sea, las
alteraciones morfolgicas en la enfermedad de Gaucher5 son patognomnicas de la
enfermedad (clulas de Gaucher), como tambin lo son en la cistinosis, siendo
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 100
EnfermedadesLisosomales

altamente sugestivas en otras, tales como enfermedad de Niemann-Pick A, B, o C,


dficit de lipasa cida o enfermedad de Sanfilippo.
En sangre perifrica es posible el diagnstico morfolgico en muchas de ellas, tales
como, enfermedad de Hurler, enfermedad de Morquio, mucolipidosis tipo 2,
gangliosidosis, enfermedad de Pompe, etc.

7.1 Caso 1. Enfermedad de Niemann-Pick B del adulto

Varn de 32 aos que presenta desde el nacimiento una marcada esplenomegalia, en


la actualidad de 24 cm medida por ecografa. En la infancia no presentaba ninguna
otra sintomatologa, siendo el aumento del bazo un hallazgo ocasional. Se realizaron
numerosos estudios siendo todos ellos negativos, salvo una moderada
trombocitopenia 125 x 109/L que no se repeta en todas las analticas. Dado que el
paciente presentaba un buen estado general, se decidi seguimiento.
A la edad de 26 aos y a pesar de que el paciente segua asintomtico, se le ofrece la
posibilidad de esplenectoma a lo que el paciente se opone. Durante estos aos, su
hermano presenta el mismo cuadro, una esplenomegalia de 18 cm., asintomtica, por
lo que se decide seguimiento. En uno de los estudios habituales y ante una moderada
trombocitopenia el paciente es remitido a las consultas de hematologa, donde se
decide realizar un aspirado-biopsia de mdula sea.

Figura 1
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 101
EnfermedadesLisosomales

Figura 2.
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
En la mdula sea se observa una marcada hiperplasia de macrfagos (figuras 1 y 2)
con tendencia a formar acmulos, que iban desde algunos con aspecto espumoso
hasta otros de color azul marino (figuras 3 y 4).

Figura 3.
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 102
EnfermedadesLisosomales

Figura 4
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
Estos macrfagos eran de gran tamao, hasta 3-4 veces el tamao de un macrfago
normal y en ocasiones mostraban fenmenos de hemofagocitosis. Lo que
caracterizaba a todos ellos era la presencia de inclusiones de aspecto redondeado,
tanto en los espumosos como en los azul marino (figuras 5 y 6).

Figura 5
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 103
EnfermedadesLisosomales

Figura 6
Imagen cedida por Dr.Villarrubia

Ante estos hallazgos morfolgicos existen, desde el punto de vista morfolgico, las
siguientes opciones diagnsticas: enfermedad de Niemann-Pick A (descartable por la
edad), enfermedad de Niemann-Pick B, enfermedad de Niemann-Pick C del adulto o
deficiencia de lipasa cida. Se puede descartar la enfermedad de Gaucher, que fue
una de las opciones que se barajaron como posible diagnstico, ya que en esta las
inclusiones de los macrfagos son alargadas a diferencia de este caso en que son
redondeadas.
Se realizaron los siguientes estudios en gota seca para confirmar el diagnstico:
actividad de lipasa cida: normal, estudio de mutaciones de NPC1 y NPC2: normales y
actividad de esfingomielinasa: disminuida, 48 pmol/spot* 20h (rango normal: 200-
3500). El estudio gentico mostr mutaciones especficas en el gen de la
esfingomielinasa. El diagnstico definitivo fue de enfermedad de Niemann-Pick B6.
Este es un caso muy ilustrativo de como un caso de esplenomegalia masiva de ms
de 30 aos de evolucin puede diagnosticarse prcticamente solo con un aspirado de
mdula sea, sin necesidad, por supuesto, de tener que realizar una esplenectoma.

7.2 Caso 2. Enfermedad de Morquio

Se trata de una nia de 1 ao y medio de edad que es remitida a consultas por la


sospecha de una displasia sea. A la exploracin destaca una alteracin en la
conformacin del trax (pectum excavatum). No hay antecedentes familiares de
inters. El embarazo, parto y periodo neonatal fueron normales. En un estudio rutinario
de hematimetra se decide hacer un frotis de sangre perifrica.
En la extensin de sangre perifrica destaca en la casi totalidad de los neutrfilos (ms
del 90%) unos grnulos azurfilos marcados, dispersos y poco abundantes, a la largo
de todo el citoplasma y que en ocasiones tienden a confluir en pequeos acmulos de
3-4 (figuras 7-9). De forma ocasional, se observan estas inclusiones tambin en los
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 104
EnfermedadesLisosomales

linfocitos (figura 10). Estos hallazgos son prcticamente patognomnicos de


enfermedad de Morquio.
En el estudio de confirmacin de realiz una determinacin de GAG, que estaban
elevados y la determinacin de la actividad enzimtica de galactosa-6-sulfatasa, que
fue de un 6% sobre un control normal. El estudio gentico molecular mostr dos
mutaciones en el gen GALNS, patognicas. Todo ello indicativo de enfermedad de
Morquio tipo A. En los siguientes aos la paciente mostr una insuficiencia mitral y
artica leve, una opacidad corneal y una hipoacusia por otitis seromucosa bilateral.
Tambin desarroll un retraso psicomotor global ligero tanto motor como en el
lenguaje expresivo. Precis apoyo logopdico en el colegio durante los primeros aos.
Aunque el cuadro clnico es tpico de la enfermedad de Morquio7, el diagnstico
definitivo puede ser complicado para los no expertos, incluso podra confundirse con
otras mucopolisacaridosis. Incluso en pases en desarrollo o subdesarrollados, sin los
medios adecuados, el diagnstico puede ser imposible. La posibilidad de diagnosticar
esta patologa con un simple frotis de sangre perifrica, una tcnica fcil, rpida y
barata, disponible en cualquier sitio, abre unas enormes posibilidades diagnsticas a
cualquier facultativo.

Figura 7
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
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Figura 8
Imagen cedida por Dr.Villarrubia

Figura 9
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
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EnfermedadesLisosomales

Figura 10
Imagen cedida por Dr.Villarrubia

7.3 Caso 3. Enfermedad de Maroteaux-Lamy

Paciente de 4 aos de edad que presenta una facies tosca con deformidades seas y
articulares, destacando una marcada cifosis toracolumbar, escoliosis y subluxacin de
caderas. Adems, llama la atencin una mano en garra que le dificulta las habilidades
manuales. La capacidad intelectual es normal. Se detecta una insuficiencia de la
vlvula mitral y una hipertrofia del ventrculo izquierdo. En la exploracin oftalmolgica
destaca una opacidad corneal ligera.
Se hace un estudio hematimtrico y un frotis de sangre perifrica en el que destaca
que la casi totalidad de neutrfilos (ms del 90%) presentan un refuerzo de la
granulacin primaria, azurfila, lo que recordaba a los frotis de las sepsis (figuras 11 y
12). Pero lo ms llamativo era que los eosinfilos mostraban unos grnulos grandes,
de color azul o negro que en muchos casos los hacan parecer basfilos y solo se
podan distinguir por la bilobularidad del ncleo (figuras 13-14).
En menos del 10% de los linfocitos se podan observan acmulos de
mucopolisacridos. Estas alteraciones morfolgicas solo se pueden observar en dos
patologas, la MPS VI (enfermedad de Maroteaux-Lamy) o en la MPS VII (enfermedad
de Sly), por lo que podramos orientar el estudio a descartar estas dos enfermedades.
El cuadro clnico y los estudios de imagen y laboratorio nos dieron el diagnstico
definitivo.
Se realiz una determinacin de la enzima arilsulfatasa B que estaba disminuida y se
observaron mutaciones en el gen de la arilsulfatasa B (ARSB) confirmndose el
diagnstico de enfermedad de Maroteaux-Lamy8.
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EnfermedadesLisosomales

Figura 11
Imagen cedida por Dr.Villarrubia

Figura 12
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
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Figura 13
Imagen cedida por Dr.Villarrubia

Figura 14
Imagen cedida por Dr.Villarrubia
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EnfermedadesLisosomales

Conclusiones
La morfologa de las clulas sanguneas, tanto en sangre perifrica como en mdula
sea, es un mtodo rpido, sencillo y barato, asequible para cualquier laboratorio, que
puede ser de gran utilidad para el diagnstico definitivo o para la orientacin
diagnstica en las enfermedades lisosomales.
Este mtodo, que originalmente era el nico que exista para estas enfermedades, en
la actualidad est en desuso y ha sido sustituido por tcnicas mucho ms sofisticadas
al alcance de solo determinados laboratorios.
Pero la simple observacin al microscopio nos permite orientar y concretar el resto de
estudios, determinando las enzimas lisosomales necesarias y secuenciando solo los
genes de las patologas que sospechamos.

7.4 Bibliografia.

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PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 110
EnfermedadesLisosomales

8. PATOLOGA ORL EN LAS MUCOPOLISACARIDOSIS

El rea de cabeza y cuello es una regin anatmica frecuentemente afectada por


depsitos de GAG con una alta prevalencia de signos y sntomas ORL cuyas
manifestaciones ms importantes afectan a aspectos sensoriales, infecciosos y
respiratorios. La hipoacusia y la apnea del sueo son los sntomas ms comunes1. En
los pacientes con mucopolisacaridosis (MPS) es importante considerar dos aspectos
en la implicacin ORL de su manejo:

Debut inespecfico en una patologa especial: los motivos de consulta ms


frecuentes de la poblacin infantil general en el mbito de la ORL Peditrica son la
otitis media, la patologa del anillo de Waldeyer, y la valoracin auditiva; motivos
habitualmente con buen pronstico y actitudes teraputicas bastante
homogeneizadas. La poblacin peditrica con MPS va a presentar estos mismos
problemas con mayor frecuencia y complejidad que la poblacin peditrica general.
La alta prevalencia y la inespecificidad de estos sntomas puede conllevar la
minimizacin de su importancia.

Evolucin especial en una patologa especial: en los pacientes peditricos con


MPS la afectacin en el rea ORL va a presentar unas diferencias en su historia
natural y un peor pronstico respecto a lo esperable en nios sin MPS que hacen
ms difciles su diagnstico y tratamiento.

1. Otologa
La principal complejidad en este aspecto es la mayor tendencia en estos nios a la
cronificacin de la otitis media seromucosa, conllevando implicaciones infecciosas
(otorreas crnicas y secuelas postotticas), y sensoriales (hipoacusia conductiva
secundaria a la persistencia de ocupacin del odo medio y a la afectacin osicular por
la enfermedad), a pesar de los tratamientos convencionales con drenajes
transtimpnicos, procedimientos otolgicos y terapias sistmicas2.

2. Hipoacusia
A pesar de ser la hipoacusia conductiva secundaria a la patologa de odo medio, el
problema auditivo ms prevalente, casi universal -en torno al 90%1,3,4, la hipoacusia
neurosensorial representa una de las mayores singularidades tanto en presentacin
como dificultad diagnstica- de los nios con MPS.
La aparicin del componente neurosensorial suele ser tardo, encontrndose
correlacin con la edad del paciente, y tiene un carcter progresivo5, de modo que la
mayora de los pacientes con el tiempo lo presentarn4,5. Esto implica la necesidad de
reevaluaciones auditivas peridicas6. Es preceptiva la adaptacin de audfonos y la
rehabilitacin logopdica para mejorar el desarrollo del lenguaje una vez ha sido
diagnosticada la prdida neurosensorial.

3. SAHOS (sndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueo)


Los estudios polisomnogrficos describen una alta presencia (>60%) de SAHOS
moderado a severo en nios con MPS1. La causa ms frecuente es la hipertrofia del
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EnfermedadesLisosomales

anillo de Waldeyer en el que se encuentra no solo un componente de hiperplasia


linftica, sino tambin acmulo de GAG, especialmente en el tejido adenoideo1.

Otros factores como la constitucin crneo-facial y las alteraciones en la va area


supra y subgltica contribuyen a la presencia del SAHOS y a que el procedimiento
habitual de adenoamigdalectoma no siempre sea resolutivo3,7. El tratamiento de
sustitucin enzimtica ha mostrado mejora en los ndices apnea-hipopnea de los
pacientes con MPS I8.
En estos nios la ciruga suele ser ms compleja de realizar debido a factores como la
restriccin en la apertura de la boca, la macroglosia, la presencia de afectacin
medular cervical y las dificultades en la intubacin que a veces contraindican el
procedimiento1. La fibronasolaringoscopia con nio despierto en consulta es una
tcnica fundamental para completar la identificacin de los lugares que contribuyen a
la obstruccin de la va respiratoria alta y para valorar los riesgos de va area
perianestsicos9.
En un nmero importante de nios con MPS se realizan intervenciones de
adenoidectoma y amigdalectoma (45% y 30% respectivamente)10 previamente a
tener una filiacin diagnstica de la enfermedad.

4. Va area laringotraqueal
La afectacin de la va area en las MPS suele ser multinivel y multifactorial11, tanto
por el acmulo de depsito de GAG como por la displasia osteo-cartilaginosa. La
obstruccin respiratoria en las MPS se considera una de las situaciones ms difciles
en va area peditrica tanto desde el punto de vista de su tratamiento como del
manejo anestsico12. Es uno de los principales factores de muerte temprana en
algunos subtipos de MPS a pesar de la introduccin de las terapias de sustitucin
enzimtica y el trasplante de progenitores hematopoyticos11.
Las alteraciones que habitualmente se describen en diferentes niveles se resumen en:
fosas nasales estrechas y antevertidas2,13, nasofaringe estrecha por la constitucin
craneal13,14, depsitos en amgdala farngea, paredes laterofarngeas e hipofaringe3,
laringe supragltica: pliegues ariteno-epiglticos y regin airtenoidea3, hipoplasia
mandibular, macroglosia, alteraciones mandibulares, rigidez de la articulacin
tmporo-mandibular, inestabilidad de la columna cervical13, cuello corto3,13,14, posicin
muy antergrada de la laringe12, trquea estrecha y tortuosa, depsitos en paredes
traqueales y aclaramiento mucociliar afectado13,14, produciendo las siguientes
manifestaciones clnicas y dificultades teraputicas: infecciones respiratorias altas
recurrentes, SAHOS, disfona y estridor por tejido redundante que puede introducirse
en va area, intubacin difcil en un 25%, intubacin fallida en 4,8% , traquetis y
obstruccin en pacientes con traqueostoma13-15.
El tratamiento habitual consiste en la exresis de las zonas obstructivas por depsitos
mediante tcnicas de microciruga larngea, y broncoscopia rgida o flexible14.
La traqueotoma es necesaria en al menos el 16% de los pacientes13,14. Habitualmente
suele ser difcil por condiciones anatmicas desfavorables (cuello corto, trquea
estrecha, afectacin de mdula cervical)11 y presentar mayores complicaciones que en
pacientes sin MPS: granulaciones endotraqueales, granulaciones supraestoma,
infecciones, y mayor tasa de decanulaciones accidentales16, por lo que pueden
requerirse exploraciones endoscpicas frecuentes y dispositivos de canulacin
diferentes a los habituales11.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 112
EnfermedadesLisosomales

5. Importancia del conocimiento de la presentacin y evolucin de las


manifestaciones ORL en MPS
- Para un diagnstico precoz. El 90% de los nios con MPS van a presentar problemas
en el rea ORL1. Esta alta frecuencia implica que probablemente, el especialista ORL
puede atender nios con MPS antes de haberse realizado el diagnstico13,17, por tanto,
debera esperarse que desde esta especialidad fueran remitidos nios para
diagnstico precoz. Habitualmente, se describe la realizacin de un nmero importante
de cirugas ORL en estos nios10 antes de los 3 aos, las ms frecuentes
timpanostomas, amigdalectoma, adenoidectoma, muchas de ellas antes del
diagnstico.
Tambin se refieren dificultades frecuentes de intubacin y extubacin en los
procedimientos realizados antes del diagnstico. Para esa sospecha precoz desde la
consulta de ORL Peditrica y prever los riesgos periquirrgicos se requiere un
conocimiento de la presentacin y evolucin de las manifestaciones generales de las
MPS, y las especificidades en signos y sntomas ORL de cada subtipo y sus diferentes
grados de severidad (Tabla 1).
- Para el manejo ORL adecuado. Se precisa conocer la historia natural de la
enfermedad as como las actuaciones teraputicas mdico-quirrgicas que
habitualmente se realizan en esta poblacin y sus complicaciones. As, es
necesario saber que la afectacin respiratoria en un nio con MPS suele tener
mayor repercusin que en la poblacin peditrica general, y que la progresin de la
enfermedad puede limitar la eficacia de las actuaciones teraputicas. Como en
todo paciente con dficit cognitivo e hipoacusia neurosensorial es importante la
actividad de seguimiento clnico audiolgico peridico para rehabilitar de modo
adecuado y aminorar el probable deterioro auditivo4.
En resumen, las MPS abarcan todo el mbito de la ORL Peditrica con una
complejidad mayor.

Tabla 1. Rasgos ms especficos de cada tipo de MPS con implicaciones ORL


diagnsticas y teraputicas.
MPS I MPS II MPS III MPS IV MPS VI
OTITIS MEDIA X X X X X
HIPOACUSIA NEUROSENSORIAL X X X X X
SAHOS X X X X
VA AREA LARINGOTRAQUEAL X X X X
DIFCIL
TALLA BAJA X X X X
FENOTIPO TOSCO X X X X
1 1
DETERIORO COGNITIVO X X XX NO NO
COMPROMISO MEDULAR X X X X
CERVICAL
1
Solamente en las formas graves. (Fuente: Dr. Santos- Dr. Gutirrez-Solana)
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EnfermedadesLisosomales

8.1 Caso Clnico 1

Nio de 11 meses remitido para valoracin ORL. Diagnosticado de MPS I en su zona a


partir de cifosis toracolumbar. Comenz con tratamiento enzimtico sustitutivo a los
10 meses de edad.

ANTECEDENTES ORL. Cribado auditivo neonatal: fallo unilateral con otoemisiones.


Recribado en su zona: potenciales evocados auditivos de estado estable a los 4
meses de edad: OD: 50 dB; OI: 60 dB. Filiado como hipoacusia de transmisin
moderada.

ENFERMEDAD ACTUAL ORL. No refiere ronquido significativo ni tiraje.


Subjetivamente dificultades para atender de lejos. Comprensin aceptable a su nivel
cognitivo.

EXPLORACIN ORL. Ocupacin mucosa de cajas timpnicas. Orofaringe normal.


Narinas antevertidas. Fibronasolaringoscopia normal, no signos de hipertrofia
adenoidea ni depsitos en hipofaringe ni laringe.

EVOLUCIN. A los 12 meses de edad se colocan drenajes transtimpnicos junto con


porth-a-cath. Polisomnografa normal.

A los 13 meses de edad se evidencia: OD: tubo in situ obstruido con secrecin- cera,
caja timpnica con ocupacin mucosa (figura 1). OI: tubo in situ, permeable, odo
ventilado (figura 2).
En las pruebas objetivas de valoracin auditiva, los potenciales evocados de tronco
cerebral (PEATC) mediante estimulacin con clicks va area muestran: falta de
respuesta de onda V en OD, con respuesta de onda V a 60 dB en OI, latencia de onda
I a 2,5 ms y de onda V a 7,5 ms (figura 3).

Figura 1. OD: tubo in situ obstruido con secrecin-cera, caja timpnica con ocupacin
mucosa.
(Fuente: Dr. Santos)
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 114
EnfermedadesLisosomales

Figura 2. OI: tubo in situ, permeable, odo ventilado.


(Fuente: Dr. Santos)

OI OD

Figura 3. PEATC sin respuesta de onda V en OD, con respuesta de onda V a 60 dB en OI.
(Fuente: Dr. Santos)
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 115
EnfermedadesLisosomales

En las pruebas subjetivas, el nio identifica en torno a un 60% de los elementos en un


juego de encajes (listas cerradas) a voz conversacional, en torno a 50 dB biaural. Esto
resulta concordante audiolgicamente con el umbral de 60 dB que se encuentra en los
PEATC y sirve para confirmar que la audicin del nio se encuentra en ese entorno de
umbral.

El diagnstico audiolgico en este momento de la evaluacin es una hipoacusia mixta


moderada de OI y una hipoacusia severa-profunda en OD.

El nio present un fallo unilateral en el cribado auditivo y una hipoacusia transmisiva


bilateral moderada que, probablemente, fue interpretada exclusivamente como
secundaria a otitis seromucosa tras lo cual se realiz la insercin de drenajes
transtimpnicos.

La persistencia de hipoacusia en el OI a pesar del tubo de ventilacin permeable


sugiere la existencia de un componente neurosensorial, y el aumento de las latencias
de las ondas I y V (normal 1.5 ms y 5.5 ms respectivamente) indica que persiste un
componente de transmisin.

En el OD la existencia de ocupacin mucosa por obstruccin del tubo (componente


transmisivo) junto con un altamente probable componente neurosensorial, hace que no
se evidencien respuestas en los potenciales auditivos. Esto indica que el estado
auditivo del nio una vez solucionada la obstruccin del tubo derecho mediante gotas
tpicas o tratamiento quirrgico con recambio de tubo, sera probablemente una
hipoacusia mixta bilateral moderada.

Los pasos siguientes seran confirmar mediante potenciales evocados auditivos la


sospecha clnica de dicha hipoacusia en torno a 50-60 dB y la adaptacin bilateral de
audfonos para conseguir unos umbrales auditivos ptimos que permitan un mejor
desarrollo lingstico.

El nio actualmente se encuentra en proceso de trasplante de progenitores


hematopoyticos.

COMENTARIO

La hipoacusia es uno de los sntomas ms frecuentes en la poblacin peditrica con


MPS. La importancia de su presencia en estos nios, viene dada porque al deterioro
cognitivo se aade una hipofuncin sensorial que, de no tratarla, dificultar an ms su
desarrollo cognitivo-lingstico.

La presencia de otitis seromucosa, tan prevalente en la edad peditrica puede


confundir sobre el verdadero estado auditivo del nio y su pronstico, minimizndose
su importancia, como parece que pudo ocurrir en este caso con el diagnstico en el
recribado auditivo de hipoacusia de transmisin moderada.

Las MPS son un grupo de riesgo para el desarrollo tardo de hipoacusia con
componente neurosensorial4. Estos nios pasan habitualmente el cribado auditivo
neonatal, y cuando falla algn odo debe realizarse una comprobacin temprana para
instaurar tratamiento precoz o confirmar la normoaudicin bilateral, quedando
documentado para valorar la evolucin de una posible hipoacusia. El componente
neurosensorial de la hipoacusia, habitualmente aparece de modo ms tardo, parece
relacionarse con la evolucin de la enfermedad4,7.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 116
EnfermedadesLisosomales

En el caso de este nio, sin embargo, se detecta dicho componente a la edad de 14


meses, lo que hace previsible un pronstico de probable mayor progresin
neurosensorial. El audfono es la nica alternativa de tratamiento para prdidas
moderadas-severas; cuando la hipoacusia pasa a ser severa-profunda bilateral, puede
ser necesaria la indicacin de un implante coclear, dependiendo del estado cognitivo
del paciente, de su afectacin sistmica y esperanza de vida y de la preferencia
familiar18.

Son necesarias reevaluaciones audiolgicas peridicas para detectar esta posible


evolucin a una prdida neurosensorial4,19. No obstante, las valoraciones auditivas en
estos nios son habitualmente difciles; en las pruebas subjetivas por la falta de
colaboracin y por el retraso lingstico, y en las pruebas objetivas por la necesidad de
realizarlas con sedacin por no obtenerse habitualmente un estado de sueo
fisiolgico que permita realizar un buen registro de PEATC.

Actualmente no existen datos significativos sobre el efecto de la terapia enzimtica


sustitutiva (TES) en el estado auditivo5. El trasplante de progenitores hematopoyticos
ha mostrado alguna mejora en la evolucin de la hipoacusia neurosensorial cuando se
realiza en nios menores de 2 aos20.

8.2 Caso Clnico 2

Nia de 10 aos de origen marroqu, diagnosticada de MPS I intermedia (Hurler-


Scheie), que presenta aspecto de malnutricin, retraso ponderoestatural,
cifoescoliosis, miocardiopata leve, desarrollo cognitivo normal y compresin medular
radiolgica sin clnica.
- Resonancia magntica de columna: disminucin importante del calibre del conducto
raqudeo desde agujero magno hasta C4 por aumento de partes blandas
retrodontoideas (posible hipertrofia menngea), mdula espinal hiperintensa en T2 con
posible compresin medular e inestabilidad atloaxoidea por arco anterior del atlas muy
alto (figura 4).

Figura 4. RM de columna cervical que muestra imagen radiolgica de compresin


medular. (Fuente: Dr. Santos)
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 117
EnfermedadesLisosomales

ANTECEDENTES ORL. Desde el punto de vista ORL presenta sntomas de SAHOS


moderado. Cribado auditivo neonatal no realizado.
EXPLORACIN ORL. Otitis seromucosa. Hipoacusia conductiva moderada bilateral
secundaria en 50 dB. Apertura bucal 2,2 cm. Fibronasolaringoscopia: hipertrofia
adenoamigdalar con colapso hipofaringeo.
DIAGNSTICO ORL. Hipoacusia conductiva bilateral moderada secundaria a otitis
seromucosa. SAHOS con componente de hipertrofia de anillo de Waldeyer.
EVOLUCIN. Se realiza colocacin de drenajes transtimpnicos con ventilacin
anestsica mediante mascarilla facial, no intentndose adenoamigdalectoma por
riesgo cervical e intubacin difcil (Mallampati II-III) (figura 5). Se decide en sesin
clnica multidisciplinar iniciar uso de CPAP nocturna y TES.

Figura 5. Aspecto craneofacial de la paciente del caso 2.


(Fuente: Dr. Santos)

COMENTARIO
Los problemas de va area en las MPS requieren una atencin ms prioritaria que los
auditivos. Suponen mayores riesgos vitales, incluidos los anestsicos debidos a la
complejidad de la intubacin9. Este caso ilustra el por qu a veces la
adenoamigdalectoma puede estar contraindicada, ser de alto riesgo o muy compleja
de realizar tcnicamente.
Los movimientos craneocervicales para la miringotoma son de giro ceflico moderado,
suponiendo escaso riesgo cervical, mientras que para realizar adenoamigdalectoma o
radiofrecuencia amigdalar se precisa el posicionamiento de abrebocas que requiere
hiperextensin cervical para poder visualizar adecuadamente todo el campo quirrgico
(figura 6). Adems, en caso de sangrado intraquirrgico o postquirrgico la
reintervencin supondra un aumento del riesgo por la movilizacin cervical o la
imposibilidad de controlar la hemorragia1.
Pero no siempre es resolutiva la realizacin de adenoamigdalectoma por existir en
muchas ocasiones un origen multifactorial de la obstruccin, y por la mayor tasa de
recidivas de la hiperplasia linfoide en estos pacientes, recomendndose en dichos
casos la ventilacin no invasiva nocturna21.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 118
EnfermedadesLisosomales

Figura 6. Hiperextensin cervical habitual durante ciruga del anillo de Waldeyer.


(Fuente: Dr. Santos)

Es necesario considerar en estos pacientes el riesgo de inestabilidad cervical21 al


posicionar el abrebocas y la cabeza del paciente, precisndose la valoracin mediante
tcnicas de imagen de este tipo de riesgos. Se describe, especialmente en la
enfermedad de Morquio (MPS IV), la posibilidad de inestabilidad odontoidea, que, a
veces, requiere fijacin crvico-craneal y puede ocasionar una rigidez que dificulta
futuras cirugas3. La presencia de inestabilidad en columna cervical se encuentra en el
8-18% de todas las MPS, ms en MPS IV y MPS VI3,13.

8.3 Caso Clnico 3

Nia de 8 aos con diagnstico de MPS IV A en tratamiento sustitutivo con Elosulfasa


alfa desde 2014. Tiene afectacin de aparato locomotor con trax en campana con
cifosis dorsal, flexo pronado de ambos codos, desviacin cubital de ambas muecas,
flexo-retroversin de ambas caderas, genu valgo bilateral. Crnea con depsito y
agudeza visual disminuida. Insuficiencia mitral y artica leves. No afectacin de la
funcin pulmonar ni SAHOS. Psiquismo normal. Retraso lingstico. Usuaria de
audfonos por hipoacusia mixta bilateral moderada.
Tiene antecedentes quirrgicos de 2 adenoidectomas, drenajes transtimpnicos y en
2 ocasiones operada de genu valgo. En fibrobroncoscopias previas para intubaciones
a travs de mascarilla larngea se evidencia trquea tortuosa con estrechamiento
anteroposterior en su tercio medio y distal (figura 7).
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 119
EnfermedadesLisosomales

Figura 7. Fibrobroncoscopia en que se objetiva trquea tortuosa con estrechamiento


anteroposterior en su tercio medio y distal.
(Fuente: Dr. Santos)

Se encuentra en seguimiento por Neurociruga por estenosis del canal cervical.


Comienzan a evidenciarse signos radiolgicos y neurofisiolgicos de mielopata
cervical, sin alteracin clnica, con ausencia de punta de odontoides, sustituida por
material heterogneo, obliteracin del espacio subaracnoideo anterior y posterior
desde C1 a C4. Se realiza ciruga medular descompresiva con laminectoma C1,
ampliacin de agujero magno ocupado por material de depsito epidural que se
extirpa, se coloca injerto seo con fijacin occipito-C2. Se coloca halo de
inmovilizacin crneo-cervical. Se realiz intubacin orotraqueal con fibroscopio a
travs de mascarilla larngea.
En la valoracin ORL preoperatoria no se evidenciaron depsitos a nivel supragltico,
hipertrofia de anillo de Waldeyer o restriccin en la apertura bucal: no previsible
dificultad de intubacin a ese nivel.
En el postoperatorio permanece intubada y sedada electivamente 24 horas
realizndose extubacin programada en quirfano (figura 8).

Figura 8. Situacin del paciente del caso 3 al trmino de la ciruga medular, se pretende
mostrar la posicin del paciente con halo de fijacin crneo-cervical y la dificultad que
supuso para realizar la traqueotoma urgente tras el fallo de reintubacin.
(Fuente: Dr. Santos)
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 120
EnfermedadesLisosomales

Se mantiene con ventilacin no invasiva presentando empeoramiento respiratorio


clnico, aumento de necesidades de O2 y atelectasia en hemitrax derecho. Se decide
intubacin programada en quirfano para realizar fibrobroncoscopia y aspirar
secreciones.
En quirfano se consigue pasar a trquea con fibrobroncoscopio, pero no con tubo de
anestesia. Tras numerosos intentos posteriores durante 2 horas no es posible intubar
con diferentes tcnicas (fibrobroncoscopio flexible, Airtrach, laringoscopio con pala
distal retirable, laringoscopio ORL) por la imposibilidad de angular el cuello, no
pudindose obtener ninguna imagen del espacio gltico debido a la edematizacin por
los sucesivos intentos previos.
Se precisa realizar traqueotoma urgente, sin intubar, sin hiperextender cuello, y
quedando un probable posicionamiento bajo del estoma.
En los sucesivos cambios de cnula, sta permanece estable y permeable. Presenta
postciruga una lesin medular T7 ASIA B de probable etiologa vascular, siendo
trasladada al Hospital de Parapljicos, para continuar su rehabilitacin motrica.
Neurociruga prescribe mantener el halo 3 meses.

COMENTARIO
Los tipos de MPS con mayor compromiso de la va area son MPS I, MPS II, MPS IVA
y MPS VI11. El 25% de los nios con MPS tienen alteraciones anatmicas que
producen dificultades de intubacin12.
No se conoce an bien el impacto de la TES en la mejora del compromiso areo, y la
traqueotoma sigue siendo un procedimiento a veces necesario, sobre todo en
pacientes con enfermedad avanzada en la 2 dcada16.
La realizacin de una traqueotoma en nios con MPS se suele realizar en 3
situaciones16:
a. Para asegurar una va area difcil previsible ante un procedimiento quirrgico
no ORL.
b. Para tratar una obstruccin de va area progresiva y refractaria.
c. Como manejo de emergencia de va area.

Se recomienda la presencia de un equipo multidisciplinar con experiencia en el manejo


de estas situaciones de va area para poder realizar y planificar con menos riesgos
las intervenciones quirrgicas.

La traqueotoma en nios con MPS es ms difcil por una apertura bucal limitada,
macroglosia, cuello corto, depsitos laringotraqueales, trquea ms estrecha, tortuosa
y profunda y dificultades en la movilizacin cervical si hay mielopata o fijaciones
quirrgicas de columna.

En el caso descrito la va area difcil viene determinada fundamentalmente por la


mielopata cervical y la imposibilidad de movilizacin cervical.

Las complicaciones que pueden presentar los nios con MPS portadores de
traqueostoma son decanulaciones y movilizacin de cnula por cuello corto,
obstrucciones por pobre aclaramiento mucociliar, granulaciones supra e infraestoma y
distales, traqueomalacia y traquetis16.
PEDIATRIAYENFERMEDADESRARAS3 121
EnfermedadesLisosomales

8.4 Bibliografa

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EnfermedadesLisosomales
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EnfermedadesLisosomales

9. PATOLOGA OSTEOARTICULAR EN LAS MUCOPOLISACARIDOSIS

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades crnicas y


multisistmicas en las que se acumulan glucosaminoglucanos (GAG) como
consecuencia de la ausencia o deficiencia de distintas enzimas lisosomales
responsables de su degradacin.
Las alteraciones ortopdicas ocurren prcticamente en todos los tipos de MPS,
aunque varan mucho tanto su frecuencia de aparicin como el tipo de alteracin
ortopdica en cada una de ellas.
En el sistema musculoesqueltico estos GAG se pueden acumular a nivel de los
condroblastos, alterando en este caso la arquitectura sea y la fisaria, y a nivel de los
fibroblastos, alterando en este caso la arquitectura conectiva. A nivel fisario lo que
ocurre es una disrupcin en la maduracin de los condrocitos, fundamentalmente las
capas germinal e hipertrfica, alterando la arquitectura columnar de la fisis.
Parece que las alteraciones ortopdicas no son solamente debidas al acmulo de los
GAG, sino tambin a la activacin de la cascada inflamatoria que estos producen1.
Existe un trmino, disostosis mltiple, que clsicamente se refiere al conjunto de
alteraciones radiolgicas que habitualmente vemos en el sistema musculoesqueltico
de estos pacientes, aunque ltimamente este trmino engloba tambin las alteraciones
clnicas2. Estas alteraciones son muy variadas y varan en funcin de los GAG
acumulados y por lo tanto del tipo de MPS (Tabla 1).

TABLA 1 Manifestaciones ortopdicas en las MPS


Estenosis Inestabilidad Cifosis Displasia Genu Sndrome del
cervical occipitocervical toracolumbar de cadera valgo tnel carpiano
MPS I ++ + +++ +++ ++ ++
MPS II + NO + + NO ++
MPS III NO NO + NO + NO
MPS IV ++ +++ ++ + +++ NO
MPS VI +++ +++ + ++ NO +
+ raro; ++ comn; +++ frecuente

Fuente: Dr. Miranda


La aparicin de nuevos tratamientos ha supuesto un importante avance en el
tratamiento de estos pacientes. Desgraciadamente el hueso no parece uno de los
rganos que se beneficie ms de estos tratamientos, aunque la mejora de su
expectativa de vida hace que cada vez ms estos pacientes necesiten una mayor y
mejor atencin de sus patologas osteomusculares.
La terapia enzimtica sustitutiva no mejora ni el genu valgo ni la displasia de cadera ni
la cifosis ya que las enzimas no penetran en el tejido musculoesqueltico. Sin
embargo, mejora la movilidad articular, probablemente por la menor cantidad de GAG
en la sinovial, y las capacidades motoras, por la mejora de la movilidad y de los
sntomas somticos3.
Centraremos este captulo en tres de las manifestaciones ortopdicas ms frecuentes,
ilustrndolo con casos clnicos, para as poder desarrollar su manejo en la actualidad.

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9.1 Caso Clnico 1

MPS y columna vertebral


Presentamos una nia de 5 aos diagnosticada de sndrome de Hunter (MPS II) que
presenta una cifosis llamativa a nivel del trnsito toracolumbar.
En la exploracin fsica destaca la caracterstica giba dorsolumbar que presentan
muchos de estos pacientes.
Se realiza una telerradiografa en la que se objetiva una cifosis de 50. La resonancia
magntica (RM) de columna muestra un cambio de seal a nivel de D12.
Inicialmente se recomienda observacin; pero ante la progresiva deformidad as como
la afectacin medular se decide intervenir quirrgicamente mediante la estabilizacin
del segmento ciftico con tornillos pediculares.

COMENTARIO
Tanto la compresin medular como la cifosis son frecuentes en las MPS, y necesitan
un diagnstico y tratamiento precoz para evitar las graves consecuencias que pueden
ocasionar.
La estenosis del canal medular cervical se produce como consecuencia del acmulo
de GAG por detrs de la apfisis odontoides, el engrosamiento de la duramadre y la
hipoplasia del atlas. Esta situacin puede exacerbarse por la inestabilidad atlantoaxial,
sobre todo en pacientes con MPS IV4.
Para diagnosticar la estenosis del canal y la inestabilidad atlantoaxial utilizamos la RM
cervical. Aunque los lmites radiolgicos son controvertidos, se considera que una
distancia de ms de 8 mm entre atlas y axis es sugestiva de inestabilidad. Esto
asociado a cambios de seal, o la aparicin de signos o sntomas de mielopata son
indicaciones de tratamiento quirrgico.
El tratamiento de eleccin es la descompresin si hay una estenosis aislada en la
unin occipitocervical y, si adems hubiese signos de inestabilidad, deberemos asociar
la fusin occipito-C22.
La cifosis toracolumbar es muy habitual en las MPS I y II. Se suele objetivar una
displasia en el trnsito toracolumbar (figura 1), por lo que son deformidades
progresivas la mayor parte de las veces y la mayora de los autores recomiendan su
fijacin cuando son mayores de 45, aunque la aparicin de signos o sntomas de
mielopata no son frecuentes y hay autores que prefieren observar hasta curvas de
70. Lo que si parece claro es que el tratamiento ortsico no es til en estos pacientes.
El tratamiento de eleccin es la fusin anterior y posterior con tornillos pediculares
utilizando posteriormente un cors durante 3 meses, que mantiene inmovilizada la
zona, favoreciendo la fusin, a la vez que mejora el dolor5.

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Fig. 1. Tpica cifosis a nivel del trnsito toracolumbar y correccin mediante la fusin
posterior con tornillos pediculares
Imagen cedida por Dr.Miranda

9.2 Caso Clnico 2

MPS y genu valgo.


Presentamos una paciente de 7 aos diagnosticada de enfermedad de Morquio que
nos es remitida por aumento del genu valgo.
A la exploracin inicial destaca un genu valgo moderado, a expensas de fmur y tibia,
con una distancia intermaleolar de 10 cm y completa movilidad de ambas rodillas.
Se decide solicitar una telerradiografa de miembros inferiores que objetiva el genu
valgo presentando un eje femorotibial de 12. Se decide observacin, pero dada la
progresin de la deformidad 6 meses despus, se decide intervenir quirrgicamente.
Se colocan 4 placas en 8 tanto en fmur como en tibia.
En el seguimiento posterior se objetiva una progresiva mejora del eje de los miembros
inferiores.

COMENTARIO
El genu valgo es muy habitual en las MPS, fundamentalmente en la MPS IV (sndrome
de Morquio), probablemente porque la hiperlaxitud tpica en estos pacientes lo agrava.
Habitualmente se trata de un genu valgo progresivo y cada vez ms autores abogan
por un tratamiento precoz, no importando la edad.
Adems es muy importante tener en cuenta que en estos nios la maduracin sea es
mas errtica y precoz que en nios sanos. Se recomienda la correccin cuando el eje
femorotibial es superior a 15.
El genu valgo afecta tanto a fmur como a tibia, aunque la afectacin de la tibia suele
ser mayor.
El tratamiento de eleccin en la actualidad es el crecimiento guiado mediante
hemiepifisiodesis medial con placas en 8 (figura 2). Si las fisis ya estuvieran cerradas
se puede optar por la realizacin de una osteotoma varizante6.

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La tasa de recurrencia es muy alta, hasta del 75%, por lo que se recomienda
sobrecorregir y hacer un seguimiento estrecho de estos pacientes a lo largo de todo su
desarrollo esqueltico.

Fig. 2. Genu valgo con un ngulo fmoro-tibial de ms de 15. Colocacin de


placas en 8 mediales en fmur y tibia y correccin del eje 1 ao despus.
Imagen cedida por Dr.Miranda

9.3 Caso Clnico 3

MPS y sndrome del tnel del carpo.


Presentamos el caso de un nio de 4 aos diagnosticado de sndrome de Hurler (MPS
I), en tratamiento enzimtico sustitutivo, que es derivado para valoracin ortopdica.
En la exploracin adems de una leve rigidez articular y una mnima cifosis destaca
una actitud en garra de ambas manos con una leve atrofia tenar. Adems, los padres
refieren que sacude constantemente ambas manos.
Se solicita un estudio de conduccin nerviosa que confirma la sospecha de sndrome
del tnel del carpo bilateral con afectacin moderada de ambos nervios medianos.
Se realiza la ciruga mediante la liberacin del ligamento anular del carpo, as como la
limpieza de cada uno de los tendones, tanto superficiales como profundos, del
compartimento flexor (figura 3). Se coloca una frula durante 2 semanas para proteger
las heridas.
La evolucin posterior es muy satisfactoria, mejorando la actitud en garra de la mano y
el descanso nocturno de nuestro paciente.

COMENTARIO
El sndrome del tnel del carpo es una patolgica muy poco frecuente en la poblacin
infantil, siendo en cambio extremadamente frecuente en nios con MPS tipo I y II, por
lo que sntomas compatibles con un sndrome del tnel del carpo en un nio siempre
obliga a descartar una MPS7.

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EnfermedadesLisosomales

La fisiopatologa y la clnica del sndrome del tnel del carpo en nios con MPS difiere
del clsico sndrome del tnel carpiano en los adultos. En las MPS se acumulan GAG
en el tnel, pero tambin alrededor de los tendones que lo ocupan. Adems, los nios
con deterioro cognitivo tienen dificultades para expresar los sntomas clsicos, siendo
en estos nios ms frecuente que se objetiven otros sntomas o signos como el
sacudir las manos, mordrselas o incluso despertase nerviosos por la noche. Los
signos ms habituales son la atrofia tenar, la debilidad del pulgar y la disminucin de
sudoracin en esa zona.
Adems, los sntomas pueden estar enmascarados por la displasia esqueltica y la
rigidez articular, por lo que el diagnstico se puede retrasar. Muchos autores
recomiendan estudios de conduccin del nervio mediano en nios con MPS I, II y VI,
pues el tratamiento precoz evita un dficit funcional irreversible
El tratamiento tambin es diferente, ya que no solo deberemos realizar la liberacin del
ligamento anular del carpo, sino tambin la tenolisis individual de todos y cada uno de
los tendones flexores.
Existe cierta controversia sobre el momento de la ciruga, aunque los diversos trabajos
cada vez aconsejan ser ms precoces en el tratamiento, ya que cuando aparecen los
sntomas habitualmente el nervio mediano ya est muy afectado y la capacidad de
recuperacin es menor.

Fig. 3. Nervio mediano liberado con signos de compresin previa


Imagen cedida por Dr.Miranda

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