Você está na página 1de 8

Aminoglicosdeos

Valdes Bollela
Introduo
Os aminoglicosdeos tm sido um componente do arsenal de drogas
antimicrobianas desde 1940, e tm uma ao previsvel contra a maioria dos bacilos
gram-negativos aerbios, incluindo a Pseudomonas aeruginosa. Tm atividade
bactericida contra microorganismos suscetveis e sua ao dependente da
concentrao da droga no local da infeco. No so absorvveis por via oral, portanto,
para que tenham efeito sistmico precisam ser administrados por via parenteral. As
drogas desta classe apresentam caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas
comuns.
Todos os aminoglicosdeos de uso clnico foram obtidos inicialmente de duas
espcies de fungos: Streptomyces spp. e o Micromonospora spp. A estrutura polar de
ctions destas drogas as torna altamente solveis em gua e insolveis em solventes
orgnicos. Esta caracterstica impede a absoro dos aminoglicosdeos por via oral,
limita a sua entrada dentro da clula e sua penetrao atravs da barreira
hematoenceflica. Por outro lado, a polaridade catinica que garante a ao
antimicrobiana para esta classe de drogas.
Todos os aminoglicosdeos tem um anel essencial aminociclitol, como mostra
a Figura 1.

Figura 1. Anel aminociclitol da Estreptidina e 2-deoxiestreotamina que formam a base


da estrutura qumica dos amninoglicosdeos

Por muitas dcadas os aminoglicosdeos foram as drogas de referncia para o


tratamento de infeces graves por bacilos gram-negativos, e para infeces graves por
microorganismos gram-positivos (endocardite por estreptococos, enterococos e
estafilococos) por conta do efeito sinrgico quando utilizados em associao com
penicilinas e cefalosporinas. At o final do sculo XX, os livros texto apontavam esta
classe de drogas como o padro-ouro no tratamento de infeces graves por bactrias
gram-negativas, devido a sua excelente atividade antimicrobiana e o baixo custo.
Entretanto, apresentam caractersticas comuns em termos de toxicidade, o que
tm reduzido significantemente sua utilizao, na medida em que surgiram drogas mais
modernas, com a mesma efetividade e um melhor perfil de segurana no tratamento de
infeces causadas por bacilos gram-negativos. A famlia dos aminoglicosdeos
compartilha o potencial nefrotxico, ototxico e raramente podem causar bloqueio
neuromuscular. Reaes alrgicas nesta classe de drogas so raras, o que a torna uma
boa alternativa no caso de infees graves neste contexto.
Os aminoglicosdeos continuam sendo uma importante classe de drogas e
mantm indicaes precisas na prtica clnica, que sero comentadas adiante.

IMPORTANTE:
Os aminoglicosdeos so drogas altamente efetivas contra bacilos gram-negativos e
potencializam o efeito de penicilinas e cefalosporinas em infeces graves.
A sua principal limitao a nefro e ototxicidade, que devem sempre ser
monitorizadas.
As cefalosporinas de terceira e quarta gerao, penicilinas antipseudomonas e as
quinolonas conseguem uma boa cobertura antibitica contra bactrias gram-
negativas, com menos toxicidade que os aminoglicosdeos.

Mecanismo de ao:
Os aminoglicosdeos so drogas primariamente bactericidas por causarem
alteraes em protenas sintetisadas pela bactria, ao ligarem-se irreversivelmente aos
ribossomas bacterianos. Podem tambm atuar de forma bacteriosttica ao inibirem a
sntese de protenas. Para agirem fundamental que entrem dentro da bactria e esta
etapa dependente de energia e oxignio. A passagem do antibitico do meio externo
para o meio intracelular mediada por um mecanismo ativo de transporte, auxiliado
pelo potencial eltrico transmembrana (carga positiva da droga e carga negativa do meio
intracelular) da bactria. Por ser um processo dependente de oxignio, isto explica o
limitado efeito destas drogas em bactrias anaerbias, que no dispem deste sistema de
transporte. A penetrao dos aminoglicosdeos na bactria facilitada pela ao de
antibiticos que inibem a sntese da parede celular, como os antibiticos beta-
lactmicos. Isto explica o sinergismo de ao entre estas drogas contra estreptocos do
grupo viridans, enterococo, P. aeruginosa e estafilococo oxacilina sensivel.
Uma vez no interior da clula os aminoglicosdeos ligam-se irreversivelmente
subunidade 30S do ribossoma, alterando o funcionamento desta organela e induzindo a
formao de protenas que tero estrutura defeituosa e consequente perda de funo.
Este mecanismo de ao j foi descrito em detalhes no captulo sobre Macroldeos. Vale
destacar que, diferente dos macroldeos, os aminoglicosdeos tm ao
predominantemente bactericida.
Os aminoglicosdeos apresentam efeito ps-antibitico prolongado contra
bacilos gram-negativos e contra o Mycobacterium tuberculosis o que garante o efeito da
droga por algum tempo, mesmo quando a concentrao plasmtica do antibitico estiver
abaixo da concetrao inibitria mnima (MIC) da bactria.

IMPORTANTE
Trs caractersticas descrevem a atividade bactericida dos aminoglicosdeos ao inibir a
sntese de protenas da bactria: dependente da concentrao da droga no local da
infeco, o efeito ps-antibitico e o sinergismo com outros antibiticos, em especial a
penicilina, ampicilina, oxacilina, cefalosporinas e a vancomicina.

Originalmente, os aminoglicosdeos eram administrados a cada 8 ou 12 horas.


Entretanto, atualmente recomenda-se que drogas como gentamicina e amicacina sejam
administradas em dose nica diria pela manh. Regimes de dose nica tm eficcia
semelhante ou ligeiramente melhor que doses fracionadas e causam menos efeitos
txicos para o rim e ouvido. Figura 2

IMPORTANTE
Administrao dos aminoglicosdeos em dose nica diria, infuso lenta e pela manh
mais efetiva e menos txica.
Concentrao
de drogas
g/mL
Regime dose
16 nica diria

Regime dose
12 intermitente

08

04

04 08 12 16 20 Tempo
(horas)

Figura 1. Concentrao simulada versus tempo da administrao de regimes de gentamicina


uma vez ao dia (7 mg/kg/dia) e a convencional (1.5 mg/kg a cada 8 horas) em pacientes com
funo renal normal. (imagem retirada de Cohen, 2010 pag. 137)

Mecanismos de resistncia
A resistncia aos aminoglicosdeos manifesta-se por trs mecanismos
bioqumicos: alterao do receptor da droga (ribossoma), diminuio da penetrao da
droga no interior da bactria e produo de enzimas que modificam e inativam o
antibitico. Germes anaerbios, Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia
so resistentes a este grupo de antibiticos.
Todos os estreptocos, incluindo o S. pneumoniae so resistentes aos
aminoglicosdeos. Todos os microorganismos sensveis podem desenvolver resistncia
adquirida e isto vai depender da frequencia de utilizao destas drogas, especialmente
em situaes relacionadas assistncia sade (ambiente hospitalar). Como o uso desta
classe de drogas vem caindo e cada vez menor nos ltimos anos (substituidos que so
por drogas menos txicas), os aminoglicosdeos tm sido usados prioritariamente no
tratamento de infeces por bactrias multirresistentes que causam infeces em
ambiente hospitalar, pois ao deixarem de ser prescritos com alta frequncia recuperaram
parte de seu poder antimicrobiano entre os bacilos gram-negativos hospitalares.

IMPORTANTE:
Dentre os principais mecanismos de resistncia aos aminoglicosdeos esto a produo
de enzimas inativadoras e a reduo da permeabilidade da membrana celular bacteriana
s drogas. Esta resistncia costuma ter origem na aquisio de plasmdeos conjugativos,
mas pode ter origem cromossmica.
Os principais aminoglicosdeos de uso clnico que destacaremos neste captulo
so a estreptomicina, a gentamicina e a amicacina. A seguir faremos breve comentrio
sobre a drogas que podem ser usadas por via oral para ao na luz intestinal ou para uso
tpico.

1. Estreptomicina:
A estreptomicina foi descoberta em 1944, e foi o primeiro antibitico que
demonstrou ao contra bacilos gram-negativos e, em especial, contra o Mycobacterium
tuberculosis. A ao nas enterobactrias (E.coli, Klebsiella, Proteus) varivel e
dependendente da sensibilidade do isolado bacteriano, por isso no o aminoglicosdeo
recomendada para o tratamento de infeces causadas por estes microorganismos.
na teraputica da tuberculose que a estreptomicina encontra a sua maior
aplicao. uma das cinco drogas de primeira linha para a tuberculose, juntamente com
a rifampicina, isoniazida, etambutol e pirazinamida. Normalmente, indicada para o
tratamento de casos em que h intolerncia s drogas do esquema bsico disponveis por
via oral, ou como a droga injetvel no tratamento da tuberculose multidroga resistente
(TB-MDR). recomendada para uso por via intramuscular (IM), aplicada diariamente
de 3 a 5 vezes por semana, na fase de ataque do tratamento da tuberculose, que dever
ser completado por medicamentos por via oral na fase de manuteno. muito bem
tolerada por via intramuscular, causando pouca reao local.
tambm a droga de escolha para o tratamento da brucelose (Brucella sp)
associada a doxiciclina, a peste (Yersinia pestis) e uma das opes no tratamento da
tularemia (Franscisella tularensis).
Pode ser usada em associao com a penicilina cristalina no tratamento da
endocardite bacteriana subaguda, causada pelo Streptococcus viridans, mas a
gentamicina a droga de escolha.

IMPORTANTE
A estreptomicina importante no tratamento da tuberculose resistente a drogas e em
casos de intolerncia s drogas de primeira linha (rifampicina e/ou isoniazida). o
aminoglicosdeo com menor nefrotoxidade, mas pode ter ao txica no sistema
vestibular.
2. Gentamicina:
A gentamicina, juntamente com a amicacina, compem as principais drogas
desta classe para o tratamento de infeces causadas por enterobactrias e
Pseudomonas aeruginosa. Esta droga tambm tem sido usada para tratamento tpico
em formulaes de colrios, pomadas e cremes. A sua aboro por via intramuscular
completa, mas em infeces graves a via endovenosa a preferida.
A gentamicina tem efeito sinrgico com a ampicilina no tratamento de infeces
graves por enterococos, e com a oxacilina no tratamento de infeces graves causadas
por estafilococos sensveis a esta droga. Como todo aminoglicosdeo, tem ao limitada
em infeces do sistema nervoso central.
Pode ser indicada em infeces urinrias, com alta taxa de cura. A gentamicina
(assim como a amicacina) uma boa opo para ser utilizada na forma de aerossol em
pacientes com infeces pulmonares crnicas (exacerbao da fibrose cstica e
bronquiectasias infectadas).
A gentamicina pode ser utilizada na profilaxia cirrgica em procedimentos no
trato gnito-urinrio (TGU) e gastrintestinal (TGI), para casos de alergia a beta-
lactmicos. Para pacientes com doena valvar e que forem ser submetidos a
procedimentos cirrgicos no TGI e TGU no existe mais indicao de uso de
gentamicina para a profilaxia de endocardite.

3. Amicacina:
A amicacina o aminoglicosdeo semi-sinttico mais utilizado na prtica clnica,
e um derivado da canamicina. o mais resistente inativao pelas enzimas
produzidas por enterobactrias e Pseudomonas aeruginosa. Esta caraterstica mantm
sua atividade contra bactrias que se tornaram resistentes gentamicina e outros
aminoglicosdeos naturais.
Na segunda metade do sculo XX, a amicacina foi bastante utilizada no
tratamento de infeces graves em pacientes hospitalizados. O uso continuado e
intensivo deste antibitico por vrias dcadas elevou a taxa de resistncia detectada nas
enterobactrias e Pseudomonas. Mais recentemente, com a substituio dos
aminoglicosdeos por antibiticos beta-lactmicos (carbapenmicos) de largo espectro
no manejo de infeces hospitalares graves e em pacientes imunossuprimidos, tem sido
comum identificar isolados multirresistentes como a Klebsiella pneumoniae produtora
de carbapenemase (KPC), Acinetobacter baumannii, que mantm suscetibilidade
amicacina. Por isto, ela hoje uma das principais drogas no arsenal teraputico no
tratamento de infeco causada por enterobactrias, Pseudomonas aeruginosa e
Acinetobacter baumannii resistentes s cefalosporinas e penicilinas de amplo espectro e
aos carbapenmicos.
A amicacina tambm est indicada no tratamento de infeces por estafilococos
em associao com a oxacilina, em casos de endocardite e pode ser usado no incio do
tratamento (3 a 5 dias) em infeces graves de outros stios (pneumonia, sepse, celulite).
A amicacina e a claritromicina so as principais drogas do esquema de
tratamento de infeces causadas por Mycobacterium abscessus, que uma
micobactria no tuberculosa associada a infeco em prteses.

IMPORTANTE
A gentamicina e a amicacina so geralmente indicadas para infeces graves
causadas por enterobactrias, Pseudomonas aeruginosa e Acintetobacer
baumanii.
Deve-se considerar o uso destas drogas nas seguintes situaes clnicas:
o exacerbao da fibrose cstica (EV ou aerossol)
o doena causada pelo Mycobacterium abscessus
o colangites, diverticulite e doena inflamatria plvica
o pneumonia associada ventilao mecnica
o infeco do trato urinrio
o sinergismo nas infeces graves por gram-negativos e gram-positivos
o tularemia, peste e brucelose

4. Outros aminoglicosdeos de uso clnico:


Dentre os aminoglicosdeos de uso clnco que tambm merecem ser
mencionados est a tobramicina, que tem perfil semelhante gentamicina e amicacina.
Existem alguns aminoglicosdeos que so utilizados apenas por via oral por no terem
absoro significativa e agirem localmente na luz intestinal, por exemplo a neomicina e
a paromomicina. Vrias destas drogas esto disponveis tambm em formulaes para
uso tpico (oftlmico e cutneo). Existe tambm relatos de uso dos aminoglicosdeos na
composio de cimento sseo para cirugias de artroplastia, soluo de irrigao, esferas
revestidas com antibitico para insero nas leses de osteomielite crnica, entre outras.
Referncias
1. Leggett JE. Amynoglicosides. In: Mandell, Douglas, and Bennetts principles and
practice of infectiousdiseases / [editedby] John E. Bennett, Raphael Dolin, Martin J.
Blaser. Eighth edition. Philadelphia: Elsevier 2015: 211-221.
2. Tavares W. Antibiticos e quimioterpicos para o clnico. 2 edio. So Paulo:
Editora Atheneu, 2009.
3. Drew RH. Amynoglicosides. In: Cohen J, Opal SM, and Powderly WG. Infectious
Diseases. 3rd Edition. Mosby Elsevier. London.
4. Schechter M, Marangoni DV. Doenas Infecciosas: conduta diagnstica e
teraputica. Guanabare Koogan. Rio de Janeiro. 1998.

Você também pode gostar