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27/04/2012

SEMINARIO N 4

HEMOSTASIA

Dr. Guillermo Moscatelli

Conjunto de interacciones entre los componentes de la


sangre y los de la pared vascular, responsables de impedir
la fuga de la sangre del compartimiento cerrado
intravascular.
El proceso hemosttico a menudo es esquematizado en cinco
fenmenos consecutivos que muchas veces se superponen:
vasoconstriccin localizada, adhesin de las plaquetas al subendotelio,
formacin del tapn plaquetario, reforzamiento de ste a travs del
depsito de la fibrina y finalmente degradacin del material depositado
a travs de la fibrinlisis.

FUNCIONES:
1) Mantener la sangre circulante incoagulable.
2) Evitar extravasaciones espontneas (hemorragias) y
cohibirlas si se producen.
3) Limitar el rea de activacin de la coagulacin.
4) Recanalizar el vaso trombosado.

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SISTEMA VASCULAR
 La CE genera una superficie antitrombtica activa.

 Cuando se rompen generan un estado protrombtico y


antifibrinoltico.

Factores antitrombticos Factores protrombticos

PGI2 FT
ON Endotelina-1
ADPasa PAF
t-PA von Willebrandt
TFPI Receptor de la IIa
Protena C y S PAI
Trombomodulina Fibringeno
Factor V, XI
Sitios de unin para IX, X y XII

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Endotelio Lesionado

IL1
LUZ VASCULAR
FT
FvW
FV

+ TPA
FvW (-) TM PCATIII
PAI1 PS

FvW
Dermatn Colgeno
sulfato Heparn sulfato
Subendotelio

SISTEMA PLAQUETARIO
Se refiere a las plaquetas.

VN: 150.000-400.000/mm3

Circulan como disco biconvexo.

Tienen carga negativa.

Vida : 7-10 das.

Adems de participar en la Hemostasia primaria, ellas


intervienen en reacciones de coagulacin, inflamacin
y reparacin de tejidos.

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IL.1, IL-3, G-CSF


IL-6, GM-CSF
TROMBOCITOPOYESIS
TPO, IL-11

IL.1, IL-3, G-CSF


IL-6, GM-CSF
Stem cell CFU-GEMM CFU-Meg TPO, IL-11
IL.1, IL-3
IL-6, GM-CSF Promegacarioblasto
TPO, IL-11 -Capta serotonina
-Expresa peroxidasa plaquetaria

Megacariocito
GpIb IL.1, IL-3, G-CSF plaquetario
IL-6, GM-CSF -Proplaquetas
Megacarioblasto TPO, IL-11
-Fragmentacin
-Sntesis de ADN
-Ploidizacin
-Aumento de tamao
Megacariocito basfilo
-Sntesis de protenas
IL.1, IL-3
IL-6, GM-CSF
TPO, IL-11 Megacariocito granular
-Almacenamiento en PLAQUETAS
grnulos

TROMBOPOYETINA
Protena glicosilada constituida por 332 aminocidos los
153 desde el N-terminal son los responsables de la
actividad trombopoytica, los 179 restantes cercanos al C-
terminal son tiles para su vida media.

ORIGEN: Hgado, mdula sea, rin, testculos y bazo.

REGULACION: por unin a sus receptores en plaquetas y


megacariocitos que la sacan de la circulacin. La masa plaquetaria
determina la sntesis de TPO.
-La TPO no sera la nica citoquina responsable de la produccin de
megacariocitos ni fundamental.

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FUNCIONES:
-Proliferacin y ploidizacin de los megacariocitos.
-Inicia la maduracin y la sostiene.
-Aumenta la sntesis de GpIIbIIIa.
-Aumenta la sntesis de grnulos y sistema demarcatorio de
membranas.
-Estimula la proliferacin de BFU y CFU-Meg.
-Junto con EPO y G-CSF estimula la proliferacin de
progenitores eritroides y mieloides, respectivamente.
-Estimula con SCF la produccin de neutrfilos de clulas
CD34+
-Acta junto a SCF e IL-3 induciendo la proliferacin de las
stem cells hemopoyticas.

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GLUCOPROTEINAS PLAQUETARIAS
Son elementos importantes en la membrana plaquetaria que le
permite a la plaqueta la interaccin con los agonistas que modulan
sus funciones efectoras. Algunas de ellas pertenecen al grupo de
molculas de adhesin celular llamadas integrinas

GpIb-V-IX: es una protena estructural sintetizada en el megacariocito.


Interviene en la unin y localizacin de plaquetas en sitios de injuria, a
travs la interaccin con el factor de von Willebrand.
Deficiencia: sndrome de Bernard-Soulier
Aumento de afinidad: seudo von Willebrand
Aumento de GpIb en membrana: polimorfismo Kozak

GpIIbIIIa: es una b3integrina muy abundante en la membrana plaquetaria.


Presenta los aloantgenos ms frecuentes en las reacciones por drogas
autoanticuerpos. Une fibringeno plasmtico y plaquetario para la
agregacin plaquetaria. Su dficit produce la tromboastenia de Glanzmann.

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ADHESIN PLAQUETARIA
Es el primer paso de una cadena de eventos que llevan a la formacin del tapn
hemosttico plaquetario. Las sustancias que median la adhesin son fundamentalmente
las fibras de colgeno, el factor de vW, adems de la interaccin entre ambas, y la
fibronectina. La plaqueta aporta en esta interaccin los receptores de membrana
necesarios, como son el complejo glicoproteico Ib-V-IX, la integrina alfa-5-beta-1, alfa-
2-beta-1 y la GpVI y la GpIIbIIIa

GPIb-V-IX

GP VI Plaquetas GPIIbIIIa
Endotelio
GP III GP V1
FvW
Fibronectina
Colgeno
Subendotelio

FACTOR DE VON WILLEBRAND


El factor de Von Willebrand (FvW) media la adhesin de plaquetas
al sitio de injuria vascular con la GpIb y la matriz subendotelial y es
la protena transportadora del factor VIII, su menor actividad
puede causar sangrado por alterar la adhesin plaquetaria y la
coagulacin.

Fibra de colgeno
FvW

+ Plaquetas
Adhesin plaquetaria
va GpIb-FvW
ADAMTS 13
IIa A2
FvW A1 VIII
A3
Fvw B
C2 C1

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ACTIVACIN PAF Trombina


5-HT Colgeno
1 Cambia de forma
ADP Tromboxano A2
2 Emite seudpodos Adrenalina
3 Expresin de receptores
+
FLC
+ - IP3 DAG
NO GMPc

CA++ PKC
-
PGI2 + AMPc
+
+ Expresin de
protenas y
Citoesqueleto receptores

La activacin se produce cuando estos agonistas se


unen a sus receptores especficos y aumentan el calcio
intraplaquetario.

Por el contrario, el aumento de AMPc lleva a la


inactivacin plaquetaria porque disminuye los niveles
de calcio.

Adenilciclasa Fosfodiesterasa
ATP AMPc 5AMP

Todo lo que estimula la adenilciclasa e inhibe la fosfodiesterasa es


AAP por aumentar los niveles de AMPc.

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AGREGACIN
Trombina
Fuertes: Colgeno Fibringeno
PAF Receptores: IIbIIIa
Agonistas: Tromboxano A2 FvW

Dbiles: ADP
Adrenalina

Endotelio

Fibronectina FvW Colgeno

Subendotelio

AGREGACION PLAQUETARIA
Se denomina as a la unin de plaquetas entre s para formar un
conglomerado denominado tapn plaquetario en respuesta a un
estmulo (agente agregante).
1) TROMBINA: ejerce su efecto clivando un receptor especfico en la
membrana de las plaquetas generando la activacin y agregacin plaquetaria
de un modo TxA2 independiente.
2) ADP: ejerce su accin a travs de 2 receptores: uno de ellos (P2Y1) a
travs de Gq y FLC aumenta el Ca++ intracelular, el otro (P2Y 12) a travs de
Gi inhibe a la adenil ciclasa disminuyendo los niveles de AMPc induciendo
agregacin.
3) TxA2: generado en el sistema tubular denso durante la activacin
plaquetaria. Induce la movilizacin de calcio y la degranulacin.
4) PAF: liberado por la clula endotelial durante la inflamacin. Induce
agregacin por una va diferente a los otros agonistas.
5) COLAGENO Y AAQ
6) ADRENALINA Y NORADRENALINA: actan a travs del receptor alfa-2

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SECRECION
Liberacin del contenido de los grnulos alfa y densos.

La liberacin de ADP constituye, junto con la de TXA2


los dos mecanismos de amplificacin de la agregacin
plaquetaria ms importantes.

EXPOSICION DE FOSFOLIPIDOS
Exposicin de fosfolpidos aninicos de la cara
interna de la membrana a la externa.

Permite que los factores de la coagulacin se fijen a


ellos a travs de calcio.

PLAQUETAS Y COAGULACIN SANGUNEA


Exposicin de factor tisular en el
subendotelio y en su membrana
Interaccin con neutrfilos
Liberacin de cadena Inhibicin de unin de
del factor XIII Xa a TF por crecimiento
del trombo (barrera mecnica)

Activacin del X PLAQUETA Activacin del XI y


por el F3P ACTIVADA del IX

Liberacin de fibringeno Liberacin de QAPM,


TFPI y AT
Liberacin de V y TF
(20% del la concentracin
plasmtica)

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PLAQUETAS E INFLAMACION

P-SELECTINA
PSGL-1

CD18/11b GpIIbIIIa

GpIb

FIBRINOGENO

ACTIVACION LEUCOCITARIA Y PLAQUETARIA RECIPROCA


IMPORTANCIA EN LA FISIOPATOLOGIA DE TROMBOSIS ARTERIAL

Cmo estudio la
hemostasia?

PVH

Globales Especficas

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SISTEMA VASCULAR

Prueba del lazo:

1. Evala permeabilidad y fragilidad capilar.


2. Colocar esfingomanmetro a presin media entre
sistlica y diastlica durante 5 minutos.
3. Cara anterior del pliegue del codo: ver petequias.
4. VN: 5 petequias.
5. Alterada: dficit de vitamina C, vasculitis, vejez, etc.

SISTEMA PLAQUETARIO

Recuento plaquetario: 150.000-400.000/mm3

Tiempo de sangra:

1. Evala funcin plaquetaria global.


2. Realizar incisin en lbulo de oreja (Duke), antebrazo
(Ivy, Simplate).
3. Parar el cronmetro cuando deje de sangrar.
4. VN: 2-6 minutos aprox (Simplate hasta 9.5 minutos).
5. Alterada: plaquetopenia, AAS, FvW.

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Estudio de la agregacin plaquetaria (mtodo turbidimtrico):

Registra la agregacin plaquetaria al detectar la diferencia de la densidad


ptica (transmitancia) que existe entre el plasma rico en plaquetas (100%
de densidad ptica = 0% de transmitancia) y el plasma sin plaquetas (0% de
densidad ptica = 100% de transmitancia).

A medida que las plaquetas se agregan entre s, disminuye la densidad


ptica (pasa mejor la luz = aumenta la transmitancia).

El registro se hace en el tiempo  se entiende que el grfico de mayor a


menor densidad ptica se transforme en una curva.

Se agregan agonistas: epinefrina, ADP, cido araquidnico, colgeno,


trombina y ristocetina.

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A mayor agregacin plaquetaria, mayor


transmisin de la luz y viceversa

Curva tpica de la agregacin plaquetaria en PRP con epinefrina o ADP.


El nmero 1 agregacin primaria, el nmero 2 meseta y nmero 3
agregacin secundaria.

Agonistas fuertes (colgeno, trombina, AA, ristocetina):


CURVA MONOFSICA.

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