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APROVADO EM

02-10-2016
INFARMED
RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Esomeprazol Azevedos 40 mg p para soluo injectvel ou para perfuso

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectveis contm 40 mg de esomeprazol (na forma de sal sdico).

Excipiente(s) com efeito conhecido:


Cada frasco para injectveis contm < 1mmol de sdio.

Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA

P para soluo injectvel ou para perfuso.

P liofilizado branco ou quase branco, de aspeto poroso e uniforme.

4. INFORMAES CLNICAS

4.1 Indicaes teraputicas

Esomeprazol Azevedos para injeo ou para perfuso est indicado para:

Adultos
Tratamento antissecretor gstrico quando a utilizao da via oral no possvel, em
situaes como: doena de refluxo gastro-esofgico (DRGE) em doentes com esofagite
e/ou com sintomas graves de refluxo.
Cicatrizao de lceras gstricas associadas teraputica com AINEs.
Preveno de lceras gstricas e duodenais associadas teraputica com AINEs nos
doentes em risco.
Preveno da recidiva hemorrgica aps a teraputica endoscpica de lceras gstricas ou
duodenais agudas sangrantes.

4.2 Posologia e modo de administrao

Posologia

Adultos
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Tratamento antissecretor gstrico quando a via oral no possvel.

Os doentes que no podem tomar medicao oral, podem ser tratados com 20-40 mg
administrados por via parentrica, uma vez por dia. Os doentes com esofagite de refluxo
devem ser tratados com 40 mg administrados uma vez por dia. No tratamento sintomtico
da doena de refluxo os doentes devem ser tratados com 20 mg administrados uma vez
por dia. Na cicatrizao de lceras gstricas associadas teraputica com AINEs, a dose
usual de 20 mg, uma vez por dia.
Na preveno de lceras gstricas e duodenais associadas teraputica com AINEs, os
doentes em risco devem ser tratados com 20 mg, uma vez por dia.

Geralmente a durao do tratamento intravenoso curta e deve-se efetuar a transferncia


para o tratamento para via oral logo que possvel.

Preveno da recidiva hemorrgica de lceras gstricas e duodenais

Aps teraputica endoscpica de lceras gstricas ou lceras duodenais agudas


sangrantes, dever ser administrado 80 mg como perfuso em blus durante 30 minutos,
seguido de perfuso intravenosa contnua de 8 mg/h administrada durante 3 dias (72
horas).

O perodo de tratamento por via intravenosa dever ser seguido por uma teraputica oral
de supresso de cido.

Modo de administrao
Para a preparao da soluo reconstituda, ver seco 6.6.

Injeo
Dose de 40 mg

5 ml da soluo reconstituda (8mg/ml) deve ser administrada sob a forma de uma injeo
intravenosa durante um perodo mnimo de 3 minutos.

Dose de 20 mg

2,5 ml ou metade da soluo reconstituda deve ser administrada sob a forma de uma
injeo intravenosa durante um perodo de aproximadamente 3 minutos. Qualquer
soluo no utilizada deve ser rejeitada.

Perfuso
Dose de 40 mg

A soluo reconstituda deve ser administrada sob a forma de uma perfuso intravenosa
durante um perodo de 10 a 30 minutos.
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Dose de 20 mg

Metade da soluo reconstituda deve ser administrada sob a forma de uma perfuso
intravenosa durante um perodo de 10 a 30 minutos. Qualquer soluo no utilizada deve
ser rejeitada.

Dose em blus de 80 mg

A soluo reconstituda deve ser administrada sob a forma de uma perfuso intravenosa
contnua durante um perodo de 30 minutos.

Dose de 8 mg/h

A soluo reconstituda deve ser administrada sob a forma de uma perfuso intravenosa
contnua durante um perodo de 71,5 horas (taxa de perfuso calculada de 8 mg/h. Ver
seco 6.3 para prazo de validade aps reconstituio da soluo).

Compromisso da funo renal


No necessrio efetuar um ajuste posolgico em doentes com compromisso da funo
renal. Considerando a experincia limitada existente em doentes com insuficincia renal
grave, necessrio tratar estes doentes com precauo (Ver seco 5.2).

Compromisso da funo heptica

DRGE: No necessrio efetuar um ajuste posolgico em doentes com compromisso da


funo heptica ligeira a moderada. Nos doentes com compromisso heptico grave, a
dose diria mxima de 20 mg no deve ser excedida. (Ver seco 5.2).

lceras hemorrgicas: No necessrio efetuar ajustes posolgicos em doentes com


compromisso heptico ligeiro a moderado. Nos doentes com compromisso heptico
grave, aps uma dose inicial de 80 mg em blus com Esomeprazol Azevedos para
perfuso, poder ser suficiente uma dose de perfuso intravenosa contnua de 4 mg/h
durante 71,5 horas (ver seco 5.2).

Idosos
No necessrio efetuar um ajuste posolgico no idoso.

Populao peditrica

Posologia
Crianas e adolescentes com idades compreendidas entre 1-18 anos.
Tratamento antissecretor gstrico quando a via oral no possvel
Os doentes que no podem tomar medicao oral, podem ser tratados por via parentrica
uma vez por dia, como parte de um perodo de tratamento completo para a DRGE (ver
doses na tabela abaixo).
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Geralmente a durao do tratamento intravenoso deve ser curta e deve efetuar-se a
transferncia para o tratamento por via oral, logo que possvel.

Doses recomendadas de esomeprazol intravenoso

Grupo Tratamento da esofagite de refluxo Tratamento sintomtico da


etrio erosiva DRGE
Peso <20 kg: 10 mg uma vez por dia
1-11 anos Peso 20 kg: 10 mg ou 20 mg uma vez 10 mg uma vez por dia
por dia
12-18 anos 40 mg uma vez por dia 20 mg uma vez por dia

Modo de administrao
Para a preparao da soluo reconstituda, ver seco 6.6.

Injeo
Dose de 40 mg
5 ml da soluo reconstituda (8 mg/ml) deve ser administrada sob a forma de uma
injeo intravenosa durante um perodo mnimo de 3 minutos.

Dose de 20 mg
2,5 ml ou metade da soluo reconstituda (8 mg/ml) deve ser administrada sob a forma
de uma injeo intravenosa durante um perodo mnimo de 3 minutos. Qualquer soluo
no utilizada deve ser rejeitada.

Dose de 10 mg
1,25 ml da soluo reconstituda (8 mg/ml) deve ser administrada sob a forma de uma
injeo intravenosa durante um perodo mnimo de 3 minutos. Qualquer soluo no
utilizada deve ser rejeitada.

Perfuso
Dose de 40 mg
A soluo reconstituda deve ser administrada sob a forma de uma perfuso intravenosa
durante um perodo de 10 a 30 minutos.

Dose de 20 mg
Metade da soluo reconstituda deve ser administrada sob a forma de uma perfuso
intravenosa durante um perodo de 10 a 30 minutos. Qualquer soluo no utilizada deve
ser rejeitada.

Dose de 10 mg
Um quarto da soluo reconstituda deve ser administrado sob a forma de uma perfuso
intravenosa durante um perodo de 10 a 30 minutos. Qualquer soluo no utilizada deve
ser rejeitada.
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4.3 Contraindicaes
Hipersensibilidade substncia ativa esomeprazol ou a quaisquer outros benzimidazois
substitudos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.

Esomeprazol no dever ser utilizado concomitantemente com nelfinavir (Ver seco


4.5).

4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao

Na presena de qualquer sintoma de alarme (por ex., perda ponderal significativa e no


intencional, vmitos recorrentes, disfagia, hematemese ou melena) e, em caso de lcera
gstrica suspeita ou confirmada, deve excluir-se a presena de neoplasias malignas, uma
vez que o tratamento com Esomeprazol Azevedos pode aliviar a sintomatologia e retardar
o diagnstico.

O tratamento com inibidores da bomba de protes pode conduzir a um ligeiro aumento do


risco de infees gastrointestinais, tais como as por Salmonella e Campylobacter (ver
seco 5.1).

A coadministrao de esomeprazol com atazanavir no recomendada (ver seco 4.5).


Se a associao do atazanavir com um inibidor da bomba de protes for considerada
como inevitvel, recomendada uma monitorizao apertada associada a um aumento na
dose de atazanavir para 400 mg com 100 mg de ritonavir; esomeprazol 20 mg no dever
ser excedido.

O esomeprazol um inibidor do CYP2C19. Ao iniciar ou terminar o tratamento com


esomeprazol, o potencial para interaes com frmacos metabolizados atravs do
CYP2C19 deve ser considerado. Observa-se uma interao entre o clopidogrel e o
omeprazol (ver seco 4.5). A relevncia clnica desta interao incerta. Como
precauo, o uso concomitante de omeprazol e clopidogrel dever ser desencorajado.

Lpus eritematoso cutneo subagudo (LECS)


Os inibidores da bomba de protes so associados a casos muito pouco frequentes
de LECS. Se ocorrerem leses, designadamente em reas da pele expostas ao sol, e
quando acompanhadas de artralgia, o doente deve procurar imediatamente ajuda
mdica e o profissional de sade deve considerar a interrupo do tratamento com
Esomeprazol Azevedos. A ocorrncia de LECS aps um tratamento prvio com um
inibidor da bomba de protes pode aumentar o risco de LECS com outros inibidores
da bomba de protes.
Interferncia com testes laboratoriais
.
Um nvel aumentado de Cromogranina A (CgA) pode interferir com as anlises para
pesquisa de tumores neuroendcrinos. Para evitar essa interferncia, o tratamento
com Esomeprazol Azevedos deve ser interrompido durante pelo menos 5 dias antes
das medies de CgA (ver seco 5.1). Se os nveis de CgA e gastrina no tiverem
regressado ao intervalo de referncia aps a medio inicial, as medies devem ser
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repetidas 14 dias aps a cessao do tratamento com o inibidor da bomba de
protes.
4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Os estudos de interao foram apenas realizados em adultos.

Efeitos de esomeprazol sobre a farmacocintica de outros frmacos.

Medicamentos com absoro dependente do pH

A reduo da acidez intragstrica registada durante o tratamento com esomeprazol poder


aumentar ou diminuir a absoro de frmacos se o mecanismo de absoro for
influenciado pela acidez gstrica. semelhana do que se verifica durante a utilizao de
outros inibidores da secreo gstrica ou anticidos, a absoro de cetoconazol e
itraconazol pode diminuir e a absoro de digoxina pode aumentar durante o tratamento
com esomeprazol. O tratamento concomitante com omeprazol (20 mg dirios) e digoxina
em indivduos saudveis aumentou a biodisponibilidade da digoxina em 10% (at 30%
em dois de dez indivduos). A toxicidade da digoxina tem sido raramente notificada. No
entanto, recomenda-se precauo quando o esomeprazol administrado em doses
elevadas a doentes idosos. A monitorizao teraputica da digoxina deve ento ser
reforada.
Tem sido notificado que omeprazol interage com alguns inibidores da protease. A
importncia clnica e os mecanismos por detrs destas interaes reportadas nem sempre
so conhecidos. O aumento do pH gstrico durante o tratamento com omeprazol pode
alterar a absoro dos inibidores da protease. Outros possveis mecanismos de interao
so via inibio do CYP2C19. Para atazanavir e nelfinavir, foram reportados casos de
diminuio dos nveis sricos, quando administrados com omeprazol no sendo
recomendada a administrao concomitante.

A coadministrao de omeprazol (40 mg uma vez por dia) com atazanavir 300
mg/ritonavir 100 mg em voluntrios saudveis resultou numa reduo substancial da
exposio ao atazanavir (diminuio de aproximadamente 75% na AUC, Cmax e Cmin). O
aumento da dose para 400 mg atazanavir no compensou o impacto do omeprazol na
exposio ao atazanavir. A coadministrao de omeprazol (20 mg/dia) com atazanavir
400 mg/ritonavir 100 mg em voluntrios saudveis resultou numa reduo de cerca de
30% na exposio ao atazanavir, em comparao com a exposio observada com
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/dia sem omeprazol 20 mg/dia. A coadministrao de
omeprazol (40 mg/dia) reduziu a mdia da AUC, Cmax e Cmin de nelfinavir em 36-39% e
reduziu a mdia da AUC, Cmax e Cmin do metabolito M8 farmacologicamente ativo em
75-92%. Para saquinavir (concomitante com ritonavir), foram reportados durante o
tratamento concomitante de omeprazol (40 mg/dia), aumentos dos nveis sricos (80-
100%). O tratamento com omeprazol 20 mg/dia no teve nenhum efeito sobre a
exposio de darunavir (concomitante com ritonavir) e amprenavir (concomitante com
ritonavir). O tratamento com esomeprazol 20 mg/dia no teve nenhum efeito sobre a
exposio de amprenavir (com e sem ritonavir concomitante). O tratamento com
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omeprazol 40 mg/dia no teve nenhum efeito sobre a exposio de lopinavir
(concomitante com ritonavir). Devido aos efeitos semelhantes farmacodinmicos e das
propriedades farmacocinticas do omeprazol e esomeprazol, a administrao
concomitante com esomeprazol e atazanavir no recomendada, e a administrao
concomitante de esomeprazol e nelfinavir contraindicada.

Frmacos metabolizados pelo CYP2C19

O esomeprazol inibe o CYP2C19, a principal enzima metabolizadora do esomeprazol.


Assim, quando o esomeprazol associado com frmacos metabolizados pelo CYP2C19,
como o diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitona etc., poder verificar-
se um aumento das concentraes plasmticas destes frmacos e ser necessria uma
reduo dadose. A administrao concomitante por via oral de 30 mg de esomeprazol
resultou numa reduo de 45% da depurao do diazepam, um substrato do CYP2C19. A
administrao concomitante por via oral de 40 mg de esomeprazol e fenitona resultou
num aumento de 13% dos nveis plasmticos mnimos da fenitona em doentes epilticos.
Recomenda-se proceder monitorizao das concentraes plasmticas de fenitona ao
instituir ou suspender o tratamento com esomeprazol. O omeprazol (40 mg uma vez por
dia) resultou num aumento na Cmax e AUCt at 15% e 41%, respetivamente, de
voriconazol (um substrato do CYP2C19).

A administrao concomitante por via oral de 40 mg de esomeprazol em doentes tratados


com varfarina, no mbito de um ensaio clnico, revelou que os tempos de coagulao se
situavam dentro de limites aceitveis. Contudo, no perodo ps-comercializao do
esomeprazol oral, foram notificados, durante o tratamento concomitante, alguns casos
isolados de elevao do INR com significado clnico. Recomenda-se proceder a uma
monitorizao no incio e no final do tratamento concomitante de esomeprazol durante o
tratamento com varfarina ou outros derivados cumarnicos.

Em voluntrios saudveis, a administrao concomitante por via oral de 40 mg de


esomeprazol e cisaprida resultou num aumento de 32% da rea sob a curva da
concentrao plasmtica-tempo (AUC) e num prolongamento de 31% do tempo de
semivida de eliminao (t1/2), no se verificando, no entanto, um aumento significativo do
pico dos nveis plasmticos de cisaprida. O ligeiro prolongamento do intervalo QTc,
observado aps a administrao de cisaprida em monoterapia, no aumentou
adicionalmente quando cisaprida foi administrado em associao com esomeprazol.

Foi demonstrado que o esomeprazol no exerce efeitos clinicamente relevantes sobre a


farmacocintica da amoxicilina ou quinidina.

No foram efetuados estudos de interao in vivo com a dose mais elevada do regime i.v.
(80 mg + 8 mg/h). O efeito de esomeprazol nos frmacos metabolizados pelo CYP2C19
pode estar mais pronunciada durante este regime e os doentes devem ser rigorosamente
monitorizados no que respeita a efeitos adversos, durante o perodo de tratamento i.v. de
3 dias.
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Num estudo clnico cruzado, clopidogrel (dose carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia)
em monoterapia e com omeprazol (80 mg ao mesmo tempo que clopidogrel) foram
administrados durante 5 dias. A exposio ao metabolito ativo do clopidogrel foi
diminuda em 46%

(Dia 1) e 42% (Dia 5) quando clopidogrel e omeprazol foram administradas em conjunto.


A mdia da inibio da agregao plaquetria (IAP) foi diminuda em 47% (24 horas) e
30% (Dia 5) quando clopidogrel e omeprazol foram administradas em conjunto. Noutro
estudo foi demonstrado que administrando clopidogrel e omeprazol em tempos diferentes
no previne a sua interao, que suscetvel de ser conduzida pelo efeito inibitrio do
omeprazol no CYP2C19. Dados inconsistentes sobre as implicaes clnicas desta
interao PK/PD em termos de eventos cardiovasculares major foram notificados a partir
de estudos observacionais e clnicos.

Efeitos de outros frmacos sobre a farmacocintica de esomeprazol

O esomeprazol metabolizado pelo CYP2C19 e CYP3A4. A administrao


concomitante por via oral de esomeprazol e de um inibidor do CYP3A4, claritromicina
(500 mg, 2x dia), resultou numa duplicao da exposio (AUC) ao esomeprazol. A
administrao concomitante de esomeprazol e um inibidor combinado do CYP2C19 e
CYP3A4 pode resultar em mais que uma duplicao da exposio ao esomeprazol. O
voriconazol, inibidor do CYP2C19 e CYP3A4, aumentou a AUCt de omeprazol em
280%. Um ajuste posolgico de esomeprazol no normalmente necessrio em nenhuma
destas situaes. Contudo, dever ser considerado um ajuste posolgico em doentes com
compromisso heptico grave e no caso de tratamento prolongado.

Os frmacos conhecidos por induzir o CYP2C19 ou CYP3A4 ou ambos (tais como a


rifampicina e erva de So Joo) podem levar reduo dos nveis sricos de
esomeprazol, atravs do aumento do metabolismo de esomeprazol.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Existem dados limitados sobre gravidezes expostas ao esomeprazol. Os estudos em


animais com esomeprazol no indicam quaisquer efeitos nocivos, diretos ou indiretos,
sobre o desenvolvimento embrionrio/fetal. Os estudos em animais efetuados com a
mistura racmica no indicam a existncia de efeitos nocivos, diretos ou indiretos, sobre
a gravidez, parto ou desenvolvimento ps-natal. Recomenda-se precauo ao prescrever
Esomeprazol Azevedos a mulheres grvidas.

Desconhece-se se o esomeprazol excretado no leite materno humano. No foram


realizados estudos em mulheres a amamentar. Assim, Esomeprazol Azevedos no deve
ser utilizado durante a amamentao.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas


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improvvel que Esomeprazol Azevedos afete a capacidade de conduzir ou utilizar
mquinas.

4.8 Efeitos indesejveis

Identificaram-se as seguintes reaes adversas ao frmaco ou suspeitou-se da sua


existncia no programa de estudos clnicos de esomeprazol e no perodo ps-
comercializao, quando o frmaco foi administrado por via oral ou intravenosa. As
reaes so classificadas segundo a frequncia (muito frequentes 1/10, frequentes
1/100 a <1/10; pouco frequentes 1/1000 a <1/100; raros 1/10000 a <1/1000; muito
raros <1/10000; desconhecido (no pode ser calculado a partir dos dados disponveis).

Doenas do sangue e do sistema linftico


Raros: leucopenia, trombocitopenia
Muito raros: agranulocitose, pancitopenia
Doenas do sistema imunitrio

Raros: reaes de hipersensibilidade, por exemplo, febre, angioedema e reao anafiltica


/choque

Doenas do metabolismo e da nutrio


Pouco frequentes: edema perifrico
Raros: hiponatrmia
Muito raros: hipomagnesemia

Perturbaes do foro psiquitrico


Pouco frequentes: insnia
Raros: agitao, confuso, depresso
Muito raros: agressividade, alucinaes

Doenas do sistema nervoso


Frequentes: cefaleias
Pouco frequentes: tonturas, parestesia, sonolncia
Raros: alteraes do paladar

Afees oculares
Raros: viso turva

Afees do ouvido e do labirinto


Pouco frequentes: vertigem

Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino


Raros: broncospasmo

Doenas gastrointestinais
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Frequentes: dor abdominal, obstipao, diarreia, flatulncia, nuseas/vmitos Pouco
frequentes: boca seca
Raros: estomatite, candidase gastrointestinal

Afees hepatobiliares

Pouco frequentes: elevao das enzimas hepticas Raros: hepatite com ou sem ictercia

Muito raros: insuficincia heptica, encefalopatia em doentes com doena heptica pr-
existente

Afees dos tecidos cutneos e subcutneos


Frequentes: reaes no local de administrao*

Pouco frequentes: dermatite, prurido, erupo cutnea, urticria Raros: alopecia,


fotossensibilidade
Muitos raros: eritema multiforme, sndrome Stevens-Johnson, Necrlise epidrmica
txica
Frequncia desconhecida: Lpus eritematoso cutneo subagudo LECS (ver seco
4.4).
Afees msculoesquelticas e dos tecidos conjuntivos
Raros: artralgia, mialgia
Muito raros: fraqueza muscular

Doenas renais e urinrias


Muito raros: nefrite intersticial

Doenas dos rgos genitais e da mama


Muito raros: ginecomastia

Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao


Raros: mal-estar geral, sudorese excessiva

* As reaes no local de administrao foram observadas maioritariamente num estudo


de exposio a doses elevadas durante 3 dias (72 horas). Ver seco 5.3.

Casos isolados de insuficincia visual irreversvel foram notificados em doentes com


situaes clnicas de extrema gravidade, medicados com omeprazol (o racemato)
endovenoso, sobretudo, utilizando altas doses, mas no foi estabelecida uma relao
causal.

Populao peditrica
Foi realizado um estudo aberto, randomizado, multinacional, para avaliar a
farmacocintica de doses repetidas de esomeprazol intravenoso uma vez por dia, durante
4 dias, em doentes peditricos com idades compreendidas entre 0 18 anos (ver seco
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5.2). Para avaliao de segurana foram includos um total de 57 doentes (8 crianas no
grupo etrio de 1 a 5 anos).
Os resultados de segurana so consistentes com o perfil de segurana conhecido de
esomeprazol, e no foram identificados novos sinais de segurana.

4.9 Sobredosagem

At data, a experincia com sobredosagem intencional muito limitada. A


sintomatologia descrita em associao com uma dose oral de 280 mg consistiu em
sintomas do foro gastrointestinal e astenia. No se registaram quaisquer eventos com
doses orais nicas de 80 mg de esomeprazol nem com doses intravenosas de 308 mg de
esomeprazol durante 24 horas. No se conhece qualquer antdoto especfico. O
esomeprazol apresenta uma extensa
ligao s protenas plasmticas, no sendo, portanto, facilmente dialisvel.
semelhana do que se verifica em qualquer caso de sobredosagem, o tratamento deve ser
sintomtico e devem ser utilizadas medidas gerais de suporte.
5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1 Propriedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: 6.2.2.3 Aparelho digestivo. Antcidos e antiulcerosos.


Modificadores da secreo gstrica. Inibidores da bomba de protes.
Cdigo ATC: A02B C05

O esomeprazol o S-ismero do omeprazol e reduz a secreo cida gstrica atravs de


um mecanismo de ao altamente direcionado. Trata-se de um inibidor especfico da
bomba de protes da clula parietal. Os R-ismero e S-ismero do omeprazol apresentam
uma atividade farmacodinmica semelhante.

Local e mecanismo de ao

O esomeprazol uma base fraca, concentrando-se e convertendo-se na sua forma ativa no


meio altamente cido dos canalculos secretores da clula parietal, onde inibe a enzima
H+/K+-ATPase a bomba de cido e inibe a secreo cida tanto basal como estimulada.

Efeito sobre a secreo cida gstrica

Aps cinco dias de administrao oral de 20 mg e 40 mg de esomeprazol em doentes com


DRGE sintomtica, o pH intragstrico manteve-se acima de 4 durante um perodo mdio
de 13 horas e 17 horas, respetivamente, no registo de 24 horas.

O efeito semelhante independentemente de esomeprazol ser administrado por via oral


ou intravenosa.
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Utilizando a AUC como parmetro substituto da concentrao plasmtica, foi
demonstrada a existncia de uma relao entre a inibio da secreo cida e a exposio
aps a administrao oral de esomeprazol.

Durante a administrao intravenosa de 80 mg de esomeprazol como perfuso em blus


durante 30 minutos, seguida por uma perfuso intravenosa contnua de 8 mg/h durante
23,5 horas, o pH intragstrico manteve-se acima de 4, e o pH acima de 6 durante um
perodo mdio de 21 horas e, 11-13 horas, respetivamente, durante 24 horas em
indivduos saudveis.

Durante o tratamento com medicamentos antissecretores, a gastrina srica aumenta


em resposta diminuio da secreo cida. Alm disso, a CgA aumenta devido
reduo da acidez gstrica. O nvel aumentado de CgA pode interferir com as
anlises para pesquisa de tumores neuroendcrinos.
Os dados disponveis publicados sugerem que os inibidores da bomba de protes
(IBP) devem ser descontinuados entre 5 dias e 2 semanas antes das medies de
CgA. Isto destina-se a permitir que os nveis de CgA que possam estar falsamente
aumentados na sequncia do tratamento com IBP regressem ao intervalo de
referncia.
Efeitos teraputicos da inibio cida

Observa-se cura da esofagite de refluxo com esomeprazol 40 mg em aproximadamente


78% dos doentes aps 4 semanas de tratamento oral e em 93% dos doentes aps 8
semanas.

Num estudo clnico randomizado, duplamente cego, controlado com placebo, doentes
com lcera pptica hemorrgica confirmada endoscopicamente, caracterizados como
Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, (9%, 43%, 38% e 10% respetivamente) foram randomizados
para receberem esomeprazol soluo para perfuso (n=375) ou placebo (n=389). Aps
hemostase endoscpica, os doentes receberam 80 mg de esomeprazol como infuso em
blus durante 30 minutos, seguido por uma perfuso contnua de 8 mg por hora ou
placebo durante 72 horas. Aps o perodo inicial de 72 horas, todos os doentes receberam
em desenho aberto esomeprazol oral 40 mg durante 27 dias para tratamento de supresso
do cido. A ocorrncia de recidivas hemorrgicas nos primeiros 3 dias foi de 5,9% no
grupo tratado com esomeprazol comparativamente a 10,3% para o grupo placebo. Aps o
dia 30 de tratamento, a ocorrncia de recidivas hemorrgicas no grupo tratado com
esomeprazol versus o grupo tratado com placebo foi de 7,7% versus 13,6%.

Outros efeitos relacionados com a inibio cida

No decurso do tratamento com frmacos antissecretores, regista-se um aumento dos


nveis sricos de gastrina em resposta a uma diminuio da secreo cida. A
cromogranina A (CgA) tambm aumenta devido diminuio da acidez gstrica.
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Um aumento no nmero de clulas ECL, possivelmente relacionado com o aumento dos
nveis sricos de gastrina, foi observado em alguns doentes durante o tratamento a longo
prazo com esomeprazol administrado por via oral.

Durante o tratamento oral a longo prazo com frmacos antissecretores, foi referido um
pequeno aumento da frequncia de quistos glandulares gstricos. Estas alteraes so
uma consequncia fisiolgica da marcada inibio da secreo cida, so de carter
benigno e parecem ser reversveis.

A acidez gstrica diminuda por quaisquer meios, incluindo os inibidores da bomba de


protes, aumenta as contagens gstricas de bactrias normalmente presentes no trato
gastrointestinal. O tratamento com inibidores da bomba de protes pode conduzir a um
ligeiro aumento do risco de infees gastrointestinais, tais como as por Salmonella e
Campylobacter.

Populao peditrica
Num estudo controlado com placebo (98 doentes com idades compreendidas entre 1-11
meses) avaliou-se a eficcia e segurana em doentes com sinais e sintomas de DRGE. Foi
administrado esomeprazol 1 mg/kg uma vez por dia durante 2 semanas (fase aberta) e 80
doentes foram includos para um tratamento adicional de 4 semanas (dupla ocultao,
fase tratamento-descontinuao). No existiu diferena significativa entre esomeprazol e
placebo para o objetivo primrio do tempo at descontinuao devido ao agravamento
de sintomas.

Num estudo controlado com placebo (52 doentes com idade inferior a 1 ms) avaliou-se a
eficcia e segurana em doentes com sintomas de DRGE. Foi administrado esomeprazol
0,5 mg/kg uma vez por dia durante o mnimo de 10 dias. No existiu diferena
significativa entre esomeprazol e placebo no objetivo primrio, variao do nmero de
ocorrncias de sintomas de DRGE, desde o incio do estudo.
Alm disso, resultados de estudos peditricos demonstraram que 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg
de esomeprazol em crianas com idade inferior a 1 ms ou entre 1 a 11 meses,
respetivamente, reduziram a percentagem mdia de tempo com pH intraesofgico <4. O
perfil de segurana aparentou ser similar ao observado em adultos.

5.2 Propriedades farmacocinticas

Distribuio

O volume de distribuio aparente em estado de equilbrio, em voluntrios saudveis,


de aproximadamente 0,22 l/kg de peso corporal. A ligao do esomeprazol s protenas
plasmticas de 97%.

Metabolismo e excreo

O esomeprazol completamente metabolizado pelo sistema do citocromo P450 (CYP). A


maior parte do metabolismo do esomeprazol dependente da CYP2C19 polimrfica,
APROVADO EM
02-10-2016
INFARMED
responsvel pela formao dos metabolitos hidroxi- e desmetil do esomeprazol. A parte
restante depende de outra isoforma especfica, a CYP3A4, responsvel pela formao da
sulfona de esomeprazol, o principal metabolito no plasma.

Os parmetros abaixo mencionados refletem, principalmente, a farmacocintica em


indivduos com uma enzima CYP2C19 funcional, ou seja, metabolizadores extensos.

A depurao plasmtica total de aproximadamente 17 l/h aps uma dose nica e de


aproximadamente 9 l/h aps administraes repetidas. A semivida de eliminao
plasmtica de aproximadamente 1,3 horas aps administraes repetidas, uma vez por
dia. A exposio total (AUC) aumenta durante a administrao repetida de esomeprazol.
Este aumento dose-dependente e d origem a uma relao dose-AUC no linear aps
administraes repetidas. Esta dependncia do tempo e da dose devida a uma
diminuio do metabolismo de primeira passagem e depurao sistmica, provavelmente
causada por uma inibio da enzima CYP2C19 pelo esomeprazol e/ou pelo seu
metabolito sulfona.

O esomeprazol completamente eliminado do plasma no intervalo entre as


administraes, no se verificando tendncia para acumulao durante a administrao de
uma dose diria.

Aps doses repetidas de 40mg administradas sob a forma de injees intravenosas, a


concentrao plasmtica mxima mdia de aproximadamente 13,6 mol/l. A
concentrao plasmtica mxima mdia aps administrao oral das doses
correspondentes de aproximadamente 4,6 mol/l. Pode ser observado um pequeno
aumento (cerca de 30%) na exposio total aps a administrao intravenosa, em
comparao com a administrao oral. Existe um aumento dose-linear na exposio total
aps administrao intravenosa de esomeprazol como uma perfuso de 30 minutos (40
mg, 80 mg ou 120 mg) seguida de uma perfuso contnua (4 mg/h ou 8 mg/h) durante
23,5 horas.

Os principais metabolitos do esomeprazol no exercem qualquer efeito sobre a secreo


cida gstrica. Quase 80% de uma dose oral de esomeprazol excretada na urina sob a
forma de metabolitos, sendo a frao restante excretada nas fezes. Menos de 1% do
frmaco original detetado na urina.

Populaes de doentes especiais

Cerca de 2.91.5% da populao no possui uma enzima CYP2C19 funcional, sendo


denominados metabolizadores fracos. Nestes indivduos, o metabolismo do esomeprazol
provavelmente catalisado, sobretudo pelo CYP3A4. Aps a administrao por via oral
de doses repetidas de 40 mg de esomeprazol, uma vez por dia, a exposio total mdia foi
cerca de 100% maior nos metabolizadores fracos do que nos indivduos que possuem
uma enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores extensos). Foi observado um aumento
na mdia das concentraes plasmticas mximas de aproximadamente 60%. Foram
APROVADO EM
02-10-2016
INFARMED
detetadas diferenas semelhantes na administrao intravenosa de esomeprazol. Estes
dados no tm implicaes para a posologia de esomeprazol.

O metabolismo de esomeprazol no significativamente alterado em indivduos idosos


(71-80 anos de idade).

Aps uma dose oral nica de 40 mg de esomeprazol, a exposio total mdia cerca de
30% mais elevada nas mulheres do que nos homens. No se detetaram diferenas entre os
sexos aps administraes repetidas uma vez por dia. Foram observadas diferenas
semelhantes na administrao intravenosa de esomeprazol. Estes dados no tm
implicaes para a posologia de esomeprazol.

O metabolismo de esomeprazol em doentes com disfuno heptica ligeira a moderada


pode ou encontrar-se diminudo. Verifica-se uma diminuio da taxa metablica em
doentes com disfuno heptica grave resultando numa duplicao da exposio total ao
esomeprazol. No dever, portanto, exceder-se a dose mxima de 20 mg em doentes com
DRGE com disfuno grave. Nos doentes com lceras hemorrgicas e compromisso
heptico grave, aps uma dose inicial em blus de 80 mg, poder ser suficiente uma dose
mxima de perfuso intravenosa contnua de 4 mg/h durante 71,5 horas. O esomeprazol
ou os seus principais metabolitos no apresentam qualquer tendncia para acumulao
durante a administrao uma vez por dia.

No foram realizados estudos em doentes com diminuio da funo renal. Dado que o
rim responsvel pela excreo dos metabolitos de esomeprazol, mas no pela
eliminao do composto original, no previsvel que o metabolismo de esomeprazol
registe qualquer alterao em doentes com compromisso da funo renal.

Populao peditrica
Num estudo randomizado, de desenho aberto, multinacional, de doses repetidas,
esomeprazol foi administrado sob a forma de uma injeo intravenosa durante 3 minutos,
uma vez por dia, durante quatro dias. O estudo incluiu um total de 59 doentes peditricos
com idades compreendidas entre 0 e 18 anos dos quais 50 doentes (7 crianas no grupo
etrio de 1 a 5 anos) completaram o estudo e foram avaliadas para a farmacocintica de
esomeprazol.

A tabela abaixo descreve a exposio sistmica ao esomeprazol aps a administrao sob


a forma de uma injeo intravenosa durante 3 minutos em doentes peditricos e
indivduos saudveis adultos. Os valores na tabela so mdias geomtricas (intervalo). A
dose de 20 mg para os adultos foi administrada como uma perfuso de 30 minutos. A Css
max foi medida 5 minutos ps-dose em todos os grupos peditricos e 7 minutos ps-dose
nos adultos numa dose de 40 mg, e aps a paragem da perfuso em adultos na dose de 20
mg.

Grupo
Grupo dose AUC (mol*h/l) Css,max (mol/l)
etrio
APROVADO EM
02-10-2016
INFARMED
0,5 mg/kg
0-1 ms* 7,5 (4,5-20,5) 3,7 (2,7-5,8)
(n=6)
1-11 1,0 mg/kg
10,5 (4,5-22,2) 8,7 (4,5-14,0)
meses* (n=6)
1-5 anos 10 mg (n=7) 7,9 (2,9-16,6) 9,4 (4,4-17,2)
6-11 anos 10 mg (n=8) 6,9 (3,5-10,9) 5,6 (3,1-13,2)
20 mg (n=8) 14,4 (7,2-42,3) 8,8 (3,4-29,4)
20 mg (n=6)** 10,1 (7,2-13,7) 8,1 (3,4-29,4)
12-17 anos
20 mg (n=6) 8,1 (4,7-15,9) 7,1 (4,8-9,0)
40 mg (n=8) 17,6 (13,1-19,8) 10,5 (7,8-14,2)
20 mg (n=22) 5,1 (1,5-11,8) 3,9 (1,5-6,7)
Adultos
40 mg (n=41) 12,6 (4.8-21,7) 8,5 (5,4-17,9)
*Um doente no grupo etrio de 0 a 1 ms foi definido como um doente com idade
corrigida de 32 semanas completas e <44 semanas completas, onde a idade corrigida
foi a soma da idade gestacional e a idade aps o nascimento em semanas completas. Um
doente no grupo etrio de 1 a 11 meses teve uma idade corrigida de 44 semanas
completas.
**Dois doentes excludos. Um muito provavelmente fraco metabolizador do CYP2C19 e
outro em tratamento concomitante com um inibidor do CYP3A4,

Previses baseadas num modelo, indicam que a Css max, aps a administrao
intravenosa de esomeprazol com perfuses de 10 minutos, 20 minutos e 30 minutos ser
reduzida em mdia de 37% para 49%, de 54% para 66% e de 61% para 72%,
respetivamente, em todos os grupos etrios e de dose, comparativamente a quando a dose
administrada como injeo intravenosa durante 3 minutos.

5.3 Dados de segurana pr-clnica

Os estudos pr-clnicos no revelam riscos especiais para o ser humano de acordo com os
estudos convencionais de toxicidade de dose nica e de dose repetida, toxicidade
embriofetal e mutagenicidade. Os estudos de carcinogenicidade oral realizados no rato
com a mistura racmica revelaram casos de hiperplasia das clulas ECL gstricas e
carcinoides. Estes efeitos gstricos resultam de uma hipergastrinemia pronunciada e
mantida, secundria a uma diminuio da produo de cido gstrico, e so observados
no rato aps um tratamento a longo prazo com inibidores da secreo cida gstrica. No
programa no clnico para a formulao intravenosa de esomeprazol, no existiram
evidncias de irritao nos vasos, mas foi notada uma ligeira reao inflamatria dos
tecidos no local de injeo, aps injeo subcutnea (paravenosa). Ver seco 4.8.

6. INFORMAES FARMACUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Edetato dissdico
APROVADO EM
02-10-2016
INFARMED
Hidrxido de sdio (para ajuste de pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os


mencionados no seco 6.6.

6.3 Prazo de validade

2 anos
Prazo de validade aps reconstituio:
Foi demonstrada estabilidade qumica e fsica da soluo com soro fisiolgico, durante
um perodo de 12 horas a 25 C. Do ponto de vista microbiolgico, o medicamento deve
ser utilizado imediatamente.

6.4 Precaues especiais de conservao

No conservar acima de 25 C.

Manter o frasco para injectveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e contedo do recipiente

O produto Esomeprazol Azevedos 40 mg p para soluo injectvel ou para perfuso


acondicionado em frascos para injectveis de vidro de borosilicato incolor, Farm.
Europeia., tipo I e vedado com cpsula constituda por dois componentes, uma estrutura
de alumnio e uma tampa de polipropileno, rolha de borracha cinzenta de bromobutilo,
acondicionados em caixas de carto, em embalagens de 1 ou10 unidades.

6.6 Precaues especiais de eliminao e manuseamento

A soluo reconstituda deve ser inspecionada visualmente no que respeita a partculas


em suspenso e descolorao antes da administrao. S deve ser utilizada uma soluo
lmpida. Apenas para uma nica utilizao.

Quando se administra a dose de 20 mg apenas metade da soluo reconstituda deve ser


utilizada. Qualquer soluo no utilizada deve ser rejeitada.

Injeo

A soluo injectvel preparada adicionando 5 ml de cloreto de sdio a 0,9% para uso


intravenoso ao frasco para injectveis que contm esomeprazol.
A soluo reconstituda injetvel lmpida e incolor a ligeiramente amarelada.

Perfuso
APROVADO EM
02-10-2016
INFARMED
A soluo para perfuso preparada dissolvendo o contedo de um frasco para
injectveis com esomeprazol num volume mximo de 100 ml de cloreto de sdio a 0,9%
para uso intravenoso.
A soluo reconstituda para perfuso lmpida e incolor a ligeiramente amarelada.

Perfuso 80 mg

A soluo para perfuso preparada dissolvendo o contedo de dois frascos para


injectveis de esomeprazol 40 mg num volume mximo de 100 ml de cloreto de sdio a
0,9% para uso intravenoso.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Laboratrios Azevedos - Indstria Farmacutica, S.A.


Edifcios Azevedos - Estrada Nacional 117-2, Alfragide
2614-504 Amadora

8. NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

xxxxxxx 1 unidade, p para soluo injectvel ou para perfuso, 40 mg, frasco para
injectveis de vidro de borosilicato tipo I
xxxxxxx 10 unidades, p para soluo injectvel ou para perfuso, 40 mg, frasco para
injectveis de vidro de borosilicato tipo I

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

10. DATA DA REVISO DO TEXTO