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APROVADO EM

06-05-2015
INFARMED
RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 10 mg +10 mg comprimidos


Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 20 mg + 10 mg comprimidos
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 40 mg + 10 mg comprimidos

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contm 10 mg de sinvastatina e 10 mg de ezetimiba


Cada comprimido contm 20 mg de sinvastatina e 10 mg de ezetimiba
Cada comprimido contm 40 mg de sinvastatina e 10 mg de ezetimiba

Excipiente(s) com efeito conhecido:


Cada comprimido de 10 mg + 10 mg contm 68,85 mg de lactose mono-hidratada
Cada comprimido de 20 mg + 10 mg contm 147,71 mg de lactose mono-hidratada
Cada comprimido de 40 mg + 10 mg contm 305,42 mg de lactose mono-hidratada
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA

Comprimido.

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 10 mg + 10 mg comprimidos: comprimido branco a


esbranquiado, oval, biconvexo, com aproximadamente 9 mm de comprimento e 4,5 mm
de largura, gravado com M num dos lados do comprimido e ES1 do outro lado.

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 20 mg + 10 mg comprimidos: comprimido branco a


esbranquiado, oval, biconvexo, com aproximadamente 11 mm de comprimento e 6,5
mm de largura, gravado com M num dos lados do comprimido e ES2 do outro lado.

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 40 mg + 10 mg comprimidos: comprimido branco a


esbranquiado, oval, biconvexo, com aproximadamente 14 mm de comprimento e 8 mm
de largura, gravado com M num dos lados do comprimido e ES3 do outro lado.

4. INFORMAES CLNICAS

4.1 Indicaes teraputicas

Hipercolesterolemia
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan est indicado como teraputica adjuvante da dieta para
utilizao em doentes com hipercolesterolemia primria (familiar heterozigtica e no
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familiar) ou hiperlipidemia mista, quando for adequada a utilizao de uma associao
medicamentosa:
- doentes no controlados de forma apropriada com uma estatina em monoterapia
- doentes j em tratamento com uma estatina e ezetimiba

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan contm ezetimiba e sinvastatina. A sinvastatina (20-40


mg) mostrou reduzir a frequncia de acontecimentos cardiovasculares (ver seco 5.1).
Ainda no foi demonstrado um efeito benfico de ezetimiba na morbilidade e mortalidade
cardiovascular.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica (HFHo)


Sinvastatina + Ezetimiba Mylan est indicado como teraputica adjuvante da dieta em
doentes com HFHo. Os doentes podem tambm receber tratamentos adjuvantes
adicionais (p. ex., aferese das lipoprotenas de baixa densidade [LDL]).

4.2 Posologia e modo de administrao

Posologia

Hipercolesterolemia
O doente dever estar a fazer uma dieta hipolipemiante adequada, devendo continuar esta
dieta durante o tratamento com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan.

O intervalo posolgico da Sinvastatina + Ezetimiba Mylan de 10 mg + 10 mg/dia a 80


mg + 10 mg/dia, noite.
possvel que no sejam comercializadas todas as dosagens em todos os estados
membros.
A dose habitual de 20 mg + 10 mg/dia ou 40 mg +10 mg/dia, administrada em dose
nica, noite. Ao iniciar a teraputica ou ao fazer ajustamentos da dose, devem ter-se em
considerao o nvel de colesterol das lipoprotenas de baixa densidade (C-LDL) do
doente, o risco para doena coronria e a resposta teraputica hipocolesterolemiante em
curso.

A dose de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan deve ser individualizada com base na eficcia
conhecida das diferentes dosagens de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan (ver seco 5.1,
Tabela 1) e na resposta teraputica hipocolesterolemiante. Os ajustamentos posolgicos,
se necessrios, devem ser feitos em intervalos no inferiores a 4 semanas.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica


A posologia inicial recomendada para doentes com hipercolesterolemia familiar
homozigtica de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 40 mg + 10 mg/dia noite.

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan pode ser usado como adjuvante de outras teraputicas
hipocolesterolemiantes (p. ex: LDL-afrese) nestes doentes ou quando no estiverem
disponveis tais teraputicas.
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Em doentes a tomar lomitapida concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan
a dose no pode exceder 40 mg + 10 mg/dia (ver seces 4.3, 4.4 e 4.5).

Administrao concomitante com outros medicamentos


Sinvastatina + Ezetimiba Mylan deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou 4
horas aps a administrao de um sequestrante do cido biliar.

Em doentes a tomar amiodarona, amlodipina, verapamilo ou diltiazem


concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, a dose de Sinvastatina +
Ezetimiba Mylan no deve exceder 20 mg + 10 mg/dia (ver seces 4.4 e 4.5).

Em doentes a tomar doses hipolipemiantes ( 1g+dia) de niacina concomitantemente com


Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, a dose de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan no deve
exceder 20 mg + 10 mg/dia (ver seces 4.4 e 4.5).

Idosos
No necessrio qualquer ajuste posolgico nos doentes idosos (ver seco 5.2).

Populao peditrica
A iniciao do tratamento deve ser efetuada sob a superviso de um especialista.
Adolescentes 10 anos de idade (estado pbere: rapazes no estadio de Tanner II ou
superior e raparigas com pelo menos um ano ps-menarca): a experincia clnica em
doentes peditricos e adolescentes (com idade compreendida entre 10-17 anos)
limitada.

A dose inicial habitual recomendada de 10 + 10 mg, uma vez por dia, noite. O
intervalo posolgico recomendado de 10 + 10 a um mximo de 40 + 10 mg/dia (ver
seces 4.4 e 5.2).
Crianas < 10 anos de idade: Sinvastatina + Ezetimiba Mylan no est recomendado em
crianas com idade inferior a 10 anos por serem insuficientes os dados de segurana e
eficcia (ver seco 5.2). A experincia em crianas pr-pberes limitada.

Doentes com Compromisso Heptico


No necessrio qualquer ajuste posolgico em doentes com compromisso heptico
ligeiro (pontuao entre 5 e 6 na escala de Child Pugh). O tratamento com Sinvastatina +
Ezetimiba Mylan no est recomendado em doentes com disfuno heptica moderada
(pontuao entre 7 e 9 na escala de Child Pugh) ou grave (pontuao > 9 na escala de
Child Pugh) (ver seces 4.4 e 5.2).

Doentes com Compromisso Renal


No deve ser necessrio qualquer ajuste posolgico nos doentes com compromisso renal
ligeiro (taxa de filtrao glomerular estimada 60 ml/min/1,73 m2). Em doentes com
doena renal crnica e taxa de filtrao glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2 a dose
recomendada de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan de 20 mg + 10 mg uma vez por dia,
noite (ver seces 4.4, 5.1 e 5.2). Doses mais elevadas devem ser implementadas com
precauo.
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Modo de administrao

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan pode ser administrado com ou sem alimentos.


O comprimido no deve ser partido.

4.3 Contraindicaes

- Hipersensibilidade s substncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados


na seco 6.1.
- Gravidez e aleitamento (ver seco 4.6).
- Doena heptica ativa ou elevaes persistentes e inexplicadas das transaminases
sricas.
- Administrao concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (frmacos que
aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) (p. ex. itraconazol,
cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina,
inibidores da protease do VIH (p. ex: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona e
medicamentos contendo cobicistato) (ver seces 4.4 e 4.5).

- Administrao concomitante de gemfibrozil, ciclosporina ou danazol (ver seces 4.4 e


4.5).
- Administrao concomitante de lomitapida com doses > 40 mg + 10 mg de Sinvastatina
+ Ezetimiba Mylan, em doentes com HFHo (ver seces 4.2, 4.4 e 4.5).

4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao

Miopatia/Rabdomilise
Na experincia ps-comercializao com ezetimiba, foram notificados casos de miopatia
e rabdomilise. A maioria dos doentes que desenvolveu rabdomilise estava a tomar uma
estatina concomitantemente com a ezetimiba. No entanto, a rabdomilise foi notificada
muito raramente com ezetimiba em monoterapia e muito raramente com a adio de
ezetimiba a outros frmacos que se sabe estarem associados com um aumento do risco de
rabdomilise.

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan contm sinvastatina. A sinvastatina, tal como os outros


inibidores da redutase da HMG-CoA, provoca ocasionalmente miopatia que se manifesta
como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares, associada a elevaes de
creatinaquinase (CK) correspondentes a mais de 10 vezes o limite superior da
normalidade (LSN). Por vezes a miopatia toma a forma de rabdomilise, com ou sem
insuficincia renal aguda secundria a mioglobinria, tendo ocorrido raramente casos de
morte. O risco de miopatia aumentado pelos elevados nveis de atividade inibidora da
redutase da HMG-CoA no plasma.

Tal como com os outros inibidores da redutase da HMG-CoA, o risco de


miopatia/rabdomilise depende da dose de sinvastatina. Numa base de dados de ensaios
clnicos, com 41.413 doentes tratados com sinvastatina, 24.747 (aproximadamente 60 %)
dos quais foram includos em estudos com um perodo de acompanhamento mediano de
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pelo menos 4 anos, a incidncia de miopatia foi, aproximadamente, de 0,03 %, 0,08 % e
0,61 % com 20, 40 e 80 mg/dia, respetivamente. Nestes ensaios, os doentes foram
cuidadosamente monitorizados, tendo sido excludos alguns medicamentos com
interao.

Num ensaio clnico no qual doentes com antecedentes de enfarte do miocrdio foram
tratados com sinvastatina 80 mg/dia (acompanhamento mdio de 6,7 anos), a incidncia
de miopatia foi de, aproximadamente, 1,0% em comparao com 0,02% nos doentes a
tomar 20 mg/dia.
Cerca de metade destes casos de miopatia ocorreram durante o primeiro ano de
tratamento. A incidncia de miopatia durante cada ano de tratamento subsequente foi de
aproximadamente 0,1% (ver seces 4.8 e 5.1)

O risco de miopatia maior em doentes a tomar Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 80 mg +


10 mg, em comparao com outras teraputicas com base em estatinas com eficcia
semelhante na reduo do C-LDL. Como tal, a dose de 80 mg + 10 mg de Sinvastatina +
Ezetimiba Mylan s deve ser utilizada em doentes com hipercolesterolemia grave e em
risco elevado de complicaes cardiovasculares que no tenham atingido os seus
objetivos teraputicos com as doses inferiores e quando esperado que os benefcios
superem os potenciais riscos. Em doentes a tomar Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 80 mg
+ 10 mg que necessitem ser tratados com um medicamento que tenha interao
medicamentosa, deve ser utilizada uma dose mais baixa de Sinvastatina + Ezetimiba
Mylan ou um regime alternativo com base em Estatinas que tenha um menor potencial de
interaes medicamentosas (ver abaixo Medidas para reduzir o risco de miopatia causado
pelas interaes medicamentosas e seces 4.2, 4.3 e 4.5).

Num ensaio clnico em que mais de 9000 doentes com doena renal crnica foram
distribudos aleatoriamente para receber Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 20 mg + 10 mg
por dia (n=4650) ou placebo (n=4620) (perodo de acompanhamento mediano de 4,9
anos), a incidncia de miopatia foi de 0,2% para Sinvastatina + Ezetimiba Mylan e 0,1%
para o placebo. (Ver seco 4.8).

Num ensaio clnico em que doentes com risco elevado de doena cardiovascular foram
tratados com sinvastatina 40 mg/dia (perodo de acompanhamento mediano de 3,9 anos),
a incidncia de miopatia foi de aproximadamente 0,05% em doentes de etnia no-chinesa
(n= 7367) em comparao com 0,24% em doentes de etnia chinesa (n= 5468). Apesar de
a nica populao asitica avaliada neste ensaio clnico ter sido de etnia chinesa, deve
ter-se precauo quando se prescreve Sinvastatina + Ezetimiba Mylan a doentes de
origem asitica e deve ser empregue a menor dose necessria.

Funo reduzida de protenas transportadoras


A funo reduzida das protenas transportadoras hepticas OATP pode aumentar a
exposio sistmica ao cido da sinvastatina e aumentar o risco de miopatia e
rabdomilise. A funo reduzida pode ocorrer como resultado da inibio por
medicamentos que interagem (p. ex., ciclosporina) ou em doentes que so transportadores
do gentipo SLCO1B1 c.521T>C.
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Os doentes portadores do gene SLCO1B1 alelo (c.521T> C) o qual codifica uma protena
OATP1B1 menos ativa, tm um aumento da exposio sistmica ao cido da sinvastatina
e um risco aumentado de miopatia. O risco de miopatia com uma dose elevada (80 mg)
de sinvastatina , em geral, cerca de 1%, sem o teste gentico. Com base nos resultados
do estudo SEARCH, os portadores do alelo C homozigtico (tambm designados de CC)
tratados com 80 mg tm um risco de 15% de ter miopatia, no intervalo de um ano;
enquanto que o risco em portadores do alelo C heterozigtico (CT) de 1,5%. O risco
correspondente em doentes com o gentipo mais comum (TT) de 0,3% (Ver seco
5.2). Quando disponvel, a genotipagem para a presena do alelo C deve ser considerada
como parte da avaliao do risco-benefcio, antes da prescrio de 80 mg de sinvastatina
em doentes individuais e as doses elevadas devem ser evitadas nos portadores do
gentipo CC. No entanto, a ausncia deste gene aps genotipagem no exclui que a
miopatia possa ainda assim ocorrer.

Foram notificados caos raros de miopatia necrotizante imunomediada (IMNM) durante


ou aps o tratamento com algumas estatinas. A IMNM clinicamente caracterizada por
fraqueza proximal muscular persistente e elevao da creatina quinase no soro, que
persistem apesar da descontinuao do tratamento com estatinas.

Medio da creatinaquinase
A creatinaquinase (CK) no dever ser medida aps o exerccio fsico vigoroso ou na
presena de qualquer outra causa passvel de aumentar os nveis de CK, uma vez que isto
torna difcil a interpretao daqueles valores. Se os nveis basais de CK estiverem
significativamente elevados (> 5 x LSN), devero ser reavaliados aps 5 a 7 dias para
confirmar os resultados.

Antes do tratamento
Todos os doentes a iniciar teraputica com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, ou cuja dose
de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan esteja a ser aumentada, devem ser avisados sobre o
risco de miopatia e aconselhados a relatar de imediato qualquer dor, sensibilidade ou
fraqueza musculares que ocorram sem explicao.
Deve se ter precauo nos doentes com fatores predisponentes para rabdomilise. Os
nveis de CK devem ser avaliados antes do incio da teraputica, para estabelecer um
valor de referncia basal, nas seguintes situaes:
- Idosos (idade 65 anos)
- Sexo feminino
- Compromisso renal
- Hipotiroidismo no controlado
- Histria pessoal ou familiar de alteraes musculares hereditrias
- Histria prvia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos
- Abuso de lcool.

Nestas situaes, dever-se- ter em considerao o risco do tratamento em relao ao


possvel benefcio e recomenda-se a monitorizao clnica. Se um doente j tiver tido
anteriormente uma perturbao muscular com um fibrato ou com uma estatina, o
tratamento com qualquer produto que contenha estatina (tal como o Sinvastatina +
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Ezetimiba Mylan), apenas dever ser iniciado com precauo. Se os nveis basais de CK
estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento no dever ser iniciado.

Durante o tratamento
Se ocorrer dor, fraqueza ou cibras musculares durante o tratamento com Sinvastatina +
Ezetimiba Mylan, os nveis de CK devem ser medidos. Se estes nveis estiverem
significativamente elevados (> 5 x LSN), na ausncia de exerccio fsico vigoroso, o
tratamento dever ser interrompido.
Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto dirio, ainda que os
nveis de CK sejam < 5 x LSN, poder ser considerada a interrupo do tratamento. Se
houver suspeita de miopatia por qualquer outra razo, o tratamento dever ser
interrompido.

Se os sintomas desaparecerem e os nveis de CK normalizarem, poder ser considerada a


reintroduo de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan ou a introduo de outro produto
contendo estatina, na dosagem mais baixa, desde que seja efetuada uma monitorizao
cuidadosa.

Uma taxa superior de miopatia foi observada em doentes titulados para a dose de 80 mg
de sinvastatina (ver seco 5.1). So recomendadas medies peridicas de CK, uma vez
que podem ser teis para identificar casos subclnicos de miopatia. No entanto, no existe
garantia de que tais monitorizaes previnam a miopatia.

A teraputica com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan deve ser temporariamente


interrompida durante alguns dias antes de uma grande cirurgia eletiva e quando surjam
estados mdicos ou cirrgicos inesperados.

Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interaes medicamentosas (ver
tambm seco 4.5)

O risco de miopatia e rabdomilise est significativamente aumentado pela utilizao


concomitante de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan com inibidores potentes do CYP3A4
(tais como o itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina,
claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH (p. ex: nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos contendo cobicistato), assim como
com ciclosporina, danazol e gemfibrozil. A toma destes medicamentos contraindicada
(ver seco 4.3).

Devido sinvastatina, componente do Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, o risco de


miopatia e rabdomilise est tambm aumentado pelo uso concomitante de outros
fibratos, doses hipolipemiantes ( 1 g/dia) de niacina ou pelo uso concomitante de
amiodarona, amlodipina, verapamilo ou diltiazem com certas doses de Sinvastatina +
Ezetimiba Mylan (ver seces 4.2 e 4.5). O risco de miopatia, incluindo rabdomilise,
pode ser aumentado pela administrao concomitante de cido fusdico com Sinvastatina
+ Ezetimiba Mylan. Para doentes com HFHo, este risco pode estar aumentado pela
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utilizao concomitante de lomitapida com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan (ver seco
4.5).

Consequentemente, no que diz respeito aos inibidores do CYP3A4, a utilizao


concomitante de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan com itraconazol, cetoconazol,
posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH (p. ex: nelfinavir), boceprevir,
telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e medicamentos
contendo cobicistato est contraindicada (ver seces 4.3 e 4.5).

Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (frmacos que aumentam a AUC


em aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitvel, a teraputica com Sinvastatina +
Ezetimiba Mylan tem que ser interrompida (e considerada a utilizao de uma estatina
alternativa) durante o tratamento.

Alm disso, deve ter-se precauo quando se associa Sinvastatina + Ezetimiba Mylan
com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem
(ver seces 4.2 e 4.5). Deve se evitada a ingesto concomitante de sumo de toranja e de
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan.

A sinvastatina no deve ser administrada concomitantemente com cido fusdico. Foram


notificados casos de rabdomilise (incluindo alguns casos fatais) em doentes a fazer esta
associao (ver seco 4.5). Nos doentes em que a utilizao de cido fusdico sistmico
considerada essencial, o tratamento com estatinas dever ser interrompido durante o
perodo de durao do tratamento com cido fusdico. O doente deve ser aconselhado a
procurar aconselhamento mdico imediatamente se apresentar quaisquer sintomas de
fraqueza, dor ou sensibilidade musculares.

A teraputica com estatina pode ser reintroduzida sete dias aps a ltima dose de cido
fusdico. Em circunstncias excecionais, quando necessrio um tratamento prolongado
de cido fusdico sistmico, p. ex. para o tratamento de infees graves, a necessidade de
administrao concomitante de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan e cido fusdico s deve
ser considerada numa base caso a caso e sob superviso mdica rigorosa.
A utilizao combinada de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan em doses superiores a 20 mg
+ 10 mg por dia com doses hipolipemiantes ( 1 g/dia) de niacina deve ser evitada,
exceto se for provvel que o benefcio clnico supere o risco aumentado de miopatia (ver
seces 4.2 e 4.5).

Foram associados casos raros de miopatia/rabdomilise com a administrao


concomitante de inibidores da redutase da HMG-CoA e doses modificadoras dos lpidos
( 1g/dia) de niacina (cido nicotnico). Qualquer um deles pode causar miopatia quando
administrado isoladamente.

Num ensaio clnico (perodo de acompanhamento mediano de 3,9 anos) envolvendo


doentes com risco elevado de doena cardiovascular e com nveis de C-LDL bem
controlado com sinvastatina 40 mg/dia com ou sem ezetimiba 10 mg, no houve um
benefcio incremental nos resultados cardiovasculares com a adio de doses
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modificadoras dos lpidos ( 1 g/dia) de niacina (cido nicotnico). Como tal, os mdicos
que considerem a utilizao de uma associao teraputica com sinvastatina e doses
modificadoras dos lpidos ( 1g/dia) de niacina (cido nicotnico) ou medicamentos
contendo niacina devem ponderar cuidadosamente os potenciais benefcios e riscos e
proceder a uma cuidadosa monitorizao dos doentes para despiste de quaisquer sinais e
sintomas de dor, sensibilidade ou fraqueza musculares, em particular durante os meses
iniciais da teraputica e ao aumentar a dose de cada um dos medicamentos.

Adicionalmente, neste ensaio, a incidncia de miopatia foi de aproximadamente 0,24%


para doentes de etnia chinesa a tomar sinvastatina 40 mg ou sinvastatina + ezetimiba 40
mg + 10 mg em comparao com 1,24% para doentes de etnia chinesa a tomar
sinvastatina 40 mg ou sinvastatina + ezetimiba 40 mg + 10 mg administrada
concomitantemente com cido nicotnico + laropiprant 2000 mg+40 mg de libertao
modificada. Embora a nica populao asitica avaliada neste ensaio clnico tenha sido
de etnia chinesa, uma vez que a incidncia de miopatia superior em doentes de etnia
chinesa do que em no-chinesa, a administrao concomitante de sinvastatina + ezetimiba
com doses modificadoras dos lpidos ( 1 g/dia) de niacina (cido nicotnico) no
recomendada em doentes de origem asitica.

O acipimox estruturalmente relacionado com a niacina. Apesar de o acipimox no ter


sido estudado, o risco de efeitos txicos musculares poder ser semelhante ao da niacina.

Deve ser evitada a utilizao combinada de sinvastatina + ezetimiba Mylan em doses


superiores a 20 mg + 10 mg por dia com amiodarona, amlodipina, verapamilo ou
diltiazem. Em doentes com HFHo, o uso combinado de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan
em doses superiores a 40 mg + 10 mg por dia com lomitapida tem de ser evitado (ver
seces 4.2, 4.3 e 4.5).

Os doentes que tomam outros medicamentos com efeito inibitrio moderado no CYP3A4
concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, particularmente com doses
altas de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, podem ter um risco aumentado de miopatia.

Quando Sinvastatina + Ezetimiba Mylan administrado concomitantemente com um


inibidor moderado do CYP3A4 (frmacos que aumentam a AUC em aproximadamente 2-
5 vezes), poder ser necessrio um ajuste posolgico. Para alguns inibidores moderados
do CYP3A4, p. ex. diltiazem, recomenda-se uma dose mxima de Sinvastatina +
Ezetimiba Mylan 20 mg + 10 mg (ver seco 4.2).

No foi estudada a segurana e a eficcia da administrao de Sinvastatina + Ezetimiba


Mylan com fibratos. Existe um risco acrescido de miopatia quando a sinvastatina
utilizada concomitantemente com fibratos (especialmente o gemfibrozil). Por isso, a
utilizao concomitante de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan com gemfibrozil
contraindicada (ver seco 4.3) e a utilizao concomitante com outros fibratos no
recomendada (ver seco 4.5).

Enzimas hepticas
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Em ensaios clnicos controlados de administrao concomitante em doentes tratados com
ezetimiba e sinvastatina, observaram-se aumentos consecutivos ( 3 x LSN) das
transaminases sricas (ver seco 4.8).

Num ensaio clnico controlado em que mais de 9000 doentes com doena renal crnica
foram distribudos aleatoriamente para receber Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 20 mg +
10 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620) (perodo de acompanhamento mediano de
4,9 anos), a incidncia de elevao consecutiva de transaminases (>3 X LSN) foi de 0,7%
para Sinvastatina + Ezetimiba Mylan e 0,6% para o placebo (ver seco 4.8).

Recomenda-se que sejam realizados testes de funo heptica antes do incio da


teraputica com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, e posteriormente quando indicado
clinicamente. Doentes titulados para a dose de 10 mg + 80 mg devem fazer um teste
adicional antes do incio da titulao, 3 meses aps a titulao para a dose de 10 mg + 80
mg, e periodicamente (p. ex. semestralmente) no primeiro ano de tratamento. Dever ser
dada ateno especial aos doentes que desenvolvam nveis elevados das transaminases
sricas, e, nestes doentes, os doseamentos devero ser repetidos de imediato, e depois
realizados mais frequentemente. Se os nveis das transaminases sricas mostrarem
aumentos progressivos, especialmente se aumentarem para mais de 3 x LSN e forem
persistentes, o frmaco dever ser suspenso. Note-se que a ALT pode ter origem
muscular. Portanto, uma elevao da ALT e da CK pode indicar miopatia (ver acima
Miopatia/Rabdomilise).

Foram notificados, na ps-comercializao, casos raros de insuficincia heptica fatal e


no fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo a sinvastatina. Se durante o tratamento
com o Sinvastatina + Ezetimiba Mylan ocorrerem leses graves no fgado com sintomas
clnicos e/ou hiperbilirrubinemia ou ictercia, interrompa imediatamente a teraputica. Se
no for identificada uma etiologia alternativa, no reinicie o Sinvastatina + Ezetimiba
Mylan.

Sinvastatina + Ezetimiba Mylan deve ser usado com precauo em doentes que
consumam quantidades substanciais de lcool.

Compromisso Heptico
Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposio ao ezetimiba em doentes com
compromisso heptico moderado ou grave, o Sinvastatina + Ezetimiba Mylan no
recomendado (ver seco 5.2).

Diabetes mellitus
Alguma evidncia sugere que as estatinas como classe aumentam a glicemia e, em alguns
doentes com risco elevado de desenvolvimento de diabetes, podem originar nveis de
hiperglicemia, cujo tratamento convencional da diabetes seja apropriado. No entanto, este
risco compensado pela reduo do risco vascular verificado com as estatinas e como tal
no deve ser motivo para interrupo do tratamento. Os doentes em risco (glicemia em
jejum entre 5,6 e 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicridos aumentados, hipertenso)
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INFARMED
devem ser monitorizados quer clinica quer laboratorialmente, de acordo com as normas
de orientao teraputica.

Populao peditrica (10 a 17 anos de idade)


A eficcia e a segurana de ezetimiba administrada concomitantemente com sinvastatina,
em doentes dos 10 aos 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigtica,
foram avaliadas num ensaio clnico controlado em rapazes adolescentes (estadio de
Tanner II ou superior) e em raparigas com pelo menos um ano ps-menarca.

Neste estudo controlado limitado, no houve de um modo geral qualquer efeito detetvel
no crescimento ou maturao sexual nos rapazes ou raparigas adolescentes, ou qualquer
efeito na durao do ciclo menstrual nas raparigas. No entanto, os efeitos de ezetimiba no
crescimento ou maturao sexual no foram estudados para um perodo de tratamento >
33 semanas (ver seces 4.2 e 4.8).

A segurana e a eficcia de ezetimiba administrada concomitantemente com doses de


sinvastatina superiores a 40 mg por dia no foram estudadas em doentes peditricos dos
10 aos 17 anos de idade.

Ezetimiba no foi estudada em doentes com idade inferior a 10 anos ou em raparigas


prmenarca (ver seces 4.2 e 4.8).

No foi estudada a eficcia a longo prazo da teraputica com ezetimiba, em doentes com
idade inferior a 17 anos, para reduo da morbilidade e mortalidade na idade adulta.

Fibratos
No foram estabelecidas a segurana e a eficcia do ezetimiba administrado com fibratos
(ver acima e seces 4.3 e 4.5).

Anticoagulantes
Se Sinvastatina + Ezetimiba Mylan for adicionado varfarina, a outro anticoagulante
cumarnico, ou fluindiona, o Quociente Normalizado Internacional (INR) deve ser
monitorizado de forma apropriada (ver seco 4.5).

Doena pulmonar intersticial


Foram notificados casos de doena pulmonar intersticial com algumas estatinas,
incluindo sinvastatina, especialmente com tratamentos de longa durao (ver seco 4.8).
Os sintomas observados incluem dispneia, tosse no produtiva e deteriorao do estado
de sade em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de desenvolvimento
de doena pulmonar intersticial, a teraputica com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan deve
ser interrompida.

Excipiente
Este medicamento contm lactose monohidratada. Os doentes com problemas
hereditrios raros de intolerncia galactose, com deficincia na lactase de Lapp ou com
m absoro de glucose-galactose no devem tomar este medicamento.
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4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Interaes farmacodinmicas
Interaes com frmacos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando
administrados em monoterapia
O risco de miopatia, incluindo rabdomilise, est aumentado durante a administrao
concomitante de sinvastatina com fibratos. Alm disso, existe uma interao
farmacocintica da sinvastatina com gemfibrozil, que resulta num aumento dos nveis
plasmticos de sinvastatina (ver a seguir Interaes farmacocinticas e seces 4.3 e 4.4).
Foram associados casos raros de miopatia/rabdomilise com a administrao
concomitante de sinvastatina e doses modificadoras dos lpidos ( 1g/dia) de niacina (ver
seco 4.4).

Os fibratos podem aumentar a excreo de colesterol para a blis, conduzindo a


colelitase.
Num estudo pr-clnico realizado em ces, a ezetimiba aumentou o colesterol do suco
biliar (ver seco 5.3). Apesar de se desconhecer a relevncia deste resultado pr-clnico
para a espcie humana, no se recomenda a administrao concomitante de Sinvastatina
+ Ezetimiba Mylan com fibratos (ver seco 4.4).

Interaes farmacocinticas
As recomendaes relativas a prescrio para os medicamentos com interao so
resumidas no quadro seguinte (o texto fornece informaes adicionais; ver tambm as
seces 4.2, 4.3 e 4.4).

Interaes Medicamentosas Associadas com o Risco Aumentado de


Miopatia/Rabdomilise

Medicamentos com interao Recomendaes de prescrio


Inibidores potentes do CYP3A4 por ex.: Contraindicados com sinvastatina + ezetimiba
Itraconazol
Cetoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibidores da protease do VIH (ex:
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodona
Cobicistato
Ciclosporina
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Danazol
Gemfibrozil
Outros Fibratos No recomendados com sinvastatina +
cido fusdico ezetimiba
Niacina (cido nicotnico) ( 1 g/dia) No recomendado com sinvastatina +
ezetimiba, em doentes de origem asitica
Amiodarona No exceder 20 mg + 10 mg de sinvastatina +
Amlodipina ezetimiba por dia
Verapamilo
Diltiazem
Niacina (1 g/dia)
Lomitapida No exceder 40 mg + 10 mg de sinvastatina +
ezetimiba por dia em doentes com HFHo
Sumo de toranja Evitar o sumo de toranja enquanto a
sinvastatina + ezetimiba estiver a ser tomada

Efeitos de outros medicamentos na Sinvastatina + Ezetimiba

Sinvastatina + Ezetimiba

Niacina: Num estudo em 15 adultos saudveis, a administrao concomitante com


sinvastatina + ezetimiba (20 mg + 10 mg dirios durante 7 dias) causou um pequeno
aumento na AUC mdia da niacina (22%) e no cido nicotinrico (19%) administrados
sob a forma de cido nicotnico em comprimidos de ao prolongada (1000 mg durante 2
dias e 2000 mg durante 5 dias aps um pequeno-almoo com reduzido teor em matria-
gorda). No mesmo estudo, a administrao concomitante com cido nicotnico aumentou
ligeiramente a AUC mdia da ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), sinvastatina (20%)
e sinvastatina cido (35%). (Ver seces 4.2 e 4.4).

No foram realizados estudos de interao medicamentosa com doses superiores de


sinvastatina

Ezetimiba

Anticidos
A administrao concomitante de anticidos diminuiu a taxa de absoro de ezetimiba,
mas no teve qualquer efeito na biodisponibilidade de ezetimiba. Esta diminuio na taxa
de absoro no considerada clinicamente significativa.

Colestiramina
A administrao concomitante de colestiramina diminuiu a mdia da rea sob a curva
(AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucoronido) em aproximadamente 55
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%. A reduo adicional do C-LDL resultante da adio de sinvastatina + ezetimiba
colestiramina pode ser diminuda por esta interao (ver seco 4.2).
Ciclosporina
Num estudo realizado em oito doentes aps transplante renal, com a depurao da
creatinina >50 ml/min a receber uma dose fixa de ciclosporina, a administrao de uma
dose nica de 10 mg de ezetimiba resultou num aumento de 3,4 vezes (intervalo de 2,3 a
7,9 vezes) da AUC mdia para a ezetimiba total em comparao com a populao
saudvel, a receber a ezetimiba em monoterapia, do grupo controlo de outro estudo
(n=17). Num outro estudo, um doente com transplante renal com compromisso renal
grave, a receber ciclosporina e outras mltiplas medicaes, revelou uma exposio
ezetimiba total 12 vezes maior em comparao com os controlos simultneos a receber
ezetimiba em monoterapia. Num estudo cruzado de duas fases em doze indivduos
saudveis, a administrao diria de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma dose
nica de 100 mg de ciclosporina, no Dia 7, resultou num aumento mdio de 15% da AUC
da ciclosporina (num intervalo de reduo de 10% a aumento de 51%) em comparao
com uma dose nica de 100 mg de ciclosporina em monoterapia. No foi realizado um
estudo controlado em doentes com transplante renal sobre o efeito da administrao
concomitante da ezetimiba na exposio destes doentes ciclosporina. contraindicada a
administrao concomitante de sinvastatina + ezetimiba com ciclosporina (ver seco
4.3).

Fibratos
A administrao concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou as concentraes
totais de ezetimiba, respetivamente, em aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes.
Embora estes aumentos no sejam considerados clinicamente significativos, a
administrao concomitante de sinvastatina + ezetimiba com gemfibrozil
contraindicada e com outros fibratos no recomendada (ver seces 4.3 e 4.4).

Sinvastatina
A sinvastatina um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do
citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e de rabdomilise atravs do
aumento da concentrao de atividade inibidora da redutase da HMG-CoA no plasma
durante a teraputica com sinvastatina. Estes inibidores incluem itraconazol, cetoconazol,
posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da
protease do VIH (p. ex: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona e medicamentos
contendo cobicistato. A administrao concomitante de itraconazol resultou num
aumento de mais de 10 vezes na exposio ao cido da sinvastatina (o metabolito beta-
hidroxicido ativo). A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposio ao
cido da sinvastatina.

Est contraindicada a utilizao concomitante de sinvastatina com itraconazol,


cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH (p. ex: nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona e
medicamentos contendo cobicistato, assim como com gemfibrozil, ciclosporina e danazol
(ver seco 4.3). Se o tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (frmacos que
aumentam a AUC em aproximadamente 5 vezes ou mais) for inevitvel, a teraputica
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com sinvastatina + ezetimiba dever ser interrompida (e considerada a utilizao de uma
estatina alternativa) durante o tratamento.
Deve ter-se precauo quando se associa sinvastatina + ezetimiba com alguns inibidores
menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamil ou diltiazem (ver seces 4.2 e 4.4).

Fluconazol
Foram notificados casos raros de rabdiomilise associado administrao concomitante
de sinvastatina e fluconazol (ver seco 4.4).

Ciclosporina
O risco de miopatia/rabdomilise est aumentado pela administrao concomitante de
ciclosporina com sinvastatina + ezetimiba; consequentemente, contraindicada a toma
com ciclosporina (ver seces 4.3 e 4.4). Apesar do mecanismo no ser totalmente
compreendido, a ciclosporina demonstrou aumentar a AUC dos inibidores da redutase da
HMG-CoA. O aumento na AUC do cido da sinvastatina deve-se possivelmente, em
parte, inibio do CYP3A4 e/ou OATP1B1.

Danazol
O risco de miopatia e rabdomilise aumenta com a administrao concomitante de
danazol e sinvastatina + ezetimiba; consequentemente, contraindicada a toma com
danazol (ver seces 4.3 e 4.4).

Gemfibrozil
O gemfibrozil aumenta a AUC do cido da sinvastatina em 1,9 vezes, possivelmente
devido inibio da via metablica de glucoronidao e/ou OATP1B1 (ver seces 4.3 e
4.4). contraindicada a administrao concomitante com gemfibrozil.

cido fusdico
O risco de miopatia, incluindo rabdomilise, pode ser aumentado pela administrao
concomitante de cido fusdico sistmico com estatinas. A administrao concomitante
desta associao pode originar o aumento das concentraes plasmticas de ambos os
frmacos. O mecanismo desta interao (se farmacodinmico, farmacocintico ou
ambos) ainda desconhecido. Foram notificados casos de rabdomilise (incluindo alguns
casos fatais) em doentes medicados com esta associao. Se for necessrio o tratamento
com cido fusdico, o tratamento com sinvastatina + ezetimiba dever ser interrompido
durante o perodo de durao do tratamento com cido fusdico. (Ver seco 4.4.)

Amiodarona
O risco de miopatia e rabdomilise est aumentado pela administrao concomitante de
amiodarona com sinvastatina (ver seco 4.4). Num ensaio clnico, foi notificada
miopatia em 6 % dos doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e amiodarona. Por isso, a
dose de sinvastatina + ezetimiba no deve exceder 20 mg + 10 mg por dia em doentes a
tomar concomitantemente medicao com amiodarona.

Bloqueadores dos canais de clcio:


APROVADO EM
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Verapamilo
O risco de miopatia e rabdomilise est aumentado pela administrao concomitante de
verapamilo com 40 mg ou 80 mg de sinvastatina (ver seco 4.4). Num estudo de
farmacocintica, a administrao concomitante de sinvastatina com verapamilo resultou
num aumento de 2,3 vezes da exposio ao cido da sinvastatina, possivelmente devido,
em parte, inibio do CYP3A4. Consequentemente, a dose de sinvastatina + ezetimiba
no deve exceder 20 mg + 10 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente
verapamilo.

Diltiazem
O risco de miopatia e rabdomilise est aumentado pela administrao concomitante de
diltiazem com 80 mg de sinvastatina (ver seco 4.4). Num estudo de farmacocintica, a
administrao concomitante de diltiazem com sinvastatina causou um aumento 2,7 vezes
na exposio ao cido da sinvastatina, possivelmente devido inibio do CYP3A4.
Consequentemente, a dose de sinvastatina + ezetimiba no deve exceder 20 mg + 10 mg
por dia em doentes a tomar concomitantemente diltiazem.

Amlodipina
Os doentes tratados com amlodipina concomitantemente com sinvastatina tm um risco
aumentado de miopatia. Num estudo de farmacocintica, a administrao concomitante
de amlodipina com sinvastatina causou um aumento 1,6 vezes na exposio ao cido da
sinvastatina. Consequentemente, a dose de sinvastatina + ezetimiba no deve exceder 20
mg + 10 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente amlodipina.

Lomitapida
O risco de miopatia e rabdomilise pode ser aumentado pela administrao concomitante
de lomitapida com sinvastatina (ver seces 4.3 e 4.4). Assim, em doentes com HFHo, a
dose de sinvastatina + ezetimiba no pode exceder 40 mg + 10 mg por dia em doentes a
receber teraputica concomitante com lomitapida.

Inibidores moderados do CYP3A4


Os doentes que tomam outros medicamentos com efeito inibitrio moderado no CYP3A4
concomitantemente com sinvastatina + ezetimiba, particularmente com altas doses de
sinvastatina + ezetimiba, podem ter um risco aumentado de miopatia (ver seco 4.4).

Inibidores da protena transportadora OATP1B1


O cido da sinvastatina um substrato da protena transportadora OATP1B1. A
administrao concomitante de medicamentos que so inibidores da protena
transportadora OATP1B1 pode levar a concentraes plasmticas aumentadas do cido
da sinvastatina e a um risco aumentado de miopatia (ver seces 4.3 e 4.4).

Sumo de toranja
O sumo de toranja inibe o citocromo P450 3A4. A ingesto concomitante de grandes
quantidades (mais de 1 litro por dia) de sumo de toranja e sinvastatina resultou num
aumento de 7 vezes na exposio ao cido da sinvastatina. A ingesto de 240 ml de sumo
de toranja de manh e de sinvastatina noite, resultou tambm num aumento de 1,9
APROVADO EM
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vezes. Logo, deve ser evitada a ingesto de sumo de toranja durante o tratamento com
sinvastatina + ezetimiba.

Colquicina
Existem notificaes de miopatia e rabdiomilise com a administrao concomitante de
colquicina e sinvastatina, em doentes com compromisso renal. recomendada a
monitorizao clnica diligente dos doentes que tomem esta associao.

Rifampicina
Sendo a rifampicina um potente indutor do CYP3A4, os doentes a fazer teraputica
prolongada com rifampicina (p. ex: tratamento da tuberculose) podem apresentar perda
de eficcia da sinvastatina. Num estudo farmacocintico em voluntrios saudveis, a rea
sob a curva da concentrao plasmtica (AUC) para o cido da sinvastatina diminuiu em
cerca de 93% com a administrao concomitante de rifampicina.

Niacina
Foram observados casos de miopatia/rabdomilise com sinvastatina administrada
concomitantemente com doses modificadoras dos lpidos ( 1 g/dia) de niacina (ver
seco 4.4).

Efeitos da sinvastatina + ezetimiba na farmacocintica de outros medicamentos

Ezetimiba
Nos estudos pr-clnicos, demonstrou-se que a ezetimiba no induz as enzimas
metabolizadoras de frmacos do citocromo P450. No se observaram interaes
farmacocinticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os frmacos
metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-
acetiltransferase.

Anticoagulantes
Num estudo em doze indivduos adultos saudveis do sexo masculino, a administrao
concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez por dia) no teve efeito significativo na
biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto, houve
notificaes ps-comercializao do aumento do INR em doentes em que a ezetimiba foi
adicionada varfarina ou fluindiona. Se o Sinvastatina + Ezetimiba Mylan for
adicionado varfarina, a outro anticoagulante cumarnico ou fluindiona, o INR deve ser
monitorizado de forma apropriada (ver seco 4.4).

Sinvastatina
A sinvastatina no tem um efeito inibidor no citocromo P450 3A4. Logo, no se espera
que a sinvastatina afete as concentraes plasmticas de outras substncias metabolizadas
pelo citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orais
Em dois estudos clnicos, um realizado em voluntrios saudveis e o outro em doentes
hipercolesterolmicos, a administrao de 20-40 mg/dia de sinvastatina, potenciou
APROVADO EM
06-05-2015
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ligeiramente o efeito dos anticoagulantes cumarnicos: o tempo de protrombina, registado
como Quociente Normalizado Internacional (INR) aumentou de um valor inicial de 1,7
para 1,8 no estudo efetuado em voluntrios, e de 2,6 para 3,4 no estudo efetuado nos
doentes. Foram notificados casos muito raros de aumento de INR. Nos doentes a tomar
anticoagulantes cumarnicos, o tempo de protrombina dever ser determinado antes de
iniciar sinvastatina + ezetimiba, e com a frequncia necessria durante a fase inicial do
tratamento, para assegurar que no ocorrer alterao significativa no tempo de
protrombina. Assim que se registar um tempo de protrombina estvel, este poder ser
monitorizado a intervalos geralmente recomendados para doentes que tomam
anticoagulantes cumarnicos. Caso se altere a dose ou se interrompa o tratamento com
sinvastatina + ezetimiba, dever-se- repetir o mesmo procedimento. A teraputica com
sinvastatina no foi associada a hemorragias ou a alteraes do tempo de protrombina em
doentes que no tomam anticoagulantes.

Populao peditrica

Os estudos de interao s foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
A aterosclerose um processo crnico e uma suspenso episdica dos frmacos
hipolipemiantes durante a gravidez dever ter muito pouco impacto no risco a longo
prazo associado a hipercolesterolemia primria.

Sinvastatina + Ezetimiba
Sinvastatina + Ezetimiba contraindicado durante a gravidez. No h dados clnicos
disponveis sobre a utilizao de sinvastatina + ezetimiba durante a gravidez. Os estudos
realizados em animais, com a teraputica de associao, demonstraram toxicidade
reprodutiva (ver seco 5.3).

Sinvastatina
No foi estabelecida a segurana em mulheres grvidas. No foram efetuados ensaios
clnicos controlados com sinvastatina em mulheres grvidas. Foram recebidas
notificaes raras de anomalias congnitas aps exposio intrauterina a inibidores da
redutase da HMG-CoA.

Contudo, numa anlise de aproximadamente 200 gestaes, seguidas prospetivamente,


expostas durante o primeiro trimestre a sinvastatina ou a outro frmaco estreitamente
relacionado com um inibidor da redutase da HMG-CoA, a incidncia de anomalias
congnitas foi comparvel observada na populao em geral. Este nmero de gestaes
foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento igual ou superior a 2,5 vezes de
anomalias congnitas em relao incidncia de base.

Apesar de no haver evidncia de que a incidncia de anomalias congnitas nos recm-


nascidos de doentes a tomar sinvastatina ou outro frmaco estreitamente relacionado com
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
um inibidor da redutase da HMG-CoA difira da observada na populao em geral, o
tratamento materno com sinvastatina pode reduzir os nveis fetais de mevalonato, que
um precursor da biossntese do colesterol. Por estas razes, sinvastatina + ezetimiba no
pode ser usado em mulheres grvidas, a tentar engravidar ou com suspeita de estarem
grvidas. O tratamento com sinvastatina + ezetimiba tem de ser suspenso durante o
perodo da gravidez ou at que se determine que a mulher no est grvida (ver seco
4.3).

Ezetimiba

No h dados clnicos disponveis sobre a utilizao de ezetimiba durante a gravidez.

Amamentao
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan est contraindicado durante o aleitamento. Estudos em
ratos demonstraram que a ezetimiba excretada no leite mamrio. Desconhece-se se os
componentes ativos do sinvastatina + ezetimiba so excretados no leite materno humano
(ver seco 4.3).
Fertilidade

Ezetimiba
No h dados clnicos disponveis sobre os efeitos de ezetimiba na fertilidade humana.
Ezetimiba no teve efeitos sobre a fertilidade de ratos fmea ou macho (ver seco 5.3).

Sinvastatina
No h dados clnicos disponveis sobre os efeitos de sinvastatina na fertilidade humana.
Sinvastatina no teve efeitos em estudos de fertilidade em ratos (ver seco 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

No foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas.


Contudo, quando se conduzem veculos ou utilizam mquinas dever ter-se em
considerao que foram notificadas tonturas.

4.8 Efeitos indesejveis

Lista tabelada de reaes adversas (Estudos clnicos)

Nos ensaios clnicos, foi avaliada a segurana de sinvastatina + ezetimiba (ou a da


administrao concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a sinvastatina +
ezetimiba) em aproximadamente 12.000 doentes.

As frequncias de acontecimentos adversos so classificadas do seguinte modo: Muito


frequentes ( 1/10), Frequentes ( 1/100, < 1/10), Pouco frequentes ( 1/1.000, < 1/100),
Raros ( 1/10.000, < 1/1.000), Muito raros (< 1/10.000) incluindo notificaes isoladas.
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
Em doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba (N=2404), os seguintes
acontecimentos adversos foram observados com uma incidncia superior do placebo
(N=1340).

Reaes adversas sinvastatina + ezetimiba com incidncia superior do placebo

Classe de sistema de rgos Frequentes Pouco frequentes


Perturbaes do foro perturbaes do sono
psiquitrico
Doenas do sistema nervoso tonturas
dor de cabea
Doenas gastrointestinais dor abdominal
desconforto abdominal
dor abdominal superior
dispepsia
flatulncia
nuseas
vmitos
Afees dos tecidos pruridos
cutneos e subcutneos erupo cutnea
Afees musculosquelticas artralgia
e dos tecidos conjuntivos espasmos musculares
fraqueza muscular
desconforto
musculosqueltico
dor no pescoo
dor nas extremidades
Perturbaes gerais e astenia
alteraes no local de fadiga
administrao indisposio
edema perifrico
Exames complementares de aumento da ALT e/ou aumento da bilirrubina
diagnstico AST; sangunea
aumento da CK sangunea aumento do cido rico
sanguneo
aumento da
gamaglutamiltransferase
aumento do INR
presena de protenas na
urina
perda de peso

Em doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba (N=9595), os seguintes


acontecimentos adversos foram observados com uma incidncia superior das estatinas
administradas isoladamente (N=8883).
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED

Reaes adversas sinvastatina + ezetimiba com incidncia superior das estatinas

Classe de sistema de Frequentes Pouco frequentes


rgos
Perturbaes do foro Insnia
psiquitrico
Doenas do sistema dor de cabea
nervoso parestesia
Doenas gastrointestinais distenso abdominal
diarreia
boca seca
dispepsia
flatulncia
doena do refluxo
vmitos
Afees dos tecidos prurido
cutneos e subcutneos Erupo cutnea
Urticria
Afees mialgia artralgia
musculosquelticas e dos dor nas costas
tecidos conjuntivos espasmos musculares
fraqueza muscular
dor musculosqueltica
dor nas extremidades
Perturbaes gerais e astenia
alteraes no local de dor no peito
administrao fadiga
edema perifrico
Exames complementares aumento da ALT e/ou aumento da bilirrubina
de diagnstico AST; sangunea
aumento da CK sangunea
aumento da gama-
glutamiltransferase

Populao peditrica (10 a 17 anos de idade)

Num estudo que envolveu doentes adolescentes (10 aos 17 anos de idade) com
hipercolesterolemia familiar heterozigtica (n = 248), foram observadas elevaes da
ALT e/ou AST ( 3 X LSN, consecutivos) em 3% (4 doentes) dos doentes includos no
grupo da sinvastatina + ezetimiba em comparao com 2% (2 doentes) do grupo da
sinvastatina em monoterapia; estes nmeros foram, respetivamente, 2% (2 doentes) e 0%
para a elevao da CPK ( 10 X LSN). No foram notificados casos de miopatia.

Este ensaio no foi delineado para comparao de reaes adversas raras.


APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED

Doentes com doena renal crnica


No estudo de proteo cardiovascular e renal (SHARP Study of Heart and Renal
Protection) (ver seco 5.1), o qual envolveu mais de 9000 doentes tratados com
sinvastatina + ezetimiba 20 mg + 10 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620), os perfis
de segurana foram comparveis durante o perodo de acompanhamento mediano de 4,9
anos. Neste ensaio, apenas foram registados acontecimentos adversos graves e suspenso
devido a acontecimentos adversos. As taxas de suspenso devido a acontecimentos
adversos foram comparveis (10,4% em doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba,
9,8% em doentes tratados com placebo). A incidncia de miopatia/rabdomilise foi de
0,2% em doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba e 0,1% em doentes tratados com
placebo. Elevaes consecutivas de transaminases (> 3X LSN) ocorreu em 0,7% dos
doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba em comparao com 0,6% de doentes
tratados com placebo. Neste ensaio, no houve aumentos estatisticamente significativos
na incidncia de acontecimentos adversos pr-especificados, incluindo cancro (9,4% para
sinvastatina + ezetimiba, 9,5% para placebo), hepatite, colecistectomia ou complicaes
devido a clculos biliares ou pancreatite.

Valores laboratoriais
Nos ensaios de administrao concomitante, a incidncia de aumentos clinicamente
importantes das transaminases sricas (ALT e/ou AST 3 X LSN, consecutivos) foi de
1,7 % para os doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba. Estes aumentos foram
geralmente assintomticos, no associados a colestase, e regressaram aos valores iniciais
aps interrupo da teraputica ou com a continuao do tratamento (ver seco 4.4).

Foram observados aumentos clinicamente importantes da CK (10 X LSN) em 0,2% dos


doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba.

Experincia ps-comercializao
As seguintes reaes adversas adicionais foram notificadas na utilizao ps-
comercializao com sinvastatina + ezetimiba ou em estudos clnicos ou estudos de ps-
comercializao, utilizando as substncias ativas isoladamente.

Desconhecida
Doenas do sangue e do sistema trombocitopnia
linftico anemia
Doenas do metabolismo e da reduo do apetite
nutrio
Perturbaes do foro psiquitrico depresso
insnia
Doenas do sistema nervoso neuropatia perifrica
perturbaes da memria
Vasculopatias afrontamento
hipertenso
Doenas respiratrias, torcicas e do tosse
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
mediastino dispneia,
doena pulmonar intersticial (ver seco 4.4)
Doenas gastrointestinais obstipao
pancreatite
gastrite
Afees hepatobiliares hepatite/ictercia
falncia heptica fatal e no fatal
colelitase
colecistite
Afees dos tecidos cutneos e alopecia
subcutneos eritema multiforme
reaes de hipersensibilidade, incluindo erupo
cutnea, urticria, anafilaxia, angioedema
Afees musculosquelticas e dos caimbras musculares
tecidos conjuntivos miopatia* (incluindo miosite)
rabdomilise com ou sem insuficincia renal aguda
(ver seco 4.4)
tendinopatia muitas vezes complicadas por rutura
miopatia necrosante imuno-mediada (ver seco
4.4)**
Doenas dos rgos genitais e da disfuno erctil
mama
Perturbaes gerais e alteraes no dor
local de administrao

* Num ensaio clnico, foi frequente a ocorrncia de miopatia em doentes tratados com
sinvastatina 80 mg/dia em comparao com os doentes tratados com 20 mg/dia
(respetivamente 1,0% vs. 0,02%) (ver seces 4.4 e 4.5).

** Foram notificados casos muito raros de miopatia necrosante imunomediada (MNIM),


uma miopatia autoimune, associados utilizao de estatinas. A MNIM caracteriza-se
por: fraqueza dos msculos proximais e elevao da creatina cinase srica, que persiste,
apesar da interrupo da teraputica com estatina; bipsia muscular demonstrativa de
miopatia necrosante sem inflamao significativa; melhoria com frmacos
imunossupressores (ver seco 4.4).

Foi notificada raramente uma aparente sndrome de hipersensibilidade, que inclua


algumas das seguintes caractersticas: angioedema, sndrome do tipo lpus, polimialgia
reumtica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento da
velocidade de sedimentao dos eritrcitos, artrite e artralgia, urticria, reaes de
fotossensibilidade, pirexia, rubor, dispneia e mal-estar.

Valores Laboratoriais:
Fosfatase alcalina elevada; teste da funo heptica alterado.
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
Foram notificados aumentos nos valores de HbA1c e glicemia em jejum com estatinas,
incluindo a sinvastatina.

Foram notificados, na ps-comercializao, casos raros de insuficincia cognitiva (p. ex.,


perda de memria, esquecimento, amnsia, defeito de memria, confuso) associados
utilizao de estatinas, incluindo a sinvastatina. As notificaes so geralmente no
graves e reversveis aps a interrupo da estatina, com tempos variveis de
aparecimento de sintomas (de 1 dia a anos) e resoluo dos sintomas (mdia de 3
semanas).

Foram notificados os seguintes efeitos adversos adicionais com algumas estatinas:


- Distrbios do sono, incluindo pesadelos
- Disfuno sexual
- Diabetes mellitus: a frequncia ir depender da presena ou ausncia de fatores de risco
(glicemia em jejum 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicridos aumentados, histrico
de hipertenso).

Notificao de suspeitas de reaes adversas


A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento
importante, uma vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco
do medicamento. Pede-se aos profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas
de reaes adversas diretamente ao INFARMED I.P.
INFARMED, I.P.
Direo de Gesto do Risco de Medicamentos
Parque da Sade de Lisboa, Av. Brasil 53
1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 71 40
Fax: +351 32 798 73 97
Stio da internet:
http:++extranet.infarmed.pt+page.seram.frontoffice.seramhomepage
E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Sinvastatina + Ezetimiba
Em caso de sobredosagem, dever-se-o adotar medidas sintomticas e de suporte. A
administrao concomitante de ezetimiba (1000 mg/kg) e sinvastatina (1000 mg/kg) foi
bem tolerada em estudos de toxicidade oral aguda realizados em ratinhos e ratos. No
foram observados quaisquer sinais de toxicidade nestes animais. A DL50 oral estimada
para ambas as espcies foi de ezetimiba 1000 mg/kg/sinvastatina 1000 mg/kg.

Ezetimiba
Nos estudos clnicos, a administrao de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivduos
saudveis at um perodo de 14 dias, ou de 40 mg/dia a 18 doentes com
hipercolesterolemia primria at um perodo de 56 dias foi, de modo geral, bem tolerada.
Foram notificados poucos casos de sobredosagem; a maioria no foi associada a
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
experincias adversas. As experincias adversas notificadas no foram graves. Nos
animais, no foi observada toxicidade aps a administrao oral de doses nicas de 5000
mg/kg de ezetimiba em ratos e ratinhos, e de 3000 mg/kg em ces.
Sinvastatina
Foram notificados alguns casos de sobredosagem; a dose mxima tomada foi de 3,6 g.
Todos os doentes recuperaram sem sequelas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1 Propriedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: 3.7 - Aparelho cardiovascular. Antidislipidmicos.


, cdigo ATC: C10BA02

Sinvastatina + Ezetimiba um produto hipolipemiante que inibe de modo seletivo a


absoro intestinal de colesterol e esteris vegetais relacionados e que inibe a sntese
endgena de colesterol.

Mecanismo de ao:

Sinvastatina + Ezetimiba

O colesterol plasmtico resulta da absoro intestinal e da sntese endgena. Sinvastatina


+ Ezetimiba Mylan contm ezetimiba e sinvastatina, dois compostos hipolipemiantes
com mecanismos de ao complementares. Sinvastatina + Ezetimiba reduz o colesterol
total elevado (C-total), o C-LDL, a apolipoprotena B (Apo B), os triglicridos (TG) e o
colesterol das lipoprotenas de densidade no elevada (C-no-HDL) e aumenta o
colesterol das lipoprotenas de alta densidade (CHDL) atravs da dupla inibio da
absoro e sntese do colesterol.

Ezetimiba
A ezetimiba inibe a absoro intestinal de colesterol. Ezetimiba ativa por via oral e
possui um mecanismo de ao diferente dos mecanismos das outras classes de compostos
hipocolesterolemiantes (p. ex., estatinas, sequestrantes dos cidos biliares [resinas],
derivados do cido fbrico e estanis vegetais). O alvo molecular da ezetimiba o
transportador esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que o responsvel pela
absoro intestinal do colesterol e de fitoesteris.

A ezetimiba fixa-se na bordadura em escova do intestino delgado e inibe a absoro de


colesterol, conduzindo a uma diminuio do aporte de colesterol intestinal para o fgado;
as estatinas diminuem a sntese heptica de colesterol e em conjunto, estes diferentes
mecanismos originam uma reduo complementar do colesterol. Num estudo clnico com
durao de 2 semanas realizado em 18 doentes hipercolesterolmicos, a ezetimiba inibiu
a absoro intestinal de colesterol em cerca de 54 %, em comparao com o placebo.
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
Foram realizados vrios estudos pr-clnicos para determinar a seletividade da ezetimiba
na inibio da absoro de colesterol. A ezetimiba inibiu a absoro de colesterol-[14C],
sem qualquer efeito na absoro de triglicridos, cidos gordos, cidos biliares,
progesterona, etinilestradiol, ou das vitaminas lipossolveis A e D.
Sinvastatina
Aps a administrao oral, a sinvastatina, uma lactona inativa, hidrolisada no fgado na
forma do beta-hidroxicido ativo correspondente, que tem uma atividade significativa na
inibio da redutase da HMG-CoA (redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA). Esta
enzima catalisa a converso de HMG-CoA em mevalonato, um passo inicial e limitante
da velocidade de biossntese do colesterol.
A sinvastatina demonstrou reduzir as concentraes normais ou elevadas de C-LDL. As
LDL so formadas por protenas de muito baixa densidade (VLDL) e so catabolizadas
predominantemente pelo recetor de elevada afinidade das LDL. O mecanismo de reduo
das LDL pela sinvastatina pode envolver a diminuio da concentrao do colesterol das
VLDL (VLDL-C) e a induo do recetor das LDL, conduzindo a uma diminuio da
produo e ao aumento do catabolismo do C-LDL. A apolipoprotena B tambm diminui
substancialmente durante o tratamento com sinvastatina. Alm disso, a sinvastatina
aumenta moderadamente o C-HDL e reduz os TG plasmticos. Como resultado destas
alteraes, os rcios de C- total/CHDL e de C-LDL/C-HDL so reduzidos.

Eficcia e segurana clnicas


Em estudos clnicos controlados, Sinvastatina + Ezetimiba reduziu significativamente o
C-total, o C-LDL, a Apo B, os TG e o C-no-HDL, e aumentou o C-HDL em doentes
com hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia Primria
Num estudo com durao de 8 semanas, em dupla ocultao, controlado com placebo,
realizado em 240 doentes com hipercolesterolemia, j a tomar sinvastatina em
monoterapia, que no atingiram o alvo de C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl],
dependendo dos valores iniciais) definidos pelo National Cholesterol Education Program
(NCEP), foram aleatoriamente distribudos para tomar 10 mg de ezetimiba ou placebo,
adicionalmente sua teraputica em curso com sinvastatina. Dos doentes tratados com
estatina, que no incio no tinham atingido o alvo de C-LDL (~80 %), significativamente
mais doentes distribudos aleatoriamente para o grupo da ezetimiba administrado
concomitantemente com sinvastatina, atingiram o alvo de C-LDL na avaliao final do
estudo, em comparao com os doentes distribudos aleatoriamente para o grupo do
placebo administrado concomitantemente com sinvastatina, respetivamente, 76% e
21,5%.

As diminuies de C-LDL correspondentes para a ezetimiba, ou para o placebo,


administrados concomitantemente com sinvastatina, foram tambm significativamente
diferentes (27% ou 3%, respetivamente). Alm disso, a ezetimiba administrada
concomitantemente com sinvastatina, diminuiu significativamente o C-total, a Apo B e os
TG, em comparao com o placebo associado a sinvastatina.
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
Num estudo com durao de 24 semanas, em dupla ocultao, multicntrico, realizado
em 241 doentes com diabetes mellitus tipo 2, tratados com tiazolidinedionas
(rosiglitazona ou pioglitazona) durante um perodo mnimo de 3 meses e com sinvastatina
20 mg, durante um perodo mnimo de 6 semanas, os quais apresentavam C-LDL mdio
de 2,4 mmol/L (93 mg/dl), foram distribudos aleatoriamente para tomar sinvastatina 40
mg ou os componentes ativos administrados concomitantemente, equivalentes ao
Sinvastatina + Ezetimiba 20 mg + 10 mg.

Sinvastatina + Ezetimiba 20 mg + 10 mg foi significativamente mais eficaz do que a


duplicao da dose de sinvastatina para 40 mg, na reduo adicional do C-LDL (-21% e
0%, respetivamente), C total (-14% e -1%, respetivamente), Apo B (-14% e -2%,
respetivamente) e C-no-HDL (- 20% e -2%, respetivamente), alm das redues
observadas com a sinvastatina 20 mg. Os resultados para o C-HDL e para os TG entre os
dois grupos de tratamento no foram significativamente diferentes. Os resultados no
foram afetados pelo tipo de tratamento com tiazolidinediona.

A eficcia das diferentes dosagens de Sinvastatina + Ezetimiba (10+10 a 10+80 mg/dia)


foi demonstrada num estudo multicntrico, em dupla ocultao, controlado com placebo,
com durao de 12 semanas, incluindo todas as dosagens de Sinvastatina + Ezetimiba e
todas as dosagens relevantes de sinvastatina. Quando comparados os doentes tratados
com todas as dosagens de Sinvastatina + Ezetimiba com os doentes tratados com vrias
dosagens de sinvastatina, verificou-se que Sinvastatina + Ezetimiba baixa
significativamente o C-total, o C-LDL e os TG (ver Tabela 1), assim como a Apo B (-
42% e -29% respetivamente), C-no-HDL (-49% e -34%, respetivamente) e a protena-C-
reativa (-33% e -9%, respetivamente). Os efeitos de Sinvastatina + Ezetimiba no C-HDL
so semelhantes aos efeitos observados com a sinvastatina. Outras anlises mostraram
que Sinvastatina + Ezetimiba Mylan aumenta significativamente o C-HDL quando
comparado com placebo.

Tabela 1
Resposta ao Sinvastatina + Ezetimiba Mylan em Doentes com Hipercolesterolemia
Primria (% Mdiaa da Variao a partir dos Valores Iniciaisb)

Tratamento
(Dose diria) N C-Total C-LDL C-HDL TGa
Total de dados (Total de 353 -38 -53 +8 -28
doses de Sinvastatina +
Ezetimiba)c
Total de dados (Total de 349 -26 -38 +8 -15
doses de sinvastatina)c
Ezetimiba10 mg 92 -14 -20 +7 -13
Placebo 93 +2 +3 +2 -2
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED

ezetimiba/simvastatina por
dose
10/10 87 -32 -46 +9 -21
10/20 86 -37 -51 +8 -31
10/40 89 -39 -55 +9 -32
10/80 91 -43 -61 +6 -28
Sinvastatina (dose)
10 mg 81 -21 -31 +5 -4
20 mg 90 -24 -35 +6 -14
40 mg 91 -29 -42 +8 -19
80 mg 87 -32 -46 +11 -26

a
Triglicridos, % mdia da variao a partir dos valores iniciais
b
Valores iniciais sem teraputica hipocolesterolemiante
c
Todas as dosagens de Sinvastatina + Ezetimiba (10+10-10+80) reduziram
significativamente o C-total, C-LDL e TG, comparados com a sinvastatina, e aumentaram
significativamente o C-HDL, comparado com o placebo.

Num estudo de conceo semelhante, os resultados para todos os parmetros lipdicos


foram geralmente consistentes. Numa anlise combinada destes dois estudos, a resposta
lipdica ao Sinvastatina + Ezetimiba foi semelhante em doentes com nveis de TG
superiores ou inferiores a 200 mg/dl.

Num estudo clnico (ENHANCE) multicntrico, controlado, em dupla ocultao, 720


doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigtica foram distribudos
aleatoriamente para receber 10 mg de ezetimiba em associao com 80 mg de
sinvastatina (n=357) ou 80 mg de sinvastatina isoladamente (n=363) durante dois anos. O
objetivo principal do estudo era investigar o efeito da teraputica de associao
sinvastatina + ezetimiba na espessura da cartida ntima-mdia em comparao com a
sinvastatina em monoterapia. Ainda no foi demonstrado o impacto deste marcador
substituto na morbilidade e mortalidade cardiovascular.

O parmetro de avaliao final, a alterao mdia na espessura da cartida ntima-mdia


de todos os seis segmentos da cartida, no diferiu significativamente (p=0,29) entre os
dois grupos de tratamento como avaliado por ultrassonografia modo-B. Com 10 mg de
ezetimiba em associao com 80 mg de sinvastatina ou 80 mg de sinvastatina
isoladamente, a espessura da cartida ntima-mdia aumentou, respetivamente, 0,0111
mm e 0,0058 mm, durante o perodo de dois anos de durao do estudo (valores iniciais
mdios da espessura da ntimamdia carotdea, respetivamente, 0,68 mm e 0,69 mm).
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
A ezetimiba a 10 mg, em associao com 80 mg de sinvastatina, diminuiu o C-LDL, C-
total, Apo B e TG significativamente mais do que sinvastatina a 80 mg. A percentagem
de aumento do C-HDL foi idntica nos dois grupos de tratamento. As reaes adversas
notificadas para 10 mg de ezetimiba em associao com 80 mg de sinvastatina foram
consistentes com o seu perfil de segurana conhecido.

Sinvastatina + Ezetimiba contm sinvastatina. Em dois ensaios clnicos de grande


dimenso controlados com placebo, o Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40
mg; N=4.444 doentes) e o Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 doentes), os efeitos
do tratamento com sinvastatina foram avaliados em doentes com risco elevado para
acontecimentos coronrios devido a doena coronria pr-existente, diabetes, doena dos
vasos perifricos, histria de AVC ou outra doena vascular cerebral. A sinvastatina
provou reduzir: o risco de mortalidade total atravs da reduo de mortes por doena
coronria; o risco de enfarte do miocrdio no-fatal e AVC; e a necessidade de
procedimentos de revascularizao coronrios de no-coronrios.

O Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine


(SEARCH) avaliou o efeito do tratamento com sinvastatina 80 mg versus 20 mg
(acompanhamento mediano de 6,7 anos) relativamente aos Acontecimentos Vasculares
Major (AVM; definidos como Doena Coronria fatal, Enfarte do Miocrdio no-fatal,
procedimento de revascularizao coronrio, acidente vascular cerebral fatal ou no-fatal
ou procedimento de revascularizao perifrico) em 12.064 doentes com antecedentes de
enfarte de miocrdio. No houve diferena significativa na incidncia de acontecimentos
vasculares major entre os dois grupos; sinvastatina 20 mg (n=1553; 25,7%) vs.
Sinvastatina 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94; IC 95%: 0,88 a 1,01. A diferena absoluta
no C-LDL entre os dois grupos durante o decurso do estudo foi de 0,35 0,01 mmol/l.

Os perfis de segurana foram idnticos entre os dois grupos de tratamento exceto a


incidncia de miopatia que foi de cerca de 1,0% para os doentes a tomar sinvastatina 80
mg em comparao com 0,02% nos doentes a tomar sinvastatina 20 mg.
Aproximadamente metade destes casos de miopatia ocorreu durante o primeiro ano do
tratamento. A incidncia da miopatia durante cada ano de tratamento subsequente foi de
aproximadamente 0,1%.

Sinvastatina + Ezetimiba demonstrou reduzir eventos cardiovasculares major em doentes


com doena renal crnica; no entanto, o benefcio incremental de Sinvastatina +
Ezetimiba na morbilidade e na mortalidade cardiovascular em relao ao demonstrado
para a sinvastatina no foi definitivamente estabelecido.

Populao peditrica

Num estudo controlado, multicntrico, em dupla ocultao, 142 rapazes (estadio de


Tanner II ou superior) e 106 raparigas ps-menarca, dos 10 aos 17 anos de idade (idade
mdia 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigtica (HFHe), com valores
iniciais de CLDL entre 4,1 e 10,4 mmol/l foram distribudos aleatoriamente para os
grupos de ezetimiba 10 mg administrada concomitantemente com sinvastatina (10, 20 ou
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
40 mg) ou sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) em monoterapia durante 6 semanas, a ezetimiba
administrada concomitantemente com 40 mg de sinvastatina ou 40 mg de sinvastatina em
monoterapia durante as 27 semanas seguintes e a partir da, em extenso aberta, a
administrao concomitante de ezetimiba e sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) durante 20
semanas.

Na Semana 6, a ezetimiba administrada concomitantemente com sinvastatina (todas as


dosagens) diminuiu significativamente o C-total (38% vs. 26%), C-LDL (49% vs. 34%),
Apo B (39% vs. 27%) e o C-no HDL (47% vs. 33%) em comparao com a sinvastatina
em monoterapia (todas as dosagens).
Os resultados dos dois grupos de tratamento foram idnticos para os TG e C-HDL (-17%
vs. - 12% e +7% vs. +6%, respetivamente). Na Semana 33, os resultados foram
consistentes com os observados na Semana 6 e significativamente mais doentes a receber
ezetimiba e 40 mg de sinvastatina (62%) alcanaram o objetivo ideal do NCEP AAP
(<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) para o C-LDL em comparao com os que receberam 40 mg
de sinvastatina (25%). Na Semana 53, o fim da extenso aberta, foram mantidos os
efeitos nos parmetros lipdicos.

A segurana e a eficcia de ezetimiba administrada concomitantemente com doses de


sinvastatina superiores a 40 mg por dia no foram estudadas em doentes peditricos dos
10 aos 17 anos de idade. No foi estudada a eficcia a longo prazo da teraputica com
ezetimiba, em doentes com idade inferior a 17 anos, para a reduo da morbilidade e
mortalidade na idade adulta.

A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de apresentao dos


resultados dos estudos com Sinvastatina + Ezetimiba em todos os subgrupos da
populao peditrica na Hipercolesterolemia (ver seco 4.2 para informao sobre
utilizao peditrica).

Hipercolesterolemia Familiar Homozigtica (HFHo)


Um estudo com durao de 12 semanas, em dupla ocultao, com distribuio aleatria,
foi realizado em doentes com diagnstico clnico e/ou genotpico de HFHo. Os resultados
foram analisados num subgrupo de doentes (n=14) a tomar sinvastatina 40 mg no incio
do tratamento. O aumento da dose de sinvastatina de 40 mg para 80 mg (n=5) produziu
uma reduo do C-LDL de 13% relativamente ao valor inicial com sinvastatina 40 mg. A
administrao concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a Sinvastatina +
Ezetimiba (combinao de 40 mg + 10 mg e 80 mg + 10 mg, n=9) produziu uma reduo
de C-LDL de 23% relativamente ao valor inicial com sinvastatina 40 mg. Nos doentes a
quem foi administrado ezetimiba e sinvastatina concomitantemente equivalente a
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan (10 mg+80 mg, n=5), observou-se uma reduo do C-
LDL de 29% relativamente ao valor inicial com sinvastatina 40 mg.

Preveno de Eventos Vasculares Major na Doena Renal Crnica (DRC)


O estudo de proteo cardiovascular e renal (SHARP Study of Heart and Renal
Protection) foi um estudo multinacional, com distribuio aleatria, controlado com
placebo, em dupla ocultao realizado em 9438 doentes com doena renal crnica, dos
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
quais um tero fazia dilise no incio do estudo. Um total de 4650 doentes foram alocados
a Sinvastatina + Ezetimiba 20 mg + 10 mg e 4620 a placebo, durante o perodo de
acompanhamento mediano de 4,9 anos. Os doentes tinham uma idade mdia de 62 anos e
63% eram do sexo masculino, 72% caucasianos, 23% diabticos e, para aqueles que no
estavam em dilise, a taxa mdia estimada de filtrao glomerular era de 26,5
ml+min+1,73 m2. No houve critrios de elegibilidade lipdicos. O valor inicial da mdia
de C-LDL era 108 mg/dl. Aps um ano, o C-LDL reduziu 26% no brao de tratamento
com sinvastatina 20 mg em monoterapia relativamente ao placebo e 38% com
Sinvastatina + Ezetimiba 20 mg + 10 mg, anlise que incluiu doentes que j no
tomavam a medicao do estudo.

A comparao primria especificada no protocolo do SHARP era a anlise de eventos


vasculares major na populao em inteno de tratar (EVM; definidos como enfarte do
miocrdio ou morte cardaca no fatal, acidente vascular cerebral ou qualquer
procedimento de revascularizao) em apenas naqueles doentes distribudos
aleatoriamente inicialmente para os grupos de Sinvastatina + Ezetimiba (n=4193) ou
placebo (n=4191). As anlises secundrias incluram o mesmo composto analisado para a
cohort de doentes completa (no incio do estudo ou no ano 1) para Sinvastatina +
Ezetimiba (n=4650) ou placebo (n=4620) assim como para os componentes individuais
deste composto.

O parmetro de avaliao primrio demonstrou que Sinvastatina + Ezetimiba reduziu


significativamente o risco de eventos vasculares major (749 doentes com eventos no
grupo placebo vs. 639 no grupo de Sinvastatina + Ezetimiba) com uma reduo de risco
relativo de 16% (p=0,001).

No entanto, o desenho deste estudo no permitiu avaliar a contribuio individual do


componente ezetimiba na eficcia para reduzir significativamente o risco de eventos
vasculares major em doentes com DRC.

Os componentes individuais de EVM em todos os doentes distribudos aleatoriamente


esto apresentados na Tabela 2. Sinvastatina + Ezetimiba reduziu significativamente o
risco de acidente vascular cerebral e qualquer revascularizao, com diferenas
numricas no significativas de favorecimento do Sinvastatina + Ezetimiba para enfarte
do miocrdio ou morte cardaca no fatal.

Tabela 2
Eventos Vasculares Major por Grupo de Tratamento em todos os doentes distribudos
aleatoriamente no estudo SHARPa

Sinvastatina + Placebo Razo de risco Valor de


Resultado Ezetimiba 20 (N=4620) (95% IC) P
mg + 10 mg
(N=4650)
Eventos Vasculares Major 701 (15.1%) 814 (17.6%) 0.85 (0.77- 0.001
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
0.94)
Enfarte do miocrdio No 134 (2.9%) 159 (3.4%) 0.84 (0.66- 0.12
fatal 1.05)
Morte cardaca 253 (5.4%) 272 (5.9%) 0.93 (0.78- 0.38
1.10)
Qualquer Acidente 171 (3.7%) 210 (4.5%) 0.81 (0.66- 0.038
vascular cerebral 0.99)
Acidente vascular 131 (2.8%) 174 (3.8%) 0.75 (0.60- 0.011
cerebral No 0.94)
Hemorrgico
Acidente vascular 45 (1.0%) 37 (0.8%) 1.21 (0.78- 0.40
cerebral Hemorrgico 1.86)
Qualquer 284 (6.1%) 352 (7.6%) 0.79 (0.68- 0.004
revascularizao 0.93)
Eventos Aterosclerticos 526 (11.3%) 619 (13.4%) 0.83 (0.74- 0.002
Major (EAM)b 0.94)
a
Anlise da populao em inteno de tratar em todos os doentes do estudo SHARP
distribudos aleatoriamente para Sinvastatina + Ezetimiba Mylan ou placebo quer no
incio do estudo quer no ano 1.
b
EAM; definidos como composto de enfarte do miocrdio no fatal, morte coronria,
acidente vascular cerebral no hemorrgico ou qualquer revascularizao.

A reduo absoluta no colesterol LDL alcanada com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan foi
menor em doentes com valores iniciais de C-LDL baixos [<2,5 mmol/l (< 97 mg/dl)] e
nos doentes em dilise no incio do estudo do que em outros doentes, e a correspondente
reduo do risco nestes dois grupos foi atenuada.

Estenose da Aorta
O "Simvastatin and Ezetimibe for the treatment of Aortic Stenosis (SEAS)" foi um
estudo multicntrico, em dupla-ocultao, controlado com placebo com a durao mdia
de 4,4 anos realizado em 1873 doentes com estenose da aorta assintomtica (EA),
documentada por Doppler medio do pico de velocidade do fluxo artico, no intervalo
de 2,5 a 4,0 m/s. Apenas foram includos doentes que se considerou no necessitarem de
tratamento com estatina para reduo do risco de doena cardiovascular aterosclertica.
Os doentes foram distribudos aleatoriamente na proporo de 1:1 para receber placebo
ou a administrao concomitante de 10 mg de sinvastatina e 40 mg de sinvastatina por
dia.
O parmetro de avaliao final primrio foi composto por acontecimentos
cardiovasculares major que consistiam em morte cardiovascular, cirurgia de substituio
da vlvula artica, insuficincia cardaca congestiva como resultado da progresso da
EA, enfarte do miocrdio no-fatal, enxerto de bypass da artria coronria (CABG),
interveno coronria percutnea (ICP), hospitalizao por angina instvel e acidente
vascular cerebral no-hemorrgico. Os parmetros de avaliao final secundrios
APROVADO EM
06-05-2015
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essenciais foram compostos por subgrupos de categorias de acontecimentos do parmetro
de avaliao final primrio.

Em comparao com o placebo, sinvastatina + ezetimiba 40 mg + 10 mg no reduziu


significativamente o risco de acontecimentos cardiovasculares major. O resultado
primrio ocorreu em 333 doentes (35,3%) no grupo da sinvastatina + ezetimiba e em 355
doentes (38,2%) no grupo do placebo (taxa de risco no grupo sinvastatina + ezetimiba;
0,96; intervalo de confiana 95%, 0,83 a 1,12; p=0,59). Foi realizada a substituio da
vlvula artica em 267 doentes (28,3%) no grupo da sinvastatina + ezetimiba e em 278
doentes (29,9%) no grupo do placebo (taxa de risco; 1,00; IC 95%, 0,84 a 1,18; p=0,97).
Um nmero inferior de doentes teve acontecimentos cardiovasculares isqumicos no
grupo da sinvastatina + ezetimiba (n=148) do que no grupo do placebo (n=187) (taxa de
risco; 0,78; IC 95%, 0,63 a 0,97; p=0,02), principalmente devido ao menor nmero de
doentes que foram submetidos a enxerto de bypass da artria coronria.

Ocorreu mais frequentemente cancro no grupo da sinvastatina + ezetimiba (105 versus


70, p=0,01). A relevncia clnica desta observao incerta visto que no ensaio SHARP,
de maiores dimenses, o nmero total de doentes com qualquer incidente de cancro (438
no grupo sinvastatina + ezetimiba versus 439 no grupo placebo) no diferiu e, como tal, o
resultado do ensaio SEAS no pde ser confirmado pelo SHARP.

5.2 Propriedades farmacocinticas

No se observou qualquer interao farmacocintica com a administrao concomitante


de ezetimiba e sinvastatina.

Absoro
Sinvastatina + Ezetimiba
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan bioequivalente administrao concomitante de
ezetimiba e sinvastatina.

Ezetimiba
Aps administrao oral, a ezetimiba rapidamente absorvida e amplamente conjugada
para formar um glucoronido fenlico farmacologicamente ativo (glucoronido de
ezetimiba). A mdia das concentraes plasmticas mximas (Cmx) ocorre no perodo de
1 a 2 horas para o glucoronido de ezetimiba e no perodo de 4 a 12 horas para a
ezetimiba. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba no pode ser determinada, uma
vez que o composto virtualmente insolvel em meio aquoso apropriado para injeo.
A administrao concomitante de alimentos (refeies ricas em gorduras ou sem
gorduras) no teve qualquer efeito na biodisponibilidade oral da ezetimiba, quando
administrado como comprimidos de 10 mg.

Sinvastatina
A disponibilizao do -hidroxicido ativo para a circulao sistmica aps a
administrao de uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5 % da dose, o que
consistente com a considervel extrao de primeira passagem heptica. Os metabolitos
APROVADO EM
06-05-2015
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principais da sinvastatina presentes no plasma humano so o -hidroxicido e quatro
metabolitos ativos adicionais.
Relativamente ao estado de jejum, os perfis plasmticos dos inibidores ativos e totais no
foram afetados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma
refeio teste.

Distribuio

Ezetimiba
Ezetimiba e glucuronido de ezetimiba ligam-se s protenas plasmticas humanas,
respetivamente, em 99,7 % e 88 a 92 %.

Sinvastatina
A sinvastatina e o seu -hidroxicido ligam-se s protenas plasmticas humanas (95%).
A farmacocintica de doses nicas e mltiplas de sinvastatina mostraram que no ocorreu
qualquer acumulao do frmaco aps a administrao mltipla. Em todos os estudos de
farmacocintica acima descritos, a concentrao plasmtica mxima dos inibidores
ocorreu 1,3 a 2,4 horas aps a administrao.

Biotransformao

Ezetimiba
A ezetimiba metabolizada principalmente no intestino delgado e no fgado atravs da
conjugao em glucuronido (reao de fase II) com subsequente excreo biliar. Em
todas as espcies estudadas foi observado um metabolismo oxidativo mnimo (reao de
fase I). A ezetimiba e o glucuronido de ezetimiba so os principais compostos derivados
do frmaco detetados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20 % e 80 a 90 %
do frmaco total no plasma, respetivamente. Tanto a ezetimiba como o glucuronido de
ezetimiba so eliminados lentamente do plasma, evidenciando-se significativa
recirculao entero-heptica.

A semivida da ezetimiba e do glucuronido de ezetimiba de aproximadamente 22 horas.

Sinvastatina

A sinvastatina uma lactona inativa que rapidamente hidrolisada in vivo no


correspondente -hidroxicido, que um potente inibidor da redutase da HMG-CoA. A
hidrlise ocorre principalmente no fgado; a velocidade de hidrlise no plasma humano
muito baixa.
No ser humano, a sinvastatina bem absorvida e sofre uma considervel extrao de
primeira passagem heptica. A extrao no fgado dependente da circulao sangunea
heptica. O fgado o seu principal local de ao, com a subsequente extrao dos
equivalentes de frmaco na blis. Consequentemente, a disponibilidade do frmaco ativo
para a circulao sistmica baixa.
APROVADO EM
06-05-2015
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Aps uma injeo intravenosa do metabolito -hidroxicido, a sua semivida foi em
mdia, 1,9 horas.

Eliminao

Ezetimiba
Aps administrao oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a seres humanos, a ezetimiba total
representou aproximadamente 93 % da radioatividade total no plasma. Durante um
perodo de colheita de 10 dias, foram detetados aproximadamente 78 % e 11 % da
radioatividade administrada, respetivamente, nas fezes e na urina. Aps 48 horas, os
nveis de radioatividade no eram detetveis no plasma.

Sinvastatina
O cido da sinvastatina absorvido ativamente para os hepatcitos pelo transportador
OATP1B1.
Aps a administrao oral de uma dose de sinvastatina radioativa ao homem, 13 % da
radioatividade foi excretada na urina e 60 % nas fezes, no perodo de 96 horas. A
quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes de medicamento absorvido e
excretado na blis, assim como medicamento no absorvido. Aps uma injeo
intravenosa do metabolito beta-hidroxicido, foi excretada na urina uma mdia de apenas
0,3 % da dose IV, como inibidores.

Populaes Especiais

Populao peditrica
A absoro e metabolismo da ezetimiba so semelhantes entre crianas e adolescentes
(10 a 18 anos) e em adultos. Com base na ezetimiba total, no h diferenas
farmacocinticas entre adolescentes e adultos. No existem disponveis dados
farmacocinticos da populao peditrica <10 anos de idade. A experincia clnica em
doentes peditricos e adolescentes inclui doentes com HFHo, com HFHe, ou com
sitosterolemia (ver seco 4.2).

Idosos
As concentraes plasmticas da ezetimiba total so cerca de 2 vezes superiores nos
idosos ( 65 anos) em relao s dos jovens (18 a 45 anos). A reduo do C-LDL e o
perfil de segurana so comparveis entre os indivduos idosos e mais jovens tratados
com ezetimiba (ver seco 4.2).

Compromisso Heptico
Aps a administrao de uma dose nica de 10 mg de ezetimiba, a AUC mdia para a
ezetimiba total sofreu um aumento de aproximadamente 1,7 vezes em doentes com
compromisso heptico ligeiro (pontuao de 5 ou 6 na escala de Child Pugh), em
comparao com os indivduos saudveis. Num estudo com durao de 14 dias, com
doses mltiplas (10 mg por dia) realizado em doentes com compromisso heptico
moderado (pontuao entre 7 e 9 na escala de Child Pugh), a AUC mdia para a
APROVADO EM
06-05-2015
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ezetimiba total sofreu um aumento de aproximadamente 4 vezes no Dia 1 e no Dia 14,
em comparao com os indivduos saudveis.

No necessrio qualquer ajuste posolgico para doentes com compromisso heptico


ligeiro.
Devido ao desconhecimento de efeitos da exposio aumentada ezetimiba em doentes
com compromisso heptico moderado ou grave (pontuao > 9 na escala de Child Pugh),
a ezetimiba no recomendada nestes doentes (ver seces 4.2 e 4.4).
Compromisso Renal

Ezetimiba
Aps a administrao de uma dose nica de 10 mg de ezetimiba a doentes com doena
renal grave (n=8; ClCr mdia 30 ml/min), a AUC mdia para a ezetimiba total
aumentou aproximadamente 1,5 vezes, em comparao com os indivduos saudveis
(n=9) (ver seco 4.2).

Um outro doente envolvido neste estudo (transplantado renal e polimedicado, incluindo


ciclosporina) apresentou uma exposio 12 vezes superior ezetimiba total).

Sinvastatina
Num estudo realizado com doentes com compromisso renal (depurao da creatinina <
30 ml/min), as concentraes plasmticas da totalidade dos inibidores aps a
administrao de uma dose nica de um inibidor da redutase relacionado com a HMG-
CoA, foram aproximadamente duas vezes superiores s dos voluntrios saudveis.

Sexo
As concentraes plasmticas para a ezetimiba total so ligeiramente superiores
(aproximadamente 20 %) nas mulheres em relao aos homens. A reduo no C-LDL e o
perfil de segurana so comparveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba.

Polimorfismo SLOC1B1
Os portadores do gene SLCO1B1 alelo c.521T>C tm uma menor atividade de
OATP1B1. A exposio mdia (AUC) do principal metabolito ativo, o cido da
sinsvastatina, 120% em portadores heterozigticos (CT) do alelo C e 221% em
portadores homozigticos (CC), em relao aos doentes que tm o gentipo mais comum
(TT). O alelo C tem uma frequncia de 18% na populao Europeia. Em doentes com o
polimorfismo SLCOB1 existe um risco de exposio aumentada do cido da sinvastatina,
o que poder originar um risco aumentado de rabdomilise (ver seco 4.4).

5.3 Dados de segurana pr-clnica

Sinvastatina + Ezetimiba
Em estudos de administrao concomitante de ezetimiba e sinvastatina, os efeitos txicos
observados foram essencialmente os normalmente associados s estatinas. Alguns dos
efeitos txicos foram mais pronunciados do que os observados durante o tratamento com
Estatinas em monoterapia. Este facto atribudo s interaes farmacocinticas e/ou
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
farmacodinmicas na sequncia da administrao concomitante. Tais interaes no
ocorreram nos estudos clnicos. Ocorreram miopatias em ratos apenas aps exposio a
doses vrias vezes superiores dose teraputica humana (aproximadamente 20 vezes
superior ao valor de AUC para a sinvastatina 1800 vezes superior ao valor de AUC para o
metabolito ativo). No houve evidncia de que a administrao concomitante com
ezetimiba afetasse o potencial miotxico da sinvastatina.

Na administrao concomitante de ezetimiba e de estatinas em ces, foram observados


alguns efeitos hepticos com uma exposio baixa (<1 vez a AUC humana). Foram
observados aumentos acentuados nas enzimas hepticas (ALT, AST) na ausncia de
necrose dos tecidos.

Foram observados achados histopatolgicos no fgado (hiperplasia do ducto biliar,


acumulao de pigmentos, infiltrao das clulas mononucleares e hepatcitos pequenos)
em ces, com administrao concomitante de ezetimiba e sinvastatina. No houve
progresso destas alteraes com o aumento da durao da administrao at aos 14
meses. Aps interrupo da administrao foi observada uma recuperao geral nos
achados hepticos.

Estes achados foram consistentes com os descritos com inibidores da HMG-CoA ou


atribudos aos nveis muito baixos de colesterol verificados nos ces afetados.

A administrao concomitante de ezetimiba e sinvastatina no foi teratognica em ratos.


Em coelhas gestantes, foi observado um pequeno nmero de deformaes esquelticas
(fuso e vrtebras caudais, nmero reduzido de vrtebras caudais).
Numa srie de ensaios in vivo e in vitro, a ezetimiba administrado isoladamente ou em
administrao concomitante com sinvastatina, no evidenciou potencial genotxico.

Ezetimiba
Os estudos de toxicidade crnica da ezetimiba realizados em animais, no identificaram
quaisquer rgos-alvo para efeitos txicos. Nos ces tratados durante quatro semanas
com ezetimiba ( 0,03 mg/kg/dia), a concentrao de colesterol na vescula biliar
aumentou entre 2,5 a 3,5 vezes. Contudo, num estudo com durao de um ano em que se
administrou a ces uma dose de 300 mg/kg/dia, no se observou aumento da incidncia
de colelitase ou outros efeitos hepatobiliares. Desconhece-se a relevncia destes
resultados para a espcie humana.

No se pode excluir um risco litognico associado ao uso teraputico da ezetimiba.

Os testes de carcinogenicidade a longo prazo da ezetimiba foram negativos.


A ezetimiba no afetou a fertilidade de ratos macho ou fmea, no foi teratognico em
ratos ou coelhos, e no afetou o desenvolvimento pr-natal ou ps-natal. A ezetimiba
atravessou a barreira placentria em ratos e coelhos fmeas gestantes aos quais se
administraram doses mltiplas de 1000 mg/kg/dia.

Sinvastatina
APROVADO EM
06-05-2015
INFARMED
Com base nos estudos convencionais em animais, relativos farmacodinamia, toxicidade
em dose reiterada, genotoxicidade e carcinogenicidade, no h outros riscos para o
doente, para alm dos esperados tendo em conta o mecanismo farmacolgico. Nas doses
mximas toleradas nos ratos e coelhos, a sinvastatina no provocou malformaes fetais e
no teve efeitos na fertilidade, funo reprodutiva ou desenvolvimento neonatal.

6. INFORMAES FARMACUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada
cido ctrico mono-hidratado
Butil-hidroxianisol (E320)
cido ascrbico (E300)
Laurilsulfato de sdio (E487)
Croscarmelose sdica
Hipromelose (E464)
Estearato de magnsio
Celulose microcristalina
Estearato de magnsio

6.2 Incompatibilidades

No aplicvel.

6.3 Prazo de validade

2 anos.
S frascos: utilizar no prazo de 100 dias aps a abertura.

6.4 Precaues especiais de conservao

Este medicamento no necessita de precaues especiais de conservao.

6.5 Natureza e contedo do recipiente

Blister de PVC/Aclar-Alumnio contendo:


10 mg + 10 mg: 14, 28, 30 e 100 comprimidos
20 mg + 10 mg e 40 mg + 10 mg: 14, 28, 30, 98 e 100 comprimidos

Blisters perfurados de dose unitria de PVC/Aclar-Alumnio contendo:


10 mg + 10 mg: 14 x 1 e 28 x 1 comprimidos
20 mg + 10 mg e 40 mg + 10 mg: 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1 e 90 x 1 comprimidos

Frascos de HDPE com tampa de rosca de polipropileno (PP) com selo de segurana em
alumnio a algodo absorvente contendo:
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INFARMED
10 mg + 10 mg: 30 e 100 comprimidos
20 mg + 10 mg e 40 mg + 10 mg: 30, 100, 250 e 500 comprimidos

possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.

6.6 Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Mylan, Lda.
Parque Expo - Edifcio Atlantis
Avenida D. Joo II, Lote 1.06.2.2 C - 7.3 e 7.4
1990-095 Lisboa

8. NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO


DE INTRODUO NO MERCADO

10. DATA DA REVISO DO TEXTO