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me) III JORNADAS FARBEIRA DESTINO: SEYCHELLES SILO) SENDS DEN OD A distribuicao em debate no México CONSELHO DE DELEGADOS REFORCA LIGACAO AS REGIOES PAG.9 Tl ee ee ea VILL O Papel das Prostaglandinas 1- Que so prostaglandinas? As prostaglandinas sao lipidos formados a partir de um Acido gordo, 0 dcido araquidé- nico, que possui 20 étomos de carbono e 4 duplas ligagdes. O Acido araquidénico existe numa configuragao estrutural de gan- cho de cabelo, como mostra a seguinte figura. Convencional- mente, os étomos de carbono sdo numerados em sequéncia, comegando no grupo carboxilo. O nome quimico comple- 1.0 to do acido araquidénico ¢ Acido 5,8,11,14 cis eicosatetrae- noico, € os seus metabolitos sio designados colectivamente por eicosanoides. E importante notar este ponto porque foram identificados metabolitos do Acido araquidénico que nao so, no sentido estrito da pala- vra, prostaglandinas visto que no possuem a estrutura carac- terfstica em anel pentagonal na curva do gancho de cabelo Esses eicosanoides so designa- dos por tromboxano, prostaci- clina e leucotrieno. Além disso, outros dcidos gordos com 20 fitomos de carbono e trés duplas na Inflamacao Isabel Vitoria Figueiredo* ligagoes (acido eicosatrienoii ou 5 duplas ligagdes (Acido cicosapentaenoico) sao capazes de originar prostaglandinas. O termo prostaglandina € por vezes utilizado de forma ines- pecffica para referir todos os derivados de tais dcidos gordos. A conversao de dcidos gord. em prostaglandinas foi demons- trada pela primeira vez em 1964 por dois grupos de inves- tigadores, Dorp e colaborado- res, na Holanda e Bergstrom e colaboradores, na Suécia, COOH zo 0 Acido araquidénico existe nas membranas da maio- ria das células, como parte inte grante da reserva celular de fos- folipidos e as prostaglandinas so produzidas por todas as células do organismo, a excep- ¢40 dos critécitos. Nas células intactas, 0 metabolismo do Acido araquidénico ocorre em estreita proximidade da mem- brana celular. A exposigao de uma célula a um determinado estimulo activa uma enzima especifica denominada fosfol pase Ao existente na membrana celular. Apés a sua libertaco, 0 Acido araquidénico pode ser metabolizado por dois sistemas enzimiticos principais. Pode softer a accio da ciclo-oxigena- se que, como o préprio nome indica, leva & formagao de estruturas cfelicas ou anéis, com ntrodugao de moléculas de oxi- génio nessa mesma estrutura, ou ainda ser metabolizado pela po-oxigenase, que se limita unicamente & introdugao de oxi- génio sem levar 8 formagio de anéis. As prostaglandinas nao sdo preformadas e armazenadas nas células, intetiza- das e segregadas quando & necessério, Muitas so altamen- te labeis, com uma vida de ape- nas alguns minutos. ‘As prostaglandinas inter- vém em muitas fungdes fisiolé- gicas e apresentam igualmente um papel importante em muitos processos patolégicos. Existem evidéncias considerdveis da intervengdo destes compostos nos processos inflamatérios. Sabe-se que so formadas em grandes quantidades nos focos mas sim Isabel Vitéria Figueiredo Laborat6rio de Farmacologia Faculdade de Farmacia Universidade de Coimbra Largo de D. Dinis 3030 Coimbra - Portugal Telef, 351-39-20510 Fax 351-39-20510 e-mail: vitoriai@cygnus.ci.ue pt inflamat6rios e a administragao de farmacos que inibem a sua formagdo podem reduzir a res- posta inflamatoria, quer na doenga clinica quer mesmo em modelos experimentais. 2- Prostaglandinas como mediadores no processo infla- matério. Existe uma grande difi- culdade em estudar in vivo 0 papel desempenhado pelos diferentes mediadores em todo © proceso inflamatorio, uma vez tratar-se de um processo bastante complexo, e ainda por se verificarem inimeras inte- racgdes entre os virios media- dores envolvidos. Existem, no entanto, critérios bem definidos para a justificagao de que deter- minada substancia se comporta como mediador de um processo inflamatério. Em primeiro lugar, 0 suposto mediador deve ser detectavel no local onde actua e af devem existir as en: mas necessdrias para a sua for- magio e degrada Em segundo lugar, a administragao do suposto mediador deve pro- duzir uma resposta tipica e pre- visivel. E por fim, a deplecao do substrato para a formagao do suposto mediador, ou a interferéncia com a sua fungio directa (através do uso de far- , deve ter capacidade para reduzir ou mesmo abolir a referida resposta tipica e previ- sivel. Como ja foi referido, existem evidéncias a favor de que as prostaglandinas possam entdo desempenhar papel de mediadores do processo infla- mat6rio. As prostaglandinas E e F foram encontradas em con- ‘bes elevadas em situa- gOes inflamatérias provocadas experimentalmente e ainda em doentes a desenvolver quadros do mesmo tipo (por exemplo, no liquido sinovial de doentes com artrite reumatéide), Sabe- se que a administragdo experi- mental de prostaglandinas aumenta a resposta inflamatoria € a consequente administragao de férmaco que interferem com a sua sintese (por exemplo, Acido acetil-salicilico ou a indo- metacina) reduz a inflamacio, experimental e clinica. 3- Prostaglandinas versus sinais inflamatérios As prostaglandinas esto ligadas aos quatro sinais cardi- nais tipicos do processo infla- matorio: calor, tumor, rubor € dor. Durante todo 0 process inflamatério podemos salientar as suas capacidades na indugio de vasodilatagio, quimiotaxia e quimiocinese dos leucécitos, indugio da secrecio de outros mediadores, ¢ ainda a sensibili- zacio das terminagdes nervosas provocando sensagdes doloro- sas. 3.1- Dor A percepgio da dor impli- ca a estimulagao das ter oes nervosas proprioceptivas na periferia e, em consequéncia, ian a transmissao de impulsos ao longo de vias nervosas ao cére- bro, onde sera reconhecida a sensagao dolorosa. Varios sao os mediadores do proceso inflamatério, como as cininas, histamina e outras aminas com capacidade de provocar esta mesma sensagio dolorosa. As prostaglandinas Ey, Fy € Ip mostraram experimentalmente ter capacidade de provocar dor quando administradas em con- centragdes elevadas. Para alm disso, com a formagdo de pros- taglandinas formam-se conjun- tamente radicais livres de oxi génio, que possuem sé por si a capacidade de provocar sensa- inchago observado no processo inflamatério € resulta do de um aumento de permea- bilidade dos vasos sanguineos para os constituintes do plasma. Os vasos sanguineos so mais permediveis as protefnas desde 0 inicio do processo inflamatério. Os processos inflamatérios agu- dos provocam, de uma maneira geral, a saida de fluidos de grande contetido proteico dos vasos sanguineos para os teci- dos. No proceso inflamatério os vasos cuja permeabilidade aumenta sao os capilares e as vénulas. No caso particular de inflamagao aguda do tecido muscular, as vénulas so os vasos que participam de uma forma mais activa. Sabe-se hoje que o er a 11 inflamat6rios e a administragao de farmacos que inibem a sua formagdo podem reduzir a res- posta inflamatoria, quer na doenga clinica quer mesmo em modelos experimentais. 2- Prostaglandinas como mediadores no processo infla- matério, Existe uma grande difi- culdade em estudar in vivo 0 papel desempenhado pelos diferentes mediadores em todo © proceso inflamatorio, uma vez tratar-se de um processo bastante complexo, e ainda por se verificarem inimeras inte- racgdes entre os virios media- dores envolvidos. Existem, no entanto, critérios bem definidos para a justificagao de que deter- minada substancia se comporta como mediador de um processo inflamatério. Em primeiro lugar, 0 suposto mediador deve ser detectavel no local onde actua e ai devem existir as en; mas necessérias para a sua for- magio e degrada Em segundo lugar, a administragao do suposto mediador deve pro- duzir uma resposta tipica e pre- visivel. E por fim, a deplecao do substrato para a formacao do suposto mediador, ou a interferéncia com a sua fungio directa (através do uso de far- macos), deve ter capacidade para reduzir ou mesmo abolir a referida resposta tipica e previ- sivel. Como ja foi referido, existem evidéncias a favor de que as prostaglandinas possam ento desempenhar papel de mediadores do processo infla- mat6rio. As prostaglandinas E e F foram encontradas em con- ‘bes elevadas em situa- flamatérias provocadas experimentalmente e ainda em doentes a desenvolver quadros do mesmo tipo (por exemplo, no liquido sinovial de doentes com artrite reumatéide). Sabe se que a administragio experi- mental de prostaglandinas aumenta a resposta inflamatoria © a consequente administragao de firmaco que interferem com a sua sintese (por exemplo, Acido acetil-salieflico ou a indo- metacina) reduz a inflamacao, experimental e clinica. 3- Prostaglandinas versus sinais inflamatérios As prostaglandinas esto ligadas aos quatro sinais cardi- nais tipicos do processo infla- matério: calor, tumor, rubor ¢ dor. Durante todo 0 process inflamatério podemos salientar as suas capacidades na indugao de vasodilatagio, quimiotaxia e quimiocinese dos leucécitos, indugdo da secregao de outros mediadores, ¢ ainda a sensibili- zaciio das terminagdes nervosas provocando sensagdes doloro- sas. 3.1- Dor A percepgao da dor impli- ca a estimulagao das termina- des nervosas proprioceptivas na periferia e, em consequéncia, a transmissao de impulsos ao longo de vias nervosas ao cére- bro, onde sera reconhecida a sensagio dolorosa. Varios sao os mediadores do proceso inflamatério, como as cininas, histamina e outras aminas com capacidade de provocar esta mesma sensagio dolorosa. As prostaglandinas Ey, Fy € Ip mostraram experimentalmente ter capacidade de provocar dor quando administradas em con- centragdes elevadas. Para além disso, com a formagao de pros- taglandinas formam-se conjun- tamente radicais livres de oxi g6nio, que possuem sé por si a capacidade de provocar sensa- ges dolorosas. 3.2- Tumor O inchago observado no processo inflamatério € resulta- do de um aumento de permea- bilidade dos vasos sanguineos para os constituintes do plasma. Os vasos sanguineos so mais permedveis as proteinas desde o inicio do processo inflamatério. Os processos inflamatérios agu- dos provocam, de uma maneira geral, a saida de fluidos de grande contetido proteico dos vasos sanguineos para os teci- dos. No processo inflamatério os vasos cuja permeabilidade aumenta so os capilares e as vénulas. No caso particular de inflamagao aguda do tecido muscular, as vénulas so os vasos que participam de uma forma mais activa. Sabe-se hoje que o aumento da permeabilidade vascular induzido pelas prosta- glandinas se deve a um efeito indirecto, que resulta da sua capacidade para aumentar a cir- culacao do sangue no tecido inflamado por vasodilatagaio em vez de um efeito directo sobre a permeabilidade das células endoteliais. Nesta situagao como em outras as prostaglan- dinas actuam sinergicamente com outros mediadores da inflamagdo, como por exemplo, as cininas e alguns factores de complemento, As prostaglandi- nas aumentam a circulagdo do sangue enquanto as cininas aumentam a permeabilidade vascular. Um outro aspecto a ter em consideracio é a migragio dos leucécitos dos pequenos vasos sanguineos para ocorre- rem ao local de um estimulo inflamatério, Os leucécitos sio unidades méveis do sistema protector do organismo, ¢ 0 seu valor real € que na maior parte sdo transportados especifica- mente para as éreas inflamadas, permitindo assim uma defesa répida e potente contra qual- quer agente infeccioso, 3.3 - Calor e rubor © calor e © rubor obser- vados nos locais inflamados so resultado de uma forte vasodilatagdo, Durante e apés as agressdes, qualquer que seja a sua natureza observa-se uma. vasoconstriga0 inicial a que se segue, alguns minutos depois, uma vasodilatacio arteriolar. Ta ya) Td ria) RMACIA Os capilares que se encontram fechados tornam-se permedveis, © os que ja eram permedveis a circulagao dilatam. As vénulas também participam na dilata- ¢4o, aumentando por isso 0 fluxo de sangue nas veias de drenagem. O fluxo de sangue continua a ser ripido em todos os vasos, mas & medida que a reacgio prossegue a velocidade da corrente sanguinea diminui gradualmente e em muitos vasos pode mesmo parar com- pletamente. Atingindo-se uma situago de estase, ou seja, um abranda-mento do fluxo sangui- neo que comega no centro do foco inflamatério estendendo-se gradualmente para a periferia. E claro que um dos efeitos imedi- atamente observados € 0 “enclausuramento” da érea lesa- da, com relagdo aos outros teci- dos, confinando desta forma esta mesma area retardando a isseminagao de bactérias ou mesmo de produtos téxicos. Por isso quando as prosta- glandinas estado presentes, observa-se geralmente rubor € um aumento da temperatura local, em resultado do aumento da circulagao sanguinea. 4- Comentarios Finalmente, é importante reafirmar que existem outros mediadores envolvidos em todo © processo inflamatério, para algm dos metabolitos do acido araquid6nico. Por isso, 0 impe- dimento da formagao desses metabolitos ndo resultaré na aboligio da resposta inflamats- ria, mas simplesmente na ate- nuagio dos seus efeitos pato- logicos. Isto é exactamente 0 que se pretende com a utiliza- ‘co de fairmacos anti-inflama- t6rios, uma vez. que a inflama- do € um proceso de repara- ‘cdo desenvolvido pelo proprio organismo, s6 necessitaré de imeervencao terapéutica quan- do se torna exagerado. Assim sendo, como a inflamagao é uma resposta a um agente agressor, o trata- mento devers ser orientado, de preferéncia, contra a causa, 0 que nem sempre € possivel. Nas situagdes em que o pro- cesso inflamatério se torna mais prejudicial do que bené- fico, torna-se necessario redu- Zi-lo através de faérmacos ant inflamat6rios. Bibliografia recomendada: + Graeme B. Ryan e Guido Majno. Inflammation. - Upjohn ‘Company - 1997 + Roderick J. Flower; Drugs which inhibit prostaglandin biosynthesis; Pharmacol Rev. 1974; 26(1)33-67 + Tratado de Fisiologia Médi- ca (Guyton) - 7° Edigao - 1989 ‘+ The Pharmacological Basis, + Human Anatomy and Physiology - Carola, Harley € Noback - 3* Edigao - 1995 le ad