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Medicamentos antieméticos no tratamento da náusea e vômitos

associados à gestação
Antiemetic medications in the treatment of nausea and vomiting associated with pregnancy

César Eduardo Fernandes

Professor titular de Ginecologia do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina do ABC, Santo
André - SP.
Recebido para publicação em 05/2013.
Aceito em 06/2013.

© Copyright Moreira Jr. Editora.

Todos os direitos reservados.

RBM Jun 13 V 70 N 6
págs.: 227 à 231

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013011400004

Unitermos: náusea, vômito, gravidez, antieméticos, piridoxina, dimenidrinato, prometazina, meclizina,

metocloproamida, ondansetrona.
Unterms: nausea, vomiting, pregnancy, antiemetics, pyridoxine, dimenhydrinate, promethazine, meclizine,
metoclopramide, ondansetron.

Sumário
Náusea e vômitos (NV) são os sintomas mais comuns durante a gravidez, geralmente iniciando-se
entre a 6ª e a 8ª semana, atingindo a intensidade máxima em torno da 9ª semana e resolvendo-
se até a 12ª semana. Embora sua etiologia seja, provavelmente, multifatorial, seu curso clínico se
correlaciona com as concentrações plasmáticas da gonadotrofina coriônica humana. Por
comprometerem a qualidade de vida, NV devem ser abordados com modificações dietéticas que
incluem dieta fracionada e redução do consumo de alimentos gordurosos, entre outras. O uso de
piridoxina pode melhorar a náusea de intensidade leve, embora não diminua significantemente os
episódios de vômitos. Os anti-histamínicos são os medicamentos mais utilizados como terapia
medicamentosa de primeira linha e têm sua segurança comprovada; dentre eles, o dimenidrinato
determina início de ação mais rápido e menor sedação que a meclizina. Entre os antagonistas
dopaminérgicos, a prometazina e a metoclopramida podem ser utilizadas, mas apresentam como
desvantagem o potencial de eventos adversos maternos. O antagonista dos receptores 5-HT3,
ondansetrona, pode ser considerado quando outros medicamentos não foram efetivos no
tratamento de NV de intensidade grave. Do mesmo modo, os corticosteroides devem ter seu uso
reservado para casos não responsivos a outros medicamentos e preferencialmente após a 10ª
semana de gestação.

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Sumary
Nausea and vomiting (NV) are the most common symptoms during pregnancy, usually starting
between the 6th and 8th weeks, reaching maximum intensity around the 9th week and solving
until the 12th week. Although its etiology is probably multifactorial, the clinical course correlates
with plasma concentrations of human chorionic gonadotropin. Because NV compromise the quality
of life, they should be addressed with dietary changes that include scheduled diet and reducing the
consumption of fatty foods, among others. The use of pyridoxine can improve mild nausea, though
it does not significantly decrease the episodes of vomiting. Antihistamines are the drugs most
commonly used as first-line therapy and present a proven safety profile; among them,
dimenhydrinate determines a faster onset of action and less sedation than meclizine. Among the
dopaminergic antagonists, promethazine and metoclopramide may be used, but they have
potential maternal adverse events as disadvantage. The antagonist of 5-HT3 ondansetron can be
considered when other drugs were not effective in the treatment of severe NV, as well as
corticosteroids, which must be reserved for cases not responsive to other drugs, and used
preferably after the 10th week gestation.

Resumo

Náusea e vômitos (NV) são os sintomas mais comuns durante a gravidez, geralmente iniciando-se
entre a 6ª e a 8ª semana, atingindo a intensidade máxima em torno da 9ª semana e resolvendo-
se até a 12ª semana. Embora sua etiologia seja, provavelmente, multifatorial, seu curso clínico se
correlaciona com as concentrações plasmáticas da gonadotrofina coriônica humana. Por
comprometerem a qualidade de vida, NV devem ser abordados com modificações dietéticas que
incluem dieta fracionada e redução do consumo de alimentos gordurosos, entre outras. O uso de
piridoxina pode melhorar a náusea de intensidade leve, embora não diminua significantemente os
episódios de vômitos. Os anti-histamínicos são os medicamentos mais utilizados como terapia
medicamentosa de primeira linha e têm sua segurança comprovada; dentre eles, o dimenidrinato
determina início de ação mais rápido e menor sedação que a meclizina. Entre os antagonistas
dopaminérgicos, a prometazina e a metoclopramida podem ser utilizadas, mas apresentam como
desvantagem o potencial de eventos adversos maternos. O antagonista dos receptores 5-HT3,
ondansetrona, pode ser considerado quando outros medicamentos não foram efetivos no
tratamento de NV de intensidade grave. Do mesmo modo, os corticosteroides devem ter seu uso
reservado para casos não responsivos a outros medicamentos e preferencialmente após a 10ª
semana de gestação.

Introdução

Náusea e vômitos (NV) são considerados os sintomas mais comuns durante a gravidez, afetando
de 50% a 90% das gestantes; em aproximadamente 35% delas esses sintomas são clinicamente
relevantes, cursando com sequelas físicas ou psicológicas. Apesar de serem comumente chamados
de "enjoo matinal", em algumas mulheres esses sintomas persistem durante todo o dia e sua
gravidade pode variar desde náuseas ocasionais até vômitos incoercíveis. De forma geral, NV se
iniciam entre a 6ª e a 8ª semana de gestação, atingem a intensidade máxima na 9ª semana e
encontram sua resolução até a 12ª semana. Um pequeno número de gestantes continua
apresentando esses sintomas após a 20ª semana de gravidez(1). A hiperêmese gravídica, a forma
mais grave de NV na gravidez, acomete menos de 1% das gestantes(2).

A fisiopatologia subjacente a NV não está completamente estabelecida e é, provavelmente,

multifatorial(3). A observação que gestações com mola hidatiforme completa (sem feto) cursam
com NV indicam que o estímulo é proveniente da placenta e não do feto(2). Adicionalmente, o
curso clínico desses sintomas se correlacionam com as concentrações plasmáticas da
gonadotrofina coriônica humana (hCG)(4). Acredita-se que esta estimule a produção ovariana de
estrogênios que sabidamente estão envolvidos com a presença de NV. Estes sintomas são menos
comuns em situações que cursam com placentas menores e, portanto, menores concentrações de
hCG (mulheres mais velhas, multíparas e tabagistas), enquanto são mais frequentes em
gestações gemelares, que cursam com maiores concentrações de hCG. Geralmente, mulheres que
experimentam NV apresentam uma menor chance de abortamentos(5). Igualmente, as gestantes
que usam medicamentos antieméticos apresentam também menos índices de abortamento em
comparação às que não recebem o mesmo tratamento. Uma provável explicação para este fato é
que as gestantes que fazem uso desses medicamentos apresentam um quadro de NV mais grave,
o que, por seu turno, pode estar associado a placentas mais robusta, que secretam concentrações
mais elevadas de hCG(6).
O diagnóstico de NV associados à gravidez é eminentemente clínico. Outras etiologias, embora
raras, devem ser afastadas, a exemplo das doenças do trato gastrointestinal, do trato
geniturinário, neurológicas, endócrinas e infecções, entre outras(3).

Tratamento da náusea e dos vômitos

Os objetivos do tratamento de NV durante a gravidez são a redução dos sintomas, a correção de

suas complicações, como a desidratação e a alcalose metabólica e a minimização dos efeitos sobre
o feto(7).
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Dentre as medidas não farmacológicas que devem ser adotadas pelas gestantes que apresentam
NV se incluem a manutenção de hidratação adequada, de dieta fracionada com pequenas refeições
a cada 1-2 horas (por exemplo, a base de castanhas e de alimentos ricos em proteínas) para
evitar que o estômago permaneça vazio ou repleto. Ao mesmo tempo se recomenda não misturar
sólidos e líquidos, não consumir grandes refeições e alimentos muito ricos em gordura. Deve-se,
ainda, evitar alimentos com sabores e odores fortes e ingestão de alimentos secos a base de
carboidratos, como bolachas de água e sal antes de se levantar da cama pela manhã(3).
Alguns autores consideram o gengibre (Zingiber officinale) em pó na dose de 1 a 1,5 gramas como
uma opção terapêutica no tratamento de NV da gestação, ainda que a heterogeneidade entre os
estudos não possibilite uma conclusão definitiva acerca de sua eficácia em uma publicação de
revisão sistematizada(8). Embora não tenha sido relatado aumento no risco de efeitos adversos
sobre a gestação, são necessários estudos maiores para que se conheça a real eficácia e
segurança do gengibre. Os eventos adversos mais comuns descritos com o uso do gengibre são
sintomas gastrointestinais como azia, diarreia e irritação na mucosa bucal(3).

Uso de antieméticos na gravidez

Quando as medidas não farmacológicas falham, a adição da terapia medicamentosa deve ser
considerada, com o emprego de substâncias com melhor perfil de efetividade e segurança
materna e fetal(7) (Tabela 1).
Uma vez que NV são sintomas que raramente ameaçam a vida, a terapia antiemética é
normalmente instituída com o objetivo de melhorar a qualidade de vida das gestantes(9), que
podem ter sua vida profissional e familiar adversamente afetadas. De outra parte, nos casos em
que a intensidade dos vômitos é grave, podem também ocorrer desfechos fetais desfavoráveis,
dos quais, os mais comuns são o baixo peso ao nascimento e o parto pré-termo(3).

Piridoxina

A piridoxina é uma vitamina hidrossolúvel do complexo B (B6) usada no tratamento de NV da

gestação. Revisões sistematizadas demonstraram que a piridoxina melhora a náusea de
intensidade leve a moderada, porém ela não reduz os episódios de vômitos de maneira
significante, razão pela qual não é eficaz em casos de hiperemese gravídica. Não se conhecem os
mecanismos pelos quais a piridoxina exerce ação antiemética e as concentrações plasmáticas de
vitamina B6 não são preditoras da resposta à terapia com essa vitamina(2). Usada isoladamente,
a piridoxina pode ser iniciada na dose de 25 mg a cada 6 ou 8 horas. Recomenda-se não
ultrapassar a dose máxima de 200 mg ao dia(7).

Anti-histamínicos

Os anti-histamínicos são os medicamentos mais amplamente utilizados como terapia de primeira

linha nas gestantes que apresentam NV(10), sendo que apenas alguns poucos deles foram
estudados para o tratamento desta condição. O mais comumente utilizado é a doxilamina (não
disponível no Brasil para essa indicação), seguida pelo dimenidrinato, meclizina e
difenidramina(7).
Uma revisão(11), considerando todos os estudos publicados entre 1960 e 1991 (24 estudos
controlados totalizando 200.000 gestantes), avaliou o risco relativo de malformações maiores
associadas ao uso de anti-histamínicos no primeiro trimestre da gestação. O odds ratio (OR) para
malformações maiores associadas ao uso de anti-histamínicos foi de 0,76 (intervalo de confiança
de 95% [IC 95%] = 0,60-0,94), evidenciando um não aumento do risco teratogênico. Ao
contrário, mostrou efeito protetor que se explica, provalvelmente, pela possível associação já
mencionada entre sintomas mais intensos de NV, necessidade de terapia farmacológica e
placentas que secretam concentrações mais elevadas de hCG(6).
O dimenidrinato é um anti-histamínico que bloqueia os receptores H1 no núcleo do trato solitário e
os receptores muscarínicos-colinérgicos do sistema vestibular e do centro do vômito(12). No
algoritmo de tratamento de NV da gestação recomendado pelo Colégio de Médicos de Família do
Canadá, a primeira opção de antieméticos seria a combinação de doxilamina (10 mg) com
piridoxina (10 mg) administrada até quatro vezes ao dia. Na ausência de melhora, o dimenidrinato
oral na dose de 50 a 100 mg a cada quatro a seis horas seria adicionado ou, ainda, a prometazina
oral entre 12,5 e 25 mg a cada quatro a seis horas(13).
Os autores do UpToDate, por sua vez, recomendam o dimenidrinato na dose de 25 (menor
potencial para causar sonolência) a 50 mg a cada quatro a seis horas(7).
A segurança do dimenidrinato na gestação foi confirmada em um estudo caso-controle entre os
anos de 1980 e 1996. Envolveu pacientes com anormalidades congênitas provenientes do
Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities que foram comparados em
pareamento com controles normais sem malformações congênitas provenientes do National Birth
Registry of the Central Statistical Office. Dentre os 38.151 recém-nascidos do grupo-controle,
4,5% (1.726) haviam recebido dimenidrinato durante a gestação em comparação a 4% no grupo
com malformações congênitas (914 de um total de 22.843 recém-nascidos), indicando a ausência
de teratogenicidade do dimenidrinato. Uma menor frequência de uropatia obstrutiva foi observada
nos recém-nascidos de mães tratadas comdimenidrinato durante o primeiro trimestre, mas
estudos adicionais são necessários para confirmar esse achado(14).
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A meclizina na dose de 25 mg a cada quatro ou seis horas também pode ser usada no tratamento
de NV da gestação. A meclizina em altas doses causou fenda palatina em ratos e associou-se a
fenda palatina em alguns estudos em seres humanos, mas três grandes estudos clínicos não
demonstraram risco aumentado de malformações(7). A meclizina apresenta um tempo para início
de ação quatro vezes mais longo (uma hora)(15) que o dimenidrinato (15 minutos)(16) (Tabela 1)
e a sedação associada à meclizina determina maior comprometimento da função psicomotora que
o determinado pelo dimenidrinato(17). Estas observações foram obtidas em um estudo que
calculou o proportional impairment ratio (PIR) dos anti-histamínicos a partir de testes
psicométricos e encontraram um PIR de 1,369 para o dimenidrinato e de 2,754 para a meclizina.
Cabe explicar que quanto mais alto o valor do PIR, maior o comprometimento cognitivo e
psicomotor.
É conhecido que a administração por via oral de comprimidos de dimenidrinato apresenta início de
ação rápido em comparação a outros antieméticos. Comparada à administração oral da
ondansetrona, por exemplo, a sua ação se mostra seis vezes mais rápida (Tabela 1). Apesar desta
já reconhecida ação mais rápida do dimenidrinato, uma cápsula gelatinosa mole (Capsgel),
contendo o dimenidrinato em forma líquida, foi desenvolvida(18), pois a administração de
medicamentos em solução pode tornar sua absorção mais rápida e uniforme que a administração
em comprimidos(19). Ademais, é conhecido que a administração de medicamentos em cápsulas
gelatinosas moles está associada à melhora do perfil farmacocinético de vários medicamentos.
Cabe também considerar que esta forma de administração facilita a deglutição e a
palatabilidade(20).

*A: Estudos adequados, bem controlados em gestantes não demonstraram risco aumentado de
anormalidades fetais em nenhum trimestre da gravidez; #B: Estudos em animais não
evidenciaram dano fetal, mas não foram realizados estudos adequados e bem controlados em
gestantes OU estudos em animais demonstraram efeito adverso fetal, mas estudos adequados e
bem controlados em gestantes não evidenciaram risco fetal; &C: estudos em animais
demonstraram efeito adverso, mas não foram realizados estudos adequados e bem controlados
em gestantes OU não foram realizados estudos em animais ou estudos adequados e bem
controlados em gestantes.

Antagonistas dopaminérgicos

Os antagonistas dopaminérgicos são considerados agentes de segunda linha para o tratamento

das NV da gestação, uma vez que nesta condição os receptores de dopamina no estômago estão
envolvidos na mediação da inibição da motilidade gástrica. As três principais classes de
antagonistas do receptor de dopamina são as fenotiazinas que incluem a prometazina e a
clorpromazina (esta habitualmente usada apenas em casos refratários devido aos seus eventos
adversos), as butirofenonas (droperidol) e as benzamidas (metoclopramida e bromoprida).
A metoclopramida na dose de 10 mg a cada seis ou oito horas, administrada por via oral,
intramuscular ou endovenosa, é comumente prescrita para NV da gestação e não está associada a
malformações ou desfechos fetais desfavoráveis, embora seja capaz de atravessar a barreira
placentária e atingir concentrações plasmáticas fetais correspondentes a aproximadamente 60% a
70% das concentrações plasmáticas maternas(21). Os eventos adversos maternos, no entanto,
são uma preocupação, especialmente com o uso prolongado. A metoclopramida é responsável por
quase um terço das desordens do movimento (secundárias aos efeitos extrapiramidais) induzidas
por drogas. O sexo feminino apresenta risco maior para esse evento adverso(7). Em decorrência
desta possibilidade, o uso de metoclopramida não é recomendado para gestantes menores de 18
anos de idade, pela maior vulnerabilidade para a manifestação destes efeitos extrapiramidais
nessa faixa etária(22).
Não há informações sobre a segurança e a eficácia dos agentes procinéticos domperidona(7) e
bromoprida no tratamento da NV da gestação

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Antagonistas do receptor 5-HT3

A ondansetrona, um antagonista dos receptores de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3), é

geralmente utilizada quando outros medicamentos não foram efetivos no tratamento de NV de
intensidade grave(3), na dose de 4 a 8 mg a cada oito horas(7).
Um estudo caso-controle realizado em um banco de dados populacional multicêntrico (National
Birth Defects Prevention Study - NBDPS) encontrou uma associação entre o uso de ondansetrona
no primeiro trimestre e fenda palatina (odds ratio = 2,37; IC 95% = 1,18 - 4,76)(23). Em outro
estudo(24), usando dados do Registro Médico de Nascimentos e do Registro Nacional de Pacientes
da Dinamarca, foi estabelecida uma corte histórica nacional que incluiu todas as gestações de
partos não gemelares (nascidos vivos, natimortos ou que terminaram em abortamento) ocorridas
entre 1º de janeiro de 2004 e 31 de março de 2011. Foram usadas as informações do Registro
Nacional de Prescrição para a identificação das prescrições usuárias de ondansetrona. Exposição à
ondansetrona ocorreu em 1.970 de 608.385 gestações (0,3%) e as análises não evidenciaram
associação desse antiemético com risco aumentado de desfechos fetais desfavoráveis
(abortamento espontâneo, natimortos, defeitos congênitos maiores, parto prematuro, recém-
nascidos com baixo peso ou pequenos para a idade gestacional). No entanto, os autores, ao
apontar as fragilidades do estudo, reconhecem que o mesmo não teve poder estatístico para
avaliar o risco de defeitos individuais e admitem a necessidade de estudos adicionais para melhor
investigar a associação entre ondansetrona e fenda palatina.

Outros medicamentos

Embora os corticosteroides sejam usados no tratamento das náuseas e vômitos associados à

quimioterapia, seu uso na gestação tem sido associado a um aumento pequeno, mas significante,
na frequência de fissuras labiopalatais(25). Assim, o uso de corticosteroides deve ser reservado
para o tratamento de casos não responsivos a outros medicamentos e preferencialmente após a
10° semana de gestação(3).
Os antiácidos podem ser usados como terapia adjuvante em gestantes com NV e refluxo ácido
concomitante. Os que contêm alumínio ou cálcio são seguros e preferíveis em relação aos que
contêm bismuto ou bicarbonato. Os medicamentos supressivos da secreção ácida com os quais se
tem a maior experiência em gestantes são os antagonistas do receptor H2, a ranitidina e a
cimetidina. A experiência com inibidores de bomba de próton durante a gestação é menor(7). Um
estudo realizado no banco de dados National Birth Defects Prevention Study encontrou uma
associação desses medicamentos com hipospádia (odds ratio = 4,36; IC 95% = 1,21-15,81)(23).

Conclusão

Pelo exposto, pode-se claramente observar que a presença de NV pode comprometer

negativamente o bem-estar das gestantes e trazer risco ao desenvolvimento fetal. Devem,
preliminarmente, ser abordados com modificações dietéticas. Quando necessário, deve ser
indicado o tratamento medicamentoso com os fármacos que apresentem apropriada segurança
materna e fetal. Os anti-histamínicos são considerados de primeira linha dentre os medicamentos
antieméticos empregados no tratamento de gestantes com NV. Dentre eles, o dimenidrinato
apresenta início de ação mais rápido, menor potencial sedativo materno e ausência de
teratogenicidade. Sua administração em forma líquida por cápsulas gelatinosas moles se constitui
em boa alternativa pela sua mais fácil deglutição, potencial incremento na velocidade de ação em
comparação à administração na forma de comprimidos e maior aceitabilidade pelas gestantes que
apresentam este incômodo quadro de NV.

Declaração de interesses

Este autor tem participação em estudos clínicos, conferências ou atividades de consultoria para
Takeda Pharma. Este artigo teve suporte financeiro de Takeda Pharma para sua realização e
publicação.

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