Unidade Curricular: Introdução à Engenharia Biomédica (INTEBIO)

Docente da UC: Sara Seabra dos Reis

Nome dos alunos: Inês Barbosa (1161101), Inês Martins (1161048), Rafaela Baltarejo
(11610945), Rui Gonçalves (116
Resumo:
Os seres humanos podem apresentar respostas terapêuticas muito diferentes quando lhes
é administrado o mesmo fármaco. Estas variações podem ser devidas a diferenças na sua
idade, peso, género, estado de saúde, dieta e, por último, mas não menos importante, o
fator genético. Relativamente a este último, prevê-se que pode ter um peso de cerca de
85%.

A Farmacogenómica é, atualmente, uma área em expansão e poderá deter as ferramentas

necessárias que possibilitam a construção de respostas terapêuticas dirigidas ao perfil
genético dos indivíduos, permitindo respeitar a variabilidade intra e inter-individual. Uma
farmacoterapia individualizada, através do conhecimento do genótipo do paciente vai
levar a um aumento da sua eficácia bem como a uma redução do aparecimento ou da
intensidade de efeitos secundários desnecessários. Contudo a implementação dos testes
famacogenéticos na prática clínica tem sido lenta. A utilidade clínica destes testes, a
necessidade de educação profissional e questões regulamentares são algumas delas. Esta
revisão bibliográfica tem como objetivo mostrar algumas das oportunidade e desafios
atuais com a implementação de testes farmacogenéticos, identificar as competências
necessárias a desenvolver para aplicação de técnicas de Farmacogenómica e analisar
quais as futuras áreas potenciais de aplicação da Farmacogenómica na prática clínica.

2
Índice Geral:

RESUMO p.2
LISTA DE ABREVIATURAS p.8

1.Introdução p.9
1.1 Variabilidade Genética p.9
1.2 Biomarcadores p.10
1.3 Farmacogenómica na prática clínica – testes farmacogenómicos em uso e em
desenvolvimento p.10
1.3.1 Farmacogenómica e as enzimas do metabolismo p.10
1.3.2 Testes farmacogenómicos em Oncologia p.11
1.3.2.1 Cancro da mama p.11
1.4 Desenvolvimento de novas drogas: um objetivo de dificuldade crescente
p.12
1.4.1As drogas uteis mas não eficazes ou seguras p.12
1.4.2 Reações adversas a medicamentos aprovados p.13
1.5 Área de estudo com crescimento exponencial p.14
1.6 Novos testes em desenvolvimento p.15
2. Estado de arte p.17
2.1 Eficácia: A genotipagem como forma de identificação da população alvo de
drogas p.17
2.2 Segurança: A genotipagem como forma de identificação da dose adequada de
drogas p.17
2.3 Bioética da farmacogenética/farmacogenómica p.17
2.4 Farmacogenética/Farmacogenómica na medicina personalizada
p.18
2.5 Descoberta de novos fármacos p.19
2.6 Varfarina p.19
2.7 Estudo realizado p.21
2.7.1 Objetivos p.21
2.7.2 Métodos p.21
3
 2.7.2.1 Sub-estudo 1 – estudo transversal descrito p.21
2.7.2.2 Sub-estudo 2 – técnica de consenso: Painel de Delphi
p.21
2.7.3 Aspetos a ter em conta na análise de questionários p.22
2.7.4 População e amostra p.22
2.7.5 Sub-estudo 1 p.22
2.7.6 Sub-estudo 2 p.23
2.7.7 Suportes de informação utilizados e processo de recolha de dados
p.24
2.7.7.1 Sub-estudo 1 p.24
2.7.7.2 Sub-estudo 2 p.25
2.7.8 Resultados p.26
2.7.8.1 Sub-estudo 1 p.26
2.7.8.1.1 Caraterização do entrevistado e do serviço p.26
2.7.8.1.2 Caraterização do uso da farmacogenómica p.26
2.7.8.2 Sub-estudo 2 p.27
2.8 Discussão acerca do estudo realizado p.27
2.9 Da euforia à desilusão p.28
2.10 Relação custo-benefício p.29
3. Conclusão p.31

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS p.33

4
Índice de Gráficos

Gráfico 1 - Crescimento exponencial do número de artigos sobre farmacogenética e

farmacogenómica ………………………………………………………………….Pág.15
Gráfico 2 - Utilização da genética nas decisões terapêuticas ……………………… Pág.26

5
Índice de Figuras:
Figura 1 – Mecanismo de ação da Varfarina………………………………………pág.20

6
Índice de Tabelas:
Tabela 1 – Fármacos que levam ao aparecimento de efeitos adversos ……………..Pág.14
Tabela 2 - Exemplos de Fármacos e dos seus Testes de farmacogenéticos……….. Pág.19
Tabela 3 – Painéis Delphi estruturados ……………………………………………Pág.22
Tabela 4 – Amostra do sub-estudo 1 ……………………………………………….Pág.23
Tabela 5 – Amostra do sub-estudo 2 ……………………………………………….Pág.23
Tabela 6 – Esquema de resposta ao inquérito ………………………………………Pág.25
Tabela 7 – Caraterização do entrevistado e do serviço …………………………… Pág.26
Tabela 8 - Potenciais consequências económicas da utilização da
farmacogenómica………………………………………………………..…………Pág.30

7
Lista de Abreviaturas:
SNP – Polimorfismo de um só nucleótido
FDA – Food and Drug Administration
ADR – Reação Adversa ao Fármaco

8
1.Introdução
A famacogenómica é o estudo das variações ao nível do genoma e da forma como elas
controlam os efeitos terapêuticos no indivíduo. Assim, estamos perante a farmacogenética
quando falamos de uma alteração ou variação especifica de um gene, e da forma como
essa situação afeta a resposta terapêutica do individuo (Shin, et al., 2009).

Hoje em dia, com o enorme desenvolvimento das técnicas de sequenciação genética, os

termos farmacogenética e farmacogenómica, embora com significados bastante distintos,
estão cada vez mais próximos (Gerretsen et al., 2009).

1.1 Variabilidade Genética

O genoma humano é constituído por aproximadamente 3,2 ∗ 109 pares de bases e contém
cerca de 30,000 genes em 22 pares de cromossomas. Consoante o sexo, masculino ou
feminino, o indivíduo tem mais dois cromossomas: X Y ou X X respetivamente (Lesk,
2004). A imensidão de possibilidades genómicas existente na espécie Homo Sapiens
Sapiens é tão grande que, mesmo para gémeos idênticos ainda existe a possibilidade de
haver milhões de diferenças ao longo dos 3,2 biliões de pares de bases (Kruglyak e
Nickerson, 2001). A estas variações genéticas dá-se o nome de polimorfismo. Variações
que sejam encontradas no mínimo em cerca de 1% da população, ou variações que não
apresentem qualquer dano para o seu hospedeiro, são as definições possíveis para
polimorfos (Mroziewicz e Tyndale, 2010; Deenen et al., 2011).

Os polimorfismos mais comuns são os SNP. Este tipo de variação genética ocorre quando
existe uma substituição de um nucleótido por outro (Deenen et al., 2011). Em
consequência destes polimorfismos, as proteínas vão sofrer alterações, que podem ir
desde a redução da sua eficácia, até à sua ausência, ou por outro lado ao incremento da
sua eficácia (Deenen et al., 2011).

A variabilidade genética é mais visível quando relacionada com pessoas da mesma etnia
(10-40 vezes), mas a diferença entre raça não pode ser deixada ao acaso, uma vez que
também apresenta variabilidade significativa (Scott, 2011).

Marshall e os seus ajudantes, iniciaram uma nova era da descoberta da variabilidade

genética entre as raças humanas (Weber, 2001). Descobriram em 1918 que os caucasianos
tinham mais propensão para a formação de bolhas na pele como consequência da
exposição de gás mostarda do que os negros (Weber, 2001).

9
1.2 Biomarcadores

Um marcador pode ser definido como uma caraterística que é medida e avaliada de forma
objetiva, como um indicador de um processo biológico normal, de um processo
patogénico, ou de uma resposta farmacológica a uma intervenção terapêutica.

Os testes de diagnóstico molecular medem os biomarcadores indicando os níveis de

atividade biológica no organismo, que podem ser níveis dentro dos parâmetros
considerados normais ou alterados.

A maioria dos biomarcadores são proteínas, mas podem também ser moléculas como
ácidos gordos ou moléculas com caraterísticas génicas, incluindo o DNA e os RNAs.

A FDA reconheceu na farmacogenómica/farmacogenética uma forma de identificação de

novos biomarcadores que poderão ser muito úteis no desenvolvimento de novos fármacos
(FDA, 2009).

1.3 Farmacogenómica na prática clínica – testes farmacogenómicos em uso e em

desenvolvimento
1.3.1 Farmacogenómica e as enzimas do metabolismo

Os testes para detetar variações nas enzimas responsáveis pelo metabolismo dos fármacos
ganham importância na medida em que poderão auxiliar a previsão da resposta à
terapêutica de um determinado indivíduo, permitindo o ajuste da dose logo no inicio do
tratamento.

O teste da Roche Diagnostic’s o AmpliChip P450®, é uma opção já disponível e baseia-

se na tecnologia microarrays. Analisa variações ao nível dos genes que codificam as
famílias CYP2D6 e CYP2C19, responsáveis pelo metabolismo de fármacos muito
utilizados como as benzodiazepinas, antiepiléticos, antidepressivos, antipsicóticos,
bloqueadores adrenérgicos de tipo β, entre outros. Analisa 27 variações alélicas no gene
que codifica a família CYP2D6, incluindo a deleção e a duplicação do gene, e 3 variações
alélicas para o gene que codifica a família CYP2C19 (Roche, 2008). Este teste permite
dividir os indivíduos em metabolizadores lentos e metabolizadores extensos em relação
ao CYP2C19, e em metabolizadores lentos, intermédios, extensos ou ultra-rápidos em
relação ao CYP2D6.

10
1.3.2 Testes farmacogenómicos em Oncologia

A variabilidade inter-individual na resposta à terapêutica e a possibilidade do

aparecimento de reações adversas são algumas das principais causas de falta de eficácia
no tratamento do cancro. Há por isso uma necessidade urgente de identificar métodos que
permitam prever a resposta à terapêutica através da identificação de biomarcadores
específicos (Ingelman-Sunberg, 2008; Lin, et al., 2009).

1.3.2.1 Cancro da mama

O Oncotype Test®, da Genomics Health, é um teste diagnóstico que quantifica a

possibilidade de recorrência do cancro da mama em doentes com um diagnóstico recente,
num estádio 1 ou 2, que poderão ser tratadas com tamoxifeno. O teste é feito numa
amostra do tumor, avaliando-se a variação de um painel de biomarcadores de 21 genes
associados com a recorrência, ou não-recorrência, em subtipos particulares de cancro da
mama. O objetivo deste teste é contribuir para um melhor planeamento da terapêutica
tendo por base a estratificação das doentes de acordo com a possibilidade de recorrência
da doença (Thorn, et al., 2007).

Recentemente foi desenvolvido outro teste para o cancro da mama, que auxilia os clínicos
a fazerem uma reavaliação adequada de doentes que já tiveram cancro e que poderão vir
a desenvolvê-lo novamente. Este teste genético da empresa holandesa Agendia, chamado
MammaPrint®, cujo kit é comercializado e reconhecido pela FDA desde 2007, avalia o
grau de agressividade do cancro da mama. O teste permite avaliar como o cancro irá
responder aos tratamentos prescritos para evitar a recorrência das células cancerosas.

O teste foi elaborado a partir de um mapeamento genético de tumores de mama. No total,

foram analisadas as caraterísticas de tipos de cancro de 15 mil doentes europeias e
americanas, em vários estádios da doença. Os investigadores identificaram os 70 genes
relacionados com o cancro da mama mais frequentes e criaram então, uma base de dados
com informações sobre o comportamento desses genes na evolução dos tumores
(Agendia, 2008).

A pertinência deste teste reside no facto de, após a remoção cirúrgica dos tumores, muitas
das mulheres serem sujeitas a quimioterapia para reduzir as hipóteses de reincidência do
cancro. No entanto, estudos demonstram que a maioria delas não teria doentes a decidir
se algumas mulheres poderão evitar a quimioterapia e os seus efeitos colaterais depois da

11
remoção dos tumores. Está indicado nas doentes com idade igual ou inferior a 61 anos,
no estádio I ou II da doença, com massa tumoral igual ou inferior a 5 cm, sem nódulos
linfáticos ativos e sem nenhuma limitação no tratamento (Agendia, 2008).

1.4 Desenvolvimento de novas drogas: um objetivo de dificuldade crescente

A indústria é caraterizada por ser muito cara e incerta. O monopólio temporário do

fármaco descoberto, ou seja, a sua patente, é forma de incentivar esta indústria. Hoje em
dia a indústria encontra dificuldades crescentes na introdução de um medicamento no
mercado. O aumento da dificuldade em encontrar e desenvolver novos fármacos, bem
como o aumento do rigor necessário nos estudos realizados, levam a uma diminuição
considerável no número de novos fármacos que entram no mercado (Deverka et al.,
2010).

1.4.1 As drogas úteis mas não eficazes ou seguras

Desde o final do século XIX até inicio do século XX, era comum os farmacêuticos
produzirem fármacos consoantes as caraterísticas dos pacientes, levando desta forma a
um tratamento mais diferenciado. Esta “otimização” foi diminuindo principalmente pelo
facto da produção em massa se ter tornado mais comum e eficiente na indústria
farmacêutica (Lesko e Schmidt, 2012).

Quando o fármaco é administrado, após ser absorvido, entra na corrente sanguínea onde
é distribuído por todo o organismo, sendo metabolizado maioritariamente no fígado e,
depois, excretado principalmente pelos rins. A taxa a que o fármaco é metabolizado e/ou
excretado, varia entre a população, originando efeitos diferentes: uma taxa de
metabolismo mais baixa vai resultar num aumento da concentração do fármaco na
corrente sanguínea.

Existem muitas diferenças entre populações já estudadas. Por exemplo, o metabolismo de

barbitúricos foi estudado numa turma de alunos e foi descoberto que apenas aqueles que
têm descendência do leste asiático apresentam uma enzima deficiente para o metabolismo
dos barbitúricos (Kalow, 2006).

12
1.4.2 Reações adversas a medicamentos aprovados

Uma importante causa de internamentos hospitalares e questões clínicas é o aparecimento

de reações adversas devido ao uso de medicamentos. Por outro lado, a falta de eficácia de
alguns medicamentos leva a que a terapêutica demore mais tempo a atuar, ou que só
passado algum tempo se utilize uma que realmente resulte no paciente, levando a um
maior tempo de utilização da cama do hospital (Limdi e Veenstra, 2010).

Aproximadamente 7% das admissões nos hospitais são devidas a reações adversas

(Pirmohamed et al., 2004), acabando por ter um custo muito semelhante ao da terapêutica
em si (Eichelbaum et al., 2006). Apenas cerca de 30% a 60% dos pacientes tem uma
resposta terapêutica nas doenças mais comuns (Spear et al., 2001).

O estudo realizado por Pirmohamed et al. (2004) mostrou que mais de 70% dos ADRs
em estudo eram passiveis de ser evitados, sendo estes resultados consistentes com
informação obtida em França e no Reino Unido, que mostraram respetivamente 80% e
67% de ADRs que podiam ter sido prevenidas. Este estudo mostrou que os ADRs são
uma despesa muito elevada para o sistema nacional de saúde inglês, uma vez que
apresentam cerca de 1 em cada 16 entradas no hospital e uma ocupação de cerca de 4%
das camas hospitalares. Cerca de 2% dos pacientes que deram entrada no hospital com
ADR morreram, sugerindo uma taxa de morte de 0,15% de todos os pacientes que deram
entrada nesse tempo, em que grande parte dos ADR.

13
 Tabela 1 – Fármacos que levam ao aparecimento de efeitos adversos (Adaptado de
Pirmohamed et al., 2004)

GI = Gastrointestinal INR = Razão Normalizada Internacional

Em 2004, Pirmohamed e colaboradores publicaram um estudo realizado com 18 820

pacientes com mais de 16 anos de idade, durante um período de 6 meses (Tabela 1;
Pirmohamed et al., 2004). O estudo foi realizado desde novembro de 2001 até abril de
2002 em dois hospitais de Merseyside. Os resultados obtidos indicaram a aspirina como
o fármaco com maior impacto nos ADRs. De todas as entradas causadas por este fármaco
(218), a toma diária de 75 mg foi responsável por 162 ADR (74% das ADR associadas a
aspirina), A hemorragia gastrointestinal foi a ADR mais comum nestes pacientes, com
157 casos (Pirmohamed et al., 2004).

1.5 Área de estudo com crescimento exponencial

A farmacogenética e a farmacogenómica tornaram-se duas das mais importantes áreas do

paradigma que é a medicina personalizada. O interesse em colocar na prática clínica as
descobertas feitas através da farmacogenética e farmacogenómica levaram a que estas
tivessem um grande crescimento nas últimas décadas (Scott, 2011).

14
Uma forte evidência é o crescente interesse por parte dos Laboratórios Clínicos
Certificados (CLIA) nos testes farmacogenéticos. Contudo os testes relacionados com
doenças complexas não têm sido muito avaliados. Uma enorme melhoria quer a nível de
quantidade quer a nível de qualidade de artigos científicos sobre a farmacogenética e o
seu papel na medicina personalizada tem vindo a ser observada (Figura 4; Scott, 2011).

Uma enorme quantidade de informação sobre a suscetibilidade de doenças e a sua

fisiopatologia, foi conseguida através da junção da farmacogenómica com uma nova
geração de tecnologia (Schwab e Schaeffeler, 2012).

Gráfico 1 - Crescimento exponencial do número de artigos sobre farmacogenética e

farmacogenómica, principalmente nos últimos 10 anos. Este enorme crescimento levou a que a
entidade reguladora dos Estados Unidos, Administração de comida e medicamentos (FDA),
reconhecesse o seu valor. Por conseguinte, esta entidade está a rever bulas de vários fármacos com
o intuito de incluir informação farmacogenética e está a adicionar comentários já publicados sobre
esta área na implementação clinica e no desenvolvimento de novos fármacos (Scott, 2011).

1.6 Novos testes em desenvolvimento

São vários os testes farmacogenómicos que estão atualmente em desenvolvimento tendo

como objetivo de proporcionar melhores escolhas terapêuticas e mais efectivas em várias
áreas clínicas. De seguida são referidos alguns exemplos.

Na área da psiquiatria, um outro estudo está a ser desenvolvido sobre as variações

genéticas e a resposta à clozapina, em doentes com esquizofrenia, procurando-se
identificar os indivíduos que têm maior suscetibilidade de desenvolver agranulocitose –
um dos efeitos secundários mais graves provocados pela utilização deste fármaco (Martin,
et al., 2006).
15
Os doentes com hipertensão arterial são também um grupo que poderá vir a usufruir das
potencialidades da farmacogenómica através da pré-prescrição de um teste que poderá
permitir prever qual a terapêutica anti-hipertensiva que poderá ser mais efetiva
(Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina, bloqueadores dos canais do cálcio,
bloqueadores adrenérgicos de tipo β, diuréticos, entre outros). São vários os estudos que
estão a ser desenvolvidos nesta área (Grant, et al., 2007).

Os estudos destes testes são uma aposta restrita e pontual que possivelmente só estarão
ao alcance de algumas empresas farmacêuticas e de nalgumas situações clínicas
particulares em que se demonstre benefício evidente. Os testes mais bem-sucedidos e com
possibilidades de serem incorporados na prática clínica deverão preferencialmente ser
credíveis, fáceis de executar, relativamente baratos e fáceis de interpretar (Evans, et al.,
2003).

Desta forma, a farmacogenómica tem po potencial de tornar a medicina mais efetiva,

contribuindo para o aumento dos resultados terapêuticos e para a redução dos efeitos
adversos, podendo trazer muitos ganhos para o sistema de saúde por diminuir,
nomeadamente:

 O número de reações adversas;

 O número de ensaios clínicos com insucesso;

 O tempo que leva um fármaco a ser aprovado;

 O tempo de duração das terapêuticas;

 O tempo de descoberta da terapêutica ideal para um doente;

 O efeito de uma doença no organismo.

16
2.Estado de arte:

2.1 Eficácia: A genotipagem como forma de identificação da população alvo de

drogas

Certos testes genéticos, uma vez que conseguem identificar a presença ou ausência de
certos alvos moleculares de fármacos, bem como a sua expressão, tornaram possível a
capacidade de previsão. Desta forma consegue-se saber, dentro do mesmo grupo
terapêutico, quais os fármacos que vão ter um efeito benéfico e quais os fármacos que
não vão atuar ou levar certos efeitos secundários tóxicos (Lesko e Schmidt, 2012).

Na área da oncologia, avanços impressionantes, principalmente em terapêuticas

direcionadas para o tratamento da mama, pulmão e cólon, levaram a que muitos fármacos
fossem aceites pela FDA (Lesko e Schmidt, 2012).

O fármaco trastuzumab (Herceptin), um anticorpo monoclonal, aprovado pela FDA em

1998 para o tratamento do cancro da mama foi o primeiro a ser desenvolvido e aprovado
em simultâneo com um teste diagnóstico. O HER2 foi co-desenvolvido com um teste
genético, sendo desenhado para atuar apenas em tumores cuja expressão do gene HER2
se encontra muito acentuada (Fleck, 2012).

2.2 Segurança: A genotipagem como forma de identificação da dose adequada das

drogas

Entrando no campo da medicina cardiovascular, observamos que a genotipagem como

forma de identificação adequada dos fármacos tem um papel muito importante. Exemplos
como: a dose correta e o risco de hemorragia como efeito secundário da Varfarina, a
probabilidade de ocorrência de miopatias e miosites em pacientes que tomem sinvastatina
e o risco de ocorrerem tromboses com relativa frequência em pacientes que tomam
clopidrogel, são alguns exemplos (Gladding, 2013; Collet et al., 2009).

2.3 Bioética da farmacogenética/ farmacogenómica

O que estamos a descobrir com a farmacogenética e a farmacogenómica é que

dependendo do nosso genótipo podemos responder de uma forma melhor ou pior aos
fármacos que temos à nossa disposição. No caso de fármacos cuja variação de benefícios
pode ir desde o ganho de alguns anos até o ganho de apenas algumas semanas ou alguns

17
meses, algumas questões éticas são postas. Sendo este caso referente a fármacos
oncológicos, fármacos com despesas voluminosas, será que apenas os que teriam uma
melhor resposta seriam merecedores destas terapêuticas? (Fleck, 2012).

Para uma melhor compreensão sobre esta questão, vou referir o caso do Trastuzumab.
Este fármaco custa cerca de 51,870€ por tratamento, sendo utilizado para o tratamento do
cancro da mama em mulheres cujo teste farmacogenético tenha dado positivo para o
HER2. Isto representa custos de cerca de 4 mil milhões de dólares nos Estados Unidos
(cerca de 60,000 candidatas a estes fármacos). Se este caso fosse único não haveria
grandes problemas éticos, contudo existem mais de 30 fármacos que já receberam a
aprovação por parte da FDA e dos seus análogos na Europa. Estando muitos outros em
fase de desenvolvimento (Fleck, 2012).

O caso do Reino Unido (mais próximo do nosso), em que existe um Sistema Nacional de
Saúde (NHS) que cobre todos os cidadãos, existe um teto de despesas que não pode ser
ultrapassado. Em 200, quando confrontado com a introdução do trastuzumab (Herceptin)
o National Institute of Clinical Excellence (NICE) negou a sua entrada, uma vez que a
utilização apenas aumentava em média cerca de 5,5 meses a esperança de vida do
paciente. Apesar de não aceite no inicio pelo NICE, este fármaco conseguiu obter a sua
recomendação. Este fármaco entrou nos protocolos de Sistema Nacional Britânico,
contudo, não foi adicionado nenhum aumento de financiamento que acompanhasse esta
entrada (Fleck, 2012).

2.4 Farmacogenética/Farmacogenómica na medicina personalizada

Muitos estudos tornaram claro que, grande parte dos medicamentos administrados em
pacientes não surtiam o efeito terapêutico desejado e que por vezes não só não tinham a
eficácia desejada como levavam ao aparecimento de reações adversas. Estas descobertas
levaram a que várias agências governamentais e profissionais se questionassem sobre
estes factos e a importância da medicina personalizada (Lesko e Schmidt, 2012).

A medicina personalizada com base na informação genética dos pacientes, na sua

informação clinica e fatores ambientais, ou seja, utilizando tecnologias de diagnóstico
permite intervenções específicas para cada paciente.

18
 Tabela 2 - Exemplos de Fármacos e dos seus Testes de farmacogenéticos (Adaptado de
Cohen, 2012)

2.5 Descoberta de novos fármacos

O desenvolvimento de testes de diagnóstico pode ser dividido em 3 grandes grupos: “post

hoc development” em que o desenvolvimento de testes de diagnóstico é feito depois do
fármaco já ter sido aprovado; a utilização de testes de diagnóstico de um fármaco para
outros; o desenvolvimento em conjunto do fármaco e do seu teste diagnóstico (Cohen,
2012).

O último caso é considerado o ideal, uma vez que quer o efeito da terapêutica, quer o
efeito do teste de diagnóstico são estudados com os mesmos ensaios clínicos, aumentando
desta forma a probabilidade de sucesso terapêutico (Wang et al., 2011).

A melhor maneira de obter fármacos personalizados, de uma perspetiva regulamentar, é

através do desenvolvimento em simultâneo de fármacos e respetivo teste de diagnóstico.

Contudo, tem-se observado um maior número de testes de diagnóstico “post hoc”, ou seja
de fármacos que já se encontravam no mercado anteriormente. O teste do abacavir (HLA-
B*5701), iriniotecan (UGT1A1), e da varfarina, Sub Unidade de Complexo de Redutase
da Vitamina K (VKORC1) e Citocromo P450, Família 2, Subfamília C, Polipeptídeo 9
(CYP2C9) são alguns destes exemplos (Cohen, 2012).

2.6 Varfarina

A varfarina é uma cumarina anticoagulante, utilizada para a prevenção de doenças

trombóticas. Este fármaco, apesar de ser utilizado em todo o mundo, apresenta uma janela
terapêutica muito estreita e uma grande suscetibilidade à variabilidade genética.
Associados a estas alterações de eficácia do fármaco estão genes responsáveis pelo seu

19
metabolismo (CYP2C9), pela sua farmacodinâmica (VKORC1) e pela presença em maior
ou menos quantidade de antagonistas da vitamina K. Vitamina esta cujos antagonistas
apresentam um papel importante na resistência da varfarina (Patrinos e Innocenti, 2010).

A variação genética no CYP2C9 (2 e 3 alelos) leva a uma diminuição da taxa de

eliminação da (S)-Varfarina. Esta mutação leva à produção de uma enzima
funcionalmente defeituosa (Gladding, 2013). Variações também elas comuns no gene do
citocromo P450, família 4, subfamília F, polipeptídeo 2 (CYP4F2) resultam numa
diminuição dos níveis homeostáticos de enzimas metabolizadoras da vitamina K.
Possivelmente devido à produção de enzimas mais instáveis. Variabilidade em regiões
não codificadoras do VRORC1 altera os recetores alvo da Varfarina. Presume-se que a
resistência à varfarina em paciente que tenham uma mutação rara no gene VKORC1 seja
devido ao facto desta provocar alterações nas ligações entre a varfarina e a enzima
(Patrinos e Innocenti, 2010).

Um estudo do tipo “Estudos genómicos de determinada patologia” (GWAS), implica a

sequenciação de um genoma inteiro com vista a identificar todos os SNPs responsáveis
pela variação de um certo fármaco. Com um estudo deste tipo, foi possível associar a
dosagem de Varfarina a 3 variações genéticas. Estas variações prevêem cerca de 40% da
variação da dose, sendo possível atingir os 55% de previsão quando se juntam os fatores
não genéticos (idade, género, etc..) (Patrinos e Innocenti, 2010).

Figura 1 – Mecanismo de ação da Varfarina (Fontes: McDonnell, 2007 e

Rang, Dale, Ritter, & Flower, 2007)

20
2.7 Estudo realizado

2.7.1 Objetivos

O presente estudo tem como objetivos:

 Avaliar a utilização da Farmacogenómica na prática clínica hospitalar em Portugal

Continental;

 Identificar as competências necessárias a desenvolver para aplicação de técnicas

de Farmacogenómica – Médico/Farmacêutico;

 Analisar quais as futuras potenciais de aplicação da Farmacogenómica na prática

clínica.

2.7.2 Métodos

2.7.2.1 Sub-estudo 1 – estudo transversal descrito

Este é um estudo de tipo observacional ou seja, um estudo em que o investigador se limita

a observar sem interferir. É realizado num determinado momento, por isso é denominado
transversal, e pretende estudar a população em causa, nomeadamente ao nível da
distribuição de um determinado evento em termos quantitativos (Pereira, 2003).

2.7.2.2 Sub-estudo 2 – técnica de consenso: Painel Delphi

Para dar resposta aos objetivos 2 e 3, o método escolhido foi o Painel Delphi. Este método
é uma técnica de consenso utilizada em áreas de incerteza clínica e de politica de saúde,
em que se verifica ausência de evidências definitivas sobre a efetividade e propósito na
intervenção ao nível dos cuidados de saúde.

A metodologia consiste em reunir um painel de peritos com relevância cientifica na área

para se encontrarem consensos, segundo regras definidas previamente, que são
caraterísticas deste método, e que são asseguradas pelo monitor do painel (Linstone, et
al., 2002).

21
2.7.3 Aspetos a ter em conta na análise dos questionários

Neste sub-estudo em particular, dadas as especificidades, o Painel Delphi foi elaborado

com base em 4 questões chave:

QUESTÃO 1: Que utilidade poderá ter a farmacogenómica na morbilidade evitável e na

efetividade associadas a medicamentos?

QUESTÃO 2: Que formação académica deve constar no currículo dos clínicos e

farmacêuticos neste domínio?

QUESTÃO 3: Qual o enquadramento da farmacogenómica na assistência farmacêutica,

nomeadamente ao nível da contribuição da farmácia de oficina?

QUESTÃO 4: Qual o tipo de regulamentação que deverá ter a utilização da

farmacogenómica na prática clínica?

Tabela 3 – Painéis Delphi estruturados

2.7.4 População e Amostra

Para ambos os sub-estudos a amostra identificada foi uma amostra intencional. Este é um
tipo de amostragem não probabilística composta por elementos da população
selecionados intencionalmente pelo investigador, porque este considera que esses
elementos possuem caraterísticas típicas ou representativas da população em estudo. Este
tipo de amostragem é utilizado sobretudo em estudos qualitativos (que é o caso
nomeadamente do sub-estudo 2).

2.7.5 Sub-estudo 1

Para este estudo transversal descritivo a população alvo identificada foram os médicos
especialistas em oncologia. Foi escolhida esta população porque a oncologia, como foi
referido na introdução, é a área da medicina que até à data conseguiu reunir mais consenso
na utilização farmacogenómica no contexto do tratamento dos doentes.

22
Para identificar a amostra da população foram incluídos vários serviços do Instituto
Português de Oncologia de Lisboa, Porto e Coimbra, assim como alguns Colégios da
Especialidade da Ordem dos Médicos (OM).

Tabela 4 – Amostra do sub-estudo 1

2.7.6 Sub-estudo 2

Como foi referido anteriormente a amostra num Painel Delphi é uma amostra intencional
constituída por peritos reconhecidos na área do estudo. Na tabela estão identificados os
critérios de inclusão de cada grupo de peritos, assim como o nome ou a forma como se
pretende que a identificação seja feita.

23
Tabela 5 – Amostra do sub-estudo 2

2.7.7 Suportes de informação utilizados e processo de recolha de dados

2.7.7.1 Sub-estudo 1

Para este sub-estudo foi elaborado um questionário (anexo I) que pretende avaliar a
utilização da Farmacogenómica na prática clínica hospitalar (de forma a dar resposta ao
objectivo 1). Este questionário é constituído por três partes distintas:

1. Caracterização do Entrevistado,

2. Caracterização do Serviço,

3. Caracterização do uso da Farmacogenómica.

24
2.7.7.2 Sub-estudo 2

O inquérito foi elaborado com características muito particulares para ser aplicado aos
quatro Painéis Delphi estruturados (anexo 2). A estrutura deste inquérito assentou em
quatro questões chave, já referidas anteriormente, e que incidem em quatro pontos
essenciais que pretendem dar resposta aos objectivos 2 e 3. São eles, a Farmacogenómica
no contexto: da Prática Clínica, da Formação, da Farmácia de Oficina e da
Regulamentação. As quatro questões foram estruturadas mediante o seguinte raciocínio:

QUESTÃO 1 Prática Clínica - Que utilidade poderá ter a farmacogenómica na

morbilidade evitável e na efectividade associadas a medicamentos? Pretendeu-se com
esta questão perceber qual a avaliação existente da mais valia da farmacogenómica na
prática clínica na redução de problemas relacionados com a segurança e na potenciação
da efetividade de um determinado fármaco.

QUESTÃO 2 Formação - Que formação académica/outra deve constar no currículo dos

clínicos e farmacêuticos neste domínio? Esta questão pretendeu identificar competências
base no currículo dos clínicos para poderem integrar os novos conhecimentos da
farmacogenómica na prática clínica.

QUESTÃO 3 Assistência Farmacêutica - Qual o enquadramento da farmacogenómica na

assistência farmacêutica, nomeadamente ao nível da contribuição da farmácia de oficina?
O objetivo desta questão foi perceber qual a abordagem que a farmacogenómica poderia
ter ao nível dos cuidados primários de saúde, nomeadamente ao nível da farmácia de
oficina.

QUESTÃO 4 Regulamentação - Qual o tipo de regulamentação que a utilização da

farmacogenómica na prática clínica deverá ter? Com esta questão pretendeu-se avaliar
qual o tipo de regulamentação que a intervenção farmacogenómica deveria ter, uma vez
que, envolve o manuseamento de informação delicada, relacionada com as características
do genoma de cada indivíduo.

Tabela 6 – Esquema de resposta ao inquérito

25
2.7.8 Resultados

2.7.8.1 Sub-estudo 1

2.7.8.1.1 Caraterização do entrevistado e do serviço

No sub-estudo 1 foi possível obter resposta aos inquéritos nos seguintes serviços: quatro
Serviços do IPO de Lisboa, um Serviço do IPO do Coimbra e quatro Serviços do IPO do
Porto. Na sua maioria, os respondentes foram Directores dos Serviços ou dos
Departamentos. Este resultado corresponde a 50% dos serviços contactados. Ainda que
a amostra obtida não seja muito elevada os resultados encontrados foram os seguintes:
Tabela 7 – Caraterização do entrevistado e do serviço

2.7.8.1.2 Caraterização do uso da Farmacogenómica

Gráfico 2 - Utilização da genética nas decisões terapêuticas

26
2.7.8.2 Sub-estudo 2

De todas as instituições indicadas anteriormente e contactadas por carta (anexo 3) para a

indicação dos peritos, as poucas respostas rececionadas foram-no maioritariamente via
telefone (uma vez que foi feito um reforço telefónico para maior brevidade na resposta).
Foram todas negativas, argumentando que não havia peritos na área de estudo
identificada. Estes contactos foram iniciados em outubro de 2007 e foram repetidos
exaustivamente até Fevereiro de 2008.

Com esta perspetiva menos positiva na identificação de supostos “peritos” foi necessário
fazer um balanço da viabilidade deste trabalho.

Dado o facto de a recetividade aos vários convites encetados não ter sido bem-sucedida,
esta situação colocou em causa a realização do sub-estudo 2. Assim, em fevereiro de 2008
esta componente do projeto foi cancelada.

2.8 Discussão acerca do estudo realizado

Dos dados que foi possível recolher, nomeadamente relativamente ao sub-estudo 1,

percebe-se que a utilização da farmacogenómica/farmacogenética nos Hospitais que
estiveram recetivos a este estudo, ainda não era de todo uma rotina na prática clínica. O
conhecimento sobre a relação uso-benefício não era evidente para a maioria dos
profissionais entrevistados.

Da análise apresentada dos inquéritos recolhidos e completando com as informações do

campo das “observações”, pode constatar-se que maioritariamente a utilização da
genética nas decisões terapêuticas, quando é feita, não é numa perspetiva
farmacogenómica.

Ao longo deste trabalho foram realizados inúmeros contactos com profissionais médicos,
académicos, farmacêuticos hospitalares, com o intuito de perceber in loco o que poderia
ser o estado da arte em Portugal sobre este assunto. Da pesquisa efetuada e das
informações recolhidas a farmacogenómica/farmacogenética parece ser um campo de
investigação que reúne ainda poucos profissionais adeptos, podendo ser identificados
pequenos nichos de interessados nomeadamente nas áreas da genética, oncologia e
doenças infeciosas. Estas equipas compreendem o potencial desta área científica para os
cuidados de saúde e como poderá ser promissora a utilização de fármacos que se

27
encaixam na utilidade da farmacogenómica/farmacogenética: fármacos com margem
terapêutica estreita, utilização em patologias graves em que é crucial optimizar a sua
eficácia e diminuir ao mínimo os efeitos adversos, entre outros.

2.9 Da euforia à desilusão

Para que o teste farmacogenético tenha de facto um impacto na prática clínica é preciso
que este consiga obter informação mais precisa e que seja capaz de informar o médico,
apresentando de uma forma mais confiável qual o medicamento suplente ou qual a dose
correta. Podemos dizer que existe uma discrepância entre as entidades reguladoras e o
conceito de teste farmacogenético válido. Esta diferença leva a que mesmo para testes
farmacogenéticos aprovados pela FDA e que tenham inclusive a informação na bula,
exista ainda muita gente que opte por não comprar o teste (Cohen, 2012).

Ainda existem muitos pacientes que mostram alguma relutância em acreditar nos efeitos
benéficos dos testes farmacogenéticos. Mesmo aqueles que os aceitam fazer, grande parte
acaba por não pedir a documentação inerente ao teste (Cohen et al.,2013), o que leva a
que ainda não haja um grande crédito por parte dos pacientes sobre a eficácia dos testes
de diagnóstico (nos processos de estratificação em subpopulações), mesmo quando estes
já foram aprovados pelo FDA ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), como
sendo apenas recomendados, ou mesmo necessários (Epstein e Teagarden, 2010).

O caso da Varfarina mostra que ainda existem grandes barreiras levantadas, em alguns
medicamentos, sendo uma das principais a falta de dados suficientes obtidos em ensaios
randomizados, não conseguindo provar a eficácia dos testes de diagnóstico. Desta forma
apesar de em 2009 a FDA ter adicionado informação farmacogenómica a este fármaco, é
ainda necessário que os especialistas tenham que fazer algumas alterações nas doses
(Cohen, 2012).

Existem vários exemplos de biomarcadores que provaram ser clinicamente viáveis, mas
que devido à falta de provas conclusivas, não foram considerados úteis na prática clínica
(Cohen, 2012).

Eichelbaum, um dos pioneiros da área da farmacogenómica, mostrou bem claro que, para
muitas variações genéticas já estudadas, ainda não tinha sido demonstrada a sua utilidade
na prática clínica (Patrinos e Innocenti, 2010). Este investigador acaba por dizer que os
testes de farmacogenética nunca irão ter resultados 100% certos sobre a variabilidade da

28
resposta do fármaco (Patrinos e Innocenti, 2010).Acaba também por dizer que grande
parte das patologias têm características complexas, sendo preciso estudar vários genes,
dando um ênfase muito fraco a patologias cuja terapêutica apenas varia com a variação
de um gene (Patrinos e Innocenti, 2010).

2.10 Relação custo-benefício

Os benefícios da farmacogenética vão desde a escolha do fármaco que apresenta melhores

efeitos terapêuticos até ao aumento da eficácia dos ensaios clínicos na descoberta de
novos fármacos. Partindo do princípio que os testes farmacogenéticos vão melhorar quer
a segurança quer a eficácia dos fármacos, a relação custo benefício foi dividida em duas
frações. A primeira, numa perspetiva de curto prazo, estuda a relação custo benefício da
entrada dos testes farmacogenéticos na prática clínica. Na segunda abordagem, a
perspetiva a longo prazo, é estudado o impacto da informação farmacogenética a um nível
populacional, para ajudar ou no desenvolvimento de novos fármacos ou no resgate de
alguns fármacos que chumbaram anteriormente devido á severidade dos seus efeitos
secundários, ou inexistência de efeitos terapêuticos (Deverka et al., 2010).

Relativamente ainda à indústria farmacêutica não é só nos processos da descoberta de

novos fármacos que a farmacogenética pode vir a ter um papel importante. O resgate de
medicamentos que no passado não chegaram a entrar nos mercados devido a efeitos
adversos num subconjunto da população alvo. Partindo do princípio que seria possível
associar os efeitos secundários destes fármacos a marcadores farmacogenómicos,
poderiam ser criadas subpopulações de pacientes cujo teste farmacogenómico tenha sido
negativo para as variantes genéticas que levariam a um aumento de risco dos efeitos
secundários (Deverka et al., 2010).

É preciso ter em atenção que, como uma área ainda em estudo, não se sabe bem qual o
caminho, e que a utilização dos testes farmacogenéticos para a produção de novos
fármacos ou resgate de outros nos pode levar. O desenvolvimento dos testes
farmacogenéticos, por outro lado, podem aumentar a complexidade inerente aos
processos da produção do novo fármaco bem como o aumento dos custos associados.
Não nos podemos esquecer também que existem diferenças nos modelos de negócio e
requisitos regulamentares entre a indústria farmacêutica e a indústria de diagnóstico.

29
Estas diferenças podem complicar muito o desenvolvimento de fármacos acoplados a
testes farmacogenéticos (Cohen, 2012).

Relativamente à relação custo benefício da farmacogenética na prática clínica existem

algumas dificuldades que precisam ser tomadas em consideração (no caso dos USA). O
caso da Varfarina mostra que a farmacogenética precisa de ir mais além de estudos de
associação para demonstrar que a sua utilização traz benefícios. Também os especialistas
não estão muito convencidos com estes testes. Não só pedem mais informação sobre a
eficácia do algoritmo utilizado para a alteração da dose inicial de Varfarina, mas também
sobre o custo que implicaria colocar estes testes na prática clínica (Cohen, 2012).

Tabela 8 - Potenciais consequências económicas da utilização da

farmacogenómica (Adaptado de Deverka et al., 2012)

30
3.Conclusão

O desenvolvimento deste exemplo de aplicação da farmacogenómica nos doentes

anticoagulados foi escolhido com base em dados que se antevinham promissores
relativamente ao uso da farmacogenética no tratamento de doentes a fazer terapêutica
com varfarina. Um objetivo potencial da farmacogenética é, como foi referido ao longo
deste trabalho, permitir alcançar a “medicina personalizada” possibilitando que as
decisões que otimizam a saúde do doente sejam baseadas no seu genoma. Os testes
farmacogenéticos idealmente têm o potencial de: predizerem a resposta pretendida como
resultado de uma terapêutica, predizerem as respostas involuntárias como os efeitos
adversos, titularem a dose da medicação e fornecerem informação para o
desenvolvimento de novas terapêuticas (Wu AC., 2008). A recomendação da FDA para
que fosse feita a genotipagem dos genes CYP2C9 e VKORC1 nos indivíduos que iam
iniciar tratamento com varfarina criou grandes expectativas em torno deste tema. Poderia
ser o começo da terapêutica individualizada com base no genoma, num tratamento que
envolve uma parte considerável da população mundial. A varfarina é sem dúvida um
fármaco que se aplica às premissas da aplicação da farmacogenética/farmacogenómica,
por ser um fármaco com uma estreita margem terapêutica, com tempo de tratamento
normalmente longo, e de difícil monitorização. A perspetiva das reações adversas da
varfarina poderem ser reduzidas e assim poderem ser potenciadas as questões
relacionadas com a segurança, com uma intervenção prévia à toma do medicamento, foi
sem dúvida uma ideia que agradou a muitos intervenientes na área. No entanto, e porque
a varfarina e a variação das doses inter e intra-individuais são multifactoriais, sendo a
genética apenas mais um dos fatores que contribui para a variabilidade da dose, a ideia
promissora e as esperanças apostadas desde o final de 2007 têm tido alguma dificuldade
em vingar no cerne da comunidade clínica. Os estudos realizados com o intuito de provar
a relação benefício-efetividade da genotipagem dos indivíduos no início da terapêutica,
para um mais rápido e eficaz ajuste de doses, foram estudos com pouca evidência, com
amostras reduzidas e com metodologias que não permitiram esclarecer todas as questões
relacionadas com este assunto (Gulseth MP, 2009).

Talvez não se consiga atingir a resposta ampla que se esperou no início, em que seria
expectável que a genotipagem viesse dar resposta aos problemas relacionados com o
início e monitorização da terapêutica com varfarina, e em quem o resultado de um simples
teste genético poderia solucionar todas essas questões. Tendo em conta o amplo espectro

31
de utilização da varfarina teria sido sem dúvida um enorme avanço na prevenção dos
efeitos adversos deste fármaco. Mas ainda assim, é um esforço acrescido na procura de
uma melhor resolução dos problemas relacionados com a segurança associados à
varfarina e muito útil em situações especificamente identificadas. Além disso, a literatura
deixa antever a continuação da investigação nesta área, na procura de resultados mais
efectivos e mais promissores e também na identificação de outros genes que contribuem
para a variabilidade da resposta.

No entanto, como foi referido, tal como todos os testes de diagnóstico, os testes genéticos
não irão beneficiar todas as pessoas. É suposto que os médicos avaliem os actuais níveis
de evidência e decidam se deverão aplicá-los actualmente, (e se sim em que situações),
ou se deverão esperar os resultados dos ensaios clínicos que adoptam esta abordagem.
Talvez possamos dizer que a mais-valia desta metodologia na definição da dose de
varfarina, em que se associa a informação genética conhecida e identificada até ao
momento aos factores clínicos e sócio-demográficos, não tem uma resposta fechada e
taxativa. Poder-se-á dizer que é talvez uma forma de diagnóstico personalizada para uma
terapêutica também ela personalizada.

Em jeito de conclusão e em poucas palavras na afirmação seguinte poderá estar uma das
respostas possíveis aos objetivos deste trabalho:

“…pharmacogenetics and pharmacogenomics are simply one of many tools that can be
used in the attempt to realize individualized medicine in healthcare systems in the future”.

Claus Møldrup.

32
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