TEMA 10. HISTAMINA: TIPOS DE RECEPTORES Y FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS.

INTRODUCCIÓN.

Edward Schafer en 1916 acuñó el término de autacoides (sustancias que tienen efecto por si solas), pero
hoy día se llaman mediadores celulares. En determinadas situaciones, la producción de estos mediadores
celulares (citoquinas, histamina, interferones, leucotrienos, etc.) se produce de forma masiva (brotes),
asimétrica y en una determinada zona. Por ejemplo, la histamina en una reacción alérgica se produce en
grandes cantidades produciendo urticaria y otros síntomas alérgicos.
Se ha investigado para producir fármacos anti-mediadores celulares como los antihistamínicos. Estos
productos son producidos por células diferenciadas denominadas mastocitos en su inmensa mayoría. Los
mastocitos fabrican histamina de continuo, pero en situaciones alérgicas esta producción se dispara
produciéndose de forma masiva. Los mastocitos tienen receptores que si son activados provocan que los
gránulos del mastocito (que contienen la histamina) se viertan al exterior e interaccionen con otros
mastocitos (en sangre pueden ser los basófilos), estimulando los receptores de otros mastocitos y
liberando más histamina, produciéndose una reacción en cascada que aumenta exponencialmente la
cantidad de histamina liberada y dándose unos síntomas muy violentos debido a esta liberación exagerada.
Dentro de los mediadores celulares más conocidos tenemos:
o Histamina.
o Serotonina (5HT).
o Eicosanoides:
- Prostaglandinas.
- Leucotrienos.
o Citocinas (TNFα e interferones).
o Óxido nítrico.
o Factor de agregación plaquetaria.
o Cininas.
o …

Se sabe que administrando agonistas o determinados mediadores celulares se obtienen resultados

positivos. Ej.: puedo usar un interferón para combatir la esclerosis múltiple. Luego no solo hay que pensar
en fármacos anti-mediadores, sino que algunos que son pro-mediadores también pueden tener un efecto
beneficioso.

ANTIHISTAMÍNICOS .

Los antihistamínicos son fármacos que se oponen a la liberación de histamina. Se observa que en
determinadas situaciones el organismo presenta reacciones alérgicas con máculas y pápulas, es decir,
enrojecimiento o mancha rojiza (mácula) y elevaciones (pápulas). En conjunto se llama urticaria.
Ante estas situaciones desagradables, comienza una larga carrera para obtener fármacos que contrarresten
estos síntomas. Se han descubierto tres tipos de receptores de histamina, H1, H2 Y H3:

o H1: se sitúa en bronquios, aparato digestivo (intestino), vasos, piel y terminaciones nociceptivas. El
antagonista es la neperidina. La estimulación de los receptores H1 provoca:
- Broncoconstricción.
- Relajación en los vasos, por tanto vasodilatación. Además produce un incremento de la
permeabilidad vascular produciendo un exudado y edema.
- En el aparato digestivo produce contracción.
 - SNC: estimulación peculiar que se traduce en prurito y en dolor (actúa sobre terminaciones
nociceptivas).

o H2: se sitúan en células parietales de mucosa gástrica (estómago), corazón y vasos. El antagonista
es la cimetidina. Su acción será:
- Relajación en vasos (vasodilatación).
- Contracción en corazón.
- Estimulan además las células de la mucosa gástrica.

Hay que matizar que en vasos, no solamente se produce vasodilatación, sino que también se produce
incremento de permeabilidad con extravasación que conduce a veces a EDEMA.

o H3: en estudio experimental como moduladores.

En el estudio de los antihistamínicos nos vamos a ceñir a los receptores H1, ya que los H2 obtienen
beneficios terapéuticos de la inhibición de la secreción, por lo que los veremos en digestivo.

Triada de Lewis: permeabilidad vascular + extravasación + edema.

Todos estos síntomas son los que componen la reacción anafiláctica que, si se lleva a grado extremo, podrá
dar lugar al shock anafiláctico. Necesitaremos entonces fármacos que se antepongan a estas situaciones.
Se habla de antihistamínicos.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS .

Cuando se produce una alergia grave como son las alergias a los frutos secos que pueden producir
inflamación de la glotis y muerte por asfixia, debemos administras adrenalina o glucocorticoides en primera
instancia para revertir el efecto inmediatamente. Como estas alergias tienen un fuerte efecto rebote
administraremos después un antihistamínico durante unos días. Para alergias más leves se utilizan
antihistamínicos.

Antihistamínicos Anti-H1.

1. Antihistamínicos de primera generación.

Presentan una serie de efectos añadidos además de su efecto antihistamínico:

o Los fármacos anti-H1 inicialmente tienen propiedades anticolinérgicas (además de las propiedades
antihistamínicas).
o Producen sueño (efecto hipnótico).
Estos efectos secundarios eran contrarrestados con la administración coadyuvante de otro fármaco
que contrarrestase estos efectos.
La acción de estos fármacos está fundamentada en el bloqueo de los receptores de histamina de
los mastocitos impidiendo la reacción en cascada y llevando a cabo efectos contrarios a la
histamina. Así, al actuar estos fármacos sobre los receptores H1, producirán broncodilatación,
contracción vascular y disminución de la permeabilidad, relajación intestinal y disminución del
dolor que produce la urticaria.

Por tanto, los antihistamínicos de primera generación producen sueño y son anti-colinérgicos. Son
de uso muy común y son los siguientes:
 o Prometazina: se comprobó que tenía propiedades antihistamínicas en pacientes con urticaria y fue
de los primeros en utilizarse. Va genial para picaduras de insecto y su aplicación es tópica.
o Doxilamina (Caribán© o Dormidina© según su utilidad, pero el compuesto es exactamente el
mismo en la misma dosis, es decir, es todo una estrategia comercial). El Cariban se utiliza en
mujeres embarazadas que tienen náuseas y vómitos. No podemos darles antieméticos por los
efectos teratógenos por lo que administramos doxilamina (Cariban) y primperam (este no es un
antihistamínico). Registrado como Dormidina se utiliza como somnífero.
o Difenhidramina (Benadryl©): es muy antiguo, pero es uno de los productos más vendidos en
EE.UU. Es vendido debido a su facilidad, ya que se puede comprar sin prescripción en el
supermercado. Se puede usar en bronquitis alérgicas porque tiene también propiedades
expectorantes. Las indicaciones son: antihistamínico, cinetosis y sedante (somnífero).
o Dimenhidrinato (Biodramina©): antimareos. Es una variante de la difenhidramina, pero éste tiene
otro uso: los mareos por cinetosis. El laberinto tiene inervación dopaminérgica, colinérgica e
histaminérgica y por eso podemos evitar mareos con antihistamínicos, antidopaminérgicos o
anticolinérgicos. Estos producen sueño, pero hay unos que llevan asociado cafeína y no lo
producen. Este fármaco tiene propiedades como antihistaminérgico, anticolinérgico,
antivertiginoso y antiemético.
o Clorfeniramina (Polaramine©): es el más potente. Es usado para alergias importantes (por ejemplo
a frutos secos) pero también es el que más sueño produce. No está recomendado su uso en niños
menores de tres años.
o Bromfeniramina (Ilvico©): es un antigripal. En vez de un cloro lleva un bromo y suele ir asociada a
paracetamol.
o Alimemazina (Variargil©): es un antihistamínico con propiedades de bloqueante dopaminérgico. Lo
utilizan algunos pediatras para niños rebeldes (bebés) que no dejan dormir a los padres, que son
inquietos o que lloran mucho. Les dan 5 gotas de Variargil y de repente el niño poco a poco se
queda callado con ojos como platos; le han dejado desaferentizado, y sus propiedades
neurolépticas han elevado muchísimo el umbral de estimulación.
o Hidroxizina (Atarax©): es un antihistamínico muy antiguo y clásico por sus propiedades
anticolinérgicas. Indicado principalmente para los picores producidos por la varicela. Además de
eliminar el picor induce el sueño por lo que el niño podrá dormir plácidamente.
o Cloperastina (Flutox©): se utiliza como antitusivo para combatir toses de origen alérgico.

La susceptibilidad de cada persona a un anti-histamínico es muy variable, dependiendo de cada persona el

efecto obtenido es distinto. ATENCIÓN AL SUEÑO en personas que tengan que conducir o mantener el
estado de vigilia para realizar una actividad.
Además se observó que estos productos producían el síndrome de TORSADE DE POINTES que cursa con
arritmias graves cuando se asociaban a estos fármacos imidazoles o macrólidos.

2. Antihistamínicos de segunda generación.

Se intentó conseguir antihistamínicos que no atravesaran la BHE para que no produjeran sueño y surgieron
los siguientes fármacos:

o Terfenadina (Rapidal©): tiene un efecto rápido porque difunde muy bien. Prolonga el QT en un 7%
lo cual, desde el punto de vista clínico, no tiene repercusión, pero podía producir determinadas
arritmias cardiacas (denominadas torsades de pointes).

El grupo de los antihistamínicos provocan el signo de QT largo, el segmento QT del ECG se prolonga. Esto
significa que se puede producir una arritmia grave (TORSADE DE POINTE) con la administración de estos
fármacos si los asociamos a macrólidos (eritromicina o claritromicina) o imidazoles, como ya hemos dicho
antes. Esto es debido a que estos fármacos compitan con los antihistamínicos anti-H1 por la isoforma del
citocromo P450 encargada de metabolizarlos, aumentándose la concentración del fármaco en sangre y
produciendo este efecto adverso que a dosis normales no tiene por qué aparecer.

o Fexofenadina (Telfast©). La industria farmacéutica saca un fármaco con el metabolito activo de la

terfenadina cuando caduca la patente del anterior. Es un producto muy utilizado de los que no
producen sueño. No podemos hablar de una eliminación total del sueño pero este efecto se
produce en mucha menos medida que con los otros.
o Loratadina (Clarityne©): es el mejor antihistamínico del mercado y no produce sueño. Se trata de
introducir dos carbonos en vez de uno, y por eso se quitó la capacidad de producir sueño. A partir
de éste surge desloratadina (Aerius©) que es su metabolito activo. Con la desloratadina se evita la
prolongación de QT incluso al administrarlo junto a macrólidos e imidazoles.
o Ebastina (Ebastel©): es el que comienza a hacer sombra a la loratadina.
o Levocabastina (Livocab©, Bilina©): está registrado en colirios y se usa en conjuntivitis alérgicas. Es
el metabolito activo de la ebastina.
o Cetirizina (Zyrtec©): de aquí surge la levocetirizina, su metabolito activo, que está teniendo mucho
éxito en terapéutica. La cetirizina la ciclan y por ello no pasa la BHE y no prolonga QT. Cetirizina
produce un poco más de sueño que loratadina.
o Azelastina (Afluon©): es un spray nasal. Para alergia en cavum nasal.
o Bilastina (Bilaxten©). Es muy nuevo, de origen español.
o Olopatadina (Opatanol©).