Eficacia y seguridad de la movilización muy temprana dentro de las 24 h del inicio del accidente

cerebrovascular (AVERT): un ensayo controlado aleatorizado

Introducción

Se cree que la movilización temprana después del accidente cerebrovascular, que incluye estar
sentado, de pie y caminar fuera de la cama, contribuye al poderoso efecto del cuidado de la
unidad de accidente cerebrovascular y se recomienda en muchas pautas; sin embargo, está
pobremente definido y no está respaldado por pruebas sólidas. El fundamento biológico que
subyace al potencial para el entrenamiento temprano fuera de la cama se centra en tres
argumentos: (1) que el reposo en cama afecta negativamente al sistema musculoesquelético,
cardiovascular, respiratorio e inmunitario, y puede ralentizar la recuperación; (2) que las
complicaciones relacionadas con la inmovilidad son comunes temprano después del accidente
cerebrovascular en un momento en que los pacientes están muy inactivos; y (3) que podría haber
una estrecha oportunidad para la plasticidad y reparación del cerebro, y el período óptimo para el
cambio podría ser temprano después del accidente cerebrovascular. El inicio rápido y más
episodios de actividad fuera de la cama podrían mejorar el resultado. Sin embargo, la movilización
temprana también tiene un potencial plausible de daño, particularmente dentro de las primeras
24 h del inicio del accidente cerebrovascular. Los daños pueden incluir daño a la penumbra
isquémica asociada con flujo sanguíneo cerebral reducido cuando la posición de la cabeza está
elevada, o aumento de la presión sanguínea asociada con actividad que también podría empeorar
el resultado. La actividad fuera de la cama también podría provocar más caídas con lesiones. Las
preocupaciones sobre el comienzo temprano de la movilización parecen aún más pronunciadas en
el caso de la hemorragia intracerebral y en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico
tratados con trombólisis. Estas inquietudes son en gran medida impulsadas por las preocupaciones
clínicas sobre el riesgo de hemorragia en ausencia de evidencia clara.

Este trasfondo de incertidumbre clínica nos llevó a planificar y llevar a cabo el ensayo AVERT. El
estudio de fase 2 de AVERT proporcionó evidencia preliminar de que la movilización muy
temprana comenzó dentro de las 24 h del inicio del accidente cerebrovascular y continuó con
frecuencia después fue factible, probablemente con mejoras prometedoras en la recuperación de
la marcha, y podría ser rentable. En 2009, AVERT fase 2 fue el único ensayo de movilización
completado en el que la intervención comenzó dentro de las 48 h del inicio del accidente
cerebrovascular.

Realizamos el presente estudio para investigar la eficacia relativa de un protocolo destinado a

comenzar antes de la atención habitual, con actividad frecuente fuera de la cama (movilización
muy temprana), en comparación con la atención habitual, tradicionalmente iniciada más tarde (>
24 h), con actividad fuera de la cama menos frecuente y de menor intensidad. Nuestras hipótesis
clínicas fueron que una actividad más intensa y temprana fuera de la cama mejoraría el resultado
funcional a los 3 meses, reduciría las complicaciones relacionadas con la inmovilidad y aceleraría la
recuperación de la marcha sin aumentar las complicaciones neurológicas. También postulamos
que una movilización muy temprana daría como resultado una mejora en la calidad de vida a los
12 meses y sería rentable. Nuestro objetivo fue emprender este gran ensayo pragmático en una
variedad de unidades de ictus, pequeñas y grandes, urbanas y regionales, con el personal clínico
existente como equipos de intervención. Queríamos reclutar una amplia muestra de pacientes,
incluidos aquellos con hemorragia intracerebral y aquellos que recibían activador de plasminógeno
tisular recombinante, para aumentar la validez externa y la relevancia clínica.

Métodos

Diseño del estudio y participantes

Hicimos este ensayo controlado aleatorizado, pragmático, de grupos paralelos, simple ciego,
multicéntrico, internacional, en 56 unidades de ictus en cinco países: Australia, Nueva Zelanda,
Malasia, Singapur y el Reino Unido (Inglaterra, Escocia, Irlanda del Norte y Gales). Los detalles
completos del análisis razonado, el diseño y el análisis estadístico del estudio se han publicado en
otros lugares.

Los pacientes elegibles tenían 18 años o más, sufrieron un primer accidente cerebrovascular (o
recurrente) (hemorragia infartada o intracerebral) y fueron ingresados en una unidad de ictus
dentro de las 24 h del inicio del accidente cerebrovascular. Se permitió el tratamiento con
activador de plasminógeno tisular recombinante. Los criterios de exclusión fueron niveles
clínicamente significativos de discapacidad premovida (puntuación modificada de Rankin Scale>
2), deterioro precoz, ingreso directo a la unidad de cuidados intensivos, tratamiento paliativo
documentado, cirugía inmediata, otra enfermedad médica grave o condición coronaria inestable,
sin respuesta. voz, presión arterial sistólica inferior a 110 mm Hg o superior a 220 mm Hg,
saturación de oxígeno inferior al 92% de complementos de oxígeno, ritmo cardíaco en reposo de
menos de 40 latidos por minuto o más de 110 latidos por minuto, temperatura superior a 38 5 ° C
o inscripción en otro ensayo de intervención. Los pacientes con hemorragia subaracnoidea no
fueron elegibles para el ensayo.

Juntas de revisión institucional en todos los sitios aprobaron el estudio. Los pacientes elegibles
fueron invitados a participar en un ensayo de "diferentes tipos de rehabilitación", pero no se les
proporcionó información específica sobre los dos enfoques. El consentimiento informado se
obtuvo de todos los pacientes o su representante designado.

Aleatorización y enmascaramiento

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1: 1), con un procedimiento de asignación al azar
en bloques seguro, remoto, basado en la web (tamaño de bloque de seis), para recibir atención
habitual de unidades de ACV o movilización muy temprana además de la atención habitual. La
asignación al azar se estratificó según el sitio del estudio y la gravedad del accidente
cerebrovascular según el puntaje inicial de la escala de infarto de los Institutos Nacionales de
Salud (NIHSS): leve (NIHSS 1-7), moderado (8-16) y severo (> 16). El personal de intervención fue
enmascarado para la asignación del tratamiento. Para reducir el riesgo de contaminación de la
intervención de atención habitual, el personal fue capacitado para ocultar el protocolo de
movilización y asignación de grupo, los pacientes desconocían su grupo de tratamiento y los
evaluadores e investigadores de resultados involucrados en la administración de prueba y datos
fueron enmascarados para asignación de grupo.
Procedimientos

Los componentes de la atención habitual, incluidas las terapias físicas, quedaron a discreción de
los sitios individuales. La intervención de movilización muy temprana incluyó tres elementos
cruciales: (1) comenzar dentro de las 24 h del inicio del accidente cerebrovascular; (2) enfocarse
en la actividad de sentarse, pararse y caminar (es decir, fuera de la cama); y (3) resultan en al
menos tres sesiones adicionales fuera de la cama para la atención habitual. Los pacientes
asignados a una movilización muy temprana fueron asistidos por fisioterapeutas y personal de
enfermería capacitado en procedimientos de estudio para continuar la actividad fuera de la cama
en una dosis guiada por un protocolo detallado de intervención. La intervención específica de la
tarea se enfocó en la recuperación de la posición de pie y caminar. La capacidad funcional
dictaminó la dosis de intervención, con cuatro niveles especificados, y la dosis se ajustó en línea
con la recuperación (titulada). Aplicamos un protocolo estricto en el caso de la primera vez que un
paciente se levanta de la cama, con la movilización fuera de la cama solo si la presión arterial del
paciente no descendía más de 30 mm Hg al lograr una posición erguida. El período de intervención
duró 14 días o hasta el alta del cuidado de la unidad de accidente cerebrovascular, lo que ocurriera
antes. La información sobre terapia y enfermería en ambos grupos se registró en línea. Las
intervenciones de movilización muy temprana no se registraron en los registros médicos. A lo
largo del ensayo, el personal de intervención recibió comentarios de un monitor externo sobre el
cumplimiento de la intervención por paciente y recibió resúmenes trimestrales de cumplimiento.
Estos resúmenes fueron revisados regularmente por el Comité de Seguridad y Vigilancia de Datos.

Resultados

El resultado primario fue un resultado favorable a los 3 meses después del accidente
cerebrovascular, medido con la escala de Rankin modificada. La escala modificada de Rankin es
una escala ordinal que va de 0 (sin discapacidad) a 5 (discapacidad grave), con un puntaje de 6
asignado a los que mueren Definimos un resultado favorable según los puntajes modificados de
Rankin Scale de 0-2 (no o discapacidad mínima) y un resultado deficiente como puntuaciones de 3-
6 (discapacidad moderada o grave o muerte).

Los principales resultados secundarios incluyeron un desplazamiento ordinal libre de supuestos

del puntaje de Rankin modificado en todo el rango de la escala; el tiempo necesario para lograr
caminar sin ayuda más de 50 m y la proporción de pacientes que lograron caminar sin ayuda por 3
meses; y muertes y el número de eventos adversos graves no fatales a los 3 meses. Todos los
eventos adversos graves se informaron de acuerdo con las definiciones estándar. Acontecimientos
médicos importantes fueron los eventos más relevantes del período (accidente cerebrovascular
agudo) e intervención, e incluyeron progresión del ictus, ictus recurrentes, caídas, angina, infartos
de miocardio, trombosis venosa profunda, émbolos pulmonares, úlceras por presión, infecciones
del pecho, infecciones del tracto urinario y depresión Todas las muertes y eventos adversos graves
fueron adjudicados independientemente por un comité de resultados enmascarado para la
asignación del tratamiento, incluida una revisión de los datos de origen cuando fue necesario.
Clasificamos las complicaciones como relacionadas con la inmovilidad o neurológicas, y
examinamos cada clase de complicación por separado. Las complicaciones graves se clasificaron
en inmovilidad relacionada (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, infección del tracto
urinario, úlceras por presión y neumonía) o neurológica (progresión del accidente cerebrovascular
y accidente cerebrovascular recurrente). Las evaluaciones se realizaron en persona o, si fue
necesario, por teléfono por un asesor capacitado alejado de la sala del hospital y enmascarados
para la asignación del tratamiento.

Debido a que la movilización temprana fue una intervención compleja, se especificó la exploración
de dosis y análisis de subgrupos por edad, gravedad del accidente cerebrovascular, subtipo de
accidente cerebrovascular (infarto o hemorragia), tratamiento con activador de plasminógeno
tisular recombinante y tiempo de movilización en el resultado de 3 meses.
 Los datos son n (%) o mediana (IQR). NIHSS = escala de
infarto cerebral de los institutos nacionales de salud. rtPA =
activador del plasminógeno tisular recombinante. *
Definimos a un fumador como un fumador actual o un
participante que había dejado de fumar en los últimos 2
años, y un ex fumador como participante que había dejado
de fumar hace más de 2 años.

Tabla 1: Características iniciales de la población con

intención de tratar
Análisis Estadístico

Potenciamos el estudio para detectar una reducción absoluta del riesgo de un mal resultado del 7 ·
1% o más, sobre la base de dos razones: (1) el consenso entre los investigadores y asesores
internacionales de que una reducción del riesgo absoluto de esta magnitud representaría
clínicamente tamaño de efecto significativo; y (2) datos de 3 meses de defunción e
institucionalización de un hospital que ha practicado la movilización temprana durante muchos
años, mostrando un 9,1% mejores resultados que en un conjunto de datos australiano similar,
estimándose que la movilización temprana representa el 78% de los beneficios. dando una
diferencia absoluta final de 7 · 1%. Se estimó que una muestra de 2104 pacientes (1052 por grupo)
proporcionaba un 80% de potencia para detectar un efecto significativo de intervención (bilateral,
p = 0 · 05) con ajustes para un 5% de inserción y un 10% de abandono. Preespecificamos nuestro
plan de análisis estadístico16 y utilizamos STATA IC (versión 13) para todos los análisis.

Hicimos un análisis de eficacia primario según la intención de tratar (intention-to-treat analysis),

con una suposición para el análisis principal de que los datos faltaban al azar. Exploramos la
sensibilidad de los resultados a desviaciones plausibles de la suposición faltante al azar como parte
de nuestro análisis por intención de tratar, con el uso de un modelo de selección (modelado del
mecanismo de datos faltantes) y un modelo de mezcla de patrones ( modelado de las diferencias
entre datos perdidos y observados). Las suposiciones sobre los datos faltantes se expresaron a
través de un parámetro que mide el grado de desviación de la suposición de ausencia al azar. Los
resultados fueron graficados sobre una gama de suposiciones (apéndice).

Hicimos el análisis de eficacia primario con el modelo de regresión logística binaria, con el grupo
de tratamiento como una variable independiente y el resultado de la escala de Rankin modificada
de 3 meses (dicotomizados en puntajes de 0-2 como resultado favorable, y puntajes de 3-6 como
pobres resultado) como la variable dependiente, incluida la gravedad del accidente
cerebrovascular basal (NIHSS) y la edad como covariables del tratamiento para fines de ajuste.
 Los datos son mediana (IQR) o mediana (IQR; n), a menos que se indique lo contrario. Los datos de dosis
para la movilización temprana incluyen componentes de la atención habitual y la movilización temprana.
La frecuencia se deriva de los datos de enfermería y terapeuta. La cantidad (min) se deriva solo de los
datos del fisioterapeuta. Las estimaciones promedio incluyen días en los que el tiempo o el número de
sesiones fuera de la cama fueron cero, es decir, se registró que el paciente no se levantó ese día o esa
sesión. * Faltaban 12 pacientes en el grupo de movilización temprana y 14 pacientes faltaban en el grupo
de atención habitual. Los pacientes desaparecidos nunca fueron movilizados, ya sea por un evento
adverso serio temprano, la decisión de paliarse o la muerte temprana o la transferencia de la unidad de
accidente cerebrovascular. Para estos pacientes, las formas de registro de terapia y enfermera se
completaron a lo largo de su estancia en la unidad de accidente cerebrovascular, con cero tiempo y cero
sesiones. † Sesiones diarias de actividades fuera de la cama. ‡ Mínimo por día de actividad fuera de la
cama. §La cantidad total es superior a la duración de la estadía o hasta 14 días después del accidente
cerebrovascular (lo que ocurra primero).
 Los datos son n (%) o mediana (IQR; n), a menos que se indique lo contrario. Todos los análisis se
ajustan para el puntaje y la edad basal de la National Stroke of Health Stroke Scale. OR = odds ratio.
HR = hazard ratio. mRS = modificada Rankin Scale. * Faltaban 16 pacientes en el grupo de
movilización temprana y cinco pacientes faltaban en el grupo de atención habitual. Estos 21
pacientes rechazaron el seguimiento o no pudieron ser encontrados. Los datos faltantes se
analizaron según nuestra estrategia de intención de tratar (intention-to-treat strategy) suponiendo
que faltaban al azar. El apéndice muestra los resultados del análisis de sensibilidad. † Las
estimaciones puntuales son OR para el resultado primario, OR generalizadas para el resultado
secundario de la categoría mRS y HR para el resultado secundario de caminar sin ayuda. ‡ mRS 0-2. §
Tiempo en el que el 50% de los participantes caminaron. El número de personas que caminan sin
asistencia incluye a todos los pacientes que se registró que caminaron 50 m sin ayuda en los
primeros 3 meses. Este número podría incluir pacientes para quienes no pudimos obtener mRS de 3
meses.

Movilización
muy temprana

Cuidado
Usual
Continuación Analisis estadístico

Los análisis de eficacia adicionales del resultado primario incluyeron análisis exploratorios de la
edad (<65; 65-79;> 80); gravedad del accidente cerebrovascular (leve: NIHSS <7; moderada: 8-16; y
grave:> 16); tipo de accidente cerebrovascular (isquémico frente a hemorrágico); tratamiento con
activador de plasminógeno tisular recombinante; tiempo hasta la primera movilización (<12 h; 12-
24 h;> 24 h); y región geográfica (Australia y Nueva Zelanda vs Asia vs Reino Unido), con ajuste por
edad y gravedad del accidente cerebrovascular cuando sea relevante.

Estimamos el efecto del tratamiento para el análisis ordinal de la escala de Rankin modificada (en
toda la escala) a los 3 meses con el enfoque de odds ratio generalizado Wilcoxon-Mann-Whitney
libre de suposición, proporcionando una medida del tamaño del efecto con intervalos de
confianza. El análisis fue nuevamente estratificado por la edad y la gravedad del accidente
cerebrovascular.

Para examinar el tiempo necesario para lograr caminar sin ayuda 50 m dentro de los primeros 3
meses de apoplejía, utilizamos un modelo de regresión de Cox con grupo de tratamiento como la
variable independiente, el tiempo para caminar sin ayuda (censurado a los 3 meses) como la
variable dependiente y NIHSS de referencia y edad como covariables del tratamiento.
Presentamos el tamaño del efecto estimado como una razón de riesgo (HR) con IC
correspondiente del 95%. Analizamos el estado de caminar (sí o no) con un modelo logístico
binario, con el grupo de tratamiento como la variable independiente y el estado de caminar como
la variable dependiente.

Analizamos los resultados de mortalidad con el modelo de regresión logística binaria, con el grupo
de tratamiento como la variable independiente y la muerte a los 3 meses (puntuación modificada
de Rankin Scale de 6) como variable dependiente, y la gravedad del accidente cerebrovascular y la
edad como covariables del tratamiento. Utilizamos la regresión binomial negativa para comparar
los recuentos esperados de complicaciones graves entre los grupos a los 3 meses. Presentamos los
tamaños de efectos estimados y el IC del 95% correspondiente como índices de frecuencia de
incidencia ajustados por edad y gravedad del accidente cerebrovascular.

Para determinar si la práctica cambió en el transcurso de este ensayo, probamos la asociación

entre el efecto del tratamiento y el tiempo transcurrido desde el comienzo del ensayo mediante la
inclusión de un término de interacción apropiado en el modelo de regresión logística utilizado
para el análisis de resultado primario. Para examinar más a fondo los posibles efectos del tiempo
en la intervención entregada, realizamos un análisis exploratorio en el que examinamos el efecto
del tiempo desde el comienzo del ensayo sobre las diferencias en las características de dosis
individuales entre los dos grupos con modelos de regresión apropiados (es decir , un modelo de
regresión mediana para el tiempo hasta la primera movilización y frecuencia de sesión mediana, y
regresión binomial negativa para la mediana de minutos diarios por sesión y total mínimo durante
el período de intervención) con un término de interacción para el tratamiento por tiempo desde
que comenzó el ensayo.

Este ensayo se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia Nueva Zelanda, número
ACTRN12606000185561 y el protocolo está disponible en línea.
 Los datos son n / N (%) o n (%), a menos que se
indique lo contrario. Hicimos el análisis IRR con
recuentos de eventos por persona. Todos los
análisis se ajustan según la edad y la puntuación
basal de escala de infarto de los Institutos
Nacionales de la Salud. OR = odds ratio. TIR = tasa
de incidencia. * Las estimaciones puntuales son
OR para la muerte y TIR para todos los eventos
adversos. † El resultado de 3 meses faltaba
(desconocido) para seis pacientes en el grupo de
movilización temprana. Los datos faltantes se
analizaron según nuestra estrategia de intención
de tratar (intention-to-treat strategy) suponiendo
que faltaban al azar. Los resultados se mantienen
estables en el rango de posibles violaciones de
esta suposición. ‡ Los eventos adversos serios
relacionados con la inmovilidad y neurológicos
incluyen complicaciones fatales y no fatales; los
eventos relacionados con la inmovilidad incluyen
embolia pulmonar, trombosis venosa profunda,
infección del tracto urinario, úlceras por presión,
neumonía; y los eventos neurológicos incluyen la
progresión del accidente cerebrovascular y el
accidente cerebrovascular recurrente.
 Ninguno de los análisis de subgrupos individuales tuvo un
tratamiento significativo-por las interacciones de subgrupos
(todos p> 0 · 05). OR = odds ratio. rtPA = activador del
plasminógeno tisular recombinante.

Papel de la fuente de financiación

Los financiadores del estudio no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, la
recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe. El
autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y, con el apoyo del
comité de gestión, tuvo la responsabilidad final de la decisión de enviar para su publicación.

Resultados

La Figura 1 muestra el perfil de prueba. Entre el 18 de julio de 2006 y el 16 de octubre de 2014,

asignamos aleatoriamente 2104 pacientes para recibir movilización muy temprana (n = 1054) o
atención habitual (n = 1050), con 2083 (99%) pacientes incluidos en el seguimiento de 3 meses.
evaluación inicial (figura 1). Las características basales fueron similares entre los grupos de estudio
(tabla 1). La mediana de tiempo hasta la asignación al azar fue de 18 horas después del accidente
cerebrovascular en ambos grupos (tabla 1). Para más del 80% de los pacientes, este ataque fue el
primero; El 45% de los pacientes fueron clasificados como con ACV moderado a grave (NIHSS> 7)
en el momento del reclutamiento, el 26% de todos los pacientes tenían más de 80 años y el 24%
de los pacientes había recibido activador del plasminógeno tisular recombinante (tabla 1).

Se lograron los tres elementos cruciales del protocolo de movilización temprana (tabla 2). Los
pacientes en el grupo de movilización muy temprana comenzaron a movilizarse poco después de
la asignación al azar, en una mediana de 18,5 h después del accidente cerebrovascular (tabla 2). La
mediana de tiempo hasta la movilización en el grupo de atención habitual también fue dentro de
las 24 h del inicio del accidente cerebrovascular, pero la diferencia mediana fue casi 5 h más tarde
que en los pacientes en el grupo de movilización temprana (tabla 2). En el grupo de movilización
muy temprana, 241 (23%) pacientes se habían movilizado dentro de las 12 h de accidente
cerebrovascular, 965 (92%) pacientes se habían movilizado en 24 h, y 1038 (98%) pacientes se
habían movilizado en 48 h; los números correspondientes en el grupo de atención habitual fueron
148 (14%), 623 (59%) y 977 (93%) pacientes, respectivamente. Los pacientes en el grupo de
movilización muy temprana recibieron sesiones más frecuentes fuera de la cama que aquellos en
el grupo de atención habitual (tabla 2). La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera
movilización en el grupo de atención habitual se redujo en 28 min por año (IC del 95% 11 · 3-44 · 6,

p = 0 · 001) durante el período de estudio, sin cambios significativos en el grupo de movilización

muy temprano. Este hallazgo resultó en una interacción signifi cativa entre el tiempo desde el
inicio del ensayo y el tiempo hasta la primera movilización (p = 0 · 017). No se detectaron cambios
significativos ni en la frecuencia diaria ni en los minutos diarios de intervención fuera de la cama, o
el tiempo de intervención total, en ninguno de los grupos durante el período de estudio (datos no
mostrados).

Más pacientes en el grupo de atención habitual que en el grupo de movilización temprana

tuvieron un resultado favorable a los 3 meses después del accidente cerebrovascular (tabla 3), lo
que resultó en una diferencia significativa entre los grupos en los análisis ajustados para la edad
basal y NIHSS (tabla 3, Figura 2). Observamos resultados similares en los análisis de sensibilidad
(apéndice). Este efecto del tratamiento no mostró interacción con el tiempo desde el inicio de la
prueba (datos no mostrados). El análisis ordinal sin supuestos no mostró una diferencia
significativa entre los grupos en toda la Escala Rankin modificada (puntajes 0-6).

El 50% de los pacientes pudo caminar sin ayuda aproximadamente 7 días después del accidente
cerebrovascular y el 75% caminaba a los 3 meses (n = 796 en el grupo de atención habitual yn =
784 en el grupo de movilización temprana; OR 0,83 ajustado). IC del 95% 0 · 64 - 01 · 07; p = 0 ·
143). El tiempo para caminar sin ayuda no difirió significativamente entre los grupos (tabla 3,
figura 3); sin embargo, la suposición de riesgos proporcionales fue violada.

La letalidad total a los 3 meses fue del 8% (IC 95% 6 · 5-8 · 8). 72 (7%) pacientes murieron en el
grupo de atención habitual y 88 (8%) pacientes murieron en el grupo de movilización muy
temprana (tabla 4). Las principales causas de muerte, que representan el 64% de todas las
muertes, fueron la progresión del ictus (n = 19 en el grupo de atención habitual frente a n = 31 en
el grupo de movilización temprana), neumonía (n = 15 frente a n = 19) y ataque recurrente (n = 7
vs n = 11). La mayoría de los pacientes no tuvo un evento adverso grave en los primeros 3 meses
(tabla 4). La proporción de pacientes que tuvieron eventos adversos graves no fatales no difirió
significativamente entre los grupos (tabla 4). Cuando las complicaciones fueron examinadas por
categoría preespecificada (inmovilidad vs neurológica), menos del 6% de los pacientes en
cualquier grupo tenían una complicación grave fatal o no fatal relacionada con la inmovilidad
(tabla 4). Menos del 12% de los pacientes en cualquier grupo tenían una complicación neurológica
grave (tabla 4), sin diferencias significativas entre los grupos.

La progresión del accidente cerebrovascular fue la complicación neurológica grave más común,
registrada en 128 (6%) pacientes (n = 56 en el grupo de atención habitual frente a n = 72 en el
grupo de movilización muy temprana). Solo se informó de una lesión al personal en el grupo de
movilización temprana.
En los análisis de subgrupos preespecificados, observamos un resultado más favorable para la
intervención de atención habitual que para la intervención de movilización muy temprana (figura
4). La estimación puntual mostró un efecto más fuerte en pacientes con accidente cerebrovascular
grave y con hemorragia intracerebral (estimado con menor precisión). Sin embargo, dentro de
cada análisis de subgrupos individual, no se registraron interacciones significativas (todas p> 0 · 05;
figura 4). El apéndice muestra las características de dosis por subgrupo y el análisis de subgrupos
para la muerte a los 3 meses. Aunque el efecto de la movilización muy temprana en pacientes con
hemorragia intracerebral parecía ser fuerte, nuevamente, no se registraron interacciones
significativas en este análisis (todos p> 0 · 05; apéndice).

La mediana de la duración de la estancia hospitalaria para la atención aguda y la rehabilitación fue

de 16 días (IQR 5-44) para los pacientes en el grupo de movilización temprana y 18 días (6-43) para
los del grupo de atención habitual. El número de pacientes que se trasladaron a la rehabilitación
hospitalaria fue 492 (46%) en el grupo de movilización temprana y 523 (49%) en el grupo de
atención habitual. La mediana de la estancia hospitalaria solo fue de 7 días (IQR 4-13) para los
pacientes que recibieron una movilización muy temprana y 7 días (4-13) para los que recibieron
atención habitual; los tiempos correspondientes para la duración de la rehabilitación fueron 28
días (15-49) y 30 días (16-51), respectivamente.

Discusión

Nuestro protocolo de movilización temprana fue entregado de manera efectiva, lo que condujo a
una actividad más temprana, más frecuente y más alta de estar sentado, de pie y caminar fuera de
la cama que la atención habitual. La intervención de movilización muy temprana redujo
significativamente las probabilidades de un resultado favorable 3 meses después del accidente
cerebrovascular en comparación con la dosis más baja de atención habitual comenzando, en
promedio, 5 h más tarde. Este resultado de movilización muy temprana se registró en un contexto
de pronóstico global favorable, con casi el 50% de los pacientes con un resultado favorable y
menos del 8% que murió a los 3 meses, a pesar de que más del 25% de los participantes tenían
más de 80 años, y más del 45% tuvo un accidente cerebrovascular moderado o grave. Aunque la
tasa de letalidad a los 3 meses fue mayor en el grupo de movilización temprana, no se registró
diferencia significativa entre los grupos. Los análisis de efi cacia de subgrupos preespecificados
podrían proporcionar una señal de que los pacientes con accidente cerebrovascular grave y
aquellos con hemorragia intracerebral tenían probabilidades reducidas de un resultado favorable
en 3 meses si se trata con el protocolo de movilización muy temprana. La exploración adicional de
la muerte en los subgrupos también sugirió que los pacientes con hemorragia intracerebral
podrían ser más susceptibles a daño. Sin embargo, estos grupos eran pequeños con amplios
intervalos de confianza. Aunque podrían hacerse explicaciones biológicamente plausibles sobre el
efecto diferencial de una intervención de dosis más alta y más frecuente en las probabilidades de
un resultado favorable o desfavorable en estos subgrupos, no hubo evidencia de interacción
alguna y los resultados deben interpretarse con precaución. Este estudio no fue desarrollado para
detectar diferencias entre estos subgrupos; sin embargo, tales señales de daño potencial podrían
ser clínicamente importantes y justificar una exploración más profunda. También notamos que los
resultados para los pacientes que recibieron activador de plasminógeno tisular recombinante no
fueron diferentes a los resultados para los que no recibieron ese tratamiento. Por lo tanto, no hay
evidencia de que la movilización temprana en este subgrupo sea dañina.
Estos resultados nos intrigaron, en parte porque nuestro trabajo piloto sugería que el protocolo de
movilización temprana temprano, frecuente y de dosis más alta aumentaba las probabilidades de
un resultado favorable (OR 4 · 1, IC 95% 0 · 99-16 · 89; p = 0 · 05), al igual que un metanálisis de
pacientes individuales, que incluyó dos pequeños ensayos de movilización temprana. Por el
contrario, otro pequeño ensayo que comparó la movilización muy temprana (<24 h) versus
posterior (> 24 h), con una dosis de entrenamiento no especificada, informó mayores
probabilidades, pero no significativas, de un resultado desfavorable en el grupo movilizado más
temprano. Debido a que el ensayo AVERT es más de diez veces el tamaño de la muestra total de
todos los ensayos de movilización anteriores, creemos que nuestros resultados agregan precisión.
Las bajas tasas de eventos adversos en general y, en particular, la baja proporción de
complicaciones relacionadas con la inmovilidad en ambos grupos fueron sorprendentes. Nuestra
hipótesis clínica fue que una movilización muy temprana conduciría a menos complicaciones
relacionadas con la inmovilidad, pero no observamos diferencias entre los grupos. El cambio en la
práctica a lo largo del tiempo a una intervención de inicio más temprano en la atención habitual
(una mediana de 28 minutos cada año) podría explicar este resultado. Una de las notables
diferencias entre los estudios previos y la presente prueba es que el tiempo medio hasta la
primera movilización en la atención habitual ha disminuido de más de 30 horas a 22 horas en esta
prueba. Solo el 7% de los pacientes en nuestro grupo de atención habitual permanecieron en
cama durante más de 48 h después del inicio del accidente cerebrovascular. Desafortunadamente,
no hay datos directamente comparables disponibles de otros ensayos agudos de apoplejía. AVERT
es el primer gran ensayo de rehabilitación que recluta pacientes dentro de las 24 h del inicio del
accidente cerebrovascular, y aunque los criterios de inclusión fueron amplios, los pacientes
incluidos fueron una población seleccionada. La atención moderna y de alta calidad en unidades
de ictus en los hospitales participantes, que incluyó la movilización extrahospitalaria dentro de las
24 h del inicio del accidente cerebrovascular en el 75% de los casos, podría explicar la baja tasa de
complicaciones relacionadas con la inmovilidad.

Este estudio representa el ensayo de rehabilitación de accidente cerebrovascular agudo más

grande jamás realizado con una intervención compleja dirigida por fisioterapeutas y personal de
enfermería existentes. Nuestro objetivo fue diseñar y llevar a cabo una prueba que cumpliera con
los mismos estándares de calidad esperados en las pruebas de fármacos o dispositivos, de modo
que los tamaños del efecto pudieran compararse con sensatez. Hemos logrado este objetivo, con
menos del 1% de pacientes ausentes del cálculo del punto final primario, entrega comprobada del
protocolo de intervención, caracterización cuidadosa de la atención habitual y resultados de
seguridad adjudicados, y suministro de estimaciones precisas de la eficacia y seguridad de la
intervención. La validez externa del ensayo se mejoró incorporándolo completamente a la
atención hospitalaria de rutina en cinco países. En vista de estas consideraciones de diseño,
creemos que estos resultados son sólidos y brindan a los médicos nuevas pruebas importantes.

Nuestro ensayo tiene varias limitaciones. Una consecuencia de realizar ensayos grandes es la poca
cantidad de información que se puede obtener sobre los posibles factores de confusión (como las
variables fisiológicas) y sobre cada interacción entre el personal y el paciente. Esta limitación
restringirá, pero no evitará, análisis detallados adicionales del efecto de las variables del paciente y
la práctica en el resultado. Siendo un ensayo pragmático, no fuimos prescriptivos sobre las
prácticas habituales de movilización de la atención, que cambiaron significativamente durante el
ensayo. El monitoreo, la presentación de informes y la retroalimentación independientes sobre la
atención habitual y la movilización temprana no evitaron el cambio en la atención habitual. Los
médicos de atención habitual comenzaron la movilización más temprano cada año, con el
resultado de que aproximadamente el 60% de los pacientes que reciben atención habitual habían
comenzado la terapia fuera de la cama dentro de las 24 h del inicio del accidente cerebrovascular.
Si este resultado fue una consecuencia de la contaminación del protocolo de prueba, una
respuesta a los cambios en las actitudes hacia la movilización temprana en el tiempo como se
refleja en las guías clínicas recientes, o ambas, es incierta.

Los resultados de nuestro ensayo deben afectar la práctica clínica al cambiar las pautas actuales de
práctica clínica. En nuestra revisión de 30 guías, se recomendó la movilización temprana en 22
ejemplos, pero con poca, o casi nunca, información sobre el protocolo que se debe usar. La
implicación obvia de nuestros resultados es que el inicio de una dosis alta, el protocolo de
movilización frecuente dentro de las 24 h de inicio del accidente cerebrovascular no es mejor que
la atención habitual. Sin embargo, debido a que el protocolo de atención habitual también
representa un paquete de intervención complejo que en la mayoría de los casos comenzó
temprano, aconsejar que los pacientes reciban la atención habitual es demasiado simplista. Los
componentes de nuestra intervención ya son parte de la atención clínica de rutina; por lo tanto, la
comprensión de qué componentes podrían afectar el resultado es una prioridad. Al explorar este
rico conjunto de datos, nuestro ensayo brinda la mejor oportunidad para desarrollar pautas
basadas en la evidencia para pacientes con ACV sobre el momento, la frecuencia y la cantidad de
actividades fuera de la cama para mejorar los resultados (o prevenir el daño). En consecuencia,
como se describe en nuestro plan de análisis estadístico publicado, nuestra próxima prioridad será
llevar a cabo un análisis de dosis-respuesta para establecer el efecto de la dosis de rehabilitación
(en lugar del grupo) en los resultados de eficacia y seguridad.

Los resultados de AVERT plantean varias preguntas de investigación importantes. Primero,

¿cuándo es el mejor momento para comenzar la rehabilitación después de un accidente
cerebrovascular? Mientras que algunos estudios iniciales en roedores afectados por apoplejía
sugirieron que el ejercicio intensivo temprano aumentó el volumen de la lesión, las revisiones
sistemáticas más recientes y los metanálisis han mostrado un fuerte efecto positivo para el
ejercicio después del accidente cerebrovascular, incluida una asociación positiva entre mejor
resultado y menor tiempo para comenzar ejercicio. Se necesita una mejor comprensión de los
mecanismos moleculares inducidos por la actividad física temprana en el tejido isquémico para
proporcionar un fundamento biológico para la elección de ventanas de tiempo para la
intervención. De hecho, esta pregunta sigue siendo una de las más importantes para toda la escala
de tiempo después del accidente cerebrovascular. En segundo lugar, ¿en qué debería consistir la
capacitación y a quién deberíamos dirigirnos pronto? Hemos demostrado que el adagio común de
que más es mejor no se aplica al período inicial posterior al accidente cerebrovascular. Además,
nuestra señal de datos indica que algunos pacientes podrían responder mejor a los protocolos de
tratamiento más conservadores. Una comprensión profunda de quién responde al tratamiento,
quién no, y por qué, falta en la especialidad de rehabilitación y debe ser una prioridad de
investigación.