Você está na página 1de 57

Série Medicina de Urgência e Terapia

Intensiva do Hospital Sírio-Libanês

Infecção
SÉRIE MEDICINA DE URGÊNCIA
E TERAPIA INTENSIVA DO
HOSPITAL SÍRIO-LIBANÊS

• Nutrição
• Pneumologia – Ventilação Mecânica – Princípios e Aplicação
• Infecção
• Nefrologia
• Manual de Hemodinâmica e Cardiologia em Terapia Intensiva
Série Medicina de Urgência
e Terapia Intensiva
do Hospital Sírio-Libanês

COORDENADOR DA SÉRIE
Paulo César Ribeiro

Infecção

EDITOR
Otelo Rigato
Produção Editorial: MKX Editorial

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)


(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

Infecção / editor Otelo Rigato. -- Atheneu Editora São Paulo, 2015. --


(Série medicina de urgência e terapia intensiva do Hospital Sírio-Libanês /
coordenador Paulo César Ribeiro)

Vários autores.
Bibliografia.
ISBN 978-85-7454-113-6

1. Emergências médicas 2. Infectologia 3. Medicina intensiva I. Rigato,


Otelo. II. Ribeiro, Paulo César. III. Série.

CDD-616.9
15-09319 NLM-WC 100

Índices para catálogo sistemático:


1. Infectologia : Terapia intensiva : Medicina 616.9

Rigato, O.
Série Medicina de Urgência e Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês – Infecção
© Direitos reservados à Atheneu Editora São Paulo – São Paulo, Rio de Janeiro, Belo Horizonte, 2016.
Sobre o Coordenador
da Série

Paulo César Ribeiro


Mestre em Cirurgia pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Responsável
pela Equipe Multidisciplinar de Terapia Nutricional do Hospital Sírio-Libanês. Médico Intensivista
da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês. Especialista em Terapia ­Intensiva pela
­Associação de Medicina Intensiva do Brasil (AMIB) e em Nutrição Parenteral e Enteral pela Sociedade­
Brasileira de Nutrição Parenteral e Enteral (SBNPE).
Sobre o Editor

Otelo Rigato
Doutor em Infectologia pela Universidade Federal da São Paulo (Unifesp); Mestre em Infectologia
e Pesquisador do Laboratório de Imunologia da disciplina de Infectologia da Unifesp; Infectologista
do Hospital Sírio-Libanês; Coordenador do Programa de Residência Médica em Infectologia da
Escola Paulista de Medicina (Unifesp).
Colaboradores

Otelo Rigato
Doutor em Infectologia pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP); Mestre em
Infectologia e Pesquisador do Laboratório de Imunologia da disciplina de Infectologia da UNIFESP;
Infectologista do Hospital Sírio-Libanês; Coordenador do Programa de Residência Médica em
Infectologia da Escola Paulista de Medicina (UNIFESP).

Fernanda Justo Descio Bozola


Especialista em Infectologia pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e pela Sociedade
Brasileira de Infectologia; Médica do Corpo Clínico do Hospital Sírio-Libanês; Médica Colaboradora
da Disciplina de Infectologia da UNIFESP.
Dedicatória

Aos colaboradores de todos os capítulos, residentes e toda a equipe multiprofissional da Unidade


de Terapia Intensiva e da Unidade Crítica Geral do Hospital Sírio-Libanês e, especialmente, aos
Doutores Guilherme de Paula Pinto Schettino, Paulo César Ribeiro e José Mauro Vieira Júnior.
Agradecimentos

Aos colaboradores, pelo empenho e primazia na elaboração dos capítulos.


Aos residentes de terapia intensiva do Hospital Sírio-Libanês, pelas perguntas do dia a dia, que
nos estimulam constantemente na busca de informação.
A toda a equipe multiprofissional da Unidade de Terapia Intensiva e da Unidade Crítica Geral do
Hospital Sírio-Libanês, pela troca de conhecimentos e de experiências no cuidado diário do paciente
crítico.
Aos Doutores Guilherme de Paula Pinto Schettino e Paulo César Ribeiro, idealizadores da Série
Medicina de Urgência e Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês, da qual este livro faz parte, pelo
estímulo e confiança necessários para a sua realização e ao Dr. José Mauro Vieira Júnior, pelo apoio
imprescindível para a sua conclusão.
À Editora Atheneu, pelo suporte técnico para a confecção deste livro.
Apresentação da Série

Quando pensamos em escrever a Série Medicina de Urgência e Terapia Intensiva do Hospital


Sírio-Libanês, a idealizamos principalmente como ferramenta para estudo, atualização e consulta,
concebendo-a de modo que aliasse versatilidade e agilidade sem perder profundidade na abordagem
de cada assunto.
Para isso, dividimos a Série em seis manuais que, em conjunto, cobrem os mais importantes tópi-
cos em Medicina Intensiva.
Convidamos para escrevê-los pessoas do nosso meio, que vivem nossa realidade e reúnem uma
larga experiência profissional, científica e didática.
O resultado, a meu ver, foi exatamente o que imaginávamos: produtos ágeis e versáteis como exi-
ge a modernidade, mas que mantêm de forma séria e crítica a profundidade de cada tema abordado.

Paulo César Ribeiro


Coordenador da Série
Prefácio à Série

A Medicina de Urgência e a Terapia Intensiva são especialidades bem definidas, com vários temas
em comum. O domínio dessas atividades e a proficiência no diagnóstico e na abordagem do paciente
crítico são cruciais para o resultado final esperado: diminuição de morbimortalidade, reabilitação
plena e duradoura, e reinserção do indivíduo no convívio social.
O advento da medicina baseada em evidências e em métricas de qualidade, além da utilização de
diretrizes e protocolos com algoritmos, possibilitou que a prática da medicina intensiva e da medici-
na de urgência se norteasse por evidências científicas robustas e sem sofrer heterogeneidade signifi-
cativa. Ainda assim, a individualização das condutas e a interpretação equilibrada da literatura
médica, com aplicação racional na prática diária, ainda fazem diferença à beira-leito. Alguns serviços
médicos são reconhecidos por seus pares nessa tradução da teoria para a prática, pois detêm experti-
se, corpo clínico diferenciado, alto volume, pioneirismo e parceria com a academia. A Unidade de
Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês é um deles. E os manuais que compõem a Série Medicina
de Urgência e Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês são testemunha disso.
Esta obra tem esse intuito: não apenas informar, mas contar como fazemos na prática, integrando
as sólidas evidências, onde elas existem, às experiências de profissionais com altíssima experiência
nas respectivas áreas de atuação. A Série é dividida em seis volumes que abraçam as principais áreas
do conhecimento da terapia intensiva. O seu objetivo não é esgotar o assunto, tampouco abranger
todos os tópicos, mas sim escrutinizar tópicos selecionados, chamando a atenção para aspectos prá-
ticos assistenciais. O Dr. Paulo Ribeiro, coordenador da Série, conseguiu reunir um time de colabo-
radores que não somente tem reconhecida experiência e atuação de excelência em terapia intensiva,
como também são formadores de opinião na área.
São algumas das perguntas abordadas nesta Série: “O que é sarcopenia? Como evitá-la no paciente
crítico?”; “Qual melhor monitorização para meu paciente?”; “Qual o melhor fluido para ressuscitação?”;
“Quando indico suporte circulatório mecânico para o choque cardiogênico?”; “Como ventilo meu pa-
ciente com SARA?; “E quando indico ECMO na insuficiência respiratória?”; “Como faço o melhor PO de
cirurgia cardíaca, evitando e reconhecendo complicações?”; “Como dialiso o meu paciente baseado nas
melhores evidências?”; “Como trato hipertensão intracraniana para o melhor desfecho neurológico?”;
“Como faço para reduzir a mortalidade da sepse para ~ 20% como acontece nos melhores centros?”
Entendo que, em uma época de informação fugidia e fluida, em que nós aprendemos em uma
velocidade estonteante e o que parece verdade hoje talvez não se confirme amanhã, os volumes da
Série Medicina de Urgência e Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês trazem uma contribuição
excepcional para tentar “amarrar” conceitos de boa prática médica em terapia intensiva.
Boa leitura!

José Mauro Vieira Júnior


Gerente Médico da UTI Adulto do Hospital Sírio-Libanês
Abril de 2015
Apresentação
do Volume

Este fascículo sobre Infecção na Terapia Intensiva traz os temas mais importantes e desafiantes
para o dia a dia de quem trabalha para a prevenção e o controle das infecções que mais assolam o
paciente na UTI.
Os capítulos são abordados de maneira prática e ágil, fazendo chegar ao leitor uma visão madura
e crítica dos tema escolhidos.
O objetivo deste fascículo é ensinar, atualizar e orientar de maneira prática o modo de se interfe-
rir no tratamento e na prevenção das infecções na UTI.

Paulo César Ribeiro


Coordenador da Série
Sumário

1 Antibióticos e sepse: influência de fatores farmacocinéticos


e farmacodinâmicos........................................................................................................ 3
Otelo Rigato
Fernanda Justo Descio Bozola

2 Tratamento de infecções causadas por Gram-positivos multirresistentes............... 9


Otelo Rigato
Fernanda Justo Descio Bozola

3 Bactérias Gram-negativas: resistência aos antibióticos e tratamento....................... 15


Otelo Rigato
Fernanda Justo Descio Bozola

4 Pneumonia associada à ventilação mecânica............................................................... 19


Otelo Rigato
Fernanda Justo Descio Bozola

5 Candidemia........................................................................................................................ 25
Otelo Rigato
Fernanda Justo Descio Bozola
Capítulo    1

INFECÇÃO
1
Antibióticos e
sepse: influência de
fatores farmacocinéticos e
farmacodinâmicos

Otelo Rigato
Fernanda Justo Descio Bozola

1. INTRODUÇÃO
A terapia antimicrobiana adequada e precoce é parte fundamental do tratamento da sepse e está
associada à redução da mortalidade, conforme demonstrado em vários ensaios clínicos, e cada hora
de atraso na prescrição e na administração de antimicrobianos depois de diagnosticada a primeira
disfunção orgânica aumenta de forma cumulativa a chance de morte do paciente. Dessa forma, as
diretrizes para o tratamento de sepse enfatizam que o antibiótico deva ser administrado até, no má-
ximo, uma hora após o diagnóstico da primeira disfunção que caracterize a sepse grave/choque
séptico.
Além da administração rápida e precoce, outros cuidados devem se fazer presentes na escolha do
antimicrobiano: fácil e rápida administração, para que não haja atrasos cumulativos no tratamento;
amplo espectro antimicrobiano, visando a eficácia antimicrobiana precoce; doses máximas e um
conhecimento mínimo das características farmacocinéticas e farmacodinâmicas (pK/pD) do(s) anti-
microbiano(s) em questão.

1.2  Antimicrobianos: características farmacocinéticas e farmacodinâmicas na


atividade antimicrobiana
Para que um antimicrobiano seja considerado eficaz no tratamento de determinada infecção é
necessária a presença dessa droga no tecido infectado em concentrações suficientemente altas para
que sobrepujem a concentração inibitória mínima (CIM) ao microrganismo em questão. Por exem-
plo, o tratamento de pneumonia causada por pneumococo com CIM de penicilina de 0,1 mcg/ml
exige uma concentração dessa droga no tecido pulmonar maior que 0,1 mcg/ml. Se essa mesma bac-
téria for inibida por concentrações de 0,5 mcg/ml de levofloxacina, tal droga deve atingir concentra-
ção pulmonar superior a 0,5 mcg/ml e assim por diante. No entanto, estudos sobre pk/pD das drogas
evidenciam que a eficácia antimicrobiana não é assim tão simples. Concentração sanguínea máxima
4 Infecção

(pico sérico), tempo de concentração sanguínea acima da CIM e área sob a curva (AUC) são caracte-
rísticas cruciais na ação bactericida dos antimicrobianos.

1.2.1  Concentração sanguínea máxima (Cmáx)


A Cmáx é considerada a maior concentração sanguínea de uma droga após sua administração.
Como estamos falando praticamente de antimicrobianos endovenosos, a Cmáx depende diretamente
da dose administrada e do tempo de infusão. Uma maior relação entre a Cmáx e a CIM (Cmáx/CIM)
pode aumentar a eficácia antimicrobiana de algumas drogas, como, principalmente, os aminoglico-
sídeos. O uso de dose única diária dessa classe de antimicrobianos, que consiste da administração da
dose diária total numa única aplicação endovenosa, ocasiona uma maior Cmáx e, consequentemente,
uma maior relação Cmáx/CIM, resultando numa melhor ação antimicrobiana. (Tabela 1)

Figura 1.  Influência da sepse no volume de distribuição dos antibióticos.


ANTIBIÓTICO VD EM DOENTE NÃO-GRAVE VD AUMENTADO NA SEPSE?
L/KG
Antibióticos hidrofílicos
Aminoglicosídeos 0,2 – 0,3 Sim
Beta-lactâmicos 0,2 – 0,4 Sim
Carbapenêmicos 0,2 – 0,4 Sim
Glicopeptídeos 0,2 – 1,6 Sim
Linezolida 0,5 – 0,6 Sim
Antibióticos lipofílicos
Fluoroquinolonas 1,2 – 3,6 Não
Tigeciclina 7 – 10 Não
Clindamicina 0,6 – 1,2 Não

1.2.2  Área sob a curva (AUC)


A administração endovenosa de uma droga, avaliada sob a relação entre concentração sanguínea
e tempo, resulta numa curva na qual o ponto mais alto é a Cmáx e declina progressivamente, sendo
que o tempo de declínio dependerá de algumas características da pK/pD da droga, como ligação
proteica, metabolização e depuração, bem como do volume de distribuição da droga (VD).
A área formada abaixo dessa curva (AUC) é uma expressão da biodisponibilidade da droga, ou
seja, do quanto a droga está disponível no organismo para exercer a atividade desejada. A relação
entre a AUC de um antimicrobiano e a CIM do microrganismo em questão, em relação a esta droga
(AUC/CIM), é usada como a medida da eficácia de alguns antibióticos. Neste grupo, encontram-se as
fluorquinolonas, os macrolídeos, os lipopeptídeos (daptomicina) e o metronidazol. O aumento da
dose diária pode determinar uma maior AUC, recurso que pode ser necessário principalmente em
infecções causadas por microrganismos mais resistentes (de maior CIM).

1.2.3  Tempo acima da CIM


A duração do tempo em que a concentração de um antimicrobiano permanece acima da CIM
também é usada como a medida da eficácia de antibióticos como, principalmente, os betalactâmicos
(penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactans). Em decorrência deste conceito, estu-
dos que investigam o benefício da infusão prolongada ou contínua desses antibióticos têm sido reali-
zados, cujos resultados veremos adiante. (Figura 1)
Antibióticos e sepse: influência de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos 5

Figura 1.  Intervenções baseadas na Pk/Pd dos antibióticos.

1.2.4  Volume de distribuição


Entende-se como volume de distribuição (VD) a quantidade de fluidos corpóreos em que o anti-
microbiano se difunde e que pode atingir níveis terapêuticos. Um antimicrobiano que tem VD de 5
litros fica praticamente restrito ao compartimento sanguíneo e não se difunde nos tecidos em geral.
Pode ser útil no tratamento de uma infecção da corrente sanguínea, como a endocardite, mas não se
empregaria no tratamento de uma pneumonia, por exemplo. No outro extremo, um VD de 40 litros
seria de um antimicrobiano que se difunde por todos os fluidos corpóreos e, portanto, “sairia” rápido
da corrente sanguínea, não sendo útil no tratamento de uma infecção desta. Como veremos a seguir,
as alterações fisiológicas da sepse e suas mudanças nos compartimentos de fluidos corpóreos podem
afetar diretamente a pk/pD dos antimicrobianos.

2. ALTERAÇÕES FISIOLÓGICAS DO PACIENTE SÉPTICO


Os pacientes com sepse grave ou choque séptico apresentam diversas alterações fisiológicas que
influenciam direta ou indiretamente na pk/pD de diversas drogas, inclusive dos antimicrobianos. A
investigação dessas alterações tem possibilitado o aprimoramento do uso dos antibióticos no trata-
mento das infecções graves.
O aumento da permeabilidade capilar, característico da síndrome de resposta inflamatória sistê-
mica, traz um aumento do volume de fluido extravascular. Tal alteração interfere de forma significa-
tiva nas drogas hidrofílicas, uma vez que sua dissolução no plasma estende-se aos compartimentos
extravasculares. Penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, glicopeptídeos e linezolida são espe-
cialmente afetados e têm seus volumes de distribuição aumentados, tendo, consequentemente, con-
centrações séricas menores.
A hiperpermeabilidade capilar da inflamação sistêmica tem outra consequência na pk/pD anti-
microbiana. O acúmulo de líquido no interstício funciona como uma barreira na absorção das
6 Infecção

drogas pelos tecidos, como comprovadamente ocorre com a piperacilina que, em pacientes sépticos,
pode ter sua concentração tecidual reduzida entre 5 e 10 vezes do valor normal.
A disfunção renal da sepse também afeta sobremaneira a pk/pD dos antimicrobianos. A diminui-
ção da depuração renal é acompanhada, na maioria dos casos, de diminuição da depuração dos anti-
microbianos, podendo ocasionar acúmulos sanguíneos destes, com concentrações acima do desejado.
Além disso, o acúmulo de ânions orgânicos decorrente da perda da função renal pode levar ao blo-
queio, parcial ou completo, do citocromo p450 no fígado, reduzindo de forma significativa o metabo-
lismo de diversas drogas. Especificamente no caso dos antimicrobianos, isso pode ocorrer com as
quinolonas, especialmente a ciprofloxacina.
Outro fato importante na farmacologia antimicrobiana do paciente grave, referente à disfunção
renal, é a presença de hemodiálise. Atualmente existem inúmeros métodos dialíticos, além do con-
vencional, que utilizam fluxos e filtros diferentes. Essas diferentes composições conferem diferentes
“doses” de diálise para o paciente grave, levando muitas vezes a depurações imprevisíveis de inúme-
ras drogas, principalmente dos antimicrobianos. Estudos mostram que, muitas vezes, a mensuração
sanguínea da droga não equivale à concentração prevista por tabelas preestabelecidas de correção de
doses. Assim, de forma comum, vemos informações desencontradas em manuais de antibioticotera-
pia no que concerne à correção de dose em situações de diálise.
A resposta de fase aguda que ocorre no fígado caracteriza-se pelo desvio da produção proteica,
favorecendo as proteínas que tenham papel na resposta inflamatória. Proteína C reativa, fatores de
coagulação, complemento, dentre outros, são produzidos em detrimento da fabricação de ceruloplas-
mina, transferrina e albumina. A hipoalbuminemia acarreta a alteração da pk/pD de inúmeras dro-
gas que têm alta ligação proteica, como é o caso da ceftriaxona, que, agora em maior proporção
diluída no plasma, tem maior biodisponibilidade e, por conseguinte, pode necessitar de mais de uma
aplicação diária.

3. ESTRATÉGIAS PARA O APRIMORAMENTO DA ANTIBIOTICOTERAPIA


NA SEPSE
Baseados nas alterações fisiológicas da sepse e nas características farmacocinéticas e farmacodi-
nâmicas dos antimicrobianos, alguns estudos vêm propondo estratégias posológicas com o intuito
de aprimorar o efeito bactericida destas drogas.

3.1  Aumento do tempo de infusão


Principalmente os betalactâmicos têm sido investigados nesse âmbito, uma vez que sua eficácia
depende do tempo em que a concentração sérica encontra-se acima da concentração inibitória míni-
ma. Meropenem, doripenem e piperacilina/tazobactam têm sido investigados tanto em infusão con-
tínua da dose total diária em 24 horas como em infusões prolongadas de 3 a 4 horas.
Os resultados, até o momento, mostram uma comprovada concentração sérica acima da CIM por
maior tempo, principalmente em infecções causadas por bactérias mais resistentes (CIM entre 8 e 16
mcg/mL) e redução do APACHE II nas primeiras 24-48 horas. Interessante notar que, nas infecções
causadas por bactérias mais sensíveis (CIM até 2 mcg/mL), a infusão contínua ou prolongada não
proporciona concentrações séricas acima da CIM por mais tempo do que a infusão intermitente
convencional.

3.2  Aumento da dose diária total


Para antibióticos cuja eficácia é dependente da relação entre a área sob a curva e a concentração
inibitória mínima (AUC/MIC), preconiza-se um aumento da dose total diária em relação à dose con-
vencional. Como exemplos, podemos citar a levofloxacina, que vem sendo utilizada em 750 mg em
Antibióticos e sepse: influência de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos 7

vez de 500 mg diários, e a daptomicina, que em pacientes graves pode ser utilizada na dose de 8 mg/
kg/dia (a dose convencional é de 4 a 6 mg/kg/dia).

3.3  Aumento da dose em aplicação “bolus”


Antimicrobianos cuja ação depende da relação entre concentração sérica máxima e concentração
inibitória mínima (Cmáx/MIC) devem ter a dose individual administrada aumentada em relação às
doses convencionalmente empregadas. Aminoglicosídeos, por exemplo, vêm sendo empregados em
doses únicas diárias há algum tempo. No entanto, como esses antimicrobianos também agem de
acordo com a relação AUC/MIC, autores recomendam que, em doentes graves, doses intermitentes
sejam empregadas para que essa relação esteja entre 80 e 160.
No caso da vancomicina, recomendações semelhantes vêm sendo feitas, objetivando a relação
AUC/MIC maior que 400. Outros autores recomendam que, independentemente da função renal, a
dose inicial de vancomicina seja de 2 gramas, o que possibilitaria um melhor controle subsequente
nos níveis de vale.

3.4  Ajuste da dose guiada pelo monitoramento da dosagem sanguínea


A dosagem dos níveis plasmáticos de antimicrobianos é classicamente utilizada para minimizar
os efeitos tóxicos de certas drogas, como aminoglicosídeos e vancomicina. Hoje, no entanto, mensu-
ram-se os níveis plasmáticos objetivando-se um melhor efeito terapêutico da droga. Dosagens de
aminoglicosídeos, glicopeptídeos, betalactâmicos, linezolida e quinolonas têm sido utilizadas, no
entanto, não existem estudos prospectivos para avaliar a possível vantagem terapêutica dessa estraté-
gia, comparada ao uso não monitorado. Favoravelmente ao monitoramento dos níveis séricos são as
constatações, por alguns estudos, de que o nível sérico real de aminoglicosídeo ou glicopeptídeo não
se relacionam com os níveis previstos pelos normogramas clássicos de ajustes de dose.
As dosagens têm sido realizadas, em geral, após a administração da terceira dose de vancomicina
ou no segundo dia do uso de aminoglicosídeo. As diretrizes existentes enfatizam a dosagem do nadir
da droga a ser dosada no máximo uma hora antes da aplicação da próxima dose. Devido à possível
demora na obtenção do resultado, o ajuste da dose é feito, em geral, apos 24 horas de tal dosagem.

LEITURA SUGERIDA
1. Di Giantomasso D, May CN, Bellomo R. Vital organ blood flow during hyperdynamic sepsis. Chest. 2003;
124:1053–59.
2. McKindley DS, Hanes S, Boucher BA. Hepatic drug metabolism in critical illness. Pharmacotherapy. 1998;
18:759–78.
3. Dudhani RV, Turnidge JD, Coulthard K, et al. Elucidation of the pharmacokinetic/pharmacodynamic deter-
minant of colistin activity against Pseudomonas aeruginosa in murine thigh and lung infection models.
Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54:1117–24.
4. Roberts JA, Kirkpatrick CM, Lipman J. Monte Carlo simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic
data to optimize clinical practice for critically ill patients. J Antimicrob Chemother. 2011; 66:227–31.
5. Wong G, Briscoe S, Adnan S, et al. Protein binding of β-lactam antibiotics in critically ill patients: can we
successfully predict unbound concentrations? Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57:6165–70.
6. Roberts JA, Norris R, Paterson DL, Martin JH. Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br J Clin
Pharmacol. 2012; 73:27–36.
7. Roberts JA, Abdul-Azis MH, Lipman J et AL. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically
ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis. 2014; 14:498-509.
2
Tratamento de
infecções causadas
por gram-positivos multirresistentes

Otelo Rigato
Fernanda Justo Descio Bozola

INTRODUÇÃO
Bactérias gram-positivas são de especial importância na clínica infectológica, pois são causado-
ras de uma plêiade de síndromes infecciosas que variam de formas mais simples, como as piodermi-
tes, até casos muito graves, como endocardites, meningites, sepse e gangrena gasosa.
Durante muitas décadas esses patógenos foram tratados com penicilinas e seus derivados, mas
nos últimos anos assistimos ao aparecimento de resistência a esses antibióticos e ao surgimento de
novas drogas direcionadas exclusivamente para o tratamento dessas bactérias. Neste capítulo, vere-
mos os tópicos mais relevantes dos enterococos e dos estafilococos, os gram-positivos mais comuns
de importância na terapia intensiva.

1. ENTEROCOCOS
Os enterococos são organismos que desenvolveram mecanismos bem adaptados para sobreviver
no trato gastrointestinal de seres humanos; são cocos gram-positivos, anaeróbios facultativos, e ge-
ralmente se apresentam em forma oval e em pares de cadeias.
Os enterococos no trato gastrointestinal são claramente ultrapassados em quantidade pelos co-
mensais anaeróbios, e, em um hospedeiro normal, eles parecem estabelecer uma relação simbiótica
com o sistema imunitário e as outras bactérias. No entanto, a dinâmica de colonização do intestino
humano pode ser alterada com o uso de antimicrobianos, favorecendo a prevalência de enterococos
que são tolerantes a um grande número de antibióticos (por exemplo, várias cefalosporinas). Além
disso, a administração de antibióticos de largo espectro também favorece o surgimento de enteroco-
cos resistentes à vancomicina (VRE). Outro fator que pode desempenhar um papel no aumento da
população de enterococos no intestino inclui o aumento do pH do estômago, geralmente secundário
à administração de inibidores da bomba de prótons, uma estratégia bastante utilizada em doentes em
estado crítico para reduzir a incidência de pneumonia por aspiração.
10 Infecção

As duas espécies mais comuns responsáveis pela maioria das infecções por enterococos são:
Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium. Os enterococos estão entre as principais causas de in-
fecções nosocomiais nos Estados Unidos e o VRE causa cerca de 30% dessas infecções, sendo a maio-
ria E. faecium. A colonização por espécies hospitalares/resistentes no trato gastrointestinal do
paciente, que pode persistir por meses ou anos, parece estar envolvida no processo infeccioso por
essas cepas. As infecções associadas à assistência à saúde também foram documentadas, através de
inoculação direta de cateteres intravenosos ou urinários, de fômites e das mãos dos profissionais de
saúde, uma vez que o ambiente hospitalar pode ser fortemente colonizado com VRE, incluindo tri-
lhos de cama, roupa de cama, maçanetas, comadres, medidores de pressão arterial, estetoscópios,
equipamentos de monitoramento, termômetros, entre outros.
Os fatores de risco associados com o aumento da colonização por VRE incluem: a presença de
imunossupressão ou comorbidade grave (por exemplo, diabetes, insuficiência renal, alta pontuação
APACHE), aumento do tempo de internação hospitalar, a residência em uma instalação de cuidados
de longa duração, proximidade a outro paciente colonizado ou infectado (incluindo a partilha de um
quarto) ou internação em uma sala anteriormente ocupada por um paciente colonizado com VRE,
procedimentos invasivos, e administração de antibióticos de amplo espectro (por exemplo, cefalos-
porinas) ou vancomicina.
Bacteremia e endocardite são apresentações comuns de infecções por enterococos. Também po-
dem causar infecções do trato urinário, intra-abdominais, pélvicas, de pele e partes moles (incluindo
infecções de sítio cirúrgico), meningite e infecções neonatais.
O principal obstáculo que o clínico enfrenta no tratamento de infecções por enterococos é que
estes organismos são intrinsecamente resistentes a alguns antimicrobianos e também têm a capaci-
dade de recrutar genes de resistência. Problemas no tratamento de infecções por enterococos foram
notados desde o início dos anos 1950, com a observação de que a endocardite causada por enteroco-
cos não era tão eficientemente tratada com penicilina monoterapia quando comparada com a endo-
cardite estreptocócica.
Apesar das muitas resistências intrínsecas dos enterococos, a maioria das infecções causadas por
esse patógeno poderia ser tratada com penicilina, ampicilina ou vancomicina com ou sem um ami-
noglicósido. Infelizmente, os enterococos já adquiriram resistência a esses e muitos outros antimi-
crobianos, como resultado de mutações ou a aquisição de novo(s) gene(s).

1.1  Resistência a betalactâmicos


Enterococos apresentam resistência intrínseca a muitos compostos de betalactâmicos, especial-
mente as cefalosporinas. A resistência à ampicilina em E. faecalis pode ser causada pela penicilinase,
que pode ser superada com a adição de um inibidor de betalactamase. E. faecium é intrinsecamente
resistente à ampicilina devido à presença de uma proteína de ligação de baixa afinidade à penicilina
e, portanto, não é susceptível a combinações de inibidores de betalactamase.
Em relação às penicilinas, incluindo a ampicilina, os enterococos apresentam um fenômeno mi-
crobiológico a que chamamos tolerância. A tolerância é definida como havendo um grande intervalo
entre a concentração inibitória mínima (MIC) e a concentração bactericida mínima (MBC). Em ou-
tras palavras, a tolerância a determinado antibiótico torna este como tendo um efeito bacteriostático,
quando o esperado seria um efeito bactericida. Acredita-se que esse comportamento dos enterococos
em relação às penicilinas deva-se à deficiência de autolisinas que normalmente são liberadas pelas
bactérias quando as penicilinas ligam-se às PBPs (moléculas-alvo). A estratégia que encontramos
para transpor essa dificuldade terapêutica é a associação de penicilinas com aminoglicosídeos, pois
estes penetram mais facilmente a parede celular bloqueada pela ação daqueles antibióticos para agir
mais eficientemente no seu sítio de ação, os ribossomos.
Tratamento de infecções causadas por gram-positivos multirresistentes 11

1.2  Resistência a aminoglicosídeos


Enterococos têm um nível baixo a moderado de resistência intrínseca aos aminoglicosídeos, mas
gentamicina e estreptomicina apresentam a atividade sinérgica contra enterococos quando combina-
dos com um agente que age na parede celular da bactéria, como vimos acima. Quando há resistência
de alto nível ao aminoglicosídeo (por exemplo, através de mutações ribossomais ou aquisição de en-
zimas modificadoras), o efeito sinérgico desse agente é eliminado. De forma resumida, podemos di-
zer que o efeito sinérgico proporcionado pelos aminoglicosídeos ocorre mesmo quando a MIC é tão
alta quanto 500 mcg/ml para gentamicina e 2000 mcg/ml para estreptomicina.

1.3  Resistência ao sulfametoxazol-trimetoprima


Os enterococos parecem ser resistentes in vivo, devido à sua capacidade de utilizar o ácido fólico
pré-formado.

1.4  Resistência à vancomicina


Os dois glicopeptídeos atualmente utilizados na prática clínica para o tratamento de infecções
por enterococos são a vancomicina e a teicoplanina. O mecanismo de ação desses compostos inclui a
inibição dos últimos passos da síntese do peptidoglicano. A resistência à vancomicina desenvolve-se
através da alteração do seu local de ligação, o terminal D-alanil-D-alanina de precursores da parede
celular.

1.4.1  Resistência de baixo nível à vancomicina


Uma característica intrínseca intrigante de duas espécies de enterococos (E. gallinarum e E. cas-
seliflavus) é sua capacidade de expressar resistência de baixo nível à vancomicina (concentrações
inibitórias mínimas [CIMs] 8 a 16 mcg/mL). Isso é devido à presença de um cluster de genes cromos-
sômicos envolvidos na síntese de precursores de peptidoglicano, bem como a destruição dos peptido-
glicanos “normais” (D-alanina-final). Os fenótipos de resistência, VanC-1 e VanC-2, são específicos
para estas espécies.

1.4.2  Alto nível de resistência à vancomicina


É a resistência mais preocupante, porque muitas vezes aparece em cepas já altamente resistentes à
ampicilina (principalmente E. faecium). A vancomicina inibe enterococos através da ligação a
D-alanil-D-alanina (D-Ala-D-Ala) terminal de precursores da parede celular, comprometendo os
passos enzimáticos subsequentes na síntese da parede celular. Alto nível de resistência à vancomicina
é codificado por diferentes conjuntos de genes conhecidos como os agrupamentos de genes de resis-
tência à vancomicina (por exemplo, agrupamentos de genes VanA, B, D e M).
Os três principais fenótipos, VanA, VanB, e VanD, por vezes, podem ser diferenciados pelo grau
de resistência à vancomicina, susceptibilidade à teicoplanina e se a resistência é induzida por exposi-
ção à teicoplanina. Discriminação precisa destes fenótipos pode ser realizada através da identificação
dos genes correspondentes utilizando a reação em cadeia da polimerase (PCR) ou técnicas de
hibridação.

1.5  Resistência à linezolida


Resistência à linezolida é adquirida através de mutação e, possivelmente, a modificação da enzi-
ma no alvo do RNA ribossomal. O surgimento de resistência à linezolida em enterococos através da
12 Infecção

transferência de plasmídeos transportando o gene cfr levanta preocupação com relação à difusão de
resistência à linezolida a outras cepas e espécies.

1.6  Resistência à daptomicina


Foi relatada após a exposição prolongada à daptomicina. O mecanismo de resistência envolve
mutações em genes associados com a regulação da resposta antimicrobiana no envelope celular e o
metabolismo de fosfolípidio da membrana celular.

1.7  Resistência à tigeciclina


A tigeciclina foi aprovada para o tratamento de infecções complicadas da pele/partes moles e in-
fecções abdominais causadas por organismos susceptíveis, incluindo infecção por E. faecalis suscep-
tível à vancomicina. Este composto não tem uma indicação aprovada para o tratamento de VRE ou
qualquer infecção por E. faecium. Resistência à tigeciclina foi documentada em um isolado de E. fae-
calis recuperado a partir da urina de um paciente de 65 anos de idade, que foi submetido à cirurgia
intra-abdominal após uma fratura do colo do fêmur e recebeu um tratamento prolongado com a ti-
geciclina para o tratamento de pneumonia nosocomial devido a infecção por Stenotrophomonas mal-
tophilia; no entanto, o mecanismo de resistência não foi descrito.

2. ESTAFILOCOCOS
Os estafilococos são cocos gram-positivos agrupados, produzem uma enzima chamada catalase e
são anaeróbios facultativos. O teste da coagulase identifica a exoenzima produzida por Staphilococcus
aureus, teste que tradicionalmente distingue a espécie de S.aureus dos estafilococos coagulase-nega-
tivos (ECN).
Após a introdução da penicilina na prática clínica na década de 1940, observou-se uma propor-
ção crescente de S. aureus resistente à penicilina, devido a sua capacidade de produzir betalactamase,
enzima capaz de destruir esses antibióticos. No final da década de 1950, foi descoberta uma penicili-
na estável a ação dessas enzimas, a meticilina, que é uma penicilina-betalactamase resistente, semis-
sintética. No entanto, na década de 1960, ocorreram relatos de estafilococos resistentes à
meticilina.
Os estafilococos resistentes à meticilina, S. aureus (cepa denominada MRSA) e estafilococos coa-
gulase-negativos, produzem uma proteína ligadora de penicilina chamada PBP2A, com baixa afini-
dade aos betalactâmicos. O gene que codifica essa proteína modificada é o gene mecA. Resistência à
meticilina é definida em laboratórios de microbiologia clínica quando apresenta MIC para oxacilina
≥4 mcg/mL para S. aureus e ≥0,5 mcg/mL para ECN. A utilização do disco de cefoxitina ou o método
de reação em cadeia de polimerase (PCR) para detectar o gene mecA também são utilizados. Isolados
resistentes a oxacilina ou a meticilina também são resistentes a todos os agentes betalactâmicos, in-
cluindo as cefalosporinas (com a exceção de ceftarolina, uma cefalosporina de quinta geração). MICs
de 4 a 8 mcg/mL, para o teste com cefoxitina, apresentam nível intermediário de resistência para S.
aureus.
O surgimento de S. aureus com suscetibilidade diminuída à glicopeptídeos foi antecipado quan-
do foram descritos os VRE. O mecanismo de resistência à vancomicina esperado em S. aureus era
mediado por plasmídeo de transferência dos genes VanA de VRE. Todavia, quando houve o primeiro
relato de caso de S. aureus com susceptibilidade reduzida à vancomicina, a resistência identificada
era ocasionada pelo espessamento da parede da bactéria contendo peptídeos capazes de ligar-se à
vancomicina, desse modo reduzindo a disponibilidade da droga para as moléculas-alvo intracelula-
res. Esta foi a primeira observação de S. aureus com resistência intermediária à vancomicina (VISA).
O mecanismo previsto de transferência do gene VanA mediado por plasmídeo de enterococos a S.
Tratamento de infecções causadas por gram-positivos multirresistentes 13

aureus foi depois observado pela primeira vez em 2002; esta foi a primeira descrição de S. aureus re-
sistente à vancomicina (VRSA).
A maioria dos isolados de S. aureus é sensível à vancomicina. A concentração de vancomicina
necessária para inibir essas cepas é, geralmente, entre 0,5 e 2 ug/mL. Os isolados de S. aureus que
apresentam MICs de 4-8 ug/mL apresentam nível de resistência intermediária à vancomicina e isola-
dos com MICs ≥16 ug/mL e são classificados como resistentes à vancomicina, de acordo com Instituto
de Padrões Clínicos e Laboratoriais dos Estados Unidos (CLSI). Estudos clínicos têm observado que
pacientes com infecções graves causadas por S. aureus com MIC para vancomicina acima de 1,5 mcg/
mL têm pior evolução quando tratados com este antibiótico.
As alternativas terapêuticas para os estafilococos com suscetibilidade reduzida à vancomicina
são:
• Daptomicina: apresenta níveis séricos terapêuticos, tendo seu uso liberado para o tratamento
das infecções da corrente sanguínea, como a endocardite. É contraindicada para o tratamento
de pneumonia devido à sua inativação no tecido pulmonar pelo surfactante.
• Linezolida: tem alto volume de distribuição, o que proporciona níveis terapêuticos em tecidos
moles, pulmões e ósseos, em detrimento da concentração sanguínea, o que contraindica seu
uso nas endocardites, por exemplo. Seus principais efeitos tóxicos são: pancitopenia (princi-
palmente plaquetopenia e anemia), neuropatia e síndrome serotoninérgica (principalmente
quando do uso concomitante com antidepressivos inibidores da receptação da serotonina).

LEITURA SUGERIDA
1. Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of
infectious diseases. 7th ed. New York: Elsevier/Churchill Livingstone, 2009.
2. Werner G, Gfrörer S, Fleige C, et al. Tigecycline-resistant Enterococcus faecalis strain isolated from a Ger-
man intensive care unit patient. J Antimicrob Chemother. 2008; 61:1182.
3. Sarti M, Campanile F, Sabia C, et al. Polyclonal diffusion of beta-lactamase-producing Enterococcus fae-
cium. J Clin Microbiol. 2012; 50:169.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Acessível em: www.cdc.gov
5. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced
vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother. 1997; 40:135.
6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Staphylococcus aureus resistant to vancomycin--United
States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002; 51:565.
7. Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibi-
lity Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006.
8. Chenoweth CE, Robinson KA, Schaberg DR. Efficacy of ampicillin versus trimethoprim-sulfamethoxazole
in a mouse model of lethal enterococcal peritonitis. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34:1800.
9. Grayson ML, Thauvin-Eliopoulos C, Eliopoulos GM, et al. Failure of trimethoprim-sulfamethoxazole thera-
py in experimental enterococcal endocarditis. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34:1792.
10. Rice LB. Antimicrobial resitance in gram-positive bacteria. Am J Med. 2006; 119(6ª):A11-19.
3
Bactérias
gram-negativas:
resistência aos antibióticos e
tratamento

Otelo Rigato
Fernanda Justo Delascio Bozola

Infecções graves causadas por bacilos gram-negativos (BGN) são problema significativo tanto em
ambiente hospitalar quanto na comunidade. O aumento da incidência de resistência dos BGN aos
antimicrobianos representa um sério problema, gerando grande morbimortalidade para os pacientes
que se apresentam com infecção por esses patógenos. A escolha adequada e o início precoce da tera-
pia antimicrobiana são fundamentais para a redução da mortalidade.
Quando nos referimos aos BGN estamos falando, de forma genérica, de dois grandes subgrupos:
as enterobactérias e os BGN não fermentadores.
Os principais representantes do subgrupo das enterobactérias são: Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Proteus sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Citrobacter sp. etc. Essas bactérias são de
grande importância na microbiologia clínica por possuírem padrões peculiares de resistência a anti-
microbianos, como a produção de enzimas como as betalactamases de espectro ampliado (ESBL), as
carbapenemases (como, por exemplo, a KPC) e as enzimas codificadas pelo gene Amp-C. (Tabela 1)

Tabela 1.  Enterobactérias e seus mecanismos de resistência

Escherichia coli ESBL, carbapenemase


Klebsiella pneumoniae ESBL, carbapenemase
Citrobacter sp. AmpC
Enterobacter sp. AmpC
Serratia sp. AmpC
Proteus sp. AmpC

No grupo dos não fermentadores, os principais representantes são Pseudomonas aeruginosa,


Acinetobacter sp., Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia. Nesse grupo vemos, de
16 Infecção

forma comum, bactérias multirresistentes em razão do acúmulo de mecanismos de resistência a


antimicrobianos, como diminuição da permeabilidade da membrana celular, bomba de efluxo que
expulsam o antimicrobiano da bactéria, alteração das proteínas-alvo, além de adquirirem, de for-
ma frequente, os mecanismos de resistência das enterobactérias por meio de plasmídeos prove-
nientes destas. (Tabela 2)

Tabela 2.  BGN não-fermentadores e seus mecanismos de resistência

Pseudomonas aeruginosa • diminuição da permeabilidade da membrana


• bomba de efluxo
Acinetobacter sp.
• alteração das proteínas-alvo,
Stenotrophomonas maltophilia • mecanismos de resistência das enterobactérias por
meio de plasmídeos provenientes destas.
Burkholderia cepacia

As betalactamases de espectro ampliado (ESBL) são enzimas que conferem resistência à maioria
dos antibióticos betalactâmicos, incluindo penicilinas, cefalosporinas e o aztreonam. Os plasmídeos
que carregam ESBLs podem apresentar outros genes de resistência e, por isso, são frequentemente
resistentes a múltiplas drogas. A maioria das infecções com organismos produtores de ESBL no hos-
pital era causada por K. pneumoniae. No entanto, ao longo da última década, a E. coli produtora de
ESBL tem emergido como uma importante causa de infecção tanto hospitalar quanto na comunidade.
Como resultado, a E. coli é atualmente a causa mais comum de infecção por ESBL no mundo.
Os fatores de risco para a infecção por um organismo produtor de ESBL são: transplante, insufi-
ciência renal crônica, uso de antibiótico nos últimos 30 dias, tempo de internação previamente à in-
fecção, residir em um lar de idosos e presença de gastrostomia. Os carbapenens (imipenem,
meropenem, doripenem e ertapenem) são as drogas de escolha para o tratamento de bacteremia cau-
sada por bacilos gram-negativos produtores de ESBL.
No entanto, a utilização generalizada dos carbapenens para casos suspeitos de infecção por bac-
térias produtoras de ESBL tem contribuído para o desenvolvimento da resistência aos carbapenêmi-
cos em muitas espécies de bactérias. A prevalência de K. pneumoniae resistente aos carbapenens era
de 1% em 2000, e foi para > 8% em 2007 nos Estados Unidos.
Em geral, o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de infecção causada por bac-
téria produtora de carbapenemase é o uso prévio de antibiótico.
As carbapenemases confererem o maior espectro de resistência aos antibióticos, pois elas podem
hidrolisar não só os carbapenens, mas também as penicilinas de amplo espectro, cefalosporinas e
cefamicinas.
O grupo KPC é atualmente a classe mais importante de carbapenemases da classe A. Foi inicial-
mente relatado a partir de isolados K. pneumoniae, embora as KPC tenham sido encontradas em
todo o mundo em muitas outras espécies de bactérias gram-negativas, tais como E. coli, Citrobacter,
Enterobacter, Salmonella, Serratia e P. aeruginosa.
As carbapenemases da classe B metallo-β-lactamases utilizam o cátion Zn2+ para hidrolisar os
anéis betalactâmicos e conferem resistência ao tazobactam, ácido clavulânico e sulbactam. A classe
D de carbapenemases tem sido descrita nas subfamílias de β-lactamases tipo-OXA (OXA-23, OXA-
24, OXA-40, OXA-58), principalmente em Acinetobacter baumannii.
Em 2009, foi descrita uma nova metalobetalactamase, denominada “New Delhi metalobetalacta-
mase” (NDM-1), que foi isolada pela primeira vez em um paciente sueco hospitalizado na Índia, com
infecção por Klebsiella pneumoniae.
O tratamento ideal de infecção por bactérias produtoras de carbapenemase ainda é incerto, já que
as opções terapêuticas são limitadas. O manejo de pacientes com infecções causadas por organismos
Bactérias gram-negativas: resistência aos antibióticos e tratamento 17

produtores de carbapenemase deve ser feito em conjunto com um especialista no tratamento de bac-
térias multirresistentes.
Como a presença de carbapenemase confere resistência a todas as penicilinas, cefalosporinas e
carbapenens, a escolha da antibioticoterapia deve ser adaptada aos resultados de susceptibilidade aos
antimicrobianos para os agentes testados. Antibiogramas adicionais deverão ser solicitados para tes-
tar colistina ou polimixina B, aztreonam, tigeciclina e fosfomicina (esta última particularmente para
os isolados do trato urinário).
Além disso, apesar dos dados clínicos limitados na literatura, o uso de terapia combinada antimi-
crobiana, com dois ou mais agentes, deve ser introduzido para o tratamento de pacientes com infec-
ções graves (incluindo bacteremia), causadas por um organismo gram-negativo produtor de
carbapenemase, devido à alta mortalidade associada e à falta de alternativas claramente eficazes com
monoterapia. As associações mais comuns envolvem aminoglicosídeos, polimixinas, os próprios
carbapenêmicos (que parecem ter algum efeito in vitro quando da presença de outros agentes como a
polimixina), tigeciclina e, mais recentemente, cloranfenicol.
As betalactamases codificadas pelo gene Amp-C têm um perfil de resistência antimicrobiana
muito semelhante às ESBLs. O gene Amp-C é um gene cromossômico presente principalmente em
espécies de Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus e Providentia. Esse gene geralmente é expres-
so quando da presença de antibióticos betalactâmicos, e a produção dessas betalactamases, que ocor-
re durante o tratamento, pode conferir resistência a um antibiótico betalactâmico mesmo que este
tenha se mostrado eficaz (sensível) no antibiograma prévio ao tratamento.
O Acinetobacter é um cocobacilo gram-negativo com grande importância nas infecções hospita-
lares em todo o mundo. Essa bactéria tem a capacidade de acumular diversos mecanismos de resis-
tência, resultando no aparecimento de cepas que são resistentes a todos os antibióticos disponíveis
comercialmente. Mecanismos de resistência frequentes em cepas hospitalares de Acinetobacter in-
cluem produção de betalactamase, alterações nos canais da parede celular (porinas) e bombas de
efluxo.
Existem várias opções terapêuticas quando as infecções são causadas por Acinetobacter multi-
-sensível, incluindo uma cefalosporina de amplo espectro (ceftazidima ou cefepima), um inibidor
betalactamase (sulbactam) ou um carbapenem (por exemplo, imipenem e meropenem). O apareci-
mento de resistência tem sido observado quando se opta por monoterapia antimicrobiana com ampi-
cilina-sulbactam, cefalosporinas e carbapenens. Por esta razão, estes antibióticos são por vezes
usados em combinação, por exemplo, com um aminoglicosídeo. No entanto, não existem dados sufi-
cientes que demonstrem que a terapia combinada reduz o risco de resistência ou melhore os resulta-
dos clínicos em casos de infecções por Acinetobacter.
As opções terapêuticas são limitadas para o tratamento de infecções por Acinetobacter extensiva-
mente resistente (XDR). As polimixinas e tigeciclina são as principais opções terapêuticas nesse ce-
nário. O manejo adequado de infecções por Acinetobacter também inclui a remoção de dispositivos
invasivos (cateteres venosos ou urinários). Uma alternativa para o tratamento de pneumonia por
Acinetobacter resistente aos betalactâmicos e carbapenens é associar polimixina inalatória ao trata-
mento antimicrobiano endovenoso.
Nos casos de pacientes internados em ambiente hospitalar que apresentem bacteremia, é pruden-
te iniciar terapia antimicrobiana empírica com atividade contra Pseudomonas aeruginosa, devido à
frequência elevada desse patógeno nessa população, especialmente aqueles internados em Unidade
de Terapia Intensiva (UTI). P. aeruginosa é uma causa comum de pneumonia nosocomial, infecção
do trato urinário e infecção de sítio cirúrgico.
Pseudomonas aeruginosa é um bacilo gram-negativo não fermentador e seus mecanismos de re-
sistência a antibióticos incluem: produção de AMPc betalactamase; produção de betalactamase de
18 Infecção

espectro ampliado (ESBL), regulação negativa da proteína da membrana externa OprD (uma porina
específica de carbapenem), bombas de efluxo e a capacidade de formar biofilme.
Uma vez que os resultados finais da cultura sejam disponíveis, o tratamento deve ser reavaliado e
adaptado com base nos resultados de susceptibilidade aos antibióticos testados. O descalonamento
de antibióticos deve ser realizado sempre que possível. Caso a terapia combinada tenha sido iniciada
empiricamente, cabe nova avaliação e verificação da possibilidade de simplificar o esquema antimi-
crobiano, optando-se por um único antibiótico com espectro reduzido que tenha ação contra o pató-
geno isolado.

LEITURA SUGERIDA
1. Suárez CJ, Lolans K, Villegas MV, Quinn JP. Mechanisms of resistance to beta-lactams in some common
Gram-negative bacteria causing nosocomial infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2005; 3:915.
2. Fournier PE, Richet H. The epidemiology and control of Acinetobacter baumannii in health care facilities.
Clin Infect Dis. 2006; 42:692.
3. Lolans K, Rice TW, Munoz-Price LS, Quinn JP. Multicity outbreak of carbapenem-resistant Acinetobacter
baumannii isolates producing the carbapenemase OXA-40. Antimicrob Agents Chemother. 2006;
50:2941.
4. Tatman-Otkun M, Gürcan S, Ozer B, Shokrylanbaran N. Annual trends in antibiotic resistance of
nosocomial Acinetobacter baumannii strains and the effect of synergistic antibiotic combinations. New
Microbiol. 2004; 27:21.
5. Lesho E, Wortmann G, Moran K, Craft D. Fatal Acinetobacter baumannii infection with discordant
carbapenem susceptibility. Clin Infect Dis. 2005; 41:758.
6. Bergogne-Bérézin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: microbiological, clinical,
and epidemiological features. Clin Microbiol ver. 1996; 9:148.
7. Núñez ML, Martínez-Toldos MC, Bru M, et al. Appearance of resistance to meropenem during the
treatment of a patient with meningitis by Acinetobacter. Scand J Infect Dis. 1998; 30:421.
8. Rodríguez-Baño J, Picón E, Gijón P, et al. Community-onset bacteremia due to extended-spectrum
b-lactamase-producing Escherichia coli: risk factors and prognosis. Clin Infect Dis. 2010; 50:40.
9. Qureshi ZA, Paterson DL, Peleg AY, et al. Clinical characteristics of bacteraemia caused by extended-
spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in the era of CTX-M-type and KPC-type β-lactamses.
Clin Microbiol Infect. 2012; 18:887.
10. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia:
implications of production of extended-spectrum beta-lactamases. Clin Infect Dis. 2004; 39:31.
11. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Guidance for control of infections with carbapenem-
resistant or carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in acute care facilities. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. 2009; 58:256.
12. Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of
infectious diseases. 7th ed. New York: Elsevier/Churchill Livingstone, 2009.
4
Pneumonia
associada à
ventilação mecânica

Otelo Rigato
Fernanda Justo Delascio Bozola

Pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) é um tipo de pneumonia nosocomial que


ocorre após 48 horas ou mais de ventilação mecânica.
Pacientes em ventilação mecânica apresentam risco elevado de desenvolverem pneumonia asso-
ciada à assistência à saúde. A incidência estimada é de 10 a 25% e apresenta uma taxa de mortalidade
por todas as causas de 25 a 50%. O diagnóstico precoce é essencial para que o tratamento adequado
seja instituído sem demora.
A PAV normalmente se apresenta com infiltrado pulmonar novo ou progressivo e um ou mais
dos seguintes achados: febre, secreção traqueobrônquica purulenta, leucocitose, aumento da fre-
quência respiratória, diminuição do volume corrente, aumento da ventilação minuto e diminuição
da oxigenação. Esses sinais e sintomas podem se desenvolver gradual ou subitamente (Figura 1).
Comumente não há história clínica, uma vez que pacientes com PAV se encontram sob sedação
ou sua capacidade de comunicação esteja prejudicada pelo tubo endotraqueal ou de traqueostomia.
Febre e aumento do volume de secreções traqueobrônquicas purulentas são comuns entre os pa-
cientes com PAV. Na ausculta, os pacientes apresentam roncos assimétricos e difusos e/ou diminui-
ção dos múrmurios respiratórios. Além disso, muitos pacientes apresentam taquipneia, com aumento
do esforço respiratório. Broncoespasmo e hemoptise também são sintomas comuns. Alterações sistê-
micas também podem estar presentes, como sepse ou choque séptico.
A deterioração da função respiratória do paciente pode ser o sinal inicial de PAV, caracterizada
pelo aumento da frequência respiratória, diminuição do volume corrente ou diminuição da
oxigenação.
Como as características clínicas são inespecíficas, é importante iniciar-se a investigação diagnós-
tica assim que houver suspeita de PAV, com o intuito de confirmar o diagnóstico, identificar o pató-
geno provável e instituir a terapia adequada. A avaliação inicial deve incluir um exame de imagem
pulmonar (radiografia ou tomografia de tórax), hemocultura e uma amostra de aspirado traqueal
para análise microscópica (incluindo citologia) e cultura. Após coleta de materiais para cultura, a
20 Infecção

Figura 1.  Diagnóstico clínico da PAV.

terapia com antibióticos empíricos deverá ser prescrita. Exames laboratoriais gerais, apesar de ines-
pecíficos, podem auxiliar no diagnóstico de PAV, como hemograma completo, provas inflamatórias
(PCR/VHS/pró-calcitonina), gasometria arterial etc. A bacterioscopia e a cultura de líquido pleural
devem ser realizadas sempre que houver derrame pleural associado em pacientes com suspeita de
empiema ou exsudato.
O diagnóstico de PAV pode ser difícil, pois os achados clínicos, radiológicos e microbiológicos
podem ser devidos a outras causas comuns em terapia intensiva, como tromboembolismo pulmonar,
pneumonia por drogas, lesão pulmonar inflamatória etc. Tal dificuldade pode levar ao excesso de
tratamento com seus riscos inerentes, como superinfecção e toxicidade do antibiótico. Por esse moti-
vo foi elaborado um Escore Clínico de Infecção Pulmonar – CPIS, de 0 a 12 pontos. A pontuação
CPIS superior a 6 associa-se à alta probabilidade da presença de PAV, com sensibilidade e especifici-
dade de 93 e 100%, respectivamente (Tabela 1).
Na suspeita clínica de PAV, a terapia empírica com antibióticos deve ser iniciada e a seleção de
antimicrobianos deve ser baseada em fatores de risco para patógenos multirresistentes (MDR), in-
cluindo antibioticoterapia recente, a flora residente no hospital ou Unidade de Terapia Intensiva
(UTI), tempo de internação hospitalar, ventilação mecânica prolongada, comorbidades (imunossu-
pressão, hemodiálise) e infecção prévia por agente MDR. Para esses pacientes recomenda-se antibio-
ticoterapia de amplo espectro ou mesmo associação de antimicrobianos.
Os agentes etiológicos mais prováveis em pacientes com diagnóstico de PAV com menos de 5 dias
de internação hospitalar e sem risco de infecção por patógeno MDR são: Streptococcus pneumoniae,
Staphilococcus aureus, H. influenzae e bacilos gram-negativos entéricos.
Já em pacientes com diagnóstico de PAV internados há mais 5 dias e com risco de infecção por
patógeno MDR, os agentes etiológicos mais prováveis são: Staphylococcus aureus (geralmente MRSA)
e patógenos gram-negativos entéricos (geralmente MDR), entre eles: E. coli, Klebsiella pneumoniae,
Enterobacter sp., Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii.
Pneumonia associada à ventilação mecânica 21

Tabela 1.  Escore Clínico de Infecção Pulmonar (CPIS). Adaptado de Pugin J, Auckenthaler R, Mili N,
Janssens JP, Lew PD, Suter PM. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of
bronchoscopic and nonbronchoscopic “blind” bronchoalveolar lavage fluid. Am Rev Respir Dis. 1991;143
(5 Pt 1):1121-9.

TEMPERATURA °C PONTOS
≥ 36,5 e ≤ 38,4 0

≥ 38,5 e ≤ 38,9 1

≥ 39,0 ou ≤ 36,0 2
Leucometria sanguínea (por mm3) Pontos
≥ 4.000 e ≤ 11.000 0
< 4.000 ou > 11.000 1
< 4.000 ou > 11.000 + bastões ≥ 500 2
Secreção traqueal (0 – 4+, cada aspiração, total/dia) Pontos
< 14+ 0
≥14+ 1
≥14+ associado à secreção purulenta 2
Índice de oxigenação: PaO2/FiO2, mmHg Pontos
> 240 mmHg ou SDRA 0
≤ 240 mmHg e ausência de SDRA 2
Radiografia do tórax Pontos
Sem infiltrado 0
Infiltrado difuso 1
Infiltrado localizado 2
Cultura semiquantitativa do aspirado traqueal
Pontos
(0 – 1 – 2 ou 3+)
Cultura de bactéria patogênica ≤1+ ou sem crescimento 0

Cultura de bactéria patogênica > 1 + 1

Cultura de bactéria patogênica > 1 +


2
e mesma bactéria identificada ao gram > 1 +

Segue abaixo, no fluxograma (Figura 2), sugestão de antibioticoterapia inicial para o tratamento
de PAV. A duração do tratamento deve ser de 10 a 14 dias. Atenção à dose de antibióticos, que deve ser
ajustada conforme a depuração de creatinina do paciente.
Uma vez disponibilizados pelo laboratório os resultados das culturas pré-terapia, o espectro da
antibioticoterapia deve ser reduzido com base no padrão de sensibilidade dos patógenos identifica-
dos. Se necessário, solicitar avaliação do infectologista.
Como dito acima, outras condições clínicas podem confundir-se com a PAV. Entre os diagnósti-
cos diferenciais encontram-se:
• Pneumonite por broncoaspiração.
• Pneumonite por radiação.
• Tromboembolismo pulmonar com infarto.
• Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo.
• Hemorragia pulmonar.
22 Infecção

Figura 2.  Fluxograma de antibioticoterapia inicial para o tratmento de PAV baseado em The Sanford Guide
to Antimicrobial Therapy, 2014 e Diretrizes brasileiras para tratamento das pneumonias adquiridas no hospital
e das associadas à ventilação mecânica, 2007.

• Contusão pulmonar.
• Reação a drogas.
A utilização de protocolos específicos para o desmame ventilatório e extubação pode diminuir o
risco de PAV. Medidas que possam evitar o uso de tubos traqueais devem ser implementadas, como o
uso da ventilação não invasiva (VNI), uma vez que o tubo endotraqueal e a VM invasiva aumentam
o risco de pneumonia em 6 a 21 vezes. Outrossim, tais protocolos diminuem a taxa de reintubação,
que está associada a alto risco de PAV e óbito.
O manejo cuidadoso do tubo, sua fixação e posicionamento adequados, devem ser verificados
diariamente, e a pressão do balonete deve ser mantida não inferior a 20 cm H2O (15 mmHg), para
prevenir excesso de aspiração, e não superior a 30 cm H2O (23 mmHg) para evitar isquemia da mu-
cosa traqueal. A condensação de líquidos e seu acúmulo no circuito da VM podem contaminar-se
por patógenos do próprio paciente e ser fonte de infecção para o mesmo. Deve-se evitar o desvio
inadvertido de líquidos do circuito para o tubo, ou de volta para o umidificador, especialmente du-
rante manobras realizadas para modificar o decúbito do paciente, e ao se elevar a grade lateral do
leito, quando se utiliza nebulização.
Um dos principais fatores de risco para PAV é o decúbito inferior a 30 graus. As camas hospitala-
res atuais indicam o ângulo exato de inclinação da cabeça do paciente que deve sempre ser colocada
a, no mínimo, 30 graus após qualquer procedimento realizado com o mesmo.
Pneumonia associada à ventilação mecânica 23

LEITURA SUGERIDA
1. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of
adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir
Crit Care Med. 2005; 171:388.
2. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165:867.
3. Meduri GU. Diagnosis and differential diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Clin Chest Med.
1995; 16:61.
4. Andrews CP, Coalson JJ, Smith JD, Johanson WG Jr. Diagnosis of nosocomial bacterial pneumonia in
acute, diffuse lung injury. Chest. 1981; 80:254.
5. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ, et al. Detection of nosocomial lung infection in ventilated patients. Use of
a protected specimen brush and quantitative culture techniques in 147 patients. Am Rev Respir Dis. 1988;
138:110.
6. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ, et al. Evaluation of clinical judgment in the identification and treatment of
nosocomial pneumonia in ventilated patients. Chest. 1993; 103:547.
7. Meduri GU, Johanson WG Jr. International Consensus Conference: clinical investigation of ventilator-
associated pneumonia. Introduction. Chest. 1992; 102:551S.
8. 8. Pugin J, Auckenthaler R, Mili N, Janssens JP, Lew PD, Suter PM. Diagnosis of ventilator-associated
pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic “blind” bronchoalveolar
lavage fluid. Am Rev Respir Dis. 1991; 143(5 Pt 1):1121-9.
9. Maruyama T, Fujisawa T, Okuno M, et al. A new strategy for healthcare-associated pneumonia: a 2-year
prospective multicenter cohort study using risk factors for multidrug-resistant pathogens to select initial
empiric therapy. Clin Infect Dis. 2013; 57:1373.
10. Gilbert GN. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. Sperryville, Va: Antimicrobial Therapy, 2014.
11. Diretrizes brasileiras para tratamento das pneumonias adquiridas no hospital e das associadas à
ventilação mecânica – 2007. J Bras Pneumol. 2007; 33(Supl 1):S 1-S 30.
12. Ferrer M, Valencia M, Nicolas JM, Barnadich O, Badia JR, Torres A. Early noninvasive ventilation averts
extubation failure in patients at risk: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173(2):164-70.
13. Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF, Hall JB. Daily interruption of sedative infusions in critically ill
patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med. 2000; 342(20):1471-7.
14. Rello J, Sonora R, Jubert P, Artigas A, Rue M, Valles J. Pneumonia in intubated patients: role of
respiratory airway care. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154(1):111-5.
15. Orozco-Levi M, Torres A, Ferrer M, Piera C, el-Ebiary M, de la Bellacasa JP et al. Semirecumbent position
protects from pulmonary aspiration but not completely from gastroesophageal reflux in mechanically
ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152(4 Pt 1):1387-90.
5
Candidemia

Otelo Rigato
Fernanda Justo Descio Bozola

Candidemia é o termo utilizado para definir uma doença fúngica invasiva causada por alguma
espécie de Candida, com crescimento em hemocultura. A presença de Candida sp. em hemocultura
nunca deve ser classificada como um agente contaminante e sempre deve desencadear uma investi-
gação clínica em busca da fonte da infecção de corrente sanguínea.
A candidíase é uma causa importante de infecção hospitalar em adultos e crianças, especialmen-
te naqueles indivíduos internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Na maioria das vezes, a
cepa infectante é parte da flora endógena do hospedeiro. No entanto, a infecção nosocomial de espé-
cies de Candida já foi descrita. Existem relatos de disseminação fúngica através de soluções contami-
nadas e das mãos dos profissionais de saúde.
A candidemia tem altíssima taxa de mortalidade atribuída, em torno de 30 a 40%, como demons-
tram inúmeros estudos. Esse fato torna urgente o diagnóstico e/ou a identificação de fatores de risco
que tornem o paciente elegível para o tratamento antifúngico, ainda que empiricamente.
Embora Candida albicans seja a causa mais comum de candidemia, um maior isolamento de es-
pécies de Candida não albicans tem ocorrido nos últimos anos. Em um estudo de vigilância multi-
cêntrico realizado nos Estados Unidos entre 2004 e 2008, demostrou-se que 54% de 2019 casos
isolados de Candida sp em hemocultura eram representados por Candida sp não albicans e 46% por
C. albicans. C. glabrata foi responsável por 26% dos casos de candidemia, seguido de C. parapsilosis
(16%), C. tropicalis (8%), e C. krusei (3%). Outros estudos têm mostrado uma ordem semelhante de
frequência; entretanto, a incidência de cada espécie pode variar em diferentes populações de pacien-
tes e regiões geográficas. Na América Latina, por exemplo, as espécies mais comuns causadoras de
infecção de corrente sanguínea após C. albicans são: C. parapsilosis e C. tropicalis; enquanto C. gla-
brata é isolada com menor frequência.
Conhecer a prevalência das espécies de Candida não albicans é importante, porque a suscetibili-
dade aos antifúngicos varia entre as espécies. Por exemplo, todos os isolados de infecções por C.
krusei e uma proporção variável, mas significativa de C. glabrata, são resistentes a fluconazol. Fatores
26 Infecção

de risco para candidemia causada por cepas resistentes ao fluconazol, principalmente C. glabrata,
incluem: neutropenia, doença renal crônica, doença pulmonar crônica, sexo masculino e uso de flu-
conazol prévio ou exposição a outro antifúngico. Além disso, a resistência ao fluconazol foi encon-
trada em uma pequena proporção de isolados de C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis.
Pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e pacientes imunocomprometidos
apresentam maior risco para o desenvolvimento de candidemia. Fatores de risco para candidemia
nosocomial foram avaliados em um estudo caso-controle com 113 pacientes com diagnóstico de can-
didemia. Cinco preditores significativos de candidemia foram identificados na análise multivariada:
cateteres Hickman, inibidores da secreção ácida do estômago, internação em UTI, sonda nasogástri-
ca e administração de antibióticos.
Entre os fatores de riscos associados a infecções por Candida sp. encontram-se os extremos de
idade, trauma e queimaduras. Além desses, outros fatores de risco são:
• Cateteres venosos centrais.
• Nutrição parenteral total.
• Antibióticos de amplo espectro.
• Altas pontuações APACHE.
• Insuficiência renal aguda, particularmente se necessitando de hemodiálise.
• Cirurgia prévia, particularmente abdominal.
• Perfurações e fístulas do trato gastrointestinal.
A candidemia requer tratamento com agente antifúngico. Apenas a retirada do cateter compro-
metido não é suficiente. No caso de candidemia por infecção relacionada ao acesso vascular, é neces-
sário remover o cateter infectado, trocar o sítio de inserção e iniciar terapia antifúngica.
Vários estudos têm observado altas taxas de mortalidade associadas à candidemia e mostram que
é maior nos pacientes que não foram tratados com terapia antifúngica. Além disso, o início imediato
do tratamento é essencial, já que a demora pode aumentar a mortalidade dos pacientes.
As manifestações clínicas de candidemia são variáveis, desde febre baixa até choque séptico,
que pode ser indistinguível clinicamente de infecção bacteriana. A candidíase invasiva é definida
pela disseminação via hematogênica de Candida para múltiplos órgãos (por exemplo, olhos, rins,
válvulas do coração, cérebro etc). Indícios clínicos de disseminação hematogênica de Candida in-
cluem lesões características oculares (coriorretinite), lesões de pele e abscessos musculares ao exa-
me físico do paciente.
O padrão-ouro para o diagnóstico de candidemia é hemocultura positiva, com crescimento de
Candida sp. Hemoculturas devem ser coletadas em todos os pacientes com suspeita de candidemia.
Infelizmente, técnicas de cultura de sangue são pouco sensíveis.
Em pacientes com achados focais (por exemplo, lesões na pele ou o envolvimento do parênqui-
ma), a biópsia deve ser realizada e enviada para uma análise histopatológica, coloração e cultura do
fragmento. Quando disponível, deve-se dosar a beta-D glucana sérica, uma vez que pode auxiliar no
diagnóstico, particularmente em pacientes com candidíase invasiva profunda (por exemplo, candidí-
ase intra-abdominal), devido à baixa sensibilidade das hemoculturas neste cenário.
O tratamento pode ser realizado com antifúngicos da classe dos polienos, azólicos e equinocan-
dinas. Ao escolher um agente antifúngico, os seguintes fatores devem ser considerados: história re-
cente de exposição a azólico; a prevalência de diferentes espécies de Candida e dados atuais de
susceptibilidade antifúngica na Unidade e Serviço de Saúde; gravidade da doença; comorbidades re-
levantes que aumentem o risco de espécies de Candida resistentes ao fluconazol (por exemplo, neu-
tropenia); evidência de envolvimento do sistema nervoso central, válvulas cardíacas, olhos e/ou
órgãos viscerais; e histórico de intolerância/alergia a algum antifúngico.
Candidemia 27

O fluconazol e o voriconazol pertencem à classe dos azólicos. O fluconazol possui um excelente


perfil de segurança, é barato e disponível em formulações intravenosas e orais. O fluconazol é alta-
mente biodisponível, tornando a administração oral apropriada para a maioria dos pacientes.
A atividade do voriconazol contra espécies de Candida é superior à do fluconazol. No entanto, a
resistência cruzada entre fluconazol e voriconazol é observada, especialmente em C. glabrata. O vo-
riconazol tem maior atividade in vitro contra isolados de C. krusei que o fluconazol, possivelmente
por causa da ligação mais eficaz da sua isoenzima no citocromo P450.
Azólicos interagem com várias enzimas do citocromo P450. Por esse motivo, antifúngicos alter-
nativos, como equinocandinas, podem ser preferíveis se o paciente estiver em uso de outro medica-
mento que utilize as vias P450, como: amitriptilina, bloqueadores do canal de cálcio, ciclosporina,
midazolam, rifampicina, tacrolimus, warfarina, zidovudina e atorvastatina. A posologia de flucona-
zol e voriconazol sugerida para o tratamento de candidemia em adultos encontra-se resumida na
Tabela 1. A dose do fluconazol deve ser ajustada conforme a função renal, enquanto a dose do vorico-
nazol deve ser ajustada conforme a hepática do paciente.
As medicações da classe das equinocandinas incluem: caspofungina, anidulafungina e micafun-
gina. Equinocandinas são inibidores não competitivos da síntese de 1,3-beta-D-glucana, que é um
componente integrante da parede celular dos fungos. As equinocandinas têm excelente atividade
contra a maioria de espécies de Candida, apresentam menor toxicidade e são aprovadas para o trata-
mento de candidemia e outras formas de candidíase invasiva.
As equinocandinas são preferidas sobre os azólicos para o tratamento inicial de candidemia se
houver suspeita de infecção ou identificação de C. glabrata ou C. krusei. Devido à sua atividade de
amplo espectro contra as espécies de Candida, as equinocandinas são usadas ​extensivamente para
candidemia e candidíase invasiva. As maiores concentrações inibitórias minímas (CIMs) para
equinocandinas são encontradas para C. parapsilosis e C. guilliermondii. Existem poucos relatos de
resistência a equinocandinas. No entanto, a resistência adquirida tem sido cada vez mais relatada,
especialmente em C. glabrata. O mecanismo de resistência a equinocandina é semelhante em to-
das as espécies e envolve mutações no FKS 1 ou FKS 2, genes que controlam a enzima alvo das
equinocandinas. Na Tabela 2, encontram-se as doses de candidemia sugeridas de equinocandinas
para adultos. Atenção, apenas a caspofungina deve ter sua dose ajustada conforme a função hepá-
tica do paciente.

Tabela 1.  Tratamento de candidemia com antifúngicos azólicos.

AZÓLICOS DOSE ATAQUE DOSE MANUTENÇÃO


Fluconazol 800 mg (12 mg / kg) 400 mg/dia (6 mg/kg/dia)
Voriconazol 400 mg (6 mg/kg) de 12/12h 200 mg de 12/12h

Fonte: Adaptado de Sanford. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 2014 (44th edition).

Tabela 2.  Tratamento de candidemia com equinocandinas.

EQUINOCANDINAS DOSE ATAQUE DOSE MANUTENÇÃO


Caspofungina 70 mg EV 50 mg EV
Anidulafungina 200 mg EV 100 mg EV
Micafungina Não é necessário 100 mg EV

Fonte: Adaptado de Gilbert GN. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 44th ed. Sperryville, Va:
Antimicrobial Therapy, 2014.
28 Infecção

A anfotericina B é um agente antifúngico da classe polieno, que interrompe a síntese da parede


celular dos fungos devido à sua capacidade para se ligar a esteróis, principalmente ao ergosterol.
A anfotericina B desoxicolato demonstra atividade bactericida in vitro contra a maior parte das
espécies de Candida. No entanto, está associada a significativa nefrotoxicidade, fato que levou ao
desenvolvimento de vários derivados à base de lipídeos que apresentam menor toxicidade do que o
desoxicolato de anfotericina, embora significativamente mais caros. Segue a Tabela 3, com o trata-
mento de candidemia sugerido com anfotericina para adultos.

Tabela 3.  Tratamento de candidemia com anfotericina.

POLIENO DOSE
Anfotericina B complexo lipídico 3-5 mg/kg/dia
Anfotericina B desoxicolato 0,7 mg/kg/dia

Fonte: Adaptado de Gilbert GN. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 44th ed. Sperryville, Va:
Antimicrobial Therapy, 2014.

Todos os pacientes com diagnóstico de candidemia devem ser submetidos a um exame de fundo
de olho, sejam eles sintomáticos ou assintomáticos para queixas oftalmológicas, no intuito de procu-
rar evidências de endoftalmite, conforme recomendado pela Sociedade Americana de Doenças
Infecciosas (IDSA).
A terapia antifúngica deve ter duração mínima de 2 semanas após hemocultura negativa para
Candida e deve ser estendida até 4-6 semanas se houver acometimento oftalmológico. Hemoculturas
diárias devem ser solicitadas após o início da terapia específica para determinar o momento de este-
rilização. Caso a cultura permaneça positiva, deve-se investigar foco de metástase, como abscesso e
endocardite. Além disso, é necessário observar a resolução dos sintomas relacionados à candidemia
e, no caso de pacientes neutropênicos, é necessário que haja resolução da neutropenia (N > 500 cels/
microL com evidência de ascensão) antes de descontinuar a terapia antifúngica. No caso de endocar-
dite por Candida, manter terapia antifúngica por pelo menos 6 semanas.
Com relação à terapia antifúngica empírica, as diretrizes da IDSA de 2009 recomendam que esta
deva ser considerada em pacientes criticamente doentes com fatores de risco para candidíase invasi-
va e que apresentem febre persistente apesar de terapia antibacteriana. Infelizmente, não temos uma
ferramenta perfeita para a estratificação de risco de candidemia. Leon et al. desenvolveram o
“Candida Score”, que oferece uma ferramenta fácil no auxílio da decisão clínica para o tratamento
empírico. A ferramenta de pontuação proposta por esse grupo pode ser vista na Tabela 4. Uma pon-
tuação maior ou igual a 2,5 foi associada com um aumento na probabilidade de infecção documenta-
da por Candida e, neste caso, a terapia empírica antifúngica deve ser considerada.

Tabela 4.  Candida Score.

VARIÁVEIS PONTUAÇÃO
Colonização por cândida multifocal 1
Cirurgia 1
Nutrição Parenteral Total (NPT) 1
Sinais clínicos de sepse grave 2

Fonte: Adaptado de Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. A bedside scoring system (“Candida Score”)
for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med.
Mar 2006; 34(3):730-737.
Candidemia 29

LEITURA SUGERIDA
1. Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. A bedside scoring system (“Candida Score”) for early antifungal
treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit CareMed. Mar 2006;
34(3):730-737.
2. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:
2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48:503.
3. Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ, et al. Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data
from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis. 2009; 48:1695.
4. Nucci M, Queiroz-Telles F, Tobón AM, et al. Epidemiology of opportunistic fungal infections in Latin
America. Clin Infect Dis. 2010; 51:561.
5. Puzniak L, Teutsch S, Powderly W, Polish L. Has the epidemiology of nosocomial candidemia changed?
InfectControlHospEpidemiol. 2004; 25:628.
6. Chow JK, Golan Y, Ruthazer R, et al. Risk factors for albicans and non-albicans candidemia in the
intensive care unit. Crit Care Med. 2008; 36:1993.
7. Gilbert GN. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 44th ed. Sperryville, Va: Antimicrobial Therapy,
2014.
Índice Remissivo

A Cirurgia prévia, particularmente abdominal, 26


Contusão pulmonar, 22
Altas pontuações apache, 26
Antibióticos de amplo espectro, 26 D
Antibióticos e sepse: influência de fatores
farmacocinéticos e farmacodinâmicos, 3 Diagnóstico clínico da PAV, 20
antimicrobianos: características
farmacocinéticas e farmacodinâmicas na E
atividade antimicrobiana, 3
ajuste da dose guiada pelo monitoramento
Escore clínico de infecção pulmonar (CPIS), 21
da dosagem sanguínea, 6
área sob a curva (AUC), 4
F
aumentos, 5, 6
da dose diária total, 6
da dose em aplicação “bolus”, 6 Fluxograma de antibioticoterapia inicial para o
do tempo de infusão, 5 tratamento de PAV, 22
concentração sanguínea máxima (Cmáx), 4
tempo acima da CIM, 4 H
volume de distribuição, 4
alterações fisiológicas do paciente séptico, 4 Hemorragia pulmonar, 21
estratégias para o aprimoramento da
antibioticoterapia na sepse, 5 I

B Insuficiência renal aguda, particularmente se


necessitando de hemodiálise, 26
Bactérias gram-negativas: resistência aos
antibióticos e tratamento, 15 L

C
Linezolida, 13

Candida score, 28 N
Candidemia, 25
Cateteres venosos centrais, 26 Nutrição parenteral total, 26
32 Infecção

P com anfotericina, 28
com antifúngicos azólicos, 27
Perfurações e fistulas do trato gastrointestinal, 26 com equinocandinas, 27
Pneumonia associada à ventilação mecânica, 19 Tratamento de infecções causadas por gram-
positivos multirresistentes, 9
Pneumonites, 21
enterococos, 9
por broncoaspiração, 21
daptomicina, 13
por radiação, 21
resistências, 10-12
aminoglicosídeos, 11
R
betalactâmicos, 10
daptomicina, 12
Reação a drogas, 22
linezolida, 11
sulfametoxazol-trimetoprima, 11
S
tigeciclina, 12
estafilococos, 12
Síndrome do desconforto respiratório agudo, 21 resistência à vancomicina, 11
Suspeita clínica de PAV, 22 alto nível de resistência à
vancomicina, 11
T resistência de baixo nível a
vancomicina, 11
Tratamento de candidemia, 27, 28 Tromboembolismo pulmonar com infarto, 21