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Ciências Farmacêuticas

Biofar01acotécnica
Ciências Farmacêuticas
Biofarmacotécnica

SÍLVIA STORPIRTIS
Professora Associada da FCF-USP

JOSÉ EDUARDO GONÇALVES


Doutorando da FCF-USP

CHANG CHIANN
Professora-Doutora do Instituto de Matemática e Estatística da USP - IME-USP

MARíA NELLA GAI


Professora Associada da Faculdade de Ciências Quúnicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile

GUANABARA~KOOGAN
NOTA DA EDITORA: A área da saúde é um campo em constante mudança. As normas
de segurança padronizadas precisam ser obedecidas; contudo, à medida que as novas pes-
quisas ampliam nossos conhecimentos, tomam-se necessárias e adequadas modificações
terapêuticas e medicamentosas. Os autores desta obra verificaram cuidadosamente os nomes
genéricos e comerciais dos medicamentos mencionados, bem como conferiram os dados
referentes à posologia, de modo que as informações fossem acuradas e de acordo com os
padrões aceitos por ocasião da publicação. Todavia, os leitores devem prestar atenção às
informações fornecidas pelos fabricantes, a fim de se certificarem de que as doses preco-
nizadas ou as contraindicações não sofreram modificações. Isso é importante, sobretudo,
em relação a substâncias novas ou prescritas com pouca frequência. Os autores e a editora
não podem ser responsabilizados pelo uso impróprio ou pela aplicação incorreta dos produtos
apresentados nesta obra.

Os autores e a editora empenharam-se para citar adequadamente e dar o devido crédito a


todos os detentores dos direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-
se a possíveis acertos caso, inadvertidamente, a identificação de algum deles tenha sido
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CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA FONTE


SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ
B512

Biofarmacotécnica I Sílvia Storpirtis ... [et al.). - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2009.
il. - (Ciências farmacêuticas)

Inclui bibliografia e fndice


ISBN 978-85-277-1587-4

1. Biofarmácia. 2. Farmacologia. L Storpirtis, Sílvia. II. Série.

09-3338. CDD: 615.l


CDU: 615.l

07.07.09 10.07 .09 013690


Sobre osAutores

• Sílvia Storpirtis em Fãrmaco e Medicamentos da Faculdade de Ciências


Farmacêutica-Bioquímica. Nlestre e Doutora em Fármaco e Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP),
Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Atuando Principalmente nos Temas Biofannãcia e
Universidade de São Paulo (FCF-USP). Professora Associada Permeabilidade de Fármacos em Membranas de Cultura
do Departamento de Farmácia da FCF-USP - Disciplinas Celulares
de Biofarmacotécnica e Farmácia Clínica. Diretora Técnica
da Divisão de Farmácia e Laboratório Clínico do Hospital • Chang Chiann
Universitário da USP (HU-USP). Coodenadora do Curso de Bacharelado (1989), Mestrado (1993), Doutorado (1997)
Especialização em Farmácia Clínica Hospitalar Promovido e Pós-Doutorado (2001) em Estatística pela Universidade
pela FCF-USP e HU-USP. Membro do Grupo de Especialistas de São Paulo (USP). Professora-Doutora do Iru.tituto de
que Elaborou e Revisou as Regulamentações Técnicas Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo.
para Registro de Medicamentos Genéricos e Adequação Experiência na Área de Probabilidade e Estatística, com
de Medicamentos Similares no Brasil no Período de 1999 Ênfase em Séries Temporais e Análise de Estudos de
a 2006. Consultora da Agência Nacional de Vigilância Biodisponibilidade e Bioequivalência
Sanitária (Anvisa) na Área de Medicamentos Genéricos,
Biodisponibilidade e Bioequivalência de Medicamentos • Maria Nella Gai
no Período de 2000 a 2006. Membro do Grupo de Farmacêutica-Bioquímica. Doutora em Ciências
Trabalho de Bioequivalência da Rede de Harmonização da Farmacêuticas. Professora Associada da Fa<.'Uldade de
Regulamentação Farmacêutica Coordenada pela Organização Ciências Químicas e Fannacêuticas da Universidade do Chile.
Panamericana da Saúde (OPS) no Período de 2000 a 2006. Responsável pelas Disciplinas de Gradua~:ão e
Coordenadora do Comitê Técnico Temático de Equivalência Pós-Graduação de Biofarmãcia e Farmacocinética. Atua nas
Farmacêutica e Bioequivalência de Medicamentos da Linhas de Pesquisa de Avaliação da Influência dos Alimentos
Farmacopeia Brasileira e Exposição a Grandes Altitudes na Farmacocinética e no
Desenvolvimento de Medicamentos de Liberação Controlada.
• José Eduardo Gonçalves Ministrou Várias Disciplinas de Pós-Graduação em
Farmacêutico Graduado pela Universidade Federal de Universidades do Brasil, Peru e Paraguai
Alfenas - MG. Doutorando do Programa de Pós-Graduação
Sobre os Colaboradores

• Altivo Pitaluga Jr. UFMG. Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade


Químico e Mestre em Ciências pelo Instituto de Química Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e Doutor pela
da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Université Paris XI. Tem como Linha de Pesquisa o
Especialização em Tecnologia Industrial Farmacêutica pela Desenvolvimento e Validação de Métodos Analíticos par.a
Faculdade de Farmácia da UFRJ. Coordenador do Laboratório Aplicação em Meios Quúnicos e Biológicos. Orientador do
de Estudos do Est.ado Sólido (LEES) de Farmanguinhos Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
(FJOCRUZ). Presta Serviços de Consultoria para o Setor da UFMG em Mestr.ado e Doutorado. Atual Presidente da
Farmacêutico nas Áreas de Termoanálise, Caracterização Comissão da Farmacopeia Brasileira
Física de Materiais e Estado Sólido da Matéria
• Humberto Gomes Ferraz
• Dora G. Tombarl Farmacêutico-Bioquímico pela Universidade Federal de
Bioquúnica. Doutorado ern Síntese Química pela Juiz de Fora (UFJF). Mestre e Doutor em Fármacos e
Universidade de Buenos Aires. Gerente Técn ica da Planta Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da
de Farmoquúnica da Gador S.A. - Argentina. Atua nas Universidade de São Paulo (FCF-USP). Pós-Doutorado pela
Seguintes Áreas: Caracterização de Fármacos em Estado Universidade de Coimbra, Portugal. Livre-Docente pela
Sólido (Polimorfismo pelas Técnicas IR, NMR Estado FCF-USP. Professor Associado do Departamento de Farmácia
Sólido, Difração de Raios X e Análise Térmica), Validação da FCF-USP
de Processos, Desenvolvimento de Operações em Plantas-
piloto, Aumento de Escala de Lotes-piloto, Transferência de • Isabela da Costa César
Tecnologia para Métodos Analíticos e Processos, Entre Outras Farmacêutica Tndu.<,'trial pela Universidade Federal de
Minas Gerais (UFMG). Mestre e Doutoranda em Ciências
• Eunice Kazue Kano Farmacêuticas pela UFMG. Colaboradora do Projeto de
Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Revisão da Farmacopeia Brasileira, Atuando Principalmetne
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). na Área de Análise e Controle de Medicamentos
Mestrado e Doutorado em Produção e Controle
Farmacêuticos pela USP nas Áreas de Biodisponibilidade/ • Isis Amaram Zainaghi
Bioequivalência e Estudos Farmacocinéticos ln Silico. Fannacêutica-Bioquímica pela Universidade de São Paulo
Atuou como Farmacêutica Supervisora do Laboratório de (USP) (1998). Mestre em Toxicologia e Análises Toxicológicas
Biofarmacotécnica da FCF-USP e Professora Visitante na pela USP (2001). Doutora em Ciências pela USP (2007).
UFOP, Desenvolvendo Pesquisas na Área de Consultora Técnica da Wissen Consultores Associados Ltda
Biofarmacotétnica (Biofarmácia)
• Jacqueline de Souza
• Fernando Henrique Andrade Nogueira Farmacêutica pela Universidade Federal de Minas Gerais
Farmacêutico l ndustrial. Mestre e Doutor.ando em Ciências (UFMG). Mestrado em Ciências Farmacêuticas pela UFMG.
Farmacêuticas pela Universidade Federal de Minas Gerais Doutorado pela Universidade de São Paulo (USP). Estágio de
(UFMG). Professor da Disciplina de Controle de Qualidade Doutorado pela Un iversidade da Califórnia, São Francisco.
Físico-químico de Medicamentos da Fu ndação Comunitária Professora Adjunta da UFOP. Atua em Controle de Qualidade
de Ensino Superior de Itabira (FISA-FUNCESO. Colaborador de Medicamentos, Desenvolvimento e Validação de
do Projeto de Revisão das Monografias da Farrnacopeia Métodos Analíticos e Bioanalíticos, Estudos de Dissolução
Brasileira. Membro do Comitê Técnico Temático de de Fármacos, Biodisponibilidade, Bioequivalência e
Harmonização de Textos Permeabilidade Utilizando Cultura de Células

• Gabriel de Barros • Jivaldo do Rosário Matos


Farmacêutico-Bioquímico pela Faculdade de Ciências Bacharel e Licenciado em Química pela Faculdade O;waldo
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Cruz. Mestre, Doutor e Livre-Docente pelo Instituto
Doutorando do Programa de Pós-Graduação em Fármacos de Química da Universidade de São Paulo OQ-USP).
e Medicamentos da FCF-USP, Atuando Principalmente nos Pesquisador Visitante da Kent State University. Atuou como
Seguintes Temas: Análise Térmica, Polimorfismo de Fármacos Docente na E.E. Mauá, FOC, EEPSG M• Trujilo Torloni e
e Tecnologia Farmacêutica UNESP-Botucatu. Docente do Departamento de Químic..'a
Fundamental do IQ-USP. Coordenador do LATIG/IQ-USP.
• Gerson Antonio Pianetti Orientador dos Programas de Pós-Graduação do IQ-USP e
Farmacêutico pela Universidade Federal de Minas Gerais da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de
(UFMG). Professor Associado II da Disciplina de Controle São Paulo (FCF-USP). Presidente da Associação Brasileira de
de Qualidade de Produtos Farmacêuticos e Cosméticos da Análise Térmica e Calorimetria (2008-2010)
vlli Sobre os Colaboradores

• Josélla Langer Manfio • Nádia Maria Volpato


Farmacêutica-Bioquímica pela Universidade Federal de Santa Farmacêutica Industrial e Mestre em Ciências Farmacêuticas
Maria - RS. Doutoranda do Programa de Pós-Graduação pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
em Fánnaco e Medicamentos da Faculdade de Ciências (1989). Doutorado em Chimica e Scienze Farmaceutiche pela
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Università di Pavia, Itália (1996). Docente da Universidade
Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal Federal do Rio de janeiro (UFRJ) até 2005. Professor<1
do Rio Grande do Sul (UFRGS). Pesquisadora Principal e Adjunta IV na UFRGS. Leciona e O rient.a Tr<1balhos na Área
Diretora da Biocinese Centro de Estudos Biofarmacêuticos de Análise e Controle de Medicamentos, Principalmente
Envolvendo os Temas de Dissolução e Liberação de
• Juliana Maldonado Marchetti Medicamentos, Controle de Qualidade e Correlação
Farmacêutica Industrial. Mestre em Fármacos e ln Vivo-ln Vitro
Medicamentos pela Universidade de São Paulo (USP).
Doutora em Fármacos e Medicamentos pela USP. Professora • Norberto Rech
Associada do Departamento de Ciências Farmacêuticas da Fannacêutico pela Universidade Federal de Sant.a Catarina
Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (UFSC). Especial.ista em Farmacologia de Produtos Natur<1iS
(FCFRP-USP) pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Mestre
em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal do
• Juliana Saraiva Rio Grande do Sul (UFRGS). Professor do Departamento de
Farmacêutica-Bioquímica. Especialista em Análises ClIDicas Ciências Farmacêuticas da UFSC. Diretor Adjunto da Agência
pela Universidade de São Paulo (USP). Mestre em Ciências Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)
Farmacêuticas pela USP. Doutora em Biociências Apl icadas
à Farmácia pela USP. Pós-Doutoranda da Faculdade de • Paula Macedo Cerqueira
Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - USP Farmacêutica-Bioquúnica pela Faculdade de Ciências
Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Mestr<1do
• Lucildes Pita Mercuri e Doutorado em Farmacocinética, Desenvolvimento e
Licenciada em Química Aplicada pela Universidade do Validação de Métodos Quirais para Análise de Fãrmacos
Estado da Bahia (Ul\'EB). Mestre pelo Instituto de Química em Fluidos Biológicos e Farmacogenética (USP). Trabalhou
da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Doutora pelo como Consultora da Agência Nacional da Vigilância Sanitária
Instituto de Quúnica da Universidade de São Paulo OQ-USP). (Anvisa) na Unidade de Bioequivalência. DiretOT"A de Projetos
Pesquisadora Visitante da Kent State University. Atuou como da \Vissen Consultores Associados, Empresa de Consultoria
Docente Titular II e Coordenadora do Programa de Mestrado na Área de Estudos de Biodisponibilidade Relativa para
de Química Ambiental e Ecotoxicologia da Universidade Registro de Medicamentos Novos, Genéricos, Similares e
Cn1zeiro do Sul (UNICSUL). Docente do Departamento de Veterinários
Ciências Exatas e da Terra da Universidade Federal de São
Paulo (UNIFESP - Campus Diadema). Diretora da Central • Paulo Vinicius Bernardes Gonçalves
Analítica da UNIFESP - Campus Diadema. Orientadora no Farmacêutico-Bioquímico pela Faculdade de Ciências
Programa de Psicobiologia da UNIFESP - Campus São Paulo Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). l\llestrado
e Doutorado ein Farmacocinética, Desenvolvimento e
• Mareia Martini Bueno Validação de Métodos Quirais para Análise de Fármacos
Farmacêutica-Bioquúnica pela Universidade de São Paulo em Fluidos Biológicos e Farrnacogenética (USP). Trabalhou
(USP) (1988), Especialização em VII Curso de Especialização como Consultor da Agência Nacional da Vigilância Sanit.ária
em Farmácia Homeopática pela USP (1997). Mestrado em (Anvisa) na Unidade de Bioequivalência. Diretor da Wissen
Fármaco e Medicamentos pela USP (2005). Foi Consultora Consultores Associados, Empresa de Consultoria na Área
Técn ica da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), de Estudos de Biodisponibilidade Relativa para Registro de
Gerência Geral de Medicamentos Genéricos. Gerente de Medicamentos Novos, Genéricos, Similares e Veterinários
Registro e Assuntos Regulatórios da Llbbs Fannacêutica Uda
• Pedro de Uma Filho
• Margareth R. C. Marques Farmacêutico-Bioquímico e Industrial pela Universidade
Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Federal do Paraná (UFPR). Especialista em Vigilância
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Sanitária em Saúde Pública e Mestre em Fármaco e
Mestrado em Farmácia e Bioquímica pela FCF-USP. Medicainentos pela Universidade de São Paulo. Ex-Consultor
Doutorado em Qufmica Analítica pelo Instituto de Química da Anvisa-MS na Área de Bioequivalência. Ex-Chefe da
da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Unidade de Biodisponibilidade e Bioequivalência - UABBE-
Trabalhou nas Áreas de Controle de Qualidade e Controle Anvisa-MS. Membro do Setor Industrial Farmacêutico, na
em Processo nas Empresas Apsen, Daiya Cosmeticos, Coordenação e Monitoria de Estudos ln Vivo e ln Vitro co1n
Indústrias Químicas Resende, Biogalenica e Astra. Cientista Medicamentos
da U.S. Pharmacopeia
• Pierlna Sueli Bonato
• Maria Eugenia Olivera Doutora em Ciências na Área de Química Analítica pelo
Farmacêutica e Doutora em Ciências Q uúnicas. Profes.sora Instituto de Quúnica da Universidade Estadual de Campinas
Adjunta do Departamento de Farmácia da fa(.'IJldade de (UNJCAMP) Cl 986). Professora Titular da Faculdade de
Ciências Químicas da Universidade Nacional de Córdoba, Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Atua
Argentina. Pesquisadora do Conselho Nacional de Pesquisas no Desenvolvimento e Validação de Métodos de Análise
Científicas e Técnicas da Argentina (CONICET) Enantiosseletiva de Fármacos e Metabólitos em Fluidos
Sobre os Colaboradores ix

Biológicos, com Aplicações em Estudos de Metabolismo e e Vigilância Sanitária (2005). Chefe da Unidade de
Disposição Cinética Bioequivalência da Anvisa (2007). Gerente de Tecnologia
Farmacêutica da Anvisa (2008). Gerente Geral de
• Rodrigo Crlstofo letti Medicamentos da Anvisa (2009)
Graduado em Ciências Farmacêuticas, com Habilitação
na Modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências • Valentina Porta
Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista Farmacêutica-Bioquímica pela Universidade de São Paulo
em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz, (USP) (1989). Mestrado em Fãnnacos e Medicamentos pela
Brasília. Especialista ero Toxicologia pela Universidade USP (1992). Doutor-Ado em Fãrmacos e Medicamentos
Estadual de Londrina. Membro da Comissão Técnico-temãtica pela USP (1999). Professora-Doutora da USP, Atuando
de Equivalência Farmacêutica, Dissolução, Biodisponibilidade Principalmente na Área de Biodisponibilidade e
e Bioequivalência da Farmacopeia Brasileira. Coordenador Bioequiva!ência de Medicamentos
da Coordenação de Bioequivalência da Anvisa
• Vera Lucia Lanchote
• Ruben Hilario Manzo Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Farmácia e
Farmacêutico-Bioquímico. Doutor em Farmácia. Professor Odontologia de Ribeirão Preto da Universidade de São
Titular do Departamento de Farmácia da Faculdade de Paulo (USP) (1978). Mestrado em Toxicologia e Análises
Ciências Químicas da Universidade Nacional de Córdoba, Toxicológicas pela USP (1988). Doutorado em Farmácia
Aigentina. Investigador Principal do Consellio Nacional de e Bioquímica pela USP (1994). Professora Titular da
Pesquisas Científicas e Técnicas da Argentina (CONICED USP. Experiência na Área de Farmacologia, com Ênfase
em Farmacologia Clínica, Atuando Principalmente na
• Silvia Cnffini Estereosseletividade na Farmacocinética
Doutora pelo Departamento de Química da Universidade
Nacional de Córdoba, Aigentina. .tv1embro do Consellio • Zaida Maria Faria de Freitas
Nacional de Pesquisas Científicas e Técnicas (CONICE'D da Farmacêutica pela Universidade Federal de Juiz de Foi".!
Subsecretaria Ceprocor-Ministério de Ciência e Tecnologia de (UfjF). Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade
Córdoba, Argentina Federal do Rio de janeiro (UFHJ). Doutora em Fármaco
e .tvledicamentos pela Universidade de São Paulo (USP).
• Tatianc Lowande Farmacêutica, Departa1nento de Medicamentos, da Faculdade
Farmacêutica-BioquímiC'A pela Escola de Farmácia e de Farmácia da UFRJ Profess.:Jra do Curso de Farmácia do
Odontologia de Alfenas (1993). Especialista em Regulação Centro Universitário Plínio Leite (UNIPIJ)
Agradecimentos

Gostaria de agradecer, em primeiro lugar, pela confiança lo apoio e pelo suporte técnico durante a realização deste
e estímulo à Professora Terezinha de Jesus Andreoli Pinto projeto.
' '
Diretora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Uni- Gostaria de aproveitar esta oportunidade para lembrar,
versidade de São Paulo (FCF-USP), no período de 2004 a com carinho, de profissionais que foram importantes em
2008, e ao Professor Jorge Mancini, atual Diretor da FCF-USP. d iversos momentos da minha vida acadêmica, por tr-.ansmi-
Seu apoio foi essencial para o desenvolvimento do projeto tirem seus conhecimentos e por serem fonte de motivação
desta obra, desafio que não teria sido superado não fosse e inspiração, quais sejam: os Professores Andrejus Korolko-
o comprometimento de meus caríssimos colegas e amigos vas, João Fernandes Magalhães, Robert Wasicky, Érika Rosa
José Eduardo Gonçalves, Chang Chiann e Maria Nella Gai, Hachmann Kedor, Jorge Seferirn Martins, Takako Saito, João
d iretamente envolvidos em sua concepção e realização. Haikal Helou, Elizabeth Igne Ferreira, Hélio José Bertuzzi
Agradeço também, imensamente, aos colaboradores que e Franco Lajolo.
redigiram os capítulos desta obra, aceitando gentilmente o Agradeço também, de forma especial, às minhas orienta-
meu convite. Muitos deles compartilharam comigo a expe- doras na FCF-USP, Professoras Maria Inês Miritello Santoro
riência de avaliar estudos de biodisponibilidade relativa/bio- (mestr-.ado) e Silvia Regina Cavanijorge Santos (doutorado),
equivalência de medicamentos durante o período de 2000 que foram fundamentais para o delineamento da minha
a 2006, colaborando com a Agência Nacional de Vigilância atuação como docente e pesquisadora.
Sanitãria (Anvisa). Seguramente, esse período corresp ondeu Também não posso deixar de citar, agradecendo com
a um intenso aprendizado para todos e foi marcante em muita alegria sua presença em minha vida p rofissional:
nossa trajetória profissional. Professores Aquiles Arancíbia, Maria Nella Gai, Ana Maria
A Mariane Ballerine Fernandes, doutoranda da FCF-USP, Thielernann e Edda Costa, da Universidade do Chile, bem
agradeço a colaboração na fase de revisão e formatação como o Dr. Gonzalo Vecina, primeiro Diretor-Presidente da
dos capítulos. Anvisa, com quem aprendi muito e compartilhei momentos
Ao Sr. Ramilson de Almeida, Consultor Editorial da Edi- decisivos na elaboração da regulamentação técnica para
tor-.a Guanabar-<1 Koogan, agr-.adeço pelo estímu lo, pela cor- medicamentos genéricos e sim ilares no Br-<1si1.
dialidade e pela colaboração durante todo o período de
desenvolvimento desta obra. Ao Sr. Sérgio Pinto, Chefe do Sílvia Storpirtis
Editorial Médico da Editora, agradeço p ela confiança, p e- São Paulo, março de 2009
Dedicatória

Esta obra é dedicada:


• aos profissionais que exercem seu trabalho com amor, esperançosos de que o resultado de seu es-
forço diário alcance a comunidade na qual estão inseridos, mesmo que de uma maneira quase
imperceptível. ..
• àqueles que percebem sua pequenez diante das maravilhas do Universo e que não se engrande-
cem acreditando que seu trabalho ou sua presença são insubstituíveis.. .
• a todos que colaboram para que a ciência avance pouco a pouco de maneira humanizada, o
que inclui perceber que a vida é principalmente conscientização, amor e tolerância ...
• à minha fami1ia, meu apoio, meu porto seguro ...
• ao Dr. Norberto Keppe, .filósofo, cientista e educador, fonte de inspiração para aqueles que
querem seguir no caminho da bondade, beleza e verdade...
• ao Dr. Sérgio Felipe de Oliveira, médico, cientista e educador, mestre e filósofo da escola da
vida.
Apresentação da Série

O ensino de Ciências Farmacêuticas no Brasil vem sendo nas áreas específicas de atuação, estando aptos a compe-
alvo de grande atenção e inúmeras discussões nos últimos tentemente abordarem os assuntos, dada a sua larga expe-
anos, o que gerou uma reformulação da estrutura curricular riência profissional.
do curso, em âmbito nacional. Tal medida visa a formação Cada um dos assuntos tratados merece urna reflexão
de farmacêuticos competentes, sagazes, críticos, humanistas, específica, ainda que seja notável a coerência do conjun-
com visão sistêmica, preparados para trabalhar em equipe to, quanto à pertinência dos temas, que atingem de forma
e comprometidos com a sociedade e a cidadania. gradual e progressiva os distintos âmbitos das Ciências Far-
A Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade macêuticas. Oferecemos, assim, àqueles que as estudam e
de São Paulo (FCF-USP), como referência nacional e in- sobre elas se debruçam um rico material educacional, pelo
ternacional de ensino, pesquisa e extensão universitários, qual será possível apreciar ou rever orientações relaciona-
caracteriza-se ainda por seu comprometimento com o de- das a saúde e áreas correlatas.
senvolvimento sustentável nas dimensões cientifica, social Durante todo o processo, desde o planejamento desta
e econômica. Assirn, a FCF-USP tem-se mantido atenta às Série até a sua conclusão, manteve-se constante a colabo-
transformações sociais, políticas e científicas. Tem prestado ração do agente literário Ramilson Almeida, cujo empenho
contribuição relevante nas áreas de medicamentos, alimen- nas atividades editoriais e no pleno conhecimento delas fo-
tos e nutrição experimental, análises clínicas e toxicológicas, ram por nós amplamente reconhecidos e valorizados. Deve
nas questões de gestão ambiental, da farmacovigilãncia , ainda ser ressaltado o precioso apoio e incentivo da Editora
tr.ansgênicos, b ioteG"flologia e biologia molecular, sem se Guanabara Koogan.
descuidar da atenção farmacêutica. A todos os participantes destes volumes, quero expres-
A criação da Série de Ciências Farmacêuticas é resulta- sar minha efusiva gratidão e congratulações pela iniciativa
do de todo esse empenho e destina-se tanto a estudantes e pela obra realizada.
como profissionais no âmbito das Ciências Farmacêuti-
cas, com o objetivo de lhes fornecer fontes de estudo e Prof' Drª Terezinha de Jesus Andreoli Pinto
pesquisa. Diretor.a da Faculdade de
Os profissionais envolvidos na elaboraç,'ào da Série, co- Ciências Farmacêuticas da
mo coordenadores e colaboradores, têm ampla capacitação Universidade de São Paulo (FCF-USP) 2004-2008
Apresentação

No ãmbito das Ciências Farmacêuticas, o desenvolvi- bém foram abordados temas que interessam especialmente
mento d e medicamentos de qualidade, eficazes e seguros, aos formuladores, tais como polimorfismo, modulação da
assim como o seu uso racional, constitui uma complexa biodisponibilidade, sistemas de liberação de fármacos, apli-
rede de fatores, além de um desafio para os profissionais cações da análise térmica e dissolução de medicamentos.
envolvidos. Nesse sentido, consideramos fundamentais dois Já na Parte 2, composta por nove capítulos, discutem-
aspectos: a constatação de que o medicamento é o recurso se os fatores considerados essenciais para o planejamento
tecnológico mais utilizado atualmente, na terapêutica, e a e a realização de estudos de biodisponibilidade relativa e
necessidade de profissionais capacitados para sua prescri- bioequivalência de medicamentos, incluindo-se as questões
ção, dispensação e avaliação criteriosa em relação à farma- pertinentes ao desenvolvimento e validação de métodos bio-
coterapia adotada. analíticos, ao planejamento e análise estatística, as etapas
A dispensação de medicamentos, bem como outros te- clínica e analítica dos estudos, bem como itens complexos,
mas rela<.ionados, foi discutida em outro volume desta Sé- tais como a reaUzação de estudos visando à comprovação
rie, denominado Farmácia Clínica e Atenção Farmacêuti- da bioequivalência nos casos em que ocorre influência de
ca, publicado em 2008. Entretanto, havia uma lacuna a ser alimentos sobre a biodisponibilidade, na presença de me-
preenchida, no entendimento dos autores da obra que ora tabólitos ou de enantiômeros. Ainda nessa parte da obra,
apresentamos, o que motivou sua concepção, compilando- apresenta-se um capítulo sobre os estudos de biodisponi-
se temas relativos à Biofarmacotécnica (ou Biofarmácia, co- bilidade e bioequivalência para hormônios, possibilidade
mo muitos preferem denominar). incorporada à legislação brasileira a partir de 2007, após
No Brasil, os temas relacionados à Biofarmacotécnica amplos estudos e discussões.
são aplicáveis à regulamentação técnica para o registro de Na Parte 3 da obra foram alocados capítulos sobre te-
medicamentos, área que passou por transformações profun- mas considerados avançados na área de Biofarmacotécni-
das em relação ao desenvolvimento, produção, controle e ca, quais sejam: sistema de classificação biofarmacêutica e
garantia de qualidade, protagonizadas pela Agência Nacio- bioisenções, estudos de permeabilidade de fármacos, der-
nal de Vigilância Sanitária (Anvisa), a partir de sua criação matofarmacocinética e equivalência terapêutica pat"<.1 sprays
em 1999. Essa agência elaborou um novo mar<.-o legal pat"a nasais, apresentan do-se, ainda, capítulos que se referem
o registro e a renovação de registro de medicamentos no aos aspectos de registro e pós-registro de medicamentos
país, além de instituir a categoria de medicamento genéri- genéricos e similares no Brasil e as questões pertinentes à
co e viabilizar a adequação de medicamentos similares já inspeção em centros de equivalência farmacêutica e bioe-
existentes no mercado, tendo como base as normas vigen- quivalência.
tes nos Estados Unidos da América, Canadá e Europa, e as Finalizando a obra, na Parte 4, foram incluídos capítulos
recomendações da Organi7..ação Mundial da Saúde. que dão suporte ao entendimento dos requisitos emprega-
Esse novo marco legal representou avanços significativos dos na análise estatística dos estudos de biodisponibilidade
para o Brasil, tanto para o parque industrial farmacêutico relativa/bioequivalência de medicamentos, o que comple-
quanto para as universidades, que também estão alteran- menta os aspectos envolvidos em uma etapa crítica, ou seja,
do seus currículos de graduação e pós-graduação na área a etapa estatística desses estudos.
de Farmácia para atender às necessidades de formação de Considerando-se, ainda, que o objetivo didático é funda-
recursos humanos com habilidades compatíveis com essa mental pat"<.1 esta publicação, os autores elaboraram, quan-
nova realidade. do pertinente, questões sobre os temas apresentados, <.ujas
Nesse contexto, a presente obra foi estruturada especial- respostas podem ser verificadas em capítulo à parte.
mente para estudantes de graduação em Farmácia, sendo Assim sendo, cientes de que os temas abordados evi-
constituída por 31 capítulos, contando com 34 colaboradores dentemente não se esgotaram nesta obra, convidamos os
e organizada em quatro partes. Na Parte 1 estão incluídos leitores a participarem das reflexões propostas, enviando
oito capítulos que abrangem aspectos fundamentais para sugestões à Editora, no sentido de aprimorá-la, colaborando
o desenvolvimento farmacotécnico de medicamentos, con- com as discussões técnicas e científicas sobre temas rele-
siderando-se desde as necessidades relativas aos insumos vantes no contexto das Ciências Farmacêuticas.
farmacêuticos até os preceitos que regem a equivalência
farmacêutica, um dos requisitos para o registro de medica- Sílvia Storpirtis
mentos genéricos no Brasil. Nessa parte introdutória, tam- São Paulo, março de 2009
Prefácio

Os avanços das Ciências Farmacêuticas, no Brasil, têm como suporte para o enquad!"amento das outras três partes,
propiciado o suporte técnico e científico fundamental à Po- as quais abordam os "Estudos de Biodisponibilidade e Bi~
lítica Nacional de Medicamentos, do Ministério da Saúde. equivalência de Medicamentos'', os "Avanços na Área de
Os conceitos direcionados à biodisponibilidade, bioequi- Biofarrnacotécnica" e a "Estatística Básica e Aplicações Es-
valência, equivalência farmacêutica, equivalência tel".apêutica tatísticas em Ciências Farmacêuticas". A obra apresenta 31
e à intercambialidade de medicamentos estão diretamente Capítulos, todos muito bem elaborados, de forma a propiciar
direcionados à saúde pública. A aplicação desses conceitos a verticalização no ensino do conhecimento biofarmacêutico
tem sido estabelecida como suporte aos órgãos normatiza- aos alunos, de graduação e de pós-graduação da área de Far-
dores e fiscalizadores, como a Agência Nacional de Vigi- mácia, e aos profissionais que atuam na área Farmacêutica.
lância Sanitária (Anvisa), dentro das bases cien(úicas para a Como Diretor da FCF-USP, sinto-me privilegiado em p~
ampliação da área dos medicamentos genéricos. der prefaciar este livro e participar do seu lançamento du-
O trabalho desenvolvido no livro Biojàrmacotécnica, rante a minha gestão.
dentro do programa da Série de Ciências Farmacêuticas da Quero cumprimentar a Prof! Sílvia Storpirtis pela coor-
Universidade de São Paulo e da Editora Guanabara Koogan, denação dos trabalhos para edição deste livro, assim como
é mais um marco importante na difusão do conhecimento aos demais autores e colaboradores, pois esta é uma obra
da área Farmacêutica. Corn a publicação deste livro, a Facul- de grande abrangência, e que, com toda a certeza, propi-
dade de Ciências Farmacêuticas demonstra, mais uma vez, ciará uma contribuição inestimável à área da Biofarmaco-
o seu comprometimento com a Sociedade Brasileira. técnica.
Este livro está estruturado em quatro partes, sendo a ini-
cial direcionada para os aspectos gerais relativos ao desen- Prof. Dr. Jorge Mancini Filho
volvimento farmacotécnico de medicamentos, e destaca~se Diretor FCF-USP 2008-2012
Conteúdo

PARTE 1 ASPECTOS GERAIS RE.IATIVOS Quiralidade, 15


AO D ESENVOLVIMENTO Permeabilidade, 16
FARMACOTÉCNICO DE Características dos Excipientes, 16
Solventes, 16
MEDICAMENTOS
Diluentes, 17
1 Biofarmacotécnlca: Princípios de DesUzantes, 17
Biodisponlbilidade, Bioequivalência, Lubrificantes, 17
Aglutinantes, 17
Equivalência Farmacêutica, Equivalência
Desagregantes, 17
Terapêutica e Intercambialidade de
Tensoativos, 17
Medicamentos, 3 Agentes de Revestimento, 17
Sílvia Storpirtfs e Mana Ne/Ja Cai
Desenvolvimento da Pormulação, 17
Introdução, 3 Desenvolvimento do Processo Produtivo, 18
Relevâ ncia dos Estudos de Biodisponibilidade: Estabilidade, 18
Modalidades Mais Empregadas, 3 Aspectos Regulatórios, 18
Parâmetros Farmacocinéticos Envolvidos na Compêndios Oficiais, 18
Determinação da Biodisponibilidade, 4 Farmacopeias, 18
Biodisponibilidade Absoluta, Biodisponibilidade International Conference on Harmonization - ICH 18
Drug Master File (DMF) ou Documentação Técnica
'
Relativa e Bioequivalência, 5
Fatores Determinantes para o Desenvolvimento do IF, 19
Farmacotécnico Relacionados à Biodisponibilidade, 6 Registro Sanitário de IFA, 19
Relação Entre Bioequivalência, Equivalência Considerações Finais, 19
Farmacêutica, Equivalência Terapêutica e Referências, 19
Intercambialidade de Medicamentos, 7
Medicamentos Genéricos, Bioequivalência e 3 Polimorfismo em Fármacos, 21
Bioisenção, 8 Si/Via L. Cuffini, Altioo Pltaluga jr. e Dora G. Tombari
Harmonização dos Critérios de Bioequivalência nas
Introdução: Aspectos Gerais do Polimorfismo, 21
Américas, 8
Polimorfismo e Alotropia, 21
Considerações Finais, 9
Estados Sólidos dos Fármacos, 21
Glossário, 9
Monocomponente, 21
Medicamento Genérico, 9
Multicomponente, 21
Medicamento de Referência, 9
Polimorfos de lnsumos Farmacêuticos Ativos
Medicamento Similar, 9
(IFA), 22
Equivalência Farmacêutica, 9
Impacto dos Processos Farmoquimicos e
Equivalência Terapêutica, 10
Farmacêuticos no Estado Sólido de Fármacos, 23
Produto Farmacêutico Intercambiável, 10
Processos para Obter os IFA, 23
Referê ncias, 1O
Processos Farmacêuticos, 23
Polimorfismo e Eficácia Terapêutica, 24
2 Insumos Farmacêuticos - Aspectos
Técnicas Analíticas Empregadas na Caracterização do
Técnicos, Científicos e Regulatórios, 12 Estado Sólido, 25
Márcia Martini 8U$nO e Norberto Recb
Difração de Raios X, 25
Introdução, 12 Fundamentos, 25
Aspectos Técnicos e Científicos, 12 Técnicas Termoanalíticas, 26
Características Físico-quúnicas dos IFA, 12 Fundamentos, 26
Solubilidade, 12 Espectroscopias do Estado Sólido, 27
pH-partição e pi<,, 13 Espectroscopia de Infravermelho, 27
Polimorfismo, 13 Fundamentos, 27
Tamanho de Partfcula, 15 Espectroscopia Raman, 28
xxil Conteúdo

Fundamentos, 28 Avaliação de Polimorfismo, 60


Espectroscopia de Ressonãncia Magnética Referências, 64
Nuclear do Estado Sólido, 28
Fundamentos, 28 5 Novas Ferramentas Farm.acotécnicas
Microscopia Óptica, 28 para Modtdar a Biodisponibilldade de
Microscopia Eletrônica de Varredur.a, 28 Medicainentos,66
Fundamentos, 28 Humberto Gomes Ferraz
Dissolução Intrínseca, 28
Aspectos Regulatórios Sobre o Polimorfismo, 28 Introdução, 66
Considerações Finais, 29 Micronização, 66
Avalie Seus Conhecimentos, 30 Dispersões Sólidas, 66
Referências, 30 Fusão, 67
Evaporação do Solvente, 67
Spra:;rdrytng, 67
4 Análise Térmica Aplicada a Fármacos e Fluido Supercrítico, 67
Medicainentos, 32 Ciclodextrinas, 67
Jivaldo do Rosário Matos, Lucüdes Pita 1l1ercuri e
Malaxagem, 68
Gabriel de Barros
Coevapor.ação, 68
Introdução à Análise Térmica, 32 Liofilização, 68
Termogravimetria e Termogravimetria Derivada, 34 Spra:;rdrying, 68
Termogravimetria (TG), 34 Extração em Fluido Supercrítico, 69
Termogravimetria Derivada (DTG), 35 Formas Polimórficas e Amorfas, 69
Aplicações das Curvas DTG, 36 Formulações Baseadas em Lipídeos, 70
Separação de Reações Sobrepostas, 36 Sistemas Nanoestruturados, 70
Impressão Digital, 36 Considerações Finais, 70
Cálculos de Variação de Massa em Reações Avalie Seus Conhecimentos, 70
Sobrepostas, 36 Referências, 71
Análise Quantitativa por Medida da Altura
do Pico, 37 6 Sistemas de Liberação: Estratégias para
Distinção Entre Eventos Térmicos Quando a Medicainentos Eficazes, 72
Curva DTG é Comparada com a DTA, 37 Juliana Maldonado Marchetti e Juliana Saraiva
Alguns Fatores que Afetam as Curvas TG/DTG, 37
Introdução, 72
Fatores Instrumentais, 37
Os Medicamentos e as Vias de Administração, 72
Características da Amostra, 39
Sistemas de Liberação de Fármacos, 73
Fontes de Erros em Termogravimetria, 40
Estratégias no Desenvolvimento de Sistemas de
Aplicações da Termogravimetria (TG), 41
Liberação, 74
Estabilidade Térmica, 41
Géis Poliméricos, 74
Determinação do Teor de Umidade e do
Micelas e Sua Utilização na Terapia Fotodinâmica
Fármaco em uma Formulação, 41
(TFD), 76
Avaliação de Equivalência Cornposicional, 41
Micro/nanopartículas, 79
Caracterização de Polimorfos, 42
Sistemas Osmóticos, 85
Cinética de Decomposição Térmica por
Considerações Finais, 87
Termogravimetria Isotérmica, 43
Referências, 90
Considerações Finais, 44
Análise Térmica Diferencial (DTA) e Calorimetria
Exploratória Diferencial (DSC), 44 7 Dissolução de Medicainentos, 96
A1argareth R. C. Marques
Introdução, 44
Análise Térmica Diferencial (DTA), 46 Introdução, 96
Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), 47 Métodos de Dissolução, 96
Introdução, 47 Cesto (Aparelho de Dissolução USP 1), 96
Linha de Base e Calibr.ação dos Sistemas Pás (Aparelho de Dissolução USP 2), 96
DTA e DSC, 49 Cilindros Recíprocos (Aparelho de Dissolução
Fatores que Influenciam nas Curvas DTA e USP 3), 97
DSC, 51 Célula de Fluxo (Aparelho de Dissolução
Aplicações de DTA e DSC, 55 USP 4), 97
Determinação de Pureza, 55 Pá Sobre Disco (Aparelho de Dissolução
Determinação da Entalpia de Desidratação, 58 USP 5), 99
Compatibilidade Fármaco/Excipiente, 59 Cilindro (Aparelho de Dissolução USP 6), 99
Conteúdo xxiii

Suporte Recíproco (Aparelho de Dissolução Testes de Segurança Biológica, 113


USP 7), 100 Doseamento e/ou Determinação de Potência, 113
Outros Aparelhos, 100 Referências, 114
Quando Fazer o Teste de Dissolução, 100
Quando Não Fazer o Teste de Dissolução, 100 PARTE 2 ESTUDOS DE BIODISPONIBU.IDADE
Comprimidos, 100 E BIOEQUIV~NCIA DE
Comprimidos de Liberação Imediata, 100 MEDICAMENTOS
Comprimidos de Liberação Modificada, 101
Comp rimidos Sublinguais, 101 9 Validação de Métodos Bioanalíticos para
Comprimidos de Desintegração Oral, 101 Estudos de Biodisponibllidade Relativa/
Comprimidos Mastigãveis, 101 Bioequivalência, 117
Comprimidos que Não Desintegram (Bombas Pau/o Vinicius Bernardes Gonçalves, Pierina Sueli Bonato e
Osmóticas), 101 lsis A . Zainagbi
Cãpsulas, 101
Introdução, 117
Pós e Granu lados para Suspensão e Suspensões
Etapa de Desenvolvimento e Pré-validação, 117
Orais, 102
Validação e Emprego de um Método Bioanalítico, 118
Adesivos Transdérmicos, 102
Padrões de Referência, 118
Pomadas, Géis, Loções e Cremes, 102
Validação de Método Bioanalítico, 118
Supositórios, 102
Seletividade, 118
Implantes e Microparticulados Injetáveis, 102
Limites de Detecção e de Quantificação, 119
Gomas de Mascar, 102
Linearidade e Curva de Calibração, 120
Desenvolvimento de Métodos de Dissolução, 102
Precisão e Exatidão, 120
Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), 103
Recuperação, 121
Seleção do Aparelho de Dissolução, 103 Estabilidade, 121
Definição da Composição e Volume do Meio de
Aplicação do Método Validado na Rotina de Análise
Dissolução, 103 d o Fármaco e Critérios de Aceitação para Corridas
Observações Visuais, 104 Analíticas, 122
Especificações, Tolerãncias e Perfis de Conclusão, 123
Dissolução, 104 Referências, 123
Validação de Métodos de Dissolução, 105
Amostragem, 105
10 Planejamento e Análise Estatística
Filtros e Âncoras, 105
Desaeração, 105
dos Estudos de Biodisponibllidade e
Especificidade/Interferência dos Excipientes, 105 Bioequivalência de Medicamentos, 124
Chang Cbiann
Faixa de Linearidade, 106
Exatidão, 106 Introdução, 124
Precisão, 106 Desenhos Experimentais para Estud o de
Robustez, 106 Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, 124
Estabilidade das Soluções, 106 Delineamento Paralelo, 125
Considerações Finais, 106 Delineamento Cru1..ado ( Crossover) Completo, 125
Avalie Seus Conhecimentos, 107 Período de Eliminação ( Washouf) e Efeitos
Referências, 107 Residuais (Carry-over Effects), 125
Bibliografia Recomendada, 107 Tipos de Desenho, 126
Web Sites de Interesse, 108 Delineamento Cruzado (Crossover) Incompleto, 127
Seleção do Delineamento Experimental, 127
8 Equivalência Farmacêutica de Análise Estatística, 127
Medicamentos, 109 Transformação Logarítmica, 127
Gerson Antônio Píanetti, /sabe/a da Costa César e Procedimento Geral, 127
Fernando Henrique Andrade Nogueira Justificativas para Util ização de Transformação
Logarítmica, 127
Introdução, 109 Inferência Estatística Sobre os Efeitos de um
Os Ensaios Farmacopeicos e a Equivalência
Delineamento Cruzado e Método Estatístico para
Farmacêutica, 112
a Biodisponibilidade Média, 127
Especificação Geral, 112
Id entificação, 112 Delineamento 2 X 2, 127
Características, 112 Delineamento Cruzado Replicado 2 X 4, 130
Teste de Dissolução e Comparação de Perfis de Delineamento Cruzado 6 X 3, 131
Dissolução, 113 Poder do Teste, Tamanho da Amostra e Teste de
Ensaios de Pureza, 113 Variabilidade, 133
:xxiv Conterldo

Considerações Finais, 133 Desenvolvimento de Métodos Analíticos para


Avalie Seus Conhecimentos, 133 Aplicação em Estudos de Biodisponibilidade e
Referências, 134 Bioequivalência de Medicamentos, 147
Organização Geral do Laboratório Analítico, 147
11 Etapa Clínica dos Estudos de Área Física, 147
Biodisponibllldade e Bioequivalência de Sistema de Garantia da Qualidade, 148
Medicamentos, 135 Conclusão, 149
Avalie Seus Conhecimentos, 149
josé/ia Larger Manfio
Referências, 150
Introdução, 135
Boas Praticas Clínicas (BPC), 135 13 Influência dos Alimentos Sobre a
Aspectos Éticos, 135 Biodisponibilidade dos Medicamentos, 151
Sistema Nacional de Equivalência e Bioequivalência i"1aría Nella Gai
(SJNEB), 136
Introdução, 151
Protocolo de Estudo, 137
Mecanismos pelos quais os Alimentos Podem Interferir
Recrutamento e Seleção dos Voluntários, 138
na Biodisponibilidade de Medicamentos, 151
Critérios de Inclusão, 138
Modificação do pH do Conteúdo Gastrintestinal, 151
Critérios de Exclusão, 138
Velocidade do Esvaziamento Gástrico, 151
Restrições e Proibições, 139
Aumento da Molilidade Intestinal, 152
Critérios para Descontinuação ou Retirada de
Aumento das Secreções, 152
Voluntários, 139
Aumento do Fluxo Sanguíneo Esplênico (FSE), 152
Solicitação por Parte do Voluntário, 139
Competição pelos Sítios de Absorção, 152
Retirada de Voluntários por Parte do
Interação com Componentes dos Alimentos, 152
Pesquisador, 139
Alteração da Eliminação Pré-sistêmica, 153
Retirada Devido ao Vômito, 139
Interação dos Alimentos com a Forma
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Farmacêutica, 153
(TCLE), 139
Referências, 153
Confinamento, 139
Procedimentos da Jnternação, 139
Alimentação, 139 14 Estudos de Biodisponibilidade e
Medicamentos em Teste e de Referência Sob Bioequivalência de Medicamentos com
Investigação, 140 Alimentos, 155
Cronograma de Coleta das Amootras e Pedro Lima Filho e St1vía Storptrtis
Sinais Vitais, 140 Introdução, 155
Amostras Biológicas, 140 Efeitos do Alimento na Absorção de Fármacos, 156
Eventos Adversos e Emergências, 141 Diminuição da Velocidade (Retardamento) da
Alta do Estudo, 141 Absorção, 156
Relatório Clínico, 141 Diminuição da Absorção, 157
Aspectos Relevantes na Execução da Aumento da Absorção, 157
Etapa Clínica, 141 Influência do Tipo de Refeição, 157
Referências, 14 2 Considerações em Relação à Formulação, 158
Requerimento de Estudos de Bioequivalência com
12 Etapa Analítica dos Estudos de Alimentação e/ou Jejum, 158
Biodisponibllldade e Bioequivalência de Justificativas para os Estudos com Alimentação, 158
Medicamentos, 143 Decisão par.a Estudo em Jejum e/ou com
Valentina Porta e Euntce Kazue Kano Alimento, 160
Considerações Sobre a Condução dos Estudos, 160
Introdução, 143 Considerações Gerais, 160
Amostras Biológicas em Estudos de Recomendações em Relação às Formas
Biodisponibilidade e Dioequivalência de Farmacêuticas, 161
Medicamentos, 143 Desenho, 161
Técnicas Analíticas em Estudos de Biodisponibilidade Administração dos Medicamentos, 161
e Bioequivalência de Medicamentos, 144 Coleta das Amostras e Quantificação do
Técnicas Cromatográficas, 144 Fármaco, 161
Cromatografia liquida de Alta Eficiência Análise dos Dados, 161
(CLAE/HPLC), 144 Considerações Finais, 162
Cromatografia Gasosa (GC), 146 Referências, 162
Imunoensaios, 146 Bibliografia Recomendada, 162
Con1eúdo xxv

15 Metabólitos em Estudos de PARTE 3 AVANÇOS NA ÁREA DE


Biodisponibilidade Relativa e BIOFARMACOTÉCNICA
Bioequivalência de Medicamentos, 164 18 O Sistema de Classificação Biofarmacêutica e
Paula Macedo Cc..,-qucira e Vem Lucia l.ancbote
as Bioisenções, 187
Introdução, 164 Maria Eugenia Olivera e Rt1ben Hilario Manzo
Mei:abólitos em Diocquivalência, 164 Introdução, 187
Fármacos que Não Sofrem Mei:abolismo Aspectos Históricos de Importância para a
Pré-sistêmico, 165 Biofarmácia (Biofarmacotécnica), 187
Fármacos que Sofrem Metabolismo Definições Jntemacionais, 187
Pré-sistêmico, 166 Aspectos Importantes da Fisiologia Gastrintestinal, 188
Histórico das Regulameni:ações Brasileira e Os Números Adimensionais, 188
Internacional, 167 Permeabilidade, 190
Agência Nacional de Vigilância Sanitária Trânsito Gastrintestinal, 190
(Anvisa), 167 Janelas de Absorção, 191
Food and Drug Administration (FDA), 169 Determinação da Permeabilidade, 191
Health Canada, 169 Predição da Permeabilidade, 191
European Medicine Agency (EMEA), 169 Absorção de Fármacos e o SCB, 191
Conclusão, 170 Solubilidade, 192
Referências, 170 Mecanismos de Solubilização no TGI, 193
Solubilidade dos Fármacos no TGI, 194
A Solubilidade Segundo o SCB, 195
16 Estudos de Bioequivalêncla/ Velocidade de Dissolução, 195
Biodisponibilidade Relativa Tamanho de Partícula e Velocidade de
para Medicamentos à Base de Dissolução, 195
Hormônios, 171 Efeitos das Formulações, 197
Paula Macedo Cerqueira, lsts A . Zalnagbi e Grandes e Pequenas Alterações em uma
Paulo Vinicius Bernardes Gonçalves Formulação, '197
Categorias de Velocidade de Dissolução e
Introdução, 171
Comparação dos Perfis de Dissolução, 197
Regulamentação Brasileira e Lnternacional, 171
Aspectos Regulatórios, 198
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
As Bioisenções na Atualidade, 199
(Anvisa), 171
Projeções, 200
Food and Drug Administration (FDA), 172 Sistema de Classificação Biofarmacêutica de
Outras Agências Regulatórias, 172 Disponibilidade de Fármacos, 200
Principais Classes Terapêuticas Hormonais, 172 Referências, 201
Contraceptivos Orais, 172
Medicamentos para Reposição Hormonal, 173 19 Avaliação da Permeabilidade de Fármacos
Hormônios Tireoidianos, 174 Empregando Culturas Cel•dares, 204
Outros Medicamentos, 175 josé Eduardo Gonçalves, facquellne de Souza e
Conclusão, 176 savia Storpirtis
Referências, 176
Introdução, 204
O Epitélio Intestinal como Barreira para a
17 Estudos de Biodisponibilldade e Absorção, 204
Bioequivalêncla de Medlcamentos Vias de Absorção de Fármacos, 204
Contendo Enantiômeros, 177 Tr.msporte Passivo Transcelular, 205
Paula Macedo Cerqueira, Paulo Vinicius Bernardes Transporte Passivo Paracelular, 205
Gonçalves e Vera Lucla Laricbote Transporte Mediado por Carreadores, 205
Transporte Vesicular, 206
Introdução, 177 As Células Caco-2, 206
Enantiosseletividade, 178 Cultivo das Células Caco-2, 207
Estudos de Bioequivalência, 178 Integridade da Membrana Celular, 207
Legislações, 181 Experimentos de Permeabilidade, 208
Dificuldades Analíticas, 182 Quantificação da Fração Permeada, 209
Enantiômeros Puros, 182 Cálculo da Fração Permeada, 209
Conclusão, 183 Perspectivas para o Uso de Cultura Celular nos
Avalie Seus Conhecimentos, 183 Estudos de Permeabilidade de Fármacos, 209
Referências, 183 Referências, 210
xxvi Conteúdo

20 Biofarmacotécnica e Bioequivalência Investimentos no Parque Farmacêutico


de Forml1lações Dermatológicas Nacional, 239
Semissólidas, 212 Registro de Medicamentos em Forma de Sprays
Nádia Maria Volpato, Zaida Maria Faria de Freitas e e Aerossóis como Genéricos e Similares, 239
Si1via Storpirtis Alterações Pós-registro, 239
Medicamentos de Referência, 239
Introdução, 212 Conclusões, 239
Estrutura da Pele e Vias de Penetração Cutânea, 212 Perspectivas Futuras, 240
Aspectos Teóricos Sobre Mecanismos de Penetr'.i.ção e Avalie Seus Conhecimentos, 240
Absorção Percutânea, 213 Referências, 240
Biodisponibilidade e Bioequivalência de Produtos
Tópicos, 215
23 Inspeção em Centros de Equivalência
Excipientes e Preparações Farmacêuticas, 215
Farmacêutica e Bioequivalência, 244
Efeitos do Fármaco, 217
Tatiane l.owande e Rodrigo Cristofoletti
Efeitos Biológicos, 217
Análise Farmacocinética, 217 Introdução, 244
Análise Farmacodinâmica, 218 Evolução da Bioequivalência no Brasil, 245
Ensaios Clínicos Comparativos, 218 Roteiro de Inspeção, 246
Estudos in Vitro, 219 Etapa Clínica, 247
Considerações Finais, 219 Etapa Analítica, 248
Avalie Seus Conhecimentos, 219 Etapa Estatística, 248
Referências, 220 Referências, 250
Bibliografia Recomendada, 223
PARTE 4 ESTATÍSTICA BÁSICA E APUCAÇÕES
21 Equivalência Terapêutica para Sprays ESTATÍSTICAS EM cr@NcIAS
Na<>ais: Testes in Vilro e in Vivo , 224 FARMACtl.m:CAS
Paula Macedo Cerqueira, Isis Amaral Zainaghi e
Paulo Vinicius Bernardes Gonçalves 24 Análise Exploratória de Dados, 253
Chang Chiann
Introdução, 224
Equivalência Farmacêutica - Estudos in Vitro, 224 Introdução, 253
Bioequivalência/Biodisponibilidade Relativa - Procedimentos Estatísticos, 253
Estudos tn Vtvo, 226 Conceitos Básicos, 254
Etapa Clínica, 227 Classificação das Variáveis, 254
Critérios de Inclusão e Exclusão, 227 Estatística Descritiva, 254
Cuidados na Administração, 227 Variáveis Quantitativas, 254
Etapa Analítica, 228 Medidas de Posição, 254
Etapas Farmacocinética e Estatística, 228 Medidas de Dispersão, 255
Regulamentações Internacionais, 228 Distribtúç'ão de Frequências, 255
Food and Drug Administration (FDA), 228 Gráficos, 256
European Medicines Agency (EMEA), 229 Variáveis Qualitativas, 256
Health Canada, 229 Distribuição de Frequência, 256
Conclusão, 229 Gráficos, 256
Referências, 230 Transformações, 257
Considerações Finais, 258
22 Aspectos Regulatórios e Perspectivas para o Referências, 258
Registro e o Pós-registro de Medicamentos
Genéricos e Similares no Brasil, 231 25 A Distribuição Normal e o Intervalo de
Márcia Martini Bueno e Sflvia Storpirtis Confiança, 259
Chang Chiann
Introdução, 231
Definições, 231 Introdução, 259
Medicamentos Genéricos, 232 A Distribuição Normal, 259
Evolução da Regulamentação Técnica para Distribuição Amostral, 262
Registro de Medicamentos Genéricos, 233 O Teorema do Limite Central, 262
Medicamentos Similares, 236 Erro Padrão de um Estimador, 262
Considerações Finais, 237 Intervalos de Confiança, 263
Boas Práticas de Fabricação - BPF, 237 Distribuição t de Student, 263
Canteúdo xxvii

Considerações Finais, 264 Tabela de Análise de Variância, 284


Referências, 265 Teste F-parcial (ou Sequencial), 284
Análise de Resíduos, 285
26 Testes de Hipóteses, 266 Regressão Quadrática Ponderada, 285
Chang Chiann Avalie Seus Conhecimentos, 286
Referências, 286
Introdução, 266
Testes de Hipóteses, 266 29 Testes Não Paramétricos, 287
Passos para a Construção de um Teste de Chang Chiann
Hipóteses, 266
Tipos de Erro, 267 Introdução, 287
Seleção das Hipóteses, 267 Testes para Duas Amostras Relacionadas, 287
Poder, 267 Teste do Sinal, 287
Estimação do Tamanho da Amostra, 269 Teste de Wilcoxon, 289
Teste de Variabilidade par.a um Estudo de Testes para Duas Amostras Independentes, 289
Bioequivalência, 270 Teste U de Mann-Whitney, 289
Teste de Variabilidade - Pitman-Morgan's Adjusted Teste para k Amostras Independentes, 291
F Test, 270 Teste de Kruskal Wallis, 291
Considerações Finais, 271 Considerações Finais, 291
Referências, 271 Avalie Seus Conhecimentos, 292
Referências, 293
27 Correlação linear e Regressão Linear
Simples, 272 30 Simulação Monte Cario para Modelos
Chang Chiann Farinacocinéticos,294
Eunice Kazue Kano, Chang Chiann e Valentina Porta
Introdução, 272
Correlação, 272 Introdução, 294
Representação Gráfica para Duas Variáveis Estudos in Silico, 294
Quantitativas, 272 Simulação Monte Cario, 294
Coeficiente de Correlação Linear de Passos para Conduzir uma Simulação
Pearson, 272 Monte Cario, 295
Correlação ln Vivo-ln Vitro, 276 Simulação Monte Cario em Estudos
Regressão, 277 Farmacocinéticos, 295
Regressão Linear, 277 Modelos Farmacocinéticos, 295
Relações Entre as Variáveis, 277 Modelo Farrnacocinético Baseado em
Modelo de Regressão Linear, 277 Máximos e Mínimos de Parâmetros
Estimação - Estimador de Mínimos Farmacocinéticos, 295
Quadrados, 278 Modelo Farmacocinético Baseado
Somas de Quadrados e Coeficiente de em Coeficientes de Variação Intra e
Determinação (ou Explicação), 278 Interindividuais, 296
Tabela de Análise de Variância, 279 Aplicações dos Modelos Farmacocinéticos, 297
Intervalo de Confiança e Testes de Hipóteses Simulação Monte Cario em Estudos de
para !' 11 279 Bioequivalência in Silico, 298
Teste de Falta de Ajustamento, 280 Considerações Finais, 300
Regressão Linear Ponderada, 281 Avalie Seus Conhecimentos, 300
Heterocedasticidade, 281 Referências, 301
Consequências da Heterocedasticidade, 281
Método de Mínimos Quadrados 31 Introdução à Simulação Bootstrap, 302
Ponderados, 281 Chang Chiann e Rodrigo Cristofoletti
Referências, 282
Introdução, 302
28 Regressão Quadrática, 283 Métodos Bootstrap, 302
Chang Cbiann
Conceitos Básicos, 302
Função de Distribuição Empírica (fde), 302
Introdução, 283 Função Estatística, 303
Modelo de Regressão Quadrática - Suposições, 283 Precisão da Média Amostral, 303
Estimadores de Mínimos Quadrados Bootstrap, 303
de !'o, 1'1 e 1'2, 283 Estimador Bootstrap de Erro Padrão, 303
xxviii Con1eúdo

Algoritmo Bootstrap para Estimar Erros Considerações Finais, 307


Padrões, 303 Referências, 307
Estimador Bootstrap do Viés, 304
Intervalo de Confiança, 305
Aproximação para Amostras Finitas, 305
Gabarito/Respostas de Avalie Seus
Intervalo de Bootstrap-t, 305 Conhecimentos, 308
Intervalo Percentil, 305
Aplicação, 306 Índice Alfabético, 317
PARTE 1

ASPECTOS GERAIS RELATIVOS AO


DESENVOL NTO F COTÉCNICO
DE MEDICAMENTOS
CAPÍTULO 1

Biofarmacotécnica: Princípios de
Biodisponibilidade, Bioequivalência,
Equivalência Farmacêutica, Equivalência
Terapêutica e Intercambialidade de
Medicamentos

Sílvia Storpirtis e Maria Nella Gai

desenvolvimento farmacotécnico de 1nedicamentos ( PINHO


INTRODUÇÃO et ai., 2001; Pll\'HO e STORPJRTIS, 2001; PORTA e t ai., 2002).
O desenvolvimento farmacotécnico constitui um fator Tornaram-se, também, fundamentais para a comprovação de
primordial na área de medicamentos, uma vez que determina aspectos relacionados a equivalência farmacêutica, biodispo-
sua qualidade, eficácia e seguran ça. Desenvolver uma nova nibilidade relativa, bioequivalência, irttercam b ialidade e equi-
formulação requer amplo conh ecimento sobre as propriedades valência terapêutica de medicamentos, conceitos essenciais
físico-químicas do fármaco e dos excipientes empregados no para o desenvolvimento, produção e registro de medicamentos
processo de fabricação (AULTON, 2005). genéricos (STORPIRTIS, 1999).
A Farrnacotécnica pode ser compreendida como a técnica de No Brasil, tais conceitos foram discutidos amplamente
incluir ou veicular o fármaco em u1na fonnulação estável, dando durante a elaboração da regula1nentação técnica para registro
origem a uma forma farmacêutica adequada à via de adminis- de medicamentos genérioos em 1999, que serviu como base
tração proposta e ao objetivo terapêutioo do medicamento. para a elaboração das normas estabelecidas para o processo de
Entretanto, no passado era comum associar a eficácia clínica adequação dos medicamentos similares do mercado nacional
de um medicamento apenas à a tividade farmacológica intrín- a partir de 2003 (BRASIL, 1998; BRASIL, 2003; STORPIR'TIS e
seca ao fármaco, porém, várias evidências demonstraram que BUENO, 2008).
os excipientes e as técnicas de fabricação utilizadas podem No presente capítulo serão apresentados os conceitos funda-
gerar tanto medicamentos ineficazes quanto tóxicos (STOR- mentais re lacionados ao tema, de fonna a colaborar com a
PIRTIS e CONSIGLIERI, 1995), o que colaborou para a criação discussão do processo de aprimoramento da qualidade, eficácia
de uma disciplina que estuda a influência dos fatores físicos e segurança de rnedicamentos no Brasil, especialmente em
e físico-químicos ligados ao fármaco e à forma farmacêutica relação aos medicamentos genéricos e similares.
sobre os efeitos do medicamento no organismo, a Biofarmácia
ou Biofarmacotécnica (STORPIRTIS, 1999).
A experiência advinda dos estudos biofarmacêuticos ou Relevância dos Estudos de Biodisponibilidade:
biofarmacotécnicos comprovou que o conceito de qualidade de
um medicamento vai além dos aspectos técnicos considerados
Modalidades Mais Empregadas
essenciais, tais como a identidade, a pureza, o teor, a potência, Sabe-se que, no passado, a maioria dos medicamentos era
entre ou tros, sendo indispensável que o medicamento libere o de origem natural. Em geral, plantas e minerais constituíam as
fármaco na quantidade e na velocidade adequadas ao objetivo principais fontes de medicamentos que eram manipulados em
terapêutico pretendido (STORPIRTIS et ai., 1999). boticas para consumo imediato pelo paciente. Entretanto, com
Os estudos relacionados aos processos de liberação, disso- o surgimento das primeiras indústrias farmacêuticas e o desen-
lução e biodisponibilidade adquiriram importância vital no volvimento da síntese orgânica, essa situação foi modificada e
4 Biofannacotécnica

a fabricação de medicamentos passou a ser em grande escala efeito farmacológico correlacionável com a dose administrada,
para atender às necessidades de u1na de1nanda crescente. ou a um ensaio clínico formal. Contudo, a seleção destas duas
Essas modificações significaram desafios, uma vez que novos últimas possibilidades deve ser devidamente justificada, consi-
conceitos foram sendo introduzidos para o desenvolvimento derando-se, também, que são normalmente mais complexas e
de novas formulações e de formas farmacêuticas que aten- de maior custo (SHARGEL et al., 2005; WHO, 20o6).
dessem aos requisitos de estabilidade física, físico-química e Ressalta-se, ainda, que o emprego de modelos in vitro está
microbiológica, com a produção de lotes sucessivos em escala sendo discutido nos últimos anos, destacando-se que tanto as
industrial, empregando operações unitárias de várias comple- universidades quanto as empresa5 que atuam na área farmacêu-
xidades (AIACI-IE et ai., 1998). tica têrn realizado vários estudos visando ao desenvolvimento
Na literatura, os primeiros estudos sobre absorção de e validação de mod.e los in vitro correlacionáveis com os resul-
compostos exógenos começaram a ser publicados no início tados obtidos in Vivo. Esta possibilidade é muito importante sob
do século XX, enquanto em 1945 foram descritos dados impor- o ponto de vista ético, pois colabora na redução de estudos
tantes sobre a absorção de vitaminas a partir de formas farma- que envolvem seres humanos em pesquisas com medicamentos
cêuticas. Tais estudos deram origem aos termos disponibilidade (SKELLY et ai., 1990; WHO, 2006).
fisiológica ou biodisponibilidade, referindo-se à quantidade de
fármaco disponível no organismo para gerar o efeito terapêu-
tico (ABDOU, 1989).
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
Especialmente nas décadas de 1960 e 1970, foram cons- ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO DA
tatados vários casos de ineficãcia clínica e intoxicações de
pacientes com o uso de medicamentos, o que deu origem a BIODISPONIBIIJDADE
estudos envolvendo universidades e autoridades sanitãrias para Conforme citado anteriormente, em geral, a determinação da
o estabelecimento de novos critérios para o registro de medi- biodisponibilidade é realizada empregando-se estudos farmaco-
camentos, incluindo-se estudos de biodisponibilidade. Estes cinéticos que compreendem a administração do medicamento
estudos são empregados principalmente para a determinação ao organismo e a coleta de líquidos biológicos em tempos
da biodisponibilidade absoluta de medicamentos inovadores, predeterminados, com posterior quantificação do fármaco,
avaliação da bioequivalência entre medicarnentos, avaliação empregando-se método bioanalítico desenvolvido e vai.idade
das alterações na formulação de medicamentos e desenvolvi- para esta finalidade (CONSIGLIERI e STORPffiTIS, 2000; FDA,
mento de medica1nentos de liberação modificada (SHARGEL 2001; ROIJM et ai., 2007).
et ai., 2005). A biodisponibilidade é definida como a extensão (quanti-
Na maioria dos casos, os estudos de biodisponibilidade dade) de fármaco absorvido e a velocidade do processo de
são realizados empregando-se a determinação quantitativa do absorção. O cálculo da bioclisponibilidade é realizado utili-
fârrnaco e/ou metabólito em sangue total, plasma, soro ou urina, zando-se os seguintes parâmetros farrnacocinéticos: área sob a
em função do tempo, modalidade considerada mais adequada, curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo
precisa e exata (SHARGEL et ai., 2005). Entretanto, há casos (ASCo.,) e concentração plasmática máxima atingida após a
em que não é possível realizar a quantificação do fármaco ern administração da dose (C-), que está relacionada ao tempo,
líquidos biológicos (quando não se obtém um método preciso, denominado Tm~' (Fig. 1.1) (ABDOU, 1989).
exato e validado para tal finalidade ou quando as concentra- A área sob a curva de concentf".ições p lasmáticas versus
ções plasmáticas e os parâmetros farmacocinéticos derivados tempo (ASC) corresponde ao principal parâmetro relativo à
não correspondem à modalidade de estudo mais adequada e biodisponibilidade, uma vez que representa a quantidade de
aplicãvel ao objetivo do estudo), o que conduz à realização fármaco absorvido. Esta é uma medida da extensão da absorção
de estudos farmacodinãmicos, com a medida de determinado ou da exposição do organismo ao fármaco após a administração

.·..,"':;
(.)

E
1/)

"'a.
o
'"'...""' Ase...
-
"'e:
Q)
(.)
e:
o
(.)

Tempo

Fig. 1.1 Representação da curva de conrentrações plasmáticas de um fármaco versus tempo eos parâmetros fannacocinéticos empregados no cálculo da biodis-
ponibilidade. ASC,,, = área sob a curva desde o tempo zero até o tempo da última coleta. e_ = concentração plasmática máxima; Tmá>: = tempo em que ocorre
C,.,áJ:, ou seja, opico de concentração plasmática.
Biofarmacotécnica 5

da dose. Para compreender o conceito de exposição do fármaco lúrnen do trato gastrintestinal e atinge o sistema porta, podendo
ao organismo pode-se analisar a expressão a seguir: ser expressa como a fração da dose administrada que alcança
o intestino Cfs).
AS~,\? = Dose0vJCkarance (1.1)
Alcançando o sistema porta pela primeira vez, a fração f8
Ou seja, após a administração de urna dose de um medica- estará sujeita à ação das enzimas microssômicas responsáveis
mento por via intravenosa (IV), para a qual o aproveitamento pela extração hepática (efeito de primeira passagem ou elimi-
da dose é total e a biodisporubilidade é considerada evidente nação pré-sistêmica). Assim, a partir de fg, uma nova fração
e igual a 100%, pode-se avaliar a exposição do organismo ao deve ser considerada, ou seja, aquela parte da dose que chegou
fármaco por 1neio da relação entre o que entra no organismo ao fígado e que irá "escapar" da extração hepática, atingindo a
por intermédio da dose e o que é eliminado pelos processos circulação sistêmica como fármaco inalterado (f11).
relacionados ao clearance ou depuração. O clearance (CI) Portanto, a biodisponibilidade, representada por F, corres-
corresponde ao produto da constante de velocidade de elimi- ponde, na realidade, ao produto de fg e f11 , anteriormente
nação (K) e o volume aparente de distribuição do fármaco no descritos. Por exemplo, se após a admirustração de uma dose
orgarusmo (CI = K X Vd), representando a fração ou parte do de 100 1ng de um fármaco por via oral, 80 mg chegarem ao
volume de distribuição que é depurada do fármaco na unidade intestino Cfs = 0,8) e a extração hepática for igual a 75% (fH é
de tempo, cuja unidade é habitualmente expressa em ml/min igi1al a 0,25), a fração efetivamente absorvida (F) será igual
ou T)h. a 0,8 X 0,25, ou seja, 0,2 ou 20o/o. Neste caso, o fármaco é
De modo análogo, ao analisar o que ocorre após a admi- classificado corno de elevada extração hepática (60 mg foram
rustração de u1na dose do mesmo niedicamento por uma via biotransformados) e a quantidade que chega à circulação e está
ext:r.avascular (EV), sabe-se que o aproveitamento da dose pode disponível para exercer o efeito farmacológico esperado é igual
não ser total, isto é, 100%, razão pela qual a fórmula a ser a apenas 20 mg ou 200;6 da dose administrada (Fig. 1.2).
empregada neste caso corresponde a: Por essa razão, fármacos como o propranolol, por exemplo,
apresentam baixa biodisporubilidade oral. Cabe, ainda, ressaltar
ASC0;vi = F X Dose<Ev:I Clearance (1.2) que a eliminação pré-sistêmica também ocorre nos enterócitos,
Nesta expressão, F corresponde à fração da dose efetiva- principalmente por meio das isoenzimas do citocromo P450
mente absorvida, parâmetro que também é denominado biodis- e de proteínas de efluxo tais como a glicoproteína P (P-gp).
ponibilidade. Fármacos tão importantes como imunossupressores, hipolipe-
Para representar a velocidade do processo de absorção, o miantes (estatinas) e digoxina são substratos desses sistemas
parâmetro C,náx, relacionado a T""", tem sido considerado o e têm sua biodisponibilidade oral afetada.
mais adequado e pode ser descrito por:
c,náx = F X Dose X e-k XTruáx (1.3) BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA,
Vd
BIODISPONIBIIJDADE RELATIVA E
em que:
BIOEQUIVALÊNCIA
F = biodisponibilidade ou fração absorvida.
Vd = volume aparente de distribuição do fármaco. Por definição, a biodisporubilidade de um medicamento
K = constante de velocidade de eliminação. administrado sob a forma de solução injetável intravenosa é
total ou IOQ<l;ó, uma vez que toda dose admillistrada está dispo-
Pela equação anterior, observa-se que Cm.'"' é um parâmetro nível para exercer o efeito, enquanto a administração de um
híbrido, ou seja, relaciona-se à quantidade absorvida e à velo- medicamento por qualquer outra via implica barreiras poten-
cidade do processo de absorção. ciais que podem comprometer o aproveitamento total da dose,
Considerando-se que as formas sólidas de uso oral são como discutido anteriormente.
as mais utilizadas na terapêutica e que a via oral é uma via Dessa forrria, os medicamentos inovadores desenvolvidos
complexa em termos de processo de absorção, é importante para administração extravascular requerem a realização de u1n
destacar que a absorção propriamente dita pode ser entendida ensaio para avaliação de sua biodisponibilidade absoluta, ou
como a extensão pela qual o fármaco é absorvido a partir do fração efetivamente absorvida, adotando-se, como referência,

Dose= 100 mg

vp
.

10
80mg . 80 mg EH = 0,75 • 20mg

F = f9 X fM= 0,8 X 0,25 = 0,2 = 20o/o

Fig. 1.2 Representação do processo de absorção de um fánnaco administrado por via oral e da extração hepãtica. ID = intestino delgado; vp =veia porta; EH =
extração hepãtica. (Adaptado de Birkett DJ. Pharmacokinetics Made Easy. McGraw-Hill, 1998.)
6 Biofannacotécnica

quando possível, o medicamento na mesma dose, adrninistrado referência (geralmente, o inovador que possui biodisponibi-
pela via intravascular (TANDON, 2002). lidade absoluta conhecida e que comprovou os requisitos de
A biodisponibilidade absoluta (PJ/&), expressa como a extensão eficácia clínica e segurança por ocasião do registro do produto
da absorção (quantidade absorvida), pode ser calculada por: pela autoridade sanitária). Portanto, corresponde a um caso
particular de biodisponibilidade relativa, para o qual se aplica
fO/o = ASCo.. cies:e/ASCo., crererênd•> (1.4)
um critério de aprovação para posterior registro do medica-
em que: mento como genérico (TANDON, 2002).
Para a avaliação da bioequivalência é necessário calcular as
ASCo-«•es•e) = área sob a curva de concentrações plasmáticas razões dos parâmetros relacionados à extensão e à velocidade
do fármaco calculada após a administração do rnedicamento- da absorção, representados como se segue:
teste por via extravascular. Extensão ou quantidade absorvida: ASCo.. C•cs«/ASCo-, <rcfctfod•>i
ASC0., c"'r"'""º'>.> = área sob a curva de concentrações plasmá- Velocidade da absorção: Cm•• c,.,1./C,""' cr.r.,;;.,c;;V·
ticas do fármaco calculada após a administração do medica- Sobre essas razões são calculados os intervalos de confiança
mento de referência por via intravascular. 90o/o (IC 90%), conforme descrito em capítulo posterior nesta
Esse método de comparação das ASG,i.., calculadas a partir da obra. Entretanto, de forma geral, segue-se a premissa:
administração dos medicamentos-teste e de referência, origina- "Dois medicamentos são considerados bioequivalentes
se das seguintes deduções: quando os intervalos de confiança 90% (JC 90%) das razões
Se após a administração de uma dose de um fármaco por
via intrascular (IV) o cálculo de ASCo., é igual a ASC-0-1 <M = log ASC0 •1a:fl.og ASC,,.., <R> e log Cmàx«./log Cmãxoo
Dose(!\./Clearance, então, para a administração extra vascular encontram-se entre 80 e 125%."
pode-se utilizar a expressão: Esse critério é adotado internacionalmente para a aceitação
A..'>Co., (E,0 = F X Dose°'.,,/Clearance (1.5) da bioequivalência e evoluiu a partir de regras mais simpli-
ficadas que não incluíam a construção de um intervalo de
ou confiança a partir dos resultados obtidos (SCHUIRMANN, 1987;
F X Dose = ASC0., $ 0 X Clearance (l.6) WHO, 2006).
Nos Estados Unidos, tal critério é adotado para o registro de
Sabendo-se que o clearance é o produto da constante genéricos de todas as classes terapêuticas, inclusive os medi-
de eliminação (K) e do volume aparente de distribuição do camentos de estreita faixa terapêutica. No Canadá, o critério
fármaco (Vd) e assumindo-se que o clearance para o mesmo para registro de genéricos de fármacos críticos é mais exigente,
indivíduo não varia, pode-se empregar a seguinte relação: uma vez que, em certos casos, adota o IC 95o/o ou faixa de
variação menos ampla (90 a 111%, por exemplo). Países euro-
F X Dose(EV) ASCo-1 (EV) X K X Vd (1.7)
- - - - - =- - - - - - - - peus também podem adotar critérios diferenciados em alguns
FX Dose(IV) ASC o-1ovJ XKXVd casos (FDA, 2003; HEALTH CANADA, 1992; EMEA, 2001).
Como F para a via IV é igual a 1 ou 1000/o, pode-se isolar o No Brasil os ensaios de biodisponibilidade relativa também
F presente no numerador da expressão anterior, obtendo-se: estão sendo requeridos para a adequação dos medicamentos
similares, empregando-se o critério da bioequivalência.
ASC 0-1 CE'? x Dose(1V) Entretanto, a empresa inovadora também realiza estudos de
F = ---------
biodisponibilidade relativa empregando o critério de aceitação
ASC o~ (IV) X Dose(EV)
da bioequivalência para definir características finais do medi-
Quando as doses IV e EV são iguais, a expressão anterior camento durante o processo de desenvolvimento farmacotéc-
pode ser simplificada a: nico e avaliação da eficácia clínica e da segurança. No início
do desenvolvimento, enquanto não há evidências clínicas sufi-
ASCo., (EV)
F= (1.8) cientes, normalrnente utiliza-se uma formulação e urna forma
ASCo., (IV) farmacêutica que serão posteriormente ajustadas. Por exemplo,
é possível que uma empresa realize os estudos clínicos iniciais
Esse método de cálculo é chamado de método das áreas com urna formulação de cápsula, mas que posteriormente
correspondentes e pode ser aplicado quando o clearance se
produza a forma farmacêutica comprimido, por questões de
mantém constante. Na prática, nos estudos de biodisponibili- estabilidade físico-química. Assim, será necessário realizar um
dade, a adoção de um desenho cruzado em que os pertodos
teste de bioequivalência entre as duas formulações/formas
não são tão distantes entre si garante que não haja alteração farmacêuticas (inicial e final) para estabelecer as especificações
do clearance dos indivíduos participantes do estudo. definitivas do produto (SHARGEL et ai., 2005).
A biodisponibilidade relativa (Fn%) corresponde à compa-
ração das biodisponibilidades de medicamentos administrados
por via extravascular. Ensaios de biodisponibilidade relativa são
requeridos para o registro de medicamentos genéricos, empre-
FATORES DETERMINANTES PARA O
gando-se o critério de aceitação da bioequivalência. Entre- DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO
tanto, quando uma indústria farmacêutica pretende lançar no RELACIONADOS ÀBIODISPONIBILIDADE
mercado um medicamento genérico de u1n inovador já comer-
cializado, após o vencimento dos direitos relativos à patente, De forma geral, os principais fatores que podem alterar a
deve realizar inicialrnente o desenvolvimento farmacotécnico, biodisponibilidade de medicamentos estão relacionados ao indi-
de modo a co1nprovar sua equivalência farmacêutica (in vitro), víduo (idade, sexo, peso corporal, fatores fisiopatológicos asso-
antes de submeter o medicamento ao teste de bioequivalência ciados) e às características do medicamento (fármaco, formu-
(SI-IARGEL et ai., 2005). lação e processo de fabricação) (SHARGEL et ai., 2005).
Nesse caso, o teste de bioequivalência é um ensaio que No caso dos fatores ligados ao indivíduo, sua influência
compara as biodisponibilidades do medicamento-teste e de deve ser maximamente reduzida, o que ocorre quando o plane-
Biofarmacotécnica 7

jamento do ensaio de biodisponibilidade é bern executado, belecimento dos rnétodos, especificações e limites relativos ao
por meio de critérios de inclusão e exclusão bem definidos, controle e à garantia da qualidade do medicamento, de acordo
seleção de um grupo homogêneo de voluntários para o estudo com os parâmetros relativos a eficácia clínica e segurança, esta-
e emprego de um desenho experimental adequado. belecidos por meio dos ensaios clínicos, a empresa elabora
Entre os fatores ligados ao medicamento citam-se, princi- um dossiê de registro a ser submetido à autoridade sanitária.
palmente: Ao obter o registro, a empresa deve seguir as boas práticas
• natureza química do fármaco de fabricação e controle de qualidade, de forma a garantir
• solubilidade a uniformidade da produção dos lotes sucessivos durante o
• tamanho de partícula tempo no qual o medicamento for comercializado. As altera-
• polimorfismo ções pós-registro devem ser aval iadas criteriosamente antes
• tipo e quantidade de excipientes de serem realizadas, seguindo as nom1as preconizadas pelas
• tempo de mistura e secage1n autoridades regulatórias (FDA, 1995).
• técnica de granulação e compressão Nos Estados Unidos e no Brasil, o desenvolvimento farma-
• instabilidade do fármaco cotécnico de um medicamento genérico deve levar à obtenção
de um equivalente farmacêutico, ou seja, de um medicamento
Nesse sentido, considera-se indispensável a realização de que contenha o mesmo fármaco, na mesma dosagem e forma
estudos de pré-formulação e de aumento de escala para obtenção farmacêutica em relação ao medicamento de referência, geral-
de urna formulação estável, a ser administrada por meio de uma mente o inovador, cumprindo as mesmas especificações in
forma farmacêutica e uma via adequadas ao objetivo terapêutico. vitro (STORPIRTIS et ai., 1999). Os excipientes e as técnicas de
Assim, o profissional envolvido no desenvolvimento farma<.-otéc- fabricação não são idênticos, mas as diferenças não devem ser
nico deve conhecer amplamente as características físico-químicas, tais que comprometam a equivalência farmacêutica e a bioe-
farmacocinéticas e farmacodinâmicas do fármaco, selecionando quivalência do genérico com seu respectivo medicamento de
também os adjuvantes farmacotécnicos mais adequados, além referência (SHARGEL et ai., 2005).
das melhores possibilidades para as operações unitárias envol- O medicamento desenvolvido para ser um genérico, ao
vidas na fabricação (ARAÚJO et ai., 2002; CONSIGLIERJ et ai., cumprir os requisitos de equivalência farmacêutica, bioequiva-
2000; HORTER e DRESSMAN, 2001).
lência e boas práticas de fabricação e controle, é considerado
Entre as formas farmacêuticas mais comumente utilizadas
um equivalente terapêutico do medicamento de referência e,
na terapêutica, as formas sólidas de uso oral são aquelas portanto, pode ser com ele intercambiável, apresentando o
que podem originar problemas potenciais de biodisponibi-
mesmo desempenho no organismo, com a mesma eficácia
lidade devido às características do fármaco, da formulação,
clinica e a mesma segurança (mesmo potencial para gerar
dos processos empregados na fabricação e da via de admi-
efeitos adversos) (PORTA et ai., 2005).
nistração (Quadro 1.1). Nesses casos, após a administração, o
Para o registro do genérico não é necessário expor mais
processo de dissolução do fármaco é fundamental para que
seres humanos a novos testes de eficácia e segurança, já reali-
o mesmo esteja em solução e possa ser absorvido, podendo
zados pela e1npresa inovadora por ocasião do registro, uma
ser um fator limitante para a absorção (FERRAZ et ai., 1998; vez que o genérico é uma cópia de qualidade assegurada que
PERES DEL COMUNE et ai., 1996; SHAH et ai., 1995; SHAH et
será utilizado para a mesma indicação ter.ipêutica, na mesma
ai., 1996; STORPIRTIS e RODRIGUES, 1998).
posologia.
Entretanto, as suspensões de uso oral ou intramuscular Como o genérico não corresponde a uma inovação terapêu-
também podem ocasionar problemas, uma vez que o processo
tica, o desenvolvimento farmacotécnico adequado e a compro-
de dissolução do fármaco também ocorre e sofre a influência
vação da equivalência terapêutica permitem que a autoridade
dos fatores citados (OLIVEIRA et ai., 1989).
regulatória conceda o registro e a condição de intercambiali-
dade com o medicamento de referência. Neste caso, a bioequi-
REIAÇÃO ENTRE BIOEQUIVALÊNCIA, EQUIVALÊNCIA valência passa a ser o teste in vivo indireto da eficácia clínica e
da segurança do medicamento genérico e pode ser realizado,
FARMACÊUTICA, EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA E na grande maioria dos casos, em voluntários sadios, com a
administração de uma dose única.
INTERCAMBIALIDADE DE MEDICAMENTOS Há casos em que é necessário realizar o teste de bioequi-
No caso do medicamento inovador, após o desenvolvimento valência empregando pacientes, por razões éticas (anticance-
da formulação para a forma farmacêutica pretendida e o esta- rígenos ou clozapina, por exemplo), o que implica a adoção

QUADRO 1.1 Efeito potencial de excipientes comumente empregados na formulação de formas fannacêuticas sólidas orais sobre os valores
de parâmetros farmacocinéticos relacionados à biodisponibilidade
Excipiente Exemplo K,, T.,.. ASC

Diluente Celulose microcristalina Aumento Redução Aumento/s.a.


Desintegrante Amido glicolato sódico Aumento Redução Aumento/s.a.
Agente para revestimento entérico Acetatoftalato de celulose (CAP) Redução Aumento Redução/s.a.
Lubrificante Estearato de magnésio Redução/aumento Aumento Redução/s.a.
Agente para liberação modificada Metilcelulose, etik:elulosc Redução Aumento Redução/s.a.
K, • con<;rantc de velocidade de absorção; T.,,,, • tempo em que ocorre o pico de concentração plasmática do fármaco (e,,..); ASC • área sob a curva de concentrações
plasmáticas do fánnaco ven~JS tempo; s.a. = sem alteração.
AdapilldO de Shà!!,'<!l Ct ai..• 2005.
8 Biofannacotécnica

de urn delineamento experimental diferenciado. Cabe ressaltar, conceito da bioisenção com base no Sisterna de Classificação
também, que quando as concentrações plasmáticas são muito Biofarmacêutica (SCB) (FDA, 2000).
baixas após a administração de uma dose única, e não se dispõe Segundo o SCB, os fármacos são divididos em quatro
de método analítico adequado à quantificação do fármaco na classes de acordo co1n dados de solubilidade e permeabili-
matriz biológica, dentro dos parâmetros de validação reque- dade (AMIDON et ai., 1995). Neste sentido, iniciou-se ampla
ridos, pode-se empregar a administração de doses múltiplas discussão sobre a possibilidade de as autoridades regulatórias
do medicamento em estudo para a obtenção dos parâmetros aceitarem estudos relativos à solubilidade e à permeabilidade
farmacocinéticos pertinentes (WHO, 2006). de fármacos, associados a estudos de dissolução, para o registro
A empresa que obtém o registro do medicam ento gené- e o pós-registro de medicamentos de liberação convencional
rico também deve observar as boas praticas de fabricação e (imediata), o que caracteriza uma bioisençào, ou seja, permitir
controle e realizar urr1 estudo criterioso quando for neces- o registro de certos medicamentos tendo co1no base dados in
sário efetuar alterações pós-registro (FDA, 1995). No Brasil, as vitro, sem a obrigatoriedade de realizar estudos in vivo para
empresas devem informar a Agência Nacional de Vigilância a avaliação da biodisponibilidade/bioequivalência (BLUME et
Sanitária (Anvisa) sobre essas alterações para que o seu impacto ai., 1999; FDA, 2000; SOUZA et ai., 2007).
sobre a biodisponibilidade/bioequivalência do medicamento A proposta inicial de bioisenção está relacionada a fármacos
seja avaliado. da Classe I do SCB, considerados de alta solubilidade e alta
A comprovação da bioequivalência é realizada, geralmente, permeabilidade e que, ao serem formulados de modo que
por meio de um ensaio in vivo que emprega voluntários sadios, ocorra a rápida dissolução do fármaco a partir da forma farma-
de acordo com um protocolo de estudo previamente avaliado cêutica, podem dar origem a medicamentos que, mesrr10
e aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa, e inclui as na forma sólida a ser adininistrada por via oral, poderiam
etapas clínica, analítica e estaústica, que serão abordadas em comportar-se no organismo como uma solução. Neste caso,
capítulos posteriores nesta obra. apenas a velocidade de esvaziamento gástrico poderia ser o
fator limitante para a absorção, sem a influência dos aspectos
ligados à solubilidade e à permeabilidade dos fármacos em
MEDICAMENTOS GENÉRICOS, questão (Al\1IDON et ai., 1995).
O registro de medicamentos genéricos no Brasil segue
BIOEQUIVALÊNCIA EBIOISENÇÃO normas internacionalmente aceitas e se baseia na compro-
Os critérios a serem adotados para o registro de medica- vação da equivalência farmacêutica, da bioequivalência e das
mentos genéricos começaram a ser discutidos no Canadá e boas práticas de fabricação e controle de qualidade. A Anvisa
nos Estados Unidos. Em 1977 houve a publicação de normas concede o registro após análise do dossiê submetido pela
relativas à biodisponibilidade e à bioequivalência de medica- empresa, que reúne os resultados dos estudos de estabilidade
mentos no Code ofFederal Regulation (CFR - IDA/USA), com do medicamento, bem como os aspectos ligados à formulação
o estabelecimento das situações em que as empresas estão e ao proce<;so de fabricação, além dos relatórios técnicos sobre
isentas da realização de estudos in vivo de bioequivalência a comprovação da equivalência farmacêutica e da bioequiva-
como, por exemplo, os injetáveis de adininistração intravas- lência (BRASIL, 2003; BRASIL, 2007).
cular ou as soluções de uso oral, para os quais a biodisponibi-
lidade é evidente e a experiência não tem demonstrado casos
de bioinequivalência (SHARGEL et ai., 2005). HARMONIZAÇÃO DOS CRITÉRIOS
Para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata, DE BIOEQUIVAIBNCIA NAS AMÉRICAS
aceita-se a isenção de estudos ín vivo para as menores dosagens
de um medicamento genérico a serem lançadas no mercado, A Organização Mundial da Saúde, por meio do trabalho de
desde que o estudo de bioequivalência seja conduzido con1 um grupo de especialistas em medicamentos denominado WHO
Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Prepa-
a maior dosagem, que a formulação seja a mesma para todas
rations, publicou, em 1999, o docu1nento Marketing Authori-
as dosagens e que o perfil de dissolução do fármaco a partir
zation of Pharmaceutical Products with Specíat Rejerence to
da forma farmacêutica, entre todas as dosagens, seja consi- Multisource ( Generic) Products: a Manual for a Drug Regula-
derado semelhante, e1npregando-se um critério de avaliação
tory Authority, que incluía aspectos relacionados ao registro
apropriado (BRASIL, 2003; FDA, 2003). de medicamentos de acordo com normas vigentes à época e
Os critérios para o registro de medicamentos genéricos continha recomendações sobre esrudos de bioequivalência.
consolidaram-se a partir de 1984, nos Estados Unidos, com a Esse documento foi atualizado posteriormente, incluindo-se
promulgação do The Drug Price Competition and Restoration temas discutidos por vários grupos regionais no contexto da
Act, que instituiu o registro com base em uma modalidade abre- harmonização da regulamentação de medicamentos, originando
viada (Abbreviated New Drug Application - ANDA) e estabe- um guia aplicado ao Projeto de Pré-qualificação da OMS para
leceu que a empresa poderia realizar estudos de biodisponibili- avaliação de antirretrovirais, antimaláricos e medicamentos para
dade relativa com o inovador para comprovar a bioequivalência o tratamento da tuberculose que eram posteriormente adqui-
do genérico, dado fundamental para a IDA concluir sobre a ridos e distribuídos em programas especiais de Assistência
equivalência terapêutica entre os medicamentos e permitir o Farmacêutica, principalmente no continente africano.
registro e a intercambialidade entre os mesmos (substituição Entretanto, a 9• Conferência Internacional das Autoridades
genérica) (SHARGEL et ai., 2005). Regulatórias (JCDRA) recomendou que a OMS elaborasse guias
Em 1995, a FDA/USA adotou um guia conhecido como no contexto da harmonização da regulamentação farmacêutica,
SUPAC (Scale-up and Post-Approval Changes), o qual preconiza o que deu origern à Rede Pan-a.rnericana de Harmonização da
que, para certos níveis de alterações pós-registro, o impacto Regulamentação Farmacêutica - Rede PANDRH ou PARF da
na dissolução e na biodisponibilidade/bioequivalência pode OPS/ OMS, que se dedicou a vários temas. Entretanto, os temas
ser avaliado por meio de testes in vitro, não sendo necessário considerados prioritários foram: boas práticas de fabricação
repetir o teste de bioequivalência, dependendo do tipo de alte- (GMP), biodisponibilidade e bioequivalência, boas práticas
ração pretendida (FDA, 1995). Em 2000, a FDA introduziu o clínicas (GCP) e produtos falsificados.
Biofarmacotécnica 9

Em 2000 houve a formação do Grupo de Trabalho de Bioequi- Atualmente, o genérico só pode ser comercializado com a
valência (GT/BE) no âmbito da Rede PARF, com a participação denominação comum brasileira (DCB) e é intercambiável com
de Estados Unidos, Argentina, Brasil, Canadá, Chile, Costa Rica, o m.edicamento de referência, enquanto o similar é co.mercia-
Jamaica, Panamá e Venezuela. A missão do grupo foi estabele- lizado com marca e, mesmo sendo bioequivalente ao medica-
cida no sentido de "contribuir com a harmonização de critérios mento de referência, não pode ser intercambiável por questões
em bioequivalência para a promoção da intercambialidade de legais. Em muitos países, o medicamento genérico é comercia-
medicamentos nas Américas", com um plano de trabalho inicial lizado com marca comercial. A marca, neste caso, não impos-
que incluiu: análise da situação dos estudos de bioequivalência sibilita a intercambialidade, desde que os critérios técnicos da
nos países da região, avaliação da realidade dos órgãos regula- equivalência terapêutica sejam atendidos.
dores e organização de seminários regionais para discutir temas Entretanto, mesmo com os indiscutíveis avanços na quali-
ligados à bioequivalência de medicamentos. dade, eficácia e segurança dos medicamentos no Brasil na
O GT/BE reconheceu a necessidade de estratégias regionais última década, hã, ainda, vários desafios a superar, como, por
para a implementação da bioequivalência por meio de normas exemplo, a publicação de normas sobre o registro e certifi-
específicas, guias para implementação, estabelecimento dos cação de matérias-primas.
medicamentos de referência (comparadores), fortalecimento
das autoridades regulatórias nacionais, criação de programas
de capacitação e intercâmbio, bem como a implementação GLOSSÁRIO
de maior número de centros capacitados para a reaUzação de As definições a seguir estão de acordo com a regulamen-
estudos de bioequivalência. tação técnica brasileira para o registro de medicamentos gené-
Fato digno de nota foi, também, a interação do GT/BE ricos:
com o \VHO Expert Committee on Specifications for Phar-
maceutical Preparations, anteriormente citado, que, em 2006,
publicou documento arnpliado e atualizado sobre os requisitos Medicamento Genérico
de registro visando ao estabelecimento da intercambialidade
entre medicamentos (WHO, 2006). Medican1ento similar a um produto de referência ou
Cabe, ainda, destacar que, nesse documento, a OMS apre- inovador que pretende ser com este Intercambiável, geral-
senta uma interessante discussão sobre a possibilidade de mente produzido após a expiração ou renúncia da proteção
extensão das bioisenções para alguns fármacos das Classes II patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada
e IIl do SCB, tendo como base trabalhos já publicados e com a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB
um enfoque direcionado aos medicamentos essenciais (WHO, (deno1ninação comum brasileira) ou, na sua ausência, pela DCI
2006). Esta abordagem é interessante por dois aspectos: (denominação comum internacional).
• leva em consideração os fatores éticos da experimentação
envolvendo seres humanos, que seriam reduzidos na medida Medicamento de Referência
em que os esn1dos de biodisponibilidade/bioequivalência
(in Vivo) fossem substituídos por ensaios in Vitro; Medicamento inovador registrado no órgão federal respon-
• considera as questões relativas à melhoria do acesso das sável pela vigilância sanitária e comercializado no país cuja
populações aos medicamentos, pela redução de custos eficácia, segurança e quaUdade foram comprovadas
envolvida na adoção da prática da biosenção em termos cientificamente junto ao órgão federal competente , por
regulatórios. ocasião do registro.

CONSIDERAÇÕES FINAIS Medicamento Similar


No Brasil, a publicação da Política Nacional de Medica- Medica1nento que contém o mesmo ou os mesmos prin-
mentos em 1998 e a criação da Anvisa em 1999 foram medidas cípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farma-
decisivas para a elaboração de novas regulamentações técnicas cêutica, via de administração, posologia e indicação terapêu-
para medicamentos genéricos e similares, o que tem propor- tica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão
cionado mudanças significativas no mercado de medicamentos federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir
(BRASIL, 1999; BRASIL, 1998). somente em características relativas ao tamanho e forma do
Os medicamentos genéricos já representam mais de 10% produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes
do mercado de medicamentos e os similares estão sendo e veículos, devendo sempre ser identificado por nome
adequados às mesmas exigências dos genéricos, processo que comercial ou marca (redação dada pela Medida Provisória
deverá se completar até 2014. Além disso, as empresas que 2.190-34/2001).
fabricam similares que contêm fármacos de estreita faixa tera-
pêutica já cumpriram os requisitos de equivalência farmacêu-
tica e bioequivalência até deze1nbro de 2004.
Equivalência Farmacêutica
Nesse processo de adequação dos medicamentos similares, o É o estudo comparativo entre dois produtos (teste e de refe-
termo adotado no Brasil foi biodisponibilidade relativa, mesmo rência) e que emprega métodos in vítro. Os equivalentes farma-
que o critério de aprovação empregado seja o da bioequiva- cêuticos são medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto
lência. Isso ocorreu porque, legalmente, o similar não é inter- é, mesmo sal ou éster da mesma rnolécula terapeuticamente
cambiável com o medica1nento de referência. Tecnicamente, ao ativa, na rnesrna quantidade e forma farmacêutica, podendo
comprovar a equivalência farmacêutica e a bioequivalência, o ou nilo conter excipientes tMnticos. Devem cumprir as
similar cumpre os mesmos requisitos dos genéricos. Portanto, mesmas especificações atualizadas da Farrnacopeia Brasileira
futuramente, o similar poderá se tomar o genérico de marca, e, na ausência destas, as de outros códigos autorizados pela
caso haja a mudança da legislação brasileira. legislação vigente ou, ainda, outros padrões aplicáveis de quali-
10 Btofarma collicnica

dade, relacionados a identidade, dosagem, pureza, potência, CONSIGUERI V.O.; STORPTRTIS, S. Bioequivalência de medicamentos:
uniformidade de conteúdo, tempo de desíntegração e veloci- objetivos, parlmetros farmacocinéticos, delineamento experimental
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Dois medicarnentos são considerados terapeuticamente equi- ment of Health and Human Services, Food and Drug AdmJnistration,
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valentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após admi- FDA Guiclance for Industry: Bioavailability and Bioequ ivalence Studies
nistração na rnesrna dose rnolar, seus efeitos em relação a eficácia for Orally Administered Drug Products - General Considerations. US
e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por Department of Hcalth anel Human Services, Food and Drug Admin-
meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farma- istration, Center for Drug Evaluation Research (CDER), 2003.
codinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vilro. FDA Guidancc for lndustry: Iinmediate Rcleasc Solid Oral Oosage
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comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia
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CAPÍTULO 2

Insumos Farmacêuticos Aspectos Técnicos,


Científicos e Regulatórios

Márcia Martini Buen o e Norberto Rech

INTRODUÇÃO ASPECTOS TÉCNICOS E CIENTÍFICOS


Insumo Farmacêutico (IF) é uma denominação genérica Os IFA são classificados em três categorias: sintéticos, semis-
que abrange tanto o Insumo Farmacêutico Ativo (IFA), também sintéticos e naturais. Naturais: extraídos diretamente de fontes
denominado fármaco, ou o princípio ativo (componente farma- naturais; sintéticos: obtidos diretamente por meio de síntese
cologicamente ativo de um medicamento), como as substân- quírrúca; semissintéticos, quando o intermediário de partida é
cias aditivas ou complementares, usualmente denominadas extraído de fontes naturais (SHARGEL e KANFER, 2005).
excipientes. Os IFA obtidos por meio de processos biotecnológicos são
As características físico-quírrúcas e biológicas dos IF, da denominados ativos complexos e não serão discutidos neste
formulação, bem como da via de administração são fatores capítulo (SHARGEL e KA1\1FER, 2005).
determinantes para garantir a segurança, a eficácia e a quali-
dade da formulação farmacêutica. Esses fatores são ampla-
mente esrudados durante a fase de desenvolvimento, visando CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DOS IFA
à obtenção de uma formulação estável que, após ser adminis-
As características físico-quírrúcas dos fármacos devem ser
trada ao paciente , apresente a biodisponibilidade desejada para
consideradas durante o planejamento da formulação com obje-
obtenção do objetivo terapêutico co1n segurança, conforme
tivo de se desenvolver uma formulação com a biodisponibi-
esquematizado na Fig. 2.1.
lidade adequada, para que seja obtida a ação farmacológica
Por estar direta1nente associada a segurança, eficácia e quali-
desejada, com o mínimo de efeitos indesejáveis ou tóxicos
dade dos medicamentos, a legislação sanitária brasileira, por
(AMIDON e BERMEJO, 2003; BANAKAR, 1992).
meio da Lei 6.360, de 23 de setembro de 1976, determinou a
necessidade de Registro Sanitário dos IF, assim como o registro
de medicamentos, correlatos, cosméticos e alimentos.
Entretanto, no Brasil, até 2008, o registro sanitário dos IF
Solubilidade
ainda não era uma realidade, porém, várias medidas estão Forças de atração entre átomos formam moléculas e íons.
sendo tornadas para iniciar a exigência de Registro dos IFA As forças de atração intermolecular, as quais são desenvol-
provavelmente a partir de 2009. vidas entre as moléculas, são responsáveis pelo estado físico

C9
1 Físico I'.
'-----""' Propriedades
/09r.. Ad m1.nistraçao
. -
Farmacológicas

do Fármaco ~ IJJJ
Toxicológicas
Químicas
._______, / '~
~ Respostas clínicas

Fig. 2.1 Relação entre as propriedades do fármaco com as possíveis respostas no organismo. (Adaptado de Amidon e Bcrmejo, 2003.)
Insumos Farmacli,,tfcos- Aspeclos récnicos, Cienti.ftcos e Rag14Jat6rlos 13

QUADRO 2.1 Descrição de solubilidade Ácido fraco (AH)


Quantidade aproximada de solvente
Nomenclatura para dissolver uma parte do soluto
(2.2)
Muico solúvel Menos de uma parce
Facilmente solúvel De 1a10 Em ambos os casos, a espécie ionizada, UH' ou A-, possui
Solúvel De 10 a 30 lipossolubilidade muito baixa, sendo praticamente incapaz de
Levemente solúvel De 30 a 100 atravessar as me1nbranas, exceto nos casos de transporte ativo.
A lipossolubilidade da forma não ionizada, DH ou AH, irá
Pouco solúvel De 100 a 1.000 depender da natureza química do fármaco. Para a maioria dos
Muito pouco solúvel De 1.000 a 10.000 fármacos, a forma não ionizada é suficientemente lipossolúvel
Praticamente insolúvel Mais de 10.000
para permitir sua rápida passagem pela membrana, embora
haja exceções em que mesmo a forma não ionizada não é
Adapiado de Allen Junior et al, 2005. lipossolúvel, como no caso dos aminoglicosídeos (MARTINEZ
e AMIDON, 2002; AGORAM et ai. , 2001).
Considerando-se que a maioria dos fánnacos são ácidos
de uma substância em determinada pressão e temperatura. fracos ou bases fracas, o conhecimento do pH e do pK,. do
Em condições normais, a maioria dos compostos orgânicos, fármaco é fundamental para o desenvolvimento , visto estar
e, portanto, os fármacos, formam moléculas no estado sólido diretamente relacionado com a solubiJidade do fármaco e,
(ALLEN JUNIOR et aJ., 2005). consequentemen te, com a dissolução. Acima do pK,. para
Solubilidade é definida como a quantidade mãxima de ácidos fracos e abaixo do pK.. para bases fracas, a solubilidade
soluto que se dissolve em um determinado solvente (AMIDON aurnenta em um fator 10 para cada unidade de pH, como pode
e BERMEJO, 2003). ser observado nas Figs. 2.2 e 2.3. Mudanças no pH do fánnaco
O volume de solvente requerido para dissolver uma quanti- por alterações ocorridas na formulação ou a.Iterações do pH
dade de soluto pode ser determinado por cálculos simples e a durante o processo de dissolução podetn alterar completamente
solubilidade será expressa por grama de soluto dissolvido em a biodisportibilidad e do fármaco (Ai\ll.IDON e BERMEJO, 2003;
um determinado volume de solvente expresso em mL (ALLEN MARTINEZ e Ai'v1100N, 2002).
JUNIOR et ai., 2005). A partição do pH significa que ácidos fracos tendem a
Por definição, solubilidade é a extensão pela qual uma molé- acumular-se em compartimentos com pH relativamente alca-
cula de um sólido é removida a partir de sua superficie por um linos e bases fracas em pH ácidos. Porém, tal fato não deve
solvente. No Quadro 2.1 apresenta-se a nomenclatura utilizada ser avaliado de maneira isolada, pois não constitui o principal
para descrever a solubilidade de uma substância em uma quanti- determinante do sítio de absorção de fármacos no trato gastrin-
dade aproximada de solvente (MARTINEZ e AMIDON, 2002). testinal, devido à grande área de superfície de contato das
De acordo co1n o guia de bioisenção de estudos de bioe- viJosidades intestinais, em comparação com a área reduzida de
quivalência da Food and Drug Adrninistration (FDA), a solubili- contato do estômago. Assim, a absorção de urn fárrnaco ácido
dade de um fármaco é determinada pela dissolução da dosagem como a aspirina pode ser facilitada por agentes que aceleren1
mais alta de uma forma farmacêutica de liberação imediata ein o esvaziamento gástrico ou prejudicada no caso inverso (RANG
250 mL ou menos de uma solução-tampão de pH 1,0 a 7,5. O et ai., 2001).
volume de 250 mL é estimado com base no desenho de um
estudo de bioequivaJência, no qual o medicamento é admi-
nistrado com 250 mL de água. O número de diferentes pH, a Polimorfismo
serem testados, depende das características de ionização do
fánnaco e de seu p.K,.. Por exemplo, se o pK.. variar na faixa de Polimorfismo é a habilidade de um fármaco existir em
3-5, a solubilidade deverá ser determinada em: pH - pK., pH duas ou mais formas cristalinas com diferentes conformações
= PK.. - 1, pH e pK,. + 1 e nos pH 1-5, devendo ser realizado moleculares. Essa habilidade é didaticamente estudada como
com três replicatas, sendo o pH determinado após a adição do a química do estado sólido dos fármacos (BYRN et ai., 1999;
fármaco na solução-t.ampão (FDA, 2000). RAW et al., 2004).
Existem na forma de solvatos, hidratos e amorfos. Solvatos
são fo rmas cristalinas que contêm ou não quantidades este-
pH-partição e p[\ quiométricas de um solvente, sendo que, quando o solvente
é a água, são denominados hidratos. A forma amorfa consiste
A hipótese de pH-partição é um dos conceitos mais rele- em arranjos molecuJares desordenados, não possuindo uma
vantes para o estudo de absorção oral de fármacos, estando estrutura cristalina definida (RAW et ai., 2004).
baseada no transporte das formas não ionizadas através A ocorrência de formas polimórficas é relativamente comum,
das membranas das células epiteliais do tralO gastrintestinal sendo que cerca de um terço dos compostos orgânicos apre-
(MARTINEZ e AMIDO ' , 2002).
senta esse fenômeno. Segundo Doelker (1988), mais de 35%
A dissociação de uma base fraca e de um ácido fraco é dos fármacos descritos na Farmacopeia Europeia apresentam
derivada da equação de Henderson-Hass elbach, demons- mais de uma forma cristalina e/ ou amorfa (STORPIRTIS et ai.,
trada a seguir: 1999).
A existência de formas polimórficas de um mesmo fármaco
Base fraca (BJ-0 pode alterar as características físico-químicas, afetando direta-
BH' ++ B + H' mente o processo de sín tese do fármaco, o processo de fabri-
cação da forma farmacêutica, a qualidade e a biodisponibili-
pK. = pH + log 10 ~~·) (2.1) dade. Desta forma , são de fundamental importância a identifi-
cação e o conLrOle de polimorfos, tanto na fase de desenvolvi-
14 Insumos FarmacêuUcos - Aspectos récnlcos, Cientificas e Regulatórlos

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Fig. 2.2 Solubilidade das bases fracas em função do pH. (Adaptado de Amidon e Bennejo, 2003.)

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pH

Fig. 2.3 Solubilidade dos ácidos fracos em função do pH. (Adaptado de Amidon e Bennejo, 2003.)

1nento do produto co1no durante o período de comercialização térmica diferencial (OTA), espectroscopia Raman, micros-
(RAW et ai., 2004). copia óptica, ressonância magnética nuclear (NMR) e espec-
Diversas técnicas físico-químicas são utilizadas para avaliar troscopia.
a presença de polimorfos, tais como determinação de ponto A existência de polimorfos deve ser determinada no início
de fusão, espectro infravermelho, difração de raios X, análise do desenvolvimento do fármaco e, no caso de medicamentos
térmica (DSC) e análise termogravimétrica (TGA), análise genéricos/similares, no início do desenvolvimento da formu-
Insumos Fannacêtlticos- Aspeclas Técnicas, Científicos e R"8tlla16rlos 15

lação. Além da determinação da presença de polimorfos, é Tamanho de Partícula


fundamenral o conhecimento de como estes podem ser moni-
torados, avaliando-se, também, como o desempenho da formu- A granulometria de um pó estã diretamente ligada à velo-
lação será afetado CTCH, 2005). cidade de dissolução. A superfície das partículas ou área por
Com relação à solubilidade, a fomia amorfa é mais solúvel unidade de massa é dada pela Equação 2.3:
em relação à respectiva fomia cristalina. Os solvatos e hldratos,
S= 6/D X P/d (2.3)
apesar de formarem compostos com solventes, não são mais
solúveis do que as formas amorfas (BYRN et ai., 1999). em que:
Um exernplo da importância de polirnorfos é o caso do S = unidade de massa
Rornir4' (marca cornercial do antirrei.revirai ritonavir), lançado D • diâmetro das partículas
no mercado americano em 1996. Dois anos após o lançamento, P =peso
o fármaco começou a precipitar dentro da cápsula, fato que d = densidade
foi identificado por meio do reste de dissolução. A forma I
do polimorfo foi utilizada durante todo o desenvolvimento e Quanto menor o diâmetro da partícula, maior a superfície de
contato entre o sólido e o solvente, sendo que o conhecimento
aprovação do produto, porém convertia-se na forma II, que era
e o controle do tamanho de partículas são fundamentais para
menos solúvel, característica que alterou a biodisponibilidad e
os casos de fármacos pouco solúveis (PlUSTA et ai., 1995).
do fármaco (SNIDER et ai., 2004). Vãrios firmacos tiveram sua biodisponibilidad e aumentada
A presença de polimorfos afeta, principalmente, a solubi- com a redução do tamanho de partículas como a espironolac-
lidade do fármaco no estado de equilt'brio. Solubilidade no
tona, que é absorvida 50% a mais na forma micronizada, bem
estado de equilíbrio é a concentração de fármaco dissolvido como as sulfamidas, absotvidas por via gastrintestinal quando
quando o estado de equihbrio entre o soluto e o solvente é se encontram sob a forma de partículas 1nicrocristalinas. O
alcançado. Embora o teste de dissolução seja útil para avaliar cloranfenicol com partículas de diâmetro de 200 micra é absor-
a presença de polimorfos, a dissolução no estado de equilí- vido após uma hora, enquanto formulações com partículas de
brio é mais confiãvel, uma vez que não é influe nciada pelo cloranfenicol maiores que 400 a 800 micra aumentam o tempo
tamanho das partículas, nem pela molhabilidade (SNTDER et de absorção em até três horas (PRISTA et ai., 1995).
ai., 2004). A reduç-lo do tamanho de partícula pode também ser respon-
Pinnamaneni et ai. (2002) revisaram as car.iCLeristicas da sável por ações tóxicas. Em 1972-1973, ocorreram problemas
solubilidade dos fãmiacos pouco solúveis, a fim de prever a de intoxicação com digoxina devido à redução do tamanho
biodisponibilidad e, e sugerem que os estudos de solubilidade de partículas (STORPIRTIS et ai., 1999).
no estado de equilibrio devem ser realizados para verificação
da estrutura do cristal ou o polimorfismo. O tamanho da partí-
cula e a molhabilidade podem ser modificados pelo processo, Quiralidade
mas a solubilídade no estado de equilíbrio é determinada pela
Molécula quiral é aquela que tem, em sua estrurura, um
forma polirn6rfica.
centro assi.lnétrico e não possui plano de simetria interno. Tal
O Sistema de Classificação Biofarmaceuuca (SCB) define
molécula existe como um par de enantiômeros. Os enantiô-
fármacos altamente solúveis como aqueles cuja maior dosagem meros individuais de um fármaco racêmico, caracterizados por
é solúvel em 250 ml ou menos, em meio aquoso com variação diferentes orienrações espaciais, geralmente manifestam efeitos
de pH entre 1 e 7,5 (FDA, 2000). terapêuticos e reações adversas qualitativamente ou quantitati-
A existência de polimorfos não afeta a biodisponibilidad e vamente diferentes, em razão das exigências conformaciooais
de fármacos altamente solúveis, como no caso do metoprolol, implícitas no processo de interação dos fármacos com recep-
fãrmaco altamente solúvel e permeãvel. o entanto, no caso tores específicos (CERQUElRA, 2003).
de fármacos fracamente solúveis, como a espironolactona, A importância do esterioisomerismo em estudos famiaco-
que possui seis formas polimórficas, a presença de poli- lógicos e toxicológicos já foi bem definida. O emprego de
morfos deve ser rigorosamente controlada par.a garantir que testes de est.ereosselelividade na determinação de absorção,
a biodisponibilidad e do fármaco não será alterada (SNIDER distribuição, metabolismo e excreção é uma prática cada vez
et ai., 2004). Sob o ponto de vista regulat6rio, é importante mais comum, tanto em estudos clínicos como pré-clínicos
destacar que não existem bases científicas que comprovem (A:NDERSSON, 2004).
a necessidade de exigência da utilização da 1nesma forma Consider.indo-se que os sistemas f1Siológicos são estruturas
polimórfica do medicamento de referência pelo genérico ou quirais e suas atividades estão relacionadas às suas estrun1ras,
similar, pois, quando a equivalência farmacêutica for compro- é de extrema importância a determinação da pureza isomérica
vada com base na estrutura química do fármaco, a bioequi- dos fármacos. Muitas vezes, a ação terapêutica ou tóxica eslá
valência for estabelecida e as boas práticas de fabricação e relacionada a uma fomia enantiomérica (ANDERSSON, 2004).
controle seguidas, a utilização de diferentes formas polimór- Com relação à bioequivalência, esrudos têm sido realizados
ficas não deverá causar impacto na qualidade e desempenho para avaliar a necessidade de determinação de esterioisômeros.
do produLO (RA\V et ai., 2004). Ko entanto, alé o momento, não foi comprovada essa neces-
Raw et ai. (2004) sugerem, com base nos conceitos do ICH sidade, tanto sob o aspecto terapêutico como regulatório, para
Guidance Q6A de polimorfismo e do Sistema de Classificação a maioria dos casos. Karim, em 1996, propôs um algoritmo de
Biofarmacêutica, um procedimento em fonna de árvore de quando devem ser utilizados métodos estereosselelivos, sendo
decisão para identificar a existência de formas polimórficas e indicados em apenas dois casos: (i) quando o racemato sofre
o impacto desta presença no processo de fabricação, na esta- extenso metabolismo de primeira passagem, resultando em
bilidade e biodisponibilidade do medicamento. De acordo com alterações na í'JZào S/R - devem ser determinados os enaoti-
esta avaliação, identifica-se a necessidade ou não de existirem ômeros isolados e a mistura; (ii) quando existe um baixo meta-
procedimentos de controle dessas formas polimórficas QCH, bolismo de primeira passagem e uma razão especifica de SIR
2005). é i.lnportante para o efeito terapêutico - deve-se quantificar
16 Insumos FarmacêuUcos - Aspectos récnlcos, Cientificas e Regulatórlos

os enantiômeros separadamente. fun todos os outros casos, bilidade (classe O e para alguns fármacos de alta solubilidade
não há necessidade de se utilizarem 1nétodos enantiosseletivos e baixa permeabilidade (classe III) , a obtenção de 85o/o de
(MIDHA et ai., 1998; SRJNIVAS, 2004). dissolução em HCI 0,1 M, em até 15 minutos, pode garantir
que a biodisponibilidade do fármaco não seja linlitada pela
dissolução. Nesses casos, o passo limitante da velocidade de
Permeabilidade absorção do fármaco é o esvaziamento gástrico (FDA, 2000).
A permeabilidade é baseada indiretamente na extensão da
absorção (fração absorvida da dose e não fração si5têmica) de CARACTERÍSTICAS DOS EXCIPIENTES
uni fármaco em humanos e, diretamente, por n1eio da rnedida da
velocidade de transferência de massa através da membrana intes- A utilização de excipientes na produção de formas farmacêu-
tinal humana. Métodos não envolvendo seres humanos, capazes ticas está relacionada com a via de administração, forma farma-
de prever a extensão da absorção, podem ser utilizados como cêutica, características físico-quím.icas do fármaco, ação terapêu-
alternativa para determinação da permeabilidade. No Quadro tica desejada, fatores tecnológicos da produção e propriedades
2.2 apresentam-se os métodos para comprovação da permeabi- funcionais dos excipientes. São importantes componentes de
lidade de fánnacos mais aceitos pela FDA (FDA, 2000). uma formulação fannacêutica, não devendo ser chamados de
Como demonstrado no Quadro 2.2, os modelos existentes componentes inertes, uma vez que podem atuar como promo-
para a determinação da permeabilidade intestinal são dispen- tores de características desejáveis ou indesejáveis do fármaco.
diosos e de difícil validação. O modelo que emprega células Muitas pesquisas sobre a interação fármaco/excipiente têm sido
Caco-2 tem sido mais util.izado para determinação da permeabi- realizadas com objetivo de otunizar os aspectos positivos das
lidade de fármacos. Estudos têm demonstrado que as taxas de interações, tais como o aumento de solubilidade de fármacos
permeação de fármacos através dessas células correlacionam- pouco solúveis, estabilidade, aumento da biodisponibilidade e
se positivamente com a porcentagem de fármacos absorvidos diminuição de eventos adversos CKALINKOVA, 1999).
no organismo, tanto por difusão passiva quanto por transporte Os métodos de análise para avaliar as interações mais utili-
ativo (FDA, 2000; ARTURSSON e KARL5SON, 1991). zados são espectroscopia infravermelho, difração de raios X e
Numerosos estudos in vitro, utilizando células Caco-2, sugerem análise térmica (KALINKOVA, 1999).
que transportadores podem facilitar ou limitar a absorção de A FDA dispon.ibilizou uma relação de excipientes de medi-
muitos fármacos como a digoxina e alguns fármacos antirre- camentos aprovados por esta agência. Nesta lista apresenta-
trovirais inibidores da protease, incluindo indinavir, ritonavir se a quantidade máxima de cada excipiente par& cada via de
e saquinavir. No entanto, estudos in vivo têm evidenciado que admiriistração e forma fannacêutica. Quando uma quantidade
os transportadores não influenciam de maneira significativa a de excipiente diferente daquela definida na referida relação é
absorção in vivo. Essa aparente discrepância entre os compor- utilizada, deve-se justificar a ausência do efeito desse excipiente
tamentos in vitro e in vivo pode ser explicada pela diferença na biodisponibilidade do fármaco (POLLI et ai., 2004).
inerente a cada sistema. Sendo assim, as conclusões de escudos
in vitro devem ser cuidadosamente avaliadas antes de serem
extrapoladas para as condições in vivo e a influência dos trans-
Solventes
portadores na absorção de fármacos deve ser minuciosamente As características físico-químicas do soluto, no caso o
explicada quando se tratar de isenção de estudos de bioequi- fármaco, é que definir&o as propriedades do solvente, bem
valência com base no SCB (YU et ai., 2002). como a forma farmacêutica, uma vez que, além da solubilidade
Um fánnaco de alta permeabilidade é, geralmente, aquele do fármaco em um determinado solvente, devem-se avaliar
cuja biodisponibilidade absoluta é maior do que 900/ci, na outras características, a saber: claridade, toxicidade, viscosi-
ausência de instabilidade no trato gastrintestinal, ou quando dade, compatibilidade com outros excipientes, palatabilidade,
este parâmetro for determinado experirnentaln1ente. O SCB odor, cor, estabilidade e preço. Na maioria dos casos, especial-
sugere que, para fármaco de alta solubilidade e alta permea- mente para formulações na forma de solução oral, oftálmica

QUADRO 2.2 Métodos para determinação da permeabilidade de fármacos


Métodos Restrições

Estudos farmacocinéticos Balanço de massas • Grande número de voluntários


em humanos • Alta variabilidade
• Necessidade de comprovação da estabilidade do
fármaco no trato gastrintestinal
Biodisponibilidade absoluta (BA): BA oral/BA IV • Necessidade de comprovação da estabilidade do
fánnaco no trato gastrintestinal quando BA < 90%
Determinação da Estudos tn vwo de perfusão intestinal em humanos • Indicado somente para fármacos carreados por
permeabilidade Estudos in vivo ou in situ de perfusão intestinal transporte passivo
intestinal utilizando modelo animal • Necessidade de co1nprovação da escabilidade do
Estudo in vítro de penneação usando tecido fármaco no trato gastrintestinal
humano ou animal • Dificuldade em comprovar a reprodutibilidade
Estudo in vítro de permeação através de uma (System sultabtllty)
inonocainada de cultura de células epiteliais
- Caco-2
Adaprado de FDA, 2000; Llndenberg, 2004.
Insumos Farmacêuticos - Aspectos 1'écnicos, Científicos e Regulatórios 17

ou parenteral, a água é o solvente de escolha. Neste caso,


normalmente é necessário utilizar um cossolvente como, por
Aglutinantes
exemplo, álcool, glicerina e propilenoglicol. São substâncias utilizadas para facilitar a união das partículas
Outros solventes como acetona, álcool isopropilico, metanol, e formação dos grânulos, geralmente ativadas pelo agente de
entre outros, são muito tóxicos para serem utilizados em formu- umectação, formando rnucilagens e soluções viscosas, sendo
lações para uso oral. No entanto, são amplamente empregados que, após a granulação, esse agente é eliminado por aque-
em etapas do processo de produção, onde são eliminados por cimento . Entre os aglutinantes mais utilizados destacam-se a
evaporação após a solubilização do soluto e, por esta razão, sacarose, a glicose, as gomas, a polivinilpirrolidona, a pectina,
são recon hecidos como solventes para uso farmacêutico em e os derivados de celulose (AMIDON e BERMEJO, 2003).
compêndios oficiais.
Óleos fixos, como os de tnilho, algodão, amendoim ou
gergelim, são amplamente utilizados como solventes de formu- Desagregantes
lações injetáveis.
São adicionados para acelerar a dissolução ou a desagre-
gação dos comprimidos na água ou nos líquidos orgânicos.
Diluentes São substâncias que se intumescem em presença de água; por
serem muito solúveis, permitem a fonnação de canalículos que
São adicionados para proporcionar um volume adequado facilitam a entrada de água no comprimido. Os mais comu-
para a produção da forma fannacêutica sólida, devendo ser mente utilizados são o arrúdo, os derivados da celulose e a
inertes para não alterar a estabilidade e a biodisponibilidade do polivinilpirrolidona que, na forma reticulada, exerce melhor a
fármaco. Porém, vários estudos comprovaram a interferência função desagregante, recebendo a denominação de crospoli-
d os excipientes na estabilidade e velocidade de dissolução vidona ou crospovidona (AMIDON e BERMEJO, 2003; PRISTA
(PIUSTA et ai., 1995). et ai., 1995).
Um esrudo demonstrou que a celulose microcristalina
p romove a transformação da forma polimórfica E de meflo-
quina para seu polimorfo D, enquanto outros diluentes como Tensoativos
metilcelulose, hidroxietilcelulose, crospovidona e lactose hidra-
tada não demonstraram efeito sobre a transfonnação dos cris- São utilizados para melhorar a aparência de um medica-
tais. Outro exemplo clássico ocorreu na Austrália, em 1968- mento ou facilitar a dissolução, exercendo, muitas vezes, efeito
1969, quando a simples substituição do sulfato de cálcio por sobre a membrana. Sua ação pode ser prejudicial; por exemplo,
lactose, como diluente de cápsulas de fenitoína, resultou em quando o fármaco é sensível ao suco gástrico, a dissolução
aumento de biodisponibilidade que gerou vários casos de into- iniciada no estômago aumenta a possibilidade de degradação
xicação (STORPIRTIS et ai., 1999). do fármaco (PIUSTA et ai., 1995).
Os diluentes mais comumente utilizados em formas farma-
cêuticas sólidas são: lactose, sucrose, glicose, manitol, sorbitol,
fosfato de cálcio, carbonato de cálcio e celuloses (PRTSTA et Agentes de Revestimento
ai., 1995). Utilizados em comprimidos para proteger contra oxidação,
Adkin et ai. (1995) concluíram que o efeito do manitol sobre umidade, para mascarar sabor ou odor, bem como para modular
o trânsito no intestino delgado depende da concentração utili- a velocidade de liberação do fármaco. O revestimento pode
zada. Quanto menor a concentração de rnanitol em solução, ser de açúcar, filme ou entérico. O revestimento de açúcar
menor o efeito sobre a diminuição do tempo de trânsito intes- geralmente inicia a dissolução no estômago, os revestimentos
tinal. Doses de rnanitol entre 0,755 e 2,264 g podem acelerar com a fonnação de filme, exceto aqueles para serem dissol-
o trânsito no intestino delgado, prejudicando a biodisponibili- vidos no intestino, também iniciam a dissolução no estômago.
dade de fármacos preferencialtnente absorvidos nesta porção Aqueles com revestimento entérico atravessam o estômago
do intestino. para dissolver no intestino. Alguns revestimentos insolúveis em
água são utilizados para modificar a velocidade de liberação do
fármaco. Exemplos: Revestimento de açúcar: glicose líquida.
Deslizantes Filmes de revestimento: derivados da celulose. Revestimento
São coadjuvantes que melhoram a fluidez dos pós e granu- entérico: Shellac (AllEN JUNIOR, 2005).
lados por reduzirem o atrito interparticular, tais como a sílica
coloidal (PRISTA et ai., 1995).
DESENVOLVIMENTO DA FORMUIAÇÃO
As características de uma formulação estão diretamente
Lubrificantes vinculadas às especificações dos IF utilizados na composição
São geralmente substâncias hidrofóbicas utilizadas para faci- de um medicamento, bem como ao processo produtivo defi-
litar o deslizamento do granulado do distribuidor para a matriz nido na fase de desenvolvimento da formulação.
e para o completo preenchimento da matriz, evitando aderência Estudos de pré-formulação são essenciais para a caracte-
do pó às punções, devendo ser deslizantes e antiaderentes. rização físico-quím ica dos TF, bem como da forma farmacêu-
Seu mecanismo de ação consiste em introduzir urna película tica final.
entre duas superfícies de atrito. Na prática, utilizam-se associa- Guias internacionais, tais como o JCH Q6A Specifu:a-
ções de lubrificantes como talco e estearato de magnésio. Por tions: Test Procedures and A cceptance Criteria for New Drug
formarem uma camada hidrofóbica entre as partículas, inibem Substances and New Dru8 Products: Cbemical Substances,
a penetração de água na forma farmacêutica, podendo compro- descrevem alguns estudos necessários para garantir a segu-
meter a velocidade de dissolução do fármaco (STORPIRTIS et rança, a eficácia e a qualidade de uma formulação fannacêu-
ai., 1999; PRISTA et ai., 1995). tica, como por exemplo, "Decision Tree #3 and #4 (Part 2)". Os
18 /nst;mos Farmacêul{cos - Aspectos Têcn{COS, Científicos e ReguJatórios

estudos investigativos avaliam os impactos das características Estabilidade


dos IP no desempenho da formulação farmacêutica, sendo
possível, assim, definir os testes e especificações que deverão A estabilidade química e física de um IF isolado é um ponto
ser realizados e atendidos, respectivamente. Nos casos de medi- crítico de um medicamento. IF suscetíveis à oxidação requerem
camencos compostos por mais de um IFA, a compatibilidade a adição de antioxidantes na formulação; para lP suscetíveis
entre todos deverá ser amplamente investigada durante a fase à hidrólise, necessita-se de proteção contra umidade durante
de estudos de pré-formulação. o processo, no material de embalagem primária. Em todos
O objetivo do desenvolvimento farmacêutico é criar urna os casos deve-se avaliar a estabilidade dos IF em condições
fórmu la produzida por meio de um processo de fabricação controladas de temperatura e umidade, dependendo da região
que garanta a manutenção da qualidade desejada, bem como a em que será comercializado o IF. No Brasil não existe u1na
segurança e a eficácia. A informação e o oonhecimento obtidos regulamentação específica para estudo de estabilidade de IF;
a partir do desenvolvimento da formulação definirão as espe- por esta razão, utiliza-se a Resolução l de 2005 que defi ne os
cificações do produto terminado, bem como dos controles em critérios para realização de estudos de estabilidade de medi-
processo e do sistema gerenciador de risco. Vale destacar que camentos (BRASIL, 2005).
qualidade não deve ser testada no produt0 e, sim, construída
durante o processo de desenvolvimento. Mudanças na formu-
lação e no processo de fabricação durante o desenvolvimento
ASPECTOS REGULATÓRIOS
da formulação ou na fase de pós-registro podem ser urna Assegurar os padrões de qualidade e rastreabilidade dos IF é,
oportunidade de aplicar melhorias no desempenho do produto hã muito tempo, uma preocupação das agências reguladoras.
final, sem comprometer a qualidade e a biodisponibilidade do No Brasil, o Artigo 1" da Lei 6.360 de 1976 determina a neces-
medicamento. Ao mesmo tempo, as experiências que não resul- sidade de registro imnitário de IFA. Entretanto, por inúmeras
taram em mudanças aprovadas são úteis também para ampliar razões, e considerando-se a evolução histórica do setor farmo-
o conheclrnento sobre o produto (ICH, 1999). quimico e fa rmacêutico brasileiro até 2008, não exlstia regula-
Um sumãrio de avaliação de risco deverá ser descrito mentação técnica para registro de IFA no Brasil.
visando a identificar os pontos críticos que geram impacto Ressalta-se que no processo de registro e pós-registro de
sobre a qualidade do medicamento, levando em consideração medicamentos, as informações essenciais para assegurar a
a indicação de uso, a fonna farmacêutica, a posologia e a via qualidade e procedt:ncia do IFA são requisitadas; no entanto,
de administração. Informações obtidas durante a fase de desen- uma norma específica e baseada oa inspeção sanitã.ria do fabri-
volvimento são fundamentais para assegurar a qualidade do cante de CFA somente passará a ser urna exigência legal prova-
medicamento. velmente a partir de 2009.
O sumário deverá destacar a evolução da formulação, a partir
dos primeiros conceitos de desenvolvimento, pré-formulação
até formulação final. Este sumário também devera considerar a COMPÊNDIOS OFICIAIS
justificativa da seleção de todos os componentes da formulação,
bem como a experiência obtida com as formulações avaliadas Farmacopeias
durante o período de estudos clínicos (ICH, 2005). Exlste um grande interesse mundial em padronizar as espe-
Todas as alterações realizadas na fonnulação após os estudos cificações dos IF, publicadas e atualizada5 em compêndios,
clínicos devem ser criteriosamente descritas e testadas por meio sendo os internacionalmente mais reconhecidos o United States
de testes in vttro ou in vivo (se necessário) para comprovar Pbannacopeia-N ationat Formulary (USP-NF), a Brlttsb Pbar-
que as alterações propostas na formulação não alteraram a 1nacopeia (BP), a European Pbarmacopeia (EP) e a japanese
biodisponibilidad e da formulação quando comparada com a Pbarmacopeia (JP).
formulação do lote piloto utilizado nos esrudos in uivo. A Farmacopeia Brasileira é o Código Oficial Farmact:utico
do Brasil, onde se estabelecem os requisitos mínimos de quali-
dade para os rF, medicamentos e produtos para a saúde.
Desenvolvimento do Processo Produtivo As farmacopeias se dedicam também a outras atividades, tais
A seleção, o controle e as melhorias de processo deverão como: produção e certificação de substâncias químicas de refe-
ser criteriosamente explicados para a definição dos pontos rência (SQH) e padrões, elaboração de formulários nacionais,
críticos do processo, juntamente com as opções disponíveis apoio e incentivo à formação e aperfeiçoamento de recursos
de processos. A adequação dos equipamentos para determi- humanos na área de controle de qualidade, apoio à pesquisa
nadas formulações deve ser discutida. Os estudos de desenvol- científica e tecnológica, aprovação e publicação das Denomi-
vimentO de processos são a base para definição da validação nações Comuns Brasileiras (DCB) ele.
e do controle em processo, bem como de outras 1nelhorias A Farmacopefa B r asileira é elaborada e1n parceria com
de processo, sempre considerando as características físicas, universidades credenciadas e homologada pela Comissão da
químicas e biológicas do medicamento. Além disso, o conheci- Farmacopeia Brasileira (CFB), uma comissão oficial nomeada
mento adquirido durante a fase de desenvolvimento do produto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
é utilizado para justificar o estabelecimento das especificações Portanto, a Farmacopeia Brasileira é urna publicação da
definidas para determinada forma farmacêutica (lCH, 2005). Anvisa. A quarta edição da Farmacopeia Braslletra, em vigor
A fim de possibilitar melhorias futuras de processo, devem-se no início de 2009, encontra-se em processo de revisão.
descrever sistemas que p ossibilitem a monitorização de pontos
críticos. Conhecer profundamente o processo permite produzir
um produto com a qualidade previame nte definida. Assim, o INTERNATIONAL CONFERENCE
conhecimento da robustez do processo, bem como do plano de ON HARMONIZATION - ICH
gerenciamento de riscos, possibilitará futuras alterações/melho-
rias, sem comprometimento da segurança, eficácia e qualidade A lnternational Confere nce on Harmonization é formada por
da formulação OCH, 2005). representanteS de agências regulatórias dos Estados Unidos,
Insumos Farmacêuticos - Aspectos 1'écnicos, Científicos e Regulatórios 19

Europa e Japão, bem como de indústrias farmacêuticas locali- dos fármacos e seu consequente irnpacto na qualidade dos
zadas nas três regiões. medicamentos produzidos. A maior parte dos IFA empregados
O objetivo da ICH é elaborar recomendações para garantir no Brasil é importada, sendo que a produção nacional ainda
a harmonização na interpretação e aplicação de regulamenta- é restrita em função de diferentes fatores, os quais incluem
ções técnicas de registro de medicamentos, a fim de evitar a tanto aspectos de indução econômica ao seu desenvolvimento
duplicidade de testes durante a fase de desenvolvimento de quanto aqueles referentes à necessária isonomia em relação
produto. às exigências sanitárias entre os produtos elaborados no país
e aqueles objetos de importação. Neste aspecto, a busca de
isonomia tern por escopo a necessária garantia de que tais
DRUGMASTER FILE (DMF) OU insumos atendam especificações que assegurem sua qualidade,
a partir de critérios sanitários transparentes e adequados, bem
DOCUMENTAÇÃO TÉCNICA DO IF como de mecanismos regulatórios estáveis e eficientes.
O DMF, como é amplamente conhecido no setor fanna- Considerando-se que o registro sanitário de IFA acarretará
cêutico mundial, é um dossiê que contempla detalhes sobre a um forte impacto regulatório em todo o setor farmoquímico
planta, o processo, as matérias-primas utilizadas para a fabri- e farmacêutico brasileiro, a Anvisa provavelmente irá optar
cação, a5 especificações, os métodos analíticos, as validações, pelo estabelecimento de um cronograma de implementação,
a embalagem, a estabilidade, o armazenamento e o transporte baseado principalmente pelo risco sanitário e pelas priori-
dos IF. dades estabelecida5 na Política Nacional de Medicamentos e
no Sistema Único de Saúde (SUS) (BRASIL, 1998).

REGISTRO SANITÁRIO DE IFA CONSIDERAÇÕES FINAIS


A partir de 2003, inúmeras ações da Anvisa foram tomadas
no sentido de viabilizar um maior controle sanitário de lF no O sucesso do desenvolvimento de uma formulação farmacêu-
país, a saber: tica baseia-se inicialmente no profundo conhecimento dos IF utili-
zados na formulação. Especificamente com relação ao fármaco,
a. Implementação da Certificação de Boas Práticas de Distri- este conhecimento deve ser extremamente aprofundado tanto
buição e Fracionamento de lF por meio da publicação em relação à certificação do fabricante para garantir que as Boas
da Resolução RDC n" 35 de 25 de fevereiro de 2003 que Práticas de Fabricação sejam seguidas, quanto no que diz respeito
determina que todos os estabelecimentos distribuidores às características físico-químicas e especificações.
e &acionadores de IF deverão cumprir as diretrizes esta-
belecidas no Regulamento Técnico de Boas Práticas de
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CAPÍTULO 3

Polimorfismo em Fármacos

Sílv ia L. Cuffini, Altivo Pitaluga ]r. e D ora Tombari

INTRODUÇÃO: ASPECTOS GERAIS Estados Sólidos dos Fánnacos


DO POLIMORFISMO Como qualquer composco químico, os fármacos - também
chamados de insumos farmacêuticos ativos (IFA)• - podem
Polimorfismo e Alotropia se apresent:ar como gases, líquidos ou sólidos. o caso dos
compostos sólidos, estes podem ser sólidos amorfos (quando
A capacidade de uma substância existir em mais de uma não se observa a formação de cristais, devido ao sólido possuir
estrutura cristalina é chamada de polimorfismo (BRfITAIN, uma desordem em nível molecular) e sólidos cristalinos (quando
1999). Por isso, o polimorfismo possui uma conotação crista- as suas moléculas formam arranjos ordenados).
lográfica e só ocorre no estado sólido. Os sólidos amorfos e crisi:alinos também podem ser classificados
Jâ a alotropia pode ocorrer em qualquer estado f1Sico da como sólldos monocomponente s (quando cont&n apenas urna
1natéria e está relacionada a alterações da equação de estado substância) ou sólidos multicomponentes (quando contêm mais
- e::m inglês, equation ofstate (EOS) - da substância (HEIMANN de uma substância) (}IILFIKER, 2oo6). Seguindo esta classificação,
et ai., 1997). Essas alterações fazem com que os átomos inte- podem ser citadas as seguintes formas sólidas cristalinas para os
rajam de forma distinta e são o motivo das diferentes proprie- fármacos, sendo que a Fig. 3.1 os apresenta graficamente.
dades das formas alotrópicas (ou alótropos).
O par oxigênio (O:z) e ozônio (O;> é um bom exemplo de
alotropia. Ambos são formas aJOlrópicas do elemento químico MONOCOMPONENTE
oxigênio. Independentemente do estado ftSico em que 0 2 e 0 3 Anidros. Sólidos que contêm apenas um fármaco na
estejam (na nossa atmosfera eles são gases), eles continuam estrutura cristalina. Os dessolvatos isomórficos são um caso
sendo alótropos. particular de sólidos anidros. Eles passaram por um processo
É fácil identificar nesse exemplo que o oxigênio (O:z) e o de dessolvatação e perderam as moléculas de solvente, mas
ozônio (O;> não são polimorfos, pelo simples fato de o poli- conservaram parte do retículo cristalino do solvaco precursor.
morfismo só ocorrer no estado sólido da matéria.
Entretanto, quando são estudadas apenas formas alotrópicas
sólidas, muitas vezes os conceitos de alotropia e polimorfismo MUIIICOMPONENTE
são distorcidos, por se considerar (de forma equivocada) que Solvatos. Sólidos que possuem moléculas de solvente e do
a alotropia é o polimorfismo dos elementos quírnicos. Nesses fârmaco incorporadas na estrutura cristalina. Os hidratos são
casos, os dois fenômenos podem ocorrer simultaneamente. um caso particular de solvato em que a molécula de solvente
Consideremos o caso do grafite e do diamante. Eles são é a água.
alótropos do elemento químico carbono, assim como o 0 2 e Sais. Sólidos que contêm o fármaco prolonado (ou não) e
o 0 3 são alótropos do elemento químico oxigênio. Em ambos o seu correspondente contraíon incorporados na estrutura cris-
os casos ocorre alteração da equação de estado da substância talina. Exempl-Os:fárniaro desprotonado => diclofenaco sódico e
e os átomos interagem de forma diferente. losartana potássfca; fármaco protonado => cloridrato de venla-
Entretanto, o grafite e o diamante são sólidos cristalinos que f axina e tartarato de zolpídem.
possuem estruturas cristalinas distintas e são compostos pela Cocristais. Sólidos que possuem moléculas de diferentes
mesma substância (elemento químico carbono) (IiElMANN et fármacos (ou de um fármaco e outras substâncias não volá-
ai., 1997; SCANDOLO et ai., 1995). Portanto, de acordo com a teis) incorporadas na sua estrutura cristalina (ULLMAN e
definição de polimorfismo, também é correto afi rmar que as BOlITELLIER, 2008).
fase::s sólidas do grafite e do diamante são polimorfas, ou seja,
o grafite e o diamante são alótropos do carbono e os seus dife-
rentes sólidos são polimorfos do mesmo elemento químico. •Em inglês, adlve pbarmaceutical ingredients (APO.
22 Polirrwrfa~no em Fármacos

-1-1-
- - - ----
---- Polimorfos

.J>-- Amorfo
-•Ili
Fármaco
Molécula de solvente

-l ... Base
Ácido desprotonado

-·-·- --. Fármaco protonado

·-·-·- Solvato Fármaco desprotonado


Molécula não volátil

111111111111 Cocristal

-
--- - - Dessolvato

Fig. 3.1 11.<;quema de várias formas sóLida.s. (Adaptado de Hilfiker, 2oo6.)

Todos os compostos químicos monocomponentes e multi- de polimorfismo na área farmacêutica, seu estudo também é
componetes podem ter polimorfos. Em relação aos cocristais, importante para as outras formas de administração e permeia
independentemente da conLCOvérsia que ocorre na comuni- todo o setor farmacêutico.
dade científica a respeito do termo,• cocristais com uma mesma Na realídade, o polimorfismo pode interferir em todas as
composição química podem ter escrururas cristalinas distintas formas farmacêuticas. Essa interferência é devida às variações
(DUNITZ, 2003). Portanto, este tipo de sólido também pode que as propriedades dos polimorfos podem ter. Por sua vez,
apresentar polimorfismo. as diferenças nas propriedades são oriundas das diferentes
Outro ponto que pode ser destacado é que diversas auto- conformações e/ ou interações intra e intermoleculares que
ridades reguladoras e instituições do setor farmacêutico, tais modificam os empacotamentos das moléculas nos polimorfos
como a Food and Drug Administration (FOA) dos EStados (BYR1'1 ec ai., 1999; McCRONE, 1965).
Unidos e a lnternalional Conference on l lannonization (ICH), As propriedades que podem ser afetadas pelo polimor-
expandiram a definição formal de polimorfismo de forma que fismo estão detalhadas no Quadro 3.1, enquanto no Quadro
os dive::rsos sólidos (polimorfos, solvatos e sólídos amorfos) 3.2 destacam-se aquelas que são consideradas farmacêuticas e
sejatn considerados polimorfos (ICH, 1999; FDA, 2007). Apesar biofarmacêuticas (BYRN et ai., 1999). A indústria farmacêutica
de esta abordagem não estar correta do ponto de vista cien- possui maior inte::resse nestas últimas por estarem relacionadas
tífico,*• ela se justifica do ponto d e vista p rático porque os ao desempenho global dos IFA e impactarem diretamente o
diferentes sólidos de um insumo fa rmacêutico podem alterar o processo produtivo e a qualidade do medicamento.
processo p rodutivo e/ou o desernpenho do medicamento. Os IFA de todas as classes terapêuticas podem apresentar
Neste capítulo apenas os polimorfos dos fármacos serão polimorfismo . Apenas para exemplificar, pode ser citado que
discutidos. Entretanto, cabe ressaltar que mu itas das questões 70% dos barbin1ricos, 60o/o das sulfonamidas e 23% dos este-
aqui abordadas poderão ser extrapoladas para todas as formas roides possuem polimorfos (BYRN el ai., 1999). Entretanto,
sólidas dos fármacos e dos outros insumos farmacêuticos. corno é possível saber quais são os fá rmacos que possuem poli-
morfos? Será que todos os polimorfos possíveis de um fármaco
POUMORFOS DE INSUMOS FARMActUTICOS são conhecidos? Em 1963, McCrone, reconhecido especialista
na área de microscopia e estudioso do tema polimorfismo,
ATIVOS (IFA) afirmou, com muita propriedade (BRITIArN, 1999; McCRONE,
Os insumos farmacêuticos ativos (IFA) são frequentemente 1965; BERNSTEIN, 2002): "O número deformas cristalinas
administrados por meio de formas farmacêuticas sólidas. Apesar ( ou polimorfos) que se conhece de um dado composto
de esta ter sido uma das razões para o crescimento do estudo é proporc;Umal ao tempo e recursos (econômicos e
humanos) dedicados tl lnvestlgaçilo d o mesmo.."
As palavras de:: McCrone ainda são válidas atualmente.
ºEste texto seguiu a tenck.'ncia atual do setor farmacêutico sobre a definição Mesmo com os esforços que estão sendo realizados nas áreas
de cocristal.
-Por exemplo, os sólidos amorfos rulo estjo conccmplados na defmição formal de cálculo teórico e modelagem, ainda não é poss!vel predizer
de polimorfismo, pois este fenômeno só pode ocorrer em sólidos cristalinos. todos os polimorfos possfveis de um fármaco. Além disso, a
Poll1norfismo em Fármacos 23

QUADRO 3.1 Propriedades físico-químicas afetadas pelo polimorfos que necessitem de condições experimentais impos-
polimorfismo síveis de se obter na prática.
Pelo exposto, para minimizar a possibilidade de ocorrerem
Propriedades de empacotamento surpresas desagradáveis, o estado sólido do fármaco deve ser
sempre estudado e compreendido. Também se deve verificar
- Volu1ne molar e densidade a necessidade de controlar o estado sólido, pois desvios de
- índice de refração
qualidade ocasionados pelo polimorfismo podem ocorrer nas
- Condutividade térmica e eléctrica
mais diversas situações: na produção dos insumos IFA, na
- Higroscopicidade
- Cor
fabricação do medicamento, no período que o medicamento
fica armazenado na prateleira da farmácia etc.
Propriedades termodinâmicas

- Temperaturas de fusão e sublimação IMPACTO DOS PROCESSOS FARMOQUÍMICOS


- Energia interna e entropia
- Capacidade caloófica E FARMArnUTICOS NO ESTADO SÓLIDO
- Potencial qtúmico e energia livre DE FÁRMACOS
- Atividade termodinâmica
- Pressão de vapor
- Solubilidade
Processos para Obter os IFA
Sólidos cristalinos podem ser obtidos de diversas maneiras:
Propriedades espectroscópicas cristalização, solidificação da substância fundida, sublimação
- Transições eletrônicas UV-Vis
de um sólido, evaporação do(s) solvente(s) de uma solução,
- Transições vibracionais IR-Raman difusão de vapor, tratamento térmico etc. Entretanto, o processo
- Transições rotacionais IR-Lejano mais utilizado para produzir os IFA sólidos na indústria farmo-
- Transições spin nuclear RMN química é a cristalização (MORISSETI et ai., 2004). Vários
fatores podem influenciar o processo de cristalização e, conse-
Propriedades cinéticas quentemente, o estado sólido do fármaco obtido (HUANGA et
ai., 2004). Sendo assim, é necessário compreender a termodi-
- Velocidade de dissolução nâmica e a cinética do processo utilizado para a obtenção do
- Velocidade de reação de estado sólido IFA para determinar e controlar os parâmetros críticos.
- Estabilidade A rota de síntese, teor de impurezas, concentrações, tempe-
Propriedades superficiais raruras, solvente, taxa de resfriamento, adições (inclusive de
aditivos e sementes), entre outros, são alguns dos parâmetros que
- Energia livre de superfície devem ser avaliados (CAIRA, 1998). E, como na maioria das vezes
- Tensões interfaciais a forma sólida que pode ser obtida em um processo de cristali-
- Hábito cristalino (forma) zação não é evidente nem previsível, apenas com o controle do
processo é possível garantir a reprodutibilidade da forma sólida
Propriedades mecânicas do fármaco que será retirada do reator/cristalizador.
Além do processo de cristalização, existem outras etapas
- Dureza, compactabilidade e propriedades de tableting
- Fluidez, tensão superficial, misturado
na produção de um IFA que pode1n alterar sua forma sólida:
secagem, moenda, micronização etc. Em alguns casos, a alte-
ração faz parte do processo de fabricação como, por exemplo,
a transformação de um solvato em um sólido anidro durante a
secagem ou a alteração da forma sólida durante o processo de
QUADRO 3.2 Propriedades de interesse par'.i. a área fannacêutica
micronização. Mas, em outros casos, não é desejável mudar a
que se alteram com o polimorfismo forma sólida do fármaco obtido. Por isso, é necessário identi-
Propriedades farmacêuticas e biofarmacêuticas ficar todos os processos utilizados que podem modificar a forma
sólida do produto desejado e, quando necessário, saber evitar
- Densidade qualquer transformação (RODRIGUEZ-SPONG et ai., 2004).
- Dureza
- Tensão superficial
- Fluidez Processos Farmacêuticos
- Ponto de fusão
- Higroscopicidade Os processos farmacêuticos são compreendidos como as
- Propriedades ópticas e elétricas etapas que compõem a fabricação do produto farmacêutico
- Estabilidade quúnica e física/reatividade final (medicamento). Existem casos em que a utilização de
- Solubilidade polimorfos metaestáveis pode ser interessante para resolver
- Velocidade de dissolução algum problema de processabilidade. E como a energia interna
- Biodisponibilidade dos polimorfos metaestáveis é maior que a energia interna do
- Bioequivalência polimorfo termodinamicamente mais estável, os metaestáveis
também podem ser utilizados como u1na estratégia viável para
aumentar a velocidade de dissolução e a biodisponibilidade
dos IFA pouco solúveis (LIU, 2008; MORRIS et ai., 1998).
utilização de ferramentas poderosas, como a cristalização para- Entretanto, quando se emprega um polimorfo metaestável
lela (MORISSET et ai., 2004), pode não ser capaz de produzir na produção de um medicamento, existe o risco potencial de
todos os polimorfos possíveis. Afinal, é possível que existam conversão para o polimorfo termodinamicamente mais estável
24 Polimorfis1no em Fármacos

ou para as outras fornias sólidas do fármaco (outros polimorfos polimorfos anidros e/ ou do solvato di-hidrato era a causa do
1netaestáveis, solvatos ou sólido amorfo) em algum ponto do problema no medicamento. Desde então, a USP adicionou o
processo produtivo ou no próprio produto final. ensaio de difração de raios X de pó (DR){ de pó) à monografia
A princípio, utilizar o polimorfo mais estável em vez da forma da carbamazepina, de forma a garantir que o IFA utilizado
metaestável é a solução definitiva para resolver o problema possua apenas o polimorfo p-monoclínico (MEYER et ai., 1992;
de conversão. Porém, mesmo neste caso, também é possível KAHEIA et ai., 1983; KOBAYASHI et a i., 2000).
que ocorram transformações durante os processos farmacêu- Ritonavir. O laboratório Abbott identificou apenas uma forma
ticos (granulação, secagem, compressão) (HUANG et ai., 2004; cristalina do ritonavir durante o desenvolvimento do medi-
ZHANG et ai., 2004). camento Norvir~. Devido à baixa solubilidade do ritonavir,
Portanto, independentemente da forrna sólida selecionada definiu-se que o medicamento seria uma solução da forma
do fármaco, sempre se deve identificar as etapas críticas do cristalina obtida (chamada atualmente de polimorfo ú, em uma
processo produtivo e os controles necessários para garantir cápsula gelatinosa mole. O medica1nento começou a ser comer-
que as características do medicamento se mantenham íntegrdS cializado em 1996. Entretanto, dois anos mais tarde, vários lotes
até o término do seu prazo de validade. de Norvifl' foram reprovados no teste de dissolução. Este fato
Enquanto a estabilidade química é avaliada correta1nence nos acarretou a remoção do produto do mercado até 1999, quando
desenvolvimentos, a estabilidade física é muitas vezes deixada o problema foi resolvido. A razão da diminuição da dissolução
de lado ou realizada de forma inadequada. Por isso, cabe foi uma segunda forma cristalina do ritonavir (chamada de
ressaltar que a estabiUdade física também é importante tanto polimorfo Iú que não foi encontrada durante o desenvolvi-
para o IFA como para o produto farmacêutico final. mento. Este segundo polimorfo apresenta solubilidade quase
O estudo da estabilidade física deve ser bem planejado para seis vezes menor do que o polimorfo 1 em soluções hidroeta-
contemplar os aspectos particulares da formulação e deve ser nólicas (CHEMBURKAR et al., 2000).
capaz de determinar possíveis alterações no estado sólido do Esse incidente suscitou discussões a respeito da possibili-
fármaco em matrizes complexas. dade de ocorrerem desvios de qualidade devido ao polilnor-
Apenas com uma avaliação consistente do estado sólido é fismo nas mais diversas formulações, de tal forma que esses
possível determinar, com segurança, a relação entre o polimorfo exemplos motivaram as autoridades reguladoras de vários
"candidato" do fármaco, o p rocesso proposto e a qualidade países, principalmente da América do Norte e da Europa, a
do produto final. emitir resoluções para melhorar o controle do polimorfismo
e diminuir a possibilidade de ocorrerem alterações na forma
sólida do fármaco.
POLIMORFISMO EEFICÁCIA TERAPÊUTICA Deve-se considerar que o corpo humano possui aminoá-
O polimorfo do IFA selecionado para a formulação deve cidos, peptídeos, proteínas, ácidos graxos, lipídeos etc., que
apresentar, além da estabilidade química e física, a eficácia são constituídos por diversos grupos funcionais. Estes grupos
terapêutica desejada (SINGHAJ, et ai., 2004). E, no caso do funcionais são necessários para que o fármaco possa inte-
medicamento genérico, deve cumprir a bioequivalência (STOR- ragir com as estruturas de interesse e, consequentemente, ter
PIRTIS e CONSIGLIERI, 1995). Existem casos de medicamentos atividade farmacológica. Entretanto, esses grupos funcionais
produzidos com polimorfos diferentes que são equivalentes do também podem produzir diferentes interações inter e intramo-
ponto de vista terapêutico. Enretanto, deve-se destacar que, leculares, que ocorrem por intermédio de:
em muitos casos, o medicamento pode ser inativo, tóxico ou
1. Pontes de hidrogênio: os grupos funcionais normalmente
ter uma eficácia terapêutica inadequada. envolvidos com esse tipo de interações são: OH, =.Nlf, NH2 ,
Para demonstrar que o polimorfismo pode acarretar graves =O, -SH, =S.
implicações terapêuticas, pode-se citar os casos do palmitato 2. Efeitos de cargas eletrõrúcas (interações eletrostáticas).
de cloranfenicol, da carbamazepina e do ritonavir, a saber:
3. Forças de Van der Waals.
Palrnitato de Cloranfenicol. É um dos prilneiros exemplos 4. Ligações de hidrogêrúo não clássicas.
apresentados na literatura, que mostra mudanças significativas
na biodisporúbilidade devido ao polimorfismo (AGUIAR, 1967). Essas interações inter e intramoleculares diferenciadas podem
A forma B do palmitato de cloranferúcol tem uma atividade produzir polilnorfos distintos. No ritonavir, por exemplo, o
terapêutica oito vezes maior do que a forma A. Para evitar a polimorfo 1 possui seis pontes de hidrogêrúo intermoleculares
comercialização de medicamentos com problema de eficácia, enquanto o polimorfo II possui oito. Essas diferenças nas inte-
a Farmacopeia Americana• implementou um teste para rações entre as moléculas dos diferentes polimorfos de ritonavir
quantificar a presença do polimorfo indesejado A, sendo que ajuda a explicar a diferença de solubilidade das duas formas
este polimorfo não pode exceder 10% do IFA. cristalinas (BAUER et ai., 2000).
Carbamazepina. São conhecidas diversas formas sólidas deste A solubilidade é um dos parâmetros utilizados par.t dire-
fármaco: cristais anidros, solvatos, cocristais e o sólido amorfo cionar o desenvolvimento farmacotécrúco, principalmente para
(GRZESIAK et ai., 2003). Entretanto, o insumo farmacêutico os fármacos que são pouco solúveis. Por isso, é ilnportante
se apresenta quase sempre como cristal arúdro (polimorfo p- diferenciar, neste ponto, o conceito termodinâmico da solubi-
monoclínico, triclínico ou misturas de ambos). lidade de uma substância e o parâmetro solubilidade utilizado
Foram relatadas mortes pela utilização de medicamentos pelo Sistema de Cla5sificação Biofarrnacêutica (SCB)* (AMIDON
com este fármaco no final dos anos 1980 nos Estados Unidos. et ai., 1995).
Isto fez com que a FDA iniciasse estudos sobre o comporta- Solubilidade pode ser definida como a concentração de urn
mento do estado sólido do fánnaco em conjunto com diversas soluto (mg/L) dissolvido em solvente a temperatura e pressão
universidades. O estudo concluiu que a presença de diferentes constantes, depois que ocorre equilibrio entre o soluto disso!-

•Unifed States Pharmacopoeia (USP). •Em inglês, Biopharmaceutics Classiflcation System (BCS).
Polimorfismo em Fdrmacos 25

vido e não dissolvido. Quando ocorre esle equilibrio, pode-se metria (TG) (GffiON, 1995; FORD e TIMtvlINS, 1989; KUHNERT-
dizer que a solução está sarurada. BRANDSTATIER, 1971).
Enquanto isso, o SCB define a solubilidade de um fárrnaco Técnicas Espectroscópicas. Espectroscopia de infravermelho
como alla ou baixa. Alta solubilidade quando a maior dose (IR), Raman e ressonância magnética nuclear do estado sólido
existente do fármaco se dissolve em até 250 mL de uma solução (ssNMR) (BUGAY, 2001; TISHMACK et ai., 2003; HARRIS,
aquosa de pli entre 1 e 7,5. Caso contrário, o fármaco é consi- 1996).
derado de baixa solubilidade (KASIM et ai., 2004). Técnicas para Caracterização Morfológica. Microscopia óptica
Existem quatro classes biofarmacêuticas. São elas: (com e sein luz polarizada) e eletrônica de varredura (SEM)
Classe 1: alta solubilidade e alta permeabilidade. (WOOD, 1977; GOODHEW et ai., 2000).
Classe n: baixa solubilidade e alta permeabilidade. Técnicas para Avaliação de Desempenho. Dissoluç.ão intrinseca
Classe W: alla solubilidade e baixa permeabilidade. (VIEGAS, 2001; YU et ai., 2004; ABDOU, 1995; USP, 2007).
Classe IV: baixa solubilidade e baixa permeabilidade.
É de esperar que o esrudo e o controle do polimorfismo Difração de Raios X
sejam mais críticos para os fárrnacos de classes II e IV. l\1as
exislem casos em que o escudo de polimorfismo é importante FUNDAMENTOS
mesmo para os fármacos que possuem alta solubilidade. Um A disposição ordenada dos átomos presentes em um mate-
exemplo clássico é o palmitato de cloranfenicol, um fármaco rial sólido cristalino faz que os ãtomos se ordenem em planos
classe ITI pelo SCB. cristalinos separados entre si por distâncias interplanares (d)
O ensaio de dissolução do medicamenLO delermina a massa da mesma ordem de grandeza dos comprimentos de onda dos
dissolvida do fármaco em função do tempo, enquanto a disso- raios X. U1n feixe de raios X incide e m um cristal (ou amostra
lução intrínseca determina a velocidade de massa dissolvida do cristalina) e interage com os elétrons dos átomos p resentes,
fármaco. Por isso, quando se avaliam os diferentes polimorfos originando o fenômeno de difração.
nesses testes, eles normalmente se tornam mais eficientes do A descrição do ordenamento de átomos e/ou moléculas no
que a solubilidade para predizer o desempenho dos diferentes sólido é chamada de estrutura cristalina. Por isso, todo sólido
polimorfos em uma formulação. cristalino monocomponent e ou multicomponente apresenta
Teoricamente os diversos polimorfos de um fármaco uma determinada dislribuição periódica dos seus áLomos ou
possuem diferenles velocidades de dissolução. Em alguns <.-asos moléculas que tem associado a ela um padrão de difração
a diferença não é significativa. Mas quando ocorre o oposto, característico determinado pela estrurura cristalina do sólido.
os medicamentos podem tornar-se menos ativos, inativos ou Para conhecer como é a estrutura cristalina do criscal, quase
tóxicos quando existe uma relação direta entre esse parâmetro sempre é necessário obter um monocristal com a qualidade
e a atividade farmacológica. Vários casos apresentam a veloci- necessária para realizar o ensaio d e difração de raios X de
dade de dissolução dos polimorfos como um parâmetro impor- monocristal Nesta técn ica são determinados parâmetros que
tante para garantir a eficácia terapêutica. permitem determin ar univocamente a estrutura cristali na do
cristal. São eles:
TÉCNICAS ANALÍTICAS EMPREGADAS NA • Parâme tros da célula unitária (dhne n sões a, b , e;
ãngulos a , p, ô).
CARACTERIZAÇÃO DO ESTADO SÓLIDO • Posições atômicas das moléculas inequivalentes (x , y,
Como mostrado até aqui, desvios de qualidade oriundos z).
do polimorfismo podem trazer graves consequências para o • Grupo espacial (descrição matemática da simetria cris-
setor farmacêutico. Portanto, é importanle caracterizar o estado talográfica; existem 230 grupos espaciais).
sólido das substâncias da melhor forma possivel. Isto implica Uma vez determinada a estrutura cristalina, é possível
a utilização de uma série de técnicas de forma adequada e analisar as interações intra e intermoleculares, assim como a
integrada (YU et ai., 1998; YU et ai., 2004; VlPPAGUNTA et conformação e o empacotamento das molC::culas.
ai., 2001; TIIRELFALL, 1995). Este tópico apresenta as técnicas A possibilidade de conseguir detenninar todos esses parâ-
mais indicadas para investigar o polimorfismo, os seus funda- metros faz com que o ensaio de difração de raios X de mo no-
mentos básicos e a caracterização de quatro polimorfos da cristal seja a técnica mais adequada para determinar a estrutura
clorpropamida pelas diversas técnicas abordadas (FAUDONE, interna de um cristal. Por isso ela é considerada a técnica de
2009). As técn icas podem ser classificadas em cinco grupos•
referência para o csrudo do polimorfismo.
(BlU'I"fAIN, 1995): Mas quase sempre não se pode utilirar essa técnica na rotina
Técnicas para Determinação da F.strutura Cristalina. Difração industrial, pois praticamente todos os insumos farmacêuticos
de raios X (de monocristal e de pó) com fonles convencionais cristalinos recebidos pelas indústrias são pós. A produção de
ou radiação síncroton (LENWINS et ai., 1996; GIACOVAZZO, monocristais é normalmente realizada em pequena escala na
2002). etapa de pesquisa e desenvolvimento. Uma alternativa é utilizar
Técnicas Tennoanalíticas. Apesar de existirem diversas técnicas a difração de raios X de pó. Esta técnica está ao alcance da
deste grupo, as mais utili?.adas no esrudo de polimorfismo são rotina industrial, pois se necessita apenas de urna pequena
a calorimetria exploratória diferencial (DSC), a análise térmica quantidade (dependendo do acessório disponível e da amostra
diferencial (DTA), a termomicroscopia (TM)•• e a terrnogravi- utilizam-se entre 50 e 500 mg) do insumo recebido.
Na difração de r.iios X de pó o padrão de difração apresenta
uma SC::rie de reflexões, as quais são identificadas no difr:atograma
'Decidiu-se manter as siglas das técnicas na língua ingles.~ para facilitar ao leitor
durJ.nlc as su11s pcsqL1isas na literarurd inter nacional.
pelo ângulo (20) ou pela distância interplanar (d) contra a sua
" Também chamada, em inglês, de bo1stagemicroscopy(HSM) ou termo-optlca/ intensidade. Este padrão está relacionado à composição química
analysls (TOA). e ao ordenamento cristalino das moléculas no cristal. Por isso
26 Polimorfis1no em Fármacos

Pol. I

Pol. li

Pol. Ili

Pol. IV
1 1 1 r 1 1 liil l l i liil1
2 10 30 40
Escala Theta

Fig. 3.2 Espectros de ITIR de quatro polimorfos de clorpropamida. (Agradecemos a colaboração do Prof. Dr. Ayala- UFC.)

estruturas cristalinas distintas de uma mesma substância podem • Análise térmica diferencial => determina a variação de
ser distinguidas univocamente pelo padrão de difração. temperatura.
Além de se utilizarem fontes convencionais (que estão • Termomicroscopia => permite a visualização óptica das
presentes nos equipa.mentos de laboratório), pode-se realizar transições.
ensaios de difração de raios X com radiação sincroton, que • Termogravimetria =>determina a variação de massa.
apresenta características diferenciadas. Com esta abordagem é Como os diferentes polimorfos absorvem e liberam energia
possível realizar ensaios de melhor qualidade e obter resultados de forma diferenciada, a calorimetria exploratória diferencial é
com sensibilidade e resolução 1nuito superiores às obtidas com a técnica mais utilizada no estudo de polimorfismo.
a difração de raios X convencional. Tanto que nos últimos anos O acoplamento de técnicas está se tornando uma prática
tem crescido significativamente o número de determinações comum para as técnicas termoanalíticas. Atualmente já existem
de estruturas cristalinas a partir de pós. equipamentos simultâneos (por exemplo , calorimetria explo-
Registros típicos. A Fig. 3.2 mostra o padrão de difração de ratória diferencial e termogravimetria, caloriinetria exploratória
raios X de pó de quatro polimorfos da clorpropamida (FAUDONE, diferencial e termotnicroscopia etc.) e equipamentos acoplados
2009; LEN\VINS e SNYDER, 1996; GlACOVAZZO, 2002). com outras técnicas analíticas (por exemplo, termogravime-
tria acoplada a espectroscopia de massas, termogravimetria
acoplada a espectroscopia de infravermelho etc.).
Técnicas Termoanalíticas A calorimetria exploratória diferencial acoplada com a
difração de raios X de pó é uma ferramenta muito poderosa
RJNDAMENfOS para o estudo do polimorfismo. Entretanto, este tipo de equi-
As técnicas terrnoanalíticas envolvem urna série de técnicas pamento ainda não é muito acessível para a área industrial e
que estudam a relação entre uma propriedade da amostra e a está praticamente restrito às universidades e aos centros de
sua temperatura. Na área farmacêutica as amostras podem ser pesquisa.
insumos farmacêuticos puros e misturados, produtos interme- Cabe lembrar que também existe a combinação de calo-
diários, medicamentos etc. rimetria exploratória diferencial com difração de raios X de
Estas técnicas são rnuito versáteis e possuem uma diversi- pó utilizando radiação síncroton. Apesar de o acesso a esta
dade de aplicações. Entre os estudos que podem ser realizados tecnologia ser muito restrito, este equipamento pode auxilar
podem-se citar: cristalização, compatibilidade, degradação, na resolução de problemas complexos, que são de interesse
dessolvatação, diagrama d e fases, estabilidade, evaporação do setor farmacêutico.
de voláteis, fusão, interação, polimorfismo, pureza, reação Registros típicos. A Fig. 3.3 compara os p erfis energé-
química, sublimação etc. As seguintes técnicas se destacam no ticos de quatro polimorfos de clorpropamida por calorimetria
estudo de polimorfismo: exploratória diferencial (FAUDOf\'E, 2009). Os picos abaixo da
linha de base correspondem a eventos endotérmicos (a amostra
• Calorlmetria exploratória diferen cial => determina o absorve calor), enquanto os eventos acima da linha de base
fluxo de calor. são exotérmicos (a amostra libera calor).
Poll1norfismo em Fármacos 27

-0,5-

~
-2,5-
O)

~
-
~

o
-4,5-
"'
(J
(1)
'O
o
X
:J
LL. -6,5-

-8,5-

Exof
-10,5 • ' ' • ' • • ' • • • ' • ' • • • • • • • •
25 35 45 55 65 75 85 95 105 115 125 135
Temperatura (ºC)

Fig. 3.3 Curvas de DSC de quatro polimorfos de clorpropamida (taxa de aquecimento: 5º C'Jmin; escala negativa: processos endotérmicos). (Agradecemoo a cola-
boração da Profa. Dra. Sperandeo- UNC.)

Ainda coexistem duas normas para direcionar os eventos com maior sensibilidade e resolução. Com este aprimoramento
endotérmicos e exotérmicos. Sendo assim, para que não ocorram os equipamentos passaram a ser chamados de espectrômetros
interpretações equivocadas dos eventos observados, sempre de infravermlho por transformada de Fourier.
deve existir uma indicação sobre a posição dos eventos no A forma clássica de se prepararem amostras sólidas para
gráfico. No exemplo em questão, está sinalizado que os eventos serem analisadas por infravermelho é por meio de pastilhas
exotérmicos estão acima da linha de base (GIRON, 1995; FORD KBr, principalmente. Este não é o melhor modo para avaliar
e TIMiVllNS, 1989; KUI-INERT-BRANDSTATfER, 1971). o estado sólido de uma amostra, pois a pressão necessária
para fazer a pastilha pode acarretar modificações do polimorfo
objeto da análise, devido a uma transformação sólido-sólido.
Espectroscopias do Estado Sólido Como para realizar o ensaio de infravermelho por reflec-
As técnicas espectroscópicas são muito utilizadas nas áreas tância difusa• não é necessário adicionar pressão à amostra, este
quírrúca e farmacêutica para a identificação rnolecular. Mas método é mais adequado para analisar os polimorfos. Neste
quando o analito é um sólido, elas também podem ser utili- método, o feixe de luz infravermelha incide sobre a amostra
zadas para identificar o estado sólido de uma substância. e sofre absorção, reflexão e difração. A parte da radiação inci-
As técnicas espectroscópicas vibracionais (infravermelho e dente que sofre reflectância difusa é, então, utilizada para
Raman) conseguem identificar os polimorfos porque as suas construir o espectro de infravermelho da amostra.
diferentes estruturas cristalinas afetam as vibrações moleculares, A faixa espectral da radiação de infravermelho compreende
enquanto na ressonância magnética nuclear (RMN) são as dife- três regiões:
rentes interações de deslocamento quím ico do mesmo átomo, • Wravermelho distante.. => entre 10 e 400 cm-1
p ropiciadas pelas alterações no ambiente local dos núcleos, • Wravermelho médio*.. => entre 400 e 4.000 cm-1
que permitem a identificação. • Wravermelho próxitno••.. => entre 4.000 e 20.000 cm-1
Os sólidos orgânicos normalmente não são avaliados na
ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO região do infravermelho distante.
O infravermelho médio é bastante difundido na área
Fundamentos farmacêutica. Ele é utilizado há muito tempo para identificar
Esta técnica se baseia na exposição da amostra a uma
quimicamente os insumos farmacêuticos, pois as regiões das
radiação eletromagnética de cornprirnento de onda na região
do infravermelho, que induz transições vibracionais e rota-
cionais.
'Em inglês, diffuse rejlectance infrared Fourier transform (ORlfl').
Os espectrômetros atuais possuem um interferômetro em ••Em inglês, far lnfrared (FIR).
vez de um monocromador para guiar a luz infravermelha que "'Em inglês, mid infrared (MIV).
faz com que os espectros sejam obtidos de forma mais rápida e "•'Em inglês, near infrared (NJR}.
28 Polimorfis1no em Fármacos

bandas de absorção dos grupos funcionais são conhecidas MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE VARREDURA
com precisão.
O uso do infravermelho próximo cem crescido muito devido Fundamentos
a sua versatilidade e rapidez. Mas como ele possui menor reso- Esta técnica é muito útil para a caracterização dos diferentes
lução e sensibilidade que o infravermelho médio, é necessário hábitos e efeitos superficiais dos polimorfos. Ela se baseia na
utilizar a quimiometria para uma avaliação mais robusta das irradiação de um feixe fino de elétrons sobre uma amostra.
amostras. A interação entre o feixe e a superfície da amoscra provoca
a ernissão de uma série de radiações: elétrons secundários,
elétrons retrodispersados, elétrons Auger, fótons, raios X carac-
ESPECTROSCOPIA RAMAN terísticos etc.
Fundamentos Na microscopia eletrônica de varredura, a detecção dos
A. espectroscopia Raman baseia-se no fenômeno da dispersão elétrons secundários é responsável pela imagem de alta reso-
inelástica. Esta técnica é útil em uma ainpla faixa espectral, lução da topografia da superfície da amostra analisada.
desde o u lcravioleca até o infravermelho, sendo que esta última O aumento da imagem é muito superior ao obtido pela
região é a mais utilizada para a caracterização dos sólidos microscopia óptica. Os aumentos podem chegar a 300.000
orgânicos. vezes, mas, para urna avaliação detalhada da superfície dos
Como o sinal obtido após a irradiação da amostra é muito polimorfos, são utilizadas escalas entre nanômetros e centenas
fraco, o equiparnento de Raman necessita de unia fonte de micrômetros.
monocromática e de alta intensidade, assim como filtros para
remover parte da radiação coletada que interfere na quali-
dade do resultado. Dissolução Intrínsec.a
Enquanto o infravermelho responde melhor às transições
As propriedades do estado sólido (polimorfismo, tamanho
dos grupos polares e às vibrações assimétricas, as transições
de partícula, área superficial etc.) dos insumos farmacêuticos
das ligações apoiares e vibrações simétricas são mais intensas
influenciam a velocidade de dissolução de um fármaco.
no Raman. Por isso, as duas espectroscopias, IV e Raman, são
complementares em diversas situações. Por isso, uma vez que variações na dissolução podem alterar
a eficácia terapêutica de um medicamento, é mais adequado
estudar a velocidade de dissolução do que estudar a solubili-
ESPECTROSCOPIA DERESSONÂNCJAMAGNÉTICANUCLEAR dade (que é uma propriedade de equilíbrio termodinâmico)
DO ESTADO SÓLIDO durante a avaliação da influência do estado sólido no desen-
volvimento farmacotécnico e no controle de qualidade.
Fundamentos A dissolução intrínseca é uma ferramenta que auxilia esta
O princípio da ressonância magnética nuclear é a absorção avaliação e já está descrita em vários compêndios oficiais. Por
de energia de radiofrequência (RF). Isto ocorre devido à modifi- exemplo, na Farmacopeía Americana ela está apresentada
cação do spin do núcleo, quando a amoscra é colocada em um no capítulo geral <1087>. O ensaio é realizado em um disso-
campo magnético. Ou seja, a técnica consiste em submeter um lutor convencional e o aparato pode ser de disco rotatório ou
núcleo, cujo spin é diferente de zero, a um campo magnético estático.
e detectar o seu 1nomento magnético. Como cada núcleo tem Essa técnica determina a velocidade de dissolução intrín-
um momenco magnético diferente, é possível determinar que seca,* que é a quantidade acumulada de massa dissolvida de
tipo de ligação química ele possui. Os isótopos mais estudados uma substância por unidade de área por tempo. A amostra fica
são o próton (' H), o carbono 13 (' 3C) e o fósforo 31 (3'P). em contato com o meio de dissolução através da face de uma
A ressonância magnética nuclear de sólidos tem que ser pastilha de área definida (normalmente 0,5 cm2) e deve-se inter-
realizada em condições experimentais diferentes das utiliz.adas romper o ensaio quando a área superficial da face da pastilha
para uma solução e é necessário utilizar um probe específico deixa de ser constante. Também se deve avaliar se a pressão
para esta finalidade. de compressão utilizada para produzir a pastilha não modificou
a forma sólida da amostra, o que invalidaria o ensaio.
MICROSCOPIA ÓPTICA Após o ensaio, a velocidade de dissolução intfmseca é deter-
O estudo dos materiais sólidos é possível por esta técnica minada a partir da regressão linear dos pontos obtidos, sendo
porque um feixe de luz visível pode ser transmitido ou refle- que deve-se utilizar apenas os pontos em que a área da face
tido, quando ele é incidido sobre uma amostra. da pastilha se manteve constante e em que o ensaio estava
Enquanto a microscopia de luz refletida pode ana.lisar mate- na condição sink (concentração dissolvida muito menor que
riais opacos e partículas aglomeradas, a microscopia de luz a concentração de saturação). Os resultados são expressos
transmitida é utilizada para materiais translúcidos. normalmente em miligramas por minuto por cent'liletro ao
O estudo da morfologia externa das partículas é a principal quadrado (mg · min-1 · cm· 2) . (FAUDONE, 2009; VIEGAS, 2001;
aplicação da microscopia óptica na área farmacêutica. YU, 2004; ABDOU, 1995; USP, 2007).
Também se avalia a cristalinidade, mas, na maioria das
vezes, apenas quando o ensaio está descrito nas monografias
dos compêndios oficiais. Neste caso é necessário trabalhar ASPECTOS REGULATÓRIOS SOBRE O
com um feixe de luz polarizada, pois, ao contrário do sólido POLIMORFISMO
a1norfo, o sólido cristalino (exceto para a célula unitária cúbica)
desvia a luz polarizada. Os desvios de qualidade que têm ocorrido nos medica-
Mas a microscopia óptica possui outras aplicações, tais como mentos devido ao polimorfismo têm acelerado a adoção de
avaliação das dimensões das partículas e estudo de polimor-
fismo (polimorfos diferentes desviain a luz polarizada de forma
distinta). • Jntrinsic dissolution rate (!DR).
Polimorfismo em Fármacos 29

novas normas sobre o Lema no setor farmacêutico. Elas discutem 2.6.4.7. Para os fármacos que apreseni.em polimorfismo: infor-
a identificação dos polimorfos e as questões relacionadas com mações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível,
o impacto e o controle do polimorfismo. a metodologia analítica para sua determinação;
Mas cabe ressaltar que a maioria das normas e outros docu- 3.11. lnclusiü> de fabrlcarrle do fdrmaco àquele já bifor-
mentos oficiais que foram elaborados restringe a discussão às mado no registro . Aplica-se a medicamentos novos, similares e
formas sólidas (muitas vezes apenas às formas sólidas orais) genéricos já registrados. Será exigida a documentação seguinte:
e às suspensões. Por não contemplarem as diversas formas (. ..)
farmacêuticas, esses documentos deixam lacunas importantes, 3.11.4.7. Para os fármacos que apresentam polimorfismo, apre-
as quais se forem eliminadas no futuro, poderão diminuir a sentar informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre
probabilidade de ocorrerem novos casos como o do ritonavir, que possível, a metodologia analítica para sua determinação;
apresentado neste capítulo.
Resolução RDC o º 16, de 02 de março de 2007
A Conferência Internacional de Harmonização (em inglês
International Conference on 1-larmonization - ICH) emitiu docu- Registro de Medicamentos Genéricos
mentos que visam a melhorar o controle do polimorfismo nos 12. Relatório de controle de qualidade das matérias-primas.
Fármacos:
medicamentos novos e já existentes. Entre eles, o guia conhe-
cido como Guidance on Specifications: Test Procedures and (. ..)
Acceptance Criteria for New Drug Subslances and New Drug 12.2.6. No caso de fármacos que apresentem polimorfismo,
Products: Cbemical St.tbstances (lCH Guidence Q6A, 1999) metodologia analítica adotada e resultados dos Lestes de deter-
discute diversas questões, entre elas o polimorfismo. Entre as minação dos prováveis polimorfos do fármaco;
árvores de decisão utilizadas nesse documento para indicar os Resolução RDC n R17, d e 02 d e março d e 2007
procedimentos a serem seguidos durante as investigações, a Registro de Medicamento Similar
árvore #4 trata do tema polimorfismo: 1. Relatório técnico:
• Árvore de decisão #4 - Investigação da necessidade de (. ..)
estabelecer critérios de aceitação para o polimorfismo em 1.2.2.2.6. No caso de fármacos que apresentem polirnorfismo,
substâncias farmacêuticas e medicamentos. informações, metodologia analítica adotada e resultados dos
testes de determinação dos prováveis polimorfos do fármaco
Para a agência Food and Drug Administration (FDA) dos (BYRN et ai., 1999; BYRN et ai., 1995; RAW e YU, 2004;
Estados Unidos, as questões relacionadas ao polimorfismo CHAWI.A e BANSAL, 2004).
devem estar contempladas tanto na fase clínica (lnvestigational
New Drug - IND) como na fase de registro (New Drug Appli-
cation - NDA) de medicamentos inovadores. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A preocupação com o polimorfismo também existe para
Diversos aspectos importantes do polimorfismo foram discu-
os medicamentos genéricos, tanto que o guia para a indústria
tidos, em particular, do polimorfismo dos fármacos. Algumas
Abbreviated New Drug Applications (ANDAs): Pbarmaceutical
questões abordadas já estão difundidas ou est.ão se difundido
So/id Polymorpbis1n (Cbemistry, Manufacturing and Contro/s
no setor farmacêutico. Mas alguns tópicos focaram questões
Jnformation)- CDERIFDA, july 2007 trata apenas deste tema.
pouco exploradas, tais como a diferença entre alotropia e poli-
O documento possui uma árvore de decisão subdividida em
morfismo e a necessidade de se pensar no polimorfismo em
três árvores menores, em que se discutem a investigação do
todas as formas farmacêuticas.
polimorfismo e a definição de uma especificação para o IFA
e o medicamento. Como o objetivo desce cexto era apresentar o polimorfismo
e mostrar a sua importância para setor farmacêutico de forma
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) do Brasil
concisa, por meio de uma liguagem simples, é necessário dizer
também possui documentações em que o tema polimorfismo é
que todas as questões abordadas podem ser aprofundadas.
abordado. A seguir são destacadas algumas resoluções e alguns
Também é importante ressaltar que, além do polimorfismo,
trechos das mesmas:
existem outros par-:imetros do estado sólido que são importantes
Resolução RDC nll 136, de 29 de maio de 2003 para o setor farmacêutico (distribuição granulométrica, área super-
1 - Das medidas antecedentes d e registro de medica- ficial específica, morfologia etc.). Portanto, sempre se deve utilizar
mentos novos uma abordagem integrada par-.i deterrninar qual é a influência de
h) Informações técnicas do(s) princípio(s) ativo(s), como segue, cada parâmetro do estado sólido nos processos e nos produtos.
quando aplicável: Finalmente, o estudo de polÍ!norf1smo está em pleno desen-
(. ..) volvimento no setor farmacêutico, com o intuito de produzir
hll) Polimorfismo, descriminando a5 características do poli- inovações e melhorar a qualidade dos processos e produtos
morfo utilizado e de outros relacionados ao princípio ativo. (CHAWLA e BANSAL, 2004).
Além disso, investigações estão sendo realiz.adas para
Resolução RE nº 893, de 29 de maio de 2003 compreender o comportamento da(s) forma(s) sólida(s)
Alterações, Inclusões e Notificações Pós-registro de Medi- utihzada(s) na produção dos medicamentos atuais, pois, como
camentos dito no decorrer do capítulo, a falta do controle do polimor-
2.5. A lleraçifo na rota de síntese defarmaco novo e gené-
fismo pode acarretar desvios de qualidade desde a produção
ricos já registrados, será exigida: do fármaco até o fim do prazo de validade do medicamento.
(. ..)
Apenas desta forma é possível dispor de um nível de controle
2.5.4.7. Para os fármacos que apresentem polimorfismo:
adequado para assegurar:
fornecer informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre
que possível, a metodologia analítica para sua determinação; ./' O cumprimento das normas nacionais e internacionais.
2.6. Alteração defabrlcarrle dosfdrmacos similares e gené- ./' Que não seja necessário descartar ou reprocessar insumos
ricos já registrados. Será exigida: ou produtos que sofreram mudanças indesejáveis no
(...) estado sólido.
30 Polimorfis1no em Fármacos

./ O objetivo final de todo medicamento: segurança BYRN, S.; PFETFFER, R.; GANEY, M.; HOTBERG, C.; POOCHIKIAN, G.
do paciente e eficácia terapêutica. Pharmaceutical solids: a strategic approach to regulatory consider-
ations. Phannaceutical Research, 12(7): 945-954, 1995.
BYRN, S.R.; PFEIFFER, R.R.; STOWELL,].G. Solld-state Cbemlstryof
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1. Diferencie polimorfismo de alotropia. F.stas duas proprie- Topics in Current Chemistry. Springer, Berlin/Heidelberg
dades podem ocorrer ao mesmo tempo? Quando? ISSN0340-1022, p. 1436-5o49, Vol. 198, 1998.
2. Qual é a definição formal de polimorfismo adotada por CDER. PDA. 2007 (www.fda.gov/cder/guidance/index.htrn).
CHA\VLA, G.; BANSAL, A.K. Challenges in Polymorphism of
diversas instituições do setor farmacêutico? Pharmaceuticals. CRJPS, Vol. 5, N° 1, 2004.
3. Entre as propriedades que podem ser afetadas pelo poli- CHEMBUR.KAR, S.R.; BAUER, j.; Dfü\1.ING, K.; SPIWEK, H.; PATEL, K.;
morfismo, quais são as mais relevantes para o setor farma- MORRIS, ]., et al. Dealing with the iropact of ritonavir polymorphs
cêutico? Por q uê? on the late stages of bulk drug process development. Organic
4. A partir de uma molécula, pergunta-se: Process Research & Development, 4: 413-417, 2000.
a) Pode-se prever o número de polimorfos que ela pode DESIRAJU, G.R. Crystal and co-crystal. CrystEngComm, 5(82):466-
apresentar? 467, 2003.
b) Mencion e quais são as condições que produze1n DUNITZ, J.D. Crysral and co-crystal: a second opinion. CrystEng-
Comm, 5(91):5o6, 2003.
mudanças polimórficas mais frequentemente durante o
FAUDONE, S N. Estudio de Ias Propiedades dei Estado Sólido de
processo de cristalização. Fármacos Poco Solubles y su Impacto en la Equivalencia ln
c) Liste alguns m.étodos de obtenção de polimorfos comu- Vitro. Tesis de Maestria. Universidad Nacional de Córdoba. Orien-
mente utilizados. tadora: Ora. Sílvia L. CufflJl.i, 2009.
5. Diferencie solubilidade termodinâmica da solubilidade FDA. Guidance for lndustry. ANDAs: Pharmaceutical Solld Poly-
adotada pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica morphism. Che1nistry, l\1anufact1.1ring, and Controls Information,
(SCB). De acordo com o SCB, que classes de fármacos 2007.
devem ser mais afetadas pelo polimorfismo? Por qu ê? FORD, J.L. TIMt\flNS, P. Pharrnaceutical termal analysis: techniques and
6. Quais são as informações cristalográficas que definem applications. Horwood Series. ln: Pharmaceutical Technology.
completamente a estrutura cristalina de uma substância pura? John Wiley & Sons, 1989.
GIACOVAZZO, C. (cd.). Fundamentais ofCrystallography. Oxford
Mediante que técnica se obtêm os parâmetros que definem
University Press, 2002.
a estrutura cristalina? GffiON, D. Thennal analysis and calorirnetric rnethods in the charac-
7. terization of polymorphs and solvates. Thermochimica Acta,
a) Pelos fundamentos das técnicas da espectroscopia IR, 248:1-59, 1995.
quais vibrações moleculares são detectadas e quais são GOODHEW, PJ.; HUMPHREYS, ].; BEANLAND, R. Electron Micros-
as diferenças entre as espectroscopias IR e Raman? copy and Analysis, 3rd ed., 2000.
b) Para detectar polimorfismo pelo espectro de IR de uma GRZESIAK, A.L.; LANG, M.; KIM, K.; MATZGER, A.J. Comparison of
substância, é aconselhável utilizar a metodologia com a the four anhydrous polymorphs of carbamazepine and the crystal
preparação da amostra com KBr ou KCl ou a técnica por structure of form I. JournalofPharmace uticalScien ces, Vol. 92,
DRIFI? Justifique sua resposta. Issuc 11, p. 22(Í()-2271, 2003.
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pedia of NMR. ln: GRANT, D.M.; HARRIS, R.K. John Wiley & Sons,
a) Se o fármaco não é muito solúvel em água e apresenta Chichester, 6: 3734-3740, 1996.
diferentes polimorfos, quais testes podem ser utilizados HEIMANN, R.B.; EVSYUKOV, S.E.; KOGA, Y. Carbon allotropes: a
para verificar a existência de propriedades com impacto suggeted classification scheme based on valence orbital hybridi-
sobre a biodisponibilidade? zation. Carbon, v. 35, Iss. 10-11, 1997.
b) Os testes de VDI são utilizados para caracterizar produtos HIIFIKER R. (ed.). Polymorphism in the Pharmaceutical Industry.
finais ou substâncias puras? Quais condições devern ser \Viley-VCH, 2006.
avaliadas antes de iniciar os testes de VDI? HUANG L.F.; TONG, W.Q. Impact of solid state propenies on develo-
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CAPÍTULO 4

Análise Térmica Aplicada a


Fármacos e Medicamentos

jivaldo do Rosá rio Matos, Lucildes Mercuri e Gabriel Barros

- ' , ,
INTRODUÇAO AANAIJSE TERMICA U1na classificação lógica dos métodos termoanalíticos se
baseia na propriedade física medida em função da tempera-
A anãlise térmica abrange um grupo de técnicas, a partir tura. O Quadro 4.1 lista a propriedade física medida, a técnica
das quais uma propriedade física de uma substância e/ ou correspondente e a abreviatura aceitável.
seus produtos de reação é medida em função do tempo ou Na Fig. 4.1 ilustra-se um esquema representativo de um
da temperatura enquanto essa substância é submetida a uma analisador térmico atual. Todos os instrumentos de anãlise
programação controlada de temperatura e sob uma atmosfera térmica têm características em comum. De maneira geral, o
especificada (IONASHIRO e GIOLITO, 1980; WENDLANDT, que os diferencia é o tipo de transdutor empregado na sua
1986; HAINES, 1995; MATOS e MACHADO, 2004). Esta defi- construção, que tem a função de converter as propriedades
nição implica que três critérios devem ser satisfeitos para que físicas avaliadas em sinais elétricos. Um equipamento de análise
uma técnica térmica seja considerada termoanalítica: (a) uma térmica é constituído por um forno (célula de medida) onde
propriedade física deve ser medida; (b) a medida deve ser a amostra é aquecida (ou resfriada) a uma taxa e atmosfera
expressa direta ou indiretamente em função da temperan1ra; controladas. As mudanças das propriedades físicas da amostra
(c) a medida deve ser executada sob um programa controlado são monitoradas por um transdutor seletivo que gera um sinal
de temperatura. elétrico. Este sinal é arnplificado e transferido para a unidade

QUADRO 4.1 Classificação das principais técnicas termoanalíticas


Propriedade tisica Principais té cnicas Abreviatura aceitável
Massa Termogravimetria TG
Detecção de gás desprendido EGD
Análise de gás desprendido EGA
Análise térmica por emanação ETA
Temperarura Determinação da curva de aquecimento
Anâlise ténnica diferencial DTA
Entalpia Calorimetria exploratória diferencial DSC
Dimensões Termodilatometria TO
Cara<.."terísticas mecânicas Análise terrnomecãnica TMA
Anâlise tennomecãnica dinâmica D.MA
Características acústicas Termossonimetria TS
Tcrmoacustimetria
Caractcrfsticas ópticas Tcrmoptomctria TO
Emissão de luz Termoluminescência TI
características elétricas Termoeletrometria TE
características magnéticas Termomagnetometria TM
Adpatado de Giolito e lonashiro, 1988; Matos e Machado, 2004.
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 33

controladora, que rnantém a cornunicação permanente com a rização de polimorfos ern fármacos empregando a associaç-Jo
célula de medida. Esta unidade, além de receber os dados da das técnicas de TG/DTG e DSC; os estudos da estabilidade
célula de medida, transfere as informações necessárias para térmica de produtos farmacêuticos por TG/DTG aplicando-
colocar o equipamento em operação, de acordo com os parâ- se métodos cinéticos isotérmicos e/ou não isotérmicos (dinâ-
metros (intervalo de temperatura, razão de aquecimento, tipo micos); os estudos de pré-formulação visando à obtenção de
de atmosfera, tempo de amostragem) previamente estabele- informações acerca das características físicas ou interações
cidos. A unidade controladora tem interface com um micro- químicas entre o ingrediente ativo e os excipientes; a deter-
computador que controla a operação, a aquisição e a análise minação de umidade etc.
de dados, bern como o registro da curva termoanalítica gerada. A análise térmica é aplicada a urna grande variedade de
No exemplo da Fig. 4.1, estão ilustradas as curvas de termo- materiais e para o desenvolvimento de uma enorme variedade
gravimetri.a/termogravimetria derivada (TG/DTG) e de análise de estudos. É difícil encontrar uma área da ciência e tecnologia
térmica diferencial (DTA) . Pode-se deduzir que nesse hipotético em que as técnicas termoanalíticas não foram ou não podem
experimento foram empregados, como transdutores, simulta- ser aplicadas. Na Fig. 4.2 ilustram-se os diferentes tipos de
neamente, durante o processo térmico, a balança (avaliação materiais envolvendo fármacos e medicamentos que podem ser
da variação da massa da amostra) e os termopares (avaliação estudados por análise térmica e, na Fig. 4.3, ilustram-se os tipos
das temperaturas da amostra e material de referência, permi- de estudos que podem ser desenvolvidos. Deve ser notado
tindo identificar variações entálpicas), (MATOS e MACHADO, que, em muitos casos, o uso de urna única técnica de análise
2004).
térmica pode não fornecer informações suficientes sobre um
Entre as técnicas mais largamente empregadas podem ser
dado sistema. Informações adicionais são exigidas e podem ser
citadas: a termogravimetria (TG), a análise térmica diferen-
conseguidas, associando-se os resultados obtidos entre duas
cial (DTA), a caloritnetria exploratória diferencial (DSC), a
ou mais técnicas termoanaliticas. Por exemplo, é muito comum
análise termomecânica (TMA) e a análise dinâmico-mecânica
(DMA). complementar os dados de DTA ou DSC com os dados de
Nas últimas décadas, as técnicas termoanalíticas adquiriram TG/ DTG. Em muitas situações, para a solução de problemas,
importância crescente em todas as áreas de conhecimento na é necessário associar os resultados de análise térmica a resul-
química básica e aplicada. Em diferentes áreas da ciência apli- tados obtidos por outras técnicas físico-químicas e analíticas.
cada, pesquisadores e técnicos especializados, de diferentes Por o utro lado, a separação, a detecção e a análise de voláteis
segmentos do setor produtivo, têm recorrido aos métodos liberados dur.inte o processo de decomposição térmica por
termoanalíticos para desenvolver estudos relacionados a: (i) CG/ MS ou FTIR pode ser útil para solucionar problemas de
estabilidade térmica de materiais; ( li) caracterização de mate- caracterização de materiais, assim como identificar produtos
riais; (iü) mecanismos e cinética de decomposição térmica, com o objetivo de definir procedimentos de incineração de resí-
visando a definir a vida útil de produtos; (iv) otimização das duos industriais. Na Fig. 4.4 ilustram-se as interligações entre
condições de síntese de novos materiais; (v) determinação do as técnicas termoanalíticas mais largamente usadas.
grau de pureza ou composição de algumas misturas; (vi) desen- Urna abordagern mais ampla sobre as técnicas terrnoanalí-
volvimento de métodos termoanalíticos de análise etc. ticas, envolvendo o desenvolvimento, a instrumentação e as
Na área de fármacos e medicamentos são técnicas muito aplicações, foi descrita por vários autores (WENDLANDT, 1986;
adequadas para a caracterização de fármacos sólidos e exci- GIOLITO e IONASHIRO, 1988; BROWN et ai., 1988; FORD e
pientes; a determinação da pureza de uma dada espécie por TIMMINS, 1989; HAThlES, 1995; CAMMENGA e EPPLE, 1995;
DSC a partir da avaliação da endotermia de fusão; a caracte- TURI, 1997; VYAZOVKIN, 2008).

TRANSDUTOR
Termopar
Balança
Senso r calorimétrico
AMPLIFICADOR Medidor de deslocamento
Detector de gás

UNIDADE
l==i"'"°,
..

CONTROLADORA
••
••• •••
.-
- ······· ·······
-;;!.
-
!:
••
•• •~
.............. -
OTA •
•u
•o
CO MPUTADOR

E . · ~
' OTG • <l
• ANALISE DOS
•• DADOS
TG
••• PROGRAMADOR CONTROLE
DE
DE TEMPERATURA ATMOSFERA
T (ºC) REGISTRO

Fig. 4.1 Esquema representativo de um analisador térmico atual.


34 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

submetida a u1na programação controlada de temperatura. Esta


FÁRMACOS
técnica possibilita conhecer as alterações que o aquecimento
EMBALAGENS POLIMORFOS
pode provocar na massa dos materiais e, assim, permite esta-
• •
J
belecer a faixa de temperatura em que eles adquirem compo-
sição química fixa, definida e constante. Permite determinar
a temperatura em que os materiais começam a se decompor
ANALISE
SOLVENTES• • ADIT IVOS (estabilidade térmica) e , também, acompanhar o andamento
TÉRMICA
de reações de desidratação, oxidação, combustão, decompo-
sição, entre outras aplicações.

POLÍMEROS

MEDICAMENTOS
Três modos de TG são comumente usados, como ilustrado
na Fig. 4.5: (a) TG isotérmica, em que a massa da amostra é
EXCTPTENTES registrada em função do te1npo a temperatura constante (na
Fig. 4.Sa ilustra-se um aquecimento rápido até a temperatura
T0 que é mantida constante por certo tempo); (b) TG quase
Fig. 4.2 Tipos de materiais e insumos fannacêuticos que podem ser estudados isotérmica, em que a amostra é aquecida a uma razão linear
por análise térmica. enquanto não ocorre variação de massa. A partir do momento
em que a balança detecta a variação de massa a temperatura
F.STA Rll ,ll)A DF. é mantida constante até se obter um novo pata1nar, caracterís-
COMl'Al.ll)ILIDAOI> TÊllMICA tico de massa constante, e assim sucessivamente (Fig. 4.Sb);
OESSOLVA1AÇAO
FÁRMACOIEXCIPIF.NTE
OOU OESIUKA 1AÇÃO
TRANSIÇÃO
(c) TG dinâmica ou convencional (Fig. 4.Sc), em que atempe-
Vj'll\J!,\ CALORES O~ ratura da amostra varia de maneira predetemúnada, preferen-
TRANSIÇÃO
CARACTEIUZAÇÀO cialmente, a uma razão de aquecimento ou resfriamento linear
DF. POl.JMORFOS CINÍn1CA
ll~ RF.AÇÃ<l (WENDLANDT, 1986; MATOS e MACHADO, 2004).
,.QIJIVAl.~:'1CIA Os experimentos de avaliação das variações de massa de
Cl~\ll'OSICI ONAI . CONTROLE l)f.
----=:::r-~~:-d.f{'.::---- QUALIDADE
um dado 1naterial em função da temperatura são executados
COMPl. bXOS ANÁLISE mediante uma termobalança (associação forno-balança) que
DE INCLUSÃO TÉRMICA REAÇÕES DE
OXIDAÇAO deve permitir o trabalho sob as mais variadas condições expe-
MUUAt.ÇA
DE f.S'1 ADO COMPOSIÇÃO rimentais, tais como: diferentes atmosferas gasosas (também,
Dt MATf.RIAIS misturas gasosas) e massas de amostras, variáveis razões de
OIA()RAMA OETERMINAÇJ\O
OEFASF.S QUAN11TA1 1VA aquecimento e/ou condições isotérmicas etc. As cuivas geradas
CAl.OR DETERMINAÇÃO fornecem informações sobre a estabilidade térmica da amostra,
1--')PF.CÍl- IC-<l OC EN'l ALl~I,\ sua composição e a estabilidade dos compostos interme-
01-."f'ERMINAÇÀO lllEN'l IFIC'.AÇÃO
DE l'IJREZA CARACTERIZAÇÃO QUAi nA1 IVA diários e do produto final. Obviamente, durante os processos
!)E MA 1bRIAIS térmicos, a amostra deve liberar um produto volátil devido a
processos físicos ou químicos, tais como desidratação, vapo-
Fig. 4.31i~ de estudos que podem ser desenvolvidos pal"J. fármacos e medi- rização, dessorção, oxidação, redução etc.; ou deve interagir
camento5. com o gás da atmosfera atuante no interior do forno, resul-
tando em processos que envolvem ganho de massa, tais como
adsorçâo, oxidação de ligas ou metais, óxidos e óleos etc. As
Téçnic.as dopendcntos
variações de massa podem ser determinadas quantitativamente,
DTA DSC
de "'rfações de energia enquanto outras infom1ações obtidas a partir de uma curva
TG são de natureza empírica, visto que as temperaturas dos
eventos ténnicos são dependentes de parâmetros relacionados
,, ANÁLISE TÉRMICA ,, a características da amostra e/ ou fatores instrumentais.
No método termogravimétrico convencional ou dinâmico
Técnica.a dependentes Técnicas dependentes de
de gases liberados variações de dimens6ês são registradas rurvas de massa da amostra ( m ) , em função da

• "
I Ecol I EcAI Técnicas dependentes
de variações de massa 1 TO; TMA; OMA 1
temperatura ('I'), ou do tempo (t), conforme a Equação 4.1:
m~f(Tout) (4.1)

' '
1 TG/DTA-GCIMS 1
TGIDTG
Essas curvas são denominadas curvas termogravimétricas
ou, simples1nente, curvas TG. Os termos: cun.Kl termólise,
curva pirólise, termograma, termogravigrama ou curva de
análise termogravimétrica são rejeitados pela International
Fig. 4.4 Interlígação entre as principais técnicas termoanalíticas. Confederation for Thermal Analysis and Calorimetry (ICú\C).
Na Fig. 4.6 ilustram-se as características de uma ruiva TG
para um processo de decomposição térmica que ocorre em
uma única etapa. Nesta rurva, observa-se que a substância X
TERMOGRAVIMETRIA E TERMOGRAVIMETRIA é termicamente estável entre os pontos a e b (patamar inicial).
DERIVADA No ponto b , que corresponde a T; (temperarura na qual as
variações ac.urnuladas de massa totalizam o valor que a balança
Tennogravimetria (TG) é capaz de detectar) , inicia-se o processo de perda de massa
com a liberação do componente volátil Z. No ponto e, que
A termogravimetria (TG) é uma técnica termoanalítica na qual corresponde a T1 (temperatura na qual as variações arumuladas
a variação da massa da amostra (perda ou ganho) é determinada de massa atingem o valor máximo), a perda de massa é fma-
em função da temperatura e/ou tempo, enquanto a amostra é lizada com a liberação total do volátil Z e o estabelecimento
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 35

(a) {b)
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l~....
~
,----------------------T2 .
r~....... .. ••'
-.....:;
' ..,, ,··...
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·---·-···-····..·-······-·----·--···--·--·-··-.......... T,
•• ••'

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•••••••
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.... 2.... ~ 1 •••••• •·· •·· ·••·
...... .....
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1 •••
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..···

T etc

Tempo

..
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"Q
...
"'
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e.

~
..e
Tempo

Fig. 4.5 Três modos de terrnogravimetria. (a) TG isotérmica; (b) TG quase isotérmica; (c) TG dinâinica.

do patamar que indica a completa formação da substância é mais fãcil de ser determinada do que T;. De forma anãloga,
Y. A partir dessa temperatura, a substância Y é termicamente a temperatura endset (J'• .,t1sd corresponde ao final extrapolado
estãvel (patamar final). O degrau hc, que corresponde à dife- do evento térmico. O processo de decomposição térmica hipo-
rença T r - T 1 (intervalo de reação), permite obter dados quan- tético, que foi ilustrado na Fig. 4.6 pode ser representado pela
titativos sobre a variação de massa sofrida pela amostra (llm) Equação, de reação 4.2:
em relação ao eixo de ordenadas. A temperatura onset(J'0 ,,,..)
corresponde ao início extrapolado do evento ténnico, definida (4.2)
pelo ponto de interseção da linha de base extrapolada com a
tangente que passa pelo ponto de inflexão da curva. Na prática,
a T 0 ,.,..,é usada com o propósito de comparação, visto que ela Tennogravimetria Derivada (DTG)
A termogravimelria derivada (DTG) é a derivada primeira
da curva TG. Na DTG os "degraus" correspondentes às varia-
ções de massa da curva TG são substituídos por picos que
delimitam ãreas proporcionais às variações de massa. Assim,
Pata mar inicial
a DTG expressa a derivada primeira da variação de massa (m)
(nrnssa constante)
em relação ao tempo (dmldt) e é registrada em função da
temperatura ou do tempo, conforme a Equação 4.3:

••'
'
a b
dm/dt = j(Tou t)
Ou, ainda, a derivada primeira da variação de massa em
(4.3)

O\ pa tama r final relação à temperatura (dm/d'l) que é registrada em função da


óm i
!
'V (massa consta nte) temperatura ou do tempo, isto é, conforme a Equação 4.4:
dm/dT= j (Tou t) (4.4)
Essa curva pode ser obtida por métodos de diferenciação
manual dos dados da curva TG ou por diferenciação eletrô-
nica do sinal de TG. Na Fig. 4.7 ilustram-se as caraeterísticas
T; Tr T empe ratura (ºC) de uma curva DTG para um processo de perda de massa que
ocorre e1n uma única etapa, conforme a equação de reação 2.
Observa-se que o degrau hc da curva TG, ilustrado na Fig. 4.6,
Fig. 4.6 Características da curva TG de uma reação de decomposição ténnica é substituído por um pico bcd, que delimita uma ãrea propor-
que ocorre em uma únicaetapa. cional à variação de massa sofrida pela amostra. Os patamares
36 Análl.se Tdrmica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

horizontais da curva TG (Fig. 4.6) correspondem aos patamares


horizontais ab e de na curva DTG (Fig. 4.7) porque dmldt =
APLICAÇÕES DAS CURVAS DTG
O. O ponto b corresponde a T; (temperatura em que dmldt
começa a ser diferente de zero), ou seja, a te.mperarura em que
Separação de Reações Sobrepostas
se inicia a perda de massa da substância X e é exatamente o Cercas reações que ocorrem em uma mesma faixa de tempe-
ponto em que X deixou de ser estável temúcamente, ou seja, ratura origina1n curvas TG que consistem em uma perda de
iniciou-se a liberação do volãtil Z. O ponto e corresponde ao massa contínua. No e ntanto, as curvas DTG são linhas descon-
máximo na curva DTG (obtido qu ando a curva TG apresenta tínuas e, portanto, sutis variações de massa são enfatizadas.
um ponto de inflexão) é a temperatura de pico (T Pioo); é neste Na Fig. 4.8 ilustram-se quatro curvas TG/DTG, três das quais
ponto que a massa está variando mais rapidamente. O ponto d são características de reações sobrepostas. A curva a é corres-
corresponde a Tr (temperatura em que dm/dt volta a ser igual pondente a uma reação que ocorre em unia única etapa e em
zero), ou seja, indica o final da etapa de perda de massa (libe- uma estreita faixa de temperatura; a curva b consiste em duas
ração total do volãtil Z) e início do patamar de, que caracteriza reações que são parcialmente sobrepostas; a curva e representa
a estabilidade térmica do produto final Y. uma reação lenta seguida por outra que ocorre rapidamente; e
Deve ser compreendido que uma curva DTG não contém a curva d corresponde a uma série de reações secundárias ou
mais informações do que uma curva TG integral, obtida sob menores que ocorrem simultaneamente ou próximas à reação
as mesmas condições experimentais. Ela, simplesmente, apre- principal.
senta os dados de forma diferente. As informações obtidas a
partir da curva DTG podem ser assim resumidas:
a) A curva DTG apresenta as informações de uma forma Impressão Digital
mais facilmente visualizável.
b) A curva DTG pemúte a pronta determinação da tempe- Devido às sutileza~ enfatizadas pelas curvas DTG, de
ratura em que a taxa de variação de massa é máxima, maneira geral, estas podem ser características de um material
Tpko• que fornece informações adicionais sobre T 0 .,..., e novo, desconhecido ou padrão. No entanto, dois materiais
T,.,,,;,,., No entanto, todas as três temperaturas respondem podem apresentar eventos térmicos com perda de massa ocor-
a variações nas condições experimentais, e os valo res de rendo, exatamente, na mesma faixa de temperatura, o que não
T p1co não são mais característicos de um material do que permite diStingui-los, diferentemente do que ocorre com uma
aqueles de T1 e T1. técnica espe<:t.roscópica.
c) A ãrea do pico sob a curva DTG é diretamente propor-
cional à variação de massa.
d) A altura do pico da curva DTG a qualquer temperatura Cálculos de Variação de Massa
fornece a razão de variação de massa naquela tempera- em Reações Sobrepostas
tura. Esses valores podem ser usados para obter infor-
mações cinéticas, visto que as equações podem ser No caso de reações sobrepostas, algu.mas vezes é difícil loca-
escritas conforme a Equação 4.5 (WENDLANDT, 1986; lizar, na curva TG, o ponto exato onde uma reação termina e a
MACrIADO e MATOS, 2004): outra começ.a. O uso do mínimo na curva DTG, po r um proce-
dimento de extrapolação como ilustrado na Fig. 4.9, permite
- dm = A / - F/RT)ffm) (4.5) determinar, de forma muito aproximada, a temperatura em que
dt J\ a primeira reação termina e se inicia a segunda.
em que A é o fator pré-exponencial, E é a energia de ativação,
R é a constante da lei dos gases e T, a temperatura absoluta.

a i - - -.... c
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Temperatura (º C)

Fig. 4.7 CurvasTG (linha tracejada) e DTG(Unha cheia) da curva TG de uma Fig. 4.8 Comparação de curvas TG/DTG, trê; das quais exibem reações sobre-
reação de docomposição térmica que ocorre em uma única etapa. postas. (t\daptado de Wendlandt, 1986.)
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 37

associação entre os resultados de DTG e DTA permite uma inter-


pretação 1nais apurada dos processos térmicos que ocorrem com

Cll
rn
rn
----...
DTG
:::
··.·...................
'\,
/ ............
um dado material, conforme ilustrado na Fig. 4.1.

Cll ALGUNS FATORES QUE AFETAM


E
Cll TG AS CURVAS TG/DTG
"O
Cll Dada a natureza dinâmica da variação de temperatura da

~1
_t, __________ _ amostra para originar curvas TG/DTG, fatores instrumentais
------------ :t- e relacionados às características da amostra podem influen-
à mz ciar a natureza, a precisão e a exatidão dos resultados experi-
mentais. Os principais fatores, pertencentes a essas duas cate-
gorias, serão brevemente apresentados e discutidos a seguir,
Temperatura (º C) visto que um operador, ao iniciar um determinado trabalho
de termogravimetria, sempre deve se questionar: Que razão
de aquecimento deve ser utilizada? O aquecimento deve ser
Fig. 4.9 Curvas TG/DTG em que o mínimo na curva DTG é usado para definir o realizado na presença de um gás ou sob atmosfera autoge-
final da primeira perda de massa e o início da segunda (Adaptado de \Vendland~ rada? Que influência tem a natureza do gás nos processos
1986.) térmicos? Utiliza-se gás inerte ou reativo (oxidante, redutor
etc.) no interior do forno? Que vazão do gás deve ser empre-
gada? Qual tipo de porta-amostra (cadinho) deve conter o
Análise Quantitativa por material a ser aquecido? A composição do cadinho influenciará
os resultados? Qual a quantidade de amostra a ser utilizada?
Medida da Altura do Pico Cuidado! Materiais com caracter"tsticas explosivas devem ser
tratados de forma especial. A amostra deve ser pulverizada,
A altura do pico na curva DTG pode ser usada para propó-
cortada em pedaços pequenos ou não? Que cuidados devem
sitos quantitativos, visto que, quando dm/dt • O não ocorre
ser tomados com os voláteis liberados durante os processos
perda de massa. Porém, quando há variação de massa, dm/dt
térmicos? Para responder a esses e outros questionamentos, o
=F O e o pico da DTG é proporcional à perda de massa da operador deve conhecer as características, a procedência ou o
amostra. histórico da amostra (como foi obtida, isolada, acondicionada
ou armazenada) e também deve estar ciente dos objetivos a
serem atingidos.
Distinção Entre Eventos Térmicos Quando a
Curva DTG é Comparada com a DTA
Fatores Instrumentais
De maneira geral, todos os eventos térmicos indicados nas
curvas DTG também o são nas curvas DTA por picos descen- Razão de Aquecimento (~)
dentes (endotérmicos) ou ascendentes (exotérmicos). Por outro Para uma reação que ocorre em uma única etapa, de maneira
lado, os eventos de origem ffsica que não envolvem perda de geral, observa-se, na curva TG, que a T 0 .,,., 1nedida quando se
massa são evidenciados apenas nas curvas DTA. E, assim, uma emprega razão de aquecimento alta é maior do que quando

0,40
100
TG
-- ... -... '
- 5°C/min
- - 20°C/min
0,20 o
'' -1

-
o~
.._..
80 OTG
,, ,
''
' '\
\
\
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0,00 ~
._
-
G)

ia
60 / ~ I 3
VI
VI
ia
158°C 114º e
'\
\
\
1
I -·
-0,202.
:!: \
\ 1
\
40 \
1
t, -0,40
...... ...
...
20
--- -
100 200 300 400
Temperatura (ºC)

Fig. 4.10 Curvas TG/DTG obtidas sob atmosfera dinâmica de N2 de uma amostra de lactooe com~ de 5e 20ºC/min.
38 Aná1're Tármlca Aplicada a Fármacos a Medicamentos

se emprega razão de aquecimento baixa. O mesmo é obser- QUADRO 4.2 Valores de variação de massa (ÂID) no intervalo de
vado para os valores de T.,,""""' na curva TG, ou T ""' na DTG. temperatura (AT) correspondente à liberação do ligante para o
Também, o intervalo de reação (Tr - T) aumen~ quando se
composto Sm (CH3S0~ 3 . 2(3-picNO) em diferentes~
utiliza 13 cada vez 1naior. Na Fig. 4 .1Oilustram-se as curvas TG/
DTG de uma amostra de laccose obtidas sob atmosfera dinâ- ll (• C/min) ~T (º C) '1m (%)
mica de N 2 e sob duas razões de aquecimento distintas, 5 e 200 2,5 130-340 33,25
C/min. A partir das curvas DTG nota-se que T,_ (158°C para
5 140-370 32,53
a etapa de desidratação) é menor quando se utiliza razão de
aquecimenco baixa, ou seja, o aumenco no valor de 13 desloca 10 15()..400 30.60
os eventos Lérrrúcos para temperaturas mais altas (quando 13 ~ 20 160-400 30,53
200 C/rrún, Tpow - 174° C). O efeito é similar para a primeira e 40 17~15 30,02
segunda etapas da decomposição térmica da lactose anidra.
Dependendo do tipo de substância, o valor de 13 pode afetar
drasticamente o perfil da curva TG. Matos et al. obseivaram
que, para o composto metanossulfonato de samário contendo quiometria de uma dada espécie. Desta forma, no estudo do
como ligante 3-picolina-N-óxido (Sm(CH3SO_i)J.2(3-pia'll0)), comportamento térmico de uma determinada espécie, é acon-
o processo de elirrúnação do ligante ocorreria em uma única selhãvel que a investigação seja realizada sob diferentes razões
etapa para 13 • 2,5° C/ min (i'v!ATOS et ai., 2000). Porém, à de aquecimento.
medida que o valo r de 13 era aumentado o processo p assava a
ocorrer em duas etapas. Na Fig. 4.11 ilustram-se as curvas TG
obtidas para essa espécie sob diferentes 13 (2,5 a 40" C/min). Atmosfera do Forno
Além da influência causada no nú1nero de etapas, os dados A escolha de um gás reativo ou inerte, sua pressão, e se a
listados no Quadro 4.2 evidenciam que o somatório dos valores atmosfera vai ser estática ou din.âmica dependerá das carac-
de .im se afasta do valor teórico calculado (33,380/o) para elimi- terísticas da amostra ou do ti po de estudo. De maneira geral,
nação dos dois ligantes 3-picNO, com aumento do valor de as curvas TG/DTG são obtidas sob uma atmosfera dinâmica.
13. Com 13 de 2,5º C/min, ocorre elirrúnação dos ligantes por Esta tem a função de proteger o compartimento da balança
volatilização. Porém, para 13 maiores, não hã tempo suficiente dos voláteis liberados durante a decomposição térmica da
para a ocorrência total do processo de volatilização e, então, amostra e evitar a condensação desses produtos nas partes
parte dos ligantes sofre decomposição térmica com carboni- frias do sistema, principalmente na haste de sustentação do
zação. A formação de carbono elementar, agora presente no conjunto formado por estribo e cadinho. O material conden-
material Sm(CH,503) ,, conduz a uma diminuição do valor total sado pode, em uma determinada temperatura, se desprender
da .iro, que é tanto menor quanto maior o valor de 13. Assim, o e gerar eventos não esperados. O efe ito da atmosfera do forno
intervalo de temperatura correspondente à liberação do aminó- sobre as curvas TG/ DTG depende do tipo de reação, da natu-
xido aromãtico varia de forma que os extremos dessa faixa, reza dos produtos e do tipo da atmosfera empregada. No
temperatura inicial e final , são deslocados para temperaturas caso de insumos farmacêuticos, o processo de decomposição
maiores com o aumento de 13, ou seja, atinge-se, rapidamente, térmica pode ser influenciado pela atmosfera. a Fig. 4.12
uma alta temperatura, sem que haja tempo suficiente para apresentam-se as curvas TG/DTG de uma amostra de CaC03
a liberação total das duas moléculas do ligante por fórmula obtidas sob atmosferas dinâmicas de ar e de C02 • Keste caso
mínima. Observou-se, também, uma diminuição na faixa de é notória a influência causada no processo de decomposição
estabilidade térmica da espécie Sm(CH 3S0,)3 com o aumento térmica pelo mesmo tipo de gás liberado, quando este está
do valor de 13. Portanto, na TG, a razão de aquecimento pode presente na atmosfera atuante no interior do forno. Enquanto
deslocar os eventos para temperaturas maiores ou menores, sob atmosfera de ar a decomposição térrrúca do caco, em C0 2
bem como influenciar o número de etapas de decomposição e CaO ocorre entre 600 e 850" C, sob atmosfera de C02 essa
térmica e, também, causar variações nos valores de perda de me5ma reação só ocorre entre 900 e 980" C. Neste caso, pelo
massa, induzLndo a e rros quando se pretende definir a este- p rincípio de Le Chatelier, a presença do CO, (gás liberado no
processo térmico) na atmosfera do forno dificulta a ocorrência
dessa reação de decomposição. Pode-se observar que a Am é
exat:ainente a mesma, apenas o in tervalo de reação é deslocado
para temperaturas maiores. Experimentos desse tipo podem
100i ser empregados para separar os processos de decomposição
- térmica sobrepostos de componenLes em misturas, nos quais
um desses co1nponentes se deco1npõe sem sofrer influência
--
~
80-
pela atmosfera selecionada como gâs de purga, enquanto para
o outro o p rocesso térmico é influenciado.
::!
13
~ 60-
Forma, Tamanho e Composição do Cadinho
A utilização de cadinhos de forma alta ou baixa, com dife-
-- rentes capacidades, pode alterar o perfil das curvas TG/DTG
devido à diferença de empacotamento da amostra. Na Fig.
f 1 -,-- T t , 4.13 estão ilustradas as curvas TG/ DTG envolvendo a etapa
º' 100 200 300
1 r
400
1 1
500
1 1
600
de desidratação de uma amostr.i de lactose contendo a mesma
Tom-.iure ('C) massa de material dispoSta em dois tipos de cadinhos: um raso
e largo ( a) e outro estreito e profundo (b). Observa-se que as
Fig. 4.11 Cu!VllSTG do Sm(CH3SO~i·2(3.pic.."10) obtidas sob abnosferadinâ- cuivas registradas pa.ra a amostra disposta no cadinho estreito
mica de ar e~ de 2,5, 5, 10, 20 e 40'>Clmin (m.-. rerca de 5 mg). estão deslocadas para temperaruras mais altas e que o inter-
Análise Térmica Aplicada a Ftlnnacos e Medicamentos 39

amostra aumente mais rapidamente do que a taxa de aque-


cimento do forno e esse aumento será tanto maior quanto
100 -- -- , 1
maior for a massa de amostra. Por outro lado, para reações
- ar 1
endotérmicas o efeito é contrário. Em ambos os casos, se o
- - C02 1 objetivo é detectar a presença de compostos intermediãrios,
~
1 ou seja, a separação de reações sobrepostas é recomendada
-"' 80
o~

li) - 0,00 --·····- •• •• OTG


1

1
a utilização de massas pequenas. Na Fig. 4.14 ilustram-se as
curvas TG/DTG de uma amostra de Ca~O,.H20 obtidas sob
li)

"'
:::!: !- •• ••
•• ••
.."....
••
1
1
1
1
atmosfera de ar e com massa inicial (m;) de 6,33 e 30,15 mg.
Para esta substância: (a) a primeira etapa, que corresponde à
desidratação (processo endotérmico independente da atmos-
• 1 fera), é deslocada para temper.ituras mais altas com o aumento
60 IOO IOO 1000
1 TG da massa de amostra (T,..,,DTG • 198<'C, m = 6,33 mg; TpJooDTG
T ('C)
= 222° e. m e 30,15 mg); (b) a segunda etapa corresponde à
decomposição térmica do Ca~O, com a liberação de CO, que
o 200 400 600 800 1.000
reage com o 0 2 (processo exotérmico) da atmosfera do forno
Temperatura (ºC) e provoca o aumento da temperatura da amostra. Este fato
acelera a perda de massa e, consequenteme nte, há uma dimi-
Fig. 4.12 Curvas TG/DTG obtidas sob atmosfera dinâmica de ar e de C02 de nuição no intervalo de temperatur.i de reação com o aumento
uma amostra de CaC01 e com razão de aquecimento LO"C/min. da massa (Tpi<o IYl'G - 538° e, m - 6,33 mg; T1,;,;o IJl'G = 515º e, m
= 30,15 mg); (c) A terceira etapa corresponde à decomposição
térmica do CaC03 formado na segunda etapa. Este processo
valo de cemperatura em que ocorre a desidracação é maior. é endotérmico, independente da atrnosfera e, consequente-
Isto é devido ao maior empacotamento da amostra, resulcante mente, o intervalo de reação é deslocado para temperaturas
da geometria do cadinho, e à maior d ificuldade para liberação mais altas com o aumento da massa da amostra. Porém, neste
das moléculas de áb'\.la do sistema. A composição do cadinho caso específico, o deslocamento ainda é maior para massas
influencia o perfil da curva porque pode ocorrer reação da maiores (TpJooDTG • 787° C, m • 6,33 mg; T pJooDTG • 841°C, m -
amostra ou dos produtos de decomposição cérmica com o mace- 30,15 mg), porque o CaCO~ formado na segunda etapa toma-se
ria l do cadinho, como, por exemplo, Na2CO, reage com cadi- mais termicamente estável (estrutura mais rígida) por ter sido
nhos de porcelana ou de alumina. Também, as propriedades obtido em uma condição de temperatura mais alta.
catalíticas de Pt° ou Cuº afetam as curvas TG/ DTG durante a
decomposição térmica de certos materiais, por exemplo, a
oxidaç-Jo de uma embalagem de polietileno pode ser acele-
Tamanho da Partícula ou Granulometria da Amostra
De maneira geral, uma amostra que consiste em cristais
rada se o ensaio de terrnogravimetria for realizado em cadinho
grandes ou partículas que possuem uma baixa relação área
de Cuº.

CARACTERÍSTICAS DAAMOSTRA
Mas.5a de Amostra
Dependendo das características entálpicas das reações é
(a)
possível a ocorrência de desvios pronunciados nas curvas TG.
.,, , ___ _ ....... ,--
\ , ..., ' '
De maneira geral, para reações exotérmicas, o intervalo de
cemperatura em que ocorre a perda de massa pode ser dimi-
nuído de forma significativa, visto que o calor liberado durance
'' ,,
\ ,, ' ,, \
a reação de decomposição faz com que a temperatura da
,. ,
1
,, \
\
, o
.....

.. ... -3
G)
\
'ij
.......
(b) '
.......... ••
1 ... --....
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(Q

10 ----------.::········..·.. - ( a)
•••.•• (b)
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·.·.
- o
E98 ..
\
..
20ºk

1 OTG
..
·.·..

•... .... TG TG(- )
DTG (::.:::)
94
50 100 150 200 150 350 550 750 950
Temperatura (ºC) Temperatura (ºC)

Fig. 4.13 Curvas TG/OTG obtidas a 10" Omin e sob atmosfera dinâmica de Fig. 4.14 CuJVaS TG/OTG obtidas a 100 Omín sob atm~era dinâmica
N1 de uma amorua de lactooe com massa de 10 mg em (a) cadinho largo; (b) de ar de uma am~tra de CaCi01.H20 com massas de amostras: a) 6,33 mg;
cadínho estreito e profundo. b) 30,15 mg.
40 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

superficiaVmassa se decompõe mais lentamente do que uma gando a terrnobalança modelo TGA-50 da marca Shimadzu.
amostra de mesma massa, mas que consiste em partículas Pode-se observar um ganho de massa aparente a partir de 25º
muito pequenas. Na Fig. 4.15 ilustrarn-se as curvas TG para C, efeito mais pronunciado na curva TG obtida com razão de
duas amostras iguais, de mesma massa, porém com partículas aquecimento maior. Na curva obtida a 200 C/ min, observa-se
de tamanhos diferentes. que o ganho de massa foi de aproximadamente O, 1 mg.

FONTES DE ERROS EM TERMOGRAVIMETRIA Correntes de Convecção e Turbulência


Estas correntes são geradas pelo deslocamento do gãs de
Impulsão da Atmosfera arraste que entra frio em um ambiente que contém uma attnos-
A impulsão do gás de arraste no interior do forno sobre fera aquecida. Nesta sin1ação podem ocorrer ganhos ou perdas
o cadinho, o suporte e a amostra podem provocar ganho de de massa aparente, dependendo da configur.ição do sistema
massa aparente. Por exemplo : cadinho de 4 g ganha 1,8 mg termogravimétrico.
entre 25 e 200° C e ganha 4,2 mg durante o aquecimento de
25 a 1.000° e.
Em instrumentos modernos, esse efeito pode ser desprezível, Medida de Temperatura
dependendo dos objetivos do ensaio. No entanto, se o objetivo Dependendo do analisador termogravirnétrico empregado,
é um maior rigor em relação às variações de massa, o operador a diferença na ternperatura medida pode ser superior a 20" C.
deve fazer u ma correção da linha de base. Para tanto, deve- As influências estão relacionadas à natureza da amostra, seu
se obter uma curva com cadinho vazio (branco), nas mesmas tamanho e empacotamento, à geometria e configuração do
condições experimentais em que se pretende executar o ensaio, forno e à precisão e sensibilidade do sensor de temperatura.
para que esta curva em branco seja subtraída da curva TG Apesar de a temperatura ser um parâmetro qualitativo em
da amostra. Os analisadores termogravimétricos modernos já termogravirnetria, é recomendável a calibração deste parâ-
possuem aplicativos em seu sistema de software que permitem, metro para o bom funcionamento da instrumentação. O método
facilmente, subtrair da curva TG da amostra uma curva em AST.Nl E1582-93 descreve três procedimentos para a calibração
branco. Na Fig. 4.16 ilustram-se três curvas TG obtidas com de temperatura de analisadores termogravirnétricos.
cadinho vazio, da ten1peratura ambiente até 900° C, empre-
Flutuação de Temperatura
A correta medida da temperatura em que ocorrem os
eventos térmicos depende da posição do sensor de temperatura
- (a) (termopar) em relação à amostra, uma vez que a temperatura da
10( ... - - (b) amostra poderã ser maior ou menor do que a temperatura do
' '\ forno. A magnin1de dessa diferença dependerá da natureza da
\ reação (se endo ou exotérmica), razão de aquecimento, condu-
\ tividade térmica da amostra, geornetria do porta-amostra etc.
\

''
\ ' '-- TG
Condensação de Produtos Liberados da Amostra
A condensação de produtos liberados durante a decompo-
sição térmica pode ocorrer sobre o suporte ou fio de sustentação
do porta-amostra. Este efeito pode conduzir ao aparecimento
50 100 150 200 de imperfeições nas curvas TG/ DTG, no mesmo ensaio ou em
Temperatura (ºC) ensaios posteriores, caso não seja percebido. Por exemplo, o
condensado pode reevaporar ou sofrer decomposição em uma
Fig. 4.J5 Curvas TGde amostras de lactose que evidenciam oefeito do tamanho temperatura mais alta, induzindo um perfil irreal das curvas TG/
da partícula na etapa de desidratação: (a) amostra pulveri2:ada; (b) único cristal DTG do material. Essa condensação será evitada ou rninirrúzada
@= 5ºC/min; m...,.,,.. cercade 6mg). durante os ensaios, caso urna atmosfera fluente ou dinâmica
seja empregada. Se essa corrente gasosa não for agressiva para
os componentes da balança, ela deve passar pela cabeça da
balança, impedindo que os volãteis liberados dos processos de
decomposição térmica atinjam esses componentes. A vazão e
~ .............................................................. 20•C1m1n
···~

o tipo de atmosfera gasosa que deve fluir pelo sistema depen-


~ O.ot7 mg
~

OI ,' derJ.o dos objetivos a serem alcançados.


E 10ºClmln
:············································································-
~ o,og9 msi
Considerações Finais
-
..........................................................................
; 0,013 1119
!t CJmin Outros erros, tais como flutuação ao acaso ou n 1ído no
mecanismo de registro da balança, efeitos de indução do forno
Jo,0$mg e efeitos eletrostãticos só podem ser elinünados pelo próprio
projeto e construção da termobalança, mas também pela sua
o 200 400 600 800
localização no laboratório. Assim, locais com correntes de
Tem~ratura (ºC)
ar, proximidade a aparelhos de ar-condicionado e pisos de
madeira, por exemplo, devem ser evitados. O equipamento
Fig. 4.16 Curvas TG obtidas sob atmosfera dinâmica de ar e razões de aque- de termogravimetria deve ser instalado sobre uma mesa apro-
cimento de 5, 10 e 20"C/min, empregando como porta-amostra cadinho de Pt priada para balança microanalítica e em locais de fácil acesso
vazio. para instalação de linhas de gases.
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 41

Se todos os fatores instrumentais ou relacionados às carac- cílico (AAS) obtidas sob condições experimentais idênticas e
terísticas da amostra forem considerados, e as fontes de erros empregando a mesma termobalança. Cada espécie apresentou
conhecidas e minimizadas, as curvas TG/DTG refletirão de um perfil termogravimétrico característico. Ambos são está-
fonna fiel os processos quúnicos ou físicos ocorridos na veis termicamente até aproxilnadamente 105° C. Enquanto o
amostra. Pode-se, então, buscar a interpretação das cu1Vas AS apresenta uma única perda de massa entre 105 e 205º C, o
com base na fração da perda de massa, análise do resíduo AAS se decompõe em duas etapas bem definidas: a primeira
(difração de raios X, espectros de absorção no infravermelho, entre 105 e 235º C e a segunda entre 235 e 380°C. Em ambos
análise ele1nentar etc.) ou detecção e análise dos produtos volá- os casos, a perda de massa é total, sem deixar resíduo carbo-
teis (einpregando sistemas acoplados a cromatografia gasosa/ náceo ou inorgânico. Ribeiro et al. (1996) e Silva et ai. (2004)
espectrometria de massa ou espectrometria no infravermelho). discutem a decomposição térmica do AAS.
As variações na técnica e nos aparelhos causam discrepâncias
nos valores de T, (temperatura inicial), Tr(temperatura final) e
inte1Valo de reação (T1 - T~, relatados por diferentes pesqui- DETERMINAÇÃO DO TEOR DE UMIDADE E
sadores para os mesmos materiais. Portanto, é mais correto
referir-se à temperatura de decomposição experimental e DO FÁRMACO EM UMA FORMUIAÇÃO
não, simplesmente, à temperatura de decomposição. A TG é um dos métodos mais eficientes para determinação
quantitativa de umidade e outros voláteis ou do fármaco em
uma formulação farmacêutica. De maneira geral, a liberação de
Aplicações da Termogravimetria (TG) umidade ou de água superficial é evidenciada nas curvas TG/
DTG como uma perda de massa gradativa que ocorre desde a
Na área de fármacos e medicamentos, a TG vem sendo larga- temperatura ambiente até próximo a lOOOC. Na Fig. 4.19 ilus-
mente utilizada, desde a década de 1980, no desenvolvimento tr.im-se as cu1Vas TG/ DTG de duas amostras de AAS (puro e na
dos mais variados tipos de estudos para avaliar fenômenos formulação). O resultado evidencia que a amostra de AAS puro
físicos e químicos, desde que estes estejam relacionados à praticamente não apresentou água de umidade (0,2%). Porém,
variação de massa em função da temperatura ou tempo. Na Fig.
a amostra da formulação apresentou ~Ai de água de umidade,
4.17 apresenta-se um resumo das variações de massa detectá-
veis por TG/DTG. Especificamente, entre a5 aplicações da TG indicada na cu1Va DTG por uma TP"'º = 50,3º C. Também, as
para insumos farmacêuticos estão incluídas a avaliação da esta- curvas TG/DTG da amostra da formulação perrnitern calcular
bilidade térmica, a determinação dos conteúdos de umidade, que o teor de AAS é próximo a 76°;6. Este cálculo foi efetuado
ou de outro solvente, a determinação de á!:,TUa de cristalização, considerando a perda de massa entre 100 e 220° C obser-
os estudos de cinética de degradação, os estudos de pré-formu- vada nas cu1Vas TG/DTG da formulação (27,4%), comparada
lação na avaliação da interação fármaco/excipiente, a caracteri- àquela que ocorreu para a primeira etapa de decomposição
zação de polimorfos, a avaliação da equivalência composicional térmica da amostra de ASS puro (36o/o). A comparação entre as
de medicamentos, o controle de qualidade de medicamentos e cu1Vas DTG de ambas as amostras não deixa dúvidas de que
insumos farmacêuticos, estabilidade à oxidação e mu itas outras. o(s) excipiente(s) presentes(s) na formulação se decompõe(m)
A seguir, serão apresentados alguns exemplos de aplicação da apenas acima de 220º C, ou seja, após a primeira etapa de
TG/DTG a materiais farmacêuticos. decomposição térmica do AAS, o que é indicado pelo "ombro"
na cu.1Va DTG na temperatura de 3000 C.
ESTABILIDADE TÉRMICA
Com base nas medidas de TG pode-se avaliar facilmente AVAIJAÇÃO DE EQUIVALÊNCIA COMPOSICIONAL
a estabilidade térmica de um fármaco. Na Fig. 4.18 ilustram- As cu1Vas TG e DTG ilustradas na Fig. 4.19 evidenciam clara-
se as curvas TG do ácido salicílico (AS) e do ácido acetilsali- mente a importância do emprego das cu1Vas DTG para, quali-

•••
• •
••

..•
_....• •.
..

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~---·---~
óm-•• f(T, t) ..
..
... --•Fenômenos••• ..
Físicos .• Químicos
....___ _ _ _ _ ___,1 .h • • • • • • • ., . . . . . . . ..
•.
1
t
Sublimação Sólido -t Gás

Vaporização Sólido111 + Gás -t Sólido121

Sólido11i -t Sólldo12l + Gás


Absorção
Sólído<11 + Sólido<2l -t Sólid0(3J + Gás

Fig. 4.17 Fenômenos físicos e químicos que ocorrem com variações de mas-sa esão detectáveis por TGIDTG.
42 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

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....········:·::.·._ ..
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-
AAS puro
A.AS formulac;:ào
25 1
1
•1
1 o ... -------------·
1 AS
o
"-~~~ .......'--~~.....L~~~--'~~~~"-~~~ o 150 300 450 600
o 100 200 300 400 Temperatura (ºC)
Temperatura (ºC)
Fig. 4.19 Curvas TGIDTG obtidas 1O"C/nlin e sob atmosfera dinâmica de ar de
Fig. 4.18 Curvas TG obtidas a lO' C/min e sob atmosfera dinâmica de ar das
amostras de AAS: (a) puro; (b) fonnulação.
amostras de ácido salicílico (AS) e ácido acetilsalicílico (AAS).

cativamente, avaliar a equivalência composicional de amostras química, em função de diferenças nos arranjos espaciais/ confor-
de um dado medicamento produzido por diferentes laborató- macionais. Cada polimorfo ou modificação cristalina é uma fase
rios (ARAÚJO et ai., 2003). Observando-se apenas as curvas distinta, ou seja, é homogênea no que se refere à composição
TG não é possível fazer grandes distinções ou diferenciações química e ao estado físico. Assim, os polimorfos possuem o
entre o perfil termoanalítico de cada a1nostra comercial. No mesmo estado líquido e gasoso, diferindo apenas em relação
entanto, utilizando a curva DTG, tomam-se evidentes as carac- ao estado sólido. Muitas das propriedades físico-químicas de
terísticas de cada amostra. Pode-se concluir que o compor- um sólido variam quando a sua estrutura cristalina é alterada,
tamento térmico das amostras B, C e E é muito similar, indi- por exemplo: propriedades elétricas e ópticas, dureza, ponto
cando que as mesmas apresentam basicamente os mesmos de fusão, pressão de vapor, solubilidade, densidade, grau de
constituintes em sua formulação. O mesmo pode ser observado higroscopicidade, reatividade no estado sólido, estabilidade
para os produtos A e R, que mostram pequenas diferenças física, estabilidade química e comportamento térmico. Como
entre suas etapas de decomposição térmica. Por outro lado, a resultado, muitas das propriedades importantes para a área
curva DTG do produto D apresenta um perfil completamente farmacêutica são afetadas, como, por exemplo, a velocidade
diferente, indicando uma formulação diferenciada em relação de dissolução e, consequentemente, a biodisponibilidade, a
às outras amostras co1nerciais. Ainda, a pequena perda de densidade aparente e verdadeira, a fonna do cristal, a compac-
1nassa que é observada para esta amostra com Tp;<" na DTG tação e o escoamento do pó, além da estabilidade quúnica e
em 148,5º C e o perfil da decomposição térmica entre 180 e física dos fármacos etc.
240° C é um indicativo da presença de lactose, ou seja, entre Dependendo do tipo de polimorfismo, a técnica termogra-
as seis, a amostra D é a única que apresenta este excipiente vimétrica pode contribuir eficientemente para diferenciar as
em sua formulação. formas polimórficas de uma dada espécie. A rifampicina, que é
um antibiótico semissintético empregado para o tratamento da
tuberculose, existe em duas formas cristalinas principais, formas
CARACTERIZAÇÃO DE POIJMORFOS I e Il, e na forma amorfa (PELLIZA et ai., 1977). A forma I é a
Polimorfismo é definido como a habilidade de um material forma estável e a forma II é metaestável. Alves apresentou as
sólido cristalino (elemento ou composto) existir em, no mínimo, curvas TG/DTG de ambas as formas, evidenciando a facilidade
duas estruturas cristalinas diferentes, de mesma composição na diferenciação entre elas CALVES, 2007).

DTG
TG B

e o
--..
,oe E
-i

-
Q

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A
R -
<D
3
"'
:E
B
e
E
D
-"
50%
A
0,50 mgtmln

200 400 600 200 400 600


Temperatura (ºC) Temperatura (ºC)

Fig. 4.20 Curvas TG e DTG de amostras comerciais de AZT (cápsulas de 100 mg) obtidas a 2º C/min e sob atmosferadinãmica de ar. (ARAÚJO et ai., 2003.)
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 43

...... ~

m.!+ e ••
••
100 bl 0.20 mglmln
:
~
••

--
1
75 m .s· e
o 200 400 600 T (ºC)
';!.
~ 50
C/I
Ili
::!: 25
- - - polimorfo 1 ••
polimorfo li ••
••
O._..__ _ _ _..__ _ _ _..__ _ _ _··-~-
..__ ___
o 200 400 600
Temperatura (ºC)

Fig. 4.21 Curvas TG/DTG obtidas a 10" C/min e sob atmosferadinãmíca de ar dos polimorl'oo I e II da rifampicína.

As curvas TG e DTG ilustradas na Fig. 4.21 para os polí- principal diferença em re lação ao método d inâmico ou não
morfos da rifampicina evidenciam que o polímorfo I é a fonna isotérmico, a possibilidade de realizar as medidas de ex em
mais estável termicamente. Pode-se observar que o processo função do tempo (t). Enquanto no estudo cinético dinâ-
de decomposição térm ica do polimorfo U inicia-se próximo a mico a razão de aquecimento é utilizada como urna variável
190'' C (Tpico na DTG em 223,9° C), enquanto para o polimorfo para obtenção de cada uma das curvas termogravimétricas,
I isso só ocorre a partir de 250º C (1pico na DTG em 263,5º C). no estudo isotérmico a razão de aquecimento é sempre
Nem sempre a diferenciação entre poliformos é possível a partir a mesma, sendo variadas as temperaturas das isotermas e
das curvas TG/DTG. Recomenda-se a associação dos resultados avaliado o tempo de decomposição para uma faixa definida
obtidos por TG/DTG e DTA e DSC, e, ainda, a utilização de de perda de massa. Uma desvantagem apresentada pelo
outras técnicas como a difratometria de raios X, a microscopia método isotérmico, em relação ao dinâm ico, é que, geral·
eletrônica de varredura e a espectroscopia de absorção na mente, dependendo do tipo de material e seu processo de
região do infravermelho. decomposição térmica, são necessários tempos relativamente
longos para aquisição dos dados.
O cálculo da energia de ativação é baseado na Equ ação
CINÉTICA DEDECOMPOSIÇÃO TÉRMICA POR 4.6, de Arrhenius,
TERMOGRAVIMETRIA ISOTÉRMICA k(T) = A · e -f.,fl<T (4.6)
O método terrnogra vimétrico isotérmico é comumente
utilizado para acompanhar a cinética de uma reação de em que A representa o fator frequência, E. energia de ativação,
decomposição no estado sólido. Para este estudo são R a constante geral dos gases (8,314 J · moJ·1 · K-1), Ta tempe-
traçados vários gráficos de fração decomposta (ex) versus ratura absoluta e k a constante de velocidade.
tempo (t) mantendo consr.antes as temperaturas (T) na região Do ponto de vista experimental, inicialmente, são obtidas as
de interesse. O método cinético isotérmico apresenta, como curvas TG/ DTG dinâmicas. Estas curvas permitem conhecer o

100

0,00
91 °C .... ---
, ,, , '
'' ~

3
'
'
1

.
I ' ' ..0,50
-
IO
3
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1

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1
1

.,'
'•
,
,
·1,00

100 200 300


Temperatura (°C)

Fig. 4.22 Curvas TG/DTG obtidas a 10'> \lmin e sob atmosfera dinãmíca de ar de uma amootra de MS.
44 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

comportamento térmico da amostra e definir as te1nperaturas


5,0T " " " - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ,
onde dm/dt deixa de ser zero e T""·'"' (início da decomposição
térmica da amostra), as quais possibilitam selecionar as tempe- y =14.600x - 34,961 R' =0,9982
raruras de isotermas. Assim, em seguida, são obtidas as curvas 4,5 ~------------_,,,c;_ __-1
TG isotérmicas, ou seja, o material é aquecido rapidamente
até a temperatura de isoterma cr,,J e é mantido nesta tempe-
ratura até a perda de massa em que o material esteja compro-
metido, ou é desconsiderado para uso, visto que sofreu altera-
ções das suas características físico-químicas. De maneira geral,
considera-se 5 ou 10% de perda de massa. Nessas condições
houve uma significativa variação na quantidade do fármaco,
ou então, a formação de espécies comprometedoras ou preju-
diciais ao consumo. Considera-se, pelo menos, a obtenção de 2,55 2,60 2,65 2,70 2,75
quatro curvas TG isotérmicas para o tratamento dos dados e 1rr 110-3 1K-'l
construç.ão do gráfico de Arrhenius (ln t (min) vs. lff (K)). A
partir da equação da reta (y = ax + b), por regres5ão linear,
pode-se estimar os tempos de decomposição térmica para qual- Fig. 4.24 Gráfico de Arrhenius (ln t vs. 111) para a amostra de MS construído
quer temperatura, para aquela perda de massa considerada. A a partir dos dados de TG isotérmica sob atmosfera dinâmica de ar.
inclinação da reta é definida por a (coeficiente angular), onde
a energia de ativação E., pode ser definida multiplicando-se a QUADRO 4.3 Dados obtidos das curvas TG isoténnicas da amostra de
pela constante geral dos gases Re b(coeficiente linear), o que
permite encontrar o fator frequência (A).
MS para &D = 5%
Como exemplo, considerou-se a decomposição térmica do t"°(mln)
ácido acetilsalicílico (AAS), ilustrada nas curvas TG/DTG da Fig. T,,. (K) ttr.,. (K) p ara âm - Sº/o ln t(min)
4.22. Na curva DTG, as temperaturas de 91 e 116°C correspondem, 388 0,002577 13,94 2,63477
respectivamente, àquelas onde dm/dt deixou de ser zero (ínicio 383 0,002611 21,60 3,07269
do processo de perda de massa) e a T0 ,..,orG (início extrapolado
378 0,002646 40,10 3,69137
da perda de massa). Esse intervalo de temper&tura permitiu sele-
cionar, para obtenção das curvas TG isotérmicas, as isotermas nas 373 0,002681 67,40 4,21065
temperaturas de 95, 100, 105, 110 e 115º C (T15.). Na Fig. 4.23 ilus- 368 0,002717 107,02 4,67301
tram-se as curvas TG isotérmicas, obtidas a partir do aquecimento
da amostra a lO"C/min até a T1so. Nesta temperatura, a amostra foi
mantida por um intervalo de tempo suficiente para que a perda de 40° C, o tempo necessário é de aproximadamente 83 dias para
massa fosse, no mínimo, de 5%. Os dados obtidos estão listados perder o mesmo percentual de massa.
no Quadro 4.3 e foram tratados para a construção do gráfico de
Arrhenius ilustrado na Fig. 4.24. Com o método de regressão
linear pode-se obter a equação da reta y • 14.6oOx - 34,96 e o CONSIDERAÇÕFS FINAIS
valor de R2 = 0,9982. O valor da energia de ativação (E.) de 121 Além dos exemplos apresentados, outros estudos aplicando
kJ/ mol para a amostra de AAS foi calculado a partir do produto a termogravimetria a fãrmacos e medicamentos podem ser
de 14.600 com a constante geral dos gases (R = 8,314 J/ mol · K). desenvolvidos. No item sobre DLJ\ e DSC, outros exemplos
Com a equação da reta pode-se estimar que, na temperatura de foram incluídos associando a técnica calorimétrica (DSC) com
25º C, esta amostra de AAS demoraria aproximadamente 863 dias a TG/ DTG.
para perder 5% da massa inicial. No entanto, na temperatura de

ANÁIJSE TÉRMICA DIFERENCIAL (DTA)


E CALORIMETRIA EXPLORATÓRIA
Ti.o= 40, 1 min .
J+ ......,_,.,..........·• i DIFERENCIAL (DSC)
/ -----
100 Introdução
--.,,
o~ Em análise térmica, alguns sistemas foram desenvolvidos
para medidas de variações de temperatura e de energia quando
CI)
.,,
CI) um dado material é submetido a processos de aquecimentos e/
:E 90 ou resfriamentos. Esses sistemas possibilitam avaliar processos
térmicos enfocando a tendência entálpica, o conteúdo de calor
(ÃH) e o calor específico (Cp) dos materiais a serem estudados.
Ao longo do ternpo três técnicas foram desenvolvidas:
TtoW =49,1 mln 1
~ ................ _........... .
1) Determinação da curva de aquecimento (T);
o 50 100 150
2) Análise térmica diferencial COTA);
Tempo (min)
3) Calorimetria exploratória diferencial (DSC).
Fig. 4.23 Curvas TG isoténnicas obtidas sob atmosfera dinâmica de ar, a 1()» Na Fig. 4.25 ilustra-se a evolução dos sistemas empregados
C/min, até Tm, e mantida ein T,.,para que Âmseja pelo men05 de 5% da amostra na avaliação de eventos térmicos associados com variação de
deMS. temperatura ou de entalpia de um dado material. As curvas
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 45

de aquecimento e/ ou resfriamento possibilitam avaliar quali- um dado material e, ainda, a área do pico formado é direta-
tativamente o comportamento térmico de um dado material. 1nente proporcional à variação entálpica ( :!:áH) e a massa da
Contudo, variações pequenas de temperatura que ocorrem amostra. Este método permite medir, com precisão e exatidão,
com a amostra, geralmente , não são detectadas, o que torna a temperatura ou a faixa de temperatura em que ocorrem os
impraticãvel trabalhar com quantidades de material na faixa eventos térmicos para um dado material que é submetido a um
de miligramas. processo de aquecimento ou resfriamento. Também, permite
Na Fig. 4.25a e b, a temperatura da amostra é registrada inferir os eventos, do ponto de vista entálpico, como endo
em função do tempo sob um aquecimento linear. Enquanto ou exotérmicos, ou ainda, se ocorre alguma variação no calor
em (a) não se observou variação de temperatura na amostra específico desse material. Porém, quanto à medida de calor, o
durante todo o período de aquecirnento (nenhuma variação método é considerado semiquantitativo.
entálpica ocorre), em (b) são indicados dois casos de desvios. Na Fig. 4.25d está registrada a diferença de potência ou
No primeiro, a amostra torna-se mais quente após um deter- energia (dWdt), em função da temperatura, obtida de aque-
minado tempo de aquecimento (variação exotérmica) e, no cedores individuais que contêm, separadamente, uma amostra
segundo caso, torna-se mais fria (variação endotérmica), devido e um material de referência, os quais devem ser mantidos
à ocorrência de eventos térmicos. Em ambos os casos, T; indica isotermicamente, quando estes são submetidos a um processo
o início do evento térmico (temperatura inicial da reação e/ou de aquecimento ou resfriamento. No momento em que T"
transição) e Tf> a temperatura final do evento, indicando que torna-se diferente de TR> um sistema compensador de potência
a reação (transição), essencialmente, se completou. A partir alimenta o aquecedor que apresenta menor temperatura, de
de Tr a ten1peratura da amostra retorna àquela do sistema de tal modo que 1\ e Tn voltem à condição de isotermia. O valor
aquecimento. de potência que alimentou o aquecedor corresponde a uma
Na Fig. 4.25c está registrada a diferença da temperatura da medida direta do calor envolvido no evento térmico (reação
amostra A em relação ao sistema de aquecimento ou a um e/ou transição) que ocorreu com a amostra. Por exemplo, no
material tennicamente inerte, dito de referência (R), TA -Ta, em caso de eventos endotérmicos, a amostra torna-se mais fria
função da temperatura da fonte de aquecimento ou do mate- em relação à referência devido à absorção de calor; então, o
rial de referência. Na Ti> a curva desvia da posição horizontal, aquecedor da amostra é alimentado pelo sistema de compen-
formando um pico na direção ascendente (exotérmica) ou sação de potência até o momento em que T, = Tn. Nos eventos
descendente (endotérmica), dependendo da variação entãlpica exotérmicos a amostra toma-se mais quente devido à Liberação
gerada no evento térmico (reação e/ ou transição) que ocorreu. de calor. Neste caso o aquecedor da referência é alimentado
O final do evento térmico não é indicado por Tr (máximo ou pelo sistema de compensação de potência. Em ambos os casos,
mínimo da curva, Tp1c0 ) , mas por uma temperatura maior que a curva desvia da posição horizontal formando um pico na
T1 ao lado do pico. A posição exata dependerá da configuração direção ascendente (fornecimento de calor para a amostra,
instrumental. Este método diferencial de medição de tempera- processo endotérmico, ~I-1 > O, dH/dt positivo) ou descendente
tura foi denominado análise térmica diferencial (DTA) e permite (fornecimento de calor para a referência, devido à liberação de
detectar, facilmente, pequenas variações de temperatura em calor da amostra, processo exotérmico, ~H < O, dH/ dt nega-

diferença compensação de potência


Curvas de T ------------·
.....................,TA e TR
........
DTA -----------------· DSC
·····.......·····..........
paraqueTA =TR
........_......... .....................
.........._
TA (+)
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Variação
Endotérmica

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(b) (c) (d)

TA (+ (+) T;
Tr Ti -........
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1
t(min)

Variação

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1-
1
--
1-
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Exotérmica
-
~

(-)
........_T, -(-)
"O

t(min) T(ºC) T(ºC)

Fig. 4.25 Evolução dos sistem~ empregados na avaliação de eventos térmicoo ~ociados com variação de temperatura ou de entalpia de um dado material (A=
amootra; R= material de referencia).
46 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

tivo). Este método diferencial de rnedição de energia foi deno- e, a um determinado tempo, apresentará a mesaia razão de
1ninado calorimetria exploratória diferencial (DSC) e permite aquecirnento (13) do a1aterial de referência ou da fonte de
detectar, facilmente, pequenas variações de temperarura em aquecimento. O desnível de 1'., e seu retorno a 13 do material
um dado material e, ainda, medir com precisão e exatidão o de referência gera uma área que é diretamente proporcional
valor de ÂH (considerado u1n método quantitativo quanto à ao ÂH de fusão da amostra.
medição do calor) envolvido em eventos térmicos que ocorrem Na Fig. 4.27b ilustra-se a curva DTA, que expressa ÂT
com um determinado material, quando este é submetido a (TA - T,.) em função de T., A linha pontilhada representa
uma programação controlada de temperatura (aquecimento o zero diferencial (linha de base), enquanto a linha cheia
ou resfriamento). corresponde à curva de aquecimento da amostra em relação
ao material de referência. O desnível observado na linha
de TA e1n (a) é devido ao evento endotérmico, processo
Análise Térmica Diferencial (DTA) de fusão, neste caso hipotético. Já na curva DTA em (b)
A DTA é a técnica pela qual a diferença de temperarura ( ÀT) este desnível corresponde ao pico descendente e a área
entre a substância e o material de referência (termicamente deste pico é diretamente proporcional ao  H de fusão da
estável) é medida em função da temperatura da referência amostra. Como já mencionado no item anterior, a curva
(forno), enquanto a substância e o material de referência são DTA representa os registros de ÂT em função da tempe-
submetidos a uma programação controlada de temperatura ratura (T) ou do tempo (t), de modo que os eventos são
(WENDLANDT, 1986; CAMMENGA e EPPLE, 1995). Na Fig. 4.26 apresentados na forma de picos. Os picos ascendentes
ilustra-se o esquema de células DTA clássica (a) e moderna (b). caracterizam os eventos exotérmicos, enquanto os descen-
Em (a), os sensores de temperatura estão em contato direto dentes, os endotérmicos.
com a amostra e o material de referência; apesar da maior A análise térmica diferencial é uma técnica simples e, junta-
exatidão na medida, leva à desvantagem da possibilidade de mente com a TG/DTG e a DSC, é a mais largamente utilizada
interação com a amostra. Em (b), os porta-amostras repousam entre as técnicas de análise térmica. As áreas sob os picos (endo
diretamente sobre os sensores e minimizam a possibilidade de ou exotérmicos) estão relacionadas com as energias (mudanças
interação entre o sensor e a amostra. entálpicas) envolvidas nas reações químicas ocorridas durante
Na Fig. 4.27a e bilustram-se as variações de temperarura de
o ensaio térmico. As alterações de temperatura da amostra
uma amostra hipotética e de um material de referência em unia
são decorrentes de transformações de fase, reações no estado
célula DTA. O resultado é devido às transições entálpicas ou
reações que envolvem absorção ou liberação de calor, respec- sólido, decomposições, reações de superfície com certos gases
tivamente, conhecidas como endotérmicas ou exotérmicas. e transições de segunda ordem.
Na Fig. 4.27a ilustra-se a variação de temperatura em função O material de referência deve ter as seguintes caracte-
do tempo, onde a linha estritamente reta representa o resul- rísticas: ser inene e não sofrer eventos endo ou ex otér-
tado do aquecimento do material de referência que é termi- micos na faixa de temperatu ra empregada; não deve reagir
camente estável e, de maneira geral, corresponde à elevação com a amostra , suporte de a1nostra ou com o termopar;
de temperatura da fonte de aquecimento, Ta (temperatura da a condu tividade térmica e a capacidade de aquecimento
referência) ou T"(temperatura do forno). A outra linha, trace- devem ser similares às da amostra. Alumina e carborundun
jada, corresponde ao processo de aquecimento da amostra (SiC) tê1n sido extensivamente utilizados como materiais
expressa por TA (temperatura da amostra) em função do tempo. de referência.
O desnível de TA em relação a TR indica, neste caso hipoté- Tanto a amostra como o material de referência são utilizados
tico, a fusão da amostra. Durante o processo de fusão, a TAé na forma de pó. O tamanho de partícula e o empacotamento
mantida constante e, ao final do processo, TA volta a se elevar no interior do porta-amostra influenciam o resultado.

a) e b)
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Fig. 4.26 Ilustração de ce1ulas DTA: (a) clássica; (b) moderna


Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 47

(b)
(a) 1-
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Referênci a
,,
,, ,, o ................................................ ..
,, Am ostra

1" TA o

1~
I
Ponto de
Fusão · ~
Esta ârea ê
propo rcional ao A H

Tempo

Fig. 4.27 Variação de temperatura durante a fusão: (a) curvas de aquecimento de uma amostra hipotética e de um material de referência; (b) cmva DTA [~T(T;
- TJ vs.TJ, gerada a partir das curvas obtidas em (a).

Existe, similarmente ao que ocorre com a técnica de TG, a perda de massa de 11,1% é caracterizada na curva DTA pela
utilização de atmosferas diversas para os diferentes estudos. endotermia com Tp;00 em 231º C. A segunda etapa de decom-
Na Fig. 4.28 ilustram-se as curvas TG e DTA de uma amostra posição térmica, também endotérmica, é indicada na curva
de lactose, o que evidencia a caracterização do material empre- DTA pela Tpico em 295º C. Nesta etapa ocorrem processos de
gan do a associação de ambas as técnicas. A curva TG indica carbonização, com a formação de carbono elementar, que é
que esta amostra é estãvel termicamente até próximo a 95º C. eliminado somente acima de 5000 C.
Entre 95 e 160°C observa-se uma perda de massa (4,90AJ) devido
à desidratação da espécie, com a liberação de uma molécula
de água por fórmula mínima. Este evento é indicado na curva Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)
DTA pela endotermia com Tpi<o em 148º C. Entre 16o e próximo
a 2000 e, a cu rva TG não evidencia perda de massa, porém, INTRODUÇÃO
na curva DTA, observa-se um evento exotérmico com Tpko DSC é a técnica pela qual se mede a diferença de energia
em 176° e, que é de origem física e devido à transição de fase fornecida à substância e a um material de referência, termica-
lactose a -+ lactose 13. Subsequentemente a esta transição de mente inerte, em função da temperatura, enquanto a substância
fase, na curva DTA, pode-se observar um evento endotér- e a referência são submetidas a uma programação controlada
mico com Tpico em 213° C, q ue é atribuído à fusão da espécie de temperatura (GIOLITO e IONASHIRO, 1988) . A DSC é uma
anidra. A partir do momento em que ocorre a fusão, inicia-se técnica derivada da DTA, por isso, são consideradas técnicas
o processo de decomposição térmica do material. A primeira semelhantes e complementares, pois permitem avaliar as varia-

. decomposição
100 . ..................... térmica
desidratação , ..... .....................,!
~
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estável .. ............ . , .......... .. , ! 11,1°/o ::>
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termicarnente 176° C o
transição de .................... ,\
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50
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m
ºTA -8 ~ ! o \~ ::>
148ºC !:: ::> ~I ~
o
1-
! 213º e
25

50 150 250 350


Temperatura (ºC)

Fig. 4.28 Curvas TG!DTAobtidas a 10" C/min e sob atm05fera dinâmica de ar de uma am05tra de lactose.
48 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

ções entálpicas que ocorrem com uma dada substância durante patente registrada pela Perkin Elmer que desenvolveu a DSC
um processo de aquecimento ou resfriamento. A palavra "dife- com compensação de potência. A principal diferença em relação
rencial" enfatiza as medidas que envolvem tanto a própria subs- à DTA consiste na execução de medidas quantitativas, uma vez
tância como o material de referência (termicamente estáveO. A que a DSC com fluxo de calor possui uma resistência ténnica
definição dessas duas técnicas foi aprovada pela IUPAC. bem definida, sendo adequada para esse tipo de medida (FORD
A DTA nos fornece dados qualitativos de variações de e TIMMINS, 1989; HAINES, 1995). Neste sistema DSC, o calor
entalpia e nos permite exeC1.1tar trabalhos em faixas de tempe- é transferido através do disco termoelétrico para a amostra e a
raturas superiores a 1.000° C. A DSC, pelo seu próprio refi- referência. e o fluxo de calor diferencial (ÀT) entre os dois é
namento, possibilita acompanhar e obter dados quantitativos controlado por termopares conectados abaixo dos cadinhos.
quanto às alterações físicas ou químicas da arnostra, tais como: Desta forma, a diferença no fluxo de calor da arnostra e da
1nudança de estado físico (fusão, ebulição etc.), transições de referência é diretamente proporcional à diferença de potência
fase (modificações na estrutura cristalina) ou reações de desi- das junções dos dois termopares (WENDLANDT, 1986).
dratação, de decomposição, de oxirredução etc. Contudo, deve- As principais diferenças entre os dois sistemas DSC estão:
se ressaltar que, nesta técnica, a temperatura de operação da a) no posicionamento da amostra e do material de referência:
célula não excede 725º C. Resumindo, pode-se dizer que, dentro enquanto na DSC com compensação de potência empregam-
dos limites operacionais de temperatura, a célula DSC exeC1.1ta se dois fomos, na DSC com fluxo de calor emprega-se um
todas as aplicações da DTA, além de fornecer informações único forno;
quantitativas de um dado rnaterial em relação à quantidade b) na forma de apresentação dos resultados: como na DSC
de calor envolvida nos processos, caracterizando, com isso, o com compensação de potência rnede-se a diferença na potência
seu emprego em diversos estudos. elétrica (.1.P = d(ÃQ/dt)) necessária para manter a isotermia
Historicamente, foram criados dois tipos: (a) DSC com entre a amostra e a referência, registra-se uma curva de d(ÃQ/
compensação de potência (desenvolvida e patenteada pela dt) vs. T. Consequentemente, é seguida a convenção da termo-
Perkin-Elmer Corporation); (b) DSC com fluxo de calor (desen- dinâmica, em que eventos endotérmicos (ÂH > O) são caracteri-
volvida por outras empresas, como, por exemplo, Mettler zados por picos ascendentes (variações positivas de entalpias).
Toledo, Shimadzu Corporation, Netzsch, TA Instrument, No entanto, na DSC com fluxo de calor esses mesmos eventos
Setaram, 1.inseis, Seiko, Higaku e outras). Na Fig. 4.28 ilustra- são representados na curva DSC por picos descendentes, visto
se o esquema geral da célula DSC (a) de compensação de que a rnedida é indireta e calculada a partir da diferença de
potência e (b) de fluxo de calor. temperatura indicada pelos terrnopares dos compartimentos
Na DSC com compensação de potência a amostra e a refe- da a1nostra e da referência (TA- TR <O). No caso de eventos
rência são aquecidas em compartimentos separados, ou seja, exotérmicos, como TA - TR > O, os picos são ascendentes.
individualmente. Esta configuração permite manter a amostra Porém, para evitar confusões, recomenda-se, ao representar
e a referência em condições L5otérmicas, ao contrário do que as curvas DSC, independentemente do sistema (com compen-
ocorre na técnica de DTA. Assim, se a amostra sofre alterações sação de potência ou com fluxo de calor), indicar o sentido
de temperatura devido a um evento endotérmico ou exoténnico do fluxo de calor, isto é, uma seta acompanhada dos termos
em função do aquecimento ou resfriamento a que é submetida, e.xo ou endo.
ocorre modificação na potência de entrada do forno corres- Nas Figs. 4.30 e 4.31 ilustram-se as curvas DSC, referentes
pondente, de modo a anular esta diferença. Isto consiste no ao aquecimento e resfriamento, obtidas para uma amostra de
"balanço nulo" de temperatura. Consequentemente, é possível um padrão de colesterol, respectivamente, em uma célula DSC
registrar esta potência necessária para manter a amostra e a com compensação de potência e com fluxo de calor. Pode-se
referência em condições isotérmicas em função da temperatura identificar, com bastante clareza, o processo de fusão durante
do forno ou do material de referência. o aquecimento e de cristalização no resfriamento, além de as
Na DSC corn fluxo de calor, a arnostr'.i. e a referência são curvas corresponderem às irnagens verticalmente opostas uma
colocadas em cápsulas idênticas, localizadas sobre um d.isco em relação à outra. Porém, os valores de ÂH, T1.._" e T'"""'' indi-
termoelétrico (sensor de resistência térmica) e aquecidas por cados no interior de cada figura, são praticamente os mesmos.
uma única fonte de calor. O desempenho da DSC com fluxo de No caso do processo de fusão e de cristalização, as tempe-
calor é semelhante ao da com compensação de potência, porém raturas onset (início extrapolado) correspondem ao ponto de
esta técnica foi desenvolvida a partir da DTA para contornar a fusão e de cristalização do material.

b)
a) SENSORES OE Pt

Fluxo de cal'41..--
A R para a amostra

Forno--
I
\ +-õT- 1
AQUECEDORES \ I
INDIVIDUAIS Termopares

Fig. 4.29 Ilustração dos modos DSC com compensação de potência (a) e com fluxo de calor (b).
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 49

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, Tp1<o = 149,2 C
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400
.
500
-u".. -3,00 .!!
·!()
Tp1co• 137,2° C
T- = 137,6° C
Temperatura (ºC)

50
. . . . . . Fig. 4.32 Curva DSC obtida a 10° C/min e sob atmosfera dinâmica de N2 sem
10 20 30 40 50 60 cadinhos sobre o sensor (curva em branco).
Tempo (min)

Fig. 4.30 Curvas DSC e T obtidas a 10º C/min e sob atmosfera dinâmica de ar
escala de temperatura e a sensibilidade calorlmétrica
de uma amootrade padrão de colesterol, registradas em uma DSC com compen-
(apenas no caso da célula DSC).
sação de potência.
Os equipamentos atuais, comandados por programas de
computador, dispõem de mecanismos de cálculo capazes de
compensar as alterações de calibração por meio da aplicação

-CD
4,50
I~ , ,"
*' ..........
...... ... ........
o
de fatores que, multiplicados pelos valores experimentais
obtidos, permitem a aquisição de dados corretos, isto é , de
grande exatidão. Esses fatores de correção, também cha.m ados
E ,, ~
§: 3,0 ,, '•
'• .!! 160
-;; de fatores de calibração, são obtidos por meio de ensaios

-
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,' <1.H = 71 .8 J/g
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de aferição realizados com substâncias padrão, cujos eventos
térmicos são perfeitamente definidos. Antes do início de uma
sequência de experimentos, os fatores de calibração necessitam
"'G>
o T,'' T,... : 148,1° C
, ••
•• 120 ....e!" ser conferidos pelo usuário. Os procedimentos específicos de
"O
o 0,00 lon1ft:: 146,4° e
<1.H • -69,5 Jlg osc

-o o
calibração de uma célula DSC e/ou DTA são apresentados
~
-u. -1,50 .. o
!1
T- =139,9° C
Ton..r= 138,6° C
100
- nos manuais da instrumentação conforme descrições forne-
cidas pelo fabricante. Também, as normas ASTM E 967 e E
IL 80 968 descrevem tais procedimentos. A ICTAC estabeleceu um
conjunto de materiais de referência para calibração em anãlise
20 30 40 térmica, os quais preenchem os seguintes requisitos funda-
Tempo (min)
mentais: fornecem os meios de comparação e de calibração de
qualquer instrumento e, também, permitem relacionar os dados
Fig. 4 .31 Curvas DSC e T obtidas a 100 C/min e sob atmosfera dinâmica de N2 termoanalíticos com as suas propriedades físicas e químicas.
de uma amootra de padrão de colesterol, registradas em uma célula DSC com No Quadro 4.4 listam-se alguns desses materiais, o tipo de
fluxo de calor. evento térmico e os valores da temperatura correspondente
e da entalpia envolvida. A seleção do padrão é definida a
partir da faixa de ternperatura que será ernpregada nos expe-
rimentos. Preferencialmente, são selecionados aqueles padrões
LINHA DE BASE E CAUBRAÇÃO DOS que apresentam transições reversíveis e, assim, esses materiais
SISTEMAS DTA E DSC podem ser reutilizados vãrias vezes. Antes de iniciar a rotina
Para garantir a utilização adequada dos sistemas DTA e DSC de calibração da instrumentação, os fatores de correção, arma-
e o maior aproveitamento quanto à obtenção de resultados, zenados na memória do sistema, devem ser ajustados para a
que efetivamente expressam o comportamento térmico da condição original (valores medidos iguais aos esperados), ou
amostra, é muito importante conhecer como o sistema responde seja, devem ser iguais a 1.
à p rogramação controlada de temperatura com os cadinhos Na curva DSC, a área do pico por unidade de massa é
vazios de amostra e de referência sobre o sensor ou simples- proporcional à quantidade de calor .1.H. Assim, a ãrea do pico
mente se1n cadinhos (obtenção de uma curva em branco ou pode ser utilizada para calcular a constante de calibração (K)
linha de base da célula DSC, conforme ilustrado na Fig. 4.32). conforme a Equação 4.7:
Para que a instrumentação possa ser empregada e os resul- K = .1.H, · m/A,. (4.7)
tados sejam confiáveis, a linha de base não deve apresentar
uma variação maior que +Q,5 mW. Caso necessário, deve-se Em que .1.H, é a entalpia de fusão do padrlo (por exemplo,
fazer o ajuste ou, então, amiazenar o arquivo do resultado de para o índio metálico 28,5 J/ g), m,. é a massa da amostra (g),
obtenção da linha de base para que seja subtraído do ensaio A,. é a área do pico (cm2) e K é a sensibilidade calorirnétrica
referente à amostra que está sob estudo. (J/ cmi).
Após o ajuste e/ ou armazenado o arquivo referente à linha No caso da calibração da escala de temperatura, tanto para
de base, o usuário deve verificar a calibração da célula DSC a célula DSC como DTA selecionam-se dois padrões, por
ou DTA, que é de suma importância para a validação e padro- exemplo, índio e zinco; visto que o sensor de temperatura
nização do método analítico. Portanto, é essencial calibrar a deve responder linearmente pode-se, a partir de dois pontos
50 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

QUADRO 4.4 Algumas substâncias padrão para verificação e ajuste de temperatura, ajustar a inclinação. Para o cãlculo do fator
da temperatura e fluxo de calor em células DSC de correção da temperatura do equipamento, deve ser consi-
der.tda a temperatura correspondente a onset (irúcio extr.ipo-
Temperatura
lado) do pico de fusão do mecal, embora existam evidências de
Substância Evento térmico (•e) d H Q/ g)
que a fusão propriamente dita tenha sido iniciada em tempe-
n-heptano fusão - 90,6 138,6 rarura menor, conforme pode ser observado na curva DDSC
octano fusão - 56,8 180,0 (derivada primeira da curva DSC). Na Fig. 4.33 ilustram-se as
me.rcúrio fusão 38,8 11,5 curva5 DSC/DDSC de uma amostra padrão de índio metãlico.
água fusão 0,0 335,0 Os seguintes valores foram encontrados: T; = 155,8ºC (obtida da
benzofenona fusão 48,2 5,61 curva DDSC); T0 , .,.. = 156,5° C (temperatura de fusão, obtida da
bifenil fusão 69,3 120,4 curva DSC); Tpico • 157,Sº C (temperatura final da fusão, obtida
da curva DSC); a Hfusào • 28,67 J/ g (obtido da curva DSC).
naftaleno fusão 80,3 147,0
Na Fig. 4.34a e b ilustram-se as curvas DSC de amostras
fenantreno fusão 99,3 5,97 padrão de índio e zinco antes da calibração da célula DSC.
poliestireno transição vítrea (T8) 105 Os valores de T0 ,.,..., (fusão dos metais) e aH (fusão do índio)
ácido fusão 122,3 142,0 medidos foram empregados para substituir os valores origi-
benzoico nais e permitir a obtenção dos respectivos fatores de correção
índio fusão 156,6 28,5 par.t a calibração da correspondente célula DSC. No Quadro
estanho fusão 232,0 60,6 4.5 apresentam-se os valores esperados e medidos (experi-
chumbo fusão 327,5 23,0 mentos ilustrados na Fig. 4.34) empregados para a calibração
zinco fusão 419,6 115,8 da célula DSC.
alumínio fusão 660,3 398,1
Após aferição e/ou calibração da célula, deve-se proceder
à verificação a partir da obtenção da curva DSC. Na Fig. 4.35
prata fusão 960,8 110,6
ilu5tram-se as curvas DSC e TG obtidas em um equipamento
com fluxo de calor para o aquecimento e resfriamento de
uma amostra padrão de índio metãlico, após a rotina de cali-
bração da célula DSC. De acordo com escas curvas é possível
T--• 156,50 evidenciar um pico endotérmico com temperatura onset de

-E""
0,00 " _ _ __
osc
_ _ _ _......, ..., ....... :;;·
··- - --
,,
60
..o 156,5° C referente ao processo de fusão do material. Calcu-
lando-se a ãrea do pico, observa-se um calor de fusão de

~
0

,~ 1
1\ llH: 28,67 Jlg 40 ....
::i.
<
a.
28,7 J · g-1 ou 3.291,5 J · mol- 1• Comparando-se estes valores
aos valores esperados de temperatura e calor de fusão do índio
-.!a -0,.50 ,..
\\._ ___
E 'O

õiisc --- ~:~~;


. 20 metálico (156,63° C e 28,59 J · g-1), pode-se confirmar que o
~
..
::l.
3 equipamento está devidamente aferido ou calibrado, ou seja,
..
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'O
l
·O
-
Ãl
3
o equipamento está respondendo adequadamente às medidas
de temperatura e fluxo de calor (quantidade). Nota-se, no
~ - 20 ~ resfriamento, o pico no sentido exotérmico, que caracteriza a
1 3
:::J

u: -1,00 ,..
.
l
. .
. -40 -
:::J cristalização do metal. Em se trat.ando de uma subst.ância pura,
a entalpia de cristalização deve ser numericamente igual àquela
120 140 160 180 de fusão, porém, as temperaturas onsetenvolvidas no processo
Temperatu ra ("C) fusão e cristalização extrapolada do evento são próxima5. O
processo de cristalização se inicia em uma temperatura pouco
Fig. 4.33 Curvas DSC/DDSC obtidas a lO' C/min e sob a.tmoofera dinâmica de N2 abaixo daquela em que se iniciou a fusão; dado que o evento
de uma amostra padrão de lnº, em uma célula DSC devidamente calibrada de cristalização é exotérmico pode-se observar que, mesmo

(a) (b )
: r..,... = 157,41º e ; T00u1= 418,46
,.
.:. • • 04 • • • •.• • • • • • • • •.• •.• • • • • •

0,0 ... ,.
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- . 1i
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AH = 25, 70 J/g -CI
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r llH = 104,29 J/g

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Tanset • 159,29° C r,, 00 = 421 ,25º e
• . . • ' . . . . • • • •
150 160 170 180 400 420 440
Temperatu ra (ºC) Temperatura (ºC)

Fig. 4.34 Curvas DSC obtidas a lO"C'Jmin e sob atmosferadínâmicade N2 de amostras padrão de índio (a) e zinco (b), antes da calibração dacélulaDSC.
Análise Térmica Aplicada a Fdnnacos e Medicamentos 51

QUADRO 4.5 Valores de T0 ,,,,., e ~Hfu.;Bo obtidos dos experimentos endset). Comumente, a T8 é referida àquela Lemperatura do
ilustrados da Fig. 4.34 para calibração da célula DSC ponto a. Porém, cm alguns casos é referida ao ponto e ( 1/ 2
â C.,). Em (3), um pico endotérmico, quando estreito, é atribuído
Padrão T,...., ( º C) MI 0 / g) ao processo de fusão da amostra. O evento exotérmico (4), com
metálico Medida Esperada M edido Esperado pico estreito, pode ser devido à recristalização da amostra, e,
lndio 157,41 156,63 25,70 28,59 em alguns casos, o processo pode ocorrer logo após a fusão.
Zinco 418,46 419,58 Quando o evento (3) está associado a um processo de desi-
dratação, o evento (4) pode corresponder a uma transição de
fase (transição cristalina). Porém, para a precisa interpretação,
a curva DTA e DSC deve ser comparada às curvas TG/DTG.
Neste caso, pode-se verificar se o evento térmico indicado na
, .-..' curva DTA e DSC está ou não associado à perda de massa .
,
. O evento (5), endotérmico, pode ser uma transição cristalina

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I ' •,
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180
(pico estreito) ou, então, o início do processo de decompo-
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E 1,0
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I ' .' .. ,
;;'
M
~

o- 160 ...
3
..... sição térmica que se inicia com absorção de energia para que
ocorram rompimentos de ligações químicas e volatilização do
-
E I AH. -28,17 J/g
' • ••
-...... composto quúnioo formado. O evento (6) é típico de processos
.
I •
~ osc , r -•114,5 e ... .. oxidativos ou de processos térmicos associados a várias etapas
~
;:..;;.;;.._,,...--.
..
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I
I
I
I
I
T..- • 155,1 C "',.,
AH• 29,74 Jlg
140
--
e:
o
de decomposição térmica que ocorrem simultânea e favoravel-
mente com liberação de calor. Na ilustração deste evento (6), a
linha tracejada (ii) corresponde à linha de base da pré-transição
-...
o I (")
120 -
-="" -1.0 I
T
o
(ou pré-reação), e a linha cheia (iii) é a linha de base da pós-
u. " transição. T1 é o desvio da ternperatura inicial experimental em
157,4" C
100 que o instrumento é capaz de detecta r, T"'"' é a temperatura
10 15 20 25 30 mãxima de pico experime ntal e T, é a temperatura final do
Tempo (min) pico da curva (reto rno à linha de base experimental). O eixo
de abscissas pode corresponder à temper.ttura da referência
(T.), da amostra (T, ) ou do forno (externa) (T.). O eixo de
Fig. 4.35 CurvasDSC eT de uma amostra de lnº obtidas nacélulaDSCcomlluxo ordenada pode corresponder a â T, T,. - TR, (DTA) ou ao fluxo
de calo~ sob atmosfera dinãmica de N2 e razão de aquecimento de 100 C/min. de calor diferencial (DSC). A ãrea preenchida do pico, entre
T., Tp;ro e Tr, é diretamente proporcional ao âH e à massa (m)
da amostra empregada, ou seja, corresponde ao calor liberado
no processo térmico.
no resfriamento, a T'*"' (155,4° C) é ligeiramente maior que a A DTA e a DSC são técnicas de temperarura dinâmica e um
T...,.. (155,l º C). grande número de fatores pode afetar os resultados experi-
mentais e, consequentemente, o perfil da curva gerada. Esses
fatores são similares àqueles discutidos em TG/DTG, sendo
FATORES QUE INFLUENCIAM NAS CURVAS DTA E DSC mais numerosos em DTA e DSC e podem ter um efeito mais
a Fig. 4.36 Uustr'.t-se uma curva DSC hipotética com indi-
1
pronunciado. Se a curva DTA e DSC é usada para propósiros
cação de seis eventos térmicos e a terminologia normalmente qualitativos, a forma, a posição e o número de picos endo e
empregada. O evento (1) corresponde ao início do aqueci- exotérmicos evidenciados, também, são considerados impor-
mento e não está associado à amostra. De maneira geral, ocorre tantes. Por exemplo, a simples mudança das condições expe-
com qualquer célula DSC e é atribuído ao periodo de estabi- rimentais, tais como razão de aquecimento ou atmosfera do
lização do sistema à custa da potência enviada para aquecer forno, pode alterar a posição e o número de picos. A 1nudan ça
o forno. A alteração em relação ao zero diferencial (linha de da atmosfera de N2 para 0 2 pode inverter o sentido de um pico
base esperada) varia em intensidade, dependendo da razão de endo para exotérmico o u criar picos exotérmicos adicionais.
aquecimento empregada e das condições da célula. O usuãrio Para estudos quantitativos, a área do pico é de gra nde interesse,
deve estar ciente que não deve levar em conta o que ocorre de modo que as condições experimentais devem ser rigoro-
nos primeiros minutos de aquecirnento. Normalmente, a esta- samente definidas. Em alguns casos é necessãrio um estudo
bilização da célula ocorre após 1 ou 2 minutos do início do prévio e exploratório das possíveis modificações nas condições
aquecimento. A alteração da linha de base em relação ao zero experimentais visando à otimização e/ou ao desenvolvimento
diferencial nem sernpre é revertida (linha pontilhada) . Em (2) do método analítico.
está ilustrada uma mudança da linha de base no sentido endo-
Os fatores que influenciam as curvas DTA e DSC podem ser
térmico. É detectada, por exemplo , quando ocorre uma tran- divididos em duas categorias (\'V'ENDLANDT, 1986; MACHADO
sição vítrea (Ti), temperatura na qual se inicia o movimento
e MATOS, 2004).
de segmentos da cadeia polimérica. É a passagem do estado
VÍtreo (mais ordenado) para o estado de "borracha" (mais 1) Instrumentais: (a) atmosíera do forno; (b) tamanho
flexível e menos ordenado); é um processo acompanhado de e forma do forno; (c) material do porta-amostra; (d)
variação de capacidade calorífica da amostra; é uma transição geometria do porta-amostra; (e) tamanho do fio e ponto
de segunda ordem, comumente empregada na caracterização de ligação da junção dos terrnopares; (0 razão de
de polímeros. As normas da ASTM E 1356 e da ASTM D 3418 aquecimento; (g) velocidade e resposta de regiruo do
descrevem os procedimencos para a determinação da Ts por instrumento; (h) localização do cermopar em relação à
DTA ou DSC. Na ilustração ampliada, a faixa que caracteriza a amostra.
transição vítrea de um material polimérico está contida entre 2) Características das amostras: (a) tamanho da partícula;
os pontos a (início extrapolado, onset) e e (final extrapolado, (b) condutividade térmica; (c) capacidade de calor; (d)
52 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

õ.Hm= KA

-Cl
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1
1
16Cp
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1
• _
..... ,,....., _,,
(4)
4 - - - -- Máximo
do pico

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1

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Tr ,
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I~
o
Inicio da '
decomposição
Fina l da'
I
I

(3) térmica 'ª ..


o..
1- :
••
decomposição
térmica

Temperatura (ºC)

Fig. 4.36 Curva DSC hipotética com a indicação de seis eventos térmicos, ampliação da faixa de temperatura do evento (2) e a terminologia empregada.

densidade de empacotamento; (e) expansão e contração Razão de Aquecimento (~)


da amostra; (f) quantidade de amostr'à; (g) efeito do Em geral, um aumento no valor !) conduz a um aumento
diluente; (h) grau de cristalinidade. nas temperaturas T., Tpico e Tr. Na Fig. 4.37 ilustram-se as curvas
Alguns fatores instrumentais dependem da construção do DSC (a) dWdT vs. tempo; (b) dH/dT vs. temperatura de uma
equipamento, não podendo ser alterados pelo operador. Outros amostra de zidovudina (AZT), para o evento de fusão, obtidas
fatores instrumentais, assim como algumas características da sob diferentes razões de aquecimento (ARAÚJO, 2003). Os
amostra, podem ser controlados pelo operador. Daí, justifica-se resultados de T.,,,,.,.,, T,,.,,, T,.,...,, e ÂHrusoo estão listados no Quadro
a importância de um reconhecimento prévio da configuração 4.6. Pode-se observar que, com o aumento do valor de!), T 0 ,,,. ,,.
do instrumento, das condições de obtenção e armazenagem Tpioo• e T.,ldse, são deslocadas para valores maiores. Compa-
da amostra e do estudo termoanalítico exploratório para que F.indo-se os valores de AT1 (Tpico - T"'"") e .ÂT2 (Tendser - Tp1c.),
se possam definir as condições experimentais mais adequadas observa-se que o efeito do aumento do valor de !) é maior
a serem empregadas. em relação a AT2. Enquanto na razão de aquecimento de 2,5°
Dentre os vários fatores que influenciam as curvas DTA e C/ min os valores de .AT1 e AT2 são praticamente iguais, com !)
DSC, serão destacados a seguir, a razão de aquecimento(!)), a igual a 20º C/min a AT 1 é 2,83º C e a AT2 é 7,44º e. Isto ocorre
atmosfera do forno e o efeito do porta-amostra. porque, a partir de Tp;co• o retomo à linha de base depende,

a) b)
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- o,o• - - - -...-... 2• ,' .. ·...
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110 120 130 140
o 50 100
Temperatura {ºC)
Tempo (min)

Fig. 4.37 Curvas DSC obtidas sob diferentes ra7iíes de aquecimento (2,5, 5, 10, 15 e 20"C/min) de urna amostra de AZI: (a) dH/dT vs. tempo; (b) dH/dT vs. tempe-
ratura.
Análise Térmica Aplicada a Fdnnacos e Medicamentos 53

QUADRO 4.6 Resultados termoanalíticos extraídos das curvas DSC de o resultado é expresso em função da ternperatura, os picos se
uma amostra de AZf mostram maiores e mais largos com o aumento de 13.
Na Fig. 4.38 ilustram-se as curvas DSC obtidas com dife-
~(· C/min) T...,., ( •C) TP""(º C) T....,,. (•C) MI Q/ g) rentes 13 para amostras de Sm(CH3SO.i);,.2(3-pic O). Este caso
2,5 120,96 122,05 123,16 110,31 foi apresentado anteriormente para a TG/ DTG.
5 120,91 122,36 124,31 110,28 Diferentemente do que ocorre nos casos estritos de processos
de fusão, neste caso específico, a ra.z ão de aquecimento, além
10 121,08 122,83 125,82 110,47
de alterar os pariimetros de temperatura, amplitude e reso-
15 121,32 123,65 128,94 110,20 lução dos picos, também pode modificar drasticamente o valor
20 121,44 124,37 131 ,81 110,36 do calor envolvido no evento térmico. As curvas DSC (Fig.
4.38) evidenciam um pico endotérmico que está relacionado
com a fusão e decomposição térmica da espécie, visto que
praticamente, da forma como o sistema é aquecido, ou seja, nas T. - das curvas DSC as curvas TG mostraram perda de
de 13. Por outro lado, para se chegar a T pko a partir do início da massa (fig. 4.11). No Quadro 4.7 listam-se os valores de Tp;00
fusão, o efeito do aumento da temperatura à custa do aumento e õ.H. Pode ser observado que, enquanto os valores de Tp;00
da razão de aquecimento é minimizado devido à absorção de são deslocados para temperaturas maiores com o aumento de
calor (evento endotérmico) pelo material à medida que ele 13, porém variando menos para valores de 13 maiores, o valor
funde. Com relação aos valores ôH, estes são praticamente os de ôH diminui cerca de 43% quando o valor de 13 é elevado
me::smos, ou seja, em se tratando do processo de:: fusão, não de 2,5 para 40º C/mín. Isto ocorre porque o calor absorvido é
sofre qualquer influé:ncia em função do aumento da razão de empregado para a fusão do composto, rompunento da inte-
aque::cime::nto. Com base na Fig. 4.37a, pode-se observar que, ração entre as espécies ((Sm(CHJSO.i)J e (3-pícNO)) e volatili-
aumentando a razão de aquecimento, os p icos endotérmicos zação do ligante. Poréin, coni o aumento de 13, pa rte do ligante
que caracterizam a fusão são maiores e mais estreitos. Obvia- carboniza antes da volatilização e isso não envolve gasto de
mente q ue, dada a natureza dinâ1nica do aquecimento, q uando calor para liberá-lo, causando a diminuição no valor de ô H.
Esta di minu ição está em concordância com as d iferenças de
perda de massa observadas nas curvas TG/DTG envolvendo
a eliminação da espécie 3-picNO.
De maneira geral, a utilização de r.izão de aquecimento
baixa favorece a separação de eventos sobrepostos. Por outro
~ • 40• Clrrin lado, quando 13 é alta, favorece a dececção de pequenas tran-
sições ou eventos que envolvem pequena variação de calor

-E~ l! específico, como no caso das determinações de temperaturas


de transição vítrea em materiais poliméricos.

'S
o
Atmosfera do Forno
.n Ir'----+- De maneira geral, as curvas DTA e DSC são obtidas sob uma
atmosfera dinâmica. Esta pratica tem a finalidade de proteger
o forno e os sensores, visto que os voláteis liberados durante a
decomposição térmica, ao permanecerem dentro do sistema por
-
~
um tempo maior, podem danificá-lo, interagindo com algumas
peças ou provocando entupimentos nas tubulações devido à
-.o..
E condensação de voláteis. Periodícamente, recomenda-se aquecer

-I li
(.) :!:
p • 1o• c1m1n
o sistema vazio até temperaturas próximas a 60()<> C e manter
nesta temperarura uma isotermia de cerca de 15 minutos, utili-
zando vazão do gás de purga acima daquela q ue no rmal-
,,
Q) E
"' mente é empregada. O efeito da atmosfera do forno sobre as
o curvas DTA e DSC depende do tipo de reação, da natureza
>< dos produtos e do tipo da aonosfera empregada. No caso de
-:l

l~
LI.
insumos farmacêuticos, que na maioria dos casos são substân-
cias orgânicas, o tipo de sinal pode ser invertido de endo para
exotérmico quando o experimento é executado com atmos-

l~
QUADRO 4.7 Valores de Tp1c0 de fusão com decomposição térmica
e de ~H obtidos a partir das cu!VclS DSC em diferentes razões de
aquecimento (~) para o composto Sm(CH1SOJ3.2(3-picNO)
~ (º C/min) T•...,c·c) AR rut mol)
75 125 175 225 2,5 207,8 232,4
Temperatura (ºC) 5 216,7 230,7
10 225,1 227,1
Fig. 4.38 Curvas DSC sob atma;íera dinâmica de ar e P do composto 20 226,9 178,5
Sm(CH~~ 3 .2(3-pia'IO). 40 225,6 132,0
54 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

fera de ar em vez de N2 • Por outro lado, eventos térmicos de


natureza física (mudança de estado físico, transição cristalina
ou ttansição vítrea) se processam da rnesma forma, indepen-
dentemente da temperatura. Na Fig. 4.39 apresentam-se as j! 11
,.1
curvas DTA de uma amostra de SrC03 obtidas sob atmos- 11
feras dinâmicas de 0 2 e de C02 (WENDLANDT, 1986). Neste 1 1
caso, é notória a influência causada no proces.so de decompo- 1 1

..
1 1
sição térmica pelo mesmo tipo gás liberado, quando este está
presente na atmosfera atuante no interior do forno. Enquanto -... ,, -- --
02 I \
... _ I - --
sob atmosfera de ar a decomposição térmica do SrC03 ern C0 2
e SrO ocorre entre 950 e 1.080º C, sob atmosfera do C02 esta
\
1 1 ' 1
\
1
1
mesma reação só ocorre entre 1.180 e 1.300°C, entretanto, em 1 1 1
~ 11
- \
ambos os casos, o evento é endotérmico. Sob atmosfera de ar, N2 "'\ \ 1
a Tp!ro encontrada foi l.034º C, porém, sob atmosfera de C02 ,
a TP"'º foi encontrada em l.242° C. Por outro lado, a transição
"• \ 1
,,
\ 1
cristalina (rômbica -+ hexagonal) não foi influenciada pelo
tipo de gás; a T plco em 927° C permanece na mesma posição
e com a mesma intensidade . Como já mencionado anterior-
mente, pelo princípio de Le Chatelier, a presença do C02 (gás
liberado no processo térmico) na atmosfera do forno dificulta
a ocorrência desta reação; por isso, a Tpico da decomposição '
150
1
350 550
1
'
750 950
térmica do SrC03 é deslocada de 1.034 para 1.245° C com a Temperatura (ºC)
mudança da atmosfera de 0 2 para C02 •
Na Fig. 4.40 ilustram-se as curvas DTA de uma amostra de
CaC2 0 4.H20 (substância padrão empregada em análise térmica) Fig. 4.40 Curvas DTA obtida~ sob atmosfera dinâmica de 01 e de N2 de uma
obtidas sob atmosfera dinâmica de ar e de N 2. Neste caso, pode amostr,i de padrão de CaC204Jl20 e com razão de aquecimento 1O" C/min.
ser observado que a etapa de desidratação e decomposição
térmica do CaC03 ocorreram endotermicamente, independen-
temente da atmosfera gasosa empregada. Porérn, na decom- desconhecida recomenda-se, antes dos ensaios de DSC, a
posição do CaC20 4 o evento foi exotérmico, sob atmosfera de obtenção de uma curva TG para se certificar do comportamento
ar, e endotérmico, sob atmosfera inerte de N2 . O CaC20 4 , ao se térmico da amostra e, também, buscar informações quanto às
decompor, libera CO e, se o gás de purga for o N2 , o mesmo é suas caracteristicas, principalmente, quando se trata de ácidos
simplesmente arrastado para fora do sistema. No entanto, sob ou álcalis sólidos que passam por processo de fusão e podem
atmosfera de ar, o 0 2 reage rapidamente com o CO que esrá interagir com o material do porta-amostra. Nos estudos empre-
sendo liberado para formar C0 2 co1n a consequente liberação gando célu las DSC, normalmente, são utilizados cadinhos de
de calor. O resultado final é o aparecimento de um pico ascen- alumínio por se trabalhar, na maioria dos casos, no máximo
dente indicando que o processo é exotérmico, obtido em uma até 550 ou 600° C (alumínio funde na temperatura de 660° C).
condição de temperatura mais alta. Também, deve-se definir se os experimentos serão executados
com cadinhos abertos, parcial ou hermeticamente fechados, ou
Efeito do Porta-amostra se a tampa a ser empregada lacrará completamente o cadinho
Ao executar experimentos de DTA e DSC, o usuário deve ou terá um orifício para facilitar a saída dos voláteis. Neste
selecionar adequadamente o porta-amostra (cadinho), visto caso, como será feito o orifício? Este será sempre de mes1no
que este não deve influenciar os resultados. Para uma amostra diâmetro? No estudo termoanalítico de cicloalcanocarboxilatos
de ródio {[Rh2(0 2CR),] (R = C3H 5 , C1 H 7 , C5H 9 e CJ111 )} (DE
SOUZA et ai., 2000), inicialmente, foram executados ensaios
empregando cadinhos onde se fazia um orifício no centro
das tampas. Após algumas avaliações observou-se que não
s rco, =-- sr0 + co, havia reprodutibilidade nos resultados e, então, os ensaios
foram repetidos empregando-se cadinhos totalmente abertos
illo DTA- - - - - - - 1 / , - - - - - - - - - - - - ~
,, e fechados. Nestas condições, observou-se a inversão no sinal
'1 I
I
entálpico em comparação aos experimentos executados com
.!<I \
1 cadinhos abertos e fechados e ainda os resultados mostraram-
se reprodutíveis. Na Fig. 4.41a' e b ilustr.im-se
'
1
.). 1 essas curvas DSC
,,oe ' 1 obtidas, respectivamente, empregando-se cadinhos fechados
w co"' J
1 e totalmente abertos. As curvas DSC obtidas com cadinhos
fechados evidenciaram vários eventos endotérmicos entre 200 e
T 6o0°C. Porém, aquelas obtidas com cadinhos abertos mostraram
1• c
l apenas eventos exotérmicos, em uma faixa estreita de tempe-
ratura (250 e 3000 C), resultados concordantes com aqueles
800 900 1.000 1.100 1.200 1.300 de TG. As curvas TG/DTG evidenciaram apenas uma perda
Te111>eratura (ºC)
de massa nessa mesma faixa de temperatura. Esses resultados
reforçam as recomendações anteriores quanto à importância de
Fig. 4.39 Cuivas DTA obtidas sob atmosfera dinâmica de 02 e de C02 de uma se realizar, previamente, um estudo exploratório variando-se
amostra de SrC03 e com razão de aquecimento 10' C/min (m =26 mg). os parâmetros experimentais. Esta prática, certamente, evitará
Análise Térmica Aplicada a Ftlnnacos e Medicamentos 55

(a) (b)

R = C. H,.
R = C,H,

o
)(
o
)(
w w
R = C.H.
R = C.H,
1- 1-
<I <l

io
'Q
R = C,H, o
'Q
R = C, H,
e e
w w

R = C,H,

200 400 600 200 400 600


Temperatura (ºC) Temperatura (ºC)

Fig. 4.41 Cmvas DSC dos clclocarboxilatos de ródlo [Rltz(02CR) 4] obtida~com p= 5•C/min e sob atmosfera dinâmica de N2 empregando cadinhos: (a) fechados;
(b) abertos.

equívocos quanto à interpretação do comportamento térmico Especificamente entre as aplicações da DTA e DSC para
de uma dada espécie. insumos farmacêuticos estão incluídos a avaliação da estabili-
dade térmica, a determinação de entalpias de desidratação, os
escudos de cinética de degradação, os estudos de pré-formu-
Aplicações de DTA e DSC lação na avaliação da interação fármaco/excipiente, a caracte-
rização de polimorfos, a determinação do grau de pureza, o
Assim como a TG/DTG, as técnicas DTA e DSC vêm sendo
largamente utilizadas na ãrea de fãrmacos e medicamentos acompanhamento da formação de complexos de inclusão, o
para o desenvolvimento dos mais variados tipos de esrudos. controle de qualidade de medicamentos e insumos farmacêu-
ticos (caracterização de matérias-primas e produtos acabados)
Na Fig. 4.42 ilustram-se, em termos gerais, os fenômenos ffsicos
e os esrudos de estabilidade à oxidação, entre outros.
e químicos possíveis de serem estudados por DTA e DSC. Os
principais fenômenoo físicos que podem ser observados são: A tírulo de ilustração, foram selecionadas algumas aplica-
transição cristalina, fusão, vaporização, sublimação, adsorção, ções da DTA e DSC envolvendo materiais farmacêuticos. Tanto
dessorção, absorção, transição ponto Curie, transição cristal- quanto possível e necessãrio, os exemplos buscam associar
resultados de DTA e DSC com TG/DTG, visto que, enquanto
líquido, transição vítrea e capacidade calorifica. Dentre os fenô-
TG/DTG indica todo tipo de evento térmico relacionado às
menos químicos podem-se destacar: quimiossorção, dessol-
variações de massa, D'IA e DSC deteclam eventos associados
vatação, desidratação, decomposição, degradação oxidativa,
oxidação em atmosfera gasosa, reações de oxidorredução, ou não à perda de massa, como no caso de eventos térmicos
de origem física. Em muitos casos a interpretação dos processos
reações em estado sólido, poli merização, pré-cura e reações
térmicos é difícil sem a sobreposição das curvas TG/DTG e
catalíticas, entre outros.
DSC obtidas nas mesmas condições experimentais.

DETERMINAÇÃO DE PUREZA
Um dos mais im portantes testes que pode ser executado
para 1nateriais fannacêuticos ou compostos orgânicos é a deter-
Fenômenos minação de pureza por DSC. É uma técnica aceita desde os
Fislcos ~~]- l(T, 1) anos 1960 e apresenta, como van1.agens, rapidez, exatidão,
precisão e facilidade de execução, além de possibilitar uma
Fu- determinação de pureza absoluta, sem a necessidade da utili-
Su~
S6tido -+ Gós
V~
zação de padrões certificados. O método é baseado no fato
S<llldo,., + Gós -+ Sólidout
Absorçlo de que a presença de pequenas quantidades de impurezas em
Adsorçlo Sólido,,1 -+ Sôlidoin + Gós um dado material diminui o seu ponto de fusão e alarga a sua
O.norçlo
TJM.Jiçio cmt•"na faixa global de fusão. Na Fig. 4.43 ilustra-se esse comporta-
Tr1nliçlo mogn6tica mento para três amostras de zidovudina (AZT), sendo que uma
Translçlo •krN delas é padrão e as outras duas contêm pequenas quantidades
de impurezas. A comparação entre os valores de T....., (início
Fig. 4.42 Fenômenos físicos e qufmlcos que ocorrem com e sem variações de da fusão) e Tpico (final da fusão) evidencia que a amostra B é
mas.5a e são detecláveis por DTA/DSC. aquela que apresenta o maior valor de 6.T (Tpoco - T.....), indi-
56 Aná1're Tármlca Aplicada a Fármacos a Medicamentos

Entretanto, a linearização faz-se necessária devido a:


~
~ - 1,00 .. ... ....... ----·-.r . ., • •
'' . '/' .... . ,- ----••• - •• ••• 1) Frequentemente, o eutético não é medido, logo Ap.,cW e
~ : I A.ou1 são muito pequenas.
E
e, J:º . . . .. . . . •. :: ', 2) Durante a fusão, a velocidade de fusão aumenta rapi·
-
-
E_ . ...., •, := '' damente; então, a lei de Van't Hoff, que expressa a
·.·~..·= '
o
õi -2,00 . t ••

condição de equihôrio, deixa de ser válida. Neste caso,
deve-se introduzir um facor de correção denominado
CJ '• '' r_ T-
,, Q>
---AZ Tptdrao
' '
amoatr1
(C) rei e, ou seja:
o
)(
- Al T 1mo1tr1 A

.
~ :
'
pedrto
A
123.0
121.7
123.9
123.5
--1 Acoca1 + C
"
Li: -3,00 •

.
.••'
1
1 '

' .
'
8


119 5 123.0

.
F Apa:dal + C (4.10)

Substituindo x2 da Equação 4.9 na Equação 4.8 obtém-se a


• Equação 4.10, demonstrando-se que T!wà0 é uma função linear
115 120 125 130 135 de 1/F:
Temperatura (e)
R To2 ....!_ (4. 11)
Fig. 4.43 Curvas OSC de amostr-& de1\Zr com diferentes teores de impurezas. Mi fusllo F
O calor molar de fusão é calculado conforme a Equação
cando ser aquela que aprese nta a maior quantidade de impu- 4.12:
rezas (ARAÚJO, 2003). (4.12)
Como a DSC permite executar medidas quantitativas tanto
da temperatura quanto do conteúdo de calor envolvido nos m massa da amostra.
=
processos térmicos, é utilizada para a avaliação do grau de M = ma<;Sa molar do compo nente princi pal.
pureza de um cornposLO, com base na determinação do seu
ponto de fusão, empregando-se a equação de Van't Hoff Substiu1indo l /F e ÂH!u<ào das Equações 4.10 e 4.12 na
(Equação 4.8). Equação 4.11 e rearranjando, obtém-se a Equação 4.13:

X 20
(4.8) (4.13)

T iwo = temperatura da amostra durante a fusão (K). O gráfico dessa função é oblldo a partir da curva DSC para
T0 = ponto de fusão do componente principal ou puro (K). a etapa de fusão, avaliando-se alguns pontos, normalmente,
R - constante dos gases (8,3143 J · K 1 • moJ-1). na região entre 10 e 50% do pico. A fração fundida é a razão
x 2 = fração molar do componente 2 (impure-as) na fase entre área parcial CM\,...w) e área total (ÃH.....a). A curva DSC
líquida. investigada está limitada à faixa entre 10 e 50% do ponto de
õ.Hfuoáo = calor mola.r de fusão do componente principal inflexão ou pico para excluir a porção de maior concentração
expresso em J · mo1-1• de impurezas na fase líquida e para evitar erros na região onde
a velocidade da fusão é muito alta. Se os valores calculados
apresentam correlação entre si, normalmente, a curva dada por
A partir dessa equação é possível a determinação da fração
molar das impurezas x2 (número de moles das impurezas pelo Tf\Wo vs. 1/F corresponde a uma linha reta, como ilustrado na
Fig. 4.45. A determinação da pureza por DSC é explicada pela
número total de moles) contidas nesse material em relação à
teoria da não linearidade, ou seja, a área onde normalmente
faixa de fusão. Porém, o método é aplicável para amostr.is que
é iniciada a fusão é decorrente de uma s6rie de impurezas, o
mostram faixa de fusão normal, quando nenhum outro evento
se sobrepõe à fusão e desde que a faixa de x 2 esteja entre 0,95
e 0,9999 (ou 95 e 99,99 mol/%). A exatidão do resultado de
pureza calculado pela curva DSC diminui proporcionalmente
com o aumento da quantidade d e impurezas (WIDMANN e
R1: 2
SCHERRER, 1991). T1uo10= To- Xz o
De acordo com o diagrama de fase do eutético (Fig. 4.44), o AHrutlo
total de impurezas está conlldo na fase líquida acima do ponto
de fusão do eutéllco e a fase sólida consiste apenas na substância
pura. À medida que o aquecimento prossegue, a substância pura
se dissolve na solução eutética e, consequentemente, dilui a
impureza de forma proporcional (Equação 4.9):
1
x2• xz.o - (4.9)
F
em que: T evtêtico
x 2•0 fração molar da impureza na substância original

(componente principaO. 1
0,5
F = fração fundida • Ap.rct.IA,,,w.
~ = área parcial em qualquer ponto da cwva antes de Fração molar (x2)
se atingir T põco·
A,,,w • área total do pico de fusão. Fig. 4.44 Diagrama de fases de uma mistura cutética.
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 57

pureza para as amostras de gestodeno e isotibolona CFigs. 4.47


e 4.48). Inicialmente, selecionou-se uma an1ostra do padrão
......T,.... (puro) de lnº e foram executados seis experimentos, aquecendo-se o
····· material até 2000 C com raz.ão de aquecimento de 2° C/min e
.......T.,.,.(amostra) massa de amostra próximo a 6 mg. Na Fig. 4.46 apresentam-se

--
( .)
o
- - - Concentração de impurezas
··········· Pontos fora de ajuste
as curvas DSC da amostra de padrão de lnº (99,990Ai) referentes
aos seis ensaios. Os cãlculos para a determinação da pureza
foram realizados empregando-se o software purity. No Quadro
...
111 .••••' ' ' ', - - - - Pontos corretos 4.8 estão listados os resultados que indicam que a célula DSC
......
::J
111
·.·.. ' '
·. '
está adequada para os ensaios posteriores.
Cll ·.·. ''
Na Fig. 4.47 ilustra-se a curva DSC do primeiro ensaio reali-
Cl. ·.·.·.. ' ' ' '
zado para uma amostra de gestodeno (agente progestógeno

~
E
·... --- ----- derivado da 19-nortesterona que atua como um contraceptivo
oral de dose reduzida). O interior desta figura contém o grãfico
denominado 1/F (T vs. 1/F), que mostra a curva de temperatura
de fusão versus o inverso da fração fundida, normalmente wna
reta que permite a correção das ãreas parciais. A inclinação
o 2 4 6 1/F desta reta é proporcio na l ao teor de impurezas e a interseção
com o eixo de ordenadas corresponde à temperatura do mate-
rial puro . Este tratamento revelou que a amostra de gestodeno
Fig. 4.45 Gráfico de linearização para a determinação da concentf'dÇâo de funde em 197,4º C e apresenta um valor médio do teor de
impurezas. pureza de 99,360Ai. No Quadro 4.8 apresentam-se os valores
encontrados em cada ensaio. O baixo valor de desvio padrão
evidencia que o método apresenta boa reprodutibilidade.
Na Fig. 4.48 ilustra-se a curva DSC empregada para a deter-
o núnação da porcentagem de pureza de uma amostra de isotibo-
~
fnsalo 1
lona (produto de degradação da tibolona, um esteroide sinté-
fnsalo 2
fnsalo 3
tico muito utilizado no tr.itamento dos distúrbios da menopausa
m natural ou cirúrgica resultantes da deficiência estrogênica). A
~E &\saio 4
amostra de isotibolona foi obtida pela isomerização de uma
- fnsalo S
Ensaio 6
amostra comercial de tibolona em meio ãcido. A curva DSC
revelou uma variação de calor específico no sentido endotér-
&tsalo 1 1nico a partir de 1900C e temperatura de pico de 198,lº C (final
TMlo = 156,4° C da fusão). O tratamento empregando o software purity mostrou
Tptco = 157,lº C que o material apresentou 97,SoAi de pureza.
t.H.... • 28,SJlg
(3,23 kJhnol)
Pureza• tt.99'4

152 154 156 158 160 162


Temperatura (ºC) Ensaio 1
0,00

Fig. 4.46 L'urvas DSC de seis ensaios distintos obtidas a ZOC/min e sob auna5fera
dinâmica de N2 de uma amostra padrão de índio metálico. T'""'° •192,3'C
T._, • 202,5°C
...o T-..,.., •197,4~

que justifica um processo não linear. Por outro lado, o proce-


dimento aceito para linearização dos dados é introduzido pela ..
ri
,, -2,00
T,te• ~ 199, 1•c
AK.... = 119,8 J/g
pureza = 99,63%
correção da ãrea (BLAINE e SCHOFF, 1983). ~
Na determinação de pureza de uma dada substância, inicial- ..2 117.(11
u..
mente, devem-se executar experimentos exploratórios de TG
e DSC para se certificar se a amostra funde sem decomposição -3,00 '·º •••1/f "º
térmica. A célula DSC deve estar calibrada tanto em relação ao 190 200
eixo de fluxo de calor e temperatura quanto à execução dos Telll>'lratura (ºC )
experimentos com a substância padrão empregada p ara a cali-
bração do sistema (por exemplo, lnº, Fig. 4.46). Para ilustrar tal Fig. 4. 47 Curva DSC (ensaio 1) obtida a 2° C/min e sob aunosfera dinâmica de
fato, estão apresentadas as determinações de porcentagem de N2 de uma amostra de gestodeno (Gráfico Tvs. 1/F inserido).

QUADRO 4.8 Dados de porcentagem de purera das amostras padrão de Inº e gestodeno obtidos por DSC
Valores de pureza ( 0/o) Desvio
Amostra Média
Ensaio 1 Ensaio2 Ensaio 3 Ensaio 4 Ensaios Ensaio6 padrão
lnº 99,99 99,99 99,94 99,99 99,96 99,93 99,97 0,027
Gestodeno 99,63 99,34 99,37 99,24 99,31 99,27 99,36 0,14
58 Análise TC>rmica Aplfcada a Fármacos o Medicamentos

etapas de desidratação sobrepostas, diferentemente do que


se observa para as amostras do padrão a e de cálculo renal
b . O teor de C02 liberado na decomposição térmica total das
amostras (etapa não ilustrada) indicou que a amostra de cálculo
-.E.. renal b apresentou 89,1% de CaC20 4.H20, enquanto a amostra
-3E:: - 1,00 ~ r,_• 111,1'C
e, também de cálculo renal, apresentou 80,4% de CaCz0..2H20.

I~
Deve-se ressaltar que esses resultados foram confirmados por
-l5 dados de análise elementar.
.." '
T-•201,~C
T-•1M,2'C Com base na curva DSC é possível estimar o valor da entalpia
~ T- • 198,1'C de desidratação de uma dada espécie, parJ.rnetro importante
o que pode auxiliar na caracteri2ação desta espécie e, em alguns
~ 6K..... • 108.2 J/g
ü:: - 2,00 ~ casos, no controle de qualidade de matérias-primas farma-
purG2a • 98,7%
cêuticas. Amoxicilina, um anúbióúco ~-lactâmico de espectro
moderado utilizado no tratamento de infecções bacterianas
' 1
' 1
' 1 • ' ' causadas por micro-organismos suscetíveis, pode ser isolada na
170 180 190 200
forma anidra ou de tri-hidrato (C, 6H,~30)S.3H20). O tri-hidrato
Temperatura (ºC)
corresponde à matéria-prima e.m pregada para formu lar u m
medicamento. Porém, observou-se que, dependendo da proce-
Fig. 4.48 Curva DSC obtida a2• C/mln esob atmosfera dinâmicade N2 de uma dência da matéria-prima, o produLo formulado era reprovado
amostra de isotibolona. nos testes de estabilidade. Investigando-se por TG/DTG e DSC
algumas amostras de a1noxicilina tri-hidratada , de diferentes
procedências, verificou-se que havia difere nças nos valores de
DETERMINAÇÃO DA ENTALPIA DE DESIDRATAÇÃO â H de desidratação entre as que apresentaram problemas e
As técnicas termoanalíticas são muito apropriadas para as não pro blemáticas. Na Fig. 4.50 ilustram-se as curvas TG/
avaliação do tipo (umidade, fisiossorvida ou de cristalização) DTG de uma amostra de amoxicilina tri-hidratada. Estas curvas
e o teor de água em materiais farmacêuticos. A e liminação de evidenciam que, entre 35 e 115º C, ocorre uma ú nica perda
água livre ou de umidade ocorre desde a temperatura ambiente, de massa CTpico DTG - 100,511 C), que corresponde à eliminação
de modo que as curvas TG evidenciam perdas de massa contí- das uês moléculas de água por fórmula mínima (12,88% Cale.
nuas até próximo de lOOOC. As curvas DTG, DTA e DSC, de e 12,57% Exp.). Na Fig. 4.51 ilustram-se as curvas DSC de
maneira geral, apresentam picos largos. Por ouuo lado, a água amostras de amoxicilina tri-hidratada de diferentes procedên-
de hidratação e/ou cristalização é eliminada em faixas defi- cias. As curvas DSC são concordantes com as curvas TG/DTG
nidas de te.mperaturas e dependem da espécie que a contém. e revelam apenas um evento endotérmico correspondente à
As curvas DTG, DTA e DSC evidenciam picos, normalmente, etapa de desidratação, com temperaturas de pico próximas a
estreitos. 'a Fig. 4.49 ilustram-se as curvas DSC de duas amos- 800C. Os valores de entalpia de desidratação estão listados no
tras de cálculos renais de origem de oxalato de cálcio hidratado Quadro 4.9. Foi constatado que as amostras de procedências J
e as curvas TG das duas amostras de cálculos renais e uma e L que apresentaram, respectivamente, 6.H.ic.i.i. 372 e 378 J/g,
terceira de uma padrão de CaC20 •. H 20. A curva TG revelou foram reprovadas nos testes de estabilidade. Todas as outras
que amostra e apresenta um teor de água de 17,65%, maior amostras, com ~ maior que 403 j/g, foram empregadas
do que aqueles apresentados pelas amostras a e b. As curvas para formular medicamentos, os quais não apresentaram quais-
DSC da amostra e evidenciam claramente que ocorrem duas quer problemas de estabilidade. Isso indica que a técnica de

..... , H20 de hidratação


DSC
(a) - ----. TG
(b)
r3: 1

'
umidade•' ..... (b)
' : 12,33°/o
~
-----·
-
--º...
E

cu
(e) -
~
o
cu
Ili
Ili
1
' 10 •95°/o
1

cu
()

,,
QI ::!!
(e)
-----r 1
1 17,650/o
o)( 1

:J 25%
LL
10,10 m W/mg l~
o 100 200 o 200 400
Temperatura (ºC) Temperatura (°C)

Fig. 4.49 Curvas DSC e TG obtidas a lO"O'mln de amostras: (a) CaCt)~10; (b) cálcula; renais de origem de oxalato de cálci.o mono-Wdratado e (e) di-Wdra-
taclo.
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 59

QUADRO 4.9 Dados de LlH (Vg) e T (ºC) extraídos das curvas DSC obtidas a 5ºC/mln
Procedên cia da Ensaio 1 Ensaio2 Ensaio 3
materia-prima 6.H0/g) T rim °"e(• C) 6.H 0 /g) Tc1~·~(ºC) 6.H0/g) T 01m nsç (º C)
A 409 80,1 416 82,6 412 81,9
B 408 80,5 410 80,7
e 414 80,1 411 81,0
D 406 81,9 408 82,0
E 409 80,1 403 80,2 412 81,0
F 414 82,1 414 82,0 417 82,4
G 419 81,1 420 81,5
H 423 83,6 419 83,0
1 419 83,1 408 83,0 420 80,3
J 375 79,7 372 79,4 374 79,7
L 382 80,7 378 80,7

COMPATIBILIDADE FÁRMACO/EXCIPIENTE
O ponto de partida para a formulação de um novo medi-
0,10 camento é denominado pré-formulação. Esta fase do desen-
100 --=·· ·;...::.:
· .. ·:..::.:
· .. ·:.::.:
· .......... ........ .. .... .... ~
volvimento é caracterizada como a avaliação das propriedades
: físicas e químicas fundamentais de um determinado fármaco
0,00 ~
isolado ou associado a diversos excipientes (FIESE e HAGEN,
3 2001). Deve-se esclarecer, no entanto, que a junção do fármaco
--0,10 l a alguns excipientes visa apenas a esclarecer evenruais incom-

--0,20
-
:;· patibilidades que possam se manifestar, utilizando-se, em regr-..1,
apenas 1nisturas binárias cujas proporções não são utilizadas na
pratica farmacêutica. As principais incompatibilidades em sólidos
se manifestam pela formação de misturas eutéticas. De um modo
~-~-........--~--~=-----___,.~--0,30 geral, define-se a mistura eutética como aquela que resulta da
50 100 150
Temperatura (ºC) 1nistura de componentes cuja proporção lhes confira o mais
baixo ponto de fusão. Para o desenvolvimento de formas farma-
Fig. 4.50 Curvas TG/OTG obtidas a 5ºC/min sob atmosfel".a. dinãmicade N2 de cêuticas, como cornprimidos e cápsulas, é necessária a presença
uma amostra de amoxicilina tri-hidratada. de substâncias designadas adjuvantes farmacotécnicos ou exci-
pientes, com finalidades diversas como aglutinantes, diluentes,
absorventes, desagregantes, lubrificantes, molhantes, corantes,
aromatizantes, edulcorantes, tampões e outros (GOMES-PINHO,
2000). Durante muito tempo essas substâncias foram conside-
e
-CI)

.É 0,00
A
AH• 411 Jlg

AH • 412JI
radas inertes, entretanto, atualmente, sabe-se que podem influen-
ciar acentuadamente a ação terapêutica dos fãrmacos (ABDOU,
1995; CONSIGLIERE, 1996). Alguns trabalhos mencionam que
;e
-.....
E AH; 372JJ a simples mudança de um adjuvante, aparentemente inócua,
causou sérios transtornos, citando-se o exemplo clássico do
-..
o
u
A H~ 378J/
caso da fenitoína. A literatura registra inúmeros problemas de
bioequivalência de medicamentos contendo, por exemplo, ácido
6 - 1,00
o
acetilsalicílico, cloranfenicol, riboflavina, griseofulvina, tetraci-
)(
1~
.-
::1 clina e fenilbutazona, pelo simples fato de se ter substituído
....
um excipiente na formulação. Em outros casos, a interação do
,0,50mW.lng adjuvante causou aumento ou redução do efeito farmacológico
I0,72
(BIANCHARD, 1978).
As técnicas termoanalíticas, DTA, DSC e TG/ DTG, têm sido
30 60 90 . 120
Temperatura (ºC) largamente utilizadas nas últimas décadas como ferramentas
para avaliação de possíveis incompatibilidades entre os compo-
nentes da formulação (GIRON, 1998; ARAÚJO et al., 2003;
Fig. 4. 51 Curl'as DSC obtidas a 5°C/ruin sob atmosfera dinâmica de N2de amos- CIDES et ai., 2006). A análise é realizada por intermédio da
tras de ainoxicilina !ri-hidratada de quatro procedências distintas. comparação das curvas termoanalíticas das substâncias puras
com aquelas obtidas da mistura física na proporção 1:1 (em
massa), onde, em caso de não ocorrência de incompatibilidade,
DSC pode ser empregada no controle de qualidade de amos- a curva da mistura mostra-se como um somatório das curvas
tras de amoxicilina, considerando-se apenas a etapa de desi- relativas aos componentes puros. Alterações nos perfis termo-
dratação. Para esses ensaios foram empregados cerca de 6 mg analíticos das espécies, como deslocamentos, redução signi-
de amostra, razão de aquecimento de 5° C/min e aquecimento ficativa ou desaparecimento de picos na curva DSC, quando
de 25 a 145° e. comparados aos perfis dos compostos individuais, podem
60 Análise TC>rmica Aplfcada a Fármacos o Medicamentos

caracterizar incompatibilidade fármaco/excipiente, fármaco/ e da mistura física (1:1) revela até 165° C o mesmo compor-
fármaco ou alguma interação de origem física (RODANTE tamento térmico da lactose. Porém, evidenciam-se eventos
et ai., 2002). O mesmo deve acontecer para os registros por endotérmicos com perda de massa e ntre 170 e 2200 C, faixa
TG/DTG, em que a diminuição da estabilidade térmica das de temperatura em que não ocorreram eventos térmicos para
substâncias, quando em misturas, representada por desloca- ambas as substâncias isoladamente. Inequivocamente, pode-
mentos de eventos de perda de massa, pode caracterizar uma se concluir que houve interação quúnica entre o fármaco e o
interação entre as espécies. No encanto, problemas de inter- excipiente, conduzindo à formação de novas espécies. Pode
pretação podem ocorrer quando há diferenças nessas curvas. ser verificado que, em 235º C, temperatura em que, isolada-
Nesses casos, deve ser levado em consideração que as técnicas mente, a lactose começa a se decompor e o fármaco ainda é
termoanalíticas, necessariamente, requerem uma elevação da termicamente estável, a perda de massa da mistura foi de apro-
temperatura e podem induzir reações que não ocorrem na ximadamente 16%. Apesar da alta temperatura em que ocorre
temperatura ambiente como, por exemplo, nas estocageos. essa interação, observa-se que há predisposição para que isso
Para a realização desse tipo de estudo é necessário confrontar ocorra mesmo na temperatura ambiente ou, então, durante o
as cwvas DSC e TG, pois a correlação destes dados toma•se processamento do produto, quando este pode ser submetido
fundamental para uma boa interpretação (FORD e TIMMINS, a compressão e elevação de temperatura. Desta forma, é desa-
1989; THOMPSO N, 2000). O diagrama da Fig. 4.52 ilustra a conselhado o uso desse excipiente na preparação de compri-
sequência experimental, empregando-se análise térmica, para midos envolvendo esse fármaco.
o estudo de pré-formulação. Deve-se levar cm conta que, em Em outro trabalho envolvendo salbutamol e lactose, foi obser-
qualquer interação que gera variação de massa, os produtos vado um aumento da estabilidade térmica do fármaco numa formu-
devem ser caracterizados por técnicas f'isico-quúnicas e analí- lação em que esse mesmo excipiente está presente. O e&tudo da
ticas. Esta prática fornecerá info rmações sobre o quanto é cinética de decomposição térmica por TG isotérmica revelou que
significativa a decomposição térmica, visto que as espécies a energia de ativação para iniciar o processo térmico aumentou
fonnadas deve1n ser caracterizadas. de 130 kJ/mol para 252 ltj'/rnol do fármaco puro em relação a um
Diversos trabalhos vêm sendo apresencados na literatura produto farmacêutico que contém laccose. Concluiu-se que, na
envolvendo a aplicação da análise térmica como uma técnica presença do excipiente, ocorre aumento na estabilidade térmica
rápida para avaliação da compatibilidade fármaco/excipiente.
desse fármaco (FELIX ec ai., 2009).
Nas Figs. 4.53 a 4.56 ilustram-se os resultados do estudo de
pré-formulação de comprimidos de cloridrato de metformina
empregando-se a lactose como um dos excipientes (GOMES- Avaliação de Polimorfismo
PINHO et ai., 1998). Nas cwvas TG/DTG e DSC (Fig. 4.53) ilustra-
se o comportamento térmico da lactose, anteriormente mencio- Os guias da FDA e ICH (Q6A) direcionados ao tema consi-
nado. Nas curvas TG/DTG e DSC (Fig. 4.5-0 evidencia-se que deram o termo polimorfismo como sendo, de modo geral,
cloridrato de metformina é tennicamente estável até 230"C, funde "a ocorrência de diferentes formas cristalinas de um mesmo
entre 225 e 235º C e se decompõe entre 240 e 350"C com Am de fármaco" e abrangem, dentro desce termo, os solvatos/hidratos
aproximadamente 75%. Encrecanto, a sobreposição das curvas TG (pseudopolimorfos) e as formas amorfas (FDA, 2007; TCH,
(Fig. 4.55) e das curvas DSC (Fig. 4.56) do fármaco, excipiente 2007).

r---------------• 1

Fá rmtco --;.'--~!
- i nt eraçao
nao
I+.
1

Análise térmica
Mistura (1:1)
1
TG/DTGe DSC
1 Interação
r
/
1
1
Exc ipientes 1
1

-------------' Ava Ilação


da interação
Excipiente
recomendado
Técnicas
auxiliares
1

Decomposição química Interação tisica


significante
1

Excipiente 1
1
1 Sim 1 Não
alternativo

Fig. 4.52 Diagrama sequencial para o estudo de compatibilidade fánnaco/excipieote.


Análise Térmica Aplicada a Ftlnnacos e Medicamentos 61

'T'i .~i
....··-oiic
- - - ...... fá rmaco
-·e -"'
E
o.
o.oo ......
.,.... ' ~...,·-\-.• ...!. ' ·' /_...

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100
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o 200 400 800 800 i • .......
Te1T1>9ratura {°C) '
200 400 600 800
Te mperatura (ºC)
Fig. 4.53 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a HY'C'Jmin e sob atmosferadínãmica
de N2 de uma amostra de lactose.
Fig. 4.55 Curvas TG obtidas a l<Y'C/min e sob atmofilera dinâ!nica de N2 das
amostras de: (a) cloridrato de metfonnina; (b) lactose; (e) mistura física fármaco/
excipiente.
osc
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Temperatura (ºC)

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1

Fig. 4.54 CurvasTGIDTG e DSCobtidas a ICY'C'Jmin e sob atmosfera dinâmica 1 • 1 1 1


de N2 de uma amostra de cloridrato de meúormína. • 1

100 200 300


Teft1>eratura (ºC)

Pode-se, ainda, classificar o polimorfismo por meio de dois


Fig. 4.56 Curvas DSC ob1idas a ICY" C'Jmin e sob atmofilera dinâmica de N2
mecanismos de formação das es1.ruturas cristalinas diferentes: o
polimorfismo conformacional ocorre em função de a molécula
das amostras de: (a) cloridrato de metfomtina; (b) lacl05e; (e) mistura física
adotar conformações diferentes nas diversas estrururas crista-
fánnaco/excipiente.
linas; e o "polimorfismo por empacotamento", no qual ocorrem
empacotamentos diferentes de moléculas de rnesma confor- rísticas que podem apresentar divergências em formas crista-
mação. Essas moléculas são "relativamente rígidas", sendo este linas diferentes de um mesmo composto. Como consequência,
polimorfismo decorre nte, principalmente, das ligações inter- muitas das propriedades im portantes para a área farmacêu-
moleculares e das interações soluto-solvente.
Essa classificação é considerada um tanto quanto artificial, tica são afetadas, como, por exemplo, a velocidade de disso-
pois, virtualmente, Lodos os polimorfos possuem diferenças, lução e, consequentemente, a biodisponibilldade, a densidade
mesmo que pequenas, de conformação molecular, e toda 1nodi- aparente e a verdadeira, a forma do cristal, a compactação e
ficação de conformação irá, inevitavelmente, resultar em dife- o escoamento do pó, além da estabilidade química e física
renças no empacotamento (VIPPAGUNTAA et ai., 2001; SPONG dos fãnnacos (HALEBLlAN e McCRONE, 1969; BYRN et aL,
et ai., 2004). 1999).
Muitas das propriedades físico-químicas de um sólido variam Qualquer característica de um finnaco que possa afet.ar
quando sua estrurura cristalina é alterada. O exemplo clás- a estabilidade, a segurança e a biodisponibilidade deve ser
sico do carbono puro em suas três formas - diamante (estru- monitorada e controlada. No caso do polimorfismo, as agên-
rura tetraédrica), grafite (folhas poliaromáticas) e fulerenos
cias reguladoras exigem que sejam utilizados procedimentos
(esferas poliaromáticas) - enfatiza o efeito que as diferenças na
estrutura cristalina podem ocasionar nas propriedades de um analíticos que permitam esse controle e monitoramento da
sólido. Propriedades elé1ricas e ópticas, dureza, ponto de fusão, qualidade das matérias-primas e do produto acabado (BRASIL,
pressão de vapor, solubilidade, densidade, grau de higrosco- 2003a, 2003b; IDA, 2007; ICH, 2007).
picidade, reatividade no estado sólido, estabilidade física e Diversas técnicas têm sido utilízadas para identificar as dife·
química e comportamento 1érmico são exemplos de caracte- rentes formas cristalinas de fármacos. No Quadro 4.10 estão
62 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

resurrúdos os métodos analíticos utilizados para o estudo do acabados (FORD e TIMMINS, 1989; YU et ai., 1998; BYRN et
polimorfis1no. ai., 1999; GIRON, 1995).
As técnicas de análise térmica têm sido utilizadas na área Entre as mais importantes técnicas termoanalíticas para
farmacêutica hã mais de 30 anos. Este grupo de técnicas é caracterização do estado sólido na área farmacêutica estão
particularmente muito adequado para o estudo de polimor- a TG/ DTG e a DSC. Separadamente ou em conjunto, essas
fismo e pseudopolimorfismo em fármacos e excipientes e são técnicas são frequentemente os p rimeiros passos para a
util izadas como técnicas de rotina para estudos de pré-formu- pesquisa de polimorfos e determinação de sua estabilidade,
lação e no controle de qualidade de matérias-prirnas e produ tos em função da rapidez de obtenção de resultados com a

QUADRO 4.10 Técnicas utilizadas no estudo do polimorfismo e seus principais aspectos


Técnica Medida obtida Características e aplicações
Rápida, pouca quantidade de amostra e muito sensível
Permite automação
Calorimetria exploratória diferencial Provê informações termodinâmicas, possibilita o estudo de
Fluxo de calor versus te1nperatura
(DSC) transições vítreas, a quantificação lim itada em função de
efeitos cinéticos e as in1purezas 1nodifican1 o ponto de fusão
Pode ser acoplada às técnicas DRX, IR e TG
Provê informações termodinârnic-.i.s
Microcalori.lnetria Fluxo de calor versus tempo
Quantificação da forma amorfa
Rápida, pouca quantidade de amostra e muito sensível
Permite automação
Variação de 1nassa em função da Estudo de solvatos, hidratos
Termogravimetria (TG)
temperan1ra Pode ser acoplada às técnicas CG/MS e TR
Quantificação de fases
Estudos de estabilidade
Higroscopicidade
Isotermas de adsorção/dessorção de Variações de massa versus variações Definições de armazenamento
vapor de água de umidade relativa Cinética de formações de hidratos
Estudo da cristalização de amorfos
Pode ser acoplada a platinas de aquecimento e a microscopia
Avaliação de solventes e solvatos
PT-IR, DRJFT, ATR Espectro no infraver1neU10 A preparação da a1nostra pode introduzir artefatos
Influência da umidade na preparação
Quantificação de fases
Informações complementares ao IR
Acoplamento à microscopia
Raman Espectro Raman
Se1n preparação da amostra
Quantificação de fases
Caracterização de fases
NMR no estado sólido Espectro de ressonância
Quantificação de fases
Detcmtinação de estrutura cristalina (a partir de monocrisral
ou pó)
Permite acoplamento com sistemas para determinações in
sttu, ciclos de aquecimento e resfriamento, cã1naras com
Difratometria de raios X (DIDO Difratograma variação de umidade
Técnica mais utilizada para quantificação de fases Üimite de
detecção pode chegar a 0,5%)
Influência de orientação preferencial, tamanho de partícula e
umidade
Determinação de solubilidade: dado necessário à pré-
formulação
Quantidade dissolvida em solventes Solubilidade versus temperatura: determinação de temperatura
Solubilidade
e te1nperaturas diferentes de transição
Solubilidade de saturação: avaliação de transições de fase
mediadas por solventes
Avaliação da inorfologia, análise de superfície, detemlinação
de sistemas cristalinos
Microscopia por reflexão da luz ou
Microscopia, SEM Microscopia térmica
de elétrons
Microscopia-IR
Microscopia Rrunan
Adaptado de Giron et ai .• 2004.
Análise Térmica Aplicada a Fánnacos e Medicamentos 63

mesma faixa de ternperatura, em que ocorre a recristalização,


há perda de massa, o que confirrna a decomposição térmica
m,&•c desta espécie, seh>uida e simultânea à recristalização. Os outros
l~ picos observados nas temperaturas de 257,6 e 420,9º C (curva
..-
o 399,l •C
b) correspondem ao processo de decomposição térmica do
polimorfo 1 formado a partir do polimorfo II.
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(,)

o
- Pollmorfo 1
- - - Polimorfo li
-
- Um outro exemplo selecionado para ilustrar a aplicação
das técnicas termoanalíticas na caracte rização de polimorfos
)( (•) foi em relação à tibolona.
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',,2s1,s• c A tibolona é um esteroide si ntético estruturalmente relacio-

(b}
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209,4• C /
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420,9• C
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'• ' •
nado aos derivados da 19-norestisterona, o noretinodrel e a
noretisterona. No Brasil e no resto do mundo esse fármaco é
1
\~ ... ------ ---....
'
1
1 comercializado na forma de comprimidos sob a marca Livial~
•O,SOmWlmg \ 1
•193,i • C (Organon do Brasil Ltda.) com a indicação terapêutica de alívio
o'
dos sintomas hlpoestrogênicos e como proteção à perda óssea
100 200 300 400 500
Temperatura (ºC) em mulheres pós menopausa (RYMER, 2002).
Esse esteroide apresenta a propriedade de se cristalizar
em dois siste1nas cristalinos distintos, monoclínico e triclínico.
Fig. 4.57 Sobrepooição das curvas DSC obtidas a lO'C/min e sob atmosfera Devido a esta característica, a tibolona apresenta o fenô1neno
dinãmicadeN2 doo polimorfas darifampicina: (a) I e (b) II. de polimorfismo (SCHOUTEN e KANTERS, 1991).
A forma monoclínica é obtida preferencialmente em
solventes polares e a triclínica em solventes apoiares. Entre-
utilização de pequenas quantidades de amostra (GIRON, tanto, é possível encontrar condições experimentais nas quais
1995). ocorre a cristalização concomitante de ambos os polimorfos
A rifampicina, antibiótico semissintético da famíl ia das rifa- no mesmo solvente (BOERRIGTER et ai., 2002a).
micinas, derivado da rifamicina B, produzida por cepas de A estrutura triclínica conhecida como forma Il é a forma
Nocardia (Streptomyces) mediterraneí, foi selecionada como metaestável. Já a chamada forma I, de estrutura monoclínica,
o primeiro exemplo para a aplicação do DSC na caracterização é a forma termodinamicamente estável e a preferencialmente
de polimorfos. Apresenta duas formas polimórficas principais utilizada nas formulações por aumentar de maneira significativa
(I e II) e a forma amorfa (PELUZA et ai., 1977). A forma I é o prazo de validade do medicamento (SAS, 1993).
estável e a forma II é metaestável. Além dessas duas formas Na Fig. 4.58 ilustram-se as curvas TG/DTG das formas 1 e
principais, é encontrada na forma de hidratos e solvatos, que se II da tibolona. Essas curvas, obtidas a 1Oº C min- 1 em atmos-
convertem na forma amorfa após a dessolvatação (HENWOOD fera dinâmica de N2 , indicam que o p rocesso de decompo-
et ai., 2001). sição térmica da amostra da forma TI (cristali zada em to luene)
Estudos recentes têm demonstrado que as formas polimór- ocorreu em três etapas. A primeira etapa entre 180 e 350° C
ficas 1 e II de rifampicina apresentam diferentes solubilidades em (dm1 = 24,2%), a segunda entre 350 e 530° C (dm2 = 60,50,'6)
meio aquoso (HENWOOD et al., 2001, AGRAWAL et ai., 2004). e a terceira entre 530 e 790° C (d m3 = 14,7%1). Para os cris-
Essas diferenças em meio aqu oso podem afetar a absorção e a tais isolados em acetona (fonna 1) esse processo tambérn
biodisponibilidade do fármaco a partir de formas farmacêuticas ocorreu ern três etapas de decomposição térmica. A primeira
sólidas para administração oral (SINGH et ai., 2001; AGRAWAL etapa ocorreu entre 185 e 360° C (dm 1= 56,8%); a segunda
et ai., 2004; PANCHAGNULA e AGRAWAL, 2004). etapa entre 360 e 500° C (d m 2 =36,6%); e a última etapa de
Esse fármaco é bastante conhecido na clínica médica e decomposição entre 500 e 790º C (dm3 = 6,5%). Esses resul-
ger.ilmente apresenta boa tolerabilidade e biodisponibilidade tados indicam que a forma triclínica da tibolona é estável
variável, devendo ser administrada em jejum, pois é inativada termicamente entre 25 e 180º C e que a forma monoclí-
pelo suco gástrico. nica é estável entre 25 e 185º C. O processo de decompo-
Na Fig. 4.57 ilustra-se a sobreposição das curvas DSC dos sição térmica de ambas as formas se inicia em temperaturas
dois polimorfos da rifampicina. Pode-se observar claramente as próximas. Porém, a p rimeira etapa de perda de massa para
diferenças nos perfis termoanalíticos entre as duas formas cris- formal é mais acentuada, o que, em uma primeira avaliação,
talinas. O polimorfo 1 apresenta um número n1enor de eventos permite diferenciá-las.
térmicos de decomposição e é a forma mais estável termica- As curvas DSC dos polimorfos de tibolona obtidas a 10° C/
mente. Na curva DSC não se evidencia a fusão da espécie, min estão demonstradas na Fig. 4.59. A curva DSC da amostf'.i
porém o início do processo de decomposição térmica ocorre do cristal monoclínico apresenta um p ico endotérmico fino,
próximo a 245º C (Tpkv = 268,6° C), enquanto o polimorfo II bem definido, correspondente à temperatura de fusão cr"',,,)em
apresenta um evento endotérmico (Tpiw = 193,9" C), devido à 169° e (dl-4,,<ilo = 29,8 kJ/ mol), sem apresentar qualquer tran-
fusão seguida de recristalização (Tpico = 209,4º C), que foi atri- sição de fase anterior a este evento. A curva DSC da amostra
buído à conversão da forma polimórfica rr para a forma poli- do cristal triclínico revela, inicialmente, um evento endotérmico
mórfica T. Tudo indica que parte do calor liberado no processo mais intenso com aspecto característico de picos de fusão com
de recrisralização para formação do polimorfo J (na curva b) T0 ,,.,, = 148º C (d Ht1 = 21,0 kJ/ mol), seguido por um segundo
é empregada para iniciar a decomposição térmica do material, evento endotérmico fraco a 163° C ('1Ht2 • 3,0 k;J/mol), indi-
visto que o evento exotérmico indicativo deste processo apre- cando a ocorrência de transições de fase (possivelmente fusão
senta Tpico em 257,6° C, menor do que o evento exotérmico ou transições sólido-sólido). Esses valores são comparáveis aos
que indica o início da decomposição do polimorfo I (curva a). relatados, previamente, por Boerrigter et ai. (2002), que traba-
Nas curvas TG/ DTG ilustradas na Fig. 4.20 evidencia-se que, na lharam com uma razão de aquecimento de 5° C/min. A forma
64 Análise Ténnica Aplicada a Fármacos e Medicamentos

10
Forma li -Cl
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200 400 600 800 .~
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Temperatura (ºC)
140 160 180
Temperatura (ºC)

.
................... ....... ,''
. . . ............. -. ...... ..... . Fig. 4.59 Curvas DSC das fonnas I e n de tibolona em atmosfera dinâmica


\ . . ..

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• '

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1
1 Forma li de N2, !"&ão de aquecimento de 1O" C/min, mas.sa de -2 mg em cadinho de
alumínio parcialmente fechado.
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Forma 1
t 10,0 mg/min
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111

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o 200 400 600
Temperatura ("C)
800
-E.o...
.,"'u
Fig. 4.58 Curvas TG/DTG das fonnas I e II de tibolona em atmosfera dinâmica
de Ni. razão de aquecimento de 10" e. min-1, mas5a de -5 mg em cadinho de
platina.
'O
~
"'
u.
0,10 mW/mg l Endo

monoclínica apresentou ponto de fusão a 170º C e a forma triclí-


nica apresentou o primeiro evento em 144° C e um segundo 140 150 160
Temperatura (ºC)
com temperatura não informada no artigo consultado.
Esse primeiro evento da forma triclínica foi descrito como
urna transição sólido-sólido, sendo a temperatura de 144° C Fig. 4.60 Curva DSC da fonna triclínica, razão de aquecimento de 2º Cimin,
suficiente para induzir uma transição de fase (BOERRIGTER et atmosfera dinâmica de N2, mas.sa de amostra de cerca de 2 mg em cá~ula de
ai., 2002). Segundo os autores, conforme resultado de micros- alumínio.
copia óptica com estágio de aquecimento acoplada com infra-
vermelho, esse evento térmico corresponde a urna transição
sólido-sólido da forma triclínica para a forma monoclínica, indi·
REFERÊNCIAS
cativa de um sistema enantiotrópico. Além disso, os autores ABDOU, H.M. Dissolution. ln: GENNARO, A.R., ed. Remington:
relatam a ocorrência de um efeito de histerese acentuado, visto The Science and Practice of Pharmacy. 18th ed. Easton: Mack
Publishing, 1995. p. 593-604.
que o evento não 1nostrou reversibilidade ao ser resfriado
AGRAWAI., S.; ASHOKRAJ, Y.; BHARATAM, P.V.; PTLI.AI, O.; PANCHAG·
abaixo da temperatura a1nbiente, fato esperado segundo os NULA, R. Solid state characterization of rifampicin samples and its
dados de solubilidade. Infelizmente, nesse trabalho, as curvas biopharmac.-eutic relevance. European Journal of Pharmaceu-
DSC, micrografias e espectros das transições não foram apre- tical Sclences, 22:127-144, 2004.
sentados. Entretanto, a curva DSC do cristal triclínico exibe, ALVES, R. Estudo tennoanalítioo e de compatibilidade fármaco.exci-
claramente, um ombro indicativo da sobreposição de eventos. piente de rifumplcina e alguns medicamentos utilizados na tera-
pêutica da tuberculose. Dissertação de Mestrado, FCP-USP, 2007.
Ao se avaliar a derivada primeira desta curva nota-se a ocor- ARAúJO, A.A.S. Análise térmica e determinação dos parâmetros
rência de dois eventos, em vez de apenas um, como descrito cinéticos de preparações farmacêuticas e novas especialidades
anteriormente para o sistema triclínico. de zidovudina (AZT). Tese de Doutorado, PCF-USP, 2003.
Novas curvas DSC obtidas com razão de aquecimento de ARAÚJO, A.A.S.; STORPTRTIS, S.; MERCURT, LP.; CARVALHO, P.M.S.;
2° C/ min (Fig. 4.60) revelaram que, no intervalo de 140 a 170° SANTOS FILHO, M.; MATOS, J.R. Thermal analysis of the antire-
C, a amostra do cristal triclínico apresenta, na realidade, três troviral zidovudine (AZT) and evaluation of the compatibilit:y with
excipients used ln solid dosage forms. International Journal of
eventos endotérmicos. Isto reforça o que jã foi mencionado
Phar:maceutics, 260:303·314, 2003.
em outras ocasiões, que é sempre recomendãvel explorar o BI.AINE, R.L; SCHOFF, C.K. Purity Determinations by Thermal
comportamento térmico de uma dada espécie sob diferentes Mcthods. Baltimore, ASTM Publications Code Number, 151 p.,
condições experimentais. 1983.
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CAPÍTULO 5

Novas Ferramentas Farmacotécnicas para


Modular a Biodisponibilidade de Medicamentos

Humberto Gomes Ferraz

para a absorção. Nesses casos, quanto maior a área superfi-


INTRODUÇÃO cial exposta, mais rápida será a velocidade de dissolução do
Fármacos pouco solúveis, em especial aqueles enquadrados fármaco (IJU, 2000).
na Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), A redução do ta1nanho das partículas e o consequente
para os quais a dissolução é fator limitante para a absorção aumento da área superficial do material podem ser obtidos
(AMIDON et al., 1995), representam um grande desafio para o por intermédio do atrito entre as próprias partículas, promo-
formulador e, nesse sentido, a utilização de recursos capazes vendo, assim, sua quebra. O equipamento empregado para esta
de promover a maior solubilização do fánnaco e, consequen- operação é chamado de micronizador ou moinho de energia
temente, melhorar a sua dissolução, representa uma alternativa fluida, uma vez que o atrito referido antetiormente é produzido
bastante viável (PINNAMANENJ et ai., 2002). graças a uma forte corrente de ar, que faz com que as partí-
De fato, um aumento da biodisponibilidade de fármacos culas do fármaco se choquem violentamente, produzindo sua
pouco solúveis pode ser obtido por intermédio de u1n recurso quebra. As partículas mais finas deixam o interior da câmara
farmacotécnico qualquer que seja capaz de promover a disso- do equipamento e as maiores, por conta da força centrífuga,
lução mais adequada do fármaco nos líquidos presentes no são novamente forçadas a retornar à câmara, até que sejam
trato gastrintestinal (TGI). suficientemente quebradas a ponto de serem recolhidas para
É importante destacar que esse tipo de estratégia não conduz fora do equipamento (LACHMAN et ai., 2001).
a uma nova estn1tura quirnica, o que reduz os gastos co1n o Entretanto, é necessário considerar que a redução do
desenvolvimento de novos produtos, pois estes não são consi- tamanho de partículas tem forte impacto sobre a manipulação
derados novas moléculas (ou NCE - new chemical entity). dos pós, tornando esta, em 1nuitos casos, uma operação difícil.
Assim, o registro desses produtos junto às autoridades sanitá- Do mesmo modo, a densidade, a fluidez, a reatividade quirnica,
rias de qualquer país é bastante mais simplificado. dentre outras caracteristicas, são afetadas pela micronização.
Tais recursos envolvem uma vasta gama de tecnologias, que Por outro lado, o processo é ba5tante viável, sobretudo quando
incluem desde a simples redução do tamanho das partículas do se considera o seu custo, sendo, portanto, facilmente aplicável
fármaco até a forrnulação de sistemas nanoestruturados. Tais à indústria fannacêutica (Quadro 5.1).
tecnologias serão, a seguir, apresentadas e descritas.
DISPERSÕES SÓLIDAS
MICRONIZAÇÃO Dispersões sólidas (DS) são sistemas nos quais o fármaco
A micronização consiste na redução do tarnanho das partí- encontra-se disperso em um carreador polimérico solúvel em
culas do fármaco, tipicamente até o diâmetro inferior a 10 água. Uma vez que são obtidas a partir de polímeros hidrofí-
µm, por intermédio da moagem do material, operação esta licos, estes passam, então, a ditar as características do mate-
realizada em equipamento capaz de promover intensa quebra rial, permitindo, assim, o aumento da solubilidade de fármacos
das partículas; representa uma das tecnologias 1nais sin1ples hidrófobos. Vasconcelos et al. (2007) dividem as OS em três
para melhoria da solubilidade de fármacos pouco solúveis gerações distintas:
(LACHMAN et al., 2001). PRIMEIRA GERAÇÃO. Baseia-se na formação de misturas euté-
De fato, um significativo aumento na área superficial pode ticas de fármacos pouco solúveis com carreadores altamente
aumentar de modo considerável a biodisponibilidade do solúveis em água, representados, principalmente, por ureia e
fármaco naqueles casos em que a dissolução é fator limitante açúcares, como o manitol, por exemplo. A principal desvan-
Novas Ferramentas Farmacotécnicas para Modular a Biodisponibilidade de Medicamentos 67

QUADRO 5.1 Comparativo entre as vantagens e desvantagens que QUADRO 5.2 Principais vantagens e desvantagens que podem ser
podem ser atribuídas ao processo de microniz.ação de fánnacos atribuídas às dispersões sólidas
Vantagens Desvantagens Vantagens De!>-vantagens

Baixo custo Calor gerado no processo O material não é difícil Co1no o fármaco encontra-se no estado
Eficiência elevada Degradação de ser manipulado amorfo, o sistema é bastante sensível à
umidade e à temperatura, que podem
Reprodutibilidade Dificuldade de manipulação do pó fino promover a recristalização
Fãcil produção Dificuldades para transposição de escala
(scale-up)
tagem destes sistemas está no fato de a técnica gerar dispersões
sólidas cristalinas, ou seja, neste caso, o fármaco está na fonna
de cristal e, consequentemente, podem ser obtidos sistemas
termodinamicamente mais estáveis se comparados à forma Evaporação do Solvente
amorfa do mesmo fármaco. Assim, em algumas situações, a Para obtenção de DS por este processo, o fármaco pode ser
solubilização deste fármaco será mais rápida na fo rma amorfa, dissolvido e adicionado ao carreador em um solvenr.e adequado
se comparado à DS. que será, posteriormente, evaporado, sendo, portanto, eUmi-
SEGUNDA GERAÇÃO. Nesta geração de DS, o carreador crista- nado do sistema. Para a evaporação podem ser empregados
lino foi substituído por polímeros amorfos, o que promove uma diferentes processos tais como rotaevaporação, secagem a
"amorfização" do fármaco de baixa solubilidade. Sendo a forma vácuo, spray-drying, dentre outros.
amorfa a mais termodinamicamente estável, há uma elevação
da solubilidade do fármaco. Neste sentido, a habilidade do
polímero para originar dispersões amorfas é de fundamental Spray-drying
importância para o sucesso da formulação e os mais empre-
gados são PVP, PEG, polimetacrilatos, derivados de celulose A utilização da tecnologia de secagem por pulverização,
(HPMC, HPC etc.), dentre outros. conhecida como spray-drying, é, atualinente, um dos 1nétodos
Esta geração pode, ainda, ser classificada considerando-se o mais utilizados para obtenção de OS. Baseia-se na evaporação
tipo de interação molecular existente entre o fármaco e o polí- do solvente, empregado para solubilização ou dispersão do
mero em soluções sólidas ou suspensões sólidas ou, também, fármaco e do carreador, por intermédio da pulverização do
uma rnistura dos dois. material em uma câmara que recebe uma contracorrente de ar
Nas soluções sólidas forma-se um sistema homogêneo, de aquecido, promovendo, assim, sua secagem rápida.
apenas uma fase, estando o fármaco totalmente solubilizado,
uma vez que há interação em nível molecular entre ambos.
Nas suspensões sólidas, o que se verifica é a formação Fluido Supercrítico
de um sistema de duas fases em que pequenas partículas do O uso do dióxido de carbono (CO:z) abaixo da temperatura
fármaco (no estado amorfo) encontr.im-se dispersas no carre- crítica e da sua pressão crítica é também um método empre-
ador polimérico. gado atualmente na obtenção de DS. Neste caso, o solvente
No terceiro caso há sobreposição das duas situações ante- não é dispensado, sendo este necessário para dissolver o
riormente citadas, coexistindo, no mesmo sistema, o fármaco fármaco e o carreador que são, então, levados para o equipa-
solubilizado e "amorfizado". mento de extração no estado supercrítico, onde, por ação do
TERCEIRA GERAÇÃO. Este tipo de DS está baseado na adição C0 2 , o solvente é extraído e a dispersão sólida formada, apre-
de um tensoativo ao sistema, o que promove um efeito sinér- sentando-se sob a fonna de partículas finas, com baixo teor
gico, melhorando, assim, a solubiUdade do fármaco. O sistema de solvente residual e sem o emprego de temperaturas mais
formado parece ser mais estável e, portanto, menos propenso elevadas (Quadro 5.3).
à recristalização do fármaco. Os tensoativos mais comuns para
obtenção deste tipo de DS são o polaxamer 407, os polissor-
batos, a inulina e o Gelucire" 44/ 14, dentre outros. CICLODEXTRINAS
As DS podem ser obtidas por vários processos, entretanto, Ciclodextrinas (CD) são compostos que, apesar de sua solu-
a fusão e a evaporação do solvente são, ainda, os mais empre-
bilidade aquosa, apresentam uma cavidade central hidrofóbica
gados (Quadro 5.2).
capaz, portanto, de acomodar fármacos também hidrofóbicos.
Assim, os complexos formados a partir desta interação apre-
Fusão sentam, em ger.il, solubilidade mais elevada em relação àquela
observada para o fánnaco original (BREWSTER e LOFTSSON,
Neste processo, o fármaco é fundido no carreador e o sistema 2007; CARRIER et ai., 2007; VEIGA et ai., 2006).
obtido é, em seguida, resfriado e depois pulverizado. A fusão é As CD ditas naturais são formadas a partir da degradação do
importante para garantir a solubilização ou dispersão do fármaco amido pela enzima ciclodextrina-glicosiltransferase (CGTase),
no carre-J.dor. O resfriamento é necessário para a solidificação do sendo compostas de rnoléculas de glicose unidas por ligações
sistema que permite, então, a pulverização do sólido obtido, o que, Oi·l,4 glicosídicas, contendo 6, 7 ou 8 unidades, conhecidas,
por sua vez, facilitará o manuseio do material na forma de pó. respectivamente coroo OI, i3 e 'Y CD, cujas propriedades estão,
Destarte, é fácil concluir que o aquecimento a que o fármaco resumidamente, apresentadas no Quadro 5.4.
é submetido é uma das principais desvantagens deste processo, A complexação de fármacos com CD está entre as estra-
inviabilizando a obtenção de DS contendo fármacos termolá- tégias mais utilizadas para aumentar a solubilidade e, conse-
beis por ele. quentemente, a biodisponibilidade de fármacos pouco solú-
68 Novas Ferramentas Farmacotécnicas para 1Wodu/ar a Biodisponibilidade de 1WedicamenUJs

QUADRO 5.3 Principais vantagens e desvantagens que podem ser atribuídas aos processos mais util.iz.ados para obtenção de dispersões sólidas
Método Vantagens Desvantagens

Fusão Não emprega solvente Necessidade de aquecimento para fusão do material


Tempo requerido pelo processo
Evaporação do solvente Utiliza temperaturas mais baixas para Emprego de solventes orgânicos
evaporação do solvente Tempo requerido pelo processo
Spray-drytng Tempo requerido pelo processo Emprego de solventes orgânicos
Baixo rendimento
Fluido supercrítico Tempo requerido pelo processo Emprego de solventes orgânicos para solubilização do fármaco
Custo do equipamento

QuADRO 5.4 Principais propriedades físico-químicas das CD naturais


Propriedade a CD flCD yCD
Número de unidades de glicose 6 7 8
Peso molecular (g/mol) 972 1.135 1.297
Solubilidade em água (g/100 mL a 25° C) 14,5 1,85 23,2
Diâmetro da cavidade W 4,7- 5,3 6,o--0,5 7,5-8,3
Adaptado de Veiga et ai., 2006.

veis, notadamente aqueles pertencentes à Classe II do SCB. mais adequado, pois existem situações nas quais um deter-
Os avanços na tecnologia de CD têm sido impressionantes e minado método se aplica perfeitamente e, em outras, este
hoje jã é possível encontrar uma série de medicamentos ao mesmo método pode não se apresentar como o mais efetivo. Os
redor do mundo que utilizam fármacos complexados com CD, métodos mais empregados na obtenção de complexos fãrmaco-
com a finalidade especifica de melhorar sua biodisponibilidade CD são citados a seguir (VEIGA et ai., 2006).
(LOFTSSON e DUCIIBNE, 2007).
Entretanto, as aplicações das CD vão muito além da melhoria
da biodisponibilidade de fãrmacos pouco solúveis, sendo Malaxagem
também empregadas para aumentar a estabilidade de fármacos
O fármaco e a CD são juntados com auxílio de pequena
instáveis, mascarar odores e sabores desagradáveis, converter
quantidade de água e misturados por algumas horas. Em
fãrmacos líquidos em pós, dentre vãrias outras (VEIGA et ai.,
seguida, o material resultante é seco. Quando necessãrio, o
2006).
fármaco pode ser previamente dissolvido em etanol.
Atualmente, além das CD naturais, é possível encontrar uma
série de derivados (Quadro 5.5), frutos de modificações intro-
duzidas nas moléculas originais. Assim, foi possível obterem- Coevaporação
se CD mais solúveis, ampliando-se, ta.mbém, as possibilidades
de complexação dessas estruturas com um grande número de Neste processo, o fármaco é dissolvido em um solvente
fármacos. orgânico apropriado e adicionado a uma solução aquosa de
Para que uma molécula de CD seja capaz de originar um CD. Após um longo período de agitação, a solução é levada a
complexo com um fármaco qualquer, é necessário que haja um evaporador rotativo para eliminação do solvente. A seguir,
compatibilidade estrutural e propriedades fisiccrquímicas favo- o material resultante é seco em estufa para retirada da umidade
ráveis de ambos. Assim, é de fundamental importância que a residual.
molécula do fármaco, ou parte dela, como é mais comum, seja
capaz de se ajustar à cavidade da CD. Do mesmo modo, molé-
culas mais lipofílicas são mais facilmente complexadas, dado liofilização
que estas encontram ambiente adequado no interior da CD.
Após o preparo de uma solução de ambos os componentes
A avaliação de complexos fãrmaco-CD é realizada por
(fármaco e CD), o material é transferido para um liofilizador
intermédio de diversos métodos analíticos, dentre os quais
onde, então, a água é removida, formandcrse complexos que
destacam-se o método de solubilidade de fases, a ressonância
se apresentam sob a forma amorfa.
magnética nuclear (ruvfN), as técnicas termoanalíticas - mais
especificamente a calorimetria diferencial e varredura (DSC) e
a termogravimetria (TG) - a espectroscopia no infravermelho
(IV), a difração de raios X, a microscopia eletrônica, dentre
Spray-drying
outras (VEIGA et al., 2006). Neste processo, o fãrmaco costuma ser dissolvido em
A obtenção dos complexos pode ser feita por diferentes etanol e a CD em água, sendo as duas soluções misturadas
métodos e a busca da opção mais adequada para cada caso sob agitação e a solução resultante é levada ao equipamento
é um passo importante no desenvolvimento desses sistemas. de spray-drying, onde se procede à secagem por pulverização
Porém, não se pode aponrar um método específico como o do material.
Novas Ferramentas Farmacotécnicas para Modular a Biodisponibilidade de Medicamentos 69

QUADRO 5.5 Alguns exemplos de ciclodextrinas derivadas e suas principais propriedades físico-químicas
Solubilidade em água
Ciclodextrlna Peso molecular (g/100 mi.. a 25° C) Diâmetro da cavidade (Á)

Dei:ivados metilados
DMCICD dimetil alfaciclodextrina 1.141 5
TMetCD trimeti! alfacidodextrina 1.225 20 3--6
DMl3CD din1etil betaciclodextrina 1.331 57 6
TMj3CD trimeti! betacidodextrina 1.430 31 4-7
DM')'CD dimetil gamaciclodeXtrina 1.521 8
TM')'CD trimetil gamaciclode:xtrina 1.634 48 5-9
Derivados hldroxialquilados
2-HP13CD2-hidroxipropil betaciclodextrina 1.3% > 50 6
3-HPl3CD3-hidroxipropil betaciclodextrina 1.239 > 50 6
2,3-DHPl3CD2,3-di-hidroxipropil betaciclodextrina 1.327 > 50 6
Derivados i:amlflcados
G li3CD glicosilbetaciclodextrina 1.297 97 6
G213CD maltosilbetaciclodextrina 1.459 50 6
AdapUtdo de Vei~ ~~ ai., 2oo6.

Extração em Fluido Supercrítico O polimorfismo constitui um grande desafio, uma vez que
seu impacto sobre a atividade de produção de medicamentos
A obtenção de complexos por este processo se dá pela pode ser considerável. Entretanto, não obstante esta dificuldade,
utilização do dióxido de carbono (COz) em estado supercrí- formas metaestáveis (aquelas de menor estabilidade termodi-
tico que, ao final do processo, é fácil e prontamente eliminado nârrúca) podem ser utilizadas na formulação de produtos que
do sistema por simples despressurização. Para o preparo de apresentam biodisponibilidade mais adequada, quando compa-
complexos fármaco-CD por este processo, não é necessária a radas às formas mais estáveis (SNIDER et ai., 2004).
utilização de solventes orgânicos, o que constitui u1na grande Em algumas circunstâncias, como quando se deseja melhorar
vantagem da utilização da tecnologia de fluido supercrítico, a solubilidade de fármacos pouco solúveis e quando se deseja
neste caso (Quadro 5.6). diminuir Tmáx ou aumentar Cmãx• a utilização de formas polimór-
ficas metaestáveis ou, ainda, uma forma amorfa, pode ser uma
alternativa interessante (SINGHAL e COR.ATOLO, 2004).
FORMAS POLIMÓRFICAS E AMORFAS Em geral, a forma polimórfica termodinarrúca1nente mais
estável é preferida para a formulação de um produto que
O polimorfismo, no contexto das Ciências Farmacêuticas, se apresente sob a forma sólida. Entretanto, é necessário
pode ser defirúdo como a capacidade que algumas moléculas considerar que esta é a forma menos solúvel e , consequen-
orgânicas apresentam de se cristalizarem em mais de uma temente, aquela que apresenta biodisponibilidade mais baixa
forma. De modo mais amplo, podem ser aí incluídas as formas em relação às outras formas. Assim, a busca por formas poli-
am orfas, em que as moléculas se apresentam agrupadas sem mórficas metaestáveis pode ser uma alternativa interessante
uma estrutura definida, além dos solvatos, caracterizados pela para atender aos requisitos de aumento de biodisponibilidade
presença de solvente na estrutura do cristal (HILFIKER, 2006; de um deterrrúnado produto (HILFIKER, 2006; ADEYEYE e
SNIDER et aJ., 2004). BRITIAIN, 2008).

QUADRO 5.6 Resumo das principais vantagens e desvantagens atribuídas aos métodos mais utilizados no preparo de complexos fármaco-CD
Método Vantagens Desvantagens

Malaxagem Aplicável a fármacos insolúveis em água Baixa eficiência


Si1nplicidade
Não emprega aquecimento
Facilidade na transposição de escala (scale-up)
Coevaporação Eficiência Tempo requerido pelo processo
Utilização de solventes orgânicos
Liofilização Elevado rendin1ento Obcenção de complexos amorfos, o que dificulta sua caracterização
Facilidade na transposição de escala (scale-up) Custo elevado
Spray-dryfng Tempo requerido Baixo rendimento
Obtenção de complexos amorfos
Não indicado para tennolábeis
Fluido supercrítico Não e1nprega solventes Custos envolvidos (equipamento)
Te1npo requerido
Facilidade na transposição de escala (scale-up)
70 Novas Ferramentas Farmacotécnicas para 1Wodu/ar a Biodisponibilidade de 1WedicamenUJs

Porém, é necessário considerar, ainda, que as formas poli- Além desse irnportante mecanismo, também se atribuern a
mórficas metaestáveis tendem a migrar para as suas formas mais esses sistemas a capacidade de promover o transporte intestinal
estáveis termodinamicamente, o que poderá trazer alterações linfático, a redução do metabolismo de primeira passagem,
nas características físicas (dureza, friabilidade etc.) da forma além do aumento da permeabilidade da parede intestinal e de
farmacêutica e na solubilidade do fármaco, alterando, conse- sua interação com o transporte baseado nos eritrócitos e outros
quentemente, a dissolução e a biodisponibilidade (SINGHAL processos metabólicos (CUINÉ, 2009).
e CURATOLO, 2004). Esses sistemas, em geral, são apresentados ao paciente na
Outra possibilidade é o desenvolvimento da respectiva forma de cápsulas gelatinosas moles.
forma amorfa, que, em geral, apresenta-se muito mais solúvel
do que as formas cristalinas. Neste caso em particular, a manu-
tenção do fármaco sob a forma amorfa durante o prazo de SISTEMAS NANOESTRUTURADOS
validade do produto (evitando-se a redução na solubilidade Nos últimos anos, a chamada nanotecnologia vem experi-
e alteração do perfil de dissolução) é, também, um desafio a mentando um avanço significativo, sendo empregada, inclusive,
ser vencido. Entretanto, diferentemente do que ocorre com as como ferramenta para melhorar a solubilidade de fármacos
formas cristalinas metaestâveis, a forma amorfa pode ser "esta- pouco solúveis em água. A ba5e destes sistemas é a utilização
bilizada" mediante o emprego de excipientes, dando origem às de partículas do fármaco em escala nanométrica, geralmente
chamadas dispersões sólidas, descritas anteriormente. na faixa de 100-200 nm, que podem ser obtidas a partir de
A busca por outras formas cristalinas ou mesmo a forma várias tecnologias atualmente disponíveis, tais como o nano-
amorfa de determinado fármaco pode, ainda, representar uma cristal, que se baseia na formação das nanopartículas por via
alternativa para aqueles casos em que uma forma polimórfica úmida e, após a secagem, o material pode ser formulado como
específica está sob proteção patentária. Diante desta situação, cápsulas e comprimidos, por exemplo (MEIUSKO-LIVERSIDGE
muitas empresas farmacêuticas recorrem ao uso de uma outra et ai., 2003).
forma cristalina, ainda não protegida por patente, para lança- Outra possibilidade é a formulação das chamadas nanos-
mento de seus medicamentos genéricos ou similares. suspensões, que podem incrementar de modo considerável a
Portanto, o desenvolvirnento da forma sólida mais adequada biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis graças à drás-
para o produ to pode ser crucial para o seu sucesso ou fracasso tica redução no tamanho das partículas (KESISOGLOU et ai.,
e requer um esrudo minucioso, caso a caso. 2007; MUTJ.ER et ai., 2001).

Formulações Baseadas em Lipídeos CONSIDERAÇÕES FINAIS


Fármacos insolúveis em água podem ser mais facilmente Existem várias tecnologias disponíveis para incrementar a
solubilizados em formulações que contenham quantidades solubilidade aquosa de fármacos pouco solúveis, em especial
adequadas de lipídeos, representados, principalmente, por aqueles classificados como Classe IT do SCB. A seleção da mais
ésteres de ácidos graxos, além de tensoativos para promover adequada é um trabalho que requer avaliação caso a caso,
a emulsificação do sistema e, em alguns casos, cossolventes. considerando as características físico-químicas dos fármacos
Assim, tais formulações são utilizadas, além da via oral, também e as vantagens e desvantagens ofertadas por cada uma das
para uso parenteral (CUINÉ, 2009). tecnologias aqui apresentadas.
Com relação à formulação destes sistemas, Pouton (2000)
propôs o chamado Sistema de Classificação de Formulações
Lipídicas (SCFL), criando quatro categorias, ou tipos, a partir da AVALIE SEUS CONHECIMENTOS
composição, da diluição e da digestão dos componentes exis- 1. Explique de que modo pode ser obtida a micronização de
tentes na formulação (Quadro 5.7), cuja final idade é exatamente um fármaco.
facilitar a seleção do veículo mais adequado para cada caso. 2. Explique por que as dispersões sólidas são capazes de
Novas Ferramentas Farmacotécntcaspara Modular a Bíodtsponfbllfdade de Medicamentos 71

6. Explique por que as ciclodexLrinas são capazes de formar KESTSOGI.OU, F.; PANMAT, S.; WU, Y. Nanosizing - Oral formulation
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CAPÍTULO 6

Sistemas de Liberação:
Estratégias para Medicamentos Eficazes
Juliana Maldonado Marchetti e Juliana Saraiva

INTRODUÇÃO que interferem na velocidade e no grau de absorção. A alte-


ração na disponibilidade pode ser intencional e alguns produtos
É desejável que as fonnas farmacêuticas liberem o fármaco são especialmente formulados para liberar fármaco lentamente
na quantidade, no local e no tempo adequados. Os sistemas durante algumas horas, dias, semanas ou anos.
de liberação de fármacos podem prolongar seu tempo de Ainda que o efeito terapêutico de fármacos veiculados em
ação, reduzir sua frequência de administração e promover sua diferentes formas farmacêuticas possa ser bastante distinto, de
absorção apenas no local de administração. Desta forma, as maneira geral, qualquer forma de terapia utilizada possui como
estratégias utilizadas no desenvolvimento desses sistemas são objetivo a5segurar que a dose administrada consiga atingir
de grande importância para a veiculação de fármacos. concentrações sanguíneas terapêuticas.
Vários fatores influenciam a possibilidade de o fármaco
alcançar os sítios de aç-J.o. Estes incluem a liberação do fármaco
Os Medicamentos e as Vias de Administração a partir da formulação, o subsequente transporte do sítio de
Existe um grande número de fármacos disponíveis para aplicação para os compartimentos adjacentes (absorção), o
serem utilizados no preparo de medicamentos. Um medica- transporte para outros compartimentos (distribuição), a sua
mento é definido como agente destinado a diagnóstico, miti- biotransformação e a sua eliminação (HILDEBRAND, 1994).
gação, tratamento, cura ou prevenção de doenças em seres Esses passos detenninam a quantidade de fármaco dispo-
humanos e animais (ANSEL et ai., 2007). nível na corrente sanguínea para absorção (CAMENISCH et
Os fármacos podem ser administrados por meio de várias al., 1996).
formas farmacêuticas e por diferentes vias de administração: Nos últimos 100 anos, a pesquisa na área de fármacos
pela boca (oral); por injeção em uma veia (intravenosa) ou amadureceu e passou por muitas fases, que tiveram início
em um músculo Cintramuscular) ou sob a pele (subcutânea); na fase botânica, no início da civilização, passando pela fase
inseridos no reto (retal); instilados no olho (ocular); borri- química, no século XX, até chegar à era da biotecnologia, no
fados nas narinas (nasal) ou dentro da boca (inalação); apli- século XXI.
cados à pele para efeito local (tópica) ou sistêmico (transdér- Existe, atualmente, um grande número de fármacos disponí-
mica). Cada via tem uma finalidade, vantagens e desvantagens
veis na terapia e a tendência é que este número seja ampliado.
específicas (ANSEL et ai., 2007). A via de administração mais
Essa evolução permitiu o melhor entendimento das causas das
efetiva deve ser determinada e a dose recomendada precisa
ser estabelecida. patologias e dos mecanismos de ação de fármacos, criando a
Para facilitar a veiculação do fánnaco por diferentes vias de oportunidade par.i gerar novas terapias (DREWS, 2000). Como
administração, formas farmacêuticas deverão ser formuladas e resultado, o conceito de terapêutica foi revisto, surgindo o
produzidas, contendo o fármaco, e, também, outras substâncias conceito de disponibilidade farmacêutica .
que permitam a obtenção do medicamento e proporcionem a Os princípios de liberação de fármacos também se modi-
administração e o alcance do efeito terapêutico desejado. ficaram e evoluíram das tradicionais pílulas aos sofisticados
A velocidade e a extensão nas quais u1n fármaco presente sistemas de liberação modificada (PTI.LAJ et ai., 2001a, 2001b),
em uma forma farmacêutica se toma disponível para absorção capazes de modular a liberação, direcionando-a a um sítio
dependem, em grande parte, da formulação e do método de específico.
preparação. Essa tecnologia está evoluindo rapidamente, partindo da
É desejável que haja coerência na disponibilidade bioló- necessidade de se prolongar e obter melhor controle sobre a
gica entre as formas farmacêuticas, o que nem sempre ocorre. administração de fármacos. A melhor avaliação da farmacoci-
Produtos contendo o mesmo fármaco podem conter adjuvantes nética e da farmacodinãmica, que constituem o princípio do
Sistemas de Liberação: Estratéf:1Uls para Modicamer11os Eficazes 73

delineamento de novas formas farmacêuticas, vem conduzindo novos compostos, sejam eles sintéticos, vegetais ou animais,
ao desenvolvimento de medicamentos mais eficazes. que consigam gerar novos fármacos. Mesmo com o enorme
A liberação do fármaco em áreas específicas do organismo avanço da biotecnologia, a química fina continua sendo um
resultara em maior disponibilidade biológica e na redução dos campo muito forte na descoberta de novos fármacos.
efeitos colater.US, permitindo maior eficácia. Novos fármacos As pesquisas tecnológicas vêm buscando novas formas de
de origem biológica requerem novas tecnologias para serem administração e melhoria da absorção com maior tempo de
administrados, de forma que esta resulte na minimização dos ação do fármaco no organismo. A mais recente ferramenta para
efeitos colaterais e na melhoria da aceitação pelo paciente essas pesquisas é a nanotecnologia, que vem demonstrando
(KEFALIDES, 1998; BRADBURY, 2003; DUBIN, 2004; DA5.S e grande impacto para a veiculação de fármacos.
SU, 2001). A expectativa mundial é que a nanotecnologia represente
Muitas estratégias têm sido u1ilizadas com sucesso nesta área. um poderoso instrumento na pesquisa e desenvolvimento em
Nanossistemas para diagnootico, desenvolvidos para veicular várias áreas, sendo esperada, também, uma grande revolução
leuprolida (Leupromaxx9), produzidos pela Baxter, estão em no mercado farmacêutico mundial.
fase final de estudo clínico; lipossomas de longo tempo de Os sistemas desenvolvidos caracterizam-se pelo tamanho
circulação contendo doxorrubicina (Doxil* Stealth) também reduzido das partículas e compartimentalização de fármacos em
estão em fase final de estudos para ingresso no mercado. ambientes restritos, podendo, com isso, direcionar o fármaco
para regiões específicas, favorecendo a interação com sistemas
biológicos (FORMARIZ et ai., 2005).
Sistemas de Liberação de Fármacos Lipossomas e micelas poliméricas já eram produzidas na
década de 1960, e as nanopartículas e dendrfmeros na década
Enquanto fármacos novos e mais potentes continuam a ser de 1970. Partículas de ouro coloidal com dimensões nanomé-
desenvolvidos, muita atenção vem sendo dada aos métodos tricas for.iro preparadas primeiro por Michael Faraday há mais
pelos quais essas substãnclas ativas são adm inistradas. de 150 anos. Há aproximadame nte três décadas, partículas de
As exigências do mercado também indicam a necessidade
ouro coloidais eram conjugadas corn anticorpo (conhecido
do desenvolvimento de sisternas de liberação mais efetivos. como im·m unogold) (LARSSON, 1979). Essa aplicação pode ser
Pesquisas realizadas no ano de 2004 já estimavam que a comer- considerada um precursor de aplicações rece ntes de partículas
cialização deste tipo de sistema5 respondesse por 39% das de ouro em nanotecnologia.
vendas naquele ano (HENRY, 2004). A importância da nanotecnologia na veiculação de fármacos
Gr.indes esforços têm sido realizados na busca de sistemas estã no conceito e habilidade de manipular as moléculas em
de liberação "ideais". De acordo com Won Jun (1995), ideal- nível supramolecular para produzir dispositivos com funções
mente, um sistema de Liberação deveria apresentar as seguintes programadas. Os lipossomas, as micelas poliméricas e as nano-
características: (1) propiciar a liberação do fármaco exclusi- partículas são agora chamados de "nanovcículos". A nanotec-
vamente no seu sítio de ação biológica, minimizando, deste nologia tem evoluído e, hoje, os sistemas de liberação incluem
modo, a quantidade necessária para a obtenção do efeito tera- o uso de microcbips, sistemas tr.rnsdérmicos com microagulhas
pêutico desejado e evitando os efeitos tóxicos; (2) ser capaz de e outros. Muitos métodos para a fabricação dos dispositivos
modular o intervalo de administração, a velocidade da liberação também têm sido desenvolvidQ.5 OACKSON, 2oo6).
e a duração do efeito, de acordo com os diferentes estágios A tecnologia de liberaçlo de fármacos representa uma das
da patologia. fronteiras da ciência, envolvendo diferentes aspectos multi-
A descoberta de um novo medicamento é fruto de um longo disciplinares, e pode contribuir muiLO para o avanço da saúde
e incessante trabalho. Anualmente, a indú5tria farmacêutica humana. Os sistemas de liberação oferecem inúmeras vanta-
investe cerca de US$40 bilhões em pesquisa para o desenvolvi- gens quando comparados às formas farmacêuticas conven-
mento de novos medicamentos, o que representa mais de 20% cionais.
de todo o seu faturamento. ~ um número ainda mais expres- A utilização desses sistemas na modificação da liberação
sivo se comparado a outros setores da economia global, que de fármacos envolve um campo de estudos muito vasto e
destinam menos de 10% de seu faturamento para essa área. tem reunido muitos esforços na área de nanopartículas atual-
Mais extraordinário é que, há cerca de três décadas, criar mente. Dentre as estratégias para a veiculação podem-se incluir
um novo fánnaco custava, em média, US$54 milhões. Hoje, algumas aplicações importantes da ciência de coloides, nas suas
segundo o Centro de Estudos e Desenvolvimento de Drogas mais variadas formas (emulsões múltiplas e inversas, micro e
da Universidade de Tufts, nos Estados Unidos, são necessá- nanogéis, micelas, lipossomas, micro e nanopartículas b iode-
rios cerca de US$800 milhões e 15 anos de pesquisas para o gradáveis e micro e nanocápstdas).
desenvolvimento de um medicamento inovador. A base para Essa revolução tecnológica constJn1i um desafio para o
se chegar até ele é a descoberta de unia molécula ativa. Em nosso país em desenvolvimento, pois envolve muitos investi-
média, de cada 10 mil moléculas analisadas, apenas uma se mentos. Entretanto, o Brasil reúne condições favoráveis para
torna medicamento após as três fases de uma pesquisa: a inicial, se tornar um polo avançado de pesquisas. Sua enorme biodi-
a pré-clínica e a clínica. A primeira, na qual se tenta identificar versidade, consider.tda a maior do mundo, aumenta o poten-
um prinápio ativo, é aquela que envolve mais tempo e inves- áal do país para receber investimentos. Para aproveitar todos
timentos (DIMASI et al., 2003). os seus recursos, é preciso haver uma política que privilegie
A maior parte do investimento aplicado no Brasil destina-se a inovação e incentive investimentos; maior intercâmbio entre
às pesquisas clínicas - aquelas realizadas cm seres humanos. pesquisadores brasileiros e internacionais; e, especialmente,
A cada ano, o valor investido no país tem aumentado cerca um marco regulatório definido, estável e que proteja adequa-
de 20%. Deve-se considerar, ainda, os recursos em infraestru- damente a propriedade intelectual.
tura, estimados em aproximadamente USS300 milhões anuais Graças a novas ferramentas de pesquisa e a desenvolvi-
(CHESS, 1998). mentos experimentais e teóricos, o dominio científico e tecno-
As pesquisas que vêm sendo realizadas podem ser divi- lógico da escala nanométrica está passando por um swto de
didas em científicas e tecnológicas. As científicas buscam crescimento, resultando em novos produtos e processos indus-
74 Sistemas de Liberação: Estratégias para l>dedtcamentos Eficazes

triais em urn riuno acelerado. Essa nova situação parece indicar nasal, pulrnonar, tópica, intramuscular e subcutânea. Se o
um novo salto da civilização tecnológica, porque oferece opor- diâmetro for da ordem de nanômetros, as partículas poderão ser
tunidades científicas e industriais que eram impensáveis até administradas ainda pela via intravenosa (HANS e LOWMAN,
agor.i. 2002; SOPPIMATH et ai., 2001; SONG et ai., 1997).
Os sistemas de liberação nanoestruturados constituem uma Outros sistemas, as matrizes, são capazes de promover a
porção significativa da nanomedicina. Entretanto, falar desses liberação sustentada do fármaco veiculado com uma cinética
sistemas baseando-se em um limite de tamanho é insensato de liberação próxima da ordem zero, mas estes não alcançam
porque a eficiência e a utilidade de sistemas de liberação necessariamente níveis constantes de liberação do fármaco e
de fármacos não são baseadas somente no seu tamanho. O a cinética de liberação alcançada é dita pseudo-ordem zero
tamanho dos sistemas de liberação pode variar da escala nano- ou de primeira ordem.
métrica até a rrúcrométrica e ambas têm sido extremamente Devido ao grande número de obstáculos na administração
importantes nas aplicações clínicas (PARK, 2007). oral, outras vias, como a transdérmica e a parenteral, têm
gerado muito interesse.
Técnicas como a iontoforese, a sonoforese e a eletropo-
ESTRATÉGIAS NODESENVOLVIMENTO DE ração também têm sido estudadas para melhorar a penetração
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO de fãrmacos na pele (PILLAI et ai., 200l b). Dois trabalhos de
revisão abordam detalhadamente as técnicas de iontoforese e
O desenvolvimento de medicamentos mais eficazes, bem sonoforese (KAUA et ai., 2004; MITRAGOTRI e KOST, 2004).
como a descoberta de alvos específicos, tem contribuído para Estratégias ainda mais modernas, como a utilização de micro-
o avanço da terapia de muitas patologias. Esses sistemas têm chips programados, têm sido descritas na literatura (SANITh11
permitido aumentar a eficiência de fármacos utilizados na tera- Jr et ai., 2000). A aplicação de sistemas biomédicos microele-
pêutica atual (LOPES et ai., 2004) e a reintrodução de outros, tromecânicos (BioMEMS) tem evoluído e hoje são utilizados
anteriormente descartados por suas propriedades indese- no diagnóstico, na terapêutica e na engenharia de tecidos. Um
jáveis. artigo de revisão publicado por Bashir, em 2004, traz a defi-
A expiração ou o vencimento de patentes estão levando nição destes sistemas e uma revisão detalhada de suas aplica-
as empresas farmacêuticas à reformulação de seus produtos. ções nas diferentes ãreas.
O desenvolvimento de novos métodos para a veiculação de Dentre os diversos sistemas de liberação existentes, destaca.m-
fármacos já estabelecidos na terapia permitirá o depósito de se os sistemas osmóticos, que são sistemas reservatórios consti-
novas patentes. tuídos de um núcleo circundado por uma membrana semiper-
Além disso, os sistemas desenvolvidos poderão tornar meável e por um orifício perfurado a laser, onde a liberação do
possível a administração de fármacos que não eram utilizados fármaco é regulada pela pressão osmótica. Este sistema possui
devido à sua toxicidade ou porque sua administração era invi- a vantagem de apresentar liberação controlada independente
ável. Um bom exemplo é o direcionamento da liberação de dos fato res fisiológicos do trato gastrintestinal, o que permite
quimioterápicos para o sítio turnoral, reduzindo efeitos cola- a sua utilização na terapia de diversas patologias.
terais sistêmicos. O estudo de processos inovadores que tomem os novos
Várias estratégias têm sido empregadas no desenvolvimento sistemas de liberação de fármacos uma realidade tecnológica,
de sistemas de liber.ição de fármacos. Nos últimos anos, os sob o ponto de vista econômico, e que ainda atenda à regula-
chamados "sistemas de longo tempo de circulação" têm desper- mentação de produtos farmacêuticos é necessário e estes são
tado grande interesse (LASIC e MARTIN, 1995; TORCHILIN, os objetivos de muitos estudos.
2001). Eles têm sido utilizados com sucesso n a terapia do
câncer e na liberação de fármacos em áreas de isquemia e de
inflamação. Estes podern acumular-se lentamente err1 sítios Géis Poliméricos
patológicos, promovendo alterações ou a liberação do fármaco
nestas áreas (PAI.MER et ai., 1984; GABlZON, 1995; MAEDA Soluções concentradas de polímeros frequentemente
et ai., 2000). Um aspecto importante dos sistemas de longo exibem uma viscosidade muito alta por causa da interação
tempo de circulação é seu potencial específico de liberação, das cadeias poliméricas em um nível tridimensional com o
como, por exemplo, dos anticorpos monoclonais (KWON e sistema solvente.
KATAOKA, 1995). Os géis podem ser divididos em dois grupos, dependendo
As micropartículas e as nanopartículas poliméricas também da natureza das ligações entre as cadeias da rede: os géis do
têm sido extensivamente estudadas e constituem sistemas tipo I constituem sistemas irreversíveis com uma rede tridimen-
modernos e promissores para a veiculação de fármacos para sional formada por Ligações covalentes entre as macromolé-
uma liberação sustentada e seletiva. Elas podem ser definidas culas; os géis do tipo II são reversíveis pelo calor e mantidos
como partículas coloidais sólidas que contêm um fármaco encap- por ligações intermolea.ilares do tipo ligações de hidrogênio.
sulado em sua estrutura e podem ser preparadas por métodos O ponto de geleificação pode ser influenciado pela presença
físicos, físico-químicos ou químicos (HANS e LOWMAN, 2002; de alguns aditivos. É possfvel produzir cadeias macromolecu-
QUINTANAR-GUERRERO et ai., 1998a, 1998b). lares com segmentos que possuem solubilidades diferentes em
Esses sistemas apresentam excelente estabilidade, sendo um determinado solvente (copolímeros). Esses copolímeros
mais estáveis do que as microemulsões e os lipossomas (QUIN- têm um papel importante na ãrea farmacêutica, uma vez que a
TANAR-GUERRERO et ai., 1998a, 1998b). As micropartículas habilidade de modificar as características de um gel pelo calor,
podem ser liofilizadas, esterilizadas por radiação e, posterior- variação do pH, adição de sais e outros pode resultar em um
1nente, redispersas, sem problemas de alteração do tamanho perfil de Liberação diferente (FLORENCE e ATWOOD, 2003).
e de conteúdo de fármaco (VENIER-JULIENl\1E e BENOIT, Os copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno, conhe-
1996). cidos por Poloxamers ou Pluronics, têm sido muito utilizados
Uma vez secas e estabilizadas, podem ser veiculadas em na indústria como agentes dispersores, estabilizadores para
outras formas farmacêuticas e administradas pelas vias oral, sistemas emulsivos e solubilizantes.
Sistemas de liberação: R~tratél)las paro Medf.camentos Eficazes 75

mero, a adição do fármaco, a adição de polietilenoglicol 400


(PEG 400) ou de sais inorgânicos (MILLER e DRABIK, 1984;
GILBERT et ai., 1987; EDSMAN et ai., 1998).
Devido ao caráter hidrofflico, o PEG estabelece pontes com
as moléculas de água, reduzindo a quantidade de moléculas
HO H disponíveis para formar pontes com as moléculas do polímero,
a a reduzindo a temperatura de geleificação (Gn.BERT et al., 1987;
EDSMAN et al., 1998; RICO jr. et al., 2002). O mesmo acontece
b com a adição de sais inorgânicos. Sais como o NaCl, NaH2P04
e Na2C03 em solução aquosa formam íons e a ãgua tem maior
Fig. 6.1 F.strutura química do Pluronic F-127: (a) polioxietileno (POE); (b) afinidade pelos íons do que pelo polímero, ocorrendo dimi-
polioxipropileno (POP). nuição da atividade de ãgua no sistema. Assim, o sistema tem
menor número de moléculas de água disponíveis para inte-
O Pluronic F-127 ou Poloxamer 407 é um copolímero não ragir com o polímero e o processo de geleificação ocorre em
iônico, constituído de cadeias de polioxietileno (POE) e polio- uma temperatura de transição menor (PANDlT e WMG, 1998;
x ipropileno (POP), e apresenta muitas aplicações farmacêu- SCHOIT, 1997).
ticas (Fig. 6.1). O perfeito entendimento das propriedades reológicas dos
As propriedades de termorreversibilidade e atoxicidade têm géis de Poloxamer é de grande valia para o desenvolvimento
tornado esses copolímeros bastante atrativos na formulação de um sistema de liberação, uma vez que o processo de gelei-
de géis para administração tópica, transdénnica, parenteral ficação térmica in situ aumenta o tempo de permanência do
e oftálmica, considerando a possibilidade de modificarem a fármaco no sítio de injeção, formando um sistema depósito
liberação. capaz de sustentar a Liberação, mantendo a duração do efeito
Esses copolímeros são inertes e não causam Use das terapêutico (RICCI Jr et ai., 2005a, 2005b).
membranas celulares (JOHNSTON e MILLER, 1985). Li et ai., A liberação do fármaco a partir desses depósitos depende
(1996) verificaram que a eliminação ocorre por reabsorção do da dissolução dos géis no meio aquoso e a viscosidade pode
polírnero do local de administração para o plasma e posterior modificar esse processo.
excreção renal. Os géis termorreversíveis con~tiruem sistemas de l.iberação
O Poloxamer 407 tem sido estudado como veículo para promissores. Neste sistema, o fãrmaco forma uma suspensão na
administração de proteínas pela via parenteral. Além disso, tem solução do polímero e a preparação pode ser injetada a frio,
sido utilizado como um sistema de liberação sustentada para sofrendo geleificação fn sftu na temperarura oorporal. As prepara-
veicular fármacos de diversas classes terapêuticas, tais como ções são inseridas no organismo com o auxílio de uma seringa e
midriáticos (DESAI e BlANCHARD, 1998), anti-inflamatórios formam um sistema depósiLO (Fig. 6.2). O processo de geleificação
(PAAVOLA et al., 1998a, 1998b), anestésicos (PAAVOIA et al., termorreversível in situorigina uma matriz polimérica para a libe-
1995, 1998a, 1998b, 2000; SCHERLUND et al., 1998, 2000), ração sustentada do fármaco veiculado (RICCI Jr et al., 2002).
analgésicos e antipiréticos ('ú\YEL e OSMAN, 1995; SHIN et ai., Por exemplo, a nimesulida, fármaco anti-inflamatório não
2000), contraceptivos e anti-inflamatórios esteroides (SAFWAT esteroide, cujo uso é limitado pelo curto tempo de ação e pela
et ai., 1994), anti-intlamacórios não esteroides (MIYA.ZAKI et irritação que causa à mucosa gãstrica quando administrado
ai., 1995; KIM et al., 2000), antibióticos (VEYRJES et ai., 1999) pela via oral (TOGNEUA, 1993), pode ser veiculada nos géis
e peptídeos e enzimas (FULTS ejOHNSTON, 1990;JOHNSTON mediante a aplicação de uma injeção no músculo, prolongando
et al., 1993; WANG e JOHNSTON, 1993; BARICtIELLO et ai., a liberação e a ação do fãnnaco e constituindo um sistema
1999a; TOBÍO et ai., 1999) e têm o seu uso regulamentado pela vantajoso em relação às formas farmacêuticas convencionais
Food and Drug Adminis1.ration (JOJ-INSTON et ai., 1993). (FREITAS et ai., 2006).
O Poloxamer 407 em solução aquosa a 20% p/p e com o Formulações diferences de gel possuem características
aumento da temperatura agrega-se em mice las para minimi7.ar a também diferentes e são imponantes porque podem modular
energia livre da solução (CABANA ct ai., 1997). Muitos estudos a liberação do fãrmaco veiculado.
têm sido realizados na tentativa de elucidar esse processo de
formação de micelas.
Em temperaturas baixas (5° C), o polímero existe como
um unímero livre em solução aquosa e, com o aumento da
temperatura, um equilíbrio entre unúneros e micelas é estabe-
lecido. Em ternperaturas mais altas formam-se agregados de
micelas, aumentan do a viscosidade da solução, que passa de
uma solução para um gel flnne.
As micelas apresentam uma estrutura esférica, em que a
cadeia central de óxido de poliproplleno (OPP) localiza•se
no seu interior, devido ao seu carãter hidrofóbico• e as duas
cadeias laterais de óxido de polietileno (OPE) localizam•se
no exterior, devido ao seu caráter hidrofilico. As forças inter-
moleculares, como as ligações de hidrogênio estabelecidas
entre o polímero e a água, direcionam o processo de gelei-
ficação, sendo a viscosidade do gel dependente da tempera-
rura e da concentração do polímero em solução (CABAl 'A et
al., 1997).
Sabe-se que a temperarura de geleificação pode ser influen- Fig. 6.2 Representação esquemática da inserção de gel termorreversírel no orga-
ciada por muitos facores, dentre eles a concentração do poli- nismo com o auxílio de uma seringa e fonnação de um sistema dep(i5ito.
76 Sistemas de Liberação: EslraldlJlas para 1Wedfcamen1os Eficazes

Além disso, os géis são biocompal1veis e não causam danos


ao tecido OOHNSTON et ai., 1993; RICCI Jr et al., 2002). Face a
essas propriedades estes sistemas constituem veículos promis-
sores para a veiculação de fármacos pela via parenteral, com
muitas vantagens sobre as formas convencionais.
Os sistemas de liberaç-Jo têm recebido muita atenção devido
às vantagens que apresentam sobre os siStemas convencio-
nais. Esses sistemas prolongam a ação, reduzindo a frequência
de administração e os efeitos colaterais, melhorando, assim,
a aceitaç-Jo pelo paciente (DANCKWERTS e FASSIHI, 1991;
P.Al\G, 1998).
A locali2'.<lção do fármaco mais próxima ao sítio de ação
pode levar a uma redução da dose administrada. Os sistemas
implantáveis vêm sendo desenvolvidos a partir dessas duas
premissas. A liberação do fármaco no seu sítio de ação reduz
a dose a ser administrada e melhora a eficácia terapêutica,
quando comparada com outras formas farmacêuticas de libe-
ração convencional como a oral e a intravenosa.
Os implantes de liberação sustentada apresentam as
seguintes vantagens: (í) liberam o fármaco no sítio de ação
por um período prolongado; 00 estendem o seu tempo de Fig. 6.3 Representação esquemática de uma micela esférica.
ação; (ili) reduzem a frequência de administração e a dose
a ser administrada; (iv) diminuem as flutuações dos níveis
plasmáticos, reduzindo os riscos de efeitos colaterais e into- etc.). As micelas são termodinamicarnente estáveis e facilmente
xicações; (v) protegem o fármaco da metabolii.ação hepática, reprodutíveis.
evitando sobrecarga deste sistema, sendo útil para aqueles A formação de micela5 é acompanhada por mudanças
com meia-vida curta; (vi) em casos de alergias, inflamações o u distintas em várias propriedades f'JSicas tais como espalhamento
de luz, viscosidade, condutividade elétrica, tensão superficial,
intoxicações os implantes podem ser retirados, cessando a libe-
ração (DANCKWERTS e FASSIHI, 1991; DASH e CUDWORTH, pressão osmótica e capacidade de solubilização de solutos.
As micelas são, portanto, estruturas geralmente esféricas,
1998).
de natureza coloidal, formadas de tal modo que as partes não
O mecanismo de implantação pode variar, sendo que alguns
polares do tensoativo se orientam para o interior da mesma,
tipos de matrizes poliméricas necessitam de microcirurgia para
criando, assim, uma superfície iônica.
serem implantados e, após a liberação do fármaco, se não
Pode-se dizer que as soluções de tensoativos formam
forem biodegradáveis, eles devem ser removidos por micro-
sistemas dinâmicos em que as micelas estão continuamente
cirurgia. sendo formadas e destruídas (FLORE 1CE e ATWOOD, 2003).
Outros tipos de implantes subcutâneos ou intramusculares
Os sistemas coloidais têm sido utilizados com frequência
são administrados com auxílio de uma seringa, como é o caso para transportar e liberar fármacos devido ao fato de prote-
dos géis, sendo que o sistema sofre geleificação in situ. Os gerem o mesmo da degradação, reduzirem os efeitos colaterais
sistemas que envolvem a microcirurgia apresentam um efeito e ainda serem capazes de direcionar a liberação. Alguns exem-
negativo na sua aceitação, enquantO os que envolvem gelei- plos incluem as micro/ nanosferas, os lipossomas e as micelas.
ficação in situ, devido à facilidade de implantação, são mais Existem artigos de revisão que abordam detalhadamente a
aceitos pelos pacientes (SINHA e KHOSLA, 1998). estrutura e o delineamento desses sistemas, bem corno a sua
utilização em geral (JONES e LEUROX, 1999; TORCHTUN, 2001;
KATAOKA et al., 2001; ADAMS et ai., 2003).
Micelas e sua Utilização na Terapia O benefício da luz solar no tratamento de muitas patologias
Fotodinãmica (TFD) da pele é conhecido hã muitos anos. O vitiligo, por exemplo,
era tratado com plantas que continham o psoraleno em combi-
Tensoativos são molécu las anfifílicas caracterizadas por nação com a exposição ao sol já em 1400 a.e. O sucesso do
possuírem ambas as reglões estruturais, hidrofilica e hidro- tratamento era resultado de wna reação fotoquírnica, mediada
fóbica, que se associam de forma dinâmica e espontânea em pelos psoralenos presentes nas plantas (SPIKES, 1991).
solução aquosa, a partir de uma determinada concentração, Tentativas para tratar tumores de pele datam de 1903, quando
denominada concentração micelar crítica (CMC). a administraç-Jo tópica de eosina era utilizada em combinação
Acima dessa concentração, as moléculas do tensoativo com luz solar (OLEINICK e EVANS, 1998).
formam grandes agregados moleculares de dimensões coloi- Nos últimos anos, a terapia fotodinâmica ('ITD), uma nova
dais. A esses agregados, que geralmente contêm 6o a 100 molé- modalidade terapêutica para o tratamento de doenças neoplã-
culas do tensoativo, dá-se o nome de micelas (Fig. 6.3). sicas e não neoplãsicas, tem apresentado excelentes resultados
Geralmente, em solução aquosa, as moléculas do tensoativo (SIBATA et al., 2000) e inúmeras vantagens sobre as formas
agregam-se, formando uma esfera com caudas hidrofóbicas clássicas de combate às neoplasias, como a químio e a radio-
voltadas para o seu interior, e os grupos hidrofílicos ou carre- terapia (KOJ\AN et al., 2002).
gados voltados para fora. A quimioterapia é um tratamento à base de fármacos cito-
Abaixo da CMC, o tensoativo está predominantemente na tóxicos que impedem a proliferação celular. Entretanto, o
forma de monômeros. A CMC depende da eStrutura do tenso- fármaco não é seletivo, afetando também células normais e
ativo (tamanho da cadeia do hidrocarboneto) e das condi- desencadeando uma série de efeitos colaterais já bem conhe-
ções do meio (concentração iônica, contraíons, temperatura cidos. A radioterapia induz mon.e celular por ação de radia-
Sistemas de Liberação: F.stratégias paro Medicamentos Eficazes 77

ções ionizantes, que eliminam o tecido neoplásico. Entretanto, molar na região do espectro eletroma&'llético correspondente
a radiação pode atingir os tecidos nonnais, causando reação à cor vermelha, sendo esta a região que apresenta a máxima
inflamatória local (CASTANO et ai., 2005; SIBATA et ai., 2000; transmitância de luz através dos tecidos e, portanto, a mais utili-
OCHSNER, 1997). zada no tratamento de tumores (MARTIR, 1999; BALL, 1999).
Os princípios fotoquímicos e fotofísicos da TFD são descritos Essas substâncias são geradoras efetivas de oxigênio singlete e
em muitos trabalhos. Ochsner (1997) e Philips (1997) discutem possuem uma banda larga de absorção na faixa de 650-800 run,
detalhadamente esses mecarúsmos. De maneira geral, a TFD onde a penetração da luz nos tecidos é favorecida. Possuem
envolve a administração de agentes fotossensibilizadores no alta seletividade pelo tecido turooral, levando a um direcio-
tecido neoplásico, seguida pela exposição à luz utilizando um namento. A eliminação niais rápida do organismo resulta em
comprimento de onda adequado, reaH7.ada com o auxílio de menor efeito colateral (KONAN et ai., 2002).
urna fibra óptica. Entretanto, a maior parte desses fotossensibilizadores possui
A ativação do fotossensibilizador pela luz visível e na características hidrofóbicas, o que constitui outro desafio. Sendo
presença de oxigênio molecular produz espécies reativas do pouco solúveis em ãgua são difíceis de serem admirústrados
oxigênio, principalmente o oxigênio singlete (10~, que induz como tal. A tendência de agregação também tem um efeito
um efeito citotóxico nas célula5 neoplásicas. As formas reativas negativo pronunciado sobre as propriedades fotofi5ica5. Os
de oxigêrúo oxidam e lesam componentes vitais das células, problemas relativos à baixa seletividade e à solubilidade em
levando-as a apoptose ou morte celular induzida (DERYCK.E e água e a tendência à agregação podem ser resolvidos com o
De \VTTTE, 2004; SHARMAN et al., 2004; KONAN et ai., 2002; desenvolvimento de sistemas de liberação apropriados (ROSEN-
SIBATA et ai., 2000; JORI e FABRIS, 1998; SCHUITMAKER et THAL, 1991).
ai., 1996; JORI, 1996; REDDI et al., 1987). Os alvos celulares do A eficiência da TFD depende, portanto, da estrutura quítnica
oxigêrúo singlete são as biomoléculas como os fosfolipídeos do fotossensibilizador utilizado, da formulação, da localização
de membrana, o colesterol, as bases rútrogenadas do DNA e e da quantidade de fotossensibilizador no tecido a ser tratado,
RNA e aminoácidos de proteínas e enzimas (CASTANO et al., do tempo de ativação com a luz, da quantidade de luz e da
2005; STIEF, 2003; DAVIES, 2003; YAMAMOTO, 2001; KURK et quantidade de oxigêrúo (KONAN et ai., 2002).
ai., 1998; HADJUR et ai., 1997). Muitas estratégias para a veiculação dos fotossensibiliza-
Para pessoas que não conhecem o procedimento, a terapia dores têm sido empregadas na TFD. Elas incluem o uso de
fotodinâmica parece ter elementos "mágicos". Um fármaco é sistern.a.s biodegradáveis como as micel.a.s (yAJ.~ NOSTRUM,
administrado sistêmica ou topicamente, acumula-se nos tecidos 2004; SHARMAN et al., 2004; CHOWCTHARY et ai., 2003), os
neoplãsicos e, quando estes tecidos são irradiados com uma Hpossoroas (DERYCKE e De WITTE, 2004; KONAN et ai., 2002;
luz no comprimento de onda do visível, ocorre a erradicação RODAL et ai., 1998; RÜCK et al., 1996) e as micro e nanopar-
do tumor. Considerando que a seletividade não é absoluta, tículas poliméricas CKONAN et ai., 2003).
alguns tecidos não neoplásicos podem conter o fotossensibili- Em alguns casos, esses sistemas de liberação aumentam
zador e , assim, o oncologista deve ser hábil para direcionar a a afinidade do fotossensibilizador pelo tecido neoplásico
luz apenas no sítio turnoral. (CASTANO et ai., 2005, SHARMAN et ai., 2004; KONAN et
Estudos pré-clínicos e clínicos resultaram na aprovação do al., 2002; REDDI, 1997). Essas partículas podem se acumular
primeiro fármaco utilizado coro sucesso para o tratamento sele- passivamente no tecido tumoral devido à vascularização do
tivo de tumores, o Photofrini&, uma mistura de porfirinas oligo- tumor.
méricas. A princípio acreditava-se que esta substância possuía O sistema de liberação ideal deve ser capaz de possibilitar
afinidade e seletividade pelas células tumorais, sugerindo que o acúmulo seletivo do fotossensibilizador no tecido tumoral e
o tratamento não produzisse efeitos colaterais. Recentemente, liberar o fármaco no local desejado em concentrações terapêu-
descobriu-se que muitos tecidos normais têm maior afinidade ticas. O sistema também deve incorporar o fotossensibilizador
por essas substâncias do que os tumores. sem perda ou alteração de sua atividade, ser biodegradável e
Desta maneira, durante o trata1nento os pacientes deve1n não possuir potencial imunogênico (POSTE, 1984).
permanecer protegidos do sol, evitando queimaduras graves Um artigo de revisão publicado por De Rosa e Bentley
(CAIRNDUFF e ROBERTS, 1995). Devido ao fato de ser cons- (2000) aborda o mecanismo da TFD, bem como a utilização
tituído de uma mistura complexa de porfirinas, o Photo- do ácido 5-aminolevulínico (5-AIA) nesta modalidade terapêu-
frin</} apresenta pouca seletividade pelo tecido tumoral. Esses tica. O ALA é aceito para aplicação clírúca na TFD e aprovado
compostos ficam retidos no tecido cutâneo até 10 seinanas após pela Food and Drug Admirústration (FDA) para o tratamento
a administração, o que gera uma fotossensibilização pronun- de queratose actínica, uma lesão de pele pré-cancerosa (De
ciada e requer que o paciente fique protegido da luz durante ROSA et ai., 2000). Outras aplicações clírúcas utilizando ALA
esse período. são descritas na literatura para o tratamento de tumores não
Além disso, o seu baixo coeficiente de extinção requer melanoma (DIERICKX et ai., 1999) e psoríase (MARCUS et ai.,
a adminístração de quantidades relativamente grandes para 1996).
que se consiga obter uma resposta fototerapêutica satisfatória Devido à pequena massa molecular e sua característica polar,
(PHILIPS, 1997). o AIA pode ser usado na TFD tópica, tendo se mostrado
Sendo assim, muitas pesquisas levaram ao desenvolvimento efetivo para o tratamento de carcinoma basocelular e doença
da segunda geração de fotossensibilizadores. As ftalocianinas de Bowen. Um dos problemas associados com o ALA é o fato
têm sido alvo de muitos estudos desde meados da década de de que este não pode penetrar a pele com facilidade quando
1980, uma vez que apresentam alta seletividade e absorção administrado topicamente e, por isso, alguns ésteres do 5-ALA
nos comprimentos de onda de 650 a 800 nm, proporcionando, estão sendo estudados (De ROSA et ai., 2003).
assim, maior penetração da luz nos tecidos. Vários trabalhos de pesquisa visando a melhorar a locali-
A segunda geração de fotossensibilizadores apresentou zação no sítio tumoral, mediante alterações da estrutura dos
propriedades fotofísicas melhores, mas o aumento da seletivi- fármacos e no desenvolvimento de novos sistemas de libe-
dade pelo tumor ainda constitui um dos principais problemas ração, têm sido desenvolvidos (GOMES et al., 2005a, 2005b).
da TFD. Essas substâncias apresentam elevada absortividade Com respeito à fotossensibilização da pele, parece que esta
78 Sistemas de Liberação: Estratégias para l>dedtcamentos Eficazes

está associada ao uso do Photofrin" e que a segunda geração dade, carga e tamanho, bem como das propriedades de super-
desses agentes não apresenta este problema, de forma que fície.
pacientes não são obrigados a permanecer sem a luz solar Muitos estudos visando a evitar a captação desses carrea-
durante semanas depois do tratamento. Apesar dos estudos dores particulados pelo sistema fagocitário têm sido realizados
exploratórios com os fotossensibilizadores encapsulados em e a modificação da superfície tem sido muito considerada. A
lipossomas e complexados com ciclodextrinas, nenhum destes conjugação com polietilenoglicol (PEG) ou peguilação repre-
alcançou, ainda, relevância clínica, mas esses procedimentos senta um dos diferentes caminhos para retardar o reconhe-
são úteis para a formulação com fãrmacos pouco solúveis em cimento, minimizando o clearance. Os sistemas são des ig-
ãgua e podem constituir meios adequados para a adminis- nados por sistemas de longo tempo de circulação (PATEL, 1992;
tração. MULLER e KJSSEL, 1993).
Outro recurso para melhorar a seletividade consiste na Lipossomas assim obtidos apresentaram tempo de circulação
utilização de nanopartículas polilnéricas co1n 20 a 40 run de correspondente a 45 horas, enquanto os lipossomas conven-
diâmetro. A ideia é modificar a superfície destas partículas cionais tiveram um clearance de alguns minutos (GABIZON,
contendo o fotossensibilizador para direcionamento da ação. 1995).
Estudos preliminares indicaram que a erradicação dos tumores Portanto, com a finalidade de evitar a rãpida remoção das
onde houve o acúmulo de partículas pode constituir um avanço micelas convencionais pelos macrófagos presentes nos tecidos
terapêutico. Estas e outras tecnologias estão sendo estudadas e, consequentemente, assegurar que os fármacos permaneçam
visando aumentar a eficãcia da TFD (KESSEI., 2004). por um longo tempo na circulação após a administração intra-
As rrlicelas poliméricas têm ernergido como sistemas de venosa, novas formulações de micelas de longo tempo de
liberação muito interessantes. Fãrmacos hidrofóbicos, como circulação (MLTC) têm sido propostas e estudadas.
os fotossensibilizadores utilizados na terapia fotodinârnica, Sibata et ai. (2004) desenvolveram micelas de SDS-PEG 5000
podem estabelecer ligações covalentes ou ser encapsulados no e !v1LTC (PEG-5000-DSPE) contendo zinco ftalocianina (ZnPc)
núcleo das micelas e, então, liberar sistemicamente, por meio com propriedades favorãvei~ para sua utilização na TFD do
de estratégias passivas ou ativas, visando ao direcionamento câncer, tais como o alto rendimento quântico de fluorescência
ao sítio tumoral. Os polímeros utilizados incluem os Pluronics (<!>~ e estados excitados tripletes com tempos de vida maiores
(OH et ai., 2004), os lipídeos conjugados com polietilenoglicol quando comparados ao meio homogêneo, estabilidade do
(LUKYANOV et ai., 2004), as poliacrilarnidas sensíveis ao pH sistema, baixa distribuição de tamanho de suas partículas asso-
e as micelas iônicas (NOSTRUM, 2004). ciada ao baixo rendimento quântico de fotodegradação.
Além disso, as rnicelas polirnéricas têm um diâmetro redu- A ZnPc é um fotossensibilizador de segunda geração utili-
zido, com distribuição de tamanho estreita, o que constitui zado com sucesso na TFD (VISONÀ et ai., 2000). Sua alta sele-
grande vantagem no controle da distribuição no organismo. tividade pelo alvo tumoral e a alta eficiência de fotogeração de
O potencial terapêutico desses sistemas é influenciad o pela oxigênio singlete citotóxico (BEN HUR e ROSENTHAL, 1985)
sua distribuição. fazem com que este composto, uma vez veiculado em um
Apesar dos resultados promissores alcançados com os sistema de liberação dessa natureza, se torne uma terapia alter-
sistemas de liberação coloidais, sua potencialidade continua nativa para o tratamento do câncer.
Limitada pela distribuição, em particular, pelo reconhecimento A incorporação de derivados poliméricos como o polieti-
pelo sistema fagocitário mononuclear. Jenoglicol proporciona a obtenção de micelas com um tempo
Alterações estruturais podem ser realizadas para modificar de circulação maior, uma vez que elas formarn "blocos poli-
esses parâmetros. Diz-se que as aplicações terapêuticas dos méricos" ao seu redor, reduzindo, assim, o contato direto com
sistemas coloidais p ara administração intravenosa são limitadas a superfície.
devido à rãpida remoção das partículas pelo sistema fagocit.ãrio. Nas micelas conjugadas com PEG, o valor da concentração
A captação torna o sistema pouco eficiente, uma vez que o rnicelar crítica (CMC) é muito baixo (da ordem de 10-7 M), o
acúmulo pode ser insuficiente. A captação ocorre por opsoni- que constitui uma vantagem destes sobre os convencionais,
zação QULIANO, 1976; PATEL, 1992). Em nível molecular, este que faz com que as roicelas conjugadas com PEG sejam muito
processo de remoção das micelas da corrente sanguínea pode mais estãveis em solução diluída e apresentem dissociaÇ"JO mais
ser exp licado por meio de dois passos: pela opsonização das lenta, permitindo a retenção de fãrmacos incorporados por um
micelas pelas proteínas do plasma, seguida pela endocitose tempo maior, resultando em maior acúmulo do fármaco no
da micela marcada pelo macrófago (WOODLE e LASIC, 1992; sítio-alvo (KATAOKA et ai., 1993).
WOODLE et ai., 1992). Quanto mais baixo é o valor da CMC de um polímero anfi-
As opsoninas são elementos do soro sanguíneo que se fílico, mais estáveis são as rnicelas formadas, mesmo em baixas
Ligam às partículas estranhas e promovem a fagocitose. Elas concentrações no meio. Isto é muito importante do ponto de
podem ser classificadas como imunes e não imunes. As opso- vista farmacológico, urna vez que, após a diluição com um
ninas imunes são as imunoglobulinas e proteínas co1nplemen- grande volume de sangue, somente micelas com baixo valor
tares que apresentam interação própria e conferem diferentes de CMC existirão, enquanto micelas com alto valor de CMC
destinos. As opsoninas não imunes são as fibron ectinas do dissociam em unímeros e/ ou monômeros que precipitam no
plasma, uma cadeia longa de glicoproteínas. Podem ser atraídas sangue.
por substâncias estranhas, tais como as rnicelas, induzindo a Por outro lado, o processo de dissociação (valor de CMC
formação de um coágulo sanguíneo em sua superfície. Micros- e razão de dissociação) pode ser usado para controlar o clea-
copicamente, o que ocorre é a deposição de fibrina (proteína rance da micela dentro do organismo (MARTIN, 1993; JONES
insolúvel que constitui a parte essencial do coágulo) ou a e LEROUX, 1999). Deste modo, esses tipos de rnicelas podern
agregação de plaquetas na superfície da micela, que podem ser propostos como veículos apropriados para a liberação de
agir como opsoninas, aumentando, desta maneira, sua captura fãrmacos (LIU et al., 2001).
pelos macrófagos (ALLEN, 1994). Conjugados fosfatidiletanolamina-PEG (PEG-PE) formam
Estudos in vivo mostraram que a opsonização depende das micelas muito estáveis em rneio aquoso (devido ao baixo valor
propriedades físico-químicas das partículas como hidrofobici- de CMC, da ordem de rnicromolar) e podem incorporar, com
Sistemas de Liberação: F.stratégias paro Medicamentos Eficazes 79

grande eficiência, algumas substâncias anfifílicas e fármacos de liberação. En1 particular, o sistema é promissor nas áreas de
moderadamente hidrofílicos (WEISSIG et ai., 1998). terapia de câncer e de liberação controlada de vacinas.
A terapia fotodinâmica encontra-se hoje em uma fase exci- Nanopartículas poliméricas são partículas com menos de l
tante de desenvolvimento, promovendo oportunidades de µm de diâmetro, preparadas a partir de polímeros de origem
pesquisa consideráveis. natural ou sintética. As nanoparticulas se tornaram uma área
Existem poucos estudos clínicos a respeito da avaliação importante de pesquisa na área de sistemas de liberação
de fotossensibilizadores veiculados em sistemas de liberação porque elas têm habilidade para veicular uma gama extensiva
diferentes. de fármacos para diversas áreas do organismo e por períodos
O uso clínico da TFD requer a seleção da dose do fotos- prolongados. Além da técnica adequada, um outro ponto a ser
sensibilizador mais apropriado e de um sistema de liberação observado é o tipo de polímero que será usado.
satisfatório, bem corno do tempo ótirno da ativação corn luz Existem vários tipos de polímeros, naturais e sintéticos, no
após a administração. Além das propriedades físico-químicas do entanto, por questões de purificação, os polímeros naturais têm
fotossensibilizador, o acúmulo preferencial no tecido, a toxici- sido preteridos. Consequentemente, os polímeros sintéticos têm
dade no escuro, a fototoxicidade, o desenvolvimento de formu- recebido maior atenção.
lações para administração intravenosa são os fatores principais Dentre os polímeros utilizados para a obtenção de micropar-
que governam o desenvolvimento de um fotossensibilizador tículas, os de maior destaque são os poliésteres de cadeia alifá-
efetivo. Estudos in vítro demonstraram que o uso de veículos tica como polímeros do ácido lático (PLA) e do ácido glicólico
não melhora a administração parenteral do focossensibilizador (PGA) e seus copolimeros (PLGA). Essas substâncias obtiveram
simplesmente, mas também pode influenciar a captação pelos aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) para a
tecidos tumorais. utilização como sistemas de liberação de fármacos, existindo
A maioria dos estudos realizados em animais experimentais diversos estudos demonstrando sua baixa toxicidade QAIN
mostrou que os sistemas de liberação aumentam o potencial et ai., 1998). Eles são biocompatíveis e biodegradáveis. Seus
terapêutico. Assim, a escolha do sistema de liberação satisfa- produtos de degradação são o ácido lático e o ácido glicólico
tório para um focossensibilizador adequado é extremamente que entram no ciclo de Krebs e são elirninados sob a forma de
importante e pode modificar a biodistribuição e a farmacoci- dióxido de carbono e água (PILLAI et ai., 2001a).
nética (KOJ\TAN, 2002). Embora haja algumas restrições com relação aos polímeros
A maioria das pesquisas atuais em TFD está focalizada no naturais, a quitosana tem demonstrado ser capaz de modi-
tratamento de câncer. Porém, não devem ser negligenciadas ficar o perfil de liberação do fármaco, além de atuar como um
aplicações de TFD na degeneração macular, na aterosclerose promotor de absorção e de possuir propriedades mucoadesivas
ou nas doenças autoimunes (NOSTRUM, 2004). e, por estas razões, tern sido utilizada no desenvolvimento de
microparticulas (KUMAR e KUMAR, 2001). Entretanto, os polí-
meros sintéticos também vêm recebendo muita atenção nesta
Micro/nanopartículas área (SOPPll\1ATH et ai., 2001).
Durante os anos 1980 e 1990, vários sisternas de liberação
Conforme já mencionado, os sistemas de liberação coloi- foram desenvolvidos visando minimizar os efeitos colaterais.
dais como os lipossomas e as micro ou nanopartículas pode1n As micro e nanopartículas eram então formuladas a partir de
ser utilizados para melhorar o índice terapêutico de fármacos polialquilcianoacrilatos. O objetivo inicial no desenvolvimento
já estabelecidos ou de fármacos novos pela modificação da de micropartículas foi embasado no fato de que havia um limite
sua distribuição, aumento de sua eficiência e redução de sua de tamanho para as partículas atravessarem o lúmen intestinal
toxicidade. após a administração oral. O efeito terapêutico das nanopar-
Se estes sistemas forem cuidadosamente delineados com tículas era relativamente pequeno devido à rápida remoção
respeito ao direcionamento e à via de administração, podem destas por meio da fagocitose após a administração intrave-
ser a solução para alguns problemas, principalmente aqueles nosa. Nos últimos anos este problema tem sido resolvido pela
relativos à absorção das novas classes de fármacos como os adição de modificadores de superfície.
peptídeos e as proteínas. Podem, aind