NEUROTRANSMISORES, ACETILCOLINA

5.2. Sistema de neurotransmisión colinérgica.

Es el primer neurotransmisor descubierto. Se sintetiza a partir de la colina sérica. La acetilcolina esta formada por dos
componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la acción de al acetilcolina transferasa, esta reacción tienen
lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos más que en otras regiones neuronales. Neurotransmisor de fórmula
química CH3-CO-O-CH2-CH2-N-(CH3)3 que se libera de las vesículas sinápticas para propagar impulsos por la brecha
sináptica perteneciente a axones de motoneuronas y neuronas colinérgicas, tanto pre y postgangliónicas, como
parasimpáticas. Se encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas preganglionares del SNA y en
las neuronas postganglionares del SNP. Las vías colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert,
situados en el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tálamo, amígdala e hipocampo. Los receptores
colinérgicos se dividen en nicotínicos y muscarínicos. Los receptores nicotínicos se unen a los canales iónicos, son más
rápidos y generalmente excitatorios, se bloquean por el curare y se estimulan por la nicotina y la acetilcolina. Los
receptores muscarínicos se unen a la proteína G, son más lentos, son excitatorios o inhibitorios, son bloqueados por la
atropina y estimulados por la muscarina, pilocarpina y acetilcolina.

La Colina es transportada del plasma a las neuronas gracias a la actividad de sistemas de transporte de alta y baja
afinidad; el de alta afinidad es exclusivo de neuronas colinérgicas y dependiente del Sodio extracelular. La Colina puede
desempeñar un rol importante en procesos neuroquímicos relacionados con la regulación del afecto. Se han reportado
altos niveles cerebrales de Colina asociados a ánimo depresivo. Basados en estudios de resonancia magnética
electroscópica, se ha intentado probar si los bipolares cicladores rápidos y resistentes al Litio presentaban niveles bajos
de Colina en los ganglios basales pero, aunque los resultados fueron positivos, los estudios no alcanzan niveles de
significancia estadística.

La Acetilcolina es la substancia encargada de la transmisión de impulsos nerviosos de las neuronas pre a las
postganglionares, en los ganglios del sistema nervioso autónomo. A nivel del sistema nervioso parasimpático también
media la transmisión entre la neurona postganglionar y el órgano efector. Además, es el mediador de la transmisión
nerviosa de la placa motora terminal.

Existen grandes diferencias en los efectos que desencadena la Acetilcolina en diferentes sitios de transmisión
colinérgica:

FUNCIONES MOTORAS: La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina, produce contracción muscular similar a la
causada por estimulación del nervio motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal aislado y
aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de incremento en la tensión. En el sistema de
conducción cardíaca, nodos S-A y A-V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y disminución
pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación central de la función motora extrapiramidal. Efecto
excitador de los ganglios basales que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la inervación
colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios
vasoconstrictores simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados requiere la presencia de un
endotelio intacto. La activación de los receptores muscarínicos produce liberación de una substancia vasodilatadora —
Factor relajante derivado del endotelio— que difunde hasta el músculo liso produciendo relajación.
FUNCIONES NEUROENDOCRINAS: Aumenta la secreción de vasopresina por estimulación del lóbulo posterior de la
hipófisis. Disminuye la secreción de prolactina de la hipófisis posterior.

FUNCIONES PARASIMPATICAS: Interviene en la ingestión de alimentos y en la digestión, en los procesos anabólicos y el

reposo físico. Aumenta el flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal.
Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia cardíaca.

FUNCIONES SENSORIALES: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un gran sistema ascendente cuyo origen se halla
en el tronco cerebral e inerva amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema activador
reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en la transmisión de información visual, tanto en el
colículo superior como en la corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y la memoria.

Síntesis y almacenamiento de acetilcolina.

La Acetilcolina, éster acético de la Colina, es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la unión de Colina con
Ácido acético, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesículas sinápticas, en las que se
transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso nervioso. De sus precursores, la
Colina es un alcohol nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a la neurona por
vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA formada primordialmente a nivel mitocondrial.

La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o
ser sintetizada por la Acetil-CoA sintetasa (Acetatotiocinasa).

La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada

mediante flujo axoplasmico hasta los terminales, donde se activa. Esta enzima es específica de las terminaciones
nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que
cada vesícula contiene 1,000 a 50,000 moléculas de Acetilcolina; y una sóla terminación nerviosa motora contiene
300,000 o más vesículas.

La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a otros órganos por vía sanguínea. La colina
libre se capta específicamente en los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad,
dependiente de Na.

La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la hidrólisis externa de la acetilcolina
previamente liberada. En todos las neuronas incluso en algunas células gliales parece existir un sistema de captación de
Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso
somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la
división parasimpática. Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso
conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la
placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el
concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la
naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura
esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del
potasio.
 La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la
regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.

El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial que
genera acetil CoA.

La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La regulación de al síntesis se debe
al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos
niveles lo que hace que resulte como punto de control.

Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si
bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-
transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.

En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del
aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el
neurotransmisor acetilcolina.

Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y
Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta
concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas
colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.

En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es la intervención de la

acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas,
liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.

La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios
cuatro iones de Ca+2 para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio
extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina.
Por tanto, la eliminación del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del magnesio
(Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la
toxina botulínica.

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. En

el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos
de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la
misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con una
activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también
colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientación.

A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas
que responden con activación y otras con inhibición.

El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede

provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como
la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema
talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.
 Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una
manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y
ataxia, confusión y desorientación.

La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina, la cual está determinada por la
recaptura de colina dentro del terminal nervioso.

Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de
componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene
directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la
ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina derivada de
estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad
dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser
particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el
sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y
la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede
ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina.

La liberación de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual entra en la neurona cuando está despolarizada.
La mayoría de los investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable
de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si
estuviera dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de
disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.

Liberación de Acetilcolina

Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberación de acetilcolina a partir de una serie de
preparaciones nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de calcio. La liberación de al acetilcolina
viene seguida por el comienzo de su síntesis en el tejido para rellenar los depósitos.

En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones
inhibitorias y excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina
comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se
encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de
mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.

Desde el núcleo caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor
inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones
al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta vía mutua
mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y su lesión provoca una serie de síndromes neurológicos, entre los
que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina,
neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motoras anormales que componen la
enfermedad de Parkinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones nerviosas de
la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las
neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la base, responsables en
conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80%
de la dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por la
presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras
localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas compuestas por proteínas, ácidos
grasos libres, esfingomielina y polisacáridos.

Inactivación de la Acetilcolina

El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentración de Acetilcolina en las vesículas

sinápticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo
electromotor especializado; la comparación del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la
existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación entre los genes para el
transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa.

Una vez liberada a al hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores
postsinápticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura.

La AchE es una glucoproteína globular que esta presente en los nervios, músculos y eritrocitos de los vertebrados y es
especifica para la misma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular y se distribuye a través de al neurona
mediante flujo axoplasmico.

La degradación hidrolítica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel extracelular, en la proximidad de la terminación

nerviosa, gracias a la acción de la Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes originales. Las
aminas biogénicas en su mayoría son desactivadas por recaptación en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron
descargadas. Se ha demostrado la existencia de sistemas de captación altamente efectivos y específicos en todos los
neurotransmisores del sistema nervioso central (Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, GABA, Glutamato, Aspartato,
Glicina), pero no para la Acetilcolina. Sin embargo, pese a que la Acetilcolina no tiene transportador, si existe un
transportador de alta afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable que la desactivación por recaptura sea
el mecanismo universal para la desactivación de las aminas y aminoácidos neurotransmisores; y que la degradación
enzimática en el caso de la Acetilcolina es una excepción a la regla.

La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas colinérgicas (dendritas, pericariones y axones), en la

proximidad de las sinapsis colinérgicas, y otros tejidos. De modo predominante, se localiza en las uniones
neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimpáticas y núcleo caudado. El plasma sanguíneo
contiene un tipo inespecífico de la misma enzima conocido como Pseudocolinesterasa (Colinesterasa, Esterasa sérica o
Butiril Colinesterasa).

Receptores postsinápticos
 En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación de los receptores en este sistema se
basó inicialmente en la actividad farmacológica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio mucho
antes de la determinación de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades
diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos
apoyaron el argumento de que existen múltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos
son iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad
por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más potente; son
bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las
a-toxinas de serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por
fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el
hexametonio el más potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente.

Los receptores muscarínicos también tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina (PZ), tiene la mayor
afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista,
AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominante en el corazón de los mamíferos. Los
antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores M3 presentes en el músculo liso y glándulas,
mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores M4.

La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se hacen evidentes tras la dilucidación de sus
estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor
nicotínico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos, de M1 a M5.
Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes proteínas G, generando desde aquí distintos
procesos celulares.

En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos individuales de receptores
frecuentemente muestran localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores
nicotínicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la enervación del músculo
esquelético, los receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la placa terminal. En la denervación,
los receptores están distribuidos a lo largo de la superficie del músculo.

Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinápticas tanto en los ganglios
simpáticos como en los parasimpáticos y en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la
neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas, como la sudoración y piloerección, son
también mediadas a través de los receptores muscarínicos.

En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos específicos. Por ejemplo, las células de
Renshaw en la médula espinal tienen un papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo
de feedback. El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del cerebro, como el
tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por
PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ
predominan en el cerebelo y tronco cerebral.

Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar varios aspectos. El hecho
electrofisiológico primario que sigue a la estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares
postsinápticos por liberación de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial
sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal catiónico. Este
mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de la
despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos bloquean competitivamente la
transmisión ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal.

Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen el lento PEPS; el PEPS tardío lento; y un
potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores
muscarínicos, y proviene de la disminución de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona
postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o
noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los
terminales presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberación
de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que
el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la
sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina,
disminuirán la eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente. De forma semejante,
sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran
estimulantes ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulación repetida.

Receptores Nicotinicos

Son proteínas pentaméricas compuestas de subunidades heterólogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema
nervioso central existen también como pentámeros, pero compuestos por subunidades a, b, g y d; y cada sub-unidad
parece estar codificada por genes diferentes. El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas
alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un 30 a
40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras
tres b, g y d, se presentan como copias únicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1
presentes en los ganglios del Sistema Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular.

Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa de al membrana postsináptica, a la
activar canales de sodio. Es un receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinérgicas actúan en las uniones
neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la
acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente,
como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este
descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el
pez torpedo.

La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activación,
no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y
antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.

La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso
aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa
al agonista se llama desensibilización.

Receptores Muscarinicos

Constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la
memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores están involucrados en los trastornos afectivos, como
depresión y manía. Estos receptores son glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de glucoproteínas receptoras
cuyas funciones están mediadas por interacción con Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se han detectado 5
subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más conocidos son el M1 y el M2.

Son más lentos en su respuesta y parecen actuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por lo que se
denomina un receptor metabotrópico.

Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema
nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100.

En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante a otros canales
iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a
la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores adrenérgicos), el
cual transduce su señal a través de las membranas por interacción con proteínas adheridas a GTP.

Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición de la adenil ciclasa,
estimulación de la fosfolipasa C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es
más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con
catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a
la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminución de la activación de la
proteína quinasa dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El
mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una proteína
inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la
regulación de la adenil ciclasa.

Bloqueo de la transmisión neuromuscular

Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos situados en la superficie muscular y uno en
la terminación del nervio parasimpático.

A la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la terminación nerviosa presináptica,
cruza el espacio sináptico y estimula los receptores postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos
despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.

Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan las moléculas de acetilcolina,
estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos
subunidades a, una molécula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina
estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio
hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente
para crear el potencial que desencadena la contracción muscular.

Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina, por lo que estimulan
inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas
drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo causando
despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.
 Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad alfa por lo menos, inhibición
competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo
quedará flácido.

Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:

Despolarizantes.

No Despolarizantes.

Drogas Despolarizantes

La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una estructura similar a la de dos moléculas de
acetilcolina. El inicio de acción de esta droga, es rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8 minutos,
por las características de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rápidas lo que es esencial si se
quiere disminuir el riesgo de aspiración gástrica. Los efectos colaterales son clínicamente importantes, entre ellos
destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. Se ha asociado
al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente fatal, se estima una
incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo que
demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutación gen receptor de rianodina,
responsable del control del flujo de calcio en el músculo esquelético como causante de este desorden.

Drogas No Despolarizantes

Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del amonio cuaternario y poseen en su
estructura moléculas por lo menos un átomo de nitrógeno cargado positivamente.

Se pueden dividir en:

Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio, Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.

Aminas Cuaternarias: Galamina

Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.

Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que la succinilcolina por lo que su
efecto de acción es más lento, tienen un mayor tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en
procedimientos que requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.

Agonistas muscarínicos

Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación de una fosfolipasa C específica de
fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La hidrólisis
de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El
diacilglicerol aumenta la actividad de Ca2+ y de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa C). El
inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesículas intracelulares en el retículo endoplasmático y de ahí eleva el Ca2+
libre citosílico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre proteínas reguladas por
Ca2+ y por fosforilación mediada a través de las quinasas y proteína quinasa C dependiente de Ca2+/calmodulina. La
estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina también se da en respuesta a la activación del receptor
muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación de la proteína quinasa C y contribuye a un aumento secundario a
diacilglicerol.

Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica a K+ y por eso hiperpolarizan membranas
celulares cardíacas.

Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos, como ACh, carbamilcolina y
metacolina, se unen con alta afinidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina,
se unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a afinidades altas.

Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad
muscarínica, pero no tiene actividad nicotínica.

Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis que la acetilcolina y se emplea
tópicamente en el tratamiento del glaucoma.

Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-
operatorio.

Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser muy tóxico. Se obtiene de la Amanita
muscaria, que es la seta venenosa más característica.

Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y se utiliza como miótico en el
tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salivar y la
sudoración.

Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera
sintomatología es la pérdida de la capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos
secundarios autónomos como las náuseas, diarrea, broncoconstricción, hipotensión, etc.

Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que producen temblor, por lo que son utilizados para
comprobar la efectividad de los fármacos anticonvulsivantes.

Agonistas nicotínicos

Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el acético son carboxílicos. No obstante,
tienen poca transcendencia terapéutica. La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.

Antagonistas muscarínicos

Como aproximación general podemos referirnos a su acción como antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como
podríamos esperar, disminuyen la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro efecto
autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las
úlceras pépticas.

Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como
antídoto de los efectos anticolinesterásicos.
Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que le define como un anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo
autónomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc.

Antagonistas nicotínicos

Pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes neuromusculares. Entre los primeros podemos citar el hexametonio
y la mecamilamina. El problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpáticos como parasimpáticos,
de ahí que su uso en el tratamiento de la hipertensión haya sido sustituido por el empleo de bloqueantes b-
adrenérgicos. Entre los segundos se encuentran la tubocurarina, que es el típico veneno de las flechas paralizantes de
algunos indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los músculos no
responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos, pero muy prolongados, al ser
menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina.

La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y memoria en el sistema nervioso central.
Ha sido vinculada con los procesos cognitivos como la atención, el aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque otros
sistemas neurotransmisores, como el serotoninérgico, que aisladamente sólo posee efectos menores sobre la función
cognitiva, al actuar con la función colinérgica y combinar sus efectos, pueden tener una marcada acción conductual. La
deficiencia de Acetilcolina se ha vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios neuroquímicos de la patología de la
enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson revelan una pérdida severa y específica de receptores
colinérgicos nicotínicos a nivel central. La administración aguda de Nicotina mejora el funcionamiento cognitivo en
pacientes con enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista nicotínico (activador de
los canales colinérgicos) ha sido desarrollado para producir estimulación nicotínica con menos efectos colaterales; la
estimulación aguda de los receptores nicotínicos del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista selectivo
activador de los canales colinérgicos, parece tener efectos positivos sobre la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, la
degeneración de las neuronas colinérgicas del núcleo basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una
serie de terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura sináptica de estas
terminaciones. Un estudio realizado en cerebros obtenidos en autopsias rápidas (unas dos horas desde el fallecimiento)
ha demostrado un incremento significativo del transportador de alta afinidad para la Colina en distintas zonas de la
corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con controles. El incremento de actividad y
expresión del transportador de Colina en estos enfermos indican que existe una clara descompensación entre las
necesidades de Acetilcolina y su síntesis.

La Colina desempeña un rol importante como precursor del neurotransmisor Acetilcolina y en la formación de CDP-
colina (o Citicolina), precursor de Fosfatidilcolina un componente esencial de las membranas celulares. Durante los
procesos de isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina se metaboliza formando ácidos grasos libres, que pueden
generar radicales libres y agravar la situación de isquemia ya existente. En modelos animales de isquemia se ha
observado que la administración exógena de Citicolina incrementa la síntesis de Fosfatidilcolina y, por tanto, se reduce la
formación de ácidos grasos libres; ello va acompañado de una mejora en los síntomas neurológicos, en el aprendizaje y
en la supervivencia de estos animales. Estos resultados se han corroborado en diversos ensayos clínicos, donde se ha
observado que la CDP-colina en dosis de 250 a 1000 mg/día mejora la función global y neurológica de pacientes que han
padecido un ictus. En resumen, se puede decir que la Citicolina se muestra beneficiosa en pacientes con ictus debido a
sus propiedades: Neuroprotectoras (al disminuir el nivel de ácidos grasos libres), Neurorreparadoras (al aumentar la
biodisponibilidad de fosfolípidos y acelerar la reparación de la membrana neural) y Neurocognitiva (al incrementar la
síntesis de Acetilcolina)

http://www.biopsicologia.net/fichas/page_86.html

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