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Introdução
Com relação à proteção de preparações farmacêuticas contra a degradação química e física
dentro da formulação, entende-se que algumas preparações líquidas e semissólidas devem ser
protegidas da contaminação microbiana. Conservantes são adicionados para minimizar
crescimento microbiano, como no caso de líquidos orais, tópicos e outros, ou para prevenir
crescimento microbiano, como é necessário nas preparações estéreis, como medicamentos
parenterais, oftálmicos e soluções de inalação.
Embora alguns produtos farmacêuticos sejam esterilizados por métodos físicos durante a
preparação, como por exemplo, preparações oftálmicas e injetáveis, muitos requerem um
conservante antimicrobiano para manter as condições assépticas durante estocagem e uso.
Outras preparações que não são esterilizadas durante a preparação, mas são particularmente
susceptíveis ao crescimento microbiano por conta da natureza de seus componentes, são
protegidas pela adição de um conservante antimicrobiano. A maioria das preparações aquosas
são preparações que constituem um meio excelente para micro-organismos, especialmente
xaropes, emulsões e suspensões, incluindo cremes.
Para ser efetivo, um agente conservante deve ser dissolvido em concentração suficiente na fase
aquosa da preparação. Entretanto, somente a fração não dissociada ou a forma molecular de um
conservante possui capilaridade conservante, porque a porção ionizada é incapaz de penetrar o
micro-organismo. Então, o conservante selecionado deve estar na forma não dissociada, no pH
da formulação a ser preparada.
Conservantes ácidos como ácidos benzóico, bórico e sórbico encontram-se não dissociados e
são mais efetivos quando o meio é mais ácido. Ao contrário, conservantes alcalinos são menos
efetivos em meio ácido ou neutro, e mais efetivos em meio alcalino. Então, não faz sentido
sugerir conservantes efetivos em concentrações específicas, a menos que o pH do sistema seja
mencionado e a concentração não dissociada do agente seja calculada ou determinada.
Modo de Ação
Conservantes interferem no crescimento, na multiplicação e no metabolismo microbiano,
através de um ou mais mecanismos:
Modificação da permeabilidade da membrana celular e liberação dos constituintes
celulares (lise parcial);
Lise e extravasamento citoplasmático;
Coagulação irreversível dos constituintes citoplasmáticos (precipitação de proteínas);
Inibição do metabolismo celular, como interferência no sistema enzimático ou inibição
da síntese da parede celular;
Oxidação dos constituintes celulares.
Hidrólise.
Seleção do Conservante
A conservação envolve a adição de uma substância a uma preparação; a escolha do conservante
a ser adicionado depende das características da preparação e a aceitabilidade do paciente.
Fatores de Seleção
Fenóis formam mistura eutética com vários compostos e podem amolecer a manteiga de cacau
nas misturas de supositórios. Também, o fenol pode precipitar albumina, gelatina e colódio.
Cloreto de benzalcônio é um agente antimicrobiano muito usado como conservante. Ele age por
emulsificação da parede celular bacteriana, provavelmente com os lipídeos da parede celular. O
EDTA pode ser adicionado em concentrações de 0,01% a 0,1% para reforçar a efetividade do
cloreto de benzalcônio contra Pseudomonas aerugionosa. Entre as incompatibilidades destacam-
se alumínio, materiais aniônicos, citratos, algodão, fluoresceína, peróxido de hidrogênio,
hidroxipropilmetilcelulose, iodetos, caolim, lanolina, nitratos, tensoativos não iônicos,
permanganatos, proteína, salicilatos, sais de prata, sabões, sulfonamidas, tartaratos, óxido de
zinco, sulfato de zinco.
Cloreto de benzetônio é um detergente antisséptico com as mesmas limitações e comportamento
do cloreto de benzalcônio. É incompatível com sabões. Uma vantagem do cloreto de benzetônio
é que a sua atividade germicida aumenta com o aumento do pH. Em pH 10 é muito mais ativo
contra bactérias selecionadas do que em pH 4.
Clorobutanol
Parabenos
Propilparabeno é também mais efetivo em solução com pH entre 4 e 8; sua eficácia diminui
com o aumento dos valores de pH. Ele pode ser autoclavado em solução aquosa de pH 3 a 6,
sem decomposição. Soluções aquosas dentro dessa faixa de pH são estáveis por mais de quatro
anos. Propilparabeno é incompatível com tensoativos não iônicos (reduz efetividade); adsorção
pode ser observada com silicato de alumínio e magnésio, trissilicato de magnésio, óxido de
ferro amarelo, e ultramarina. Descoloração poderá ocorrer na presença de ferro, e hidrólise por
alcalis fracos e ácidos fortes. Alguns plásticos podem adsorver o propilparabeno.
Propilparabeno sódico é uma forma mais solúvel em água, a qual pode ser usada no lugar do
propilparabeno, mas o pH da formulação poderá aumentar.
Nitrato/Acetato de fenilmercúrio
ANTIOXIDANTES
Oxidação e Antioxidantes
Antioxidantes são adicionados para minimizar ou retardar processos oxidativos que ocorrem
com alguns fármacos ou excipientes expostos ao oxigênio (ar) ou na presença de radicais livres.
Esses processos podem ser catalisados pela luz, temperatura, concentração de íons hidrogênio,
presença de traços de metais, ou peróxidos. A oxidação de uma preparação manifesta-se por
um odor ou sabor ruins, descoloração ou alguma mudança na aparência, precipitação ou mesmo
uma perda clara de atividade.
Efeito pH
Conservantes podem se dividir também na fase oleosa de uma emulsão e perder sua efetividade.
O conservante deve se concentrar na fase aquosa, onde o crescimento bacteriano geralmente
ocorre. Então, desde que a forma não ionizada do conservante é mais efetiva contra bactérias,
a maioria dos conservantes deve ser usada na forma não ionizada. Para ser efetivo, o
conservante não deve se ligar ou ser adsorvido nem pelos componentes da emulsão, nem pelos
recipientes. Geralmente, somente conservantes na fase aquosa, no estado livre, ligado a nada,
não adsorvido, não ionizado, será efetivo nas emulsões. Antioxidantes usados nas emulsões
incluem ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, BHA, BHT, galhato de propila, sulfitos e L-
tocoferol.
Óleos e gorduras podem rancificar rapidamente, o que faz com que a preparação tenha odor,
aparência e sabor ruins; antioxidantes podem prevenir a rancificação.
Oftálmicos
As soluções oftálmicas devem ser preservadas, pois como soluções e suspensões, são
dispensadas em recipientes multidoses. O conservante deve ser compatível com o fármaco e
também com todos os outros excipientes na preparação. Antioxidantes podem ser necessários
para algum elemento da formulação. Antioxidantes e agentes quelantes para preparações
oftálmicas e nasais incluem EDTA (0,1%), bissulfito de sódio (o,1%), metabissulfito de sódio
(0,1%), tioureia (0,1%).
Inalações orais
Qualquer preparação como inalação oral que não está em recipiente dose única deve conter um
conservante, pois é requisito que sejam estéreis. A quantidade mínima de conservante que é
efetiva deve ser usada. Se uma concentração é muito elevada, isso pode provocar um reflexo
de tosse no paciente. Também, concentrações elevadas de certos conservantes que também são
tensoativos, podem causar espuma que interfere no uso da dose completa.
Pomadas
Antioxidantes, tais como BHT, podem ser usados para retardar a taxa de rancificação de bases
selecionadas.
Géis
Injetáveis
Preparações que são acondicionadas em frascos multidose devem conter um conservante para
prevenir o crescimento de micro-organismos, que podem ter sido introduzidos quando o frasco é
manipulado. Entretanto, os conservantes nem sempre são compatíveis com outros fármacos aos
quais foram adicionados. Por exemplo, álcool benzílico é incompatível com succinato sódico de
cloranfenicol, e os parabenos e derivados do fenol são incompatíveis com nitrofurantoína,
anfotericina N e eritromicina. Quando a água bacteriostática para injeção é usada para
reconstituição, é importante selecionar um produto com um conservante que será compatível com
a solução. Conservantes devem ser compatíveis com o material de acondicionamento no qual a
preparação será colocada (frascos e tampas).
Resumo
Conservantes, antioxidantes e pH são adjuvantes farmacotécnicos criticamente importantes na
manipulação de medicamentos estáveis e eficazes. Cada formulação deve ser avaliada com base
na sua composição e características.