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CONSERVANTES, ANTIOXIDANTES E pH

O texto que segue disponibiliza informações sobre a estabilidade e conservação adequada de


medicamentos manipulados em farmácia. Discute-se os fatores a serem considerados na seleção
de um conservante. Lista-se os mecanismos de ação e as características de um conservante
apropriado. Descreve-se quando um antioxidante é necessário para uma formulação. Descreve-
se a importância do pH nas preparações farmacêuticas. Lista-se os antioxidantes e os agentes
quelantes usados em diversas preparações, incluindo as preparações oftálmicas e nasais.

Introdução
Com relação à proteção de preparações farmacêuticas contra a degradação química e física
dentro da formulação, entende-se que algumas preparações líquidas e semissólidas devem ser
protegidas da contaminação microbiana. Conservantes são adicionados para minimizar
crescimento microbiano, como no caso de líquidos orais, tópicos e outros, ou para prevenir
crescimento microbiano, como é necessário nas preparações estéreis, como medicamentos
parenterais, oftálmicos e soluções de inalação.

Embora alguns produtos farmacêuticos sejam esterilizados por métodos físicos durante a
preparação, como por exemplo, preparações oftálmicas e injetáveis, muitos requerem um
conservante antimicrobiano para manter as condições assépticas durante estocagem e uso.
Outras preparações que não são esterilizadas durante a preparação, mas são particularmente
susceptíveis ao crescimento microbiano por conta da natureza de seus componentes, são
protegidas pela adição de um conservante antimicrobiano. A maioria das preparações aquosas
são preparações que constituem um meio excelente para micro-organismos, especialmente
xaropes, emulsões e suspensões, incluindo cremes.

Algumas preparações hidroalcoólicas e a maioria das preparações alcoólicas não necessitam de


um conservante químico, quando seu conteúdo alcoólico é suficiente para prevenir crescimento
microbiano. Geralmente, a adição de álcool em uma concentração de 15% v/v irá prevenir o
crescimento microbiano em meio ácido, e em uma concentração de 18% v/v, em meio alcalino.
Medicamentos contendo álcool são autoesterilizantes (autoconservantes), como elixires,
espíritos e tinturas, e não requerem conservante adicional. O mesmo se aplica a outros
medicamentos que, em virtude de seu veículo ou de outros agentes de sua formulação, não
permitem o crescimento microbiano.
Conservantes: considerações gerais
Micro-organismos incluem fungos, bolores, leveduras e bactérias, sendo as bactérias
geralmente favorecidas por um meio ligeiramente alcalino e os outros por um meio ácido.
Embora poucos micro-organismos possam crescer abaixo de pH 3 ou acima de pH 9, a maioria
das preparações farmacêuticas está dentro de uma faixa de pH favorável e deve, então, ser
protegida contra o crescimento microbiano.

Para ser efetivo, um agente conservante deve ser dissolvido em concentração suficiente na fase
aquosa da preparação. Entretanto, somente a fração não dissociada ou a forma molecular de um
conservante possui capilaridade conservante, porque a porção ionizada é incapaz de penetrar o
micro-organismo. Então, o conservante selecionado deve estar na forma não dissociada, no pH
da formulação a ser preparada.

Conservantes ácidos como ácidos benzóico, bórico e sórbico encontram-se não dissociados e
são mais efetivos quando o meio é mais ácido. Ao contrário, conservantes alcalinos são menos
efetivos em meio ácido ou neutro, e mais efetivos em meio alcalino. Então, não faz sentido
sugerir conservantes efetivos em concentrações específicas, a menos que o pH do sistema seja
mencionado e a concentração não dissociada do agente seja calculada ou determinada.

Também, se os componentes da formulação interferem com a solubilidade ou disponibilidade


do agente conservante, sua concentração química deve ser ineficaz, pois pode não ser uma
medida verdadeira da concentração efetiva. É essencial para o farmacêutico examinar todos os
componentes da formulação, saber como um componente pode afetar o outro, para assegurar
que cada agente está livre para cumprir seu papel. Em adição, o conservante não deve interagir
com os materiais de acondicionamento e de fechamento.

No processo de desenvolvimento farmacêutico, deve-se usar a concentração efetiva mais baixa


de um conservante antimicrobiano, a qual mostrou-se eficaz num teste de efetividade. A
concentração usada deve ser validada em termos de eficácia e segurança, com a efetividade
confirmada até o final do prazo de validade da preparação.

Modo de Ação
Conservantes interferem no crescimento, na multiplicação e no metabolismo microbiano,
através de um ou mais mecanismos:
 Modificação da permeabilidade da membrana celular e liberação dos constituintes
celulares (lise parcial);
 Lise e extravasamento citoplasmático;
 Coagulação irreversível dos constituintes citoplasmáticos (precipitação de proteínas);
 Inibição do metabolismo celular, como interferência no sistema enzimático ou inibição
da síntese da parede celular;
 Oxidação dos constituintes celulares.
 Hidrólise.

Exemplos de conservantes e as concentrações usadas nas preparações farmacêuticas podem ser


visualizadas na figura abaixo.
Para cada tipo de preparação, o farmacêutico deve considerar a influência do conservante no
conforto do paciente. Assim, um conservante em uma preparação oftálmica deve ter um grau de
irritação extremamente baixo, característica observada no clorobutanol, cloreto de benzalcônio e
nitrato de fenilmercúrio. A preparação conservada deve ser testada biologicamente para determinar
sua segurança e eficácia, e a vida de prateleira testada para determinar sua estabilidade durante todo
o seu prazo de validade.

Seleção do Conservante
A conservação envolve a adição de uma substância a uma preparação; a escolha do conservante
a ser adicionado depende das características da preparação e a aceitabilidade do paciente.

Fatores de Seleção

Os fatores que devem ser considerados na seleção de um conservante incluem concentração,


pH, sabor, odor e solubilidade. Algumas preparações, como xaropes, são autoconservantes por
conta da concentração elevada de açúcar, que age como um conservante osmótico. Para a
maioria das preparações, entretanto, um conservante adequado é necessário. Na escolha do
conservante, o farmacêutico deve assegurar que a formulação manipulada é estável. Um
conservante deve ser atóxico, estável, compatível, barato e ter um sabor, odor e cor aceitáveis.
Também deve ser efetivo contra uma variedade grande de bactérias, fungos e leveduras.

Quando a experiência ou experimentos de estabilidade indicam que um conservante é


necessário na formulação, sua seleção é baseada em muitas considerações, incluindo as que
seguem:

 O conservante previne o crescimento de micro-organismos considerados os


contaminantes mais frequentes da preparação;
 O conservante é suficientemente solúvel em água para alcançar a concentração
adequada na fase aquosa de um sistema com duas ou mais fases;
 A proporção do conservante que permanece na forma não dissociada no pH da
preparação é capaz de penetrar o micro-organismo e destruir sua integridade;
 A concentração necessária do conservante não afeta a segurança e o conforto do
paciente, quando a preparação é administrada pela via usual ou a destinada, isto é, ele
não é irritante, sensibilizante, ou tóxico;
 O conservante tem estabilidade adequada e não terá sua concentração reduzida por
decomposição química ou volatilização durante o prazo de validade da preparação;
 O conservante é completamente compatível com todos os outros elementos da
formulação e não interfere com esses, nem esses outros elementos interferem com a
efetividade do agente conservante;
 O conservante não interage com a tampa ou com o recipiente da formulação.

Considerações Físico-Químicas para Conservantes


Conservantes têm características únicas que devem ser levadas em conta durante o processo de
seleção. Por exemplo, a forma anidra do clorobutanol deve ser usada se uma solução clara em
vaselina líquida é desejada. Etilenodiamina pode irritar pele e mucosas e deve ser usado com
cautela. Benzoato de sódio é mais efetivo em pH 4 ou menor, e uma coloração verde poderá
aparecer na presença de alumínio ou bórax. Os parabenos podem interagir com
macromoléculas, ligando-se e então perdendo sua efetividade (ver figura abaixo).

Fenóis formam mistura eutética com vários compostos e podem amolecer a manteiga de cacau
nas misturas de supositórios. Também, o fenol pode precipitar albumina, gelatina e colódio.

Compostos de amônio quaternário

Cloreto de benzalcônio é um agente antimicrobiano muito usado como conservante. Ele age por
emulsificação da parede celular bacteriana, provavelmente com os lipídeos da parede celular. O
EDTA pode ser adicionado em concentrações de 0,01% a 0,1% para reforçar a efetividade do
cloreto de benzalcônio contra Pseudomonas aerugionosa. Entre as incompatibilidades destacam-
se alumínio, materiais aniônicos, citratos, algodão, fluoresceína, peróxido de hidrogênio,
hidroxipropilmetilcelulose, iodetos, caolim, lanolina, nitratos, tensoativos não iônicos,
permanganatos, proteína, salicilatos, sais de prata, sabões, sulfonamidas, tartaratos, óxido de
zinco, sulfato de zinco.
Cloreto de benzetônio é um detergente antisséptico com as mesmas limitações e comportamento
do cloreto de benzalcônio. É incompatível com sabões. Uma vantagem do cloreto de benzetônio
é que a sua atividade germicida aumenta com o aumento do pH. Em pH 10 é muito mais ativo
contra bactérias selecionadas do que em pH 4.

Clorobutanol

Clorobutanol é antibacteriano e antifúngico. A sua efetividade antibacteriana é reduzida acima de


pH 5,5. Soluções aquosas de clorobutanol vão degradar na presença de íons hidróxido. Soluções
aquosas de clorobutanol têm estabilidade em pH 3, mas a estabilidade diminui com um aumento
do pH. Clorobutanol pode difundir através de recipientes de polietileno ou outros porosos,
resultando na diminuição da concentração e efetividade. Incompatibilidades incluem ampolas
plásticas, tampas de borracha, bentonite, trissilicato de magnésio, polietileno e
polihidroxietilmetacrilato (algumas lentes de contato macias). Alguma atividade antimicrobiana
é perdida no contato com carboximetilcelulose ou polissorbato 80, por conta da formação de
complexo. Efetividade antimicrobiana maior pode ser obtida pela combinação de 0,5% de
clorobutanol com 0,5 de feniletanol. A forma anidra do clorobutanol deve ser usada se uma
solução clara é desejada num veículo de vaselina líquida.

Parabenos

Metilparabeno é mais efetivo em solução de pH entre 4 e 8; sua eficácia diminui em valores de


pH mais altos. Em solução aquosa ele pode ser autoclavado e é estável em solução aquosa com
faixa de pH entre 3 a 6, por mais de quatro anos à temperatura ambiente. Metilparabeno é
incompatível com tensoativos não iônicos (sua atividade antimicrobiana é reduzida), bentonita,
trissilicato de magnésio, talco, tragacanto, alginato de sódio, óleos essenciais, sorbitol e
atropina. Ele pode ser absorvido por alguns plásticos e sofre descoloração na presença de ferro.

Propilparabeno é também mais efetivo em solução com pH entre 4 e 8; sua eficácia diminui
com o aumento dos valores de pH. Ele pode ser autoclavado em solução aquosa de pH 3 a 6,
sem decomposição. Soluções aquosas dentro dessa faixa de pH são estáveis por mais de quatro
anos. Propilparabeno é incompatível com tensoativos não iônicos (reduz efetividade); adsorção
pode ser observada com silicato de alumínio e magnésio, trissilicato de magnésio, óxido de
ferro amarelo, e ultramarina. Descoloração poderá ocorrer na presença de ferro, e hidrólise por
alcalis fracos e ácidos fortes. Alguns plásticos podem adsorver o propilparabeno.
Propilparabeno sódico é uma forma mais solúvel em água, a qual pode ser usada no lugar do
propilparabeno, mas o pH da formulação poderá aumentar.
Nitrato/Acetato de fenilmercúrio

O acetato de fenilmercúrio deve ser protegido da luz. É incompatível com agentes


emulsificantes aniônicos e agentes suspensores, tragacanto, amido, talco, metabissulfito de
sódio, tiossulfato de sódio, edetato dissódico, silicatos, haletos, e alguns tipos de membranas
filtrantes usadas em esterilização. Nitrato de fenilmercúrio é efetivo em larga faixa de pH contra
bactérias e fungos e é a forma preferida em soluções ácidas.

Os sais de fenilmercúrio são usados em preferência ao cloreto de benzalcônio em soluções de


salicilatos e nitratos, e em soluções de fisostigmina e epinefrina que contenham sulfito de sódio.
Suas soluções podem ser autoclavadas, mas quantidade significante do sal pode ser perdida;
então, elas são melhor esterilizadas por filtração. As incompatibilidades incluem agentes
emulsificantes aniônicos e agentes suspensores, tragacanto, amido, talco, metabissulfito de
sódio, tiossulfato de sódio, edetato dissódico, silicatos, haletos, e alguns tipos de membranas
filtrantes usadas em esterilização.

ANTIOXIDANTES
Oxidação e Antioxidantes

Antioxidantes são adicionados para minimizar ou retardar processos oxidativos que ocorrem
com alguns fármacos ou excipientes expostos ao oxigênio (ar) ou na presença de radicais livres.
Esses processos podem ser catalisados pela luz, temperatura, concentração de íons hidrogênio,
presença de traços de metais, ou peróxidos. A oxidação de uma preparação manifesta-se por
um odor ou sabor ruins, descoloração ou alguma mudança na aparência, precipitação ou mesmo
uma perda clara de atividade.

É importante remover o oxigênio dos componentes antes da formulação e minimizar a entrada


de ar durante a formulação por agitação turbulenta. Para minimizar a entrada de ar, evitar
formação de espuma, bater ou agitar vigorosamente, ou formar vórtex durante a mistura.
Misturar os componentes em frasco bem cheio e fechado, a uma velocidade mais baixa que o
normal, funciona bem. Para emulsões, o uso de homogeneizador manual funciona bem, se o
produto é coletado com cuidado e protegido do ar. A degradação pode ser minimizada pelo
enchimento total do recipiente, ou enchendo o espaço vazio com nitrogênio.

O método mais comum para minimizar a oxidação é adicionar um antioxidante ao sistema


(figura abaixo).
A seleção de um antioxidante apropriado é dependente de fatores diversos, incluindo
solubilidade, lugar do agente na formulação (emulsões), estabilidade química e física em faixas
largas de pH, compatibilidade, odor, descoloração, toxicidade, irritação, potência, efetividade
em concentração baixa, e livre de toxicidade, carcinogenicidade e efeitos sensibilizantes.
A seleção de um antioxidante depende do tipo de produto, rota, dose, e frequência de
administração, propriedades físicas e químicas do conservante utilizado, presença de outros
componentes, e propriedades da tampa e do recipiente de acondicionamento.

A efetividade dos antioxidantes pode diminuir em sistemas complexos, como emulsões e


suspensões. A diminuição pode ser dar por conta da adsorção do antioxidante nas partículas
suspensas, ou na partição do antioxidante entre as fases da emulsão. E mais, os antioxidantes
podem ser adsorvidos nas tampas e nos recipientes de acondicionamento.

Em geral, antioxidantes são usados em concentrações baixas, entre 0,001% a 0,2%. A


concentração mais baixa deve ser usada. Quando formular uma preparação, farmacêuticos
devem lembrar de incorporar o antioxidante no início do processo, para minimizar a extensão
da oxidação, ao invés de colocar no final da preparação, quando algum antioxidante será
desnecessariamente usado no impedimento da oxidação que já está ocorrendo. Também, é
normal usar um agente quelantes, junto com um antioxidante, para quelar (transformar em
quelato) traços de metais que podem catalisar um processo oxidativo (figura abaixo).
A formulação de um sistema antioxidante é efetuada, primeiramente, por tentativas e erros.
Com alguma experimentação e paciência, um sistema adequado, estável, e com as propriedades
antioxidantes requeridas, pode ser desenvolvido.

Efeito pH

O pH é um dos fatores mais importantes que afetam a estabilidade de uma preparação. O


farmacêutico poderá usar valores de pH ou perfis de estabilidade publicados para determinar o
pH que representará estabilidade máxima. Após determinar a faixa de pH, o farmacêutico pode
preparar tampões para manter o valor durante o prazo de validade.

O pH é importante na manipulação de fármacos, especialmente porque afeta a solubilidade, a


atividade, a absorção, a estabilidade, a adsorção, e o conforto do paciente. O pH está relacionado
a certas características físicas, tais como a viscosidade de alguns polímeros usados como
agentes formadores de géis e em suspensões.

Como um pH de solução é desejado para manter a solubilidade e estabilidade, muitas


preparações contêm sistemas tampões. A capacidade tampão (isto é, a resistência a mudanças
quando da adição de um ácido ou base), é geralmente baixa, e assim, esses sistemas não irão
alterar o pH dos fluidos corporais na injeção. Sistemas tampões são fortes o suficiente para
resistir a mudanças no pH, sob condições normais de estocagem e uso.

O ajuste do pH é crítico para a manutenção dos fármacos em solução. Um aumento ou


diminuição clara no pH pode provocar a precipitação de fármacos em solução. Assim, um ajuste
pequeno no pH pode auxiliar na solubilização de alguns fármacos. A atividade do fármaco pode
estar relacionada ao pH, dependendo se a forma ionizada ou não ionizada é desejável. A
estabilidade, em muitos casos, depende diretamente do pH do meio (forma farmacêutica).

Perfis de pH:degradação são de grande valor na seleção do pH adequado para a estabilidade


ótima da preparação. Adsorção de um fármaco a vários excipientes, componentes de
embalagem e dispositivos de administração pode ocorrer. A adsorção pode ser dependente do
pH, dependente de qual espécie, ionizada ou não ionizada, é adsorvida pelo material. O conforto
do paciente e, a adesão, podem depender do pH da preparação. Em alguns casos, um ajuste
deve ser alcançado entre os requisitos do fármaco e as preferências do paciente. Às vezes, o pH
pode ser ajustado para a estabilidade do fármaco e uma capacidade tampão baixa pode ser
usada, pois na administração, os tampões fisiológicos dos pacientes irão rapidamente mudar o
pH à faixa fisiológica.
Considerações sobre as Formas Farmacêuticas
Emulsões

Conservantes podem se dividir também na fase oleosa de uma emulsão e perder sua efetividade.
O conservante deve se concentrar na fase aquosa, onde o crescimento bacteriano geralmente
ocorre. Então, desde que a forma não ionizada do conservante é mais efetiva contra bactérias,
a maioria dos conservantes deve ser usada na forma não ionizada. Para ser efetivo, o
conservante não deve se ligar ou ser adsorvido nem pelos componentes da emulsão, nem pelos
recipientes. Geralmente, somente conservantes na fase aquosa, no estado livre, ligado a nada,
não adsorvido, não ionizado, será efetivo nas emulsões. Antioxidantes usados nas emulsões
incluem ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, BHA, BHT, galhato de propila, sulfitos e L-
tocoferol.

Óleos e gorduras podem rancificar rapidamente, o que faz com que a preparação tenha odor,
aparência e sabor ruins; antioxidantes podem prevenir a rancificação.

Oftálmicos

As soluções oftálmicas devem ser preservadas, pois como soluções e suspensões, são
dispensadas em recipientes multidoses. O conservante deve ser compatível com o fármaco e
também com todos os outros excipientes na preparação. Antioxidantes podem ser necessários
para algum elemento da formulação. Antioxidantes e agentes quelantes para preparações
oftálmicas e nasais incluem EDTA (0,1%), bissulfito de sódio (o,1%), metabissulfito de sódio
(0,1%), tioureia (0,1%).

Inalações orais

Qualquer preparação como inalação oral que não está em recipiente dose única deve conter um
conservante, pois é requisito que sejam estéreis. A quantidade mínima de conservante que é
efetiva deve ser usada. Se uma concentração é muito elevada, isso pode provocar um reflexo
de tosse no paciente. Também, concentrações elevadas de certos conservantes que também são
tensoativos, podem causar espuma que interfere no uso da dose completa.

Pomadas

Antioxidantes, tais como BHT, podem ser usados para retardar a taxa de rancificação de bases
selecionadas.
Géis

Quando adicionados a um sistema aquoso, 0,1% de metilparabeno ou propilparabeno são


conservantes aceitáveis e não afetam a eficiência do polímero para manter a viscosidade.

Injetáveis

Na manipulação de misturas parenterais, deve-se conhecer bem os adjuvantes como veículos,


co-solventes, tampões, conservantes, antioxidantes, gases inertes, tensoativos, agentes de
complexação, e agentes quelantes. A adição de uma solução do fármaco com conservantes à
água estéril para injeção, ou à dextrose 5% em água, ou à cloreto de sódio 0,9% para injeção,
podem reduzir a concentração do conservante e, portanto, não é efetivo.

Preparações que são acondicionadas em frascos multidose devem conter um conservante para
prevenir o crescimento de micro-organismos, que podem ter sido introduzidos quando o frasco é
manipulado. Entretanto, os conservantes nem sempre são compatíveis com outros fármacos aos
quais foram adicionados. Por exemplo, álcool benzílico é incompatível com succinato sódico de
cloranfenicol, e os parabenos e derivados do fenol são incompatíveis com nitrofurantoína,
anfotericina N e eritromicina. Quando a água bacteriostática para injeção é usada para
reconstituição, é importante selecionar um produto com um conservante que será compatível com
a solução. Conservantes devem ser compatíveis com o material de acondicionamento no qual a
preparação será colocada (frascos e tampas).

Resumo
Conservantes, antioxidantes e pH são adjuvantes farmacotécnicos criticamente importantes na
manipulação de medicamentos estáveis e eficazes. Cada formulação deve ser avaliada com base
na sua composição e características.