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Aspectos generales de los marcadores

tumorales

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Jaume Trape
ALTHAIA, Xarxa Assistencial Universitària de Manresa
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Interpretación de resultados
Aspectos generales de los marcadores tumorales
J. Trapé Pujola y R. Molina Portob
aHospital Sant Joan de Déu de Manresa. Althaia Xarxa Assistencial de Manresa. Manresa. Barcelona.
bUnitat d’Oncobiologia. Laboratori de Bioquímica. Hospital Clínic. Barcelona. España.
Puntos clave
• Los marcadores tumorales han demostrado su
utilidad en distintas fases de la enfermedad
neoplásica.
• El principal problema de los marcadores
tumorales es su escasa especificidad a valores
moderadamente altos, por lo que no pueden ser
utilizados como diagnósticos.
Las diferencias entre las células normales y las neoplásicas
que se puedan utilizar para el diagnóstico de la diferenciación
maligna constituyen uno de los objetivos de la investigación
oncológica, especialmente en las etapas precoces. En los últi-
mos 30 años, muchos estudios han puesto de manifiesto que
las alteraciones morfológicas de las células neoplásicas están
asociadas a cambios en el genoma, lo cual implica cambios en
la expresión génica y modificación de los patrones proteicos y
metabólicos. Estos cambios pueden detectarse en el ámbito
periférico (suero y otros fluidos biológicos) y se comportan
como una señal a distancia. Representan un gran avance en el
estudio de los pacientes con cáncer y constituyen la base de lo
que se conoce como marcadores tumorales (MT) (fig. 1).
Un marcador tumoral se define como la sustancia que es se-
cretada por el tumor o bien que el tumor induce su síntesis
por el huésped, refleja el crecimiento y la actividad del tumor
y permite conocer la presencia, el pronóstico, la evolución o la
respuesta terapéutica de un tumor maligno. De acuerdo con
esta definición, son muy numerosos los parámetros que se
puede considerar MT, con funciones orgánicas muy dispares,
ya que incluyen enzimas, hormonas, antígenos de función des-
conocida, oncoproteínas, etc.
Con los métodos actuales de medida, se sabe que todos los
MT se pueden encontrar en células normales en distintos esta-
dios de diferenciación. La lesión de los tejidos productores
puede dar lugar a incrementos en las concentraciones séricas
de estos MT. El CEA puede presentar discretos incrementos
en lesiones colorrectales no neoplásicas como la colitis ulcero-
sa o la enfermedad de Crhon. El CA 125 es marcador de gran
interés en el cáncer de ovario que se halla presente en todas
las estructuras derivadas de los conductos de Muller: endome-
trio, mesotelios, etc. La endometriosis puede dar discretos in-
crementos de este marcador, mientras que los derrames pue-
den dar lugar a incrementos séricos de hasta 20 veces el valor
normal de este MT. La mayoría de los MT se catabolizan en el
hígado y se eliminan por vía renal, de ahí que las afecciones no
neoplásicas de estos órganos pueden causar la acumulación
del MT y discretas elevaciones séricas. En la tabla I se descri-
ben los principales MT, las principales enfermedades que dan
falsos positivos y los tipos de tumores en que se utilizan.
Los MT no son, por tanto, parámetros específicos de la célu-
la neoplásica. Generalmente, las células neoplásicas van a se-
cretar mayores cantidades que las células sanas o secretar al
torrente circulatorio en lugar de al interior glandular, lo que
provoca que se detecten concentraciones muy superiores de
estas sustancias en la sangre u otros líquidos biológicos ante la
presencia de un tumor. Por ejemplo, el CEA puede estar dis-
cretamente incrementado en un 5-10% de los fumadores
(< 10 µg/l) o en pacientes con insuficiencia hepática o renal, pe-
ro concentraciones > 20-25 µg/l indican con una elevada proba-
bilidad la presencia de una neoplasia. El CA 19.9 es un MT con
importantes incrementos séricos en pacientes con hepatopatías,
principalmente con ictericia (< 1.000 kU/l), pero suele ser muy
superior en neoplasias pancreáticas (media 7000 kU/l).
La concentración sérica de los marcadores tumorales, así
como su sensibilidad, depende de varios factores asociados al
tumor: capacidad de síntesis, localización celular, número de
células neoplásicas, cinética celular, presencia de metástasis
(número, localización y tamaño) y vascularización del tumor.
Hay otros factores relacionados con el paciente, como la fun-
ción de órganos y tejidos que metabolizan los MT, que pueden
afectar a su concentración sérica. Además, la administración
de tratamientos antineoplásicos puede aumentar de forma
transitoria la concentración de estos marcadores en sangre, y
estos factores están relacionados con la especificidad.
En la valoración de la eficacia de una prueba diagnóstica se utili-
zan 2 conceptos: sensibilidad y especificidad. Un MT ideal sería
Figura 1. Mecanismo de liberación de los marcadores
tumorales.
Células normales
Marcador circulante
Señal a distancia
Células neoplásicas
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Interpretación de resultados Aspectos generales de los marcadores tumorales

J. Trapé Pujol y R. Molina Porto

Tabla I. Descripción de las principales indicaciones de los marcadores tumorales

Marcador tumoral Límite Falsos positivos Indicaciones

superior
de referencia

AFP < 10 µg/l Hepatopatías, tirosinemia hereditaria Hepatocarcimona, tumores testiculares y del seno endodérmico
β-hCG 5 kU/l Embarazo Tumores trofoblásticos y testiculares
β-2-microglobulina 2,5 mg/l Insuficiencia renal, VIH, infecciones virales Mieloma, linfoma, melanoma
CA 15-3 30 kU/l déficit de vitamina B12, hepatopatías, insuficiencia renal Tumores de mama y ovario
CA 19-9 37 kU/l Ictericia, hepatopatias, insuficiencia renal Neoplasias digestivas (páncreas, estómago), ováricas (mucinoso,
indiferenciado) y endometrio
CA 125 35 kU/l Endometriosis, derrames serosos, hepatopatías, Neoplasias ováricas, pulmonares y endometrio
insuficiencia renal, EPOC
Calcitonina V < 27 µg/l Insuficencia renal Carcinoma medular de tiroides, cáncer de pulmón, síndrome de
M < 17 µg/l Zolliger Ellison
CEA 5 µg/l Insuficiencia renal, EPOC, hepatopatías, colitis ulcerosa, Neoplasia de colon, pulmón, mama, estómago. Como segundo
enfermedad de Crohn, fumadores marcador en cérvix, cabeza y cuello
Cromogranina A 500 µg/l Insuficiencia renal Tumores carcinoides, feocromocitoma, neuroblastoma, anglioneuromas
CYFRA 21-1 3,3 µg/l Insuficiencia renal, neumonías, hepatopatías, EPOC, Neoplasia de pulmón, cérvix, cabeza y cuello, mama
insuficiencia respiratoria, derrames pleurales
HER-2 15 kU/l Hepatopatías Carcinoma de mama y algunos casos de pulmón y próstata
5-HIA 5 mg/24 h Ingesta de plátano, frutos secos, alcohol, piña y café Tumores carcinoides, feocromocitoma
NSE 14 µg/l Neuropatías, insuficiencia renal, hemólisis, Carcinoma microcítico de pulmón, carcinoides, neuroblastoma,
artritis reumatoide tumor de Wilms, algunos sarcomas
Pro GRP 50 µg/l Insuficiencia renal, enfermedades del tracto digestivo, EPOC Cáncer de pulmón microcítico
PSA 4 µg/l Hiperplasia prostática, prostatitis Cáncer de próstata
SCC-Ag 2,5 µg/l Insuficiencia renal, pénfigo, psoriasis, eczemas, Tumores escamosos
dermatomiositis
S-100 0,2 µg/l Insuficiencia renal, hepatopatías, lesiones cerebrales Melanoma maligno
con necrosis
TAG-72 6 kU/l Insuficiencia renal, quistes ováricos, hepatopatías Cáncer de colon gástrico, ovárico y pulmón
TG (tiroglobulina) 27 µg/l Tiroiditis subaguda, adenoma tóxico tiroideo, Carcinoma folicular de tiroides
síndrome de Gottier, último trimestre del embarazo
TPA 75 kU/l Hepatopatías, infecciones, insuficiencia renal Neoplasias epiteliales
TPS 75 kU/l Hepatopatías, infecciones, insuficiencia renal Neoplasias epiteliales

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; M: mujeres; V: varones; CEA: antígeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoproteína; SCC: antígeno de carcinoma de células
escamosas; PSA: antígeno específico de la próstata; CT: calcitonina; TG: tiroglobulina; CA 125: antígeno de cáncer 125; CA 15-3: antígeno de cáncer 15-3; CA 19-9: antígeno de
cáncer 19-9; CA 72-4: antígeno de cáncer 72-4; NSE: enolasa neuronal específica; TPA: antígeno polipeptídico tisular; TPS: antígeno polipeptídico específico; PHI: fosfohexoso
isomerasa

aquel cuya presencia no fuera detectable en pacientes sin neopla-
sia, es decir, que tuviera una especificidad del 100%, no presentara
falsos positivos, tuviera un valor predictivo positivo del 100% y pu-
diera detectarse en todos los pacientes con cáncer, es decir, una
sensibilidad del 100%, sin falsos negativos, por tanto, un valor pre-
dictivo negativo del 100% incluso en etapas tempranas de la enfer-
medad. Actualmente, no hay ningún MT con estas características.
Clasificación de los marcadores tumorales
La clasificación de los MT no es fácil y hay distintas propues-
tas, que los agrupan en función de su origen, características fi-
sicoquímicas, funciones, etc.; estas clasificaciones tienen más
interés académico que real, pues la mayoría de los MT podrían
incluirse en más de un grupo. Se pueden clasificar en 2 gran-
des grupos: los producidos por la célula neoplásica y los indu-
cidos por el huésped (tabla II).
Los MT pueden clasificarse según su eficacia diagnóstica en
3 grandes grupos:
– Elevada especificidad y sensibilidad. Son MT que pueden
detectarse en algunas situaciones fisiológicas, pero en ausen-
cia de éstas o ante incrementos importantes, indican siempre
la presencia de neoplasia. Podemos incluir en este grupo la β-
hCG y la calcitonina.
– Especificidad y sensibilidad variables. Los MT incluidos en
este grupo tienen una sensibilidad baja en estadios iniciales de
la enfermedad neoplásica, en la mayoría de los casos, indistin-
guible de la normalidad y las infecciones benignas. Pero en en-
fermedad avanzada se pueden hallar concentraciones tan ele-
vadas que permiten distinguirlo de la enfermedad benigna. El
CA 15-3, MT empleado principalmente en los carcinomas de
mama, tiene una sensibilidad de alrededor del 15-20% al diag-
nóstico de un cáncer de mama locorregional, con concentra-
ciones séricas generalmente inferiores a 100 kU/l. Estas con-
centraciones son similares a las que pueden detectarse en un
5-10% de los pacientes con cirrosis hepática. No obstante, en
pacientes con estadios avanzados de cáncer de mama, la sen-
sibilidad del CA 15-3 suele ser > 70%, con concentraciones sé-
ricas con frecuencia > 300-400 kU/l, valores rara vez hallados
en patología no neoplásica. Dentro de este grupo están CA 15-
3, CEA, AFP, PSA, TAG-72, CYFRA 21-1, etc.
– Especificidad baja y sensibilidad variable. En este grupo
se incluyen los MT que presentan una sensibilidad dependien-

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Interpretación de resultados
Tabla II. Marcadores tumorales
Marcadores tumorales sintetizados por la célula neoplásica
Antígenos oncofetales: CEA, AFP
Antígenos oncoplacentarios: SP-1, SP-3, β-hCG.
Antígenos tisulares: SCC, PSA, CT, TG, CA 125, NSE
Antígenos mucinosos: CA 125, CA 19-9, CA 15-3, CA 72-4,
Citoqueratinas: TPA, TPS, CYFRA 21-1
Hormonas ectópicas: paratirina, corticotropina, ADH, CT
Oncoproteínas: p53, c-erbB-2, bcl-2
Enzimas: PHI, LDH, NSE, TQ,
CEA: antígeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoproteína; SCC: antígeno de carcinoma de células escamosas; PSA: antígeno específico de la próstata; CT: calcitonina;
TG: tiroglobulina; CA 125: antígeno de cáncer 125; CA 15-3: antígeno de cáncer 15-3; CA 19-9: antígeno de cáncer 19-9; CA 72-4: antígeno de cáncer 72-4;
NSE: enolasa neuronal específica; TPA: antígeno polipeptídico tisular; TPS: antígeno polipeptídico específico; PHI: fosfohexoso isomerasa.
te del estadio pero, incluso en enfermedad avanzada, indistin-
guibles de las infecciones benignas; entre estos MT están
LDH, TPA y TPS. La principal aplicación de estos MT es el
pronóstico o evaluación de la eficacia de los tratamientos, ya
que su utilidad diagnóstica es escasa.
Criterios de interés en la interpretación
de resultados
Anteriormente se ha indicado que la mayoría de MT no son es-
pecíficos, con discretos incrementos en patología no neoplási-
ca. Hay 3 criterios de gran interés para distinguir si un incre-
mento de MT puede ser de origen neoplásico o no:
– Concentración sérica. Se ha comentado anteriormente
que las concentraciones de MT en las enfermedades no neo-
plásicas no suelen ser muy elevadas. Cuanto mayores sean las
concentraciones de MT, más probabilidad de neoplasia. Con-
centraciones séricas de CEA > 20-25 µg/l, CA 19-9 > 1.000
kU/l, AFP > 100 µg/l y CA 125 > 750 kU/l sugieren con elevada
probabilidad una enfermedad neoplasica.
– En segundo lugar, hay que conocer el MT y ante una ele-
vación hay que ver si el paciente presenta alguna condición fi-
siológica, patológica o preanalítica que pueda alterar la con-
centración de MT (tabla I). La insuficiencia renal puede dar
importantes incrementos de SCC, de ahí que ante un incre-
mento de MT haya que descartar las enfermedades dermato-
lógicas o la insuficiencia renal. La NSE es un buen MT en el
diagnóstico de los carcinomas indiferenciados de pulmón, pe-
ro también son ricos en este MT los hematíes, de ahí que pue-
dan detectarse falsos incrementos en muestras hemolizadas.
– A pesar de los 2 criterios anteriores, hay resultados di-
fíciles de interpretar, y se tiene que utilizar un tercer crite-
rio: ver la evolución del MT. En los casos que haya dudas
por un MT discretamente incrementado, hay que repetir la
determinación transcurrido un período superior a su vida
media, generalmente entre 15 días y 1 mes. Un incremento
progresivo, en general > 20-30%, en 2 determinaciones su-
cesivas es altamente indicativo de enfermedad neoplásica,
pues indica el crecimiento celular. Por el contrario, la per-
sistencia de concentraciones, el descenso de éstas o dis-
cretos incrementos sugieren con mayor probabilidad un
falso positivo.
Aspectos generales de los marcadores tumorales
J. Trapé Pujol y R. Molina Porto
Marcadores tumorales producidos por el huésped
Citocinas, IL-1, IL-6
β2-microglobulina
Proteínas de fase aguda: PCR, ferritina, α1-antiquimiotripsina
Principales aplicaciones clínicas
La sensibilidad y la especificidad de los MT indican claramente su
escasa utilidad diagnóstica, excluyendo los tumores avanzados.
No obstante, la historia de una neoplasia no finaliza con el diag-
nóstico inicial, sino que es necesario un control posterior, tanto
de la eficacia terapéutica como de la evolución tumoral. Los MT
se pueden utilizar en distintas fases de la enfermedad neoplásica:
– Cribado. Algunos MT se pueden utilizar en determinados
casos como el PSA y la AFP para cáncer de próstata y hepato-
carcinoma, respectivamente. Los resultados de estos paráme-
tros no son diagnósticos, pero permiten la selección de pacien-
tes de alto riesgo en los que se puede realizar otras pruebas
más costosas o invasivas, como ecografías o biopsias, para con-
firmar o negar el diagnóstico. A pesar de ello, hay controversia
acerca de si debe realizarse un cribado de PSA en el cáncer de
próstata, ya que no se ha demostrado que se aumente significa-
tivamente la supervivencia del paciente con este tumor.
– Diagnóstico. Pocos MT tienen utilidad en estadios inicia-
les, salvo los clasificados con alta especificidad. La persisten-
cia o el incremento de β-hCG después de un aborto o un em-
barazo a término indican enfermedad trofoblástica. Concen-
traciones de AFP > 100 µg/l en pacientes con hepatopatías
crónicas, conjuntamente con imágenes sospechosas, se consi-
deran diagnósticas de hepatocarcinoma. En general se acepta
que, ante la sospecha de un tumor maligno, la positividad apo-
ya el diagnóstico, pero la negatividad no lo excluye. En pa-
cientes con tumores avanzados, los MT, solos o en combina-
ción, pueden ayudar al diagnóstico.
– Orientación del tipo histológico. Algunos MT pueden
orientar sobre el tipo histológico del tumor (p. ej., en cáncer
de ovario, las pacientes con valores elevados de CA 19-9 pre-
sentan normalmente tumores mucinosos, mientras que en los
tumores serosos se hallan aumentadas las concentraciones de
CA125). Concentraciones elevadas de SCC en pacientes con
carcinoma de pulmón orientan a neoplasias no de células pe-
queñas, principalmente escamosas, mientras que la positivi-
dad de ProGRP o NSE sugiere un carcinoma indiferenciado de
células pequeñas.
– Pronóstico. En pacientes con tumores locorregionales, la
positividad indica en general una mayor extensión locorregio-
nal y, por tanto, un peor pronóstico. En general estudios uni-
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Interpretación de resultados Aspectos generales de los marcadores tumorales

J. Trapé Pujol y R. Molina Porto

variables y multivariable indican que los MT suelen ser facto- Errores habituales
res pronósticos independientes en múltiples neoplasias epite-
liales. Las concentraciones de MT pretratamiento pueden pre- • No evaluar correctamente a los pacientes con enfer-
decir la evolución de los pacientes, como β-hGC en el cáncer medades no neoplásicas que puedan afectar a las
testicular. concentraciones de MT, tanto en el diagnóstico como
– Predicción de respuesta al tratamiento. La vida media del en el seguimiento.
MT (tiempo que tarda en disminuir su concentración a la mi-
tad) después del tratamiento con quimioterapia predice la
respuesta en el cáncer de ovario o las neoplasias testiculares.
Las pacientes con cáncer de mama y concentraciones eleva- Bibliografía recomendada
das de HER-2/neu en suero presentan una mayor respuesta al
tratamiento con trastuzumab. Molina R, Filella X. Marcadores tumorales: estado actual y perspec-
tivas de futuro II. Barcelona: Roche Diagnostic S.L.; 2003.
– Detección precoz de recidivas. Después de la resección
del tumor primario, un porcentaje de pacientes, variable se- Molina R, Filella X, Ballesta AM. Marcadores tumorales, teoría o rea-
gún el tipo de neoplasia y el estadio, presenta recurrencia de lidad. Med Clin. (Barc) 1994;102:189-95.
su enfermedad. La determinación seriada, cada 2 o 3 meses, Molina R, Barak V, Van Dalen A, Duffy MJ, Einarsson R, Gion M, et
de MT en los enfermos sin evidencia de enfermedad residual al. Tumor markers in breast cancer–European Group on Tumor Mar-
kers recommendations. Tumour Biol. 2005;26:281-93.
tras el tratamiento radical es útil para saber qué pacientes es-
tán libres de enfermedad y quiénes tienen recidiva tumoral. Sturgeon C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic.
Clin Chem. 2002;48:1151-9.
Incrementos progresivos de CA 125 son el primer signo de re-
cidiva tumoral, pacientes asintomáticas y técnicas de imagen Trapé J, Molina R, Sant F. Clinical evaluation of the simultaneous de-
termination of tumor markers in fluid and serum and their ratio in the
negativas en el 70-80% de las recurrencias del carcinoma ová-
differential diagnosis of serous effusions. Tumour Biol. 2004;25:276-
rico. Resultados similares se han descrito con el CEA en cán- 81.
cer colorrectal, β-hGC y AFP en tumores testiculares, PSA en
neoplasias prostáticas, CEA y CA 15-3 en tumores mamarios,
SCC en carcinomas de cérvix uterino, etc.
– Control evolutivo. Los MT se producen por la célula neo-
plásica, y su aplicación más aceptada es la monitorización de
la respuesta terapéutica y el control evolutivo de la enferme-
dad. El descenso progresivo de un MT sugiere un menor nú-
mero de células malignas y, por tanto, una buena respuesta al
tratamiento, mientras que el incremento, reflejo del aumento
del número de células, indica falta de respuesta a la terapia.
Se considera cambio significativo el ascenso o descenso en la
concentración del MT > 50% (por encima del intervalo nor-
mal) en al menos 2 determinaciones seriadas separadas un
mínimo de 3 semanas. Los MT son útiles en el control evoluti-
vo de la mayoría de los tumores epiteliales: neoplasias colo-
rrectales, mamarias, pulmonares, prostáticas, etc.
En conclusión, los MT son de escasa utilidad en el diagnósti-
co de un tumor maligno, salvo escasas excepciones, pero son de
gran interés como indicadores pronósticos, en la detección pre-
coz de recidiva tumoral y en la monitorización terapéutica. J

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