Instituto Nacional de México

Instituto Tecnológico de La Paz

Ingeniería Bioquímica

¿Qué relación evolutiva

tiene el gen SRY del
hombre con el de otros
mamíferos?
BIOINFORMÁTICA
JESÚS ALBERTO GERALDO LEÓN

Profesor(a): Rubí Alejandra Martínez Camacho

Fecha de entrega: 24 de abril del 2017

Resumen
Se realizó un árbol filogenético del gen SRY de algunos mamíferos con el objetivo de
conocer cuales con las relaciones evolutivas de este gen del hombre con el de otros
mamíferos. Para ello primero se descargaron las secuencias de diferentes mamíferos
incluyendo Homo sapiens como punto de comparación y ovi ovi como enraizador del árbol.
Se editaron sus secuencias en seaview y se mandó a correr con el programa online PhyML
donde finalmente se editó el archivo resultante en el programa figtree. Los resultados
indicaron un alejamiento evolutivo mayor del ciervo y la cabra y el más cercano los primates
Macaca, indicando una coincidencia con la escala evolutiva de los organismos. La mayoría
de las secuencias presentaron valores de bootstrap mayores a 90 por lo que fue un árbol
filogenético estadísticamente confiable excepto los monos Cebus con bootstrap demasiado
bajos.

Palabras claves: bootstrap, árbol, evolución, SRY, cromosoma.

y la otra con el Y.El ADN específico del

Introducción
Cada ser humano cuenta con 23 pares
de cromosomas que llevan nuestro
ADN. De ellos, sólo dos son
cromosomas sexuales: X, que tienen
tanto mujeres como hombres, e Y, que
sólo tienen los hombres y las personas
intersexuales.
En los mamíferos placentarios, como
los humanos, los perros, los ratones, o
las jirafas, los cromosomas sexuales
contienen una región adicional de
ADN. Sin embargo, en las otras dos
clases de mamíferos, ovíparos (como
el ornitorrinco) y marsupiales, esta
región adicional se encuentra en los
cromosomas no sexuales. En el caso
de los placentarios, al principio,
pequeñas partes del ADN de esta
región adicional se intercambiaban
fácilmente entre los cromosomas X e
Y, pero hace entre 80 y 130 millones
de años, la región se convirtió en dos
entidades completamente separadas
que ya no intercambiaban ADN. Una
de las regiones se asoció
específicamente con el cromosoma X,
cromosoma Y empezó a evolucionar
rápidamente en la época en que la
región de ADN se dividió en dos
entidades, mientras que el ADN
específico del cromosoma X mantuvo
la misma velocidad evolutiva que los
cromosomas no
sexuales.Actualmente el cromosoma
Y humano contiene menos de 200
genes, mientras que el X tiene unos
1.100. La mayoría de los genes del
cromosoma Y no eran importantes
para la supervivencia porque se
perdieron, lo que ha provocado que los
antes idénticos cromosomas X e Y
tengan ahora cantidades tan
diferentes de genes.
Los datos citogeneticos muestran que
el proceso de diferenciación de los
cromosomas sexuales corre paralelo
al de la evolución de los vertebrados
en general. El punto de partida es que
tanto los cromsomas X e Y de los
mamíferos como los cromosomas Z y
W de aves y reptiles, a pesar de sus
actuales diferencias morfológicas y
genéticas, derivan de una par
cromosómico homomorfo. Puesto que
los procesos evolutivos no pueden ser
reproducidos experimentalmente con
precisión, los cambios individuales
que hayan podido ocurrir durante la
evolución de los cromosomas
sexuales solo pueden ser
reconstruidos mediante estudios
comparativos entre especies más o
menos relacionadas. Obviamente,
cuanto más alejadas estén las
especies que se comparan más
remoto será el ancestral común cuyas
características pueden ser deducidas
(Yamauchi, 2016)
En este trabajo se realizará un árbol
filogenético del gen SRY de
mamíferos para apreciar sus
relaciones evolutivas con el hombre y
comprobar también el grado de
divergencia presentado a lo largo de la
evolución, ya que éste gen es
significativo en la evolución de la
diferenciación de sexos, además de
ser el principal gen que determina la
sexualidad mascuina y por lo tanto uno
de los pocos que permaneció en la
degeneración del cromosoma Y.
Se espera que el árbol filogenético de
los diferentes mamíferos concuerde
aproximadamente con el árbol
filogenético de la evolución de la vida
ya que el gen se fue estabilizando a lo
largo de los años y su misma
naturaleza indica un paralelismo con
la evolución de las especies.
Marco teórico
El sexo es controlado en la mayoría de
los mamíferos a través de los
cromosomas. La base del sistema
XX/XY para la determinación del sexo
se conoció poco después de que fuera
posible realizar análisis citogenéticos.
Estos estudios establecieron de
manera rápida y firme el papel crucial
del cromosoma Y en el desarrollo
normal de una persona del género
masculino. También puso en
manifiesto el efecto relativamente
pequeño que producen las variaciones
del número del cromosoma X, tanto en
hombre como en mujeres.Por
ejemplo, la presencia del cromosoma
Y, hace que se dé la formación de los
testículos y el desarrollo de los
fenotipos masculinos. Existe una
diferencia fundamental entre los
efectos de la presencia de los
testículos y ovarios debido a que los
primeros son necesarios para el
desarrollo de características
masculinas, mientras que los ovarios
no se requieren para el desarrollo de
características femeninas.
El gen SRY se encuentra en el brazo
corto del cromosoma Y, más
concretamente se localiza en la región
Yp11.3, constituida por un solo exón,
que está muy próxima a la región
seudoautosómica. Este gen es
fundamental para el desarrollo de los
testículos durante el crecimiento
embrionario. Independientemente de
los cromosomas heredados (XX o XY)
los embriones son idénticos, en
cuanto al desarrollo de sus glándulas
sexuales (testículos y ovarios) se
refiere, hasta un determinado punto de
su crecimiento. Entonces se activa el
funcionamiento de un gen del
cromosoma Y, llamado Sry, el cual
produce una proteína que induce el
desarrollo de los testículos. Por
consiguiente, en presencia de este
gen el embrión se desarrollará como
macho; en su ausencia, se
desarrollará como hembra. Puesto
que el gen está ausente del
cromosoma X, los individuos que
hayan heredado dos de estos
cromosomas serán hembras.Este un
gen reciente desde el punto de vista
de la evolución y su importancia para
el desarrollo de la masculinidad ha
sido muy bien documentada
científicamente.
En la gónada embrionaria XY, el gen
SRY inicia una cascada de activación
génica que induce a una subpoblación
de células somáticas a diferenciarse
como células de Sertoli, encargadas
de orquestar el desarrollo testicular.
Estas células de Sertoli se organizan
formando cordones sexuales
(precursores de los túbulos
seminíferos del testículo adulto) en el
interior de los cuales se localizan las
células germinales que dejan de
proliferar (arresto mitótico). Las
células de Sertoli controlan también la
diferenciación de células de Leydig,
células secretoras de testosterona y
dihidrotestosterona que
masculinizarán el soma del individuo.
En la ruta masculina de desarrollo
gonadal de ratón, la proteína SRY se
une, junto con el factor
esteroidogénico SF1, a una secuencia
intensificador del gen Sox9 y lo activa.
Las mutaciones en que el gen Sox9 se
activa en una gónada XX, hacen que
ésta siga la ruta testicular, mientras
que si este gen permanece inactivo en
una gónada XY, ésta seguirá la ruta
ovárica. Por tanto, Sox9,al igual que
Sry, son necesarios y suficientes para
activar la organogénesis testicular.
Sox9 activa el gen Fgf9 que a su vez
estabiliza la expresión de Sox9,
estableciéndose un bucle de
automantenimiento de la expresión de
éste último en la gónada masculina.
Sox9 activa también la expresión de
otros genes como Amh (hormona
antimülleriana), Vnn1 (Vanin-1), y
Pgds (prostaglandina sintetasa) que
se sabe están implicados en la
diferenciación testicular. Sobre la base
de lo expuesto, se puede decir que
sox9 es el gen alrededor del cual
pivota el desarrollo testicular, y lo hace
no sólo en mamíferos sino en todos los
vertebrados.
En la gónada XX la ausencia de
cromosoma Y, y por tanto del gen
SRY, implica la inactividad de Sox9 y
la activación de RSPO1 y WNT4, que
inician la cascada de activación génica
que conduce al desarrollo ovárico. Al
no expresarse el gen Sox9, las células
somáticas bipotenciales de la gónada
embrionaria se diferencian como
células pre-foliculares (no como
células pre-Sertoli), mientras que las
células de la línea esteroidogénica se
diferenciarán como células de la teca
(en vez de cómo células de Leydig) y
las células germinales inician la
meiosis, que se detiene poco después
en la profase I (arresto meiótico). En
resumen, en ausencia de Sry, la
organogénesis gonadal sigue la ruta
ovárica y el fenotipo somático del
individuo será femenino.
Las personas que, por determinados
defectos, han heredado más de un
cromosoma X, pero también un
cromosoma Y (y son XXY, XXXY,
etc.), son hombres. También se han
observado personas XX que, sin
embargo, son igualmente hombres. El
análisis de sus cromosomas indica
que poseen un gen Sry que, por error,
se ha translocado en uno de sus
cromosomas X. De igual manera
existen mujeres XY, o incluso XXY que
en el análisis de sus cromosomas Y
indica que no poseen un gen Sry que
funcione adecuadamente.Entonces,a
veces, erróneamente, el gen SRY
entra en un proceso de
entrecruzamiento meiótico entre el
cromosoma Y y el X, y se transfiere a
un cromosoma X, haciendo que
aparezca la fórmula XX con fenotipo
masculino. Además, el gen SRY
codifica un factor de transcripción que
contiene una región tipo HMG (“high
mobility group”) o “caja GAM”, que
interviene en la interacción con el
DNA: esta proteína tiene una
capacidad específica de unirse a DNA.
Existen varias decenas de mutaciones
del gen SRY que producen reversión
sexual y, la mayoría, están asociadas
a la codificación de la “caja GAM”.La
“caja GAM” es la encargada de la
unión del gen al DNA. La proteína SRY
se une específicamente a un DNA
bicatenario con secuencia de
aminoácidos AACAAAG para inducir
un plegamiento de la doble hélice en
un ángulo aproximado de 83º. Varias
de las mutaciones del gen SRY que
tienen como consecuencia una
reversión del sexo, anulan o
disminuyen la capacidad de la
proteína para poder dar ese
plegamiento en el DNA.
El cromosoma Y humano es muy
pequeño y contiene alrededor de un
1% del DNA en una célula diploide.
Contrariamente a lo que se ha creído
durante mucho tiempo, el cromosoma
Y, por sí solo, no determina el sexo de
un individuo. El cromosoma Y es el
portador de un factor génico capaz de
determinar la formación del testículo.
Además, este factor es independiente
del número de cromosomas X
presentes; es decir, siempre que se
encuentre presente este factor
determinante, se dará desarrollo
testicular, sin importar si hay más o
menos cromosomas X (el Síndrome
de Klinefelter clásico es XXY, con
variantes XXXY y XXXXY). Debido a
diferentes análisis de DNA de
pacientes con sexo cromosómico XX,
pero sexo fenotípico masculino o sexo
cromosómico XY pero sexo fenotípico
femenino, se descubrió el gen SRY,
responsable de la diferenciación
gonadal. Estos pacientes perdieron o
tenían alterada la región del gen SRY.
Recientemente, un grupo de
investigadores de las universidades
de Hawái y de Marsella han publicado
que de todos los genes contenidos en
el cromosoma Y solo dos son
necesarios para que se desarrollen
machos fértiles, si bien esta fertilidad
es posible solo mediante reproducción
asistida. Estos genes se
llaman Sry y Eif2s3y(Yamauchi,
2016).
El gen Sry produce un factor de
transcripción, es decir, una proteína
que puede activar el funcionamiento
de algunos otros genes. Uno de los
genes más importantes inducido
por Sry es el gen llamado Sox9, que
es otro factor de transcripción. El
funcionamiento de este último gen
,como se dijo anteriormente, es
necesario para que se desarrollen los
túbulos seminíferos en los testículos,
sin los cuales la producción de
espermatozoides y de testosterona –la
hormona sexual masculina– es
imposible. Por otra parte, el gen
Eif2s3y produce una proteína
necesaria para la proliferación de las
espermatogonias, que son las células
precursoras de los espermatozoides.
Evidentemente, sin el correcto
funcionamiento de este gen los
espermatozoides no pueden
desarrollarse.Además, al menos en el
caso del ratón, los resultados indican
que el cromosoma Y no es
estrictamente necesario para la
fertilidad masculina si puede utilizarse
la reproducción asistida.Entonces,el
resto de genes del cromosoma Y son
fundamentales para completar
diversas fases de la
espermatogénesis, o formación de
gametos masculinos, proceso
imprescindible para que se pueda
generar un cigoto de forma natural,
aunque no lo sea para llevar a cabo
una reproducción artificial. Así, el
cromosoma Y no está destinado a
desaparecer, ya que está estabilizado,
aparea correctamente con el
cromosoma X, y es fundamental para
la gametogénesis en los
machos(Graves, 2006).
Los cromosomas X e Y sólo conservan
una región homóloga, la región PAR,
que les permite aparearse durante la
meiosis (proceso fundamental para la
formación de los gametos).Aunque
por origen, el cromosoma Y ha tendido
a perder información genética, en
estos momentos se mantiene estable.
Además posee secuencias
palindrómicas que le permiten llevar a
cabo procesos de autorreparación.
A pesar del tiempo que hace que este
gen es conocido, todavía no se sabe
cómo funciona, lo cual, de nuevo,
sugiere que lo de conocer todos los
genes del genoma humano no es ni
mucho menos suficiente para
entender qué sucede con ellos dentro
de las células o del organismo.
En otra investigación, ya como dato
extra al gen, se ha encontrado que
este gen está muy relacionado con los
receptores de insulina, ya que en una
investigación, al eliminarse los 3
receptores de insulina se inactivó el
gen SRY y se desarrollaron ovarios.
Esto revela lo intrincado de las
conexiones entre los genes y las
proteínas que éstos producen. Con
más de 30.000 genes en nuestro
genoma, las interacciones entre ellos
pueden ser astronómicamente
numerosas y, en parte, fallos en éstas,
aún desconocidos, pueden ser la
causa de enfermedades o defectos en
el funcionamiento de nuestros
órganos y células (Nef, 2003)
Metodología
Se descargaron en NCBI 24
secuencias nucleotídicas del gen SRY
de diferentes mamíferos; entre ellos
Homo sapiens, que es el gen a
comparar y un motivo de la especie
Ovis utilizada para enraizar el árbol.
Posteriormente se corrió en BLAST y
se observaron las identidades de los
diferentes organismos con el Homo
sapiens.
Se abrió un archivo en bloc de notas
que contenía todas las secuencias en
Resultados
el programa ‘’seaview’’ y se alinearon.
Después se procedió a identificar la Como se observa en la ilustración 1, el
zona más conservada y eliminar no organismo más alejado es el Cebus
más de 200 caracteres en los albifrons,que en realidad sería el más
extremos. Realizado esto se observó alejado de los primates ya que las
un prototipo de árbol en el mismo especies de ovis o capra hircus son
programa para comprobar que definidas como especie externa para
contiene la divergencia mínima enraizar el árbol. El más cercano es
necesaria. Se guardó la secuencia en Macaca tibetana seguido por otro tipo
formato ‘’phy’’ de primate de la especie de Aotus.
Estas relaciones evolutivas entre los
En el programa onlile http://www.atgc-
diferentes mamíferos coinciden con la
montpellier.fr/phyml/ se seleccionó el
escala evolutiva.
archivo guardado, se eligió el modelo
de sustitución GTR, un bootstrap de
1000 y se mandó al correo electrónico.
Después de casi una hora se abrió el
archivo del correo y se extrajo el que Ilustración 1: Árbol filogenético del gen SRY de algunos
mamíferos. El árbol fue obtenido de la edición del
terminara en ‘’tree’’. Este se abrió en alineamiento múltiple en el programa seaview y corrido en el
el programa ‘’figtree’’ y se abrió como programa onlile PhyML para estimar filogenias.
bootstrap que aparecía en un cuadro
abierto después de seleccionar el
archivo en el programa. Se activaron
las opciones ‘’tip labels’’, ‘’tip shapes’’,
‘’node shapes’’, ‘’node bars’’, ‘’branch
labels’’, ‘’scale axis’’ y ‘’legend’’. En
todas estas opciones, ya sea en
color,tamaño o en el caso de ‘’legend’’
en atributo se seleccionó bootstrap
.Asi como también se modificaron los
tamaños de las letras de cada uno de
éstos. Se activó la opción de
‘’transformación de ramas’’ para
colocar el árbol como
cladograma.Finalmente se cambiaron
los códigos de las secuencias por sus
nombres científicos, seleccionando
‘’taxa’ y luego el nombre.

Discusión
Durante la evolución de los mamíferos
surgió una estructura génica, con el
gen SRY, que domina a los genes
sensibles a los efectos hormonales. Y
esto es una necesidad para los
mamíferos, cuyo embrión convive en
el útero materno con un ambiente
sanguíneo pleno de hormonas
maternas que podrían afectar su
desarrollo gonadal (Solani, 2007)
El gen sry se ha conservado en el
curso de la evolución de forma
particularmente marcada. La
secuencias de lectura abierta del gen
sry del ser humano, ratón y
marsupiales no contienen homologías
significativas, aparte de las
correspondientes a la secuencia HMG
(Fernandez, 1998). Esto coincide por
el hecho aun sin explicar de la gran
similitud del genoma humano con el de
primates de poco más de 99% ,pero
una divergencia de alrededor de 30%
del cromosoma Y.
Bruce Lahn, de la Universidad de
Chicago y David Page, del Instituto
Whitehead, explican en la revista
‘’Science’’ que la diferenciación de los
sexos se fraguó en un largo proceso
de 300 millones de años y fue
provocada por un gen, denominado
SRY (gen determinante de la región
sexual), que evolucionó dentro del
cromosoma femenino (connor, 1999).
El ancestro más alejado que
contuviera el gen SRY en la base de
datos fueron los artrópodos. Cabe
destacar que la mutación se produjo
mucho antes de la aparición del
género humano, cuando los
cromosomas eran aún primitivos y se
denominaban "autosomas", pero las
consecuencias han llevado a la
irreconciliable separación actual de los
sexos.Entonces, las dos fases de
evolución están muy marcadas. La
primera se produjo entre 240 y 320
millones de años atrás, cuando los
antepasados de los mamíferos se
separaron de los pájaros. La segunda
hace apenas 30 millones de años,
cuando nuestros antepasados se
distanciaron de los antepasados de
los lémures (Graves, 2006).La
relación existente entre el gen SRY de
Homo sapiens con la de otros
mamíferos corresponde a la escala
evolutiva.
Conclusión
La mayoría de las secuencias
presentaron valores de bootstrap
mayores a 900 por lo que es un árbol
filogenético estadísticamente
confiable. Los resultados que presenta
el árbol coincidieron con la escala
evolutiva, siendo los más alejados
aquellos que no son primates y los
más cercanos los primates Macaca.
Bibliografía
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