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Evaluación biológica de dispositivos médicos -Parte 15:

Identificación y cuantificación de productos de degradación de metales y


aleaciones

1 Alcance

Esta parte de la norma ISO 10993 proporciona orientación sobre los requisitos generales para el
diseño de pruebas para identificar y cuantificar productos de degradación de dispositivos
médicos metálicos terminados o muestras de materiales correspondientes que hayan terminado
listos para uso clínico. Es aplicable solo a aquellos productos de degradación generados por la
alteración química del dispositivo metálico terminado en una prueba de degradación acelerada
in vitro. Debido a la naturaleza acelerada de estas pruebas, los resultados de la prueba pueden
no reflejar el comportamiento del implante o del material en el cuerpo. Las metodologías
químicas descritas son un medio para generar productos de degradación para futuras
evaluaciones.

Esta parte de ISO 10993 no es aplicable a productos de degradación inducidos por estrés
mecánico aplicado.

NOTA La degradación inducida mecánicamente, como el desgaste, puede estar cubierta por el
estándar apropiado específico del producto.

Cuando los estándares de grupos de productos brinden metodologías aplicables específicas de


productos para la identificación y cuantificación de productos de degradación, se deben
considerar dichos estándares.

Debido a la amplia gama de materiales metálicos utilizados en dispositivos médicos, no se


identifican técnicas analíticas específicas para cuantificar los productos de degradación. La
identificación de oligoelementos (<10 -6) contenidos en el metal o aleación específico no se trata
en esta parte de ISO 10993, ni son requisitos específicos para niveles aceptables de productos
de degradación proporcionados en esta parte de ISO 10993.

Esta parte de ISO 10993 no aborda la actividad biológica de los productos de degradación; ver
en su lugar las cláusulas aplicables de ISO 10993-1 e ISO 10993-17.

2 Referencias normativas

Los siguientes documentos normativos contienen disposiciones que, mediante la referencia en


este texto, constituyen disposiciones de esta Norma Internacional. Para las referencias fechadas,
las modificaciones posteriores a, o las revisiones de, cualquiera de estas publicaciones no se
aplican. Sin embargo, se alienta a las partes de los acuerdos basados en esta Norma
Internacional a investigar la posibilidad de aplicar las ediciones más recientes de los documentos
normativos que se indican a continuación. Para las referencias sin fecha, se aplica la última
edición del documento normativo mencionado. Los miembros de ISO e IEC mantienen registros
de las Normas Internacionales actualmente vigentes.

ISO 3585, vidrio de borosilicato 3.3 - Propiedades.

ISO 3696, Agua para uso analítico en laboratorio - Especificación y métodos de prueba.
ISO 8044, Corrosión de metales y aleaciones - Términos básicos y definiciones.

ISO 10993-1, Evaluación biológica de dispositivos médicos. Parte 1: Evaluación y prueba.

ISO 10993-9, Evaluación biológica de dispositivos médicos. Parte 9: Marco para la identificación
y cuantificación de posibles productos de degradación.

ISO 10993-12, Evaluación biológica de dispositivos médicos. Parte 12: Preparación de muestras
y materiales de referencia.

ISO 10993-13, Evaluación biológica de dispositivos médicos. Parte 13: Identificación y


cuantificación de productos de degradación de dispositivos médicos poliméricos.

ISO 10993-14, Evaluación biológica de dispositivos médicos. Parte 14: Identificación y


cuantificación de productos de degradación de cerámica.

ISO 10993-16, Evaluación biológica de dispositivos médicos. Parte 16: Diseño del estudio
toxicocinético para productos de degradación y productos lixiviables.

3 Términos y definiciones

A los efectos de esta parte de ISO 10993, se aplican los términos y definiciones que figuran en
ISO 8044, ISO 10993-1, ISO 10993-9, ISO 10993-12 y lo siguiente.

3.1 Aleación

Material compuesto por un elemento metálico con una o más adiciones de otros elementos
metálicos y / o no metálicos

3.2 Electrólito

Solución que contiene iones con la capacidad de conducir corriente eléctrica

3.3 Potencial de circuito abierto

Potencial de un electrodo medido con respecto a un electrodo de referencia u otro electrodo


cuando no fluye corriente desde o hacia él.

3.4 Potencial de límite pasivo (Ea)

Potencial del electrodo del límite positivo del rango pasivo

Ver la Figura 1.

3.5 Potencial de ruptura (Ep)

Potencial crítico del electrodo por encima del cual se produce corrosión localizada o transpasiva.

Ver la Figura 1.

4 métodos de prueba de degradación

4.1 General

Para identificar y cuantificar los productos de degradación de metales y aleaciones en


dispositivos médicos, se describe una combinación de dos procedimientos. La elección del
procedimiento de prueba se justificará según la función del dispositivo médico.
El primer procedimiento descrito es una combinación de una prueba potenciodinámica y una
prueba potenciostática. El segundo procedimiento descrito es una prueba de inmersión.

La prueba de potenciodinámica se usa para determinar el comportamiento electroquímico


general del material considerado y para determinar ciertos puntos específicos (Ea y Ep) en la
curva de potencial / densidad de corriente.

La prueba de inmersión se usa para degradar químicamente el material de prueba para generar
productos de degradación que se analizarán.

Si existe la posibilidad de la pérdida de un recubrimiento de un sustrato metálico debido a la


degradación, se deben considerar los posibles productos de degradación del material del
sustrato, así como el revestimiento en sí. Además, si se va a probar un sustrato metálico
recubierto con un material no metálico, se deben considerar los requisitos de ISO 10993-13 y /
o ISO 10993-14 para determinar los posibles productos de degradación del recubrimiento.

Los productos de degradación identificados y cuantificados forman la base para la evaluación de


la respuesta biológica y, si corresponde, de los estudios toxicocinéticos de acuerdo con ISO
10993-16.

4.2 Prerrequisitos

Las tasas de reacciones de degradación electroquímica son sensibles a pequeñas variaciones en


las condiciones de prueba, instrumentación, condiciones de muestra y preparación. Por lo tanto,
las pruebas de degradación electroquímica deben ser llevadas a cabo en un laboratorio
adecuadamente equipado por personal experimentado y calificado. Esto incluye el
mantenimiento adecuado y la calibración del equipo de prueba. Los métodos y condiciones de
operación del equipo también deben ser validados.

NOTA El cumplimiento de las condiciones de la prueba electroquímica para la estabilidad, el


tiempo de calentamiento, etc., se puede demostrar por conformidad con [1].

5 Reactivo y preparación de muestra

5.1 Muestra de documentación

La composición general del (de los) material (es) bajo prueba debe estar documentada.

5.2 Solución de prueba (electrolito)

La solución de prueba (electrolito) que se utilizará será apropiada para el uso previsto del
dispositivo médico. Todos los productos químicos deben ser de calidad analítica y disueltos en
agua de grado 2 de acuerdo con ISO 3696.

La primera elección para el electrólito será una solución acuosa isotónica de 0,9% de cloruro de
sodio. Se pueden usar otros electrolitos, como saliva artificial o plasma artificial. Ejemplos de
composiciones alternativas se dan en el anexo C.

En el informe de prueba, la elección del electrolito estará justificada. Si se utiliza una solución
acuosa de 0,9% de cloruro de sodio, se debe especificar el pH del electrolito.

5.3 Preparación de muestras de prueba

5.3.1 Muestras de prueba


La sensibilidad de las pruebas de degradación química está relacionada con la variación en la
composición del material, el procesamiento del material y los procedimientos de acabado de la
superficie. El procedimiento de muestreo, la forma de la muestra y la preparación de la
superficie son fundamentales.

Las muestras deben ser representativas de los dispositivos terminados.

5.3.2 Muestreo

Para cada prueba química, se prepararán al menos dos muestras de prueba como se especifica
en ISO 10993-12. Si se encuentran desviaciones sustanciales en los resultados de la prueba, se
determinarán los motivos de la desviación y se analizarán más muestras.

Si la muestra metálica tiene propiedades anisotrópicas debido a las condiciones de fabricación,


las pruebas que involucran la exposición de una sola superficie deben incluir muestras cortadas
en paralelo a las direcciones de fabricación tanto transversal como longitudinal.

5.3.3 Forma de la muestra

Las muestras estándar, ya sean barras de sección circular o rectangular o cupones planos, o una
sola superficie libre se pueden usar para pruebas de degradación si se preparan de una manera
comparable al dispositivo médico representativo.

Las muestras de los componentes reales del dispositivo pueden ser de cualquier forma y
condición, sin embargo, las pruebas se llevarán a cabo bajo condiciones bien controladas que se
informarán.

El área de la muestra expuesta al electrolito se determinará con una precisión superior al 10%
del área geométrica total para asegurar una determinación precisa y repetible de las tasas de
degradación.

5.3.4 Condición de la superficie de la muestra

Dado que la condición de la superficie de un material puede afectar su comportamiento


electroquímico, la condición de la superficie de la muestra de ensayo debe ser idéntica al
dispositivo médico terminado y debe describirse en el informe de la prueba. Para comparar los
resultados de las pruebas de diferentes materiales, la condición de la superficie de las muestras
de prueba será la misma.

6 Pruebas electroquímicas

6.1 Aparato

6.1.1 Pruebe las células de vidrio de borosilicato, en tamaños apropiados, de acuerdo con ISO
3585, con un medio para controlar la temperatura del baño dentro de 1 ° C.

6.1.2 Potenciostato de barrido con un rango potencial de 2 V y un rango de salida de corriente


de 10 -9 A a 10 -1 A.

6.1.3 Instrumento de medición de potencial con una impedancia de entrada alta (> 1011) y una
sensibilidad y precisión para detectar un cambio de 1 mV en un rango potencial entre 2 V.

6.1.4 Instrumento de medición de corriente capaz de medir una corriente al 1% del valor
absoluto en un rango de corriente entre 10 -9 A y 10 -1 A.

6.1.5 Electrodo de trabajo (muestra de prueba).


6.1.6 Contraelectrodo (s) como platino (rejilla, placa o cable) o carbono vítreo con un área de al
menos 10 veces mayor que la del electrodo de trabajo.

6.1.7 Electrodo de referencia.

6.1.8 pH-metro con una sensibilidad de 0,1.

En el anexo A se incluye un diagrama esquemático del circuito de medición electroquímico que


puede utilizarse como un sistema con potencial variable.

En el anexo B se presenta un dibujo esquemático de una celda electrolítica.

6.2 Preparación de muestra

Monte la muestra de prueba en un soporte de electrodo hermético de manera que solo la


superficie de prueba esté en contacto con el electrolito.

Tenga cuidado para evitar la creación de condiciones donde la corrosión en grietas puede ocurrir
debido a la formación de una grieta entre el montaje y la muestra. Antes de la prueba, limpie la
muestra ultrasónicamente durante 10 minutos a 15 minutos en etanol, enjuague
cuidadosamente con agua de grado 2 de acuerdo con ISO 3696 e inmediatamente transfiera a
la celda de prueba.

6.3 Condiciones de prueba

Llene la celda de prueba con la solución de prueba (electrolito). Si el comportamiento


electroquímico es sensible a la temperatura en el rango de 10 C a 50 C, mantenga la celda de
electrolito a (37±1) ° C. Reduzca el nivel de oxígeno en el electrolito burbujeando nitrógeno libre
de oxígeno o argón a una velocidad de aproximadamente 100 cm3 min-1 durante no menos de
30 minutos antes del inicio de la prueba. El electrolito debe ser agitado ya sea por el gas
burbujeante o por medios mecánicos para evitar gradientes de concentración. Si se usa agitación
de gas, tenga cuidado de que no queden burbujas de gas adheridas a la superficie de prueba
activa.

Los agitadores magnéticos a menudo interfieren con las células de prueba electroquímicas. Si se
usan, su efecto sobre la celda de prueba se determinará como parte de la validación del equipo
de prueba, ver 4.2.

6.4 Mediciones potenciodinámicas

Mida el potencial de circuito abierto no menos de 2 h después de la inmersión del electrodo de


trabajo. Este potencial será el potencial de inicio para mediciones potenciodinámicas. La tasa de
barrido será de 1,0 mV s-1, excepto en las pruebas en las que la tasa de barrido tiene poco
efecto, donde la prueba puede acelerarse aumentando la velocidad de barrido a 10 mV s-1.
Registre la curva de potencial / densidad de corriente hasta un máximo de 2000 mV o una
densidad de corriente máxima de 1,0 mA cm-2, lo que ocurra primero, para evaluar el rango
transpasivo de la muestra (consulte la Figura 1). Para garantizar la consistencia, invierta el
escaneo y continúe al menos hasta el potencial de circuito abierto. Luego repita la prueba de
nuevo a 2000 mV o 1,0 mA cm-2. Si las curvas no son reproducibles, continúe ciclando de 5 a 10
veces. Si no se logran curvas de potencial / densidad de corriente constantes después de 5 a 10
ciclos, investigue las causas posibles como la configuración de prueba, la función del electrodo,
las propiedades innatas del material, etc. Las curvas de densidad / potencial de registro también
deben registrarse (consulte la Figura 2). Registre el potencial de ruptura (Ep) del último ciclo
tomado (vea la Figura 1).

Los metales nobles pueden comportarse de manera diferente a los pasivados de metales
durante una prueba electroquímica. Por lo tanto, tenga cuidado al determinar el potencial de
ruptura (Ep) para diferentes sistemas de metal.

6.5 Mediciones potenciostáticas

Este método permite la determinación cualitativa y cuantitativa de los productos de


degradación que podrían disolverse en el electrolito.

Mantenga una nueva muestra de prueba a un potencial de electrodo constante durante el


tiempo de prueba y registre la curva de densidad / tiempo de corriente. El potencial utilizado
para determinar los productos de degradación será el potencial de ruptura (Ep) + 50 mV.

Dependiendo del material estudiado, la duración de la polarización será de 1 ho 5 h y se


informará.

Mida y registre el volumen del electrolito para su uso en cálculos futuros.

7 Prueba de inmersión

7.1 Aparato

7.1.1 Pruebe células de vidrio de borosilicato, de tamaños apropiados, de acuerdo con ISO 3585,
con un medio para controlar la temperatura del baño dentro de 1 ° C.

7.1.2 pH-metro con una sensibilidad de 0,1.

NOTA: Ep se determina mediante la extrapolación de la parte lineal de la curva de oxidación a


la densidad de corriente cero.

Figura 1 - Gráfico de densidad de corriente frente a potencial, que muestra el inicio de la


corriente de corrosión en E y potencial de descomposición, Ep
FIGURA 2: Log de densidad frente a posible diagrama que muestra el potencial de
ruptura Ep, en el punto de inflexión de la curva.

7.2 Preparación de muestra

La muestra de prueba se colocará en un recipiente de vidrio por separado. El tamaño del


recipiente de vidrio debe ser seleccionado de modo que un volumen de electrolito de menos de
1 ml / cm2 de la superficie de la muestra cubrirá completamente la (s) muestra (s).

No comprometa los datos a través de la contaminación biológica. Por ejemplo, puede ser
necesario preparar el electrolito en condiciones asépticas.

NOTA El área de superficie y el volumen de electrolito deben ser suficientes para el método de
análisis previsto (véase la cláusula 8).

Se debe tener cuidado para que las muestras no toquen la superficie del vidrio, excepto en una
línea o punto de soporte mínimo. Si la muestra de prueba es pequeña, es posible que no se
pueda obtener la relación superficie / volumen adecuada con una sola muestra de prueba. Por
lo tanto, si la muestra de prueba debe estar compuesta por dos o más piezas, las piezas no
deberán tocar cada una otro.

7.3 Procedimiento de prueba de inmersión

Mida el pH del electrolito que contiene la muestra de prueba al comienzo de la prueba. A


continuación, cierre herméticamente la celda de prueba para evitar la evaporación y mantenga
a (37+- 1) ° C durante (7+-0,1) días. Luego retire la muestra y mida el Ph del electrolito residual.

8. Análisis

Observe y registre la condición de la muestra de prueba bajo microscopía de baja potencia (>
50x) E informe cualquier cambio significativo a la superficie. Se puede realizar un análisis más
detallado de la superficie, si corresponde.
Después de cada experimento, realice un análisis cualitativo y cuantitativo del electrolito
utilizando un método de sensibilidad adecuada (al menos 1,0x 10E6) por absorción atómica, ICP
o espectroscopia de masas, por ejemplo). Informe de composición constituyentes detectados
por encima de los límites de cuantificación. Si se identifican componentes potencialmente
peligrosos desde el punto de vista biológico pero no se cuantifican, pueden ser necesarios otros
análisis analíticos. Además, cualquier depósito en el contra electrodo se contabilizará en el
análisis.

9. Informe de prueba

El informe de prueba debe contener al menos los siguientes detalles:

a) identificación completa de la muestra de prueba, incluida la composición química;

b) relación del área superficial expuesta de la muestra al volumen del electrolito;

c) composición y pH (con una incertidumbre de +-0,1) del electrolito y una descripción del
natural o de referencia electrodo para la prueba electroquímica;

d) composición y pH inicial y final del electrolito para la prueba de inmersión;

e) temperatura del electrolito;

f) densidad de corriente frente a curva (s) potencial, opcionalmente el logaritmo (densidad de


corriente) frente a la curva potencial para comparación;

g) potencial de circuito abierto;

h) potencial de descomposición E

i) tasa de barrido; p y la densidad de corriente en el potencial de ruptura;

j) curvas de densidad de corriente vs. tiempo y tiempo total de prueba;

k) comentarios breves sobre las curvas (por ejemplo, histéresis, picos);

l) descripción de cualquier cambio significativo de la superficie de la muestra y / o del electrolito;

m) resultados del análisis de los elementos de degradación en el electrolito, incluida la tasa de


degradación, informada en microgramos por centímetro cuadrado por hora (ug / cm2 / h) para
la prueba electrostática o por siete días (ug / cm2 / 7 días) para la prueba de inmersión;

n) método de análisis químico de electrolito;

o) tipo de electrodo de referencia [todos los potenciales deben referenciarse al electrodo de


hidrógeno normal (NHE)];

p) nombre del investigador;

q) fecha (s) de la investigación;

r) firma del investigador.


Anexo A
(Informativo)
Diagrama esquemático del circuito de medición electroquímico

Figura A.1 - Diagrama esquemático del circuito de medición electroquímico

Clave

1 Potenciostato

2 Medida de potencial

3 Medida de corriente

4 Electrodo de trabajo

5 Contraelectrodo

6 Electrodo de referencia
Anexo B
(informativo)
Dibujo esquemático de una celda electrolítica

Figura B.1 - Dibujo esquemático de una celda electrolítica

Clave

1 celda de temperatura constante 9 puente electrolítico

2 electrodo de referencia Electrolito 10

3 Salida de agua 11 Solución de KCL saturada

4 Entrada de gas 12 Luggin capilar

5 Termómetro 13 Entrada de agua a temperatura constante

6 Contraelectrodo 14 Barra de agitación magnética

7 Electrodo de trabajo 15 Agitador magnético

8 Salida de gas
Anexo C
(Informativo)
Ejemplos de electrolitos alternativos para las pruebas electroquímicas

C.1 General

Todos los productos químicos deben ser de grado analítico y disueltos en agua de alta pureza,
grado 2 de acuerdo con ISO 3696.

Se debe tener cuidado para evitar la precipitación al preparar estas soluciones.

C.2 Saliva artificial (ver [2])

Na2HPO4.................................................... 0,260 g/l

NaCl............................................................ 0,700 g/l

KSCN .......................................................... 0,330 g/l

KH2PO4....................................................... 0,200 g/l

NaHCO3...................................................... 1,500 g/l

KCl.............................................................. 1,200 g/l

C.3 Plasma Artificial (see [2])

NaCl ............................................................ 6,800 g/l

CaCl2........................................................... 0,200 g/l

KCl.............................................................. 0,400 g/l

MgSO4........................................................ 0,100 g/l

NaHCO3...................................................... 2,200 g/l

Na2HPO4 .................................................... 0,126 g/l

NaH2PO4.................................................... 0,026 g/l

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