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SINTESE DO GRUPO HEME

A síntese do heme é realizada principalmente na mitocôndria do


eritroblasto e é dependente da síntese das protoporfirinas.

Na fase inicial a síntese da alanina a partir da condensação da glicina com


succinil CoA que é ativada pela alanina sintetase, com auxílio da vitamina
B6 e da eritropoetina, formam o ácido delta aminolevulínico (ALA).

O porfobilinogênio é formado pela associação de duas moléculas de ALA


pela ação da alanina deidratase, este se transforma em uroporfirinogênio,
sendo necessária à condensação de quatro moléculas e a ação do
uroporfirinogênio sintetase, para a formação do anel tetrapirrólico.

O uroporfirinogênio é convertido em coproporfirinogênio por


descarboxilação de todos os grupos acetatos que são transformados em
metílicos pela enzima uroporfirinogênio descarboxilase.

O coproporfirinogênio entra na mitocôndria e então é convertido em


protoporfirinogênio e depois a protoporfirina III.

A fase final da síntese do heme envolve a incorporação de ferro ferroso a


protoporfirina, pela ação da heme-sintetase.

Ocorre nos ribossomos e é iniciada pela expressão gênica dos genes


herdados. Cada célula eritróide contém 4 genes alfa (α), 2 genes beta (β),
2 genes delta (δ), 4 genes gama (γ), dois genes zeta (ς) e dois genes
epsilon (ε).

Os genes alfa e zeta localizam-se no cromossomo 16 e os demais no


cromossomo 11. Cada um dos genes tem como função a produção de um
tipo de cadeia globínica que varia de acordo com o desenvolvimento do
organismo desde a fase embrionária até após o nascimento. Qualquer
alteração na posição ou troca de aminoácidos pode levar a perda ou
diminuição da função da hemoglobina, a essa alteração damos o nome de
hemoglobinopatia.
As primeiras cadeias globínicas produzidas no embrião possuem distintas
seqüências de polipeptídios e são as cadeias zeta (ς), semelhantes à alfa
(α), e as cadeias epsilon (ε), similares à cadeia gama (γ).

Dois pares de cada uma dessas globinas formam a porção protéica da


hemoglobina Gower l (ς2 ε2), que é a hemoglobina de embriões com
menos de 5 a 6 semanas de gestação.

Quando a síntese de cadeias alfa se inicia, a hemoglobina Gower 2 (α 2 ε


2) pode ser detectada dentro do saco vitelino com a idade gestacional de
4 semanas. Existe ainda a hemoglobina Portland (ς2 γ2) que pode persistir
em indivíduos portadores de talassemia.

A síntese de cadeias zeta e epsilon diminui progressivamente à medida


que a eritropoese hepática substitui a do saco vitelínico.

Estas hemoglobinas embrionárias (Gower l, 2 e Portland), possuem alta


afinidade pelo oxigênio.

As células do fígado, baço e medula produzem hemoglobina fetal Hb F (α 2


γ2), a mais importante hemoglobina na vida embrionária, que compõe 90
a 95% do total das hemoglobinas do feto, até a 34ª a 36ª semana de
gestação.

A síntese de hemoglobina do adulto Hb A1 (α2 β2) pode ser encontrada


em fetos de 9 semanas de gestação. Em fetos de 9 a 21 semanas a
quantidade de hemoglobina A1 está ao redor de 4 a 13% do total de
hemoglobina. Após a 34ª e 36ª semana de gestação, a percentagem de
HbA1 aumenta, enquanto que a Hb F diminui. A Hb A2 (α2δ2) aparece por
volta da 30ª semana de gestação e mantém-se até a vida adulta. A
quantidade de hemoglobina fetal em recém-nascidos a termo varia de 53
a 95% do total de hemoglobina diminuindo após o nascimento até os 6
meses de idade. Após esse período as concentrações das hemoglobinas
são aproximadamente de 95 a 98% de Hb A1, de 2 a 4% de Hb A2 e de 0 a
2% de Hb F.

As alterações da cadeia globínica podem ser demonstradas através da


técnica de eletroforese, pois qualquer alteração de aminoácidos leva a
uma modificação na sua carga elétrica alterando sua migração.
EIM:

Na clínica, a heterogeneidade genética se refere à existência de diferentes


“casos genéticos” que causam a mesma doença – podendo ser alélica ou
de locus.

A heterogeneidade alélica é resultado de diferentes mutações em


um mesmo locus.

Fibrose cística: são conhecidas quase 1400 diferentes mutações no gene


CFTR que causam o quadro clínico.

Distrofia muscular: a depender do tipo de mutação, podem ocorrer os


casos de distrofia muscular de duchenne, mais grave, ou a distrofia
muscular de becker.

A heterogeneidade de locus é resultado de mutações em loci


diferentes.

Hiperfenilalaninemia: na qual mutações que afetem qualquer um dos 5


genes importantes da via podem levar à doença, mas com níveis de
comprometimento distintos.

A osteogênese imperfeita é caracterizada por um defeito na síntese


de colágeno tipo I que é composto por três cadeias polipeptídicas (duas
cadeias proα1, gene COL1A1, e uma cadeia proα2, gene COL1A2). O
quadro pode ser resultado de diferentes mutações em um dos genes,
assim como mutações em genes diferentes.

Essa heterogeneidade explica a diversidade de gravidade dos casos


clínicos para uma mesma doença.

Heterogeineidade clincia: presença de um Gene produzir fenótipos


clinicamente diferentes.
HIPERFENILALANINEMIAS:

- CAUSA: Defeito/mutação no gene que codifica a síntese da PAH ou na


reutilização do seu co-fator BH4. Pode ser perda de função do gene ou dos
genes necessário para a síntese.

- Heterogeneidade Clinica. Heterogeneidade de Locus

+ Fenilcetonuria: Resultante de mutações no gene da PAH

Tratamento: Diminuição de fenilalanina na dieta.

Heterogeneidade alélica e clinica

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:

- Elevação do colesterol plasmático levado pela LDL.

- Autossômica dominante

- Tanto homo/hetero zigotos desenvolvem a doença, Problemas cardíacos.


Manifestando mais cedo nos homozigotos

FIBROSE CISTICA

- Autossômica recessiva fatal;

- Heterogeneidade alélica, gene muito grande e pode sofrer ação de genes


modificadores.

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENE E BECKER

- Ligada ao X;
- Fatal e degenerativa;

- A distrofia de Becker é mais branda, pois a matriz de leitura não é


alterada e é possível a realização da síntese de algumas moléculas de
distrofina. Enquanto a de Duchene é mudada a matriz de leitura.

ONCOGENETICA:

Oncogenes: Alelos mutantes (ativados) de classe de genes normais


conhecidos como proto-oncogenes ou genes que codificam telomerase ou
genes bloqueadores de apoptose. Se devem a mutações de ganho de
função.

Os genes supressores tumorais bloqueiam o desenvolvimento do tumor


regulando o crescimento de função. O desenvolvimento do câncer está
associado a perda de função das proteínas codificadas por estes genes, o
que leva a uma divisão celular descontrolada.