1-12-2010

UNAM
FES SÍNTESIS DE FÁRMACOS Y MATERIAS PRIMAS II
ZARAGOZA

INFORME Y MONOGRAFÍAS DEL LABORATORIO DE SFMPII

PROFESOR: CARLOS SALVADOR VALADEZ SÁNCHEZ GRUPO: 1501

Diseño: Victoria Jurado Aldo

SINTESIS DE FARMACOS Y MATERIAS PRIMAS II

Autores

1
 Arellano González Marva Ilian
 Barrios Rodas Angélica Viridiana
 Contreras Rodríguez Ariadne
 Córdova Pureco Ana Lucia
 González Martínez Ricardo
 Hernández Garay Miguel Ángel
 Juárez Aguilar Diego Armando
 Reyes Vazquez Elvia
 Rugerio Juárez Carlos Francisco
 Sánchez Montoya Julio Tonatiuh
 Valverde Aguilar Adriana
 Victoria Jurado Aldo

Química Farmacéutica Biológico

ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CONTENIENDO UN HETEROATOMO................................................. 5
SUCCINIMIDA(Córdova Pureco Ana Lucía) ......................................................................................... 6
2,4-DIMETIL-3,5-DICARBETOXIPIRROL (Barrios Rodas Angélica Viridiana) ....................................... 14
DIACETATO DE 5-NITROFURFURAL(Rugerio Juárez Carlos Francisco) .............................................. 22
NIFUROXIMA(González Martínez Ricardo) ....................................................................................... 29
NITROFURAZONA(Sánchez Montoya Julio Tonatiuh) ....................................................................... 37
2
ALCOHOL FURFURÍLICO(Contreras Rodríguez Ariadne) .................................................................... 45
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS BENZOFUSIONADOS CONTENIENDO UN HETEROATOMO ............. 55
ISATINA .............................................................................................................................................. 56
2-FENIL INDOL(Córdova Pureco Ana Lucia)....................................................................................... 63
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS ........................................... 71
DILANTIN (Juárez Aguilar Diego Armando) ....................................................................................... 72
ALANTOÍNA (Arellano González Marva Ilian) .................................................................................... 79
3,5-DIMETILPIRAZOL (González Martínez Ricardo)........................................................................... 84
1-FENIL-3-METIL-2-PIRAZOLIN-5-ONA (Sánchez Montoya Julio Tonatiuh)....................................... 91
2,4,5-TRIFENILOXAZOL ...................................................................................................................... 98
4-BENCILIDEN-2-FENILOXAZOL-5-ONA (Córdova Pureco Ana Lucia) .............................................. 104
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS BENZOFUSIONADOS, CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS ...... 111
BENCIMIDAZOL (Hernández Garay Miguel Ángel) .......................................................................... 112
2-METILBENCIMIDAZOL (Valverde Aguilar Adriana) ....................................................................... 118
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CONTENIENDO UN HETEROATOMO ................................................ 122
3,5-DICARBETOXI-2,6-DIMETIL-4-FENIL-1,4-DIHIDROPIRIDINA (Arellano González Marva Ilian) .. 123
ACIDO NICOTÍNICO (Juárez Aguilar Diego Armando)...................................................................... 130
ÁCIDO ISONICOTINICO (Victoria Jurado Aldo) ................................................................................ 139
NICOTINATO DE METILO. ................................................................................................................ 145
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS BEZOFUSIONADOS, CONTENIENDO UN HETEROATOMO ................ 151
8-HIDROXIQUINOLINA..................................................................................................................... 152
DIYODOQUÍN (Contreras Rodríguez Ariadne) ................................................................................. 157
ATOFAN (Rugerio Juárez Carlos Francisco) ..................................................................................... 162
7-HIDROXI-4-METILCUMARINA (Reyes Vazquez Elvia) ................................................................... 167
4-HIDROXICUMARINA (Barrios Rodas Angélica Viridiana) .............................................................. 173
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS ............................................. 179
ACIDO BARBITÚRICO (Valverde Aguilar Adriana)............................................................................ 180
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS BENZOFUSIONADOS, CONTENIENDO DOS HETEROATOMOS .......... 187
2,3-DIFENILQUINOXALINA (Reyes Vazquez Elvia) ........................................................................... 188
LUMINOL(Victoria Jurado Aldo) ...................................................................................................... 194
FENOTIACINA (Hernández Garay Miguel Ángel) ............................................................................. 201
ANEXO ............................................................................................................................................. 208 3

SINTESIS NUEVAS ............................................................................................................................ 209

1-BENCIL-2 ,4,6-TRIFENILPIRIDINIO TETRAFLUOROBORATO .......................................................... 210
1-FENIL-2,5-DIMETILPIRROL(Barrios Rodas Angélica Viridiana) ..................................................... 214
ACIDO BENZALBARBITURICO .......................................................................................................... 218
ANTIPIRINA (Fenil dimetil pirazolona)............................................................................................. 223
2,4,6-TRIMETIL PIRIDINA(Arellano Gonzalez Marva Ilian) .............................................................. 233
BARBITAL (González Martínez Ricardo) .......................................................................................... 237
INDOL(Arellano Gonzalez Marva Ilian y Barrios Rodas Anguelica Viridiana) .................................. 247
QUINALDINA (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) ............................................................ 251
4-METILCUMARINA (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) ................................................. 255
DIETIL 2,6-DIMETILPIRIDINA-3,5-DICARBOXILATO (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo) .. 259
SACARINA(Valverde Agilar Adriana)................................................................................................ 264
5,5-DIFENILHIDANTOÍNA. ................................................................................................................ 267
1, 2, 3, 4-TETRAHIDROCARBAZOL.( Córdova Pureco Ana Lucia y Sánchez Montoya Julio Tonatiuh)
......................................................................................................................................................... 273
FARMACOS ...................................................................................................................................... 278
ATOFÁN (Ácido-2-fenilquinoliín-4- carboxílico)( Sánchez Montoya Julio Tonatiuh) ...................... 279
MEBENDAZOL(Reyes Vazquez Elvia) ............................................................................................... 291
NITROXOLINA (Victoria Jurado Aldo) ............................................................................................ 301
FURAZOLIDONA (Juárez Aguilar Diego Armando)........................................................................... 308
FURAZOLIDONA (Barrios Rodas Angélica Viridiana) ....................................................................... 317
NIFUROXAZIDA ................................................................................................................................ 325
BENDAZOL (Contreras Rodriguez Ariadne) ..................................................................................... 334
DICUMAROL(Gonzalez Martinez Ricardo)....................................................................................... 339
NIFURALDEZONA.(Córdova Pureco Ana Lucia) ............................................................................... 349
NIFUROXAZIDA ................................................................................................................................ 366

4
 ANILLOS DE CINCO 5

MIEMBROS CONTENIENDO
UN HETEROATOMO
SUCCINIMIDA(Córdova Pureco Ana Lucía)
Más compleja desde el punto de vista del análisis retrosintético puede ser la
síntesis de las succinimidas. En cualquier caso, la síntesis de la succinimida que
se indica a continuación puede servir de modelo para la síntesis de otras
succinimidas relacionadas.

OBJETIVO: Síntesis de la succinimida (derivado del pirro: anillo de 5 miembros

con un heteroátomo de nitrógeno), por descomposición térmica del Succinato de 6
amonio.

INTRODUCCIÓN.

Mecanismo de acción.

Los anticonvulsivos de succinimida se usan para controlar ciertas convulsiones en

el tratamiento de la epilepsia. Son sustancias depresoras del S.N.C. y se
caracterizan por ser activos contra la epilepsia, la cual es una enfermedad crónica
que se origina en la sustancia gris del cerebro y que se caracteriza por la aparición
ocasional de las llamadas crisis epilépticas que pueden transcurrir con o sin
pérdida de consciencia, y se caracterizan sobre todo por trastornos motores
(convulsiones, mioclonías) y sensitivos, sensoriales y psíquicos. Los fármacos
antiepilépticos no van a ser eficaces en las crisis sino que se administran durante
la enfermedad para prevenir su aparición. Son eficaces en diferentes ataques
convulsivos originados bien por medicamentos o por determinados estados
patológicos, así son anticonvulsivantes.

En la clasificación de los antiepilépticos las succinimidas entran en el grupo de los

ureidos. Un ejemplo de succinimidas es la Etosuximida.

Mecanismo de acción. El mecanismo de acción anticonvulsivo de las succinimidas

ha sido recientemente aclarado (Coulter y col. 1989). La Etosuximida se comporta
como un antagonista selectivo de los canales de calcio voltaje dependientes de
tipo T (son canales de bajo umbral de activación y de inactivación rápida con
despolarización mantenida), en neuronas talámicas. Al ser un fármaco útil
solamente para las crisis de ausencia, podría especularse que las crisis de
ausencia podrían ser producidas por los mecanismos bloqueados por la
Etosuximida. Sin embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio,
también es efectivo para las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay además
otros mecanismos en la génesis de esta afección.

Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad pediátrica, se 7
ha descripto el rango terapéutico de la Etosuximida en niños, la mayoría de los
pacientes están controlados con concentraciones de etilsuximida de 40-120 ug/ml.

Metabolismo.

El clearance de la Etosuximida ocurre por metabolismo hepático, el cual parece

ser más rápido en niños (t1/2 = 39 h) que en adultos (t1/2 = 60 h).

Toxicidad.

Se conoce poco acerca de la eficacia o toxicidad de la droga en estados de

enfermedad. Las dosis iniciales deben ser pequeñas y el incremento debe ser
gradual y guiado por el monitoreo de las concentraciones de la droga. La
frecuencia de las convulsiones puede disminuir dramáticamente con bajas
concentraciones.

Los efectos colaterales más comunes son eosinofilia (10%), nauseas, vómitos,
ataxia, y somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias de la médula ósea,
hepáticas, renales, disquinesias neurológicas y alteraciones psiquiátricas.

Se recomiendan recuentos sanguíneos y test de función renal y hepática a

repetición.

Los efectos colaterales menos comunes incluyen alteraciones dermatológicas,

neuropsiquiátricas y urinarias. Algunos de los efectos en la conducta son difíciles
de distinguir.
FORMAS FARMACÉUTICAS (COMERCIALES).

Se describen formas de dosis orales sólidas incluyen gránulos de fusión de un

compuesto terapéutico sensible a la humedad y un componente de fusión
hidrofóbico. Los gránulos de fusión protegen mejor al compuesto terapéutico de la
degradación hidrolítica. Tales formas de dosis orales sólidas también poseen
características de liberación inmediata más que asociadas con productos de
fármacos de liberación extendida o liberación controlada.

8
MÉTODOS ANALÍTICOS DE VALORACIÓN.

Valoración. MGA 0991. Disolver 200mg de Etosuximida, en 50mL de

dimetilformamida, agregar 2 gotas de solución (1:1000) de azovioleta en
dimetilformamida y titular con solución 0.1N de metóxido de sodio hasta el vire a
color azul, cuidando que no haya absorción de dióxido de carbono atmosférico.
Hacer una determinación en blanco para efectuar las correcciones necesarias.
Cada mililitro de solución 0.1N de metóxido de sodio equivale a 14.12mg de
Etosuximida.

MECANISMO DE REACCIÓN.
TABLA.

Ácido succínico. Hidróxido de amonio. Succinimida.

NH4 OH

PM 118g/mol 34g/mol 99g/mol

Densidad 1.56g/mL 0.09g/mL ---- 9
Pf. 185°-187° ---- 123-125°C
Peb. 285°-289° ---- ----
Solubilidad. Etanol Etanol
Reac. Lim.
Relac. 2 4 2
molar
η 1.55 3.1 1.65
g. teóricos. 236g 243g 163-164g
v. teórico. ---- 270mL ----
% teórico. 100% 100% 82-83%
g. exp. 1.43 1.8038g 1g
V. exp. ---- 2mL ----
% exp. 100% 100% 82-83%

PARTE EXPERIMENTAL.

En un matraz balón de 50mL se colocan 1.43g de ácido succínico, a este se le

adiciona lentamente con agitación, 6mL de hidróxido de amonio; todo el ácido se
disuelve formando una solución clara, el matraz se coloca en reflujo, manteniendo
una temperatura que no supere los 50°C, durante 4 horas; pasadas las 4 horas se
adicionan 6mL más de hidróxido de amonio, el matraz se tapa y se deja reposar
una noche; pasado el reposo se adicionan nuevamente 6mL de hidróxido de
amonio y se calienta a ebullición para desprender el exceso de amoniaco que no
reaccionó; la succinimida cruda solidifica completamente, se recristaliza en alcohol
etílico al 95% y se obtiene un 82-83% de rendimiento; el producto funde a 123°-
125°C.
RESULTADOS.

g. obtenidos Succinimida: 0.796g

g. teóricos: 1g

Punto de fusión: 122°C-124°C

( )( ) 10

b) Métodos de identificación del producto.

El producto se identificó por medio de Cromatografías en capa fina en

comparación con ácido succínico, en medio

También se puede determinar por el punto de fusión del producto, siendo el punto
de fusión de la succinimida 123°-125°C.

DISCUSIÓN.

Se obtuvo 0.796g del producto. Son cristales de color blanco cuyo punto de fusión
es de 122°-124°C.

Para realizar dicha síntesis, el procedimiento establecido por la técnica se tuvo

que modificar, debido a motivos de seguridad, ya que la técnica oficial sugiere
utilizar mechero, pero debido a la presencia de disolventes orgánicos y otros
reactivos altamente volátiles en el laboratorio, se tuvieron que adecuar las
siguientes modificaciones.

El rendimiento que marca la técnica es del 82-83%, y el experimental fue del

79.6%. Se considera un buen rendimiento debido a que no se encuentra muy
alejado del teórico (marcado en la técnica oficial), ni se tiene un rendimiento
teórico del procedimiento empleado.

Por otra parte, el punto de fusión obtenido se encuentra dentro del teórico, por lo
tanto se considera que el producto obtenido si es succinimida.
CUESTIONARIO.

1. ¿Qué diferencia estructural existe entre una amida y una imida?

Una amida es un compuesto orgánico cuyo grupo funcional es del tipo RCONR'R'',
siendo CO un carbonilo, N un átomo de nitrógeno, y R, R' y R'' radicales orgánicos
o átomos de hidrógeno mientras, la imida es un grupo funcional que consiste en
dos grupos carbonilo enlazados a un átomo de nitrógeno

11

Amida Imida

2. Enuncie las semejanzas entre el anillo de las succinimidas y los

barbituratos, imidazolindidionas y oxalidindionas.

Barbituratos. Imidazolindidionas Oxalidindionas

Anillo de cinco
Contiene Anillo de cinco miembros con un
Succinimidas heteroátomos de miembros con heteroátomo de
nitrógeno y grupos heteroátomos de nitrógeno.
carbonilo. nitrógeno. Contiene grupos
carbonilo.
 3. ¿Es más básica la benzamida que la succinimida (pka=9.5)?

Las amidas son solo muy débilmente básicas, debido a la interacción mesómera
entre el doble enlace carbonílico y el par de electrones del átomo de nitrógeno. La
carga positiva parcial que resulta sobre el átomo de nitrógeno disminuye
muchísimo su basicidad.

Sin embargo, la succinimida presenta in impedimento estérico, al formar parte del

anillo, y al estar unido a dos grupos carbonílicos. Por lo tanto la benzamida es mas
básica que la succinimida. 12

4. ¿Cuál método elegiría para purificar a la succinimida: destilación o

cristalización?

Para una purificación eficiente de succinimida se utiliza el método de destilación.

5. Investigue un método para determinar la pureza del producto.

Cromatografía en capa fina utilizando como estándar la materia prima (ácido

succínico e hidróxido de amonio), o bien, el punto de fusión (123-125°C)

6. Las siguientes estructuras representan succinimidas sustituidas:

Investigue su nombre químico.

Su actividad farmacológica.

Fensuccimida

Nombre: 1-metil-3-fenilpirrolidina-2,5-diona.

Formula: C11H11NO2.

Es un anticonvulsionante (combate, previene o interrumpe las convulsiones o los

ataques epilépticos) previene y trata las epilepsias de pequeño mal.
 Nombre: 3-etil-3-metil-pirrolidina-25,5-diona.

Fórmula: C7H11NO2.
Etosuccimida
Es un medicamento que se emplea para el tratamiento de
diferentes tipos de epilepsia, principalmente la crisis de
ausencia. Inhibe los canales de calcio tipo T. de las neuronas que se encuentran
en la región del hipotálamo.
13

CONCLUSIONES.

El objetivo de la práctica se cumplió. Se obtuvo 0.796g de succinimida con un

punto de fusión de 122°-124°C.

BIBLIOGRAFÍA.

Organic Syntheses Collective. Vols. I al VII . John Wileey and Sons. Inc. New York.
1932- 1973.

Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de Quimica Heterociclica
experimental. MPSM-I Fes Zaragoza UNAM 1994.

Secretaria de Salud. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 6a edición.

México. 1994.

Drogas anticonvulsivantes o antiepilépticas. M.Valsecia and L.Malgor.

http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/4_convulsiv.
pdf

http://www.vademecum.es/principios-activos-etosuximida-n03ad01

http://eureka.ya.com/juanrads/Farmacodinamia/antiepilepticos.htm

http://adolfoneda.com/?page_id=697
2,4-DIMETIL-3,5-DICARBETOXIPIRROL (Barrios Rodas Angélica
Viridiana)
Resumen:

El 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol pertenece a los pirroles. El pirrol es un

compuesto químico orgánico aromático y heterocíclico, un anillo de cinco
miembros con la fórmula C4H5N.

Los pirroles son líquidos incoloros, con olores relativamente débiles y no como el
de la anilina, los cuales, también como las anilinas se obscurecen por la oxidación. 14
El pirrol fué aislado por primera vez a partir de alquitrán de hulla en 1834 y
después en 1857 del pirolizado de hueso. El pirrol se prepara hoy industrialmente
pasando una mezcla de furano, amoniaco y vapor sobre alúmina caliente.

Introducción:

Farmacología:

Los compuestos heterocíclicos han alcanzado en los últimos anos gran

importancia debido a su posible actividad biológica. En particular, se ha
encontrado en los derivados del anillo pirrólico una valiosa herramienta para la
producción de moléculas con un alto potencial biológico y/o farmacológico. Dentro
de la actividad biológica exhibida por compuestos pirrólicos y aprovechada en la
medicina, se suman propiedades tan interesantes como las de tipo anticonvulsivo,
antiinflamatorio y analgésico. Asimismo, han sido catalogados como potenciales
agentes antivirales, vaso relajantes y anti cancerígenos. Estas interesantes
propiedades han estimulado el desarrollo de efectivas estrategias sintéticas para
su obtención, las cuales, partiendo de diferentes precursores permiten obtener el
anillo pirrol con una estructura particular, donde los sustituyentes imprimen la
posible actividad a las moléculas.

Reactividad Química:

El pirrol tiene una energía de resonancia de 21 kcal/mol, por lo que su reactividad

recuerda más a la del furano que a la del tiofeno. El pirrol, como el furano, se
protona por ácidos minerales acuosos dando un catión reactivo que,
consecuentemente, no es aromático y se polimeriza fácilmente. Por otra parte el
pirrol no se protona tan fácilmente como las aminas normales alifáticas o
aromáticas. Es casi neutro, por que el par de electrones incompartido está muy
deslocalizado ya que es parte integrante del sextete aromático de la molécula. En
consecuencia el pirrol no reacciona con halogenuros de alquilo para dar sales
cuaternarias.

Objetivo:

Efectuar la síntesis del 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol por medio de la síntesis de

Knorr de pirroles.

15
Métodos de Síntesis

Reacción General:

Mecanismo de reacción:

Etapa 1:
Etapa 2:

16

Tipo de reacción:

La síntesis del 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol se realizó por medio de la síntesis

de Knorr de pirroles, Knorr descubrió que el tratamiento de etil α-
oximinoacetocetato y etil acetoacetato con Zinc y acido acético dió como resultado
2,4-dicarbetoxi-3,5-dimetil pirrol. En esta reacción hay una reducción in situ de la
fracción oxima a amina, condensación con el segundo compuesto carbonílico y
ciclación con la perdida de una segunda molécula de agua para dar un pirrol. Este
método es ampliamente utilizado en general para la formación de pirroles y solo
trabaja bien si el grupo metileno del segundo componente es más activado para
permitir la condensación que lleva al pirrol (reacción intramolecular).

Revisión Bibliográfica:

En un matraz bola de 3 bocas con agitación, un termómetro y un embudo de

adición, colocar 195g (1.5 mol, 190ml) de acetoacetato de etilo y 450 ml de ácido
acético; colocar a baño de hielo con sal para mantener la temperatura debajo de
los 7°C. Agregar 52 g (0.75 mol) de nitrito de sodio disuelto en 75 ml de agua. 17
Quitar el baño de hielo agitar por 30 min aproximadamente a temperatura
ambiente. Adicionar 100g (1.5 mol) de zinc durante 30 minutos en varias adiciones
y poco a poco evitando el sobrecalentamiento de la reacción, después se le
agrega ácido acético y se coloca a reflujo durante una hora aproximadamente, se
enfría, se decanta el exceso de Zinc en agua y se deja reposar toda la noche.
Filtrar y lavar con agua; se recristaliza en etanol dando un rendimiento de 10-11 g
(56-62%)

Parte experimental:

En un matraz bola de 3 bocas de 50 ml, con agitación, un termómetro y un

embudo de adición, se colocaron 2 ml de acetoacetato de etilo y 4 ml de ácido
acético; se colocó a baño de hielo con sal para mantener la temperatura debajo
de los 7°C. Agregar 0.535 g de nitrito de sodio disuelto en 0.9 ml de agua. Se quitó
el baño de hielo y se agitó por 30 min aproximadamente a temperatura ambiente.
Adicionaron 0.89 de zinc durante 30 minutos en varias adiciones y poco a poco
evitando el sobrecalentamiento de la reacción, después se le agregó 1.5 ml de
ácido acético y se colocó a reflujo durante una hora aproximadamente, se enfrió,
se decantó el exceso de Zinc en 5 ml agua y se dejó reposar toda la noche. Se
filtró y lavó con agua; se recristalizó en etanol.
Tabla:

La siguiente tabla muestra las cantidades utilizadas de cada reactivo para la

realización del producto.

acetoacetato nitrito de Zinc 2,4-dimetil-3,5-

de etilo sodio dicarbetoxipirrol

18
PM 88.1 69 65.5
P.eb. 77 908
p.f -83 271 419.5 127-130
densidad 0.902 2.17 7.14
Solubilida Sol.en 35 Sol.en 1.5 Reaccion En etanol caliente, insol
d partes de partes a rápido en etanol frío, insol. en
agua,misc. agua fría, con ác. agua.
Solv. Org. 0.6 en Sulfúr. y
agua lento con
hirviendo agua y
ligerament ác.acetic
e en o.
alcohol.
CÁLCULO
S
#moles 1.5 0.75 1.5
react.lím. x
rel.molar 2 1 2
g(teo) 195 52 100 114
vol(teo) 190
%(teo) 56-62
g(exp) 1.71 46 0.89 1
vol.(exp) 1.89±2
%(exp)

Ácido acético

450 ml ác.-----114 g

3.94±4ml=X----1g

Agua

75 ml agua---114 g
0.66±0.7ml---1g

Resultados:

Se obtuvieron 0.7 g de 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol, un punto de fusión de

125°C y un rendimiento del 70%.

Discusión de resultados:
19
Tomando en cuenta los resultados obtenidos no hubo ningún problema con la
realización del producto además de que siguió paso a paso el procedimiento
,aunque la reacción se realizó correctamente hasta la segunda ocasión debido a la
confusión del acetoacetato de etilo por acetato de etilo, lo cual ,en la primera
ocasión que se realizó se evitó la formación del pirrol ya que el acetato de etilo no
cuenta con un carbonilo necesario para la síntesis razón por la cual se repitió el
procedimiento tomando las precauciones necesarias en la lectura y realización de
la técnica.

. Conclusión:

El 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol se realizó con éxito ya que los resultados

obtenidos coinciden con los reportados en la literatura (Fitton, The Merck Index)
además de que se obtuvo un mejor rendimiento que en la técnica reportada y se
logró llevar a cabo por la reacción de Knorr para la formación de pirroles.

Cuestionario:

1Enliste los reactivos utilizados en la síntesis de Knorr.

*nitrito de sodio, etil α-oximinoacetocetato y etil acetoacetato con Zinc y acido

acético.

2¿Cómo se genera el ácido nitroso en la reacción?

*El oxígeno del nitrito de sodio toma el hidrógeno del ácido acético para formar el
ácido nitroso.

3Explique el mecanismo de la nitrosación.

El oxígeno del nitrito de sodio debido a su nucleofilicidad toma el hidrógeno del
ácido acético que es muy electrofílico el cual da lugar al ácido nitroso, en donde
posteriormente da lugar a una deshidratación para formar el ión nitrosonio.

4¿Qué otros métodos de reducción de oximas conoce, además del propuesto?

20
* La reducción de oximas mediante, por ejemplo, LiAlH4produce la amina, y con
un reductor más suave como el NaBH3CN, en una reacción análoga a
la aminación reductora, es posible detener la reducción en la correspondiente
hidroxilamina. Las oximas pueden ser transformadas en la amida por tratamiento
con ácido(p. ej. H2SO4 o H3PO4). A esta reacción se la conoce como transposición
de Beckmann,

5¿Podría emplear algún ácido mineral en lugar del ácido acético para la reducción
de la oxima?

*Si se puede usar por ejemplo el ácido clorhídrico tiene la misma función que el
ácido acético que es extraer el protón del mismo.

6Señale que frecuencia de absorción tiene los grupos carbonilo de éster y de

amina secundaria.

*El éster absorbe a una frecuencia de absorción de 1730-1750 cm-1 y con una
intensidad fuerte, mientras que la aminas secundarias absorben a 3500 cm -
1
(tensión, inferior si existe asociación con puentes de hidrógeno) con una
intensidad media.

7Localice en el espectro RMN las señales correspondientes a los grupos metilo y

a las de los grupos etoxi, sustituyentes del anillo pirrólico del producto.

*El grupo metilo se localiza de 0.85-0.95 δ y el grupo etoxi se encuentra de 1.2-1.9

δ.

Referencias

The Merck Index

Joule

Quimica Heterocíclica

Fitton

Allinger

21
DIACETATO DE 5-NITROFURFURAL(Rugerio Juárez Carlos Francisco)
Resumen

Respetando la definición de R1, R2 y R3 en la fórmula anterior, es preferible que

al menos uno de los mismos representa hidroxi o alcoxi de uno a dos átomos de
carbono, tales como metoxi. Respetando la definition de R1 R2, R3 y en la anterior
Fórmula, es preferibles Que Al Menos de Uno de Los Mismos representantes
hidroxi o alcoxi de Uno A dos Átomos de Carbono, metoxi cuentos de COMO. 22

También es preferible que cuando Y es - CH 2 -, por lo menos dos R1-R3 no son

el hidrógeno, de preferencia al menos un alcoxi ser o hidroxi. Que es also
preferibles cuando es - CH 2 -, Por Lo Menos dos R1-R3 no Hidrógeno hijo de el,
de Preferencia Menos al servicio de las Naciones Unidas alcoxi o hidroxi.

De particular importancia, por otra parte, son los compuestos en donde uno de R1-
R3 es hidroxi y el otro es alcoxi. Importancia De particular, a instancia de parte Por
Otra, el hijo de los Compuestos en dónde son los cantantes de la ONU es R1-R3
hidroxi y alcoxi es El Otro.

Adicional grupos preferidos subgenéricas que son especialmente no evidente

desde el punto de vista de la química estructural son los siguientes: Adicional
Preferidos grupos subgenéricas hijo Que no especialmente evidenciando Desde El
Punto de Vista de la Química Estructural.

Introducción:

Objetivo: ejemplificar la reacción de nitración (S.E.A) en furanos, (anillos)

obteniendo un intermedio útil en síntesis de diversos fármacos.

Esquema de la reacción

+ + HNO3 +H2SO4
Tipo de reacción

Reacción de Sustitución Nucleofílica Aromática.

Los nucleófilos pueden efectuar reacciones de sustitución sobre un anillo

aromático si éste presenta, en posición orto o para, grupos fuertemente electrón-
atrayentes. En el siguiente ejemplo, el átomo de cloro del 2,4-dinitroclorobenceno
es sustituido por el grupo hidroxilo mediante la reacción del compuesto aromático
con hidróxido sódico a elevada temperatura: 23

El mecanismo de esta reacción se explica mediante el ataque nucleofílico del

anión hidróxido al carbono del anillo aromático que soporta al grupo saliente. Esta
reacción genera un complejo sigma aniónico. La carga negativa está deslocalizada
sobre los carbonos orto y para, puesto que en estos carbonos se encuentran los
grupos nitro que ayudan a deslocalizar la carga negativa por efecto inductivo y
resonante. La pérdida del ión cloruro en el complejo sigma produce el 2,4-
dinitrofenol.
Mecanismo de la reacción

O
O O O
O O
O N
+
+ H O S OH H O
+
N
+ N
-
+
H - - O
O H O
O

24
-
O O - O
O O O
+ O O
N + O +
N N
O
O O
 H
H SO4
+ -
O O H O
+ O + -
N C O
H3C O O
O CH3
H3C
O CH3
O

O
-
O O
CH3
+ O
N
O O

H3C
O
Tabla

Reactivo HNO3
s
Anhídrido Acido
Fulfural acético nítrico H2SO4 Diacetato de
5-nitrofurfural
P.M 96.096g/mol 102.1g/mol 63g/mol 98.08g/mol
P.F -73°C -73°C -42°C -20°C 89-93°C 25
P.Eb 162°C 138-140°C 88°C 335°C
Densida 1.16g/mL 1.08g/mL 1.51g/mL 1.84g/ml
d
Solub 83g/L HidrólisisSolubilidad,
violenta desprende
calor
#Moles 0.02498mol 012438mol 0.04190mol 0.183x10-3
Reac lim X
g(teo) 2.4g 12.7g 2.64g 0.018g
mL(teo) 2.068mL 11.7592mL 1.1748mL 0.015mL
%(teo) 3.5g
g(exp) 2.4g 12.7g 2.64g 0.018g
mL(exp) 2.068 11.7592mL 1.1748mL 0.015mL
%(exp) 2.5g

Parte experimental

Coloque 12.7g de anhídrido acético en un matraz de 250ml. D tres bocas con

refrigerante, embudo de adición, termómetro y agitador magnético y tenga listo un
baño de hielo. En un vaso de precipitados prepare una mezcla de 2.64g de acido
nítrico concentrado con 0.018g de acido sulfúrico. Ajuste la temperatura del
anhídrido acético para calentar o enfriar entre 18 y 22°C. Empiece a adicionar la
mezcla de acido nítrico-sulfúrico en pequeñas porciones. Vea la temperatura. Si
después de algunos segundos no ocurre aumento, detenga el flujo y espere hasta
que la temperatura aumente lo que indica que la reacción ha comenzado. Coloque
el baño de hielo y continúe adicionando el acido nítrico y mantenga la temperatura
entre18 y 22°C. Cuando toda la mezcla del acido se ha adicionado empiece a
agregar 2.4g de furfural manteniendo la temperatura entre 18 y 22°C.
Precaución: dado que el calor de la reacción de furfural es cerca del doble de el
acido nítrico, la velocidad de adición debe ser la mitad que la que utilizo para
agregar el nítrico.

Cuando todo el furfural se ha adicionado, permita que la temperatura aumente a

20-25°C y manténgala así durante 5 minutos. Enfrié si es necesario.
Posteriormente agregue 1.814 de fosfato trisodico anhídrido (o 4.535g del
hidratado). La mezcla se calienta usualmente por si misma entre 55-60°C
rápidamente, mantenga esa temperatura durante 45 minutos con ayuda de un
baño de vapor. Enfrié a 20°C filtre y lave utilizando grandes cantidades de agua. 26
Se seca en estufa a una temperatura no mayor de 50°C.

Resultados

Punto de fusión: 90

Cantidad: 2.5g

Discusión de resultados

En este caso nos salió un poco por debajo la cantidad de diacetato de 5-

nitrofurfural, la causa puede ser porque el furfural cuenta con demasiadas
impurezas y se oxida con mucha facilidad al contacto con medio ambiente, bueno
se puede decir que esa fue la causa por la cual se obtuvo un rendimiento bajo.

Cuestionario

1Investiga la obtención del furfural a partir del producto natural

Es un aldehído industrial derivado de diversos productos de la agricultura, maíz,

avena, trigo, aleurona, acería. Del salvado del trigo es una de las fuentes mas
comunes para su obtención a nivel industrial. El método consta mediante una
destilación por arrastre de vapor y para destilarlo y purificarlo es mediante una
destilación a presión reducida ya que es una cetite esencial.
2Que otro método podría utilizar furanos.

El método se puede usar debido a la deslocalización del par de electrones del

átomo de oxigeno, por el anillo del orbital π excedente, el furano es mas reactivo
frente a la sustitución nucleofilica comparado con el benceno, el furano tiene una
síntesis de Paul-Knork, consiste en una deshidratación de un compuesto 1,4
dicarbonilico.

3Porque es necesario destilar el furfural antes de utilizarlo. 27

Porque rápidamente entre a un estado de oxidación y se obtiene mucho residuo,

la forma de purificarlo es mediante una destilación

4Al efectuar la reacción de nitración del furfural también se forma el diacetato en el

grupo formilo. ¿Qué ventaja presenta al efectuar la protección de este grupo
funcional.

Para que de esta manera no ataque en otra posición ya que como es una reacción
de sustitución nucleofilica puede atacar ala posición 3, de esta manera solo ataca
a la posición 2, estableciendo una reacción SNA.

4Indique cual es la especie nitrante, como se genera y que cuidado se debe tener
con la temperatura en este experimento.

La especie que fue nitrada, se realizo en la posición 5 y se debe de tener un

debido cuidado con la temperatura ya que puede ser una reacción muy violenta si
no se lleva a cabo con cuidado puede llegar a la producirse una proyección.

5Cual es el efecto producido al adicionar el fosfato trisodico al terminado de la

reacción.

Tiene diferentes usos, puede usarse como el aditivo alimentorios, utlizandose de

esta manera como estabilizador de la reacción en productos cárnicos, iteracciona
con las proteínas disminuyendo la perdida de agua, al igual que se utiliza como
regulador de acidez o el aumento de alcalinidad.
Bibliografía

Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de química heterocíclica
experimental. MPSM-II FES Zaragoza UNAM. 1994
28
Demaree, P., Mercado, E., Regla, I., Manual de laboratorio de química orgánica
experimental. MPSM-I. FES Zaragoza UNAM. 1994.
NIFUROXIMA(González Martínez Ricardo)
RESUMEN

En esta práctica se puede analizar y observar algunas de las propiedades de los

furanos, su interés biológico, así como su uso y el proceso para síntetizarlos. Por
medio de una síntesis de Paal-Knorr se consiguió obtener, a partir de diacetato de
5-nitrofurfural su derivado más sencillo: nifuroxima, la cual peso 0.0463g y su
obtención en laboratorio concluyo con este trabajo que muestra un gran enfoque
de estos compuestos, los furanos.
29

INTRODUCCION

Furanos

El furano es un compuesto orgánico heterocíclico.

La aromaticidad del furano se debe a que uno de los pares de

electrones solitarios del átomo de oxígeno se deslocaliza sobre
el sistema de orbitales π del anillo, creando un sistema
aromático de 4n+2 electrones (similar al del benceno). La estabilización extra
debida a la aromaticidad comporta, por definición, una estructura plana. El otro par
de electrones sin compartir del átomo de oxígeno se extiende en el plano del
sistema anular, hacia fuera.

La hidrogenación del furano mediante catálisis heterogénea, esto implica un

catalizador metálico, conduce al tetrahidrofurano.

Debido a la deslocalización del par de electrones del átomo de oxígeno por el

anillo, π-excedente, el furano es más reactivo frente a la sustitución electrófila
aromática que el benceno. No es resistente a los reactivos ácidos concentrados
que se usan en la química del benceno para efectuar la sulfonación y nitración.

El furano tiene carácter de dieno en la reacción de Diels-Alder, reaccionando con

dienófilos pobres en electrones.

En condiciones suaves, en medio acuoso acidificado, el furano hidroliza dando

lugar al correspondiente compuesto 1,4-dicarbonílico. Sería la reacción inversa a
la de Paal-Knorr.

Industrialmente el furano se obtiene mediante la descarbonilación catalítica del

furfural.
Otro método, es la síntesis de Paal-Knorr que consiste en la deshidratación
mediante P2O5 (o P4010) de un compuesto 1,4-dicarbonílico dando lugar al
heterociclo furano.

30

nitrofuranos

Los nitrofuranos, son drogas sintéticas derivados del furano, núcleo químico
fundamental al que el agregado de un grupo nitro en la posición 5 del anillo
heterocíclico, le confiere propiedades antibacterianas.

Los nitrofuranos utilizados en clínica derivan de acuerdo a las cadenas laterales

introducidas en posición 2. La mayor de estas sustancias son desinfectantes
tópicos. La nitrofurantoína es el principal antiséptico urinario entre los
nitrofuranos.Los nitrofuranos son bactericidas de amplio espectro, contra una
amplia variedad de gérmenes gram positivos y gram negativos, asi como contra
ciertos protozoarios, principalmente contra microorganismos gram negativos del
tipo salmonella spp y escherichia coli. La toxicidad de estos compuestos es baja o
nula. No hay resistencia cruzada entre nitrofuranos y antibióticos o sulfas.

CLASIFICACION

*Nitrofurantoína (Furadantina) prototipo

Furaltadona

Nitrofurasona (Furacín, Neo Pelvicilín, Vagisan)

- (tópico, pomadas, gasas furacinadas)

Nifuroxima (Ercefurol, Neo Pelvivilín) (óvulos).

Furazolidona (Sirben, Endomicina) (tópico -

gastrointestinal)

Mecanismo de acción del fármaco: No se conoce, aunque se piensa que actúan

interfiriendo con la acción de sistemas enzimáticos reguladores de los
mecanismos oxidativos y glucolíticos esenciales para el crecimiento bacteriano.
Son inhibidores enzimáticos bacterianos. La actividad de los nitrofuranos depende
en cierto modo de la magnitud de la población microbiana. Con muy elevadas
concentraciones de bacterias, la actividad de la nitrofurantoína disminuye. Dicha
actividad es favorecida en cambio cuando el pH es de 5.5 o menor.

La administración de nitrofuranos a animales de experimentación, demuestra que

son drogas poco tóxicas, y con las dosis usualmente empleadas no provocan
prácticamente modificaciones en los distintos sistemas orgánicos.
31

NIFUROXIMA: No se absorbe bien en el tracto digestivo, utilizándose en el

tratamiento de infecciones por Cándida albicans, de localización vaginal.

TOXICIDAD

a-Toxicidad directa: Anorexia, náuseas, y vómitos, son los efectos colaterales

principales (y frecuentes) de la nitrofurantoína oral. Raramente ocurren en la
administración i.v. La neuropatía y las anemias hemolíticas (en deficit de G-6-P-
Deshidrogenasa), son raras.

b-Reacciones alérgicas: Pueden ocurrir erupciones cutáneas, infiltración pulmonar,

y otras reacciones de hipersensibilidad.

Método analítico de valoración: Para llevar a cabo la valoración de nifuroxima se

mide una cantidad de la muestra que contenga aproximadamente 2mg de
nifuroxima, se diluye a 10mL con alcohol del 50% V/V y se realizan las diluciones
correspondientes hasta obtener 5mcg/mL de nifuroxima empleando el mismo
disolvente. Una vez hechas las diluciones se miden en el espectofotometro a 335
y 375nm

OBJETIVO: Obtener el derivado más sencillo del diacetato de 5-nitrofurfural por

una síntesis de paal-knorr.
ESQUEMA DE LA REACCION
O

- CH3
O O
+ H2N OH -
N O O
+
H + N N
O O H O
CH3 H OH
O
O

32

TIPO DE REACCION

Síntesis de Paal-Knorr

MECANISMO DE LA REACCION
 Alcohol + Diacetato H2SO4 Nifuroxima
isopropilico de 5-
nitrofurfural
Peso 60g/mol 243g/mol 98.08g/mol 156.10g/mol
molecular
Densidad 0.7863 -------- 1.8 --------
p. f. -87.9º C 90-92º C 10º C 156º c
p. eb. 82.4º C 337º C ------
Solubilidad Agua, Sol. Agua y sol. Agua
alcohol y Alcalinas Básicas
eter 33
n. moles 0.2mol 0.0576mol 0.084mol 0.060mol
R. L. -------- X ------- --------
R. M. 3.4722 1.0000 1.4583 1.0416
g teóricos 12g 14g 4.6g 2.5g
v teorico 9.43mL -------- 8.28mL --------
%teorico
g exp. 4.8g 5.6g 1.84g 1.00g
v exp. 6.1045mL -------- 3.312mL ---------
% exp. ------- -------- --------

PARTE EXPERIMENTAL

En un matraz de 50mL de tres bocas con refrigerante, termómetro y agitador

magnético se colocaron 0.7142mL de agua y 0.4285g de alcohol isopropilico, se
adiciono lentamente 0.091mL de ácido sulfúrico seguidos por 1.00g de diacetato
de 5-nitrofurfural y se esperó a que la temperatura aumentara a 50º C.

En un vaso de precipitados de 10mL se mezclaron 0.1785g de hidroxilamina con

0.7142mL de agua; los cual se agregó al matraz de reacción lentamente. Se dejo
en reflujo por 1 hora más. Se enfrió, filtro y el precipitado se trituro con 0.3571mL
de agua fría y se volvió a filtrar, se lavó con agua y la oxima recristalizo en metanol
(p.f. 156º C) la nifuroxima obtenida peso 0.0463g

RESULTADOS

Peso del 3,5-dimetilpirazol = 0.0463g

Punto de fusion = 155-156º C

DISCUSION DE RESULTADOS

El proceso de síntesis (experimentalmente) se llevó a cabo de manera eficiente.

La reacción finalizo y dejo tras de sí un precipitado; se dejó secar y se pesó dando
un valor de 0.04663g. se realizó el proceso de verificación del punto de fusión el
cual afirmaría que en verdad se tenia la nifuroxima deseada. El p. f. fue de 155-
156º C, mismo valor que el reportado en la literatura.

CUESTIONARIO 34

1¿Cuál es la actividad farmacológica de la nifuroxima?

Los nitrofuranos (Nifuroxima), son drogas sintéticas derivados del furano. Se

piensa que actúan interfiriendo con la acción de sistemas enzimáticos reguladores
de los mecanismos oxidativos y glucolíticos esenciales para el crecimiento
bacteriano. Son inhibidores enzimáticos bacterianos. La actividad de los
nitrofuranos depende en cierto modo de la magnitud de la población microbiana.
Con muy elevadas concentraciones de bacterias, la actividad de la nifuroxima
disminuye.

2¿Cuál o cuáles son los grupos principales que confieren la actividad

farmacológica a los furanos?

El furano, núcleo químico fundamental en la nifuroxima. Se le agrega un grupo

nitro en la posición 5 del anillo heterocíclico, el cual le confiere propiedades
antibacterianas.

3¿Qué tipo de isómeros presentan las oximas?

Al igual que el doble enlace de los alquenos, también aquí existe isomería cis-
trans (Z/E) cuando los sustituyentes R y R' son diferentes. La estabilidad relativa
de un isómero respecto al otro es de esperar que siga los mismos criterios que
para los alquenos.

Las oximas son habitualmente sólidos cristalinos, que históricamente, antes de la

aparición de los métodos espectroscópicos, se usaron para separar y caracterizar
compuestos que contuvieran la función carbonilo, aldehídos y cetonas, como por
ejemplo monosacáridos.
4Explique por qué se reportan dos puntos de fusión diferentes para la nifuroxima.

5¿Cuál es el pH más conveniente para la realización de este experimento?

El pH óptimo para la reacción es por debajo de 5.5. la reacción se caracteriza por

ser siempre en medio acido.

6Sugiera un método para determinar la pureza del producto

35
Uno de los métodos más usuales seria la cromatografía en capa fina, asi como
también la determinación de su punto de fusión.

7Señale la región del espectro de RMN en donde aparecen los protones 3 y 4 de

la nifuroxima.
 36

BIBLIOGRAFIA

Giral B. Carmen. Manual de química heterocíclica experimental. Octubre de 1977

pp. 15, 16 y 17

Sweetman Sean C. Martindale the complete drug reference. Ed pharmaceutical

press. ed 34o Great Britain 2005 pp.406

Merck & Co Inc.; the Merck Index, 7° Ed. N.Y USA 1989.

Hawley. Diccionario de Química y Productos Químicos. Ediciones Omega S.A.

Barcelona, España.1993.

www.ciencias.unal.edu.co/unciencias/data-file
NITROFURAZONA(Sánchez Montoya Julio Tonatiuh)
RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN

Semicarbazona

Las semicarbazonas presentan la siguiente estructura química general:

37

Una semicarbazona es un derivado de un aldehído o cetona, formado por una

reacción de condensación entre una cetona o aldehído y semicarbazida.

Una tiosemicarbazona es un análogo de una semicarbazona, que contiene un

átomo de azufre en vez del átomo de oxígeno.

Algunas semicarbazonas, como la nitrofurazona, y las tiosemicarbazonas, son

conocidas por tener actividad antiviral y anticancerígena, usualmente mediada a
través de atrapar al cobre o hierro en las células.

Introducción

OBJETIVO.- Efectuar la síntesis de de la semicarbazona del 5-nitrofurfural,

fármaco de gran importancia clínica.
Farmacología

La Nitrofurazona es un antibiótico bactericida, que pertenece a la familia de los

nitrofuranos de uso tópico, hidrosoluble que actúa inhibiendo un gran número de
enzimas bacterianas involucradas en la degradación aeróbica y anaeróbica de la
glucosa y el piruvato.

Presenta un amplio espectro de acción prolongada sobre la mayoría de las

bacterias que provocan infecciones de las superficies de piel y mucosas 38
(Staphylococcus aureus, Streptococcus, Escherichia coli, Clostridium perfringens,
Aerobacter aerogenes y Proteus).

Facilita también la cicatrización de heridas y quemaduras al evitar la

sobreinfección bacteriana y la maceración tisular. Su espectro de acción abarca
bacterias gram-positivas y gram-negativas, no genera resistencia bacteriana, no
se inactiva en presencia de sangre, suero o pus. Su largo efecto permite el
tratamiento de heridas que requieren de curaciones poco frecuentes y su
aplicación no es dolorosa

Administrada a ratones por vía sistémica, la Nitrofurantoína ha inducido el desarrollo

de tumores mamarios.

Su vehículo está formado por polietilenglicoles que pueden absorberse y se

excretan por riñón; si el paciente tiene algún grado de insuficiencia renal, pueden
acumularse y causar daño renal adicional.

Como se utiliza solamente en aplicación tópica, se la considera un antiséptico,

aunque su mecanismo de acción (especifico) sea propio de los quimioterápicos. Por
dicha vía puede presentar como reacción adversa dermatitis pustulosa de
contacto.

Metabolismo :

Se sugieren varios mecanismos para su metabolismo y detoxificación:

La denitración y consecuente formación de especies reactivas del nitrógeno (NO :

ONO)

El ciclo redox del grupo nitro, con formación del nitroanión.

La reducción de nitrofurazona a su derivado nitroso, hidroxilamina y amina.

Se determino la formación de nitrito y nitrato (Formas estables del NO) en
microsomas del hígado de rata incubados en presencia de Nitrofurazona, con
nitrato reductasa y reacción de Griess. Los niveles de NO2 (nmol/nmol P450) en
presencia de Nitrofurazona 0.2 mM y NADPH 0.6 mM (Control p< 0.0001) fueron:
4.9 +/- 1.2.

Dicha producción fue dependiente de la concentración de Nitrofurazona, de

NADPH y de la proteína utilizada, indicando que le proceso está dirigido por una 39
enzima microsomal que utiliza NADPH como co-factor.

Estos resultados sugieren que el metabolismo de los Nitrofuranos estaría dado por
la denitración de los mismos, considerando que el rendimiento obtenido fue del 15-
20%, no pudiendo descartarse otros mecanismos. Las reacciones observadas
permitirían relacionar la acción metabólica de los nitrofuranos con la del NO.

Toxicidad:

Se realizaron ensayos toxicológicos desde 1993 para determinar la toxicidad de

los nitrofuranos en general, tanto en seres vivos como en vitro demostrando los
resultados que estas sustancias y sus metabolitos tienen:

Potencial mutagénico (tienen capacidad de alterar al ADN de las células),

Carcinogénico (tienen capacidad de provocar transformaciones tumorales en

células sanas)

Teratogénico (tienen capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo

embrionario).

La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se

formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados
obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un
Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos
residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos.

La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se

formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados
obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un
Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos
residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos.

En especifico para la Nitrofurazona no existen datos de toxicología por

administración tópica de Furacin, a continuación se detallan los estudios de
toxicología sistémica ( oral o I.V.) realizados en animales: la administración oral
durante 7 días en la rata en dosis extremadamente altas de 240 mg/kg/día
produjeron diversas lesiones hepatorrenales. Al disminuir la dosis a 60 mg/kg/día 40
durante 60 días, sólo se observaron lesiones renales. Perros tratados con dosis de
11 mg/kg/día oral durante 400 días, no mostraron efectos tóxicos relacionados con
la droga. La administración I.V. única de dosis de 20, 35 y 75 mg/kg de
nitrofurazona produjo síntomas clínicos de lagrimación, salivación, emesis, diarrea,
excitación, debilidad, ataxia y pérdida de peso, en tanto que 100 mg/kg/día
produjeron convulsiones y muerte. No hubo indicios de toxicidad en monos rhesus
tratados con dosis de nitrofurazona de hasta 58 mg/kg/día durante 10 semanas y
de 23 mg/kg/día durante 63 semanas. La LD50 para la administración oral fue de
747 mg/kg en ratones y de 590 mg/kg en ratas.

ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS

MECANISMO DE LA REACCIÓN:

41
3.- PARTE EXPERIMENTAL

Diacetato Etanol Agua Acido Clorhidrato Nitrofurazo

del 5- clorhídri de na
Nitrofurfur co semicarbazi
al da

P.M. 243 46.07 18 36.5 111.53 198.14

Densidad 0.789 1 1.05
P.F. 90 -114.3 3.81 175-185 236-240
42
P.eb. 78.4 100 108.58
Solubilid Miscibl Poco sol. en 1 ml : 4200
ad e alcohol
caliente
# de 0.02 0.0685 1.888 0.04637 0.02295
moles
R. *
limitante
Rel. 1 3.4252 94 2.3157 1.1476
Molar
g. 4.86 3.156 34 1.6905 2.56
teóricos
Vol. 4 34 1.61
teórico
% teórico 89
g. exp 1 0.6493 6.995 0.3478 0.5267
8 8
Vol. Exp 0.8230 6.995 0.3312
4 8

La nitrofurazona se obtiene de la siguiente manera:

A un matraz bola de 25 ml que contenga una mezcla de etanol-agua-HCl (0.83ml.-

3.5 ml.-0.33 ml.) respectivamente. Se le adapta un termómetro de 0-150° y
posteriormente se le adiciona 1 gramo del diacetato del 5-nitrofurfural, esto se
realiza con constante agitación mecánica.

En una parrilla eléctrica se calienta la mezcla, hasta una temperatura de 70° C y

se mantiene así por media hora.
Posteriormente a la reacción se le adiciona una mezcla de 0.5 g de clorhidrato de
semicarbazida junto con otros 3.5 ml de agua, prosiguiendo con el calentamiento a
70 ° por otros 40 minutos.

El sólido formado se recolecta filtrando al vacio, se seca y posteriormente se

determina su punto de fusión. 236°C.

RESULTADOS:
43
El resultado de esta síntesis fue la obtención de un polvo con coloración amarilla
intensa, el punto de fusión resultante fue de 234° y con un rendimiento del 80%.

Gramos esperados = 1 gramo

Gramos obtenidos=0.80 gramos

Punto de fusión: 234°C.

Rendimiento:

( )

DISCUCIÓN DE RESULTADOS:

Se obtuvo un polvo de color amarillo intenso cuyo punto de fusión fue de 236°,
este punto de fusión se encuentra dentro del rango teórico (236°-240°C), con este
dato y con la prueba de cromatografía en capa fina, en la cual se aprecia, que el
producto obtenido es totalmente diferente a las materias de partida, se puede
afirmar que el producto obtenido es Nitrofurazona y con un muy aceptable grado
de pureza.

Por otra parte, el rendimiento del producto fue del 80%, por debajo del teórico
(89%), esto puede deberse a la perdida de producto durante la purificación
(recristalización) del producto, ya que las aguas madre no se concentraron para
recuperar producto.

CUESTIONARIO:
1En esta síntesis ¿Por qué se utiliza el clorhidrato de la semicarbazida y no la
base libre?

2Debido a que la base libre presenta menos estabilidad que el clorhidrato de la

semicarbazida

3¿Qué pH es el mas apropiado para realizar esta reacción?

El pH más apropiado es el pH 5

4¿Qué técnica se sugiere para seguir el curso de la reacción? 44

Cromatografía en capa Fina

5Indique el método para determinar la pureza del producto

Se puede determinar el punto de fusión , al igual que una cromatografía en capa

fina.

6¿Cuál es la actividad farmacológica de la nitrofurazona?

La Nitrofurazona es un antibiótico bactericida, que pertenece a la familia de los

nitrofuranos de uso tópico, hidrosoluble que actúa inhibiendo un gran número de
enzimas bacterianas involucradas en la degradación aeróbica y anaeróbica de la
glucosa y el piruvato.

BIBLIOGRAFIA:

Alfonso R. Gennaro. Remington Farmacia. 8a edición

Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2003) 67-69

Revista colombiana de Ciencias Químico – Farmaceuticas

Medicina. Buenos Aires. Vol 57. Suplemento 4. 1997

ALCOHOL FURFURÍLICO(Contreras Rodríguez Ariadne)

Los aldehídos que carecen de hidrógeno en α experimentan una oxidación –

reducción intermolecular al ser calentados con una solución concentrada de
hidróxido sódico o potásico. Una molécula del aldehído se reduce a alcohol a 45
expensas de una segunda molécula que se oxida a acido. El mecanismo de esta
interesante desproporción, es conocida como reacción de Canizzaro.

Introducción.

Objetivo:

Obtención del alcohol furfurilico por medio de la reacción de Canizzaro

simple.

OH
O O
O NaOH
+

Los furanos son volátiles, con olor agradable, es levemente soluble en agua,
fácilmente disponible, y su importancia comercial es principalmente debido a su
papel como el precursor del tetrahidrofurano solvente muy ampliamente utilizado
(THF).
El furano es producido por dicarboxilacion en fase gaseosa del furfural, que
alternadamente es preparado en grandes cantidades por la acción de ácidos en
los residuos vegetales, principalmente de la fabricación de avena. El furfural era
preparado de esta manera desde 1831 y su nombre se deriva del furfur, que es la
palabra latina para el salvado; a su debido tiempo, en 1870, el furano de la palabra
fue acuñado de la misma raíz. La hidrogenación del furfural produce 2–
metiltretahidrofurano, conocido comúnmente como MeTHF, un solvente
parcialmente miscible con agua, haciendo el aislamiento de productos más fáciles;
no congela hasta – 136 °C, así que es conveniente para las reacciones en la
temperatura muy baja. 46

Los furanos son relativamente estables a los ácidos minerales acuosos, aunque el
furano es descompuesto inmediatamente por el ácido sulfúrico concentrado o por
los ácidos de Lewis, tales como cloruro de aluminio. Reacciona lentamente con el
cloruro de hidrógeno, como el ácido acuoso concentrado o en solvente orgánico.
Los ácidos minerales acuosos calientes, diluidos causan la abertura hidrolítica del
anillo.

Una de las reacciones que sirven paras sintetizar furano es la de Paal-Knorr: El

tratamiento de 1.4 dicarbonilos con el ácido catalítico rinde los furanos
substituidos. Este método se utiliza extensivamente para producir una variedad de
furanos mono, di-, tri, y tetrasubstituidos.
Mecanismo de reacción.

NaOH OH 47
2
O O + O
O O OH

H
-OH O
O O H -OH
O O

O
O O O
O + O O H
O O O

H3O+

OH
O + O
O OH
Tabla de cálculos.

O OH
O O
+ NaOH 48
2

PM (g/mol) 96.08 40.05 98.10

Peb.
162 1390 170
Pf.
-34 318 ------

Densidad(g/ml) 1.16 2.13 1.1282

Solubilidad Poca solubilidad Soluble en agua, Inestable en agua

en agua，buena alcoholes y
solubilidad en glicerol, insoluble
etanol, en acetona
éter, acetona, (aunque reacciona
benceno y con ella) y éter.
cloroformo etc. 1 g se disuelve en
0.9 ml de agua, 0.3
ml de agua
hirviendo, 7.2 ml
de alcohol etílico y
4.2 ml de metanol.
n
1.04 1.2 0.6625

Reactivo -------
limitante

Relación molar 1 1.153 0.64

g teóricos
200 48.06 65
Vol. Teorico 172 ------ 57.6
(ml)

% teorico
64

Gr. Exp 0.64 1.8 1

Vol. Exp
(ml) 0.55 ------ 0.8863
% Exp 49
Procedimiento

Se transfirió 0.55ml de furfural destilado a un vaso de precipitados de 10ml

equipado con un agitador magnético y un baño de hilo. Cuando la temperatura
alcanzo los 50C se le adiciono lentamente 3.6ml de una solución de NaOH
controlando que al adicionarla la temperatura no pasara de los 20 0C.

La agitación se continúo por 1hr y al terminar esta se adiciono a la reacción una

pequeña porción de agua para disolver el precipitado que se formó.

El alcohol furfurilico se extrajo con tres porciones de éter etílico, se seco la fase
orgánica con sulfato de magnesio y se concentró.

Como el producto es un liquido no se le pudo determinar Pf por lo que se realizó

cromatografía en capa fina contra furfural para ver que este reacccionara por
completo.

Resultados.

RESULTADOS

TEORICO ESPERIMENTAL

MASA (ml) 57.61 0.75

RENDIMIENTO 64 75
(%)

Discusión de resultados.

50

La síntesis del alcohol furfurilico es muy rápida y da buen rendimiento pero se

debe de tener en cuenta que el furfural con el que se va a trabajar debe de estar
previamente destilado y la temperatura no debe de aumentar ya que este tipo de
compuestos se descompone a altas temperaturas produciendo que el compuesto
se polimerice. El producto obtenido cumple con las características reportadas en
la literatura sin embargo el rendimiento fue bajo ya que el trabajar con pequeñas
cantidades de reactivo resulta difícil ya que no se pueden medir exactamente.

Cuestionario.

1Explique el mecanismo de la reacción de Canizzaro simple. ¿Cuáles son los

productos que se obtienen?

El primer paso es la adición nucleofilica de la base al carbonilo del aldehído, el

carboxilo resultante se desprotona formando un intermediario que contiene un
dianión.

Los productos que se obtienen en esta reacción son el ácido y el alcohol del
aldehído.

2¿Qué característica debe de tener el aldehído a utilizarse en esta reacción?

No debe contener hidrógenos α al carbonilo.

3¿Por qué es importante destilar el furfural antes de emplearlo?

Para eliminar las impurezas que este puede contener.

El compuesto no destilado contiene polímeros de furfural.

4Cual otra base podría utilizarse para catalizar la reacción?

Hidróxido de potasio.

5Explique cómo separa los productos de reacción obtenidos.

51
Se separan por extracción con agua y éter en la fase acuosa se encuentra la sal
que por acidificación se va a obtener el ácido y en la fase orgánica el alcohol
furfurilico.

6En la reacción de Canizzaro crazada: a).- Que reactivos emplearía? b).- ¿Cuáles
productos obtendría? c).- Mejoraría el rendimiento del alcohol furfurilico?

Los reactivos que se pueden usar para la síntesis de alcohol furfurilico por la
reacción de Canizzaro cruzada serían furfural y formaldehido, los productos que
se obtendrán seria el alcohol y la sal del aldehído.

7¿Cuál es la utilidad industrial del alcohol furfurilico?

sirve como ingrediente en la fabricación de diversos productos químicos, como las

resinas de fundición, adhesivos y agentes humectantes.

8Indique el método para determinar la pureza del producto.

Se puede realizar una cromatografía en capa fina contra un estándar o furfural.

9¿Cuáles diferencias encontrarías entre los espectros de IR del furfural (aldehido)

y el al alcohol furfurilico?
 52

El pico del aldehído del furfural en 9.666 ppm desaparece

Aparece el pico del H del alcohol en 2.70 ppm

Las demás señales se desplazan hacia la derecha (menos ppm para ionizar al H)

Aparece la señal de los hidrógenos alfa al alcohol 4.54 ppm

10Observe el espectro de RMN del alcohol furfurilico e identifique el protón

hidroxilico y los protones del grupo metilo excíclico.
53
Referencia:

Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4th Ed. Longman Inc.
New York. 1978.

http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi
54
ANILLOS DE CINCO 55

MIEMBROS
BENZOFUSIONADOS
CONTENIENDO UN
HETEROATOMO
ISATINA
El método desarrollado por Sandmeyer es el más antigua y más frecuentemente
utilizada para la síntesis de isatina. Consiste en la reacción de anilina con hidrato
de cloral y clorhidrato de hidroxilamina en sulfato de sodio acuoso para formar
isonitroacetanilida que después de su aislamiento y tratamiento con ácido
sulfúrico concentrado se puede obtener isatina con un rendimiento mayor al 75%.
Esta reacción se aplica bien a aminas con electrones sustituyentes y algunas
heterocíclicas. 56

Introducción:

Obtención de un derivado del indol, intermedio en síntesis orgánica y con utilidad

analítica.

OH O
NH 2 OH . HCl N H +
H
+ Cl 3 C - CH (OH) 2 O
NH2 N
N O
H
H

La isatina (1H-indol-2,3-diona) es un versátil soporte sintético, puede ser utilizado

para la síntesis de una gran variedad de compuestos heterocíclicos como los
índoles y quinolinas y como materia prima para la síntesis de algunas drogas. Esta
molécula se ha encontrado también en los tejidos de los mamíferos.

Es un derivado del indol, se encuentra en estado físico como agujas de color

amarillo a rojo. Soluble en agua es un compuesto aromático bicíclico hetero con
dicetona en las posiciones 2 y 3. Estos compuestos se utilizan principalmente
como materia prima en la fabricación de colorantes artificiales. Tiene lactámicos
(una amida cíclica) estructura que es una parte importante de los antibióticos
como la penicilina. Se utilizan como productos intermedios para la síntesis de
productos farmacéuticos, herbicidas y otros compuestos químicos.

La base del desarrollo de la química del indol constituyo la existencia en algunas

plantas del índigo y en el glasto, del β-glucósido indicano, que por hidrolisis acida
o enzimática origina glucosa o indoxilo.
El indol, también llamado Benzopirrol, es un polvo cristalino de color amarillo con
aroma desagradable. Tiene el anillo de pirrol (de cinco miembros no saturados
estructura del anillo formado por cuatro átomos de carbono y un átomo de
nitrógeno), que se funde el anillo de benceno. Tiene un tautomero llamado
indolidina (no sustituidos 3H-indol) y el isómero estructural, isoindol. Pero son
inestables. Indol se produce en algunas plantas o en el alquitrán de carbón, y se
forma en el intestino durante la putrefacción y por las bacterias. Es
comercialmente sintetizado a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico. Se utiliza en
perfumería y en la preparación de triptófano, uno de los 20 aminoácidos que se
encuentran comúnmente en las proteínas animales. Esto tiene importantes 57
aplicaciones en la industria de crecimiento de las plantas. Se utiliza para preparar
el ácido indolacético (auxinas) y otras sustancias de crecimiento de las plantas
que ayudan al desarrollo de las raíces de las plantas. Se utiliza en la fabricación
de agroquímicos y medicamentos.
Mecanismo de reacción:

OH HO OH HO OH
Cl
- HCl
+ Cl
Cl
- Cl Cl
OH +
NH2 Cl NH Cl N Cl
H H

-
Cl H2O

58
HO OH HO OH
- HCl +
OH2
- Cl OH
+ Cl
H O NH NH OH NH
Cl
OH

- HCl

H
- +
HO OH O O N OH
-H 2O + NH2OH
H

N O NH O NH O
H

OH OH
+
N H N HO NH OH
-H 2O -OH

NH NH O NH O

+
H
H
+
O H
NH O
N
+H H2O
O O
-H +
N - NH 4 N
NH
H H
Tablas de Propiedades:

Anilina + Cloral Hidroxilamina Isonitroso

Hidrato + Acetanilida
PM (g/mol) 93.13 165.4 69.5 164
P. eb. (*C) 184 97 --- ---
P. fusión - 6.2 52 159 175
(*C)
Densidad 1.02 1.91 --- 1.401
(g/mL)
Solubilidad 36 6600 830 --- 59
(g/L)
Cálculos:
Teóricos 46.5 g 90 g 110 g 65 - 75 g (80 –
91%)

Isonitroso + Acido Sulfúrico Isatina

Acetanilida
PM (g/mol) 164 98.08 147.13
P. eb. (*C) --- 335 ---
P. fusión (*C) 175 - 20 197 - 200
Densidad (g/mL) 1.401 1.84 ---
Solubilidad (g/L) --- Soluble 2
Cálculos:
Teóricos 75 g 600 g 47 - 52 g (71–
78%)

Procedimiento:

Isonitroso acetanilida.- En un matraz balón de 5 L con 90 g (0.54 g) del hidrato de

cloral y 1200 mL de agua. A esta solución se le agregara, en orden, 1300 g de
sulfato de sodio en cristales, una solución de 46.5 g (0.05 mol) de anilina en 300
mL de agua, además de agregar 51.2 g (43 mL, 0.52 mol) de acido clorhídrico
concentrado para disolver la amina, y finalmente se agrega una solución de 110 g
(1.58 mol) de hidroxilamina clorhidrato en 500 mL de agua. El matraz es calentado
por un mechero hasta el punto de ebullición, esto tomara de 40 – 45 min. Des
pues de uno o dos minutos de una ebullición vigorosa la reacción se ha
completado. Durante el periodo de calentamiento, algunos cristales de isonitroso
acetanilida se separan. Se enfría el matraz de reacción en agua de la llave y los
cristales son filtrados al vacio. El rendimiento es de 65 – 75 g (80 – 91 % de la
cantidad teórica), con un punto de ebullición de 175 *C.
Isatina.- 600 g (326 mL) de acido sulfúrico concentrado son calentados a 50 *C en
un matraz balón de 1 L equipado con agitación mecánica, entonces, 75 g (0.46
mol) de isonitroso acetanilida se agregan lentamente, mantener la temperatura
entre 60 – 70 *C. Debe de aplicarse un enfriamiento externo para llevar acabo más
rápido la reacción. Después de dicha adición, la solución es calentada a 80 *C y
se mantiene a esa temperatura durante 10 minutos para completar la reacción.
Entonces la mezcla de reacción en enfriada a temperatura ambiente y colocada
sobre hielo. Después de estar media hora enfriándose, la isatina es filtrada al
vacio, lavar en varias ocasiones para remover el acido sulfúrico, y dejar secar al
vacio. El rendimiento de la Isatina cruda, con un punto de ebullición de 189 – 192 60
*C, es 47 – 52 g. (71 – 78 % de la cantidad teórica). Este producto es
suficientemente puro para algunos propósitos.

Para la purificación de la isatina, se colocan 200 g del producto crudo en 1 L de

agua caliente y es tratado con una solución de 88 g de hidróxido de sodio en 200
mL de agua. La solución es agitada mecánicamente y entonces la isatina se
disuelve en la solución. Entonces se agrega acido clorhídrico diluido, con
agitación, hasta que un precipitado aparezca, Esto requiere alrededor de 290 –
300 mL de un acido obtenido diluyendo un volumen de acido clorhídrico
concentrado en 2 volúmenes de agua. La mezcla es entonces filtrada y el
precipitado se desecha, entonces el filtrado se lleva a un pH acido con acido
clorhídrico. La solución es enfriada rápidamente, y la isatina se separa y es filtrada
al vacio. El producto puro pesa alrededor de 150 – 170 g y reporta un punto de
ebullición de 197 – 200 *C.

Cuestionario:

1.- Compare la basicidad de la anilina y de la hidroxilamina y proponga un

mecanismo para la síntesis de la isonitroso acetanilida:

Ver mecanismo descrito anteriormente.

2.- Proponga un mecanismo para la síntesis de la isatina a partir de la

isonitrosoacetanilida en medio fuertemente acido:

Ver mecanismo descrito anteriormente.

3.- ¿Por qué se requiere que la isonitrosoacetanilida esté perfectamente seca al

adicionar el ácido sulfúrico concentrado y mantener la temperatura debajo de 45-
500C?
Porque si esta húmeda provocaría el aumento de la temperatura y el arrojamiento
de agua violentamente, cuando entra el contacto el agua con el acido sulfúrico. La
temperatura se tiene que mantener porque la reacción es muy exotérmica e
inclusive se podría llegar al punto de ignición de la isonitroso acetanilida.

4.- Investigue la utilidad de la isatina como reactivo analítico:

Su usa como indicador, en soluciones acidas presenta un color amarillo y en

soluciones básicas un color morado. 61

5.- ¿Cómo purificaría y determinaría la pureza del producto?

La purificación esta descrita en la técnica, y la pureza se comprobaría por la

determinación del punto de fusión.

6.- ¿Qué método se emplea para obtener isatina a partir del producto natural
índigo?

Se usa ácido nítrico concentrado en el índigo, lo que provoca una ruptura en el

doble enlace que une a las dos moléculas simétricas, las cuales por oxidación
forman dos moléculas de isatina.

7.- Indique la frecuencia de absorción característica en el espectro IR para los

grupos: amino, carbonilo:
 62

Amino: 3200-3440cm-1 (-NH)

Carbonilo: 1650-1690 (-C=O)

Referencias:

Organic Syntheses Collective. Vols. I - VII. John Wiley and Sons. Inc. New York.
1932-1973.

Merck y Co Inc; The Merck Index, 7a Ed. N.Y. USA 1989

2-FENIL INDOL(Córdova Pureco Ana Lucia)

La Síntesis de Fischer es una reacción química que produce un heterociclo

benzofusionado (Indol) a partir de fenilhidrazina y acetofenona, formando un
intermediario, acetofenona fenilhidrazona.

La opción del catalizador ácido es muy importante. Ácidos de Brönsted por

ejemplo HCl, H2TAN4, y ácido polifosfórico se han utilizado con éxito. Ácidos de 63
Lewis por ejemplo trifluoruro del boro, cloruro del zinc, cloruro del hierro, y cloruro
de aluminio están también los catalizadores útiles.

OBJETIVO: Ilustrar la síntesis de índoles (anillos de cinco miembros con un

heteroátomo de nitrógeno fusionado a un anillo bencénico) por el método de
Fisher.

INTRODUCCIÓN.

FARMACOLOGÍA.

El 2-Fenil Indol es un polvo cristalino de color amarillo con aroma desagradable.

Tiene el anillo de pirrol (de cinco miembros no saturados estructura del anillo
formado por cuatro átomos de carbono y un átomo de nitrógeno), que se funde al
benceno anillo. Son inestables. 2-Fenil Indol se produce en algunas plantas o en
el alquitrán de carbón, y se forma en el intestino durante la putrefacción y por las
culturas de bacteria.
Es comercialmente sintetizado a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico. Estructura
de 2-Fenil Indol es un adorno en la naturaleza. Ejemplos destacados incluyen
triptófano (aminoácido lado de la cadena de ácido aromático), la serotonina
(neurotransmisor), la auxina (planta de la hormona del crecimiento), y el índigo
(colorante vegetal). Un punto más interesante es que estos compuestos tienen
sucursales funcionales en 3 posiciones.

2-Fenil Indol se utiliza en perfumería y en la preparación de triptófano, uno de los 64

20 aminoácidos que se encuentran comúnmente en las proteínas animales. Esto
tiene importantes aplicaciones en la industria de crecimiento de las plantas. Se
utiliza para preparar el ácido indolacético (auxinas) y otras sustancias de
crecimiento de las plantas que ayudan al desarrollo de las raíces de las plantas.

Se utiliza para fabricar herbicidas selectivos. 2-Fenil Indol y sus derivados son
ampliamente utilizados en la fabricación de perfumes, colorantes y productos
agroquímicos, así como en ingredientes biológicamente activos y el diagnóstico
clínico.

FORMAS FARMACÉUTICAS (COMERCIALES).

No se encontró ningún medicamento que contenga al 2-Fenil Indol como sustancia

activa.

MÉTODOS ANALÍTICOS DE VALORACIÓN.

No aplica.
MECANISMO DE REACCIÓN.

65
TABLA.

Fenilhidrazina Acetofenona Etanol Acetofenona

Fenilhidrazona
PM 108.14g/mol 120.14g/mol 46.7g/mol 210g/mol 66
Densidad 1.09g/mL 1.03g/mL 0.789g/mL ----
Pf. ---- ---- -114.3°C 106°
Peb. 243.5° ---- 75.4° ----
Solubilidad. Cloroformo, éter ---- Etanol caliente
Reac. Lim.
Relac. 1 1 6.10
molar
η 0.166 0.166 1.0137 0.133
g. teóricos. 18g 20g 47.34g 28g
v. teórico. 16.51mL 19.41mL 60mL ----
% teórico. 100% 100% 100% 80%
g. exp. 0.585g 0.65g 1.54g 0.91g
V. exp. 0.54mL 0.63mL 1.95mL ----
% exp. 100% 100% 100% 80%

Acetofenona Cloruro de Zinc 2-Fenil Indol

Fenilhidrazona
PM 210g/mol 136.3g/mol 193g/mol
Densidad ---- ---- ----
Pf. 106° 283°C 188°-191°C
Peb. ---- 756°C 250°C
Solubilidad. Etanol caliente Agua TFH, acetona,
etanol
Reac. Lim.
Relac. 1 7.32 0.6
molar
η 0.25 1.83 0.15
g. teóricos. 53g 250g 35-39g
v. teórico. ---- ---- ----
% teórico. 100% 100% 72-80%
g. exp. 0.91g 3.20g 0.5g
V. exp. ---- ---- ----
% exp. 100% 100% 72-80%
PARTE EXPERIMENTAL

Preparación de acetofenona fenilhidrazona.

Se colocó en un matraz bola de 10mL, 0.55mL de fenilhidrazina y 0.65mL de

acetofenona con 2mL de etanol al 95% y unas gotas de ácido acético glacial. La
mezcla se calentó durante 1 hora, pasado este tiempo, la mezcla se enfrió en un 67
baño de hielo para inducir la cristalización. El producto se filtró y se lavó con ácido
clorhídrico diluido (1:10), seguido de lavados con etanol. Se recristalizó en etanol y
se obtuvo un sólido blanco cuyo punto de fusión fue de 105°C.

Preparación del 2-Fenil Indol.

En un matraz Erlenmeyer de 50mL, se colocó 0.843g de acetofenona

fenilhidrazona con 3g de cloruro de zinc y se calentó la mezcla en un baño de
aceite a 170°C con agitación, durante 4 minutos. Pasados los 4 minutos, la mezcla
se retiro del baño de aceite y se continúo agitando durante 5 minutos más para
evitar su solidificación. Posteriormente se añadió 10mL de agua seguidos de
0.3mL de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado formado se filtra y se
decolora con Carbón activado, se filtra nuevamente, se lava con etanol, hasta
obtener cristales blancos. Las cosechas de cada lavado se concentran para
recuperar producto. Se toma punto de fusión del producto (188°-191°C).

RESULTADOS.

g. obtenidos 2-Fenil Indol: 0.34g

g. teóricos: 0.5g

Punto de fusión: 190°-192°C

( )( )

b) Métodos de identificación del producto.

Para la identificación del producto se realizó una Cromatografía en capa fina
utilizando como estándar la acetofenona fenilhidrazona.

También se determinó su identidad por el punto de fusión del producto, siendo el

punto de fusión del 2-Fenil Indol 188°-191°C.

DISCUSIÓN.

Se obtuvo 0.34g de producto cuyo punto de fusión fue de 190°-192°C lo cual 68

indica que el producto obtenido es 2-Fenil Indol. Cuya apariencia es de finos
cristales blancos.

Por otra parte, el rendimiento fue de 68%, se considera pobre el rendimiento,

tomando en cuenta el que indica la literatura (72-80%). Este bajo rendimiento
puede adjudicarse a la perdida de producto durante la decoloración con carbón
activado, ya que, durante su calentamiento, se proyecto dando como resultado
perdida de producto.

Durante esta síntesis, se necesita preparar primeramente el intermediario,

acetofenona fenilhidrazona. Una vez preparada ésta, debe seguirse
inmediatamente la síntesis del 2-Fenil Indol, ya que, esta se descompone
rápidamente. Por esta razón, la síntesis del intermediario se realizó dos veces,
puesto que, la primera vez se dejo reposar una sesión y se descompuso. La
acetofenona fenilhidrazona se presento como cristales blancos cuyo punto de
fusión fue de 105°C y con un rendimiento del 92.63% (0.843g).

CONCLUSIÓNES.

Se concluye que la síntesis del 2-Fenil Indol se realizó con éxito, mediante la
síntesis de Fisher. El producto obtenido es 2-Fenil Indol con un alto grado de
pureza, aunque con un bajo rendimiento.

CUESTIONARIO.

1Mencione tres métodos diferentes para la obtención de indoles.

Reacción de Sapp-Klingenann.

Reacción de Madelung.

Reacción de Reissert.

2Enuncie las precauciones que son necesarias para el manejo adecuado del
reactivo fenilhidrazina.
69
Manejar con guantes, googles bata ya que se absorbe por la piel causando
irritación, piel seca, enrojecimiento, dolor.

3Manejar en la campana para evitar la inhalación. Por inhalación puede provocar

tos, dificultad respiratoria, dolor de garganta, cianosis.

Evitar la ingesta de la fenilhidrazina. Por ingestión puede provocar dolor

abdominal, diarrea, náuseas, vómito, debilidad y vértigo.

4¿Cuál es el producto intermedio obtenido en la síntesis de Fischer?

ACETOFENONA
FENILHIDRAZONA

5¿Qué parámetros utilizaría para diferenciar la fenilhidrazona, de la acetofenona,

del 2-Fenil Indol?

Por la distribución de los componentes en una cromatografía en capa fina y por las
características físicas que presenten (estado de agregación, color, olor, etc.)
6Además de ZnCl2 anhidro, ¿Cuáles otros catalizadores se utilizarían?

Ácido polifosfórico.

Ácido acético glacial. Ácido clorhídrico en ácido acético.

Ácido fórmico. Ácido sulfúrico en ácido acético.

Ácido clorhídrico concentrado. Ácido sulfúrico concentrado en etanol.

Ácido clorhídrico en etanol

70

7¿Cómo eliminaría el exceso de ZnCl2 que impurifica al producto?

El cloruro de zinc se disuelve por digestión con agua y ácido clorhídrico

concentrado. Posteriormente el producto se filtra y el cloruro de zinc se elimina.

8¿Cuáles es el compuesto gaseoso que se desprende al realizar la

condensación?

NH3

BIBLIOGRAFÍA.

Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemestry. 4° Ed. Longman Inc.
New York. 1978.

Giral, F. y Rojahn, C. Productos Químicos y Farmaceuticos. Ed. Atlante. méxico

1956.

Fitton, A.O and Smalley, R.K. Practical Heterocyclic Chemestry, Academic

Press.London and New York. 1968.

Diccionario de Especialidades Farmacéuticas 2009.

http://www.chemicalland21.com/lifescience/UH/2-PHENYLINDOLE.htm
 71

ANILLOS DE CINCO
MIEMBROS CONTENIENDO
DOS HETEROATOMOS
DILANTIN (Juárez Aguilar Diego Armando)
Tipo de reacción:

Debido a las propiedades acidas de las aminas estas pueden reaccionar con un
grupo cetona en presencia de una base para obtener compuestos denominados
hidantoínas. Las hidantoínas pue4den considerarse como derivados de la urea, en
el cual uno de los H esta sustituido por un radical acido y el otro por un radical
alcohólico de la misma cadena, considerados como glucolilureidos. La importancia 72
farmacológica de las hidantoínas radica en que tiene acción antiepiléptica o
anticonvulsiva.

Introducción:

O
El dilantin es también llamado en la industria como
“fenitoína sódica” es un antiepiléptico de uso común. HN NH
Es un compuesto aprobado por la FDA en 1953 para
su uso en convulsiones. La fenitoína actúa
bloqueando la actividad cerebral no deseada O
mediante la reducción de la conductividad eléctrica
entre las neuronas, bloqueando los canales de sodio
sensibles al voltaje. Como bloqueador de los canales
de sodio cardíacos, la fenitoína tiene efectos como agente antiarrítmico.

Mecanismos de acción

La fenitoína altera la conductancia de sodio, potasio y calcio, los potenciales de

membrana y las concentraciones de ciertos aminoácidos y los neurotransmisores
acetilcolina y ácido gamma-aminobutírico. A concentraciones elevadas, la
fenitoína también inhibe la liberación de serotonina y noradrenalina, promueve la
recaptación de dopamina e inhibe la actividad de la enzima monoamino oxidasa.
Los niveles plasmáticos terapéuticos de la fenitoína para la mayoría de los
pacientes está entre 10 y 20 microgramos/mL.
Toxicidad:

En dosis terapéuticas, la fenitoína produce nistagmo horizontal, inocuo, pero en

ocasiones utilizado por las autoridades para comprobar si hay intoxicación etílica
(la cual da lugar a nistagmo también). En dosis tóxicas, los pacientes aparecen
sedados, con ataxia cerebral y oftalmoparesia, además de convulsiones
paradójicas. Otros efectos secundarios idiosincráticos incluyen rash cutáneo y
reacciones alérgicas severas. 73
Hay evidencias de la teratogenicidad de la fenitoína, causando lo que Smith y
Jones, en su Recognizable patterns of human malformation, llaman síndrome
hidantoínico fetal. Hay evidencias en contra de este hecho. Un ensayo doble ciego
consistió en preguntar a médicos acerca de si eran capaces de distinguir,
mediante una fotografía, qué niños presentaban dicho síndrome; se concluyó que
éstos no fueron capaces de ver los síntomas, dejando en cuestión la existencia de
este síndrome. Para zanjar esta cuestión de forma definitiva, se están recopilando
datos en el Epilepsy and Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. El CDC lista al
síndrome hidantoínico fetal como una regla para diagnosticar el síndrome
alcohólico fetal (SAF), debido a los síntomas faciales e intelectuales solapados.

La fenitoína puede acumularse en el córtex cerebral durante largos períodos de

tiempo, además de causar atrofia en el cerebelo cuando se administra a grandes
dosis de manera crónica. A pesar de esto, la fenitoína tiene un largo historial de
uso seguro, siendo uno de los anticonvulsionantes más prescritos por los médicos,
y un remedio "de primera línea" común en casos de convulsiones. La fenitoína
también causa hiperplasia de las encías, debido a la deficiencia de folato (ácido
fólico).

En la actualidad (2007), la fenitoína se puede obtener como medicamento

Genérico ya que su patente ha expirado, además se vende como medicamento

"de marca" a precios relativamente bajos, siendo uno de los antiepilépticos más
usados y asequibles. Se presenta en forma de cápsulas de liberación retardada y
en forma inyectable, aunque dicha presentación está cediendo terreno
rápidamente a la fosfenitoína (una nota importante: la fosfenitoína debe ser
desfosforilada antes de que actúe, lo cual puede llegar a tardar hasta 15 minutos).
Algunas formulaciones genéricas han resultado ser menos fiables que su
contrapartida de marca. En algunos casos, este hecho podría ser debido a las
complicaciones que aparecen debido a los mecanismos de liberación de la
proteína presentes en los genéricos, y debido al hecho de que algunos pacientes
tienen un ritmo metabólico muy alto.

Esquema general de síntesis:

O 1) NaOH/H2O/EtOH 74
O HN NH
2) H3O+
O
+ H2N NH2 O
75
 Benzilo + Urea + NaOH Dilantin

PM 112 60 40 252
Peb 1390 ºC 295 ºC
PF 96 ºC 132.7 318 ºC
Densidad 1.32 0.8
Num. De moles 0.025 0.05 0.04 0.01
RL si x x x 76
RM 1 2 1.6 0.4

Gramos Teo 5.3 g 3g 4.5 g 2.8 g

Vol. teo x x 15 ml a 30% x

Gramos exp. 1.8928 g 1.071 g 1.60 g 1g

Vol. Exp. x x 5.35 ml a 30% x
Parte experimental:

Coloque 5.3 g. de Benzilo, 3.0 g de urea, 15 ml de una disolución de hidróxido de

sodio al 30 % y 75 ml de etanol en un matras de 100 ml. Coloque un condensador
en la boca del matraz y caliente en un reflujo por un lapso de 2 horas, Enfríe a
temperatura del cuarto, coloque el producto de la reacción en 125 ml de agua y
mezcle. Cuando hayan trascurrido 15 minutos filtre al vacío para remover el
producto que se encuentra solubilizado. Acidifique con acido clorhídrico 77
concentrado, enfríe con agua fría e inmediatamente filtre el precipitado al vacío, el
sólido obtenido es el producto. Recristalice con etanol y obtenga cerca de 2.8 g
(44%) de dilantin puro, p.f. 297-298 ºC.

Resultados:

Esta reacción fue en realidad muy sencilla obteniendo un resultado 0.431 g

obteniendo en el rendimiento del producto un 43 % que al final fue muy bueno ya
que se logro el Dilantin.

Discusión:

La reacción es un poco tardada por los productos que preceden al Benzilo, que es
la benzoína, en este caso creo que si el maestro me hubiese dado la benzoína en
una clase se pudiera hacer la reacción, sin embargo la reacción se necesito de 32
clases para completarla de manera satisfactoria

Cuestionario:

1. Síntesis del benzilo

Coloque 20 g. de Benzoína y agregue 100 ml de Ac. Nítrico concentrado en un

matraz, Caliente con un baño de agua (en una campana) con agitación ocasional
hasta que los gases de Nitrógeno dejen de salir de la reacción (aproximadamente
1.5 horas) Coloque la mezcla en 300 ml de agua fría y filtre para obtener los
cristales de Benzilo aproximadamente 19 g.

2. Se efectuara la misma reacción sin utilizar el NaOH?

No, por que en lugar de una amida el ciclo se formaría un alcohol por lo que no 78
seria el mismo producto

3. A que grupo de heterociclos se asemejan las hidantoínas química y

farmacologicamente?

Las hidantoínas puede considerarse como derivados de la urea, en el cual una de

los hidrógenos esta sustituido por un radical alcohólico de la misma cadena. La
importancia farmacológica de las hidantoínas radica en que tiene acción
antiepiléptica o anticonvulsiva.

4. Actividad farmacológica del Dilantin

Medicamento contra la epilepsia, también llamado anticonvulsivante. Funciona al

frenar los impulsos en el cerebro que causan convulsiones.

Bibliografía:

Vogel`s Text-book of Practical Organic Chemistry. 3th. Ed. Longman: London,1992

Giral, F. y Rojahn, C., Productos químicos y farmacéuticos. Atlante: México, 1956

Giral Carmen
ALANTOÍNA (Arellano González Marva Ilian)
RESUMEN

La alantoína es un producto final del metabolismo de la purina y puede ser visto

como un constituyente fisiológico no tóxico de la sangre y de los tejidos. Ha sido
frecuentemente usado como ingrediente en cremas para aplicación dérmica para
mejorar la curación de heridas. Por otra parte, se observó un efecto queratolítico 79
suave que conducía a ablandar el tejido fino de la cicatriz (Fiedler 1985), además
de sus efectos antiirritantes cuando se aplica sobre la piel. Pertenece al grupo de
las hidantoínas, éstas pueden considerarse como derivados de la urea, en el cual
uno de los hidrógenos está sustituido por un radical ácido y el otro por un radical
alcohólico de la misma cadena, considerados como glucolilureidos

INTRODUCCIÓN

OBJETIVO: Efectuar la formación de un anillo de cinco miembros con 2

heteroátomos de nitrógeno, en este caso alantoína.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Se ha nominado como un contrairritante que ayuda a aliviar los efectos

desfavorables a la piel provocados por ciertos ingredientes cosméticos tales como,
surfactanes, detergentes, jabones, aceites y materiales alcalinos o ácidos.

La alantoína promueve y acelera los procesos de cicatrización natural en el

cuerpo, es decir ayuda a la piel a auxiliarse a sí misma. También se ha
mencionado que es un proliferante celular y estimulante de la epitelización y un
debridador químico, esto significa que ayuda a limpiar y a deshacerse del tejido
necrótico, acelerando el crecimiento del tejido nuevo sano.

Se dice que las capas córneas de la piel son la mejor barrera para el agua, por lo
tanto, la aplicación de la alantoína debe permitir la transpiración del vapor de
agua. La alantoína extrae los compuestos sulfhidrilo de la queratina de las capas
córneas de la así como también la absorción de la humedad. Tal incremento en la
capacidad de enlazar agua es de especial importancia en las cicatrices viejas y
endurecidas.
La FDA - OTC no tiene reconocida a la alantoína como un agente curativo de
heridas, únicamente como un protector de la piel, clasificado dentro de la
categoría I es decir seguro y efectivo.

La alantoína se ha incorporado a shampoos, lápices labiales, cremas para afeitar,

productos para bronceado, espumas para baño, geles para el cabello, polvos para
bebés y varias preparaciones en aerosol. También se ha aplicado en el mercado
farmacéutico para productos de aplicación tópica. Más recientemente se ha
utilizado en preparaciones dentales tales como pasta dental y enjuague bucal.
80
DOSIFICACION: La alantoína está considerada como no tóxico, no irritante y no
alergénico. La experiencia en el mercado y clínica han confirmado que la alantoína
es segura y efectiva a una dosis de 0.5 a 2.0 % como un agente protector.

Su solubilidad en agua a 25º C es de 0.5 % por lo que para adicionar un

porcentaje mayor a una emulsión, deberá agregarse después de la elaboración,
durante el proceso de enfriamiento por debajo de 50º C, se requiere buena
agitación para dispersar perfectamente la alantoína.2,3

REACCIÓN

H2N
O
O HN
O
HN
NH NaOH/KMnO4 HN
O NH

O HN
HN O

Ácido Úrico Alantoina

PM: 168 PM: 158
 ÁCIDO PERMANGANAT HIDRÓXIDO ALANTOÍN
ÚRICO O DE POTASIO DE SODIO A
PM 168.11 158.03 g/mol 40 g/mol 158.12
g/mol g/mol
Peb - - 1388 ºC -
Pf - 240 ºC 318.4 ºC 238°C
DENSIDAD 1.89 g/ml 2.7 g/ml 2.13 g/ml -
81
Un gramo se Soluble en 14.2 Soluble en Un gramo
disuelve en partes de agua fría agua, se disuelve
SOLUBILIDA 15,000 y 3.5 de agua alcoholes y en 190 ml
D partes agua hirviendo. glicerol, agua, 500
fría, 2000 También es insoluble en ml alcohol;
partes agua soluble en ácido acetona mas sol en
hirviendo; acético,ácido (aunque agua
sol. en trifluoro acético, reacciona con caliente y
glicerol. anhidrido acético, ella) y éter.1 g alcohol
Insol en acetona, piridina, se disuelve en caliente.
alcohol, eter. benzonitrilo y 0.9 ml de Insol en
sulfolano. agua, 0.3 ml éter.
de agua
hirviendo, 7.2
ml de alcohol
etílico y 4.2 ml
de metanol.
n(mol) 0.0029 0.0019 0.0125
REAC. LIM.
RELACIÓN 1.52 1 6.5
MOLAR
g(teo) 0.5 g 0.3 g 0.5 g 0.47
vol(teo) - - -
%(teo) 60-70 %
g(exp) 1.06 g 0.64 g 1.06 g 1g
vol(exp) - - -
%(exp)

PROCEDIMIENTO
En un vaso de pp. De 100 ml se colocaron 1.06 g de ácido úrico en 30 ml de agua
precalentada (60-75 °C) con agitación mecánica. Posteriormente se agregó gota a
gota disolución de NaOH al 20% (aprox. 2.5 mL) hasta que se disolvió el ácido
úrico completamente, con agitación.

Se enfrió en hielo; cuando se acercó a 30 °C y sin quitar la agitación, se

agregaron, en una sola porción, 0.64 g de KMnO 4 en polvo, se continúo con la
agitación por 30 minutos más.

Se filtró al vacío y se lavó con agua hasta que la disolución salió transparente, y 82
posteriormente se llevó ésta a pH ácido con ácido acético concentrado.

Se concentra calentando en parrilla con agitación hasta reducir el volumen.

Cristalizar en un baño de hielo. Se filtró al vacío hasta secar, por último se
determinó el punto de fusión y rendimiento de la reacción1.

RESULTADOS

El producto obtenido fue de 0.30g lo que equivale al 30% de rendimiento, con un

punto de fusión de 230 °C

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Al realizar esta síntesis se obtuvo un bajo rendimiento probablemente debido a

que se oxido de más y a que se perdió producto en la recristalización. El punto de
fusión obtenido salió casi dentro del teórico, esto podría haber sido por que el
producto no estaba completamente seco.

CUESTIONARIO

1.- Menciones otro método para obtener hidantoínas.

Con una amida haciéndola reaccionar con un grupo cetona en presencia de una
base.
2.- ¿Cuáles otros agentes oxidantes se pueden utilizar en esta reacción?

Enzima uricasa

3.- Escriba los productos secundarios de la oxidación del ácido úrico

CO2, H2O2

4.- ¿Cómo identificaría el producto principal de los productos secundarios?

83
Por su color, o bien mediante un análisis espectroscópico

5.- ¿Qué técnicas utilizaría para determinar la identidad y la pureza del producto?

Determinación del punto de fusión, cromatografía en capa fina

6.- ¿Cuál es el uso principal de la alantoína?

Ayuda a la cicatrización, se utiliza sobre todo en la industria cosmética

7.- ¿Cómo se encuentra distribuida la alantoína en los reinos animal y vegetal?

La alantoína es una sustancia que podemos encontrar en ciertas plantas curativas,

como en el árbol castaña de indias, y en la baba de caracol.

REFERENCIAS
3
Young E.G., Wentworth H.P., Hawkins W.W. (1944). “The absorption and
excretion of allantion in mammals”. J.Pharmacol. Experi. Therapeutics, 81: 1-9
1
GIRAL, Francisco, Productos Químicos y Farmacéuticos, Vol. 3. Aliciclos,
Heterociclos Naturales, Ed. Atlante, México, 1956.
2
AVILA, Z., et al, Química Orgánica: Experimentos con un Enfoque Ecológico,
México, Ed: Dirección General de Publicaciones y Fomento Editorial, UNAM
3,5-DIMETILPIRAZOL (González Martínez Ricardo)
RESUMEN

El pirazol (estructura principal del 3,5-dimetilpirazol)es un compuesto orgánico

heterocíclico que consiste en un anillo aromático simple de tres átomos de
carbono y dos de nitrógeno en posiciones adyacentes.

Se realizó la síntesis del 3,5-dimetilpirazol por medio de la reacción de knorr

ocupando como reactivos el 2,4-pentanodiona y sulfato de hidracina. Una vez 84
concluida la reacción se obtuvo el precipitado deseado; el punto de fusión asi lo
demostró, y con lo relacionado a la cantidad obtenida esta fue de 0.3123g, un
72.12% lo que se interpreta como una síntesis bien hecha, puesto que le
porcentaje reportado en la literatura es del 75%.

INTRODUCCION

El grupo pirazol es un grupo muy reactivo , tiene la capacidad de coordinarse con

metales de transición y metaloides. Es un ligando potencialmente bidentado
mediante coordinación por sus dos nitrógenos. Su mayor o menor nucleofilidad
depende de sus sustituyentes. Este grupo puede actuar como ligando neutro o
anionico.

Su estudio se remonta al año de 1889 con Buchner, el cual estudio los complejos
con el pirazol, que actua como un ligando bidentado formando puentes
(diaptopirazol) entre dos metales de transicion como Ag(I) y Cu(I).

En la misma época apareció también otros estudios como los de Balbiano, el cual
sintetizo complejos de pirazol con Pt(II) y Hg(II).

Estos estudios han demostraron que la reactividad de este grupo depende de

muchos factores, algunos de ellos son:
La capacidad de coordinación del pirazol como anion.

Este hecho ha llevado a la síntesis de otros ligandos derivados del mismo,

mediante substitución en las posiciones 1 o 3(5), sintetizándose ligandos tales
como 3,5-dimetilpirazol, 3-metil-5-fenilpirazol, 1,3,5-trimetilpirazol y se ha
ensayado la reactividad con metales de transición tales como Co(II), Ni(II)y Cu(II).

La naturalez del ion metalico.

La posición de la substitución en el anillo pirazolico: 3 y 5 inducen generalmente

un impedimento esterico que se minimiza con el efecto tautomerico debido al 85
intercambio entre una y otra posición.

La afinidad de este grupo por un gran numero de iones metálicos, se ha puesto en

evidencia en la utilización del 3,45-trialquilpirazol y 1,3,4,5-tetraalquilpirazol para la
extracción de varios iones metálicos en solución acuosa, frecuentemente
trabajando en medio acido y con diferentes disolventes organicos.

Otro centro de interés del grupo pirazol se encuentra en la química bioinorganica

por la facilidad que tiene este grupo de coordinarse con centros metálicos de
varias moléculas de gran actividad biolgica.

También se han estudiado compuestos con ligandos derivados del pirazol

relativamente sencillos, por ejemplo el 3-metilpirazol y el 3,5-dimetilpirazol con
Cu(I), Cu(II) y Ag(I) formando monómeros, dimeros y trímeros. Los compuestos
binucleares se utilizan como modelos de sustancias biológicamente activas. En la
mayoría de estos compuestos, el entorno del metal no es plano.

Uno de los problemas encontrados , es que la mayoría de los ligandos no son

rigidos, hecho que provoca la no rigidez de los complejos pirazolicos o
piridazinicos y en consecuencia adoptan estructuras no planas que dificultan la
obtención de compuestos con interersantes propiedades tanto físicas como
catalíticas.

A principio de los 90, un grupo de investigadores enfoco en el estudio de los

ligandos pirazolicos, 3,5 disustituidos, y ha diseñado diferentes caminos de
síntesis de los ligandos.
OBJETIVO: Obtener un anillo de cinco miembros con dos heteroátomos de
nitrógeno en posición 1,2 disustituido en las posiciones 3 y 5.

ESQUEMA DE LA REACCION:
86

TIPO DE REACCION:

Durante la práctica se sintetizó 3,5-dimetilpirazol a partir de una reacción de Knorr

para la síntesis de pirazoles usando 2,4-pentanodiona y sulfato de hidracina.
MECANISMO DE LA REACCION:

O O
H H
N N CH3
H3C
H H

OH O -
H3C O
H3C O 87
H2O
H2N N CH3 +
H H2N N CH3
H
H

O
+ H3C
H3C OH2 O
H
CH3
- N N
H2N N CH3
H

-
HO
HO
H
CH3
CH3 O
HO H
N
- CH3
H3C N N N
H

-
HO
H CH3
CH3

N
N H3C N
+
H3C N H
H
PARTE EXPERIMENTAL

2,4- + Sulfato de 3,5-

pentanodiona hidracina dimetilpirazol

Peso 100.12g/mol 32g/mol 96g/mol

molecular 88
Densidad 0.97g/mL 1.0040g/mL --------
p. f. -23º C 0.85º C 107-108º C
p. eb. 140.4º C 113.85º C -------
Solubilidad etOH NaOH Agua, etanol
n. moles 0.4994mol 0.4996mol 0.375mol
R. L. X -------- --------
R. M. 1.0000 1.0004 0.7509
g teóricos 50g 65g 36g
v teorico 51.54mL 64.74mL --------
%teorico -------- -------- 75%
g exp. 1.3888g 1.8055g 1g
v exp. 1.4317mL 1.7983mL ----------
% exp. ------ ------- 72.12%

Se disolvieron 0.776g de sulfato de hidracina en 4.8mL de NaOH 2.5molar

contenido en un matraz Erlenmeyer de 50mL. El matraz se encontraba en un baño
de hielo (15º C aprox.), se le adiciono a la mezcla lentamente 0.62mL de 2,4-
pentanodiona manteniendo la temperatura constante. Transcurrida la adicion
(30min) se dejó en agitación por 1 hora. El dimetilpirazol se separó durante este
periodo. el precipitado se filtró, se le agrego 2.2mL de agua fría y se lavó con unas
cuantas gotas de hexano.

RESULTADOS

Peso del 3,5-dimetilpirazol = 0.3123g

Punto de fusión = 155-156º C

Rendimiento = 72.12%
DISCUSION DE RESULTADOS

El proceso de síntesis (experimentalmente) se desarrolló de manera satisfactoria.

Una vez obtenido los cristales estos se dejaron secar y se pesaron (0.3123g)
dando un rendimiento del 72.12% (teóricamente era del 75%). Fue un buen
resultado por haber monitoreado la reacción por cromatografía.

Al tomar el punto de fusión (106-107º C) se comprobó que en verdad se tenía el

compuesto deseado, y con una pureza aceptable por lo que no fue necesario
recristalizar. 89

CUESTIONARIO

1Indique las materias primas utilizadas en las diversas síntesis de pirazoles.

Hidroxilamona

Hidrozina

Hidrozina monosustituida1,3 dicarbonilico

Cetoxima

Hidrozona

Compuesto alfa, beta olefinico

Compuesto alfa, beta acetilénico

2Explique el mecanismo de acción propuesto.

Al tener un par de electrones la hidracina actua como nucleofilo y ataca al grupo

carbonilo de la cetona y como se encuentran dos nitrógenos y dos grupos
carbonilicos, se forma un anillo de cinco miembros con dos heteroatomos de
nitrógeno.

3Mencione el tipo de precauciones que deben de tener al emplear los insumos

que se requieren en la síntesis del 3,5-dimetilpirazol.
Hidrazina. Tiene un olor muy fuerte y penetrante y también es un muy fuerte
agente reductor. La temperatura debe de ser controlada ya que puede haber una
proyección durante la mezcla de los reactivos.

4¿Cómo se libera la hidrocina del grupo fosfato para que se comporte como
nucleofilo?

Se libera a través de la reacción de acetato de potasio en agua. Se calienta a

ebullición, se enfria y se añade alcohol. Se filtra al vacio y el filtrado es la hidrozina 90
libre.

BIBLIOGRAFIA

Vogel´s Textbook of practical organic chemistry. Ed. Longman. ed. 4 a Great Britain
1978 pp. 881 y 882

Hawley. Diccionario de Química y Productos Químicos. Ediciones Omega S.A.

Barcelona, España.1993. pp. 253

Merck & Co Inc.; The Merck Index, 7° Ed. N.Y USA 1989. pp. 476

http://www.tdr.cesca.es/TESIS_UAB/AVAILABLE/TDX-0626102-
115647//xac02de14.pdf
1-FENIL-3-METIL-2-PIRAZOLIN-5-ONA (Sánchez Montoya Julio
Tonatiuh)
RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN

El pirazol (IUPAC: 1,2-diazaciclopenta-2,4-dieno, fórmula molecular: C3H4N2) es

un compuesto orgánico heterocíclico que consiste en un anillo aromático simple de
tres átomos de carbono y dos de nitrógeno en posiciones adyacentes. También se
denomina pirazol a cualquier compuesto que contenga dicho anillo. Los pirazoles 91
tienen efectos farmacológicos en el ser humano, y se clasifican como alcaloides

Los métodos de obtención de los pirazoles se basan en la adición de un especie

que contenga el enlace O-N o N-N con una molécula de aceptor con el nivel de
oxidación deseado.

El método mas general aplicables en la mayoría de los casos para preparación de

derivados de pirazoles, consiste en la adición de hidroxilamina, hidracina o una
hidracina monosustituida a un compuesto 1,3 dicarbonilico o un precursor de dicha
especie. La reacción se efectua mediante un intermediario de cetoxima o
hidrazona que subsecuientemente experimenta una ciclización

Introducción

OBJETIVO.- Obtención de un derivado del pirazol, el cual es un intermedio útil en

la síntesis de fármacos.

Farmacología

La 1-fenil-3-metil-2pirazolin-5-ona por si sola no tiene propiedades farmacológicas,

mas sin en cambio es un intermediario importante en la síntesis de fármacos , como
la antipirina (1-fenil-2,3-dimetil-2pirazolin-5-ona)

La antipirina fue descubierta por Knorr, en 1884, quien encontró que este
compuesto tiene marcada acción febrífuga, pero también actividad analgésica.
Metabolismo :

No aplica.

Toxicidad:

No aplica
92
ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS
MECANISMO DE LA REACCIÓN:

93
PARTE EXPERIMENTAL

Fenil Acetoacetato 3- metil-1

hidrazina de etilo fenil -5 -
pirazolona
P.M. 108.1 130.14 174.2
Densidad 1.09 0.8 94
P.F. 19.5 -117 127
P.eb. 143.5 79
Solubilidad Poco Miscible Sol. en
soluble en etanol casi
agua insol. en
agua fría
# de moles 0.3703 0.384
R. limitante *
Rel. Molar 1 1.038
g. teóricos 40 50 52
Vol. 36.5 49
teórico
% teórico 80%
g. exp 0.7692 0.9602 1
Vol. Exp 0.7 1.2

La 3- metil-1 fenil -5 -pirazolona se obtiene de la siguiente manera:

En un matraz bola de 25 ml mezclar 0.96 gramos de Acetoacetato de Etillo (1.2

ml) y 0.8 gramos de Fenilhidrazina (0.73 ml).

Adaptar un refrigerante y calentar la mezcla con agitación constante en un baño

de aceite a una temperatura de 120-130° aproximadamente, todo esto se realiza
adentro de la campana de extracción.

Se obtiene un aceite de coloración rojiza, el cual se deja enfriar a temperatura

ambiente, posteriormente se le agrega ese aceite a dos mililitros de éter, pasadso
aproximadamente 15 minutos la 3- metil-1 fenil -5 –pirazolona empieza a
precipitar.
Se filtra al vacio la 3- metil-1 fenil -5 –pirazolona y se lava con éter, hasta remover
las impurezas coloridas.

El producto obtenido, se recristaliza con agua caliente o bien con una mezcla 50-
50% de etanol agua.

RESULTADOS:

95
El resultado de esta síntesis fue la obtención de unas agujas sin coloración alguna
que presentan un punto de fusión 124-126°C

Gramos esperados = 1 gramo

Gramos obtenidos=0.67 gramos

Punto de fusión: 124-126°C.

Rendimiento:

( )

El rendimiento obtenido fue del 67%.

DISCUCIÓN DE RESULTADOS:

El resultado de esta síntesis fueron unas agujas sin coloración, se tuvo que
recristalizar el producto un par de veces, la primera en agua fría y la segunda en
una mezcla de etanol – agua en partes iguales, esto para alcanzar un punto de
fusión de 124-126°C, este punto de fusión se encuentra solo un grado centígrado
por debajo del teórico (127°C), lo que indica una muy buena pureza, con este
dato aunado al resultado de la prueba de cromatografía en capa fina, en la cual se
aprecia, que el producto obtenido es totalmente diferente a la fenilhidrazina y al
acetoacetato de etilo (materias de partida), se puede afirmar que el producto
obtenido es la fenilmetilpirazolona.
Por otra parte, el rendimiento del producto fue del 67%, porcentaje que se
encuentra debajo del rendimiento teórico (80%), esto puede deberse a la perdida
de producto durante las dos recristalizaciones que se realizaron al producto con el
fin de obtener un producto con un grado de pureza mayor, las aguas madre no se
concentraron para recuperar producto.

96

CUESTIONARIO:

1¿Qué producto intermediario se forma entre el acetoacetato de etilo y la

fenilhidrazina?

Se forma un intermedio de cetoxima que experimenta su ciclación obteniéndose

así el pirazol.

2¿Qué cuidados debe tener al manejar la fenilhidrazina?

La sustancia se descompone al calentarla intensamente, y al arder produce

vapores tóxicos, que contienen óxidos de nitrógeno.

3Investigue algunos usos de la fenilmetilpirazolona

Es un intermediario en la síntesis de ANTIPIRINA

4¿Qué fármaco se obtiene al metilar el grupo amino de la posición dos de en la

fenilmetilpirazolona

Se obtiene la 2,3 –dimetil– 1.-fenil pirazol-5 ona nombre comercial ANTIPIRINA

BIBLIOGRAFIA:

Giral F., Rojahn, M. Preparación de productos químicos y farmacéuticos Vólumen

III
Vogel. A. I. Vogel´s. Textbook of practical Organic Chemestry. 4a ed.

Alfonso R. Gennaro. Remington Farmacia. 8a edición

Merck. The Merck Index [CD-ROM]. 13a ed. New Jersey ;2001

http://www.scribd.com/doc/20514856/3-FORMACION-DE-
PIRAZOLES#fullscreen:on.

97
2,4,5-TRIFENILOXAZOL
Síntesis de 2,4,5-Trifenil Oxaxol

INTRODUCCIÓN

98
El oxazol es un compuesto del que se deriva una numerosa familia de compuestos
orgánicos aromáticos heterocíclicos. Se trata de un azol con un oxígeno y un
nitrógeno separados por un carbono. El oxazol es un compuesto aromático, pero
menos que el tiazol. Es asimismo una base débil: su ácido conjugado tiene un pKa
de 0,8, mientras que el imidazol lo tiene de 7.

Preparación

Los métodos clásicos de síntesis de oxazol en la química orgánica son:

la síntesis de Robinson-Gabriel por deshidratación de 2-acilaminocetonas

la síntesis de oxazol de Fischer a partir de cianohidrinas y aldehídos

la reacción de Bredereck con α-halocetonas y formamida

Biosíntesis

En las biomoléculas, los oxazoles son el resultado de la ciclación y oxidación de

péptidos no ribosómicos de serina o treonina

Los oxazoles no son tan abundantes en las biomoléculas como lo son los tiazoles
relacionados cuyo átomo de azufre reemplaza el de oxígeno del oxazol.

información toxicológica

Toxicidad aguda

Valor de LD50 Oral ratas: >5000 mg/kg

Valor de LD50 Dérmica ratas: >2000 mg/kg

LC50 por Inhalación ratas (4 horas): >1.09 mg/l (máxima concentración
alcanzable)

Irritación

Piel No irritante

Ojos Irritante suave

Sensibilización de la piel No es agente sensibilizador (Prueba de maximización)

99

OBJETIVO

Síntesis de un oxazol (anillo de 5 miembros con dos heteroatomos de oxigeno y

nitrógeno en posición 1,3), mediante la ciclación de un compuesto 1,4
dicarbonilico.

ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS

OH NH4OAc N
BaCl
AcOH
O O

TIPO DE REACCIÓN

La síntesis se lleva a cabo por una reacción de Paal-Knorr, el procedimiento

general es uno de los métodos de síntesis de que se emplean en la preparación
de azoles 1,3 no suelen ser tan generales como para la síntesis de azoles 1,2.No
obstante existe un proceso aplicable a toda la serie que se basa en la ciclación de
compuestos 1,4 dicarbonilos.
MECANISMOS DE LA REACCIÓN

+ -
NH4 H3C O
NH 100
H O
H3C
O O OH

H H

NH N OH
O

NH2 N
HO HO H

N
H
Parte experimental:

En un matraz de 100 ml disolver 3.16 g. de benzoato de dezilo y 6 g. de acetato de

amonio en 50 Ml de acido acético, calentar la solución a reflujo por 1 hora. Enfriar
el resultado de la reacción, después agregar 40 ml de agua cuando un aceite haya 101
precipitado y un se haya solidificado en el agua fría. Filtre el sólido y lávelo con 10
ml. De acido acético al 60% obteniendo así aproximadamente 2.5 g. de cristales
del producto

Resultados:

Pendiente

Discusión:

Pendiente

Cuestionario:

1. Se le atribuyen propiedades aromáticas a los azoles?

Las propiedades se deben en todos los procesos se debe a la fuerza motriz que
se forma al cerrarse el ciclo.

2. Explique la estabilidad de los axazoles frente a los nucleófilos, basándose en la

siguiente reacción:
 CH3
H3C NH4OH OH
N N

H3C
3 Hr. 180
CH3 H3C N CH3
O
O
102

El procedimiento general por medio del cual se calienta un compuesto 1,4-

dicarbonilo enolizable con un agente deshidratante, o bien, con amoniaco o una
amina primaria, o con un sulfuro inorgánico, recibe el nombre de Paal-Knorr.

3. Cuales sustratos son adecuados para efectuar la síntesis de Paal-Knorr?

Bibliografía:

Fitton, A.O. And Smalley, R.K. Practical Heterocyclic Chemestry. London and New
York 1968.

103
4-BENCILIDEN-2-FENILOXAZOL-5-ONA (Córdova Pureco Ana Lucia)
RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN[1]

α-Acilaminocetonas, ésteres o amidas se ciclodeshidratan con H2SO4 o ácido

polifosfórico (APF) para formar oxazoles

104

Mecanismo de la reacción de Robinson-Gabriel

Anteriormente se utilizaba como agente de deshidratación el ácido sulfúrico,

recientemente se ha descrito el uso del oxicloruro de fósforo.
Introducción

OBJETIVO.- Obtener un heterociclo de oxazol sustituido..

Farmacología[2]

105
Algunos derivados azólicos presentan acción antimicótica. Según su estructura y
vía de administración se clasifican en: imidazoles, Triazoles, Azoles.

El mecanismo de acción de los azoles se basa en la inhibición a distintos niveles

de la síntesis del ergosterol, principal esterol fúngico, alterando la pared del hongo.

La absorción vía oral mejora en medio acido para ketoconazol e itraconazol. Son
inhibidores enzimáticos, por lo que producen numerosas interacciones.

Disminuyen la efectividad de los anticonceptivos orales

Como reacciones adversas pueden manifestarse molestias gastrointestinales,

dérmicas, neurálgicas y hepáticas.

ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS

MECANISMO DE LA REACCIÓN:

106
PARTE EXPERIMENTAL

Benzaldehi Benzo Anhidrid Acetat Etan Benzylidene

do il o o de ol feniloxazolo
glicina Acetico Sodio na
P.M. 106.12 179.17 102.09 82.03 46.07
Densidad 1.043 1.080 0.810
P.F. -5605 187 -73 414.1 165-166
P.eb. 179° 1:250 139 78.5
Solubilida 1:350 0.2511 Poco en Mucho 107
d agua en
agua
# de 0.2544 0.754 0.25 1.75
moles
R. lim. /*
Rel. Molar 1.017 1.004 3.017 1
g. 27 45 77 20.5 81 40
teóricos
Vol. 26 71.5 100
teórico
% teórico 64%
g. exp 0.275 1.125 1.925 0.5125 2.025 1
Vol. Exp 0.65 1.787 2.5

Obtención de BenzoIlglicina:[3]

Disolver 0.83 gramos de glicina en 8.5 mL, de una solución al 10 % de Hidroxido

de sodio contenido en un matraz bola de 25 mL. Agregar 1.8 gramos de Cloruro
de Benzoilo dividido en tres porciones a la solución. Tapar el matraz y agitar
vigorosamente después de cada adición.

Pasar la solución a un vaso de precipitados de 50 ml y agregar un poco de hielo

picado, posteriormente adicionar acido clorhídrico lentamente y con una buena
agitación hasta que la solución sea acida al papel tornasol.

Se forma un precipitado (benzoilglicina) contaminado con acido benzoico. Filtrar al

vacio y lavar con agua fría. En la campana de extracción colocar el sólido
recolectado en un vaso de precipitados de 50 ml y agregar 3.33mL de tetracloruro
de carbono, tapar el vaso con un vidrio de reloj, y calentar suavemente por 10
minutos. Esto extrae cualquier impureza de acido benzoico.
Dejar enfriar a temperatura ambiente y filtrar al vacio, lavando con tetra cloruro de
carbono

Recristalizar con agua hirviendo y adicionar carbón activado si es necesario.

Agregar agua hirviendo a un embudo y desecharla, inmediatamente filtrar la
benzoilglicina y dejar secar.

Se obtiene 1.5 gramos de benzoilglicina, con un rendimiento de 76%.y un punto de

fusión de 187°
108

Obtención de 4-Benzyliden-2-feniloxazol-5-ona

Colocar una mezcla de 1.125 gramos de benzoilglicina, 1.78mL de anhídrido

acético, 0.512 gramos de Acetato de sodio anhidro en un matraz bola de 50 mL,
adicionado con un refrigerante y calentar en una parrilla de calentamiento con
agitación constante hasta que la mezcla se licue completamente, transferir el
matraz bola a un baño de agua y calentar por dos horas.

Agregar 2 mL de etanol lentamente y dejar reposar la solución durante una noche

entera.

Se forma un precipitado el cual se filtra a vacio y se le realizaran dos lavados, el

primero con etanol frio, y el segundo con agua hirviendo.

Se obtiene de 4-Benzylidene-2-feniloxazol-5-ona

RESULTADOS:

El resultado de esta síntesis fue la obtención de unas agujas sin coloración alguna
que presentan un punto de fusión 124-126°C

Gramos esperados = 1 gramo

Gramos obtenidos=0.056 gramos

Punto de fusión: 161-163°C.

Rendimiento:
 ( )

El rendimiento obtenido fue del 56 %.

DISCUCIÓN DE RESULTADOS:
109

Se realizo la síntesis de bencilidenfeniloxazolona con un rendimiento del 56 %, y

con un punto de fusión 2° C por debajo del rango establecido en la literatura, esto
pudo deberse a la presencia de acido benzoico como impureza, ya que en la
síntesis de la materia prima la benzoilglicina al agregar el tetracloruro de carbono
se calentó, pero a una temperatura elevada, lo que tuvo como resultado que el
producto se proyectara y q todo el tetracloruro de carbono fuera eliminado a
sequedad, por lo que se tuvo que agregar otra porción de CCl 4, en la proyección
hubo perdida de producto, a demás de que hubo un cambio en la consistencia del
producto, ya que era un poco mas pálido y granuloso. Al momento de recristalizar
el producto pudo haber perdida del producto, debido a que la
bencilidenfeniloxazolona es mas soluble en agua fría que en agua caliente, por lo
que previo a la recreistalización se puso a calentar agua, y al momento de
utilizarla esta ya no tenía una temperatura tan elevada, por lo cual un pequeña
cantidad del producto se disolvió y se transfirió a las aguas madres.

CUESTIONARIO:

1¿Cómo obtendría la N-benzoilglicina?

Mediante una reacción de glicina y cloruro de benzoilo en condiciones básicas.

2¿Mencione los métodos para la síntesis de oxazoles?

Ciclación de alfa-acil-aminocetonas -> Robinson – Gabriel

Adidión de éteres imínicos a compuestos alfa-aminocarboxilicos

Alfa-halocetonas  Aciloxicetonas  Agregar amoniaco

Condensación de alfa- Halocetonas y alfa- gidroxicetonas con amidas atraves de

una O-alquilación----Blumlein-Lewy
110
Empleo de Tosmic con aldehídos empleando catálisis básica ---- Van Leusen

3¿Qué técnica utiliza para seguir el curso de la reacción?

Cromatografía en capa fina

4¿Cuál o cuáles métodos utiliza para determinar la identidad y pureza del

producto?

Cromatografía en capa fina, punto de fusión

BIBLIOGRAFIA:

http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/AZOLES_11346.pdf

C. López Castellano. Manual de farmacología: guía para el uso racional del

medicamento
4a
Vogel. A. I. Vogel´s. Textbook of practical Organic Chemestry. ed.

Merck. The Merck Index [CD-ROM]. 13a ed. New Jersey ;2001
 111

ANILLOS DE CINCO
MIEMBROS
BENZOFUSIONADOS,
CONTENIENDO DOS
HETEROATOMOS
BENCIMIDAZOL (Hernández Garay Miguel Ángel)
Introducción:

Síntesis de un anillo de 5 miembros con dos heteroatomos de nitrógeno en

posición 1, 3 fusionados a un anillos bencénico, presente en muchos compuestos
biológicamente activos

Los benzimidazoles son hidrocarburos aromáticos y heterocíclicos, caracterizados

por la fusión de benceno e imidazol. El compuesto benzimidazol más prominente
en la naturaleza es el N-ribosil-dimetilbenzimidazol, que sirve como ligando axial 112
del cobalto en la vitamina B12.

Por razón de que el benzimidazol es una extensión del elaborado sistema del
imidazol, se ha empleado como esqueletos de carbono para los N-carbenos
heterocíclicos, utilizados generalmente como ligandos para complejos con los
metales de transición. A menudo son preparados al deprotonizar una sal
benzimidazol N,N'-disustituidos en la posición 2 con una base.

Farmacología:

Los Benzimidazoles son efectivos para el tratamiento de la ascariasis intestinal,

aunque algunos autores están en contra de su administración en el primer año de
vida y durante el embarazo debido a sus efectos teratogénicos en animales. Los
agentes más comúnmente recomendadas son el albendazol y el mebendazol. La
ivermectina y pirantel son alternativas, este último se sugiere para las pacientes
embarazadas en quienes los probenzimidazoles están contraindicados. Un agente
antihelmíntico producido en China, la tribendimidina (a una dosis de 300 mg), ha
demostrado ser tan eficaz como el albendazol.

El albendazol disminuye la producción de ATP en el gusano, causando el

agotamiento de la energía, la inmovilización inminente, y finalmente la muerte del
mismo. El mebendazol produce la muerte del gusano bloqueando de forma
selectiva y de forma irreversible la absorción de la glucosa y otros nutrientes a
nivel del intestino, donde moran los helmintos.

El benomilo, conocido con el nombre comercial de Benlate® es un fungicida

efectivo en contra de numerosas enfermedades de las plantas causadas por
diversas especies de hongos. Otros benzimidazoles usados en la agronomía son
el carbendazol, Bavistin® y el tiabendazol usado durante el transporte y
almacenamiento de frutas para su protección.
Reacción:

113

Mecanismo de Reacción:

H + OH
NH2 O NH2
+
C OH
+ HO H
HO H +
NH2 N H

H H OH

H H
H NH2
+ NH2
N O
OH
- H2O NH H
N NH H
H +
+
O H
H O
H

H
H
H
+
N + N - H+ N
O H

N N N
H H H

Bencimidazol
Tabla de Propiedades:

o- + Acido Bencimidazol
fenildiamina Fórmico
PM (g/mol) 108.14 46.03 118.14
P. eb. (*C) 256 – 258 100.8 >360
P. fusión (*C) 103 – 104 8.4 170.5 114
Densidad (g/mL) --- 1.22 1.02
Solubilidad Poco Soluble Soluble Soluble en agua
(g/L) caliente.
Cálculos:
Teóricos 27 g 16 mL 25 g (85 %)
Experimentales 0.27 g 0.16 mL 0.25 g (85 %)

Procedimiento:

Colocar 27 g de o-fenildiamina en un matraz balón de 250 mL y agregar 17.5 g (16

mL, 0.34 mol) de acido fórmico al 90 %. Calentar la mezcla en un baño María a
100 *C durante 2 horas. Enfriar y agregar una solución de hidróxido de sodio al 10
% lentamente, con agitación constante, hasta que la mezcla sea alcalina al papel
tornasol.

Filtrar el bencimidazol crudo al vacio, lavar con agua fría, secarlo bien y
nuevamente lavarlo con 25 mL de agua fría.

Disolver el producto crudo en 400 mL de agua hirviendo, agregar 2 g de carbón

activado y digerirlo por 15 minutos. Filtrar rápidamente al vacio a través de una
cama de Celita. Enfriar el filtrado a 10 *C, filtrar el bencimidazol, lavarlo con 25 mL
de agua fría y secarlo a 100 *C. El rendimiento de bencimidazol puro es de 25 g
(85 %). Punto de fusión 171 – 172 *C.

Resultados:

Se obtuvieron 0.10 g de bencimidazol, el cual corresponde a un rendimiento del

34 %, con un punto de fusión de 169 *C.
Análisis de Resultados:

Se obtuvo un 34 % de rendimiento, lo cual quiere decir que hubo pérdidas durante

la reacción, una de ellas fue al filtrar el producto sobre Celita, se observo que
algunos cristales permanecieron en la capa de Celita. El punto de fusión está por
debajo, esto se debe a ciertas impurezas en el producto, sin embargo es muy
cercano.

Cuestionario: 115

1.- Cuales son las materias primas utilizadas en la obtención de bencimidazoles?

Los bencimidazoles son usualmente preparados con 1, 2 diaminobencenos por

reacción con ácidos carboxílicos o derivados (nitritos o iminoesteres).

2.- Cual es la relación molar (estequiometrica) que debe existir entre los reactivos
utilizados en esta síntesis?

0.25 mol de o-fenilendiamina 0.34 mol de ac. Formico

3.- Que producto intermedio propondría para la reacción entre la o-fenilendiamina

y ac. Fórmico?

NH2

NH
O

4.- Una vez que termina la reacción, para extraer el producto:

a) Es necesario alcalinizar: Si

b) Que bases utilizaría? Bases fuertes, como NaOH

5.- Se considera aromático el bencimidazol?

Si, el grupo de los bencimidazoles son presenta una alta aromaticidad.

6.- Que productos obtendría al tratar el bencimidazol con el agente oxidante

permanganato de potasio?

Acido Imidazol (4, 5 dicarboxilico)

116
7.- Identifique el bencimidazol en la estructura de la vitamina B12.

Referencias:

Vogel, A. I., Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 4 th Edition, Longman

Inc. New York, 1978.

Organic Syntheses Collective Vols. I – VII. John Wiley and Sons Inc. New York,
1932 – 1973.

Paquette, L. A., Fundamentos de Química Heterocíclica. Limusa. México –

España, 1987.

http://es.wikipedia.org/wiki/Benzimidazol
http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1810-
634X2006000400002&lng=es&nrm=is

117
2-METILBENCIMIDAZOL (Valverde Aguilar Adriana)
INTRODUCCIÓN

El 2-metilbencimidazol es usado para generar el carbamato de 2-

metilbencimidazol

Se ha comprobado que los ditiocarbamatos son eficaces para combatir

enfermedades por septoria.

Septoria son hongos del ascomiceto que causan numerosas enfermedades en la

118
mancha foliar de cultivos, forrajes y muchas verduras, y es responsable de las
pérdidas de rendimiento. Se estima que existen 1.072 especies

Los plaguicidas pueden producir en los agricultores y consumidores intoxicaciones

agudas y crónicas. Las intoxicaciones ocupacionales por plaguicidas en países en
vía de desarrollo ascienden a 25 millones cada año.

El grupo químico de los carbamatos corresponde a esteres derivados de los

ácidos N-metil ó dimetil carbámico y comprende más de 25 compuestos que se
emplean como insecticidas y algunos como fungicidas, herbicidas o nematicidas

Los organofosforados ingresan por la vía cutánea, respiratoria o digestiva. La

primera constituye la ruta común de penetración, así como la forma más frecuente
de intoxicaciones laborales.

Las propiedades liposolubles de estas sustancias y el tipo de disolvente que se

emplea con el ingrediente activo es decir, la parte biológicamente activa del
plaguicida, unidos a las frecuentes erupciones o lesiones cutáneas que suele
presentar el individuo que las manipula, facilitan su penetración por esa vía.

Por inhalación se absorben cuando se trabaja durante su formulación, mezcla,

aplicación o almacenamiento, o cuando se presentan incendios o derrames.

El ingreso por vía oral ocurre mediante ingestión voluntaria o accidental, o por
alimentos que hayan sido excesivamente expuestos a estos plaguicidas.

La eliminación de los organofosoforados es rápida y tienen lugar por la orina y, en

menor cantidad, por heces y aire expirado; su máxima excreción se alcanza a los
dos días, luego disminuye rápidamente.

Al igual que los organofosforados, los carbamatos ingresan al organismo por vía
cutánea, respiratoria o digestiva. No se acumulan en el organismo; su
biotransformación se realiza a través de tres mecanismos básicos: hidrólisis,
oxidación y conjugación. La eliminación se hace principalmente por vía urinaria
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Aunque los organofosforados y los carbamatos poseen grupos químicos

diferentes, el mecanismo a través del cual producen toxicidad es idéntico y se
asocia con la inhibición de la acetil colinesterasa (ACE), la enzima responsable de
la destrucción y terminación de la actividad biológica del neurotrasmisor
acetilcolina (AC). Con la acumulación de la AC se altera el funcionamiento normal
de las fibras nerviosas. 119
Los organofosforados son inhibidores irreversibles de la ACE a diferencia de los
carbamatos que se consideran inhibidores reversibles, ya que en poco tiempo
dejan la enzima libre

MÉTODO DE SÍNTESIS

Heat together a mixture of 5.43g (0.03mol) of o-phenylendiamine dihydrochloride,

20 mL of water and 5.4g (0.09mol) of acetic acid under reflux for 45 minutes. Make
the cooled reaction mixture distinctly basic bye the gradual addition of
concentrated ammonia solution, collect the precipitated product and recrystallise it
from 10 per cent aqueous ethanol. The yield is 2.2g (56%), m.p.176 ºC.

DISCUSIÓN QUÍMICA

Un método conveniente para la síntesis de 2-bencimidazoles sustituidos y

benzothizoles ofrece tiempos de reacción cortos, escala de síntesis grande, fácil y
rápida detección de los productos, quimioselectividad excelente, y excelentes
rendimientos como principales ventajas.

La reacción puede empezar en cualquiera de los 2 grupos amino, ya que son

igualmente reactivas.
PARTE EXPERIMENTAL

H2O Ácido 2-metil

o-fenilen
Acético bencimidazol
diamina

PM 108.14 18 60.05 132.17 120

Pb 257 100 16.5
Pf 103.5 4 118.1 174-177
Densidad 1
Solubilidad Miscible Ligeramente
en agua soluble en
agua
n 0.05 0.09 0.016
React. Lim. X - -
Rel Molar 1 - 1.8
gteorico 5.43 - 5.4 2.2
Vteorico - 20 - -
%teorico - - 56
gexp 2.4 2.4
Vexp - 8.8 -
%extp - - - -

Se colocaron 2.4g de o-fenilendiamina con 5mL de agua y 2.4g de ácido acético y

se colocó a reflujo durante 30 minutos, se tomó placa de CCF y no se observó
presencia de materias primas, la reacción se dejó enfriar y se agregó hidróxido de
amonio, se filtró el precipitado y se recristalizó en una solución acuosa de etanol al
10%.

Se obtuvo 0.5g de 2-metil bencimidazol. Se verificó Pf 175ºC

CUESTIONARIO

1.- Al hacer reaccionar la o-fenilendiamina con: ácido fórmico, ácido acético o

ácido fenilacético obtendrá tres productos diferentes; Indique cuáles son sus
estructuras:
2.- ¿Cuál es el objetivo al agregar solución de hidróxido de amonio a la mezcla de
reacción en el método de síntesis del 2-metil-bencimidazol?

Para que la amina se pueda desprotonar y así generar el doble enlace en el anillo
de 5 miembros 121

Bibliografía

Vogel’s

http://www.chemexper.net/specification_d/chemicals/supplier/cas/2-
Methylbenzimidazole.asp

http://books.google.com.mx/books?id=r2I_IIqblgMC&pg=PA36&dq=propiedades+2
metil+benzimidazol&hl=es&ei=oj3xTNmBNomisAOIw4S_Cw&sa=X&oi=book_resul
t&ct=result&resnum=1&ved=0CCUQ6AEwAA#v=onepage&q&f=false

http://wheatdoctor.cimmyt.org/index.php?option=com_content&task=view&id=117&
Itemid=43&lang=es

Index Merck
 122

ANILLOS DE SEIS
MIEMBROS CONTENIENDO
UN HETEROATOMO
3,5-DICARBETOXI-2,6-DIMETIL-4-FENIL-1,4-DIHIDROPIRIDINA
(Arellano González Marva Ilian)
RESUMEN

Los compuestos del tipo dihidropiridina son conocidos desde hace más de un siglo
cuando Hantzsch los utilizó como intermediarios en la síntesis de piridinas. A
pesar de su accesibilidad química, fueron de poco interés hasta la década de los
sesentas cuando se descubrió la propiedad vasodilatadora de la nifedipina y otras
4-aril-1,4-dihidropiridinas. A partir de entonces, han sido sintetizadas un gran
número de 1,4-dihidropiridinas e investigadas sus propiedades farmacológicas II. 123

INTRODUCCIÓN

OBJETIVO: obtener la 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina a partir de

una síntesis de Hantzch

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Las 1,4-dihidropiridinas son importantes agentes terapéuticos utilizados en el

tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y otros padecimientos
cardiovasculares. El mecanismo de acción de las 1,4-dihidropiridinas es similar al
de otros fármacos bloqueadores de la entrada de calcio y consiste en suprimir la
entrada de este ión a la célula al actuar directamente sobre los canales de calcio
operadores por voltaje tipo LIII.

REACCIÓN:
MECANISMO DE REACCIÓN

124
 125

PROCEDIMIENTO

En un matraz bola de 25 ml se colocaron 1.68ml de acetoacetato de etilo, 0.47ml

de formaldehído al 35%, 2.14ml de hidróxido de amonio. Se agitó la mezcla
cuidadosamente, después se colocó la mezcla a reflujo durante 35 minutos. Se
enfrió la mezcla a baño de hielo para que el producto solidificara. Se filtró y se
lavó el producto obtenido con tres porciones de etanol frío.

Se recristalizó el producto en etanol, por último se determinó el punto de fusión y

rendimientoI.
 FORMALDEHÍ ACETOACETA HIDRÓXIDO 2,6-DIMETIL-
DO TO DE ETILO DE AMONIO 3,5-
DICARBETOXI-
1,4-
DIHIDROPIRIDI
NA
PM 30.03 g/mol 130.14 g/mol 35 g/mol
Peb -19.5 ºC 180.8 ºC - -
126
Pf -92 °C -45 ºC Se 183-184 °C
descompone
DENSIDAD 1.067 g/ml 1.0357 g/ml
0.898 g/ml

Solubilidad en Soluble en 35 Miscible en -

agua: muy partes de agua, agua
SOLUBILID elevada formando.
AD Miscible en
solventes
orgánicos
n(mol) 0.012 0.010 0.041
REAC. LIM.
RELACIÓN 1.2 1 4.1
MOLAR
g(teo) 0.373 g 1.302 g 1.44 g 0.75 g
vol(teo) 0.35 ml 1.25 ml 1.6 ml
%(teo) 71%
g(exp) 0.50 g 1.736 g 1.92 g 1g
vol(exp) 0.47 ml 1.68 ml 2.14 ml
%(exp) 54%

RESULTADOS

Se obtuvieron 0.54 g de 2,6-dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina, y por lo

tanto un rendimiento del 54%. El punto de fusión obtenido fue de 172 °C

DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Al realizar esta técnica se obtuvo la 2,6-dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina,
con un buen rendimiento, el cual fue del 54%, ya que el reportado teóricamente
era del 71%. El punto de fusión dio un poco bajo, esto se pudo deber a que el
producto no estaba completamente seco y también podría haber tenido algunas
impurezas.

DISCUSIÓN QUÍMICA

La técnica utilizada fue la de Hantzsch la cual se efectuó mediante condensación

de un β -ceto éster (acetoacetato de etilo), un aldehído (formaldehído) y amoniaco 127
(a partir de hidróxido de amonio) para dar una dihidropiridina que se oxido para
obtener la piridina correspondiente mediante formación inicial de un componente
carbonilico β -amino-α ,β -insaturado y un compuesto 1,3 dicarbonilico de
alquilidino; la formación de estos compuestos es seguida de una adición de
Michael, en el cual participa un carbono β de la enamina rico en electrones como
nucleofilo; la reacción se completa e interactúan para dar lugar a 1,4
dihidropiridina.

CUESTIONARIO

1.- Enuncie los reactivos necesarios y su proporción estequiométrica para efectuar

la condensación propuesta

1 mol de formaldehido, dos moles de acetoacetato de etilo, 1 mol de hidróxido de

amonio.

2.- ¿Qué reactivos podrían usarse como fuente de amoniaco en esta reacción?

Hidróxido de amonio

3.- ¿Cómo eliminaría el agua producida en el medio de reacción?

Por medio de una trampa Dean Stark o un agente desecante adecuado

4.- ¿Qué producto obtendrá al oxidar a la dihidropiridina?

2,6 dimetil piridina

5.- ¿Cuáles agentes oxidantes podría utilizar?

Primero con un tratamiento con ácido nítrico, seguido de hidróxido de potasio y

óxido de calcio a temperaturas altas.

6.- Investigue el nombre químico, su nombre comercial y su actividad terapéutica

de la siguiente estructura:
Nifedipino, conocido comercialmente como ADALAT

INDICACIONES TERAPÉUTICAS 128

Antianginoso.

Tratamiento y profilaxis de la enfermedad arterial coronaria: Angina de pecho

crónica estable (angina de esfuerzo).

Angina de pecho vasospástica (angina de Prinzmetal o angina variante).

Tratamiento de la hipertensión arterial: Hipertensión arterial esencial estadios

1 y 2 del Séptimo Reporte del Comité Nacional Conjunto para la Detección,
Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC 7).

Coadyuvante en el tratamiento etiológico de la hipertensión arterial secundaria

(feocromocitoma, hiperaldosteronismo primario, estenosis de la arteria renal,
etcétera).

Tratamiento del síndrome de Raynaud: (Síndrome de Raynaud primario o

secundario).

Los pacientes que padecen hipertensión arterial esencial o angina de pecho

crónica estable y que son tratados con formulaciones de liberación inmediata
de nifedipino (por ejemplo, cápsulas de 5 y 10 mg) pueden presentar
incremento en el riesgo de complicaciones cardiovasculares (por ejemplo,
infarto al miocardio) y muerte. Por lo anterior, en el tratamiento de pacientes
con hipertensión arterial o angina de pecho crónica estable, nifedipino podrá
ser usado únicamente si otro tratamiento no
es posible.
REFERENCIAS

Revista de la Sociedad Química de México, Vol. 47, Núm. 1 (2003) 34-37

I
ACHESON, RM, An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 3°
ed, Ed. J. Willey & Sons, Inglaterra, 1976.
II
Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.Paquete. 1ª edición. México D.F.
(2004) p.p. 228- 230.
III
Revista de la Sociedad Química de México, Vol. 47, Núm. 1 (2003) 34-37 129
ACIDO NICOTÍNICO (Juárez Aguilar Diego Armando)
Tipo de reacción:

La sustitución nucleofilica sobre el anillo de la piridina procede con mayor facilidad,

que la sustitución electrofilica en particular en las posiciones 2 y 4.

El ataque nucleofilico en la posición 2 y 4 genera un carbanion sumamente

estable, dado que la carga negativa puede llegar al átomo de nitrógeno, lo cual es
130
especialmente estable. El ataque en la posición 3 da un carbanion menos estable
que en las posiciones anteriormente mencionadas. La reacción para obtener Ac.
Nicotínico es una oxidación favorecida por las propiedades de las piridinas
anteriormente mencionadas.

Introducción:

El ácido nicotínico también conocido como vitamina B3, niacina, o vitamina PP,
con fórmula química C6H5NO2 es una vitamina hidrosoluble cuyos derivados,
NADH y NAD+, y NADPH y NADP+, juegan roles esenciales en el metabolismo
energético de la célula y de la reparación de ADN. La designación vitamina B3
también incluye a la correspondiente amida, la nicotinamida, o niacinamida, con
fórmula química C6H6N2O. Dentro de las funciones de la Niacina se incluyen la
remoción de químicos tóxicos del cuerpo y la participación en la producción de
hormonas esteroideas sintetizadas por la glándula adrenal, como son las
hormonas sexuales y las hormonas relacionadas con el estrés

El hígado puede sintetizar niacina a partir del aminoácido esencial triptófano, pero
la síntesis es extremadamente ineficiente; 60 mg de triptófano son requeridos para
sintetizar 1 mg de niacina. Los 5 miembros aromáticos heterocíclicos del
aminoácido esencial triptófano, son rearmados con un grupo amino alfa de
triptófano en los 6 miembros aromáticos heterocíclicos de niacina.

Diferentes formas de niacina están contenidas en los alimentos (origen animal y

vegetal), encontrándose como niacinamida, ácido nicotínico, las cuales son
absorbidas en el intestino delgado, posteriormente pasan a la circulación y a partir
de ellas se sintetiza NAD y NADP, formas activas de la vitamina. Estas se
almacenan como NAD y NADP principalmente en hígado y eritrocitos.
Los 5 miembros aromáticos heterocíclicos del aminoácido esencial, triptófano, son
rearmados con un grupo amino alfa de triptófano en los 6 miembros aromáticos
heterocíclicos de niacina por la siguiente reacción:

131

Triptofano Quinurenina Ac, Nicotinico

Mecanismo de acción:

El ácido nicotínico cumple su función en el cuerpo después de su conversión a

NAD y al sistema de coenzimas NAD. El ácido nicotínico, pero no nicotinamida, en
dosis de gramos reduce el colesterol total, las LDL y los triglicéridos, y aumenta
las HDL.

La magnitud de la respuesta hipolipídica individual depende del trastorno lipídico

subyacente. El incremento en el colesterol HDL está asociado con el aumento en
la apolipoproteína A-I (Apo A-I) y en un cambio en la distribución de las sub-
fracciones de HDL. Estos cambios incluyen un incremento en los rangos de HDL2:
HDL3, y una elevación en la lipoproteína A-I (Lp A-I, una partícula de HDL que
contiene sólo Apo A-I). EI tratamiento con ácido nicotínico también disminuye los
niveles séricos de Apo B, el mayor componente proteico de las lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL) y fracciones LDL, y de Lp(a) una variante de LDL
asociada con riesgo coronario. No se ha establecido el efecto sobre el cambio
lípido/lipoproteína inducido por el ácido nicotínico sobre la morbimortalidad
cardiovascular sin enfermedad coronaria preexistente. Investigaciones
epidemiológicas han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía
directamente con el nivel de colesterol total, LDL e inversamente con el nivel de
HDL. El mecanismo de acción por el cual el ácido nicotínico altera el perfil de
lípidos no ha sido bien definido. Puede involucrar varias acciones incluyendo
inhibición parcial de la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo e incrementos
en la actividad de la lipoproteína lipasa, la cual puede incrementar la velocidad de
eliminación de quilomicrones del plasma. El ácido nicotínico disminuye la
velocidad de la síntesis hepática de VLDL y LDL, y no parece afectar la excreción
fecal de grasas, esteroles o ácidos biliares.

Toxicidad: 132

Las personas que ingieren dosis farmacológicas de niacina entre 1,5 - 6 g/día,
experimentan ciertos efectos secundarios que pueden incluir:

Manifestaciones dermatológicas

Enrojecimiento facial.

Piel seca.

Piel con erupciones que incluyen acantosis nigricans.

Manifestaciones gastrointestinales

Dispepsia (indigestión).

Toxicidad en hígado

Fallo hepática fulminante.

Hiperglicemia.

Arritmias cardíacas.

Defectos de nacimiento.

El enrojecimiento facial, es el efecto secundario más comúnmente reportado. Dura

aproximadamente 15-30 minutos y algunas veces es acompañado por una
sensación de prurito o picazón. Este efecto es mediado por prostaglandinas y
puede ser bloqueado con la ingestión de 300 mg de aspirina una hora antes de
ingerir la niacina, o con la ingestión de una tableta de ibuprofeno al día. Consumir
la niacina con las comidas ayuda a reducir este efecto secundario. Después de
una o dos semanas a dosis estables, la mayoría de los pacientes no muestran
enrojecimiento. La liberación lenta o sostenida de las formas de niacina tiende a
disminuir estos efectos secundarios. Un estudio mostró que la incidencia de
enrojecimiento facial fue 4,5 más bajo (1,9 & 8,6 episodios en el primer mes) con
una formulación de liberación sostenida de la niacina. Dosis por encima de 2 g/día
han sido asociadas con daño al hígado, particularmente con formulaciones de
liberación lenta.

Altas dosis de niacina pueden también elevar la glicemia en sangre (hiperglicemia)

y por ende empeorar la diabetes mellitus. La hiperuricemia es otro efecto
secundario por la ingestión de altas dosis de niacina, por esto la niacina puede 133
empeorar la gota.

Las dosis de niacina usadas para disminuir el colesterol han sido asociadas con
defectos en el nacimiento en animales de laboratorio, por lo que no se recomienda
su consumo en mujeres embarazadas.

El consumo de niacina en dosis excesivamente altas puede ocasionar reacciones

tóxicas agudas peligrosas para la vida. Se han reportado casos como el de un
paciente que sufrió vómitos, posterior a la ingesta de 11 tabletas de niacina (500
mg) en 36 horas, sin embargo otro paciente no presentó sensiblidad por algunos
minutos después de ingerir 5 tabletas de 500 mg de niacina en dos días. Dosis
extremadamente altas de niacina también pueden causar maculopatía por niacina,
un engrosamiento de la mácula y retina del ojo, lo cual conduce a visión borrosa y
ceguera.

Formas farmacéuticas:

Niaspan ®

Tabletas de liberación
prolongada

(Ácido nicotínico)
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA de liberación prolongada contiene:

Ácido nicotínico 375, 500, 750, 1000 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Como adyuvante de la dieta y el ejercicio en la

reducción de los niveles de colesterol total, LDL-C, Apo-B y triglicéridos, e
incremento de las HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria 134
(heterocigotos familiar o no familiar) y dislipidemias mixtas (Frederickson tipos IIa y
IIb).

Esquema general de síntesis:

CH3
∆ OH
+ KMnO4
N N
 135

3-metil piridina + KMnO4 Ac. Nicotínico

PM 93 123
Peb 129 ºC
PF -69.9 ºC 240 ºC 236 ºC
Densidad
Num. De moles 1.08 2.84 0.5447
RL Si x x
RM 1 0.380281 0.5043

Gramos Teo 100 g 450 g 67 g

Vol. teo 104.5 ml x x

Gramos exp. 1.4925 g 6.7164 1g

Vol. Exp. 1.5597 ml x X

Parte experimental:

Se disolvió de 3-metil piridina en agua con de KMnO4. En un matraz de tres

bocas, con un termómetro, un condensador y un tapón colocado en cada boca
respectivamente. Se calentó 70 ºC en un baño de agua, se agrego el KMnO 4 en
pequeñas porciones cuando el KMnO4 terminaba de reaccionar completamente,
esto se verificaba con un agitador de vidrio introduciéndolo en el matras y
colocando lo sobre papel, si este todavía presentaba el color morado quería decir
que todavía no reaccionaba todo y si presentaba un color pardo se le podía
agregar la siguiente porción de KMnO4. Para las ultimas adiciones se aumento la
temperatura a 90 ºC. El tiempo en el que duro este paso fue aproximadamente 4
clases ya que el KMnO4 tardo en reaccionar completamente. Se prosiguió a filtrar
la mezcla de la reacción en caliente al vacío, se lavo el dióxido de manganeso con
4 porciones de agua y se concentro el filtrado. Se ajusto el pH a 3.4 con HCl
concentrado y se recolecto el producto que fue el Ac. Nicotínico.

Resultados: 136

Esta reacción se llevo acabo de una manera satisfactoria obteniendo como

resultado pocos gramos de Ac. Nicotínico con un punto de fusión de 234-236 ºC

Discusión:

La reacción aunque se llevo acabo, se realizo de una manera muy lenta ya que en
la realización de este producto se tomo 4 clases en terminarlo y otra observación
es que el rendimiento es muy pobre ya que se calculó para 1 g. de Ac. Nicotínico y
solo se obtuvo g.

Una observación es que a los compañeros que realizaron este mismo producto no
les quedo la reacción ya que para llegar al punto isoeléctrico que es de 3.4 se
necesitaba agregar gota agota el HCl ya que si se pasaba la reacción no se
llevaba a cabo. Y un detalle mas que debo de agregar es que tal vez agregando
un poco mas de KMnO4 se podría obtener un mayor rendimiento.

Cuestionario:

1. Es esta oxidación diferente a la del alquil benceno?

No, porque lo único que reacciona en esta oxidación es la cadena que esta unida
a la piridina, que en este caso es el metilo.
2. Se obtendrá acido nicotínico a partir de la 3-etil piridina?

Claro que si, por que al oxidarse no importa el numero de carbonos contenga la
cadena alquilo ya que se va a originar –COOH.

137
3. Se producirá la apertura del heterociclo bajo las condiciones de la reaccion de
este experimento?

No, ya que la oxidación solo va a dar en la cadena alquilo

4. Discuta la importancia que tiene que producir4 el pH de precipitación exacto del

Ac, Nicotínico

Debe de ser el pH en 3.4 ya que en este punto es donde se encuentra el punto

isoeléctrico, ya que si no se hace en este punto no se podrá obtener el producto
de la reacción y se obtendrá otro compuesto derivado.

5. Indique el método que tiene que seguir para determinar la pureza del producto

Como la impureza es KCl, entonces se pesa una pequeña cantidad de producto

obtenido y se coloca en un crisol y se calienta a la llama hasta que no quede
ningún residuo negro que es el Ac. Nicotínico, el residuo blanco que es el KCl se
pesa y esta es la impureza, entonces se podrá obtener la pureza total del
producto.
Bibliografía:

Vogel`s Text-book of Practical Organic Chemistry. 3th. Ed. Longman: London,1992

Giral, F. y Rojahn, C., Productos químicos y farmacéuticos. Atlante: México, 1956

Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemicals, Milwaukee: Aldrich Chemical Co.

138
ÁCIDO ISONICOTINICO (Victoria Jurado Aldo)
Introducción

El 4-isómero (ácido isonicotínico) se ha utilizado en el tratamiento de la

tuberculosis en forma de su hidracida. Es bacteriostático para las bacterias en
reposo y bactericida para las que están en proceso de división.

Mecanismo de acción: La isoniazida se activa por una catalasa-peroxidasa y una

139
vez activada, inhibe la conversión de ácido Δ2-insaturados a saturados en la
síntesis de ácidos micólicos, constituyentes de la pared celular del bacilo.

Se absorbe rápida y completamente del intestino,

Opor hidrolisis. El grado de acetilación depende de factores genéticos y separa

poblaciones de acetiladores rápidos y lentos. La vida media varia de una hora en
el primer grupo a tres horas en el segundo. La mayor parte de la isoniazida
administrada se excreta en la orina en 24 horas.

Efectos adversos: Aproximadamente aparecen en el 5% de la población. Lo más

frecuente son erupción cutánea, fiebre, ictericia, y neuritis periférica. Pueden
aparecer efectos hematológicos y por hipersensibilidad.

Reducir la dosis en acetiladores lentos y en pacientes con insuficiencia hepática. 1

En el mercado se encuentra con el nombre de VALIFOL.

Reactividad: Las SEAr son poco favorecidas, y las SNA son más favorables.

Objetivo: obtención de un ácido carboxílico heterocíclico por oxidación de una

cadena lateral alquílica.
 140

El tipo de reacción es una oxidación de carbonilos bencilicos

4- KMnO4 H2O Ac.isonicotinico

metilpiridina
PM 93.12 158 18 123.11
Sol. Agua, Agua - Solicion de ph de
alcohol, éter 3-6
Densidad .0957 - 1 -
P. fus. - 240 0 310-315
P.eb. 144-145 - 100 -
n 1.08 2.84 55.55 .6910
Reac.Lim 1 - - -
Rel.Molar 1 2.6296 51.43 -
g/ teo 100 450 1000 85
V/teo 104.5 - 1000 -
%/teo - - - 64
g/exp 1.1764 5.2941 11.7647 1
V/exp 1.22 - 11.7647 -
%/exp 10%
Parte experimental

Se colocaron 1.22ml de 4-metil piridina y 11.76ml de agua en un matraz de tres

bocas con agitación, en una de las bocas se coloca el refrigerante en otra un
termómetro y la sobrante se tapa con un tapón. Se coloca en un baño de agua y al
alcanzar los 70°C se agregan 5.30g de permanganato de potasio en 10 porciones
iguales manteniendo la temperatura en 70°C y realizando pruebas del avance de
la reacción introduciendo una varilla de vidrio y tomando una gota y se coloca en
un trozo de papel y hasta que no manche de color morado se agrega la siguiente
porción, después de la quinta adición de permanganato se eleva la temperatura a 141
85-90°C y se deja en reflujo aproximadamente 2 horas más, terminado este
tiempo el contenido del matraz se filtra en caliente y se lava con agua caliente,
después la parte liquida se acidula con ácido clorhídrico hasta alcanzar un pH de
3.6 y se filtra al vacío se recolectan los cristales y se lavan con agua se secan y se
mide punto de fusión.

Resultados

Se obtuvieron 0.1g da ácido isonicotinico y un rendimiento del 10% con un punto

de fusión de 308°C

Discusión de resultados

El rendimiento de esta reacción pudo ser pequeño debido a que el reflujo se

efectuó en varias clases y no fue continuo pero lo obtenido se puede considerar
que si es ácido isonicotinico ya que el punto de fusión da muy cercano al teórico.

Cuestionario

¿qué cuidados se deben tener al manejar la 4-picolina, altamente toxica?

Colocarse guantes por que se absorbe por la piel.

¿cuáles grupos alquilo son resistentes a la oxidación?

Son aquellos que no tienen hidrógenos carbonos terciarios.

¿Qué estados de oxidación presenta el carbono en un grupo metilo, en un alcohol,
en un aldehído, y en un ácido carboxílico?

Metilo +3, Alcohol +4,aldehído +3,acido carboxílico +3,

¿cuál es el producto de reducción del permanganato de potasio y cómo lo separa

del medio de reacción?

Es el óxido de manganeso y se separa cuando se filtra ya que es insoluble en

agua
142

¿qué pH es requerido para obtener cristales de ácido carboxílico?

3.6 ya que a ese pH es el punto isoeléctrico.

señale en el espectro de IR las bandas de absorción característica para un grupo

carboxilo
observe el desplazamiento químico y el patrón de acoplamiento de los protones
aromáticos en el espectro de RMN del ácido isonicotinico compare con el del
ácido nicotínico

143

Assign. Shift(ppm)

A 14.

B 8.794

C 7.829
 144

Assign. Shift(ppm)

A 13.5

B 9.129

C 8.832

D 8.315

E 7.581

indique el método para determinar la pureza del producto

Punto de fusión

Bibliografia

1-Nicandro Mendoza Patiño. Farmacología médica. Ed. Panamericana. México

2008.pp623

2- Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed.

LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. Pp 1060. 1061.
NICOTINATO DE METILO.

Introducción

Farmacología: los productos del mercado que tienen como principio activo al 145
nicotinato de metilo son: Doctofril antiinflamatorio, Radio salil. El nicotinato es
usado como vasodilatador y rubefaciente, aumenta el riego sanguíneo en la zona
de aplicación

Reactividad química: la presencia en el anillo hexagonal de un átomo de nitrógeno

en un lugar de un átomo de carbono disminuye la disponibilidad electrónica y hace
más difícil el ataque de un electrófilo. La sustitución tiene lugar preferentemente
sobre el carbono 3 del anillo de piridina. El átomo de nitrógeno del anillo desactiva
con más intensidad las posiciones orto y para. La propia piridina es susceptible de
un ataque nucleófilo.

Objetivo: obtención de un éster de ácido carboxílico heterocíclico, intermedio útil

en síntesis de fármacos.

Esquema de la reacción
Tipo de reacción: reacción de esterificación de FISCHER. La esterificación de
Fischer-Speier o esterificación de Fischer es un tipo especial de esterificación que
consiste en la formación de un éster por reflujo de un ácido carboxílico y un
alcohol, en presencia de un catalizador ácido

146

Mecanismo de reacción
Tabla

Ac. metanol Ac.sulfurico Nicotinato

nicotínico de metilo

PM 123.11 32.04 98.08 137.14

densidad - 0.7918 1.8
P.eb - 64.7 337 209 147
P.fus. 236 -97.16 10 39
N .3005 2 .9176 .2333
R. lim 1 - - -
R.mol 1 6.65 3.0535 -
g/ teo 37 64 90 32
v/teo - 80 50 -
%/teo - - - 71
g/exp 1.15 2 2.81 1
v/exp - 2.5 1.5625 -
%/exp - - - -
Sol. En agua y Miscible en Miscible en Poco
etanol alcohol y agua soluble en
agua agua

Parte experimental

Nicotinato de metilo (metil piridina-3-carboxilato). Colocar a reflujo una mezcla de

37 g (0,3 mol) de ácido nicotínico puro, 92 g (1 de 15 ml, 2 moles) de metanol y 90
g (50 ml) de ácido sulfúrico concentrado en un baño de vapor. Enfriar la solución y
se vierte lentamente y con agitación a 200 gramos de hielo picado.
Añadir una solución de amoníaco suficiente para que la solución sea fuertemente
alcalina: por lo general, algunos éster se separan en forma de aceite pero la mayor
parte permanece disuelto en la solución alcalina. Extraer la mezcla con cinco
porciones de 25 ml de éter, secar los combinados etéreos con sulfato de
magnesio, se elimina el éter por destilación rápida y extraer el residuo a presión
reducida. El destila el nicotinato de metilo de 117-118C/ 16 "mmHg, el rendimiento
es de 32 gramos (71%) El punto de ebullición a presión atmosférica es de 222-
224." C. Pp1078
Resultados: pendiente

Discusión de resultados: pendiente

Cuestionario

¿Qué precauciones debe tener al manejar el ácido sulfúrico concentrado?

Usar guantes, lentes, bata y realizarlo en la campana

148
¿Qué ácidos puede utilizar como catalizadores es esta reacción?

Ácido sulfúrico

¿Cuáles son las condiciones de reacción más favorables para desplazar el

equilibrio hacia el producto?

Tener un exceso de alcohol o eliminar el agua a medida que se forma

¿Cuáles son los productos de hidrólisis de un áster de ácido carboxílico?

El ácido carboxílico y el alcohol del que provienen.

c¿Qué diferencias encontraría entre los espectros de IR del ácido nicotínico y su

éster metílico?
En el espectro de RNM del nicotinato de metilo indique la región en que aparecen
los protones del grupo metilo y la de los protones aromáticos. Investigue la técnica
apropiada para confirmar la presencia del protón del ácido carboxílico.

149

Assign. Shift(ppm)

A 3.959

B 7.392

C 8.293

D 8.775

E 9.227
¿Cómo determinaría la pureza del producto?

Hidrolizando el producto, cromatografía en capa fina y punto de fusión.

Bibliografía

Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed.

LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989.

150
 151

ANILLOS DE SEIS
MIEMBROS
BEZOFUSIONADOS,
CONTENIENDO UN
HETEROATOMO
8-HIDROXIQUINOLINA
RESUMEN

Los derivados quinolínicos y sus formas reducidas poseen una amplia gama de
bioactividaddes. Algunos de ellos actúan como analgésicos, hipertensores,
amebicidas, virucidas, etc. Son sintetizados generalmente por la síntesis de
Skraup, que consiste en hacer reaccionar una amina aromática, glicerol, ácido
sulfúrico concentrado y un agente oxidante a altas temperaturas.
152
Los derivados de la 8-hidroxiquinolina se usan como agentes farmacéuticos o
veterinarios, en particular para el tratamiento de afecciones neurológicas, más
específicamente afecciones neurodegenerativas tales como enfermedad de
Alzheimer.

INTRODUCCIÓN

OBJETIVO: Efectuar la síntesis de la 8-hidroxiquinolina

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

Los derivados de la 8-hidroxiquinolina incluyen ejemplos de medicamentos que se

concentran en el SNC mediante transporte activo, contienen actividad antioxidante
además de sus propiedades quelantes de metales, que en algunos casos
conducen a propiedades quelantes de metales potenciadas y demuestran una
estrategia de profármaco que enmascara el resto 8-hidroxi para favorecer la
penetración en el SNC, y hacen uso de la actividad de esterasa conocida que se
encuentra en la superficie interna de la barrera hemato-encefálica (BBB).

La invención proporciona adicionalmente el compuesto de fórmula I para uso en el

tratamiento, mejora y/o profilaxis de una afección neurológica.

La invención proporciona todavía adicionalmente el compuesto de fórmula I para

uso como un fármaco, preferiblemente un agente neuroterapéutico o
neuroprotector, más preferiblemente un agente antiamiloidogénico.
Preferiblemente, la afección neurológica es una afección neurodegenerativa, más
preferiblemente amiloidosis neurodegenerativa tal como enfermedad de
Alzheimer.
MECANISMO DE REACCIÓN

Etapa 1:

153

Etapa 2:
 ÁCIDO o- GLICE o- SULFA 8-
SULFÚR AMINOFE ROL NITROFE TO DE HIDROXIQUIN
ICO NOL NOL HIERR OLINA
O (II)
PM 98 g/mol 109.12 92.09 139 g/mol 151.9 145.16 g/mol
g/mol g/mol g/mol
Peb 290 ºC - 290 °C 280 °C 90 °C 276 °C
Pf 10 °C 170-174 17.85 110-114 64 °C 76 °C
154
ºC °C °C
DENSIDA 1.84 1.33 g/ml 1.261 0.914 1.898 1.034 g/ml
D g/ml g/ml g/ml g/ml
Miscible Soluble Miscibl Soluble 29.5 g Casi insoluble
en agua en agua e en en agua y se en agua, éter.
SOLUBILI y alcohol agua etanol disuelv Poco soluble
DAD con la en en en alcohol,
generaci 1L de acetona,
ón de agua cloroformo,
mucho benceno,
calor
n(mol) 3.19 1.03 3.12 0.52 0.066
REAC.
LIM.
RELACIÓ 1.022 1
N MOLAR
g(teo) 312.8 g 112.5 g 287 g 72.5 g 10 g 140 g
vol(teo) 170ml - -
%(teo) 94 %
g(exp) 2.23 g 0.80 g 2.05 g 0.52 g 0.071 1g
g
vol(exp) 1.21 ml - - - -
%(exp)

PROCEDIMIENTO

Se colocaron 170ml de ácido sulfúrico concentrado en un matraz de tres bocas y

se agregaron 112.5g de o-aminofenol y 287g de glicerol anhidro, manteniendo la
temperatura de éste por debajo de 80 °C. Se colocó la mezcla en baño de vapor.

En otro matraz de tres bocas se colocaron 72.5g de o-nitrofenol y 10g de sulfato

de hierro (II) cristalizado, se calentó entre 100 y 120 °C. Se agregó poco a poco la
mezcla anteriormente hecha, se colocó a reflujo durante 4 horas. Después se
enfrió el matraz y se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio, agitando
rápidamente y agregando hielo para así producir la precipitación. Se filtró el
precipitado, se secó y se determinó su punto de fusión.

RESULTADOS

PENDIENTE
155
DISCUSIÓN DE RESULTADOS

PENDIENTE

CUESTIONARIO

1.- Mencione por lo menos otras dos síntesis de quinolinas

*Método de Combes

*Síntesis de Friedlânder

*Reacción de Conrad-Limparch

2.- En la síntesis de Skraup son necesarios agentes de condensación y oxidación.

Enumere algunos.

*Radicales libres

*Cloruro de zinc

3.- ¿Cómo y porqué se genera la acroleína “in situ”?

Se genera por la deshidratación de la glicerina

4.- ¿En cuáles posiciones preferentemente ocurriría la sustitución electrofílica

aromática en la 8-hidroxiquinolina?
Dicha reacción ocurriría en las posiciones 2 y 4

6.-Indique el método para determinar la pureza del producto

RMN ó IR

REFERENCIAS
4a
Vogel. A. I. Vogel´s. Textbook of practical Organic Chemestry. ed.
156
DIYODOQUÍN (Contreras Rodríguez Ariadne)
Introducción:

Ilustrar la reacción de sustitución electrofilica aromática en una quinolina,

obteniendo un compuesto con actividad farmacológica.

La diyodohidroxiquinoleína está indicada para el tratamiento de la amibiasis

intestinal en sus dos formas: disentería amebiana activa y amibiasis intestinal
asintomática (estado de portador de amiba y quiste). No se recomienda
diyodohidroxiquinoleína para el tratamiento de la diarrea inespecífica. 157

Farmacología:

Propiedades farmacocinéticas: La diyodohidroxiquinoleína se absorbe muy poco

en el tracto gastrointestinal. En pruebas comparativas efectuadas (Berggen y
Hanson, 1968) sobre la absorción de diyodohidroxiquinoleína con la
yodoclorohidroxiquinoleína y con otras 8-quinoleínas halogenadas, la
diyodohidroxiquinoleína mostró una absorción mínima, de tan sólo un tercio de la
dosis, comparado con el resto de las quinoleínas utilizadas en el estudio
comparativo. La mayor parte de la sustancia se excreta en las heces.
Consecuentemente, el compuesto es especialmente efectivo en el intestino por su
presencia en el lumen intestinal.

Propiedades farmacodinámicas: La diyodohidroxiquinoleína es una

hidroxiquinoleína halogenada 8–hidroxidiyodoquinoleína activa sobre la forma
móvil y los quistes de Entamoeba histolytica. Su eficacia para eliminar los quistes
se basa en su capacidad para destruir los trofozoítos.

La diyodohidroxiquinoleína actúa solamente sobre la amibiasis del tracto intestinal,

tanto en la luz como en la superficie mucosa, pero es ineficaz en el absceso y la
hepatitis amebiana.

No se conoce con precisión el mecanismo de la acción amebicida de las 8-

hidroxiquinoleínas.

La diyodohidroxiquinoleína también ha mostrado eficacia sobre Giardia lamblia, y

utilizado localmente es eficaz contra Trichomonas vaginalis.
Reacción:

Mecanismo de Reacción:

158
O O
I I + K O I O K I + I O I O

O
+ I O I O
N
I N
HO H
O
+ + -
O
O I O
H

I
H
O O
-
O I O I O I O
+
I N
I N
+ O
O
H
H

Diyodoquin

I N
HO
Tabla de Propiedades:

8- + Yodo + Yodato Acido Diyodoquin

Hidroxiquinolina de Sulfúrico
Potasio
PM (g/mol) 145.16 253.8 214 98.08 396.98
P. eb. (*C) 267 185 --- 335 200 – 215
P. fusión 72.5 – 74 114 560 - 20 ---
(*C)
Densidad --- 4.93 --- 1.84 ---
(g/mL) 159
Solubilidad 0.56 0.3 92 Soluble Insoluble en
(g/L) agua
Cálculos:
Teóricos 0.075 g 0.06 g 0.29 g 2 mL 0.205 g
3 mL EtOH 35 mL 3 mL H2O
EtOH

Procedimiento:

En un matraz Erlenmeyer colocar 0.06 g de I2 y disolver con 35 mL de etanol (si no

se disuelve todo el sólido, filtrar). Acidificar con 2 mL de acido sulfúrico, dejar en
agitación 10 minutos.

Preparar por separado una solución de 0.075 g de 8-hidroxiquinolina en mínimo de

etanol y 0.29 g de KIO3 en mínima cantidad de agua.

Transcurridos los 10 minutos de agitación, adicionar las soluciones de 8-

hidroxiquinolina y KIO3 al primer matraz; filtrar al vacio y lavar con etanol frio.
Determinar el punto de fusión (200 – 215 *C).

Resultados:

Se obtuvieron 0.20 g de diyodoquin, el cual corresponde a un rendimiento del

97.56 %, con un punto de fusión de 207 *C.

Análisis de Resultados:

Se obtuvo el diyodoquin con un rendimiento del 97.56 % en forma de un polvo

blanco, el rendimiento fue bastante optimo y el punto de fusión corresponde con lo
reportado en la literatura. Se hizo tan poca cantidad debido al gran gasto de etanol
para disolver el yodo, ya que inclusive fue un poco difícil disolverlo en dicha
cantidad de etanol. Es una reacción que sucede muy rápido, es simple de
preparar.

Cuestionario:

1.- Mencione otro método para obtener diyodoquin:

Síntesis de Fridlander - Pfitzinger. 160

Síntesis de Bischler – Napieralstk

Síntesis Pictor – Spengler

2.- En que posiciones ocurre la SEA de la quinolina en medio fuertemente acido:

En las posiciones 5 y 8.

3.- Que condiciones de reacción favorecería la halogenacion en las posiciones 3 o

4 de la quinolina?

Teniendo un medio de reacción menos acido.

4.- Indique porque es importante realizar las diluciones adecuadamente según el

método elegido:

Para que la estequiometria sea la correcta y se produzca un buen rendimiento.

5.- Cual es la actividad terapéutica del diyodoquin?

Es un antiamebico.

6.- Bajo que formas farmacéuticas se comercializa en el país este genérico:

Se encuentra disponible en tabletas de la marca Pfizer.

7.- Indique el método para determinar la pureza del producto:

La cristalización.
Referencias:

Organic Syntheses Collective Vols. I – VII. John Wiley and Sons Inc. New York,
1932 – 1973.

Paquette, L. A., Fundamentos de Química Heterocíclica. Limusa. México –

España, 1987.

http://www.facmed.unam.mx/bmnd/plm_2k8/src/prods/51069.htm 161
http://bodyandhealth.canada.com/drug_info_details.asp?channel_id=0&relation_id
=0&brand_name_id=1194&page_no=2
ATOFAN (Rugerio Juárez Carlos Francisco)
Resumen

Las aminas que no producen las quinolinas deseadas son que tienen sustituyentes
lábiles. Cuando se emplea una amina aromática con sustituyente en meta, se
suele obtener una mezcla de quinolinas con sustituyentes en posición 5 y 7. En
estos casos se ha observado que la naturaleza de la mezcla de reacción es de
gran importancia para determinar las proporciones de los productos obtenidos.

En la preparación de compuestos con anillo piridinico sin sustituyentes se emplea 162

glicerol para generar acroleína con el fin el fin de reducir al mínimo la
polimerización de esta última. La formación de acroleína también se puede lograr
empleando acido sulfúrico concentrado, que también funciona como agente de
condensación.

Introducción:

Las sociedades que distribuyen los productos de tipo Acido fenilcinconínico

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Objetivo: desarrollar la síntesis del acido 2-fenilquinolin-4-carboxilico siendo un

fármaco derivado de la quinolina mediante la síntesis de Skraup.
Esquema de la reacción

. . .

+ +

Tipo de reacción
163
Es un tipo de reacción de Skrup, el procedimiento general por medio del cual una
amina aromatica primaria adquiere una posición orto libre, es condensándola con
un compuesto carbonilico α,β-insaturado, o un precursor apropiado, en presencia
de un agente de condensación y un oxidante; este procedimiento representa una
ruta de síntesis muy empleada para obtener quinolina y muchos de sus derivados.

Mecanismo de la reacción
+
H
H
O +
O H2N +
N
H
HO H

+
+ N N NH
H +
H H O
H
H
O OH

H3C O OH H
H HO + OH
+ O H O
O OH H3C O
H3C

H3C O

+
N
N
O
H O
N H

H H
H + OH
O
O
HC
O H
OH
+
O H
H H

N
HO N +
H O
H
H

O OH O OH
O OH

+ +
O N N
H H N
H H
Tabla

Reactivos
. . .

Benzaldehíd Ac. Anilina

o Piruvico Atofan
P.M 106.2g/mol 88.06g/mol 93.13g/mol 249.86g/mol
P.F -26°C 12°C -6.2°C 213-216°C 164
P.Eb 179°C 184°c
Densidad 1.05g/mL 1.27g/mL 1.02g/mL
Solub 3.3g/L 36g/L
#Moles 7.846X10-3 8.3276x10- 8.2322x10-
3 3

Reac lim X
g(teo) 12.5g 11g 11.5g
mL(teo) 12mL 8.66mL 11.2mL
%(teo) 89%
g(exp) 0.945g 0.889g 0.766g
mL(exp) 0.9mL 0.7mL 0.7515mL
%(exp) 50%
P.F (exp) 209°C

Parte experimental

En un matraz bola de 500ml., equipado con un refrigerante, coloque 12.5 g (12mL)

de benzaldehído recién destilado, con 11.0g de acido piruvico también destilado
recientemente y 100ml de alcohol etílico absoluto. Caliente la mezcla a punto de
ebullición en un baño de agua y adicione lentamente, con frecuente agitación, una
solución de 11.5g de anilina pura en 50mL de alcohol etílico absoluto.

La adición usualmente ocupa cerca de 30 minutos. Refluje la mezcla en un baño

de agua por 3 horas y deje reposar toda la noche. Filtre el atofan crucial vacio y
lave los cristales con un poco de éter etílico. Recristalice en alcohol etílico (cerca
de 20ml por gramo); el rendimiento de unos 15g.

Nota: Si el atofan no cristaliza (esto raramente ocurre solo en el caso de que el

acido piruvico que se ha utilizado no sea destilado recientemente), coloque la
mezcla de reacción en una solución de 12.5g de KOH en 500ml de agua y extraiga
la solución resultante 2 o 3 veces en éter. Guarde sus extractos etéreos. Trate la
fase acuosa con 350ml de acido acético glacial y agite vigorosamente.
Resultados

Punto de fusión: 209°C

Gramos: 0.53g

Discusión de resultados

El punto de fusión registrado fue de 209°C en comparación con el registrado en la

165
literatura se observo un poco abatido, podría haber sido por las diferentes
impurezas dela anilina, del acido piruvico o del benzaldehído ya que ninguno de
los dos que se tenían que destilar se destilo, y la cantidad que se obtuvo fue poco
menos de la que se esperaba debido a que el benzaldehído cuenta con muchas
impurezas como el acido benzoico.

Cuestionario

¿Por qué se requiere que el acido piruvico se destile antes de utilizarse?

Se requie3re utilizar el acido piruvico destilado ya que cuenta con demasiadas

impurezas así como el acido benzoico o algún otro acido carboxílico, esto con el
fin de que la reacción se desplaze hacia la derecha y sea favorecida por las
condiciones.

¿Si se obtuviera un atofan no cristalino, como lo trataría para lograr su máxima

pureza?

Se podría destilar el conpuesto para obtener un atofan de manera que no

contenga demasiadas impurezas, tales como exceso de acido piruvico,
benzaldehído o anilina, también se deben de purificar por que el benzaldhido
contiene acido benzoico como impureza.

Proponga una ruta sintetica para obtener atofan, utilizando isatina como materia
prima

Qué actividad farmacológica posee el atofan

Funciona de una manera adecuda para la desinflamación del riñon llamada nefritis

La nefritis es una inflamación del riñón. Término del idioma griego nephro- "del
riñón" e -itis "inflamación". Es frecuentemente causada por infecciones, toxinas o
enfermedad autoinmune. Presentando diferentes síntomas
 as y vómitos

Investigue cuales reacciones adversas limitan su uso como fármaco de elección

Se limita a recetar por las diferentes reacciones adversas en los humanos, pero en
166
donde se puede medicar sin ningún problema en los animales, de una cierta
manera se puede decir que en la medicina veterinaria.

Bibliografía

Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de química heterocíclica
experimental. MPSM-II FES Zaragoza UNAM. 1994

Demaree, P., Mercado, E., Regla, I., Manual de laboratorio de química orgánica
experimental. MPSM-I. FES Zaragoza UNAM. 1994.

Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4 th Ed. Longman Inc.
New York. 1978.

Paquette, L.A. Fundamentos de Quimica Organica. Editorial Reverte, S.A.

Barcelona 1967.
7-HIDROXI-4-METILCUMARINA (Reyes Vazquez Elvia)
Introducción

Farmacología: Las cumarinas son 2H-1-benzopiran-2-onas las cuales se pueden

considerar como primera aproximación como lactonas de ácidos 2-hidroxi-Z-
-
cinamicos. Se encuentran sustituidas en C-7 por un hidroxilo (OH ); su precursor
es la 7-hidroxicumarina (umbelifenona); los hidroxilos de las cumarinas simples
pueden metilarse o formar parte de una unión heterosídica. 167

Se encuentran distribuidos en el reino vegetal. Las cumarinas libres son solubles

en alcoholes y en disolventes orgánicos como dióxido de etilo y disolventes
clorados con los cuales pueden ser extraídas.

Como grupo, su interés farmacológico no es muy grande, sin embargo debemos

mencionar sus efectos sobre el sistema vascular tanto en territorio arterial como
venoso y su utilidad en el tratamiento de algunas alteraciones de la piel como por
ejemplo la psoriasis debido a sus propiedades fotosensibilizantes.1

Las principales acciones de las cumarinas son antiespasmódica, vasodilatadora,

antiinflamatoria, y vasoprotectora.

Objetivo: obtención de una cumarina, un anillo de seis miembros con un

heteroátomo de oxígeno y un grupo carbonilo en C-2, fusionado e un anillo
bencénico, mediante la síntesis de Pechmann-Duisberg.

Tipo de reacción: La reacción de Pechmann-Duisberg es una condensación de

compuestos 1,3-dicarbonílicos y fenoles en presencia de un catalizador ácido.
Mecanismo

168
Tabla

resorcinol Acetoacetato 4-metil-7-

de etilo hidroxicumarina
PM 110.11 130.14 176.17
Sol. Sol. en agua, Sol. en agua y etanol
alcohol, éter,
glicerol, y
benceno.
Densidad 1.28 1.021 -
P. fus. C 110 -45 185 169
P.eb. C 281 180.8 Descompone
n 0.908 1.03 0.8798
Reac.Lim / - -
Rel.Molar 1 1.1343 -
g/ teo 100 134 155
V/teo - 130.5 -
%/teo - - 97%
g/exp 0.6451 0.8595 1
V/exp 0.5039 0.8419 -
%/exp - - -
Parte experimental

Colocar 6.45 ml de ácido sulfúrico en un matraz de tres bocas, en una boca se

coloca un termómetro para poder observar la temperatura, en una parrilla de
agitación calentamiento. El matraz debe estar en un baño de hielo. Cuando se
alcanza una temperatura de 10 C. Por otro lado se prepara una disolución de
0.645 g de resorcinol en 0.85ml de acetoacetato de etilo, se agita hasta disolver el
resorcinol y se transfiere a un matraz de adición el cual se coloca en una de las
bocas del matraz, se deja caer gota a gota la disolución del matraz manteniendo
una agitación constante y la temperatura a menos de 10 C. Se le puede añadir
acetona y hielo al agua del baño para poder mantener la temperatura. La adición
es de aproximadamente 30 min. Se le añade cubos de hielo o agua helada se deja
reposar y se obtiene un precipitado si no es así se deja reposar toda la noche en
refrigeración. El precipitado se filtra al vacío y se lava con agua fría. El sólido
recolectado se disuelve en una solución de hidróxido de sodio fría al 5% se filtra y
se le añaden aproximadamente 5.5 ml de ácido sulfúrico diluido con una agitación
vigorosa. Se enfría y se filtra al vacío, se lava con agua fría. Este producto se
recristaliza en etanol, y se obtienen unas agujas incoloras que funden a 187 C. 2
con un rendimiento del 95%
Resultados

4-metil-7- P. fusión °C g Rendimiento

hidroxycumarina %
Teórico 185 1 100
experimental 187 0.2 20

Discusión de resultados

Se obtuvo obtuvieron las agujas incoloras pero como fue excesivamente poco lo 170
que se obtuvo solo se tomó punto de fusión el cual dio de 187 0C.

La técnica fue buena ya que tenía un alto rendimiento sin en cambio la ejecución
de la misma no; porque el rendimiento fue nulo ya que la poca cantidad de
producto se quedó impregnada en el papel de filtración.

En el punto de fusión fue de 187 0C el cual se observa que se encuentra

ligeramente por arriba del reportado en la literatura que es de 185 0C, lo que indica
que no es el producto puro sino que aún tiene algún tipo de contaminante.

Las otras pruebas ya no se hicieron por el bajo rendimiento.

Sí, se obtuvo el producto mediante la reacción de Pechmann-Duisberg. No se

obtuvo el rendimiento esperado por la mala ejecución de la técnica.

Cuestionario

Investigue tres fuentes naturales de las cumarinas

Las cumarinas se encuentran en las zanahorias, apio, remolachas, cítricos entre

otros.

¿De qué ácidos se considera la cumarina, lactona interna?

Del ácido 2-hidroxi-cis-cinamico

¿Qué productos obtendría al tratar una cumarina con álcali?

En relación al mecanismo de Pechmann-Duisberg: a) que producto intermediario
propondría? en esta síntesis un éster cumarinico puede ser el intermediario:
171

b) Cuál sería el efecto producido por grupos activantes presentes en el fenol? se

obtienen mejores resultados.

Cuáles agentes condensantes pueden utilizarse en esta reacción? Ácido

trifluroacetico y ácido polifosforico

Indique cuál es la actividad farmacológica de la himecromona: Un derivado de la

cumarina que posee propiedades como espasmolítico, colerético y agente
protector de la luz.

Señale a qué frecuencia aparecerían las absorciones características en el

espectro de IR, correspondientes a los grupos funcionales: carbonilo (éster cíclico
), hidroxilo (fenol).

El carbonilo se debe encontrar entre 1500-2000, el hidroxilo entre 3400-4650

 172

Bibliografía

1-Fitoterapia 4ta edición. Editores: Bernat Vanaclocha. Salvador Cañigueral. Ed.

Elsevier. Masson. Barcelona 2003 pp.35.

2- Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed.

LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. Pp 1044, 1045, 1193
4-HIDROXICUMARINA (Barrios Rodas Angélica Viridiana)

173

Resumen:

La 4-hidroxicumarina pertenece a las cumarinas o benzo-2-pirona es el

constituyente que le da un olor dulce al trébol blanco. Un buen numero de hidroxi-
y metoxicumarinas y sus glucósidos, han sido aislados a partir de plantas. La
cumarina es la lactona interna del acido 2-hidroxi-cis-cinámico y el anillo puede
abrirse con álcalis produciendosales del ácido cumarínico.

Introducción:

Farmacología

Es precursor de otros compuestos más complejos derivados de este que se

caracterizan por provocar la inhibición de la síntesis del complejo protrombínico,
son los que producen un estado de hipocoagulabilidad, útil en el tratamiento de la
trombosis y embolias.

Inhiben la coagulación como se mencionó anteriormente interfiriendo la síntesis

hepática de factores dependientes de la vitamina k por acción competitiva con ella.
También provoca una disminución inicial de la proteína C y S, con lo que su efecto
en los primeros días puede ser procoagulante.

Las hidroxicumarinas se utilizan para la profilaxis de tromboembolias cuando

existe un riesgo que las justifique.En caso de hemorragia puede contrarrestarse el
efecto de la cumarinas mediante la administración de la vitamina k.Otros efectos
adversos:necrosis cutánea, hemorrágicas al inicio del tratamiento, así como la
caída del cabello.Si se administra durante el embarazo puede producir daños
durante la formación de los cartílagos y huesos y lesiones en el SNC del
feto(como consecuencia de hemorragias),también existe el riesgo de hemorragias
retroplacentarias.

Reactividad Química

La adición de un protón al oxígeno del carbonilo produce una sal, las cromonas se
someten a está protonación más fácilmente que las cumarinas,La o-alquilación
requiere agentes aun más fuertes,La o-acilación de benzopironas es fácil.

Las cumarinas están ampliamente distribuidas en todo el reino vegetal, donde 174
muchos metabolitos secundarios las contienen. Reaccionan con nucleófilos y
electrófilos de la misma forma que lo hacen las quinolinas y las isoquinolinas.

Objetivo:

Efectuar la síntesis de la 4-hidroxi cumarina por medio de una síntesis no

reportada en la literatura la síntesis fue propuesta, la cual comprende una
condensación de Claisen y anillación de Robinson.

Métodos de Síntesis

Reacción General:

Mecanismo de reacción
 175

Tipo de Reacción:

Aunque el método fue propuesto para su síntesis la reacción es tipo condensación

de Perkin o una variante, la cual consiste en la condensación de un aldehído
aromático con un anhídrido. Ácidos O-hidroxi-trans-cinamicos pueden ser
intermediarios, no puede un o-acetilsalicilaldehido ser intermediario precursor de
cumarinas, desde que no es ciclado por el acetato de sodio por si sola.

Sin embargo en la reacción realizada se realiza una condensación de Claisen y

posteriomente una anillación de Robinson.
La condensación de Claisen es cuando un éster con hidrógenos a se trata con con
un equivalente de base (alcóxido) condensa para formar un producto de la familia
de los 3-cetoésteres.

176
La anillación de Robinson es una reacción de condensación de compuestos
carbonilo útil para la obtención de moléculas policiclicas. Este es un proceso de
dos pasos, donde se da una combinación de una reacción de Michael y una
condensación aldolica intramolecular. Participan un formador de iones enolato tipo
Michael.

Revisión Bibliográfica:

Las cantidades van en proporción al peso molecular de cada reactivo.

En un matraz bola se colocan 152g de salicilato de metilo con acetato de etilo y

etóxido de sodio preparado con tolueno a reflujo con agitación, hasta esperar el
final de la reacción y la formación del precipitado, el final de la reacción se
detectará por medio de la realización de cromatografía en capa fina.

Parte Experimental:

En un matraz bola de 50 ml se colocarón 4 ml de etanol destilado, posteriormente

se le agregó 0.142g de sodio previamente enjuagado en tolueno y pesado con
exactitud para la formación del etóxido de sodio, después se le agregaron 5ml de
acetato de etilo al matraz con agitación y sin calentamiento, enseguida se le
adicionaron 0.8 ml de salicilato de metilo y se colocó a reflujo con calentamiento,
el fin de reacción se llevó a cabo a las 2 horas aproximadamente ,confirmándolo
por la realización de CCF y por la formación del precipitado.
 Tabla:

La siguiente tabla muestra las cantidades utilizadas de cada reactivo para la

realización del producto.

Salicilato Sodio Etanol 4-hidroxi

de metilo cumarina

177
PM 152 23 46 162.15
P.eb. 222 881.4 78.3
p.f -8 97.81 -130 213-214
densidad 1.174 0.968 0.79
Solubilidad sol. en sol.en mercurio y sol.Agua,metanol,cloroformo,
agua amoniaco éter y acetona.

CÁLCULOS
#moles 1 1 1
react.lím. x
rel.molar 1 1 1
g(teo) 152 23 46 162.15
vol(teo) 129.5
%(teo)
g(exp) 0.94 0.142 0.284 1
vol.(exp) 0.8 0.36=4
%(exp)

Resultados:

Se obtuvieron 0.95 g de 4-hidroxicumarina, un punto de fusión de 210°C y un

rendimiento del 95%.

Discusión de resultados

El rendimiento obtenido fue bastante bueno, no se reportó ningún tipo de pérdida y

el procedimiento propuesto es una buena opción para la síntesis de la 4-
hidroxicumarina, en la placa de CCF se mostró claramente el avance y final de
reacción tomando como estándar el salicilato de metilo y la muestra en la otra
aplicación, se eluyó en acetato de etilo benceno 1:3.

. Conclusión

Se realizó la síntesis de la 4-hidroxicumarina por medio de la condensación de

Claisen seguida de una anillación de Robinson con muy buen rendimiento (95%)
la cual puede ser una opción para la síntesis sin pérdidas

Cuestionario:
178
Mencione dos rutas sintéticas para obtener 4-hidroxicumarina.

*Por medio de la Condensación de Perkin o la reacciónde Wittig.

¿A que se atribuye el bajo rendimiento de la reacción?

*En este caso con el método propuesto se obtuvo un rendimiento muy bueno.

¿Qué actividad farmacológica se les atribuye a los derivados de la 4-

hidroxicumarina?

*Producen un estado de hipocoagulabilidad, útil en el tratamiento de la trombosis y

embolias.Inhiben la coagulación como se mencionó anteriormente interfiriendo la
síntesis hepática de factores dependientes de la vitamina k por acción competitiva
con ella. También provoca una disminución inicial de la proteína C y S, con lo que
su efecto en los primeros días puede ser procoagulante.

Indique la frecuencia de absorción característica en el espectro IR para los grupos:

éster e hidroxilo.

*éster (1730-1750 cm-1) y para el hidroxilo (3590-3650 cm-1)

Referencias

The Merck Index

Joule

Quimica Heterocíclica

Allinger
 ANILLOS DE SEIS 179

MIEMBROS CONTENIENDO
DOS HETEROATOMOS
ACIDO BARBITÚRICO (Valverde Aguilar Adriana)
INTRODUCCIÓN

Él ácido barbitúrico es el cabeza de serie de una numerosa clase de compuestos

conocidos como barbitúricos que tienen propiedades depresoras del sistema
nervioso central. Aunque el ácido barbitúrico en sí mismo no tiene actividad
farmacológica

Los barbitúricos pueden ser definidos, bien desde un punto de vista químico,
diciendo que son sustancias que derivan del ácido barbitúrico, el cual se forma por 180
la unión del ácido malónico (o malonato de etilo) y la urea, o bien atendiendo a la
actividad farmacológica diciendo que son sustancias sintéticas caracterizadas por
producir sueño, semejante al fisiológico, de duración diferente según el tipo
aplicado, y que se usa principalmente en los trastornos del sueño.

Desde un punto de vista histórico, el ácido barbitúrico, llamado también

malonilurea o hidropirimidina, fue sintetizado por Adolf Baeyer en el año 1864, y
en 1882 se obtuvo su primer derivado hipnótico, el veronal, que 20 años después
fue introducido en la clínica como hipnótico por J. von Mering y E. Fisher. Las
características farmacológicas del ácido barbiturico son las de ser un cuerpo
prácticamente inerte o inactivo, el cual se convierte en hipnótico cuando se
sustituyen los hidrógenos correspondientes del carbono cinco, por sustancias
hidrocarburadas, las cuales según sus características, es decir, ya sean o no
cíclicas, saturadas o no saturadas, van a determinar propiedades farmacológicas
de diferente intensidad y potencia hipnótica, hasta incluso transformarse en
acciones anticonvulsivas y anestésicas. Esta es la causa de que para su estudio,
se dividan los hipnóticos en cuatro tipos que son otras tantas formas de la
actividad hipnótica correspondiente:

Acción larga: sueño de 8 horas; fenobarbital; luminal; sedación continua.

Acción intermedia: sueño de 4 horas; amobarbital; amytal; tratamiento del
insomnio. Acción corta: sueño de 2 horas; secobarbital; seconal; hipnosis breve.
Acción ultracorta: min. o seg.; tiobarbital; tiopental; anestesia endovenosa.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICA

La más importante .es la actividad sobre el sistema nervioso central, la cual se

caracteriza por ser depresora, pero cuyas manifestaciones van a estar en relación
con la dosis administrada. Cuando la cantidad administrada es pequeña la
depresión producida afecta principalmente a las funciones sensoriales, se
caracteriza por la aparición de un embotamiento nervioso más o menos
acentuado, una sedación tan pequeña que no se acompaña de analgesia, ligera
tendencia al sueño y una depresión motora de tipo anticonvulsivante. Cuando se
emplean los barbitúricos en dosis altas, la primera manifestación ostensible es la
depresión motora, la cual va acompañada ya de un comienzo de síntomas tóxicos,
que se caracterizan por depresión de los núcleos bulbares, principalmente del
respiratorio, todo ello unido a potentes efectos hipnóticos e incluso anestésicos.
Todas estas acciones sobre el sistema nervioso central, repercuten de una
manera clara en el trazado electroencefalográfico, de una manera semejante a 181
como lo realiza el sueño normal, dando origen a ondas lentas, pero de gran
voltaje, fenómeno que se conoce con el nombre de sincronización. El mecanismo
de esta acción es prácticamente desconocido, pero se sabe que los hipnóticos, en
general, actúan a nivel talámico, deprimiendo además la formación reticular
ascendente e interfiriendo los impulsos nerviosos que bajan de la corteza cerebral.
Pero el mecanismo fundamental parece estar en íntima relación con alteraciones
en el metabolismo nervioso, produciendo inhibición enzimática, principalmente en
la conversión del piruvato en acetato.

El resto de las acciones de los barbitúricos son menos importantes, pudiendo

citarse alguna depresión sobre la musculatura lisa digestiva; discreta depresión del
metabolismo basal, escasa acción sobre el aparato circulatorio; ligera elevación de
la glucemia (glucosa en sangre). Cuando se emplean de una manera paulatina,
producen tolerancia durante mucho tiempo, fenómeno que incluso puede ser
puesto en evidencia en animales de experimentación, principalmente en su
actividad hipnótica; por esta causa a medida que se emplean tiene que
aumentarse la dosis para obtener los efectos deseados; esta tolerancia se
caracteriza por ser cruzada, es decir, que cuando uno de ellos la produce, la
tolerancia llega a todos los demás.

Acciones tóxicas de los barbitúricos. Los efectos tóxicos aparecen en tres

formas, la aguda, la crónica y, finalmente, el hábito. La forma aguda es en la
actualidad de extraordinaria frecuencia, debido con seguridad, a su fácil
adquisición, y que muchas veces se abusa de ellos aunque no se encuentren
prescritos por el médico, e incluso, en ocasiones, son los venenos. más usados en
las tentativas de suicidio. La forma aguda tiene diferentes intensidades según la
cantidad de b. absorbido, pero el más importante es el llamado coma barbitúrico,
cuyo pronóstico está en íntima relación con la profundidad e intensidad del sueño,
y en el cual existe, además de la pérdida total de la conciencia, trastornos graves
que afectan a otros órganos o sistemas vitales sobresaliendo la depresión
respiratoria y circulatoria, acompañadas de intensas miosis (contracción pupilar).
El tratamiento de esta afección deberá hacerse con gran rapidez, y comprende
una serie de manipulaciones entre las que destaca el lavado gástrico cuando el
barbitúrico se encuentre depositado en el estómago, y que debe ser
complementado con el uso de purgantes. En muchas ocasiones es necesaria la
respiración artificial; colocación del intoxicado en atmósfera húmeda y caliente;
administración de líquidos en abundancia; aplicación de estimulantes centrales,
que tienen por objeto el despertar del comatoso y el estímulo del centro
respiratorio, siendo los más usados la picrotoxina, cardiazol y estricnina.
Finalmente, y de gran importancia, es la eliminación del tóxico de la sangre para lo
cual se usa la hemodiálisis por medio del llamado riñón artificial. 182

MÉTODO DE SINTESIS

In a 2-litre round-bottomed flask, fitted with a double surface reflux condenser,

place 11.5g (0.5 mol) of clean sodium. Add 250 mL of absolute ethanol in one
portion: if the reaction unduly vigorous, inmerse the flask momentarily in ice. When
all the sodium has reacted, add 80g (76mL, 0.5mol) of diethyl malonate, followed
by a solution on 30g (0.5mol) of dry urea in 250mL of hot (ca. 70ºC) absolute
ethanol. Shake the mixture well fit a calcium chloride guard-tube to the top of the
condenser and reflux the mixture for 7 hours in an oil bath heated to 110ºC. A
White solid separates. Treat the reaction mixture with 450mL of hot (50ºC) water
and then with concentrated hydrochloric acid, with stirring, until the solution is acid
(above 45mL). Filter the resulting almost clear solution an live it in the refrigerator
overnight. Filter the solid at the pump, wash it with 25mL of cold water, drain well
and then dry at 100ºC for 4 hours. The yield of barbituric acid is 50g (78%). It melts
with descomposition at 245ºC.

DISCUSIÓN QUÍMICA

El protón más ácido del malonato de etilo es extraído gracias al etóxido y debido a
esto ocurre la reacción. Posteriormente el carbanión ataca el carbonilo de la urea y
después existe una reacción intramolecular para completar la ciclación.

Todo esto sucede gracias a la gran reactividad de los carbaniones y al movimiento

de electrones que existe para llegar a la formación de un producto estable.
PARTE EXPERIMENTAL

CH2(COOC2H5)2 + Na+ + CH3CH2OH + CO(NH2)2 +

HCl
Malonato sodio etanol urea ác.
de etilo metálico Barb.

183

PM 160 23 46 60.06 36.46 128

Pb 199 78.4
Pf 97.8 132.7 250-252
Densidad 1.05 0.789 1.19
Solubilidad Miscible Sol. en Sol. en
en agua agua agua
11.45g/L
n 0.5 0.5 4.28 0.49 1.46
React. Lim. X
Rel Molar 1 1 8 1 3
gteorico 80 11.5 30 50
Vteorico 76.2 250 45
%teorico 78
gexp 0.63 0.09 0.47
Vexp 0.6 2 0.7
184
Se obtuvieron muy pocos cristales, el punto de fusión fue de 245ºC.

El reflujo se realizó en 2 sesiones, lo que pudo provocar que la reacción se

regresara y no se obtuviera la cantidad de producto deseada.

Al momento de agregar HCl el pH llegó hasta 1, fue necesario agregar una

disolución de NaOH para regresar a pH 6, debido a este cambio brusco de pH el
precipitado que se debió separar de la reacción mediante filtrado, desapareció, lo
cuál pudo afectar el punto de fusión obtenido.

Cuando se sacó el producto del refrigerador, rápidamente se disolvía en el poco 185

disolvente que aún se tenía. Esto pudo ser factor influyente en la cantidad de
producto obtenida.

CUESTIONARIO

1.- ¿Qué tratamiento se le da al etanol 95% para alcanzar el grado absoluto?

Se realiza un tratamiento con benceno y la destilación del etanol

2.-Enuncia las precauciones en el manejo del sodio ALTAMENTE RADIACTIVO

En forma metálica el sodio es explosivo en agua y con muchos otros elementos. El

metal debe manipularse siempre cuidadosamente y almacenarse en atmósfera
inerte, generalmente de argón evitando el contacto con el agua y otras sustancias
con las que el sodio reacciona como el oxígeno. La explosión del sodio con el
agua es debida a la generación de hidrógeno en la misma y con el consecuente
calor formado por la reacción exotérmica se pueden producir explosiones del
hidrógeno generado. Por lo tanto se debe tener mucho cuidado, trabajar con
precaución y con los elementos necesarios para protegerse de sus reacciones
químicas.

3.- ¿Por qué las condiciones son necesarias en este experimento?

Para evitar que el agua reaccione violentamente con el sodio, por otro lado, el
malonato de etilo se hidroliza en presencia de agua, formando un ácido
carboxílico.

4.- ¿Cuál es la base que cataliza la reacción propuesta?

El etóxido de sodio

5.- La constante de acidez del ácido barbitúrico (Ka=1X10-4) es mayor que la del
ácido acético (Ka=1.8X10-5). Explique esta propiedad
Una constante de disociación ácida, Ka es una medida cuantitativa de la fuerza de
un ácido en solución: a mayor valor, más fuerte es el ácido, y más disociado
estará el ácido, a una concentración dada, en su base conjugada y el ión hidronio.
La fuerza de una base está cuantificado por el valor de Ka de su ácido conjugado.

Por lo tanto el ácido barbitúrico tiene una fuerza ácida mayor que la del ácido
acético

6.- ¿Por qué el ácido barbitúrico es soluble en medio alcalino acuoso?

Debido a los puentes de hidrógeno que forma la molécula del ácido barbitúrico con 186
el agua

7.- ¿Qué actividad farmacológica presenta el ácido barbitúrico?

El ácido barbitúrico es inerte pero a partir de éste se obtienen los barbituratos,

fármacos hipnótico-sedantes

Bibliografía

*Merck Index

*Vogel’s

*http://www.chemicalland21.com/lifescience/phar/BARBITURIC%20ACID.htm
 187

ANILLOS DE SEIS
MIEMBROS
BENZOFUSIONADOS,
CONTENIENDO DOS
HETEROATOMOS
2,3-DIFENILQUINOXALINA (Reyes Vazquez Elvia)
Introducción.

Farmacología: Los derivados de la quinoxalina son objeto de gran interés tanto

desde punto de vista académico e industrial. Entre las diversas clases de
compuestos que contienen nitrógeno heterocíclico, las Quinoxalinas son
componentes importantes de varios compuestos farmacológicamente activos.
Aunque rara vez se describe en la naturaleza, el anillo quinoxalina sintética es una
parte de una serie de antibióticos que se sabe que inhiben el crecimiento de
bacterias Gram-positivas y también son activos contra diversos tumores 188
trasplantables.

Reactividad: los benzoderivados experimentan reacciones de sustitución

electrofílica directa.

Objetivo: obtener un derivado de benzopiracina (anillo de seis miembros con dos

heteroátomos de nitrógeno en posición 1,4 fusionado a un anillo bencénico.

Tipo de reacción: Por medio de la reacción de condensación entre la orto-

fenilendiamina, con el bencilo. La síntesis normal consiste en calentar a reflujo
los dos reactivos en presencia de etanol.
Mecanismo

189
 Tabla

o- benzilo EtOH 2,3-difenilquinoxalina

fenilendiamina
PM 108 210 258
Sol. Sol. en agua, Sol. en agua, Miscible
ligeramente éter, insoluble con agua,
soluble en en agua. éter,
alcohol cloroformo,
cloroformo éster. acetona
Densidad 1.521 0.816 190
P. fus. 103-104 95 125-126
P.eb. 256-258 346-348 78.3 descompone
n 0.01 0.01 - 0.0055
Reac.Lim - - - -
Rel.Molar 1 1 -
g/ teo 1.1 2.1 - 1.43
V/teo - 1.3806 8 -
%/teo - - - 51
g/exp 0.7692 1.1685 - 1
V/exp - 0.7682 5.6 -
%/exp - - - -

Parte experimental

Para poder este producto se tiene que sintetizar la benzoina; de ella partir para
obtener el bencilo. Colocar 1.7 g de bencilo en 5. 6 ml de etanol absoluto y agitar
para disolver; disolver 0.77 g de o-fenilendiamina en 5.6 ml de etanol absoluto,
con una fuerte agitación y añadir esta disolución a la solución del bencilo,
mantener esta mezcla en un baño de agua por 30 min, añadir agua poco a poco
hasta aparezca y se mantenga una nube blanca, se enfría y se filtra lo obtenido se
recristaliza en etanol y se obtiene 0.93 g de 2,3-difenilquinoxalina, p.fus.125-
126C1.

Resultados

Se obtuvieron 0.93 g de 2,3-difenilquinoxalina,

2,3difenilquinoxalina P. fusión C g obtenidos Rendimiento

%
Teórico 125-126 1 100
experimental 124 0.93 93
Discusión de resultados

El punto de fusión del producto dio abajo del punto teórico sin en cambio entra
dentro del límite (+-2), al no poder hacer otras pruebas de identificación y pureza
se puede decir que el producto aun tenia cierto tipo de impurezas.

Cuestionario

¿se considera aromática la benzopiracina? sí, si se considera aromática, se ha 191

llegado a esta conclusión a partir de observaciones experimentales de las
longitudes de los enlaces C-C y C-N, que tienen un valor intermedio entre los
valores esperados para los enlaces sencillos y dobles característicos de este tipo.

Revise la síntesis del bencilo: En la práctica se oxido un grupo hidróxilo de un

carbono secundario perteneciente a la benzoína para obtenerse el bencilo, una α-
dicetona aromática.

Mecanismo

¿por qué las quinoxalinas son débilmente básicas? por la deficiencia electrónica
adicional que el segundo átomo de nitrógeno ocasiona en el sistema heterocíclico.

¿por qué el rendimiento es del 50%? Porque pueden existir diversas reacciones
por la reactividad que tiene el carbonilo, y como en toda reacción no solo hay una
si no diversas.

Como se puede seguir el curso de la reacción? Haciendo placas cromatografícas,

para observar si aún hay materia prima.

Cuáles son los criterios considerados para determinar la identidad y pureza del
producto? Que el punto de fusión de 2 grados arriba o abajo del punto teórico.
Hacer placas cromatograficas para poder observar la presencia de alguna
sustancia extraña.

Indique las frecuencias de absorción características en el espectro IR para los

grupos amino, cetona.

Para el grupo amino su absorción característica es a 3000-3500 y para el grupo

cetona1400-1800.
 192

Localiza la región en que aparecen los protones aromáticos del producto en su

espectro de RNM.
 193

Assign. Shift(ppm)

A 8.177

B 7.753

C 7.522

D 7.33

Bibliografía

1-Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed.

LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. Pp 1044, 1045, 1169.
LUMINOL(Victoria Jurado Aldo)
Introducción

El luminol posee la capacidad de enseñar por medio de luz visible, cuando es

oxidado. Por esto es una herramienta muy utilizada en la investigación forense, ya
que gracias a sus propiedades; puede revelar, en solución con un oxidante, hasta
los rastros más ínfimos de sangre, por medio de un brillo azulado. Esta peculiar
característica facilita el reconocimiento de aquellas sustancias oxidantes o sus 194
catalizadores en situaciones que requieren rapidez y efectividad, tal como la
escena de un crimen donde se demanda el señalamiento de cualquier trazo de
sangre.

La reacción del luminol precisa de un medio alcalino, el cual sirve para disolver y
cargar negativamente la molécula. El oxidante, que suele ser peróxido de
hidrogeno, libera y reemplaza dos de los nitrógenos, llevando así a la molécula a
el mencionado estado de excitación.

Finalmente se obtiene el luminol oxidado y cargado, el fotón, y Nitrógeno gaseoso.

Las reacciones de luminol requieren de un catalizador. Usualmente es una sal o

metal de transición, los cuales son muy accesibles. Específicamente en el caso de
la sangre, el Hierro (Fe) de la Hemoglobina es un poderoso catalizador. Las
propiedades de la sangre permiten una excelente optimización de la oxidación del
luminol, esta reacción cuenta con la suficiente sensibilidad como para detectar
manchas diminutas de sangre, gracias a que puede reaccionar a 1ppm (parte por
millón). cienciacriminalistica.blogspot.com/p/quimica-forense.html

Reactividad: Es muy poco reactiva debido a que se hidroliza

Objetivo

Obtención de una sustancia quimioluminiscente perteneciente al grupo de las

ftalacinas (anillo de seis miembros con dos heteroatomos de nitrógeno en posición
2,3 fusionado a un anillo bencénico)

Esquema de la reacción

195

H2SO4 ∆

Mecanismo de reacción
196
 Ac.nitroft hidraci H2O trietilen 3- Hidrosul Lumunol
alico na glicol nitroftalazi fito de
da sodio
PM 211.13 32 18 150 207.14 174.41 177.10
Densi - 1.04 1 1.12 - - -
dad
P. 210-216 20 0 - 300 32 315-316
fus.
P.eb. - 113.5 100 254 - - -
n 4.73x10-3 .0627 .833 .022 3.379x10-3 .0172 .5644 197
Reac. X - - - X - -
Lim
Rel.M 1 13.248 175.8 4.750 1 5.9026 -
olar 4 7
g/ teo .1 2.008 15 3.3762 .7 3 .1
V/teo - 2 15 3 - - -
%/teo - - - - - - -
g/exp .25 5.02 37.5 8.4405 1.75 7.5 .25
V/exp - 5 37.5 7.5 - - -
%/exp - - - - - - 70
Sol. En agua y Muy - Sol en Sol en Sol en
alcohol soluble agua agua soluciones de
en álcali
agua
Parte experimental

En un matraz bola se colocan 15 ml de agua 1g de ácido 3-nitroftalico y 2ml de

una disolución acuosa al 8% de hidracina y 3 ml de etilenglicol y este se coloca en
una destilación a presión reducida hasta que alcance una temperatura de 215-
220°C durante 2 minutos, se deja enfriar hasta 100°C y se agregan 15 ml de agua
caliente.se filtra y Se obtiene un polvo amarillo.

Este compuesto se transfiere a un matraz bola y se agregan 5ml de una disolución

3M de hidróxido de sodio hasta que adquiere una coloración rojiza y se solubiliza
todo el polvo y se agregan 3g de hidrosulfito de sodio y se deja agitando durante 5
min. Transcurrido este tiempo se agregan 2 ml de ácido acético se forma un
precipitado se filtra. Este precipitado es el luminol.

Resultados

Se obtuvieron 0.07g de liminol y un rendimiento del 70% y un punto de fucion de

312°C y la prueba de luminisencia fue positiva.
Discusión de resultados

Se logró obtener el luminol el cual resulto positivo a la prueba de

quimiluminisencia

Cuestionario
198
1) Mencione las síntesis importante para obtener ftalacinas

2) Enumere tres métodos de reducción de grupo nitro.

Zn/HCl

LiAlH4

Na2S2O4

3) Justifique la necesidad de manejar con medio cuidado el reactivo de hidracina

La hidracina es un reactivo cancerígeno por tanto se debe de usar guantes y en la

campana.
4) ¿Si compara quinolina y ftalacina cual tendría carácter básico débil y por qué?

Es más débil la quinolina ya que la ftalacina tiene 2 nitrógenos con pares libres

5) Que tipo de compuesto obtendría al tratar una diacina con permanganato de

potasio?

Un compuesto dicarbonilico
199

6) explique el fenómeno de la quimioluminiscencia

La quimioluminiscencia es la obtención de luz como resultado de una reacción

química. En la reacción de quimioluminiscencia las moléculas de uno de los
productos se encuentran en estado excitado y emite un frontón en forma de luz
visible.

7) Investigue las estructuras de las siguientes sustancias fluorescentes y los

colores que exiben: a) 9-aminoacridina, b) fluoresceína, c) eosina, d) rodamina b

a) verde

b) verde brillante

c) verde
d) azul

8) indique las frecuencias de absorción características en el espectro de IR de los

grupos nitro, amino, carbonilo, carboxilo
200
Nitro:1540,amino:3300-3500,carbonilo:1670-1780,carboxilo:2500-3100

Bibliografía

Pavia,D.L,Lampman, G.M.,Kriz, G.S.Introduction to organic laboratory techniques.

W.B. Saunders Co U.S.A. 1976

Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.656 (1955); Vol. 29, p.78 (1949).

Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.69 (1955); Vol. 29, p.8 (1949).
FENOTIACINA (Hernández Garay Miguel Ángel)
Introducción.

Objetivo.

Obtención de un compuesto formado por tres anillos que contienen dos

heteroátomos de azufre y nitrógeno en posiciones 5 y 10, con actividad
farmacológica.

201

Hasta mediados de la década de los 50, el tratamiento efectivo de las

enfermedades psiquiátricas graves, las psicosis, por ejemplo, se realizaba en
condiciones sumamente desfavorables, ante la falta de drogas realmente activas,
contra estos padecimientos. Solamente se contaba con medios terapéuticos como
la psicoterapia, o la terapia convulsivante, llevada a cabo a través de la utilización
de drogas como el pentilentetrazol (cardiazol), el shock insulínico, o la corriente
eléctrica (terapia electroconvulsivante).

El descubrimiento de la fenotiacinas en el tratamiento de graves psicosis, como la

esquizofrenia o el síndrome maníaco-depresivo, a partir de 1952, revolucionó el
campo de la terapéutica e inauguró partir de esos años la era de la
psicofarmacología. El impacto causado por la introducción de la clorpromazina en
psiquiatría, puede compararse con el descubrimiento de la penicilina para la
medicina clínica.

Las fenotiacinas neurolépticas, fueron los primeros agentes utilizados con éxito en
el tratamiento de las psicosis, y los que inauguraron la era de la
psicofarmacología. En la actualidad tienen una utilización clínica sumamente
amplia como antipsicótico, antiemética, antihipertensivos, antihistamínicos y otros
usos terapéuticos.
El término fenotiacinas se refiere a compuestos que contienen un núcleo tricíclico
de dos anillos de benceno («feno»). Los dos anillos están unidos a través de un
anillo con un átomo de azufre («tio») y un átomo de nitrógeno («azo»). Una
cadena lateral de tres carbonos (alifática o cíclica) está unida al átomo de
nitrógeno.

La síntesis de las moléculas de fenotiacina, como, se debe al químico orgánico

alemán Bernthsen durante el desarrollo de los colorantes derivados de la anilina
en la industria de los textiles, a fines del siglo XIX.
202

El núcleo fenotiacina no posee acciones psicofarmacológicas, pero los adquiere

por sustituciones en posiciones 2 y 10 (R1 y R2) . En los neurolépticos, derivados
fenotiacínicos, la cadena lateral en R1 posee siempre 3 átomos de C seguidos de
1 átomo de N. Esta cadena lateral, es indispensable para el mantenimiento de las
propiedades antipsicóticas. La adición de un cloro en R2 origina una asimetría en
el núcleo fenotiacínico, con lo que se incrementa la acción farmacológica.

En la actualidad existe deferentes tipos de derivados de la fenotiacina entre ellos:

Fenotiacinas dimetílicas:

Estas fenotiacinas, tienen dos grupos metilos en el nitrógeno terminal de la cadena

lateral (R1) . Poseen una acción sedativa evidente. Sus efectos tranquilizantes son
intensos por lo que son utilizados comúnmente en episodios esquizofrénicos
agudos, excitación maníaca, delirios, agitación ansiosa, etc. Provocan usualmente
hipotensión ortostática y extrapiramidalismo moderados.

Fenotiacinas piperacínicas:

(con un grupo piperazina o piperazinil en la cadena lateral). Son las fenotiacinas

más potentes. Su acción antipsicótica permite su uso crónico en pacientes
esquizofrénicos. Prácticamente no provocan hipotensión ortostática, o su acción
es muy pequeña, en este sentido.
Fenotiacinas piperidílicas:

Contiene un grupo piperidina, en la cadena lateral). Son las drogas menos

potentes. La más conocida es la tioridazina, que tiene una indicación en casos de
esquizofrenia con síndromes depresivos

Mecanismo de Acción de las Fenotiacina:

Bloqueo de los receptores Dopaminérgicos D2 de las vías principales del 203

Sistema Dopaminérgico.

Vías principales del Sistema Dopaminérgico:

a.-Vía Meso-Limbocortical  parte en el mesencéfalo, luego pasa por el

sistema límbico y finalmente llega a la Corteza. Al bloquearlas producen efecto
antipsicótico, existiendo una perfecta correlación entre el bloqueo D2 y el efecto
antipsicótico. El fármaco flufenazina tiene mayor efecto antipsicótico que la
clorpromazina.

b.-Vía Nigro-Estriatal  forman parte de los ganglios basales y se

relacionan con el movimiento. Al bloquearlas producen alteraciones en los
movimientos, por lo que este efecto se es considerado una reacción adversa.

c.-Vía Túbero-infundibular  al bloquearlas se producen los efectos

endocrinos.

Comercialmente se pueden encontrar con el nombre de: Torazina, fenergan,

compazina, estalazinaprolaxin, serentil, etc.

Mecanismo de reacción.
 204

Tabla de cálculos.

+ azufre + Iodo

Difenilamina fenotizina

PM (g/mol)
169.2 64.12 253.8 199.28
Peb.
302 0C 185.24 0C 371 0C
Pf.
52-54 0C 94.5 0C 113.60 0C 185.1 0C
Densidad
(g/ml) 1.16 2.06 4.93

Solubilidad Prácticamente Soluble Soluble en Soluble en éter,

insoluble en Agua (30 en disolventes CH3COOH caliente,
mg por 100 mL de alcohol, orgánicos ligeramente soluble
Agua a 25ºC). éter en alcohol. Insoluble
Muy soluble en benceno en éter de petróleo,
Alcohol Etílico, (2.4%). cloroformo, H2O
Acetona, Tetracloruro Insoluble
de Carbono y en H2O
Piridina.

n
0.2955 0.3119 3.94 x 10-4 0.2951
Reactivo
limitante ----------
Relación
molar 1 1.055 1.33 x 10-3 0.9985
Gr.
Teóricos 50 20 0.1 58.8
Vol.
Teorico
----------------
(ml) -------------- ------ -------------

% teorico 205
32
Gr. Exp
0.1993 0.2102 2.65 x 10-4 1
Vol. Exp
(ml) ---------- ----- ----- --------
% Exp

Procedimiento.

Durante la parte experimental se trabajó a la mitad de las cantidades calculadas

en la tabla anterior.

Se pesaron 0.05g de difenilamina, 0.052 g de azufre resublimado y se

transfirieron a un matraz balón de 25ml y se le agrego un cristal de iodo
resulblimado. Se le acondiciono una trampa de sosa. La mezcla se calentó a 170
-175 0C alrededor de 50min con agitación y cuidando que la trampa de sosa.

El producto obtenido después de calentar se recristalizo en una pequeña porción

de acetona y se decoloro con carbón activado. La solución en caliente se filtró
obteniendo pequeños cristales los cuales se pesaron y se les determino su Pf.

Resultados.

RESULTADOS
TEORICO EXPERIMENTAL
MASA (g) 0.25 0.09
Pf 185.1 181-183
RENDIMIENTO 32 36
(%)
Análisis de resultados.

La síntesis de fenotiacina es rápida con respecto al tiempo que esta requiere sin
embargo se debe de tener mucha precaución tanto en el manejo de los reactivos
ya que algunos subliman como es el caso del iodo y también el producto y
durante la parte experimental ya que la reacción desprende ácido sulfhídrico en
forma de gas que además de tener un olor desagradable este es toxico por lo que
se debe emplear una trampa de sosa. Es recomendable usar solo un pequeño 206
cristal de iodo ya que este tan solo tiene la función de catalizador y si se emplea
una cantidad grande solo ensucia el producto.

Cuestionario.

De acuerdo al mecanismo de reacción se prevee el desprendimiento de un gas

muy toxico. a).- Identifíquelo. b).- Diseñe su experimento con las condiciones
ideales de seguridad.

El gas que se produce durante la reacción es el ácido sulfhídrico, por ello se debe
de trabajar en una campana y el equipo que se monte debe de estar equipado con
una trampa de sosa donde se va a ir depositando este.

¿Qué método preferiría para purificar a la fenotiacina y por qué?

Se puede purificar por recristalización con acetona, es un método rápido y

cromatografía en columna.

¿Con cuales bases puede formar derivados metálicos la fenotiacina?

Con hidróxidos y alcohoxidos de sodio , potasio y magnesio

¿Qué utilidad presenta la fenotiacina en la agricultura?

¿Cuál es la actividad farmacológica de la fenotiacina?

Es un tipo de medicamento que se usa para tratar trastornos mentales y

emocionales, náuseas y vómitos graves y otras afecciones. Es un tipo de
antipsicótico y antiemético.
Indique las frecuencias de absorción características para la interacción C-S y para
el grupo amino en el espectro de IR de la fenotiacina.

Grupo Amino: 3342 cm-1 (-NH-)

C-S: 739 cm-1

¿Qué diferencia encontraría en los espectros de RMN de la difenilamina y la

fenotiacina con respecto a los protones aromáticos? 207

Investigue un método para determinar la pureza de la fenotiacina.

Se puede determinar Pf por el método de Tubo de Thiele

Referencias.

Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez N. Manual de Química Heterocíclica
Experimental. MPSM-II ENEP “Zaragoza” UNAM. 1977

Merck y Co Inc; The Merck Index, 7a Ed. N.Y. USA 1989.

ANEXO 208
SINTESIS NUEVAS 209
1-BENCIL-2 ,4,6-TRIFENILPIRIDINIO TETRAFLUOROBORATO
 Resumen

Se realizara la síntesis de una piridina teniendo unido un tetrafluoroborato.

 Objetivo

Aplicación de la síntesis de Hantzsch para la obtención de piridinas sustituidas. La

piridina que se logra obtener tras la reacción es 1-bencil-2 ,4,6-trifenilpiridinio
tetrafluoroborato.
210
 Introducción

La piridina es el sistema heterociclico que se parece más al benceno, es muy

resistente a la oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente a la
oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente junto con agentes
oxidantes como el trióxido de cromo para efectuar la oxidación de moléculas
organicas. La conjugación cíclica se deduce por su energia de estabilización de 21
kilocalorias por mol, y por las longitudes del enlace C-C y C-N que son intermedias
entre las observadas para dobles enlaces y enlaces sencillos autenticos. Estas
dimensiones moleculares denotan que los 5 átomos de carbono y el átomo de
nitrogeno se encuentran situados en un plano hexagonal en el cual todos los
átomos tienen hibridación trigonal (sp2), de manera que los 6 electronesp-π se
encuentran disponibles para formar un orbital molecular deslocalizado y estable.
Síntesis de Hantzsh para obtener piridinas con compuestos 1,3 dicarbonílico (β -
cetoester). La piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener a partir del
alquitran de hulla. Esto es muy conveniente por que en la actualidad no existe una
síntesis práctica a gran escala para la obtención de piridina. Aunque se conocen
diversos métodos de síntesis para obtener derivados de la piridina, muchas de las
piridinas se obtienen con mayor facilidad mediante sustitución directa de otras más
sencillas; no obstante, muchos de estos métodos tienen interés sintético más
general.

 Esquema de la reacción
 Mecanismo de reacción

211
 212
 Tabla

Compuesto

P.M 120.1g/mol 106.13g/mol 67.8g/mol

P.F 20°C -26°C -126.75°C 253-255°C
P.Eb 202°C 178°C -100.25°C
Densidad 1.05g/ml 2.178g/ml
Solub Poca 0.3g/100ml en agua muy
miscibilidad de H20 soluble,
en agua benceno,
tolueno,
hexano,
cloroformo y
diclorometano
#moles 0.5mol 0.25mol 0.65mol
Reac Lim x
G(teo) 60g 26.5g 84g
mL(teo) 25.23ml 38.56ml
%(teo) 40%
G(exp) 5.66g 1g 7.92g 1g
mL(exp) 0.95ml 3.63ml
%(exp)

Compuesto

P.M 107.15g/mol
P.F 253-255°C -30°C 193-195°C
P.Eb 183°C
Densidad 0.981g/ml
Solub Metanol 9.16
#moles 0.03mol 0.03mol
Reac Lim x
G(teo) 12g 2.8g
mL(teo) 2.85ml
%(teo) 81%
G(exp) 1g 0.288g
mL(exp) 0.2935ml
%(exp)

213
 Procedimiento

A una mezcla de acetofenona (60g) y benzaldehído (26.5g), se añade, con

agitación, el trifluoruro de boro etéreo (84g) las mezclas de colores y se convierte
en la temperatura se eleva, a menudo a cerca de 70 ° C. en el mantenimiento de
la temperatura de la reacción es un aceite viscoso marrón que debe ser disuelto
en acetona (300ml) y el tetrafluoroborato sal precipitada por la adición de éter
(3litres). 2,4,6-trifenilpirilio tetrafluoroborato (rendimiento 40%) se obtiene como un
sólido cristalino amarillo por la filtración y recristalización de la acetona pf: 253-255
° C.

2,4,6-trifenilpirilio tetrafluoroborato (12g) y bencilamina (2,8 g) se agitan en etanol

absoluto (50 ml) con trietanolamina (0,3 g) durante 2 horas. el producto bruto se
filtra, se lava con éter (25 ml) y se recristaliza como agujas blancas de etanol
absoluto (15 ml). el producto se obtiene en el 81% de rendimiento. p.f: 193-195 ° C

 Resultados

Pendiente

 Discusión de resultados

Pendiente

 Bibliografía
 Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de química
heterocíclica experimental. MPSM-II FES Zaragoza UNAM. 1994
 Demaree, P., Mercado, E., Regla, I., Manual de laboratorio de química
orgánica experimental. MPSM-I. FES Zaragoza UNAM. 1994.
 Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4th Ed.
Longman Inc. New York. 1978.
1-FENIL-2,5-DIMETILPIRROL(Barrios Rodas Angélica Viridiana)

 Resumen:

El 1-fenil-2,5-dimetilpirrol forma parte del grupo de los pirroles. El pirrol es un

compuesto químico orgánico aromático y heterocíclico, un anillo de cinco
214
miembros con la fórmula C4H5N.

Los pirroles son líquidos incoloros, con olores relativamente débiles y no como el
de la anilina, los cuales, también como las anilinas se obscurecen por la oxidación.
El pirrol fué aislado por primera vez a partir de alquitrán de hulla en 1834 y
después en 1857 del pirolizado de hueso. El pirrol se prepara hoy industrialmente
pasando una mezcla de furano, amoniaco y vapor sobre alúmina caliente.

 Introducción:

Farmacología:

Los compuestos heterocíclicos han alcanzado en los últimos anos gran

importancia debido a su posible actividad biológica. En particular, se ha
encontrado en los derivados del anillo pirrólico una valiosa herramienta para la
producción de moléculas con un alto potencial biológico y/o farmacológico. Dentro
de la actividad biológica exhibida por compuestos pirrólicos y aprovechada en la
medicina, se suman propiedades tan interesantes como las de tipo anticonvulsivo,
antiinflamatorio y analgésico. Asimismo, han sido catalogados como potenciales
agentes antivirales, vaso relajantes y anti cancerígenos. Estas interesantes
propiedades han estimulado el desarrollo de efectivas estrategias sintéticas para
su obtención, las cuales, partiendo de diferentes precursores permiten obtener el
anillo pirrol con una estructura particular, donde los sustituyentes imprimen la
posible actividad a las moléculas.

Reactividad Química:

El pirrol tiene una energía de resonancia de 21 kcal/mol, por lo que su reactividad

recuerda más a la del furano que a la del tiofeno. El pirrol, como el furano, se
protona por ácidos minerales acuosos dando un catión reactivo que,
consecuentemente, no es aromático y se polimeriza fácilmente. Por otra parte el
pirrol no se protona tan fácilmente como las aminas normales alifáticas o
aromáticas. Es casi neutro, por que el par de electrones incompartido está muy
deslocalizado ya que es parte integrante del sextete aromático de la molécula. En
consecuencia el pirrol no reacciona con halogenuros de alquilo para dar sales
cuaternarias.

Objetivo:

Efectuar la síntesis del 1-fenil 2,5-dimetilpirrol por medio de la síntesis de Paal-

Knorr de pirroles.

215
 Métodos de Síntesis
Reacción General:

 Mecanismo de reacción:
 216

 Tipo de reacción:

El 1-fenil-2,5-dimetilpirrol se realizó por medio de la síntesis de Paal-Knorr,la

molécula deseada se obtiene a partir de un compuesto γ -carbonílico enolizable
por tratamiento con una amina (para pirroles), o P2O5 (para furanos) o P2S5 (para
tiofenos).Formalmente el proceso puede considerarse como una deshidratación de
un doble enol intermedio (o su equivalente con nitrógeno o azufre) para dar el
heterociclo.
  Revisión Bibliográfica:

En un matraz bola de 25 mL colocar 0.8 mL de anilina (0.793 g, 8.525mmol), 1 mL

de 2,5-hexanodiona (0.947 g, 8.30 mmol), 1 gota de HCl, 10 mL de etanol y una
barra magnética.

Colocar a reflujo durante 1 hora, posteriormente vaciar la mezcla de reacción

caliente en un matraz Erlenmeyer de 125 mL que contenga 25 mL de agua y 1.5
mL de HCl concentrado. Filtrar a vacío el producto formado y lavar con agua.
Recristalizar por par de disolventes etanol-agua. Dejar secar a una temperatura de 217
30-40 C. Rendimiento cercano al 80%.

 Tablas:

anilina 2,5- ác. 1-fenil-2,5-

hexanodiona Clorhidrico dimetilpirrol

PM 93.13 114.14 36.5 171.13

P.eb. 184-186 188 48
p.f 286 -9 -66
densidad 1.022 0.970 1.184
Solubilidad Sol.alcohol,benceno, Sol.agua, Insol.
Cloroformo y agua alcohol y éter hidrocarburos

CÁLCULOS
#moles 0.008525 0.0083 0.0486
react.lím.
rel.molar
g(teo) 0.793 0.947 1.776 1.46
vol(teo) 0.8 1 1.5
%(teo) 80
g(exp) 0.54 0.64 1.22 1
vol.(exp) 0.53 0.67 1.03
%(exp)

 Referencias
 Index Merck
 Organic Synthesis
 Acheson
ACIDO BENZALBARBITURICO

O O

HN O HN
H2O
O N O O N O
H H
218

Introducción:

Los compuestos heterocíclicos son estructuras cíclicas que contienen átomos

distintos del carbono como el oxígeno, azufre y nitrógeno y que se denominan
heteroátomos. En la nomenclatura de los compuestos heterocíclicos predominan
los nombres vulgares. Los heterocíclicos pueden ser alicíclicos o aromáticos y se
aproximan en sus propiedades a los hidrocarburos de estructura semejante, si
bien los heteroátomos les confieren a menudo características nuevas, por ejemplo,
el nitrógeno suele conferir carácter básico al anillo heterocíclico. Para el estudio de
los heterocíclicos los hemos clasificado según el número de átomos totales en el
ciclo y el número de heteroátomos, además de su importancia biológica.

En la quimica heterocíclica existen diferentes tipos de compuestos pero en este

caso de la síntesis del ac. Benzalbarbiturico este es un compuesto que pertenece
a lo heterociclos de seis miembros con dos heteroatomos.

Las diazinas son un grupo de compuestos derivados formalmente del benceno y el

naftaleno al sustituir por nitrógeno dos átomos de carbono de un anillo de seis
miembros.
y estas son la piridazina, la pirimidina y la pirazina. Estos compuestos se pueden
considerar como aromáticos. La pirimidina forma parte de la constitución de
numerosos derivados como las purinas, el ácido úrico, los barbitúricos y varios
agentes antibacterianos y antipalúdicos, algunas vitaminas, así como algunos
nucleótidos.

La piperazina es la pirazina totalmente hidrogenada y se utiliza en el tratamiento 219

de la gota y la artritis, por formar una combinación soluble con el ácido úrico. Se le
atribuyen, también, propiedades antihelmínticas.

El acido benzalbarbiturico pertenece a los derivados de la pirimidina y este tipo de

compuestos se puede obtener por la reacción de biginelli:

1
OH O 1 O R
O O O R O
O 3
1 H+ 2
R
3
OR 3 - H2O R O NH
R +H N NH2 N NH2 RO N NH2
H
2 H 2
1 2 R N O
R 1 R O 2 H

En el caso del ácido benzalbarbiturico el siguente paso después de obtener el

ácido barbitúrico sería una reacción de acoplamiento con el benzaldehído.

Mecanismo de reacción:
 O
O O
N
O
N N + N

O O O

O O O

N N N N N N +
HO O O O O O O
H 220

O O

N N N N
TP
+
O O O O H
H
HO -O

-H 2O

O
N
O
N
O
Tabla de cálculos:

O O
O
HN HN
+
O N O O O
N
H H 221

PM (g/mol) 128.09 106.12 218.09

Peb. ------ 179 -----------

Pf. 248 -26 254-256

Densidad(g/ml) ------ 1.05 --------

Solubilidad Insoluble en agua Baja solubilidad

fría, soluble en en Agua (0.4
agua caliente y mL por 100 ml --------
en soluciones de Agua a
acidas. 25ºC). Muy
soluble e
n Alcohol
Etílico,
Benceno, Eter y
Acetona.

n 1 1.08 0.9399

Reactivo ------------
limitante

0.9399
Relación molar 1 1.08

g teóricos 128 115 109-205

Vol. Teorico -------- 110
(ml)

% teorico 88-95

Gr. Exp 0.9399 1.1490 1

222
Vol. Exp 1.1
(ml) ------ --------
% Exp ------- ------- --------

Procedimiento:

Se pesan 128g de ácido barbitúrico y se transfieren a un matraz balón de 2L y se

adicionan 1250ml de agua. El matraz debe de estar equipado con un refrigerante,
un agitador magnético. La mezcla se calienta con un baño de vapor.

Cuando el ácido se a disuelto por completo se adiciona a la mezcla 110ml de

benzaldehído y se continua con la agitación y el calentamiento. La solución se
llena rápidamente con el ácido benzalbarbiturico que es insoluble.

La mezcla se continua calentando por 1hr en el baño de vapor para completarla

reacción. Se filtra la mezcla a vacio y el pastel (filtrado) se lava con una gran
porción de agua caliente y se seca a 1000C. el rendimiento es de 190-205g. (88-
95%) el producto es de un color amarillo palido y su Pf. 254-256 0C.

Referencia:

Organic syntheses, Collective. Vol. John wiley and Sons. Inc. New York.
ANTIPIRINA (Fenil dimetil pirazolona)

1. RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN

El pirazol (IUPAC: 1,2-diazaciclopenta-2,4-dieno, fórmula molecular: C3H4N2) es

223
un compuesto orgánico heterocíclico que consiste en un anillo aromático simple de
tres átomos de carbono y dos de nitrógeno en posiciones adyacentes. También se
denomina pirazol a cualquier compuesto que contenga dicho anillo. Los pirazoles
tienen efectos farmacológicos en el ser humano, y se clasifican como alcaloides

Los métodos de obtención de los pirazoles se basan en la adición de un especie

que contenga el enlace O-N o N-N con una molécula de aceptor con el nivel de
oxidación deseado.

El método más general aplicables en la mayoría de los casos para preparación de

derivados de pirazoles, consiste en la adición de hidroxilamina, hidracina o una
hidracina monosustituida a un compuesto 1,3 dicarbonilico o un precursor de dicha
especie. La reacción se efectua mediante un intermediario de cetoxima o
hidrazona que subsecuientemente experimenta una ciclización

2. Introducción

OBJETIVO.- Obtención de un fármaco de gran importancia Antipirina

a) Farmacología

La antipirina tiene efectos analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos, demasiado

parecidos a los de la aspirina , se catalogan como Antiinflamatorio no esteroideo,
todos sus efectos se relacionan con la inhibición de la cilooxigenasa (COX) y con
ello la inhibición de la producción de prostaglandinas. El AAS es el único que
produce una inhibición irreversible de la COX-1. El efecto antiinflamatorio está
claramente relacionado con la inhibición de la COX-2 y muchos de los efectos
indeseables con la inhibición de la COX-1.Los AINEs son, en general, ácidos
débiles que son secuestrados al interior de las células que se encuentran en
medios ácidos, como es el caso del estómago, el riñón o las articulaciones
inflamadas; este proceso se denomina atrapamiento iónico El principal mecanismo
de acción de estos fármacos es la inhibición de la actividad de la enzima
ciclooxigenasa, y por consiguiente, la supresión de la síntesis de prostanoides.
Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs),
que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustancias lipídicas
que poseen un gran espectro de acciones biológicas; ellos son productos que 224
surgen de la oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadenas largas. El
ácido Araquidónico, es un ácido graso de 20 carbonos con cuatro doble enlaces,
es posiblemente de los precursores más importantes de los eicosanoides. Los
prostanoides tienen semividas cortas y actúan a nivel local (autacoides), regulando
procesos homeostáticos como la protección gástrica, vasodilatación, inhibición de
la agregación plaquetaria (PGI2) o estimulación de la misma (TXA2), relajación o
constricción de la vía aérea y estimulación de la contracción uterina. Asimismo
participan en el aumento de la filtración glomerular y de la excreción de agua y
sodio, aumento de la temperatura corporal, aumento de actividad de osteoblastos
y osteoclastos y disminución de la presión intraocular. Las prostaglandinas
también regulan situaciones patológicas, como pueden ser los procesos
inflamatorios, el dolor y la fiebre.

Básicamente, los AINEs se unen a la COX, bloqueando la transformación de ácido

Araquidónico en prostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el
metabolismo del ácido araquidónico se desplace a otra ruta: la de la
lipooxigenasa, lo que dará lugar a un aumento de la producción de otros
mediadores químicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides,
como son los leucotrienos (LTs).

El incremento en la formación de PGs tiene como causa principal el aumento de la

expresión de la enzima COX, concretamente de la forma inducible (COX-2). Por
tanto, éste es el mecanismo responsable del aumento de concentración de
prostaglandinas durante los procesos inflamatorios.
 a) Metabolismo :

Las posibles rutas metabólicas de la antipirina son las siguientes:

225

b) Toxicidad:

Todos los antiinflamatorios no esteroideos se encuentran divididos en varios

subgrupos según su estructura química, todos ellos, en líneas generales,
presentan unas características farmacocinéticas, de toxicidad, presentación clínica
y tratamiento comunes, excepto determinadas particularidades.

La antipirina pertenece al grupo de las Pirazolonas y pueden producir distintos

grados de afectación :

 Intoxicación leve : disminución leve del nivel de conciencia, dolor abdominal

y náuseas.
 Intoxicación moderada : produce trastornos gastrointestinales,
hiperventilación, convulsiones (sobre todo en niños), acidosis metabólica,
alcalosis respiratoria, alteraciones electrolíticas, hematuria, retención
hidrosalina, hipotensión, edema pulmonar, coma y parada
cardiorrespiratoria. También se han descrito, incluso de forma
 idiosincrásica, no dosis dependiente, hipoprotrombinemia, trombocitopenia,
agranulocitosis y anemia aplásica.
 Intoxicación severa : asociada a ingesta aguda mayor de 4 gramos. Incluso
una semana después de la ingestión se han descrito fallo renal (por
necrosis papilar) y necrosis hepática . También pueden darse arritmias
malignas y shock cardiogénico .

En líneas generales, referido a todos los AINE ; es difícil disponer para el

diagnóstico de un laboratorio con capacidad de detección de niveles séricos de
AINE, por lo que éste se debe hacer por sospecha e historia clínica. Se debe
226
realizar un tratamiento agresivo siempre que exista una sospecha de intoxicación.
Se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte si es necesario.
Asimismo se debe realizar lavado gástrico y administrar dosis repetidas cada 4
horas de carbón activado.

ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS

MECANISMO DE LA REACCIÓN:

227
 3.- PARTE EXPERIMENTAL

Fenil Acetoacetato 3- metil-1

hidrazina de etilo fenil -5 -
pirazolona
P.M. 108.1 130.14 174.2
Densidad 1.09 0.8
P.F. 19.5 -117 127
228
P.eb. 143.5 79
Solubilidad Poco Miscible Sol. en
soluble en etanol casi
agua insol. en
agua fría
# de moles 0.3703 0.384
R. limitante *
Rel. Molar 1 1.038
g. teóricos 40 50 52
Vol. 36.5 49
teórico
% teórico 80%
g. exp 1.53 1.92 2
Vol. Exp 1.4 2.4

a) PREPARACION DE LA MATERIA PRIMA (3- metil-1 fenil -5 –pirazolona)

La 3- metil-1 fenil -5 -pirazolona se obtiene de la siguiente manera:

En un matraz bola de 25 ml mezclar 1.92 gramos de Acetoacetato de Etillo (2.4

ml) y 1.53 gramos de Fenilhidrazina (1.4 ml).

Adaptar un refrigerante y calentar la mezcla con agitación constante en un baño

de aceite a una temperatura de 120-130° aproximadamente, todo esto se realiza
adentro de la campana de extracción.

Se obtiene un aceite de coloración rojiza, el cual se deja enfriar a temperatura

ambiente, posteriormente se le agrega ese aceite a dos mililitros de éter, pasadso
aproximadamente 15 minutos la 3- metil-1 fenil -5 –pirazolona empieza a
precipitar.

Se filtra al vacio la 3- metil-1 fenil -5 –pirazolona y se lava con éter, hasta remover
las impurezas coloridas.

El producto obtenido, se recristaliza con agua caliente o bien con una mezcla 50-
50% de etanol agua.

229
b) PREPARACION DE ANTIPIRINA

Fenilmetil Sulfato Hidroxido FENIL

pirazolona de de Sodio DIMETIL
metilo PIRAZOLONA
P.M. 174.2 126.13 40 188.23
Densidad 1.3322 2.13
P.F. 127° -27° 318° 110-112°
P.eb. 188
dec
Solubilidad Sol. en 2.8/100 1/.09
etanol
# de moles 0.028 0.046 0.046
R. limitante *
Rel. Molar 1 1.64 1.64
g. teóricos 5 5.83 1.84 3.3
Vol. 4.45
teórico
% teórico 62.3%
g. exp 1.5 1.76 0.55 1
Vol. Exp 1.3

PROCEDIMIENTO:

En un matraz bola equipado con un refrigerante, y colocado adentro de

la campana de extracción colocar una solución de 1.5 gramos de
fenilmetilpirazolona y 1.3 mililitros de sulfato de dimétilo (TÓXICO), con
agitación magnética vigorosa, calentar a reflujo la mezcla por un tiempo
de tres horas a una temperatura de 170-180° ; al termino de las tres
horas agregar una solución de 0.55 gramos de Hidróxido de Sodio en un
pequeño volumen de agua, se hierve a reflujo una hora mas, se deja
enfriar, pero la agitación debe continuar, la solución se dilu ye un poco y
se extrae con cloroformo. El extracto clorofórmico se evapora a
sequedad en un baño maría,

Se obtiene Antipirina, pero está contaminada con fenilmetilpirazolona, se

recristaliza en acetato de etilo , para separar esta impureza.

Se obtiene una antipirina blanca, cristalina y con un punto de fusión de 110-112° , 230
el rendimiento es del 62 %

RESULTADOS:
NO APLICA

ANALISIS ESPECTROSCOPICO:
 231

ppm Int. Assign.

166.32 240 1
156.68 285 2
135.29 265 3
129.08 980 4
126.51 485 5
124.20 1000 6
98.39 465 7
35.39 370 8
12.90 365 9

 BIBLIOGRAFIA:
 Giral F., Rojahn, M. Preparación de productos químicos y farmacéuticos
Vólumen III
 Vogel. A. I. Vogel´s. Textbook of practical Organic Chemestry. 4a ed.
 Merck. The Merck Index [CD-ROM]. 13a ed. New Jersey ;2001
 http://www.scribd.com/doc/20514856/3-FORMACION-DE-
PIRAZOLES#fullscreen:on.
 G. María Herrera. Analgesicos y antipiréticos
 http://tratado.uninet.edu/c100203.html
 Patente 416165. Madrid, España
 R. Cadórniga. C.,Félix Sanz .Interacciones Medicamentosas: Su
Interpretación Farmacocinética

232
2,4,6-TRIMETIL PIRIDINA(Arellano Gonzalez Marva Ilian)

 RESUMEN
 La piridina es un derivado del benceno en el cual un grupo metileno es
sustituido por un átomo de nitrógeno. Las bases piridínicas fueron aisladas
y caracterizadas por primera vez en Inglaterra por Anderson entre 1846-
1957. Anderson obtuvo también picolina (metilpiridina y lutina
(dimetilpiridina) puras. Estas piridinas no se encuentran libres en los huesos
sino que se forman térmicamente durante la destilación.
 Los compuestos que contiene un anillo piridínico se encuentran 233
ampliamente distribuidos en la naturaleza. Algunos de ellos, como la
vitamina B6 y los fosfatos del dinucleótido nicotinamida-adenina son los de
mayor importancia bioquímica. El anillo de la piridina es la base de muchos
fármacos, colorantes y alcaloides. El núcleo de la piridina se encuentra en
diversos alcaloides como los de la granada, lobelina,, cicuta, areca y
tabaco. Dos vitaminas del complejo B, el ácido nicotínico y la piridoxina son
derivados piridínicos de gran importancia fisiológica y comercial.
 INTRODUCCIÓN
 OBJETIVO: Ilustrar las síntesis de 2,4,6-trimetilpiridina

 CH3COH + NH4OH + HCl


 Mecanismo General de la Reacción
 234

R= CH3
 2,4,6-
ACETOACETA ACETALDEHÍ HIDRÓXIDO TRIMETILPIRIDI
TO DE ETILO DO DE AMONIO NA

PM 130.14 g/mol 44.05 g/mol 35 g/mol 121.18 g/mol

Peb 180.8 ºC 19.85 °C - -

Se -43 °C 235
Pf -45 ºC -123.15 ºC descompone

DENSIDAD 1.0357 g/ml 0.78 g/ml 0.898 g/ml 0.914 g/ml

Soluble en 35 Miscible en Miscible en 35 g se disuelven

partes de agua, agua agua en1L de agua
formando.
SOLUBILID Miscible en
AD solventes
orgánicos

n(mol) 0.039 0.017 0.128

REAC. LIM.

RELACIÓN
MOLAR 2.29 1 7.5

g(teo) 5.18 g 0.78 g 4.49 g 0.47

vol(teo) 5 ml 1 ml 5 ml

%(teo) 80.2 %

g(exp)

vol(exp) - - -

%(exp)

 Técnica.
amonio. Adicione la solución a 5 mL de acetoacetato de etilo colocado en
un matraz balón.
e 30
min.

doble de su volumen de HCl 2 N, agite hasta que se forme un precipitado o

una pasta gruesa.

tenido a un matraz Erlenmeyer y recristalice con

solución 1:1 de metanol-agua. 236

Observaciones*.
A los cinco minutos de calentado, la solución cambió a un color amarillo
Principales usos de 2,3,5 y 2,4,6-colidina colidina-se en la fabricación de
omeprazol y la vitamina D 3, respectivamente
BARBITAL (González Martínez Ricardo)
RESUMEN

El barbital es un derivado del ácido barbitúrico, compuestos que actúan como

depresores del sistema nervioso central. Para lograr sintetizar el barbital (anillo de
seis miembros conteniendo dos heteroatomos en posición 1,3 con dietil en
posición 5) se lleva a cabo una condensación de Claisen.

INTRODUCCION
237

El ácido barbiturico se sintetizó por primera vez el 4

de diciembre de 1864 por el investigador alemán
Adolf von Baeyer. Esto se hizo combinando urea (un
producto de desecho animal) con ácido malónico
(derivado del ácido de las manzanas). Hay varias
historias sobre el nombramiento de la sustancia, la
más factible es que von Baeyer y sus colegas fueron
a celebrar su descubrimiento a una taberna donde los
artilleros de la localidad estaban celebrando el día de Santa Bárbara.

El ácido barbitúrico por sí mismo no es farmacológicamente activo, pero los

químicos inmediatamente comenzaron a construir una gran variedad de derivados
para usos potenciales como droga. No se le encontró ninguna sustancia de valor
médico, sin embargo, en 1903, 2 químicos alemanes que trabajaban en Bayer,
Emil Fischer y Joseph von Mering, descubrieron que el barbital era muy efectivo
para hacer que los perros se durmiesen. En ese momento se comercializó el
barbital por Bayer bajo el nombre comercial Veronal. Se dice que Von Mering
propuso este nombre por que el sitio más pacifico que conocía era la ciudad
italiana de Verona.

Tanto Fischer como Mëring, murieron siendo adictos a su creación, y se cree que
por sobredosis de los mismos, ya que a diferencia de otras drogas, el uso
continuado de estas no aumenta la cantidad que tolera el cuerpo y resulta letal.

Los barbitúricos se disuelven con facilidad en la grasa del organismo. Entonces

están preparados para traspasar la barrera hematoencefálica y alcanzar el
cerebro.

Una vez en el cerebro, los barbitúricos actúan impidiendo el flujo de iones de sodio
entre las neuronas, a la vez que favorecen el flujo de iones de cloruro. Ambas
acciones concluyen en un obstáculo definitivo para los potenciales de acción.
Barbital

Veronal (o Medinal, barbital, barbitone, barbiturato dietílico, dietilmalonilurea) es el

nombre comercial del primer sedativo y somnífero del grupo de los barbitúricos.
Fue introducido en el mercado a principios del siglo XX. Sus descubridores fueron
el Premio Nobel Emil Fischer y el médico Joseph von Mering. se cree que el
nombre se debe a que von Mering tomó una dosis del medicamento en un tren y
despertó al llegar a la ciudad de Verona (Italia) otra anecdota cuenta que le puso 238
ese nombre por la tranquilidad de esa misma ciudad.

El veronal tiene propiedades hipnóticas. Su elevada semivida en el cuerpo es más

de 100 h. Como consecuencia ralentiza casi todas las funciones corporales
durante varios días.

Su uso prolongado produce drogodependencia. Una

sobredosis provoca fácilmente la muerte. Debido a
estos efectos secundarios fue sustituido a partir de
los años '60 del siglo XX por otros principios activos
como las benzodiazepinas. Actualmente no se
encuentra en el mercado.

La fórmula química del veronal es C8H12N2O3. Se

trata de un sólido incoloro de sabor amargo

MECANISMO DE ACCION DEL FARMACO

1.Principal
Acción depresora a nivel de corteza cerebral de la sustancia reticular que produce
el sueño. Inhibe la fosfatasa de las células nerviosas , estabilizando la membrana
nerviosa.

2.Secundario
Aumenta la actividad de las encimas hépatocytaires para la biosíntesis
(inducción enzimática).
Acelera el metabolismo del medicamento, en particular diminuye la toxicisidad de
la estricnina. Activa la antivitamina K.

La dosis tóxica provoca la disminución del consumo en oxígeno cerebral.

TOXICIDAD

Intoxicación aguda.

Puede tomarse como tipo el coma por el veronal. Los primeros síntomas de
intoxicación aguda aparecen a los 20 o 30 minutos después de la ingestión del
tóxico, más o menos rápidamente según el individuo esté o no en ayunas. Estado
de embriaguez; náuseas, vértigos, abombamiento, en fase breve; puede existir
cierta excitación y confusión, seguidas de estupor progresivo, sueño profundo y
coma por fin. 239
Intoxicación subaguda.

Embriaguez barbitúrico: conciencia disminuida, marcha de ebrio, estado que

puede durar varios días. El enfermo no consigue mantenerse de pie; titubea como
un ebrio .con las piernas flojas; marcha en cuatro pies, inconsciente de su
desequilibrio. De noche, al despertarse, puede caer y lesionarse. En otros casos
existen trastornos de la palabra; disartria con una muy especial crispación de las
comisuras labiales, muy distinta de -la articulación pastosa del alcohólico,
recordando en cambio muy de cerca a la disartria tremulante y trepidante del
paralítico general. Por sí sola esta disartria puede caracterizar el envenenamiento.
A ella se agrega un cierto grado de disfasia, dificultad para encontrar las palabras,
confundiendo unas con otras, aún en el lenguaje escrito. Se observan parálisis
oculares o en otras partes.
OBJETIVO: Obtener un derivado del ácido barbitúrico (anillo de seis miembros
conteniendo dos heteroatomos en posición 1,3) por medio de una condensación
de Claisen.

ESQUEMA DE LA REACCION:

240

TIPO DE REACCION:

Se parte con una condensación de Claisen del acetato de etilo. El cetoéster

formado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo. Este producto
puede formar en medio básico un enolato, que se condensará con otro mol del
mismo éster de partida. La combinación de esta molécula precursora con
amoníaco líquido, genera el veronal.
MECANISMO DE LA REACCION:

O O O Na
H H 3C O

H3C O H + H3C O O CH3 -

H3C O CH2
H

+
241
O O O

O CH3 H3C O O CH3

H3C O
H H

O Na
H3C

O O O
O

- O CH3 H3C O O CH3

H3C O CH
H
H3C
H3C
Br -
Br

O O
O O

H3C O O CH3
O - O CH3
H3C C

CH3 H3C
H3C
H3C
Br
O

H 2N NH2

-
- O O H
O O
+
H3C O O CH3
H3C O O CH3
+ H NH
N
H CH3 H3C
CH3 H3C
H2N O
H2N O
 -
O O H
O O
+
H3C O O CH3

NH H3C O NH
CH3 CH3 CH3
H3C O
H2N O
H
N
H

242

H3C O H3C O
H3C H3C
NH NH
- -
O N O O + O
+ N
O O
H
H H H
H3C H3C

H3C O
H3C
NH

O N O
H
PARTE EXPERIMENTAL

Urea + Ester + Na Barbital

etílico
malonico

Peso 60g/mol 216g/mol 23g/mol 184g/mol

molecular
Densidad 1.335g/mL 0.984g/mL 0.9674g/ml --------
p. f. 132.7º C ------- 97.6º C 187-192º
p. eb. ------ ------- 892º C 243
Solubilida Agua, agua Agua y Agua
d alcohol y soluciones caliente,
benceno, alcalinas. alcohol,
ligeramente Poco éter,
en éter soluble en acetona y
benceno acetato
n. moles 0.3333mol 0.2314mol 0.6956mol 0.2717mol
R. L. -------- X -------- ---------
R. M. 1.4403 1.0000 3.0060 1.1741
g teóricos 20g 50g 16g 50g
v teorico 14.9812mL 50.8130mL 16.5391mL ---------
%teorico -------- --------- --------- 90%
g exp. 0.400g 1.000g 0.320g 1.000g
v exp. 0.2996mL 1.0162mL 0.3307mL --------
% exp. -------- --------- --------

TECNICA CON RESULTADO

Primero se sintetizan los intermediarios necesarios, los cuales son:

Malonato de sodio. 100g de ácido cloroacético se disuelven en la cantidad mínima

de agua fría (esto puede variar, pero suele ser de unos 20mL). Esta mezcla se
agita lentamente durante la adición de una solución que consiste de 120g de
carbonato de sodio anhidro en 350mL de agua, manteniendo la temperatura a 0 °
C. Un exceso de álcali se evita en todo este paso. 60g de cianuro de sodio se
disuelve en 100mL de agua y se calienta a 70 ° C, entonces la solución anterior se
agrega, más despacio, con buena agitación. El calor involucrado deben ser
controlado para mantener la temperatura por debajo de 90 ° C. La reacción se
completa después de unos 20 min y la mezcla se eleva a un hervor y una solución
de 80g de hidróxido de sodio en 160mL de agua se agrega. Esta solución se
hierve alrededor de 3 horas. La solución entonces se evapora y el residuo es en
polvo. Rendimiento: 220g, 155g de los cuales es malonato de sodio y el resto es
el cloruro de sodio.

Dietil malonato. 200g de malonato de sodio se agitan con 160mL de etanol y

500mL de benceno y se lleva a reflujo. Cerca de 240mL de ácido sulfúrico se
agregan, a un ritmo tal que la temperatura de esta mezcla bien agitada nunca
supera los 25 ° C (esto tomará bastante tiempo). La temperatura se eleva a 60º C
y se mantiene durante 8 horas y luego se enfria. La fase organica (parte superior)
se retira, la capa inferior es el ácido. Se extrae con benceno en varias ocasiones.
Las capas de benceno combinadas se lavan para quedar libre de acido, con 244
hidróxido sódico diluido, y se secó sobre carbonato de sodio anhidro, se destila en
vacío. La fracción (malonato de dietilo) ebulle a 96-98 ° C. Rendimiento: 85-90%
del teórico.

Ester dietílico malónico (dietil malonato de dietilo). Una solución de etilato de

sodio se obtiene disolviendo 13,2g de sodio metálico en 200mL de etanol absoluto
y se calienta a 60 ° C, entonces se mantendrá a esta temperatura durante la
adición de malonato de dietilo anterior (84g). se eleva la temperatura a 80 ° C y se
añade 65g de bromuro de etilo. Después de la adición, se refluja durante 2 horas
y luego se destila hasta que la temperatura llegue a 110 ° C. En este punto, una
solución más de etilato de sodio (una vez más consistente de 13,2g de sodio y
200mL de etanol) se calienta a 60 ° C y se agrega al residuo de la destilación. La
mezcla se agita y se calienta hasta que sea homogénea, y luego otros 65g de
bromuro de etilo, y se mantener la temperatura a 60 ° C. El reflujo se deja otra vez
durante 2 horas más, luego se destila hasta que la temperatura del líquido alcanza
110 ° C. Después de enfriar un poco el residuo se trata con la adición de 150mL
de agua, se agita vigorosamente y se deja que se separe en dos capas. La capa
superior es de éster etílico malónico crudo. Se separa y se seca sobre sulfato
anhidro, a continuación, se destila a vacío. Rendimiento: 80-85% (88-94g)

Barbitona. (Barbital, urea veronal, malonil 5,5-dietil) La exclusión de agua es

primordial en este paso (utilizar tubos de secado, etc.) 30g de urea en seco y
76,5g del malonato anterior (dietil malonato de dietilo seco) se colocan en el
recipiente de la reacción y se agita muy bien. A esta mezcla se añade 18g de
sodio metálico en 270mL de etanol) y la mezcla se pone a hervir con buena
agitación. El alcohol se elimina con la acción de ebullición (el recipiente de la
reacción está equipado con un condensador de vapor inclinada) y la mezcla se
vuelve más viscoso. El alcohol (etanol) se destila en su totalidad y se detiene el
calentamiento. El residuo debe ser un polvo de color blanco cremoso.

El barbital o ácido dietil barbitúrico se prepara de la siguiente manera. 85mL de

ácido clorhídrico se mezcla con 100mL de agua y se enfría mediante la adición de
300mL de hielo picado. El polvo seco del paso anterior se añade a esta mezcla,
poco a poco, con buena agitación, de modo que la mezcla sea siempre ácida
(color rojo congo). Manteniendo la temperatura por debajo de 0 ° C. mantenga en
agitación durante varias horas, y filtrar con vacío, lavar con 20 a 30mL de agua,
filtrar, lavar de nuevo, y volver a filtrar. El ácido crudo resultante se disuelve en
800mL de agua a temperatura de ebullición, se trata con 0.5-1.0g de carbón
activado, y hervir por un minuto. La mezcla se filtra a ebullición, tan caliente como
sea posible. El precipitado se vuelve a filtra y se lava con 20mL de agua fría y se
seca a 50 ° C. El rendimiento de ácido dietil barbitúrico puro (barbital) es de unos
50g, el 90%. 245

Otro método para la obtención de ácido barbitúrico 5,5-dietil (barbital) consiste en

agregar 16 g de sodio, se disuelve en 300 g de etanol absoluto. Esta solución se
enfría, se añade 20 g de urea y 50 g de éster etílico malónico (dietil malonato de
dietilo). La mezcla se calienta en reflujo durante 4 a 5 horas a 100-110 ° C.
Después de retirarlo del reflujo, la mezcla se enfría. Al enfriarse, la sal sódica del
ácido dietílbarbitúrico separado, se filtra, se disuelve en el agua y el ácido libre
precipita por la adición de ácido clorhídrico. El ácido se filtró y se recristaliza en
agua, se uso de carbón activado, si es necesario.

RESULTADOS

Los resultados de la parte experimental quedan pendientes.

DISCUSION DE RERSULTADOS

La investigación teórica se desarrolló de manera eficiente, arrojando los resultados

buscados en los que se contiene una visión generalizada y practica de los
barbitúricos.

Con lo relacionado a la parte experimental (síntesis de barbital) esta no se

desarrolló; quedan los resultados pendientes.

La información compilada en este proyecto solo sigue un enfoque: el teórico, que

abarca en gran medida el amplio mundo de los barbitúricos y muestra al lector la
importancia que estos tienen, las complicaciones de su mala administración y los
factores necesarios para su obtención; en específico el barbital.
BIBLIOGRAFIA

 Giral B. Carmen. Manual de química heterocíclica experimental. Octubre de

1977 pp. 39
 Gennaro Alfonso R. Remington Farmacia. Ed. Medica panamericana. ed
20ª Argentina 2003 pp.1382, 1658, 1678,1679, 1680
 Vogel´s Textbook of practical organic chemistry. Ed. Longman. ed. 4 a Great
Britain 1978 pp. 881, 882
 Moffat Anthony C. Clarke´s analysis of drugs & poisons. Ed. Pharmaceutical
press. ed 3a. Great Britain 2004 pp. 670, 671 246
 Sweetman Sean C. Martindale the complete drug reference. Ed
pharmaceutical press. ed 34o Great Britain 2005 pp. 671
 Merck & Co Inc.; The Merck Index, 7° Ed. N.Y USA 1989.
 aulavirtual.fad.es/sustancias/barbituricos.htm
 designer-drugs.com/pte/12.162.180.114/dcd/chemistry/barbiturates.html
INDOL(Arellano Gonzalez Marva Ilian y Barrios Rodas Anguelica
Viridiana)
INTRODUCCION

El indol es sólido en la temperatura ambiente. Se encuentra naturalmente en ser

humano heces y tiene un fecal intenso olor. En las concentraciones muy bajas, sin
embargo, tiene un olor florido, y es un componente de muchos florece olores (por
ejemplo las flores anaranjadas) y perfumes. También se encuentra adentro del
alquitrán de carbón. También se forma por descomposición bacteriana del
triptófano en los intestinos 247
La química del indol se inició con el estudio de la tintura de índigo, convertida
primero en isatina y luego en oxindol. Luego, en 1866 Adolf von Baeyer redujo
oxidol a indol usando polvo de zinc. En 1869 propuso la fórmula para el indol
aceptada hasta la actualidad. Algunos derivados del indol fueron usados como
tinturas hasta fines del siglo XIX. En la década de 1930, el interés por el indol se
intensificó cuando se conoció que el núcleo indol está presente en muchos
alcaloides , como así mismo en el triptófano y las auxinas, y se mantiene todavía
como tema de investigación activa.

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

El indol sufre sustitución electrófila, principalmente en la posición 3. Los indoles

substituídos son elementos estructurales de alcaloides de la triptamina derivados
del triptófano como los neurotransmisores serotonina y dopamina. Otros
compuestos del indol incluyen las hormonas de los vegetales denominadas
auxinas, un medicamento antiinflamatorio como la indometacina y el
betabloqueante pindolol.

Prueba del indol:

La prueba del indol es una prueba bioquímica realizada en especies bacterianas
para determinar la habilidad del organismo de romper el indol del aminoácido
triptófano. Esta división molecular es lograda por una serie de enzimas
intracelulares diferentes, un sistema que en conjunto se le llama con frecuencia
triptofanasa.
Se genera el indol por una desaminación reductiva del triptófano via la molécula
intermediaria ácido indolpirúvico. Las triptofanasas catalizan la reacción de
desaminación, durante el cual se remueve el grupo amino (NH2) de la molécula de
triptófano. Los productos finales de la reacción son el indol, ácido pirúvico,
amoníaco (NH3) y energía. Como coenzima de la reacción se requiere al fosfato
de piridoxal.
En la reacción positiva la enzima triptofanasa producida por la bacteria en estudio
cataliza la descomposición y la descarbolixación del triptófano existente en el
medio y la convierte en indol.
El indol se detecta por su reacción con p-dimetilaminobenzaldehído (reactivo de
kovacs), en un medio ácido que da de color rojo.
El triptófano es un aminoácido que puede ser oxidado por ciertas bacterias para
formar tres metabolitos indólicos principalmente: indol, escatol (metiindol), e
indolacético (indolacetato).
En condiciones normales, el indol se elimina por orina como indoxisulfato de
potasio en muy pequeñas cantidades.
Se emplea en la identificación de bacterias entéricas como:

• Escherichia coli 248

• Haemophilus influenza
• Proteus mirabilis.

REACCIÓN

MECANISMO

:B= NaOCH3

PROCEDIMIENTO

N-formil-o-toluidina
Se mezclaron 43g de o-toluidina y 21g de ácido fórmico al 90% en un matraz
balón de 100ml, se colocó la mezcla a reflujo en un baño de agua hirviendo
durante 3 horas. Se destiló a presión reducida el producto obtenido, después se
enfrió la fracción obtenida para obtener el precipitado. Se recristalizó en benceno y
se determinó su punto de fusión. Tiene un rendimiento teórico del 80%.

Indol
Se preparó una solución de metóxido de sodio en 125ml de etanol anhidro usando
5.75g de sodio. Se colocó la mezcla en un matraz balón de 250ml y se agregaron
34g de N-formil-o-toluidina, después se agregó rápidamente 50g de acetato de
potasio y se calentó la mezcla a reflujo utilizando una trampa de cloruro de calcio y
con agitación hasta que se disolvió por completo. Se removió el etanol por medio
de una destilación a presión reducida (rotavapor), se transfirió el matraz a una
campana de extracción colocar el condensador y la cabeza para destilar.
Alrededor del matraz con un baño de metal fundido y que alcance una temperatura
de alrededor de 300-350 °C. La siguiente reacción está acompañada de la
destilación de la o-toluidina y la evolución del monóxido de carbono; se siguió
calentando hasta que ya no existiera liquido destilado (alrededor de 30 min.) y 249
finalmente se quitaron las trazas de o-toluidina, teniendo cuidado de la vacío. Se
retiró el baño de calentamiento, permitiendo al matraz que se enfriara y
descomponga los residuos con la adición de 100 ml de agua y destilación de
arrastre de vapor. Cristales incoloros del indol se separaron del destilado frío;
posteriormente se acidificó con ácido clorhídrico, se recolectaron los cristales por
filtración a vació y se lavaron con un poco de agua fría. El rendimiento del indol,
m.p. 48-49°C, es de 5g.Con aún más pureza m.p. 52°C, pueden ser obtenidos por
cristalización con éter del petróleo,b.p.40-60°C.

 Tablas:

o-toluidina ác. Fórmico N-formil-o-toluidina

PM 107.15 46.03 135
P.eb. 200-202 100.8
p.f X 8.4
densidad 1.008 1.220
Sol.agua, alcohol, éter y
Solubilidad ácidos Insol. Benceno,
CÁLCULOS
#moles 0.40 0.46 0.40
react.lím. x
rel.molar 1 1.15 1
g(teo) 43 21 54.18
vol(teo) 42.66 17.21
%(teo) 80
g(exp) 5.40 2.64 6.8
vol.(exp) 5.35 2.16
%(exp)
 N-formil-o- acetato de
toluidina sodio Etanol potasio Indol
PM 135 23 46.07 98.14 117.15
P.eb. 881.4 78.5 253
p.f 97.81 -114.1 292 52
densidad 0.968 0.789 1.57

250
Solubilidad Sol. Mercurio Sol.alcohol Sol. En agua y
y amoniaco y agua alcohol
CÁLCULOS
#moles 0.25 0.25 2.14 0.51 0.04
react.lím. X
rel.molar 1 1 8.56 2.04
g(teo) 34 5.75 98.625 50 5
vol(teo) 5.94 125 31.85
%(teo)
g(exp) 6.8 1.15 19.725 106.36 1
vol.(exp) 1.19 25 6.37
%(exp)

RESULTADOS
PENDIENTE

DISCUSIÓN DE RESULTADOS
PENDIENTE
QUINALDINA (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo)
Introducción

Quinaldina: tiene un efecto nocivo sobre los peces y sobre los corales; dicho
efecto se incrementa, también por los solventes en los que se disuelve cuando
está en polvo (acetona o solventes alcohólicos)

Quinaldina: es usada en drogas anti-malária, en la fabricación de colorantes,

corantes alimentícios (e.g. amarelo quinolina WS), fármacos (actua a nivel del
sistema nervioso central), indicadores de pH 251
Esquema general de sintesis

Anilina Paraldehído HCl 2-metilquinolina

PM 93.13
Sol. Sol. en Sol. en Sol. en éter, cloroformo,
alcohol, agua, benceno. Insoluble en agua.
éter y alcohol y
benceno. benceno.
Densidad 1.021 1.19 1.06
P. fus. -6.3
P.eb. 184.13 246-248
n 0.67 2.04
Reac.Lim
Rel.Molar
g/ teo 62 90
V/teo 61 120
%/teo
g/exp 1.55 40
V/exp 1.525 2.25 2.90 1
%/exp 42%
Mecanismo

252

Parte experimental

1) Colocar 62 g (61 ml, 0,67 mol) de anilina en un matraz bola equipado con un
condensador de reflujo en la parte superior el cual debe estar conectado a una
trampa de absorción de gas. Enfriar el matraz en un baño de hielo, añadir a
continuación 120 m1 de ácido clorhídrico concentrado ácido lentamente, seguido
de 90 g (2.04 mol) de paraldehído: agitar el contenido
del matraz para que se mezcle bien. Retirar el matraz del hielo baño y agitar con
frecuencia a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Calentar con cautela hasta
el punto de ebullición: mantener en un baño de agua helada en la mano en caso
de que reacción debe ser excesivamente vigorosa y requiere moderación. El
reflujo de la mezcla durante 3 horas y dejar enfriar. Remover las sustancias
alcalinas con cerca de 100 ml de 12 M de una solución de hidróxido de sodio y la
destilación de vapor de la mezcla: recoger cerca de 2,4 litros de destilado.
Separar la capa de grasa superior, se extrae el extracto de la fase acuosa con un
poco de cloroformo (o con éter) y se combina el extracto con
petróleo crudo. Secar el aceite y el extracto combinado con sulfato de magnesio, 253
eliminar el disolvente y calentar el residuo a reflujo durante 20 minutos con 20 m1
de anhídrido acético. Después de enfriar, se hace alcalina con una solución de
carbonato de sodio y hacer una destilación de vapor; recolectar alrededor de 2,4
litros de destilado. Se extrae el extracto de la este último con dos porciones de 50
ml de tolueno. Destilar el tolueno de los combinados y extraer el residuo con la
ayuda de un baño de aire. Recoger la quinaldina pura a 245 a 248 "C: el
rendimiento es de 40 g (42%) Por otra parte destilar la quinaldina a presión
reducida; pb 116-1 18 mmHg Cl12. Mantenga el líquido incoloro en un frasco bien
tapado ya que se oscurece cuando se expone al aire. 1

2) En un matraz redondo, con refrigerante de reflujo, se mezclan 31 g de anilina y

60ml de ácido clorhídrico concentrado; se agrega después 45 ml de paraldehído y
se deja que se produzca espontáneamente la reacción, lo que se advierte por una
elevación interior de temperatura. Entonces se hace hervir a reflujo durante 3h
horas se alcaliniza con sosa acuosa concentrada, y se somete a un arrastre con
vapor de agua. En los líquidos destilados se extrae con éter la base impura, la
solución etérea se seca con potasa sólida, se filtra y se evapora el éter. El residua
contiene quinaldina impurificada con anilina y con tetrahidroquinaldina. Para
eliminar éstas, el producto crudo se hierve a reflujo durante 15 minutos con 10 ml
de anhídrido acético, se diluye con agua, se vuelve a alcalinizar con sosa y se
arrastra de nuevo con vapor de agua. En la misma forma, se extrae con etér la
quinaldina de los líquidos destilados y una vez evaporado el etér se destila con
vacio. Rendimiento 20g.2

Discusión no aplica

Conclusión no aplica
 Bibliografía

1-Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed.

LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989.

2- Giral, F. y Rojahn, C., Productos Químicos y Farmacéuticos. Atlante: México,

1956.

254
4-METILCUMARINA (Reyes Vazquez Elvia y Victoria Jurado Aldo)
Introducción

Farmacología: Las cumarinas se absorben adecuadamente después de la

administración oral. La duración del afecto varía de manera considerable. La
síntesis de los factores de coagulación depende de la relación de concentraciones
que existe entre la vitamina K y las cumarinas dentro de las células hepáticas. La
dosis necesaria para la inhibición de la coagulación debe determinarse
individualmente para cada paciente1.
255
Como grupo, su interés farmacológico no es muy grande, sin embargo debemos
mencionar sus efectos sobre el sistema vascular tanto en territorio arterial como
venoso y su utilidad en el tratamiento de algunas alteraciones de la piel como por
ejemplo la psoriasis debido a sus propiedades fotosensibilizantes. La cumarina es
un aromatizante. Tienen propiedades vitamínicas, disminuyen la permeabilidad
capilar y aumentan la resistencia de las paredes de capilares (protegen la
fragilidad capilar y actúan como tónico venoso). Algunos tienen propiedades
sedantes, como la angelicina. Pueden tener propiedades hipnóticas

Las distintas cumarinas tienen una amplia variedad de acciones y usos como el de
anticoagulantes, adyuvantes farmacéuticos, indicadores y reactivos, sustancias
fotoreactivas y agentes antineoplásicos.

Objetivo: Obtención de un heterociclo de 6 miembros benzofusionado.

Tipo de reacción : La reacción de Pechmann-Duisberg es una condensación de

compuestos 1,3-dicarbonílicos y fenoles en presencia de un catalizador ácido.
Mecanismo

256
 Tabla

Fenol Acetoacetat Nitrobence Cloruro de 4-metilcumarina

o de etilo no aluminio
PM 94.11 130.14 123.11 133.33 161
Sol. Agua Agua Alcohol,ben Sol en agua
ceno y éter
Densi 1.07 1.021 1.205 2.44 -
dad
P. fus. 40.5 -45 60 190 83-84 257
P.eb. 181.7 180.8 210-211 - -
n .9988 1.029 1.4681 1.9950 .03850
Reac. 1 - - - -
Lim
Rel.M 1 1.030 1.4698 1.9973 -
olar
g/ teo 94 131 180.75 266 62
V/teo - 130.5 150 - -
%/teo - - - - 39
g/exp 1.5161 2.1612 - 4.2903 1
V/exp - 2.1048 2.419 - -
%/exp - - - - -

Parte experimental

Colocar 94g (mol l) de fenol y 134g (130.5 ml, 1,03 mol) de acetoacetato de etilo
en 150 ml de nitrobenceno destilado en un matraz de 3 litros de tres bocas,
provisto de un embudo, una unidad sellada agitador y un condensador de aire, el
extremo abierto de la cual está conectada a una trampa de la absorción de gases
Calentar la mezcla a 100 "C en un baño de aceite, remover y añadir una solución
de 266 g (2 moles) de cloruro de aluminio anhidro en 1 litro de nitrobenceno (1) a
partir de la caída embudo en un período de 45 minutos. Vuelva a colocar el
embudo de un termómetro, elevar la temperatura de la solución a 130 ° C y se
mantiene esta temperatura, con agitación, durante 3 horas, momento en el cual la
evolución del cloruro de hidrogeno ha casi cesado. Enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y añadir 250 ml de 1: l de ácido clorhídrico con agitación
con el fin de descomponer el exceso de cloruro de aluminio. Equipar el matraz de
destilación al vapor, deje que se caliente y pasar el vapor en la mezcla de
reacción: se eliminará cualquier ceto éster sin cambios y algunos de los
nitrobencenos: recoger cerca de 100 ml de destilado. Transferir el residuo en el
frasco mientras esté caliente con una gran separación embudo, separadas y
desechar la capa acuosa. Filtrar la capa orgánica (con la adición de un filtro de
ayuda, si es necesario) a través de un tamiz de Buchner o raja-embudo
para eliminar las materias alquitranadas y destilación a presión reducida. El
nitrobenceno pasa a través de la primera, seguida de la metilcumarina cruda a
los 188 y 195 "C / 15 mmHg (75 g) como un aceite de color rojo-amarillo que se
solidifica al enfriarse. Disolver el producto bruto en el éter, agitar la solución de
éter con pequeños volúmenes de 5 por ciento de una solución de hidróxido de
sodio hasta que la capa acuosa es incolora. Secar evaporar el éter y recristalizar
el residuo de un 4 l de mezcla de la luz Petroleum (b.p. 6 y 80 "C) y el benceno. El 258
resultado de 4 metilcumarina (62 g, 39%) es casi incoloro y se funde a 83-84 "C.2

Discusión: no aplica

Conclusión: no aplica

Bibliografía

1- Lullman. Mohr. Hein. Farmacología.6a edición. Ed. Panamericana. Madrid 2010.

Pp 144.

2-Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed.

LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989.
DIETIL 2,6-DIMETILPIRIDINA-3,5-DICARBOXILATO (Reyes Vazquez
Elvia y Victoria Jurado Aldo)
Introducción

Reactividad: la sustitución elelctrofílica aromática se ve poco favorecida y la

sustitución nucleofílica aromática es más favorecida. La sustitución elctrofílica de
piridina o iones piridinio, se produce de preferencia en la posición 3 debido al
estado de transición que es más favorable desde el punto de vista energético y
que se produce cuando el ataque se efectúa en dicha posición. Los sustituyentes
alquilos activan al grupo de la piridina favoreciendo la sustitución electrofílica 259

Objetivo: Formación de un heterociclo de seis miembros con un heteroátomo de

nitrógeno, con sustituyentes en las posiciones 2,4,6 y 7.

Tipo de reacción: Síntesis de Hantzch

Mecanismo

260
 Acetoacet formald Hidroxi Dietil- H2O HNO3 H2SO Dietil-2,6-
ato de eido do de 1,4- 4 dimetilpiridina-
etilio aminio dihidro- 3,5-
2,6- dicarboxilato
dimetil
piridina
-3,5
dicarbo
xilato
Pm 130.14 30 35 252 18 63.01 98.08 250
pf -45 -92 - 181-183 0 - 10 71.72 261
Peb 180 -21 - - 100 102.5 337 -
ɗ 1.021 0.82 .89 - 1 1.49 1.84 -
N .3995 .41 .4285 .6923 2.77 .095 .0414 .09
Rl x - - x - - - -
Rm 1 1.026 1.072
Gte 52 12.3 15 36 50 6.040 4.0708 22.5
o 2
Vte 51 15 16.85 - 50 9 7.5 -
o
%te - - - - - - - 60%
o
Gex 2.311 .5466 .4166 1.6 2.22 .2684 .1809 1
Vex 2.266 .66 .5228 - 2.22 .4 .3333 -
%e -
x

Parte experimental

Dietil1 ,4-dihidro-2 ,6-dimetilpiridina-3 ,5-dicarboxilato. Enfriar 52 g (5 1 ml,

0.4mol) de acetoacetato de etilo a 0 ° C y añadir 15 ml (0,2 mol) al 40 por ciento
de una solución de formaldehído acuoso, seguido de unas gotas de dietilamina
como catalizador. Mantenga la mezcla a 0 "C durante 6 horas y luego a
temperatura ambiente durante 40 horas. Separar la capa inferior orgánica, extracto
de la fase acuosa con éter y se seca las fracciones orgánicas combinadas con
cloruro de calcio anhidro. Se elimina el éter a presión reducida (rotavapor) y se
transfieren los residuos, junto con un volumen igual de etanol a un recipiente frio
en un baño de hielo. Pasar un flujo constante de gas amoníaco (a partir de un
cilindro) en la solución a cabo en 0 º C durante 1 hora, cerrar la botella con un
tapón bien conectado con el cable y dejar la botella y el contenido de un lado a
temperatura ambiente por 40 horas. Filtrar la solución resultante solución amarilla
para eliminar una pequeña cantidad de material casi sin color y el calor del filtrado
en un punto de ebullición, en un baño de agua en una cápsula calentar hasta que
la mayor parte del etanol ha sido evaporada, y luego enfriar y cristalizar el residuo
en cerca de 400 ml de etanol absoluto. El rendimiento de la dihidropiridina
producto cristalino amarillo pálido y sus derivados es de 36 g (71%), m.p. 181
hasta 183.1

2,6-dietil-3 dimetilpiridina, dicarboxilato. Colocar 35.5 (0.14 mol) de Dietil1 ,4-

dihidro-2 ,6-dimetilpiridina-3 ,5-dicarboxilato en un matraz de fondo de un 1L y
añadir cuidadosamente una mezcla fría de 50 ml de agua, 9 ml de ácido nítrico
concentrado (D 1.42) y 7.5 m1 de ácido sulfúrico concentrado. Agitar la mezcla y
se calienta con cuidado en un baño de agua hirviendo hasta que la reacción 262
vigorosa, sea acompañada por un poco de espuma. Cuando la reacción se ha
moderado continúe calentando con precaución durante 15 minutos hasta que la
oxidación es completa y una solución de color rojo oscuro se obtiene. Enfriar la
solución, añadir 100 ml de agua y 100 g de hielo picado, y hacerlo claramente
alcalina con solución acuosa de amoniaco concentrado (D 0,88). Filtrar el
producto sólido, lávelo con un poco de agua fría y recristalizar a partir de etanol
acuoso. El rendimiento de cristales incoloros de la piridina derivados, m.p. 7 1-72
º C, es de 22,5 g (64%).

2- A 500 g. (3,85 moles) de acetoacetato de etilo recién destilado en un 1-l. matraz

en un baño de hielo y se enfría y se añaden 152 g. (2 moles) al 40 por ciento de
una solución acuosa de formaldehído y de 20 a 25 gotas de dietilamina. El frasco y
su contenido se mantiene frío durante seis horas y luego se deja reposar a
temperatura ambiente durante cuarenta y cinco horas. Al final de este plazo dos
capas están presentes, una capa más baja grasa y una capa acuosa superior. Las
capas están separadas, y la capa acuosa se extrae con 50 cc. de éter. La solución
de éter, se añade a la capa de grasa, y la solución resultante se seca con más de
30 g. de cloruro de calcio. El éter se extrae por destilación en un baño de vapor. El
residuo, que asciende a aproximadamente 500 g., se diluye con un volumen igual
de alcohol y es enfriado por completo en un baño de hielo. El amoníaco se pasa
en la mezcla hasta que la solución está saturada. Esto requiere de cuatro a ocho
horas, y durante este tiempo el frasco se mantiene conservado en hielo. La
solución alcohólica amoniacal se deja reposar a temperatura ambiente durante
cuarenta y cinco horas. La mayor parte del alcohol se evapora ahora, el residuo se
enfría y el sólido 1,4-dihidro-3 ,5-dicarbethoxy-2 ,6-dimethylpyridine se quita el
alcohol que queda en un filtro de aspiración. El éster de secado se funde a 175-
180 ° y pesa 410-435 g. (84 a 89 por ciento de la cuantía teórica).

A 200 g. (0,79 moles) del éster en un matraz se añade una mezcla de 270 g. de
agua, 72 g. de ácido nítrico concentrado y 78 g. de ácido sulfúrico concentrado. El
frasco entonces con mucho cuidado con calefacción, y los contenidos se
mantienen en un movimiento giratorio de una lenta agitación del frasco con la
mano. La oxidación es acompañada por parte una considerable espuma si el
calentamiento es muy rápido, de la mezcla de reacción se puede perder por la
excesiva formación de espuma. Después de la formación de espuma se ha
desplomado, la mezcla de reacción se calienta de nuevo con cautela hasta que el
líquido toma un color rojo intenso. La oxidación completa se lleva a cabo en diez a
quince minutos. Después de que el líquido ha dejado de hervir, se trata de 500 cc.
de agua y 500 g. de hielo picado. La solución resultante se hace fuertemente
alcalina por la incorporación gradual de hidróxido de amonio (sp gr. 0,90). El
precipitado 3,5-dicarbethoxy-2 ,6-dimethylpyridine se filtra por succión, se seca
sobre una placa porosa, y luego destilada. El rendimiento del producto de 263
ebullición a 170 a 172 ° / 8 mm. es 115-130 g. (58 a 65 por ciento de la cuantía
teórica basada en el éster dihidro).2

Discusión: no aplica

Conclusión: no aplica

Bibliografía

Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed.

LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989.

Organic Syntesis, Vol.14,p.30 (1934); Coll. Vol.2, p 214 (1943).

SACARINA(Valverde Agilar Adriana)
INTRODUCCIÓN

La sacarina es uno de los más antiguos edulcorantes. Fue descubierto en 1879

por Ira Remsen y Constantine Fahlberg, de la Universidad Johns Hopkins.
Químicamente es una imida o-sulfobenzoica. En la industria alimentaria se conoce
con las siglas E954.

La sacarina fue sintetizada en 1878 a partir de experimentos con derivados de la

hulla, y se utiliza como edulcorante desde principios del siglo XX. Actualmente se 264
obtiene mediante sintesis química del tolueno o de otros derivados del petróleo. La
sacarina es aproximadamente 3 veces más dulce que el azúcar ya que el sabor
dulce relativo de la sacarosa-sacarina es de 100-300, la sacarosa se toma como
referencia dándole un valor 100 y la sacarina tiene un sabor dulce relativo de 300
entonces (300/100=3). La forma más utilizada es la sal sódica, ya que en la forma
ácida es muy poco soluble en agua. Tiene un regusto amargo, sobre todo cuando
se utiliza a concentraciones altas, pero este regusto puede enmascararse con
otras sustancias. Es un edulcorante resistente al calentamiento y a medios ácidos,
por lo que se emplea en la elaboración de productos dietéticos.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Se usa como edulcorante no calórico, y en medicina cuando está contraindicada la

toma de azúcar. Se emplea en la elaboración de bebidas refrescantes, en yogures
edulcorados y en productos dietéticos para diabéticos.

La sacarina no es mutágena. Su efecto en la vejiga de las ratas se produce

mediante una irritación continua de este órgano producida por cambios en la
composición global de la orina que, entre otros efectos, dan lugar a cambios en el
pH y a la formación de precipitados minerales. El ataque continuo tiene como
respuesta la proliferación celular para reparar los daños, y en algunos casos esta
proliferación queda fuera de control y da lugar a la producción de tumores. Es
interesante constatar que el efecto de formación de precipitados en la orina de las
ratas se debe en gran parte o en su totalidad al sodio que contiene la sacarina, ya
que la forma libre o la sal de calcio no producen este efecto.

La sacarina no es pues carcinógena por sí misma, sino a través de su efecto como

desencadenante de una agresión fisicoquímica a la vejiga de la rata, que induce la
proliferación celular. Con concentraciones en la dieta (las utilizadas realmente por
las personas) en las que no exista absolutamente ninguna posibilidad de que se
produzca esta agresión a la vejiga, el riesgo no será muy pequeño, sino
simplemente nulo. Se excreta por los riñones con rapidez sin sufrir ninguna
alteración.
MÉTODOS DE SÍNTESIS

In a 600mL beaker, mounted on a wire gauze and provided with a mechanical

stirrer, place 12g (0.07mol) of toluene-o-sulphonamide, 200mL of water and 3g of
pure sodium hydroxide. Stir the mixture and warm to 34-40ºC until nearly all has
passed into solution (about 20 minutes). Introduce 19g (0.12mol) of finely
powdered potassium permanganate in small portions at intervals of 10-15 minutes
into the well-stirred liquid. At first the permanganate is rapidly reduced, but
towards the end of the reaction complete reduction of the permanganate is not
attained. The addition occupies 4 hours. Continue the sitting for a further 2-3 hours,
and then allow the mixture to stand overnight. Filter off the precipitated manganese 265
dioxide at the pump and decolourise the filtrate by the addition of a little sodium
metabisulphite solution. Exactly neutralize the solution with dilute hydrochloric acid.
Filter off any o-sulphonamidobenzoic acid which separates at this point. Treat the
filtrate with concentrated hydrochloric acid until the precipitation of the saccharin is
complete. Cool, filter at the pump and wash with a little cold water. Recrystallise
from hot water. The yield of pure saccharin, m.p 228ºC, is 7.5g (58%)

MECANISMO DE REACCIÓN

PARTE EXPERIMENTAL: PENDIENTE

 o-toluen Hidróxido Permanganato Sacarina
sulfonamida de sodio de potasio
PM(g/mol) 171.2 40 158 183
Pb(ºC) 270
Pf(ºC) 156 323 240 230
Densidad 1.46
Solubilidad 0.162g/100mL 11g/100mL 6.3g/100mL 1:1 en agua
agua agua agua
n 0.07 0.075 0.12
React. Lim. X
Rel Molar 1 1.07 0.17 266
gteorico 12 3 19 7.5
Vteorico(mL)
%teorico 58
gexp 1.6 0.4 2.5
Vexp(mL)
%extp

BIBLIOGRAFIA

http://www.mundohelado.com/materiasprimas/edulcorantes/sacarina.htm

http://es.wikipedia.org/wiki/Sacarina

vogel’s
5,5-DIFENILHIDANTOÍNA.

La difenilhidantoína es el medicamento de mayor poder antiepiléptico y

anticonvulsivo, entre todos los conocidos, teniendo al mismo tiempo un débil poder
hipnótico.

Desde un punto de vista farmacéutico debe advertirse que el verdadero

medicamento no es la difenilhidantoína, sino su sal sódica (en forma enólica), la
cual se administra en forma de tabletas. 267

OBJETIVO: Obtencion de un anillo de cinco miembros con dos heteroatomos de

nitrogeno en posición 1,3.

INTRODUCCIÓN.

A. FARMACOLOGÍA.
La difenilhidantoína (fenitoína) ejerce un efecto estabilizador sobre las membranas
excitables de diversas células, incluso neuronas y miocitos cardíacos. Puede
reducir los flujos de reposo del Na+ así como las corrientes de éste que fluyen
durante los potenciales de acción o la despolarización inducida químicamente. La
capacidad de la fenitoína para reducir la duración de las posdescargas y limitar la
propagación de la crisis es más pronunciada que su efecto sobre el umbral de
estimulación; o sea que puede prevenir la diseminación del foco más que abolir su
descarga convulsiva.

Por lo tanto su acción terapéutica es como anticonvulsionante, antiarrítmico.

a) Mecanismo de acción.
Estabiliza la membrana neuronal y disminuye la actividad de las convulsiones por 268
aumento de eflujo o disminución de influjo de iones sodio a través de la membrana
en la corteza motora durante la generación del impulso nervioso; prolonga el
período refractario efectivo.
b) Metabolismo.
Enterohepático. Debido a que es un proceso saturable, pequeños aumentos en las
dosis pueden producir aumentos sustanciales en las concentraciones plasmáticas.

c) Toxicidad.
Oral, ratón: DL50 = 150 mg / kg, Oral, rata: DL50 = 1635 mg / kg. Los síntomas de
sobredosis incluyen coma, dificultad en pronunciar las palabras correctamente,
movimientos oculares involuntarios, la falta de coordinación muscular, baja la
presión arterial, náuseas, debilidad, trastornos del habla, temblores y vómitos.

B. FORMAS FARMACÉUTICAS (COMERCIALES).

Ampollas de 2 ml: 50 mg/ml.

Cápsulas: 100mg.

Jarabe: 25 mg/ml.
MECANISMO DE REACCIÓN.

269

DISCUSIÓN QUÍMICA.
El bencilo, en presencia del etilato sódico, sufre una transposición bencílica con
formación de ácido bencílico. Como no hay agua disponible para que se forme el
ácido, ni una sal sódica, probablemente se produce el éster etílico del ácido
bencílico gracias al influjo catalítico del etilato sódico.
El bencilato de etilo, recién formado, se condensa inmediatamente con la urea
presente, en forma similar a como se condensan los ésteres malónicos con la
urea, por la acción condensante del etilato sódico. El ciclo se cierra por una
deshidratación en la que participa el oxhidrilo alcohólico.
Como producto secundario de la reacción se forma la difenilacetilendiureíca, al
condensarse 2 moles de urea con 1 mol de bencilo antes de que éste tenga
tiempo de transponerse.
Al diluir con agua, el etilato sódico es hidrolizado con producción de sosa, que
comunica fuerte reacción alcalina al medio. La difenilacetilendiureína es insoluble
en agua, incluso a reacción alcalina y se separa fácilmente por filtración, pues la
 difenilhidantoína, también insoluble en agua, se disuelve en sosa por formar una
sal sódica gracias a la tautomería ceto-enol.
Los enoles, igual que los fenoles, precipitan en CO2, pues son insolubles en
carbonatos alcalinos.

TABLA.

Bencilo Urea Alcohol Sodio Acetato 5,5-Difenil

absoluto metálico sódico Hidantoína
PM 212g/mol 60.06g/mol 46.07g/mol 22.98g/mol 82.04g/mol 252g/mol 270
Densidad ---- 1.34g/mL 0.7893g/mL ---- 1.45g/mL ----
Pf. 134- 132.7°C -130°C 97.8°C 324°C 290-292°C
135°C
Peb. 182°C ---- 78.3°C 892°C 337°C ----
Solubilidad. Etanol, agua ---- ---- agua Etanol,
metanol acetona y
ac. Acético
glacial
Reac. Lim.
Relac. 1 1.70 87.85 1.85 18.23 0.67
molar
η 0.117 0.199 10.279 0.217 2.133 0.079
g. teóricos. 25g 12g 473.58g 5g 175g 20g
v. teórico. ---- 8.95mL 600mL ---- ---- ----
% teórico. 100% 100% 100% 100% 100% 67%
g. exp. 1.25g 0.6g 23.67g 0.25g 8.75g 1g
V. exp. ---- 0.44mL 30mL ---- ---- ----
% exp. 100% 100% 100% 100% 100% 67%

PARTE EXPERIMENTAL.
En la forma usual se disuelve el sodio metálico en el alcohol absoluto. Una vez
disuelto, se agrega la urea y se hierve a reflujo. Cuando la urea se haya disuelto
también, se añade el bencilo, en pequeñas porciones y agitando a mano el
matraz. Terminada la adición, se hierve a reflujo durante media hora. Todas las
adiciones se hacen por la boca del refrigerante; si quedase algo de producto
adherido al refrigerante, se arrastra con un poco de alcohol absoluto.
Se destila el alcohol hasta reducir el contenido del matraz a la mitad del volumen;
se agregan uno y medio litros de agua y el acetato sódico, dejándolo en reposo
hasta el día siguiente. El precipitado insoluble (unos 8g de difenilacetilendiureína),
se filtra con vacío y se precipita la difenilhidantoína en el líquido filtrado, haciendo
circular corriente de CO2 durante 2-3 horas. Para purificarla se disuelve en sosa
acuosa diluida y se reprecipita con CO2 o, mejor aún, se cristaliza en alcohol-
agua. Rendimiento. Unos 20g.
ANÁLISIS ESPECTROSCÓPICO.

271

Assign. Shift(ppm)

A *1 11.
B *1 9.35
C 7.39
D 7.35
 272

BIBLIOGRAFÍA.
 http://www.garrahan.gov.ar/cime/boletines/difefeno.htm
 http://pharmacycode.com/es/Difenilhidantoina.html
 http://aprendertodo.info/difenilhidantoina/
1, 2, 3, 4-TETRAHIDROCARBAZOL.( Córdova Pureco Ana Lucia y
Sánchez Montoya Julio Tonatiuh)

Los compuestos heterocíclicos desempeñan un importante rol en la química

orgánica.

Sin embargo, dada su amplia reactividad y variedad de estructuras, no resulta

sencilla la sistematización de la obtención de estas sustancias. En el octavo
trabajo práctico de la materia se efectuó la síntesis de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol 273
para ejemplificar la síntesis de un miembro de la familia de los heterociclos. Para
su preparación se partió del clorhidrato de fenilhidrazina y ciclohexanona con una
reacción que no presenta mayores inconvenientes prácticos pero que involucra
varios pasos destacables.

OBJETIVO: Obtención de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol a partir de la síntesis de

Fischer como ejemplo de síntesis de un compuesto heterocíclico.

INTRODUCCIÓN.

A. FARMACOLOGÍA.
Los derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol actúan como ligandos para
receptores (GPCR) acoplados a través de la proteína G, especialmente como
antagonistas de la hormona liberadora de la Gonadotropina (GnRH).

MECANISMO DE REACCIÓN.
 274

DISCUSIÓN QUÍMICA.
Observando el producto no es extraño pensar que éste proviene de la unión de las
moléculas de reactivo. Éstas se hallan unidas por dos enlaces σ.

El primer paso de la síntesis es la formación de la fenilhidrazona de

ciclohexanona. Esta reacción procede por un ataque nucleofílico del grupo amino
al carbonilo de la cetona cíclica. Con esto se logra unir las dos moléculas en una
única. De aquí en adelante no es ilógico esperar reacciones intramoleculares.

Observando bien el producto, se nota que éste no presenta el enlace nitrógeno-

nitrógeno que presenta la fenilhidrazona. Ésta última presenta un tautómero, una
enamina, siendo esta tautomería análoga a la ceto-enólica. La enamina de la
fenilhidrazina presenta instauraciones en posición 1,5 y, por ello, es susceptible a
una reacción electrocíclica. Una reacción [3,3] sigmatrópica es la que tiene lugar
sobre esta molécula. Luego, rápidamente el producto de la reacción se reordena
para recuperar la aromaticidad del anillo bencénico, formando así una anilina con
una imina cíclica en posición orto.

Con el paso anterior se logró reemplazar el enlace entre átomos de nitrógeno por
un enlace que sí posee el producto. A continuación esta imina puede protonarse
para dar el correspondiente catión iminio, y éste a su vez es susceptible a un
ataque nucleofílico por parte del grupo amino de la anilina. Allí se forma un
compuesto cíclico de cinco miembros aminoacetal (similar a los acetales). En un
paso posterior ocurre una eliminación con la formación de un nuevo enlace que
otorga aromaticidad al anillo formado. De este modo concluye la obtención del
producto deseado. Es posible que la estabilización por conjugación en todo el
sistema sea la fuerza impulsora de la reacción.
TABLA.
Ciclohexanona Fenilhidrazina Ácido Tetrahidrocarbazol
acético
glacial
PM 98.14g/mol 108.14g/mol 60g/mol 171.2g/mol
Densidad 0.9478g/mL 1.09g/mL 1.05g/mL ----
Pf. -31°C ---- 16°C 116-117°C
Peb. 155.6°C 243.5° 118.3°C ----
Solubilidad. Agua Cloroformo, ---- Etanol, metanol.
éter 275
Reac. Lim.
Relac. 1 1 6 0.75
molar
η 0.499 0.499 3 0.379
g. teóricos. 49g 54g 180g 65g
v. teórico. 51.56mL 49.54mL 171.42mL ----
% teórico. 100% 100% 100% 76%
g. exp. 0.75g 0.83g 2.76g 1g
V. exp. 0.7913mL 0.7614mL 2.628mL ----
% exp. 100% 100% 100% 76%

PARTE EXPERIMENTAL.
En un frasco de 500 ml de tres bocas provisto de un embudo, una unidad sellada
agitador y el condensador de reflujo, colocar una mezcla de 49g (0.54mol) de
ciclohexanona y 180 g de ácido acético glacial. Calentar a reflujo con agitación y
añadir 54g (49ml, 0.5mol) de fenilhidrazina destilada durante una hora, continuar
la agitación durante una hora más. Vierta la mezcla reacción en un vaso de 1 litro
y agitar vigorosamente mientras se solidifica. Enfriar a 5 ° C y filtro en la bomba a
través de un embudo Büchner, enfriar el líquido filtrado en el hielo y filtrar de
nuevo, a través del mismo embudo Büchner. Lavar el sólido sobre el filtro con 50
ml de agua, chupa casi seca y luego lavar con 50 ml de etanol al 75%. El crudo
sólida sobre papel absorbente y secar al aire durante la noche propagación.
Recristalizar el poco sólido húmedo de 350 ml de metanol, añadir un poco de
carbón activado para decolorar, filtrar con agua caliente a través de un embudo. El
rendimiento de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazo, Pf. 116-117 ° C, es 65g (76%). 5g una
más del producto puede ser obtenido mediante la concentración del agua madre a
un cuarto del volumen original.

ANÁLISIS ESPECTROSCÓPICO.
 276

Assign. Shift(ppm)

A 7.57

B 7.453

C 7.239

D 7.11

E 7.06

F 2.70

G 1.88
 277

BIBLIOGRAFÍA.
 VOGEL, A. I., Textbook of Practical Organic Chemistry, 4a Edición. Ed.
Longmans, Londres. 1978.
 WOLTHIUS, E., The Synthesis of Heterocyclic Compounds, J. Chemical
Education, 56 (5), Págs 343-344, 1979.
 LEDNICER, D., & MITSCHER, L. A., Organic Chemistry of Drugs Synthesis,
Ed. J. Wiley  Sons, New York, 1977.
 Hughes D. L., and Zahao D. J. Org. Chem., 1993, 58, 228.
FARMACOS
278
ATOFÁN (Ácido-2-fenilquinoliín-4- carboxílico)( Sánchez Montoya
Julio Tonatiuh)

RESUMEN DEL TIPO DE REACCIÓN

La reacción de Doebner-Miller es una reacción orgánica de una anilina con un 279

compuesto carbonílico α,β-insaturado para formar quinolinas Esta reacción
también es conocida como la síntesis de quinolinas de Skraup-Doebner-Von
Miller, y es denominada así en honor al químico checo Zdenko Hans Skraup

En la síntesis de Skraup, la anilina reacciona con carbonilos a,b-insaturados en

medio ácido, para formar 1,2-dihidroquinolinas[3], que mediante oxidación[b] se
transforman en quinolinas[4]. El carbonilo a,b-insaturado puede obtenerse por
deshidratación del 1,2,3-propanotriol[2].

Introducción

OBJETIVO.- Sintetizar un fármaco derivado de la quinolina, mediante la síntesis

de quinolinas de Skraup-Doebner-Von Miller
Farmacología

El ácido fenilquinóIico-carbónico, más fácilmente nombrado “Atophan” y su acción

sobre la eliminación del ácido úrico han sido descubiertos en 1908 por Nicolaier y
Dohrn. La formula química puede escribirse C16H 11NO2.

Esta preparación pertenece a la clase de los ácidos quinólicos y representa la 280

combinación fenilquinólica-carbónica.

De sabor amargo, su olor ligeramente picante es debido a la tenuidad excesiva de

sus partículas en suspensión en el aire. Numerosos autores hicieron
investigaciones acerca del modo de acción de .este producto.

Los puntos de vista pueden dividirse en dos categorías:

Unos afirman que el Atophan tiene una acción electiva sobre el riñón facilitando de
este modo la eliminación del ácido úrico.

Los otros, afirman que el Atophan no tiene acción sobre el riñón y que, por lo
contrario, obrando sobre el metabolismo de las purinas, el aumento de la
eliminación de acido úrico es debido a una destrucción más enérgica de las
núcleo-albuminas bajo la influencia del medicamento.

Se ha estudiado el estado de la sangre mientras se administraba el medicamento

y se dedujo que el Atophan tenía una acción específica, puesto que facilitaba el
metabolismo de las purinas, pero que no obraba sobre el riñón porque, se
encontraba ácido úrico en la sangre venosa después de la absorción del
medicamento.

Sin embargo, si no tienen la misma opinión acerca del modo de acción del
producto, todos los autores están conformes acerca de sus propiedades
terapéuticas.

El estudio de su acción verdaderamente específica contra la gota aguda y crónica

lo hicieron Weintraud, Retzlaff, Zuelzer, Gudzent, Klemperer y Guinet. El estudio
de su acción contra el reumatismo articular agudo lo realizaron Frankel,
Klemperer, Bendix y Guinet. Mientras que Zuelzer observo resultados más
satisfactorios en varios casos de ciática

Toxicidad:

Hepatotoxicidad por cincofeno

281
El cincofeno es un analgésico-antipirético utilizado en el tratamiento de la gota,
porque tiene efecto uricosúrico. Hasta el año 2000 sólo está comercializado en 6
países, entre ellos España, debido a que con cierta frecuencia da lugar a efectos
indeseables hepáticos graves. Se han registrado 8 episodios de hepatitis en
enfermos tratados con este fármaco, 2 de desenlace mortal.

El laboratorio, por iniciativa propia, lo inmovilizó cautelarmente en octubre de 1990

y unas semanas después la CNF recomendó su retirada definitiva del mercado.

Los peligros en el uso de cinchophen están tan bien reconocido ahora que el
gobierno de EE.UU. ha sido finalmente facultada para proceder en contra de las
preparaciones que contengan cinchophen que son "peligrosos para la salud
cuando se utiliza en la dosis, o con la frecuencia o la duración prescrita,
recomendado o sugerido en el etiquetado del mismo.

A partir de que se descubrió que este fármaco, causaba, diversos efectos

secundarios , se prefirió sintetizar diversos derivados del Atofán, los cuales son
mas tolerados por el organismo, como por ejemplo : Atoquinol, Fantán, Novatofán.

REACTIVIDAD: [1]

Las quinolinas están formadas por un anillo de piridina (π-deficiente) y otro

bencénico.

La quinolinas reaccionan con electrófilos, normalmente es el anillo bencénico

(posiciones 5,8), siendo difícil conseguir reacciones regioselectivas,
 282
La reactividad del anillo heterocíclico de la quinolina es similar a la de la piridina.
El anillo heterocíclico es poco reactivo frente a electrófilos, pero es reactivo frente
a nucleófilos en las posiciones 2 y 4.

Al igual que en la piridina, cuando en las posiciones 2 o 4 de la quinolina hay un

grupo hidroxilo, el compuesto existe preferentemente en la forma tautomerica (2- o
4- Quinolinas)

Con reactivos como Cl2SO4, CL2PO, Cl3P, etc. se forman 2- o 4- cloroquinolinas

Los grupos alquilo en posición 2 o 4de una quinolina tienen una reactividad
comparable a la de las correspondientes alquilcetonas, es decir, los hidrógenos en
posición alfa son ácidos y pueden abstraerse fácilmente con bases adecuadas
para dar carbaniones que pueden reaccionar en las mismas reacciones en las que
participan los iones enolato.

283

ESQUEMA GENERAL DE SÍNTESIS.

MECANISMO DE LA REACCIÓN:

284

ATOFÁN

P.M 249.26

REVISIÓN BIBLIOGRAFICA.

Se llevo a cabo una revisión bibliográfica en el Chemical Abstracts Service, y

dentro de los últimos diez años(2010-2000), no se encontraron artículos
publicados, acerca del Atofán, el último articulo encontrado data de hace 21 años
(1989).
PARTE EXPERIMENTAL

Benzaldehído Acido Anilina Atofán

pirúvico

P.M. 106.12 88.06 99.13 249.26

285
Densidad 1.050 1.267 1.022
P.F. -56.5 11.8 -6.3 213-216
P.eb. 179° 165°dec 184-
186°
Solubilidad 1:350 Miscible 1:28.6 Insol en agua

# de moles 0.236 0.25 0.248

R. limitante *
Rel. Molar 1 1.059 1.05
g. teóricos 25 22 23
Vol. teórico 24 17.3 22.5
% teórico 51%
g. exp 0.833 0.733 0.766 1
Vol. Exp 0.8 057 0.75

PROCEDIMIENTO :[3,5,6]

El primer paso para la preparación del Atofán es preparar un sistema de

destilación a presión reducida, y en este destilar 5 ml de los siguientes reactivos
(materias primas): Benzaldehído, Acido Pirúvico, Anilina.
En un matraz bola de 25 ml. Equipado con un refrigerante. Colocar 0.833 g
(0.8mililitros) de benzaldehído recién destilado, con 0.57 g (0.73 ml) de Acido
pirúvico también destilado recientemente y 6.6ml. de alcohol etílico absoluto.
Calentar la mezcla al de ebullición en un baño de agua y adicione lentamente y
con frecuente agitación magnética, una solución de 3.3 de etanol absoluto y 0.75
ml de anilina pura.

La adición usualmente debe ocupar alrededor de 30 minutos. Se refluja la mezcla

en un baño de agua por 3 horas y se deja reposar toda la noche.
286
Filtrar el atofán formado al vacio y lavar los cristales con un poco de éter. Si se
requiere, recristalizar en etanol (alrededor de 20 ml por gramo)

RESULTADOS:

El resultado de esta síntesis fue la obtención de un farmco usado para tratar la

gota (Atofán) que presenta como características un punto de fusión de 212-214° y
una apariencia de pequeñas pelusas de coloración blanca.

Gramos esperados = 1 gramo

Gramos obtenidos=0.45 gramos

Punto de fusión: 212-214°C.

Rendimiento:

( )( )

El rendimiento obtenido en esta síntesis fue del 45 %

DISCUCIÓN DE RESULTADOS:

Se obtuvo un producto granuloso de color blanco que presento un punto de fusión

fue de 220°, este punto de fusión no se encuentra dentro del rango teórico (213°-
216°C). por lo que se le realizo una recristalización en etanol, lo que provoco que
el punto de fusión descendiera a 212-214°.

A este producto se le realizo un cromatografía en capa fina para determinar si el

producto obtenido era diferente a las materias primas, en la placa se pudo 287
apreciar, que el producto obtenido es totalmente diferente a las materias de
partida, en base a este resultado, aunado a el punto de fusión obtenido y la
apariencia que presento el producto se puede afirmar que el producto obtenido es
Atofán y con un muy aceptable grado de pureza.

El rendimiento de la reacción no fue muy alto (45%) en comparación a lo que

establece la literatura (51%), posiblemente debido a que, aun que se purificaron
las materias primas por el método de destilación al vacio; estas no se utilizaron el
mismo día de su purificación si no hasta 6 días posteriores, lo que provoco que
incluso hubiera un cambio en la coloración de las materias primas, todas
presentaron una coloración un poco más oscura, otra posible causa pudo haber
sido que el etanol absoluto no recibió ningún tratamiento anterior a su utilización lo
que pudo influir, tanto en la pureza del producto final, como en el rendimiento final
del producto.

ANALISIS ESPECTROSCOPICO

SDBS No: 23012 CAS Registry No.: 132-60-5

Molecular Formula: C16H11NO2 Molecular Weight: 249.3

SDBS-13C NMRSDBS No. 23012CDS-13-742 25.16 MHz

C16H11NO2 0.027 g : 0.5 ml DMSO-d6

2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid

288

ppm Int Assign

167.47 480 1
155.68 417 2
148.29 425 3
137.79 535 4*
137.47 527 5*
130.06 440 6*1
129.82 448 7*1
129.67 527 8*1
128.83 984 9
127.61 409 10
127.08 1000 11
125.25 377 12
123.33 472 13
119.02 354 14
SDBS No. 23012CDS-13-742

289

BIBLIOGRAFIA:

C. García,Química farmacéutica I. Tomo 1

Alfonso R. Gennaro. Remington Farmacia. 8a edición

Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de Quimica Heterociclica
experimental. MPSM-I Fes Zaragoza UNAM 1994

Merck. The Merck Index [CD-ROM]. 13a ed. New Jersey ;2001

Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemestry. 4° Ed. Longman Inc.
New York. 1978.
Giral, F. y Rojahn, C. Productos Químicos y Farmaceuticos. Ed. Atlante. méxico
1956.

http://www.quimicaorganica.org/sintesis-quinolina-isoquinolina/sintesis-de-
quinolinas-skraup.html

http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi

Paquette, L.A. Principios de de química heterocíclica. Benamín, Inc. New York

290
MEBENDAZOL(Reyes Vazquez Elvia)

291

Introducción

Propiedades farmacológicas

El mebendazol fue introducido en los años 70”s, para el tratamiento de las

infecciones por nematodos como resultado de las investigaciones llevadas a cabo
por Brugmans y col. (1971). Forma parte de un número se derivados
benzimidazólicos como el albendazol y flubendazol que fueron desarrollados como
antihelmínticos de amplio espectro para uso animal y humano.

El mebendazol es un antihelmíntico versátil particularmente su acción contra los

namatodos gastrointestinales donde su acción es independiente de su
concentración sistémica. Es muy efectivo es ascaridiasis, capilariasis intestinal,
enterobiasis, trichuriasis, y alquilostornisais.

Mecanismo de acción: El mebendazol bloquea en forma irreversible la captación

de glucosa exógena por los nematodos, lo que produce a la depleción del
glucógeno y a una síntesis reducida de ATP requerido para la supervivencia.
Como consecuencia, los parásitos mueren o son inmovilizados sólo lentamente y
su depuración del tubo digestivo es posible que no se termine hasta varios días
después del tratamiento. El mebendazol no afecta la concentración de glucosa
sanguínea en los animales y en el hombre. La eficacia del medicamento varía con
el tiempo de tránsito gastrointestinal y con la intensidad de la infección y
posiblemente con la cepa del parásito y con el hecho de si el medicamento se
masticó o no.1

Farmacocinética: El mebendazol es insoluble en agua, éter, alcohol y cloroformo,

lo que determina un bajo nivel de absorción intestinal, 20%, lo cual obliga a
emplear altas dosis para conseguir niveles plasmáticos óptimos. El mebendazol
presentado en tabletas se absorbe en forma eficiente y errática y las
concentraciones del fármaco es el plasma son bajas y no reflejan la dosis ingerida. 292
La baja biodisponibilidad sistémica del mebendazol es consecuencia de una
absorción deficiente y de un metabolismo de primer paso rápido por el hígado.
Aproximadamente el 95% se une a las proteínas plasmáticas y se metaboliza
completamente.2

Se excreta principalmente en forma de metabolitos por vía urinaria y biliar, y en

forma inalterada por las heces.

Formas comerciales: el mebendazol se encuentra en tabletas o en tabletas

masticables así como en suspensión bucal. Algunos de los nombres comerciales
son: vermox, vermin-dazol., Lomper, Metubar, Panfugan, Sirben, Sufil, Vermirax y
Verpanil.5

Indicaciones terapéuticas.

VERMOX® está indicado para el tratamiento de infecciones gastrointestinales

causadas por uno o la combinación de Enterobius vermicularis (oxiuros), Trichuris
trichiura (tricocéfalos), Ascaris lumbricoides (lombrices), Ancylostoma duodenale
(uncinarias), Necator americanus (anquilostoma), Strongyloides stercoralis, Taenia
spp (lombriz, solitaria).

VERMOX® Tabletas 100 mg o suspensión 100 mg/5 ml (20 mg/ml), está indicado
para el tratamiento de la infestación gastrointestinal por Enterobius vermicularis.
Se recomienda que el tratamiento sea repetido después de 2 y 4 semanas.

VERMOX® Tabletas 100 mg o suspensión 100 mg/5 ml (20 mg/ml) dos veces al
día, en la mañana y en la noche por 3 días consecutivos para el tratamiento de
ascariasis, trichuriasis, necatoriasis e infestación mixta en niños y adultos.
Para el tratamiento de teniasis y estrongiloidosis en niños, 1 tableta de 100 mg, o
5 ml de suspensión (20 mg/ml), dos veces al día, por 3 días consecutivos. En
niños < 1 año, ver en precauciones de uso.

Para los adultos se ha sugerido se prescriban 2 tabletas o 10 ml de suspensión

dos veces al día, por la mañana y en la noche, por 3 días consecutivos para
obtener una cura completa.

VERMOX® Tabletas de 500 mg y VERMOX® Suspensión 600 mg/10 ml.

Dosis única, para el tratamiento de la infestación gastrointestinal única o mixta por 293
Enterobius vermicularis (oxiuros); Trichuris trichiura (tricocéfalos), Ascaris
lumbricoides (lombrices), Ancylostoma duodenale (uncinarias), Necator
americanus (anquilostoma).

En niños y adultos 1 tableta de VERMOX® Tabletas de 500 mg o VERMOX®

Suspensión 600 mg/10 ml.

No se requieren procedimientos especiales, como dieta o uso de laxantes.

En pacientes que viven en zonas fuertemente endémicas, un tratamiento periódico

con VERMOX® Tabletas de 500 mg y VERMOX® Suspensión 600 mg/10 ml dosis
única (3-4 veces al año) deberá reducir significativamente la carga global de
parásitos y la conservará en un buen nivel por debajo de la significancia clínica.
Métodos analíticos de valoración: Se obtiene la absorción en la región UV de una
solución de la muestra y de la solución patrón de mebendazol, a la longitud de
onda de máxima absorbancia de aproximadamente 274nm, usar celdas de 1 cm y
el blanco para ajustar el aparato.3

Reactividad: los imidazoles tienen un protón ácido, forman con facilidad sales don
iones metálicos de hecho son ligeramente más ácidos que el pirrol debido al 294
efecto atrayente de los electrones del nitrógeno azólico.

El imidazol constituye uno de los pocos sistemas heterocíclicos para el cual se han
efectuado observaciones detalladas sobre la orientación en la sustitución
electrofílica en ámbitos amplios de acidez. Así la nitración, la sulfonación, y el
intercambio de deuterio en D2SO4 concentrado, que se efectúan en el ácido
simétrico, produce exclusivamente sustitución en la posición 4. La bromación en
disolventes orgánicos, que probablemente se efectúa mediante el ataque del ion-
bromonio sobre la molécula neutra, también produce sustitución en 4. En
contraste, al acoplamiento diazo y el intercambio de deuterio en medio alcalino se
efectúan mediante ataque electrofílico sobre el anión del imidazol.

Cuando la posición 4 está bloqueada mediante un sustituyente donador de

electrones, se produce la sustitución en 5. Cuando ambas están ocupadas a
menudo se produce la sustitución en 2.

Las síntesis más empleadas para estos heterociclos son aquellas que involucran a
un ácido carboxílico o sus derivados con el correspondiente 2-aminofenol, 2-
aminotiofenol ó 1,2-fenilendiamina en presencia de un ácido fuerte y temperaturas
elevadas.

Objetivo: Obtención de un derivado del imidazol , que es utilizado como fármaco.

Tipo de reacción: SN2. En la sustitución SN2 la reacción sucede en una sola
etapa, de modo que la ruptura y formación de enlaces ocurren simultáneamente,
de una manera concertada.

Mecanismo

295
 2-amino- Bicarbon Cloroformiato de acetona Mebendazol
5- ato de metilo
benzoilb sodio
enzimida 296
zol
PM 225 84 94.5 58 295.293
Sol. - Sol. en Mis. En agua, alcohol Miscible en Prácticamente
agua, e y cloroformo agua insoluble en
insoluble agua, éter y
en etanol. cloroformo
Densi - 2.173 0.792 0.792 -
dad
P. fus. - 50 -61 94.3 290
P.eb. - 270.15 71 56.2 -
n 0.02 0.06 0.026 - 0.0203
Reac. x - - - -
Lim
Rel.M 1 3 1.3
olar
g/ teo 5 5 - 6
V/teo - 2.5 35 -
%/teo - - - - -
g/exp 0.8333 0.8333 - - -
V/exp - - 0.4166 5.8333 1
%/exp - - - - -
Métodos de síntesis

1- Colocar 5 g de 2-amino-5-benzoilbenzimidazol (0.02 mol) y 5 g bicarbonato de

sodio (0.02 mol) se colocaron en conjunto, en un equipo con un agitador
mecánico de tornillo. La acetona 35 ml se usa como solvente. Este se agita
vigorosamente, una suspensión de clorofórmate de metilo se añadió mediante
una jeringa a temperatura ambiente. La reacción completa se llevó acabo en 7
horas. Una cantidad catalítica de trietilamina se añadió la mezcla se calienta a 297
reflujo durante 5 ha. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
filtró y se lava con cloroformo, agua y metanol, sucesivamente, para eliminar las
impurezas orgánicas e inorgánicas. El residuo se secó (6 g) y se cristaliza en una
mezcla de ácido acético y metanol, esto proporciona un rendimiento cuantitativo
de mebendazol, m.p. 288.94

2- Una mezcla de 5.2 partes de 4-cloro-3-nitrobenzophenone 5 partes de

amoniaco, 72 partes de metanol y 13 partes de sulfolano se calienta durante la
noche a 125C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evapora a vacío. El
residuo semisólido se calienta en 100 partes de una solución de ácido clorhídrico
diluido. Después de enfriar el producto precipitado es filtrado y de disuelve en
cloroformo. El residuo es cristalizado a partir de tolueno, dando 4- amino-3-
nitrobenzofenona; M.p. 141C.

Una mezcla de 9.6 partes de 4-amino-3-nitrobezophenone, 160 partes de metanol,

8 partes de ácido clorhídrico concentrado y 1 parte de paladios obre carbón
catalizado al 10%, se hidrogena a presión normal y a temperatura ambiente.
Después de la cantidad calculada de hidrógeno es absorbido, la hidrogenación se
detiene. El catalizador se filtra y se evapora el disolvente I. El residuo sólido se
tritura en 2-propanol. Este último en parte se evapora y el producto sólido se filtra,
se lava con 2-propanol y se seca, obteniendo hidrocloruro de 3,4-
diaminobenzophenone; M. p. 207C.

7.8 partes de sulfato de s-metilisotiourea se agitan en 10 partes de agua en un

baño de hielo y se añaden 4,5 partes de cloroformiato de metilo. Manteniendo la
temperatura por debajo 20 ° C, se añaden gota a gota, en el curso de 10 minutos,
17 partes de solución de hidróxido de sodio al 25%, seguido por la adición de 5.6
partes de ácido acético. A esta mezcla se añade a 20 ° C una suspensión de 7
partes de hidrocloruro de 3,4-dianinobenzofenona en 100 partes de agua, seguido
por la adición de 2,3 partes de acetato de sodio
El conjunto se calienta lentamente a 85C y se agita a esta temperatura durante 45
minutos. La mezcla de reacción se enfría y el producto precipitado se filtra. Se lava
sucesivamente con agua y etanol, se seca y se cristaliza en una mezcla de
anhídrido acético y el metanol, obteniendo metil-N-(5(6)-benzil-2-benzimidazol)
carbamato; M.p. 288.5 C 5

Discusión química: no aplica

Parte experimental: no aplica 298

Análisis espectroscópico: solo se encontró RNM.

299

Leer fonéticamente

Diccionario - Ver diccionario detallado

Bibliografía

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1998. Pp 185-188.
300
NITROXOLINA (Victoria Jurado Aldo)
Introducción

Propiedades farmacológicas

La nitroxolina antiséptico urinario de introdujo en los años 60.

Nitroxolina o 5-nitro-8-hidroxiquinoleína, utilizado en el tratamiento de episodios

agudos o recurrentes infecciones no complicadas del tracto urinario, se ha
investigado para demostrar el efecto inhibitorio directo sobre la Escherichia coli la
301
adherencia a las superficies sólidas. En primer lugar, la influencia del medio de
crecimiento en la adhesión bacteriana se estudió. No hay relación entre los medios
de comunicación se produce el crecimiento de la mejora de la producción de
adhesinas y la capacidad de adherirse a superficies sólidas. Mientras que las
bacterias se cultivan en un medio mínimo, nitroxolina (MIC/16 a MIC / 4) puede
reducir significativamente la adherencia bacteriana a catéter urinario de las cepas
de Escherichia uropatógena AL52 coli y 382. El aumento de la concentración de
nitroxolina no modifica proporcionalmente esta disminución. Cuando el crecimiento
se realiza en caldo o agar LB, nitroxolina no afecta a la adhesión bacteriana de
AL52 cepa y dosis más altas (8 a 32 mg.l-1) son necesarios para obtener la misma
inhibición de la adhesión de la cepa 382. Nitroxolina, en determinadas
condiciones, puede, directa y rápidamente, reducen la adherencia de bacterias a
superficies sólidas.

La nitroxolina se encontraba en el mercado con los nombres de nibiol., nizeb

noxigur.

Nitroxolina (8-hidroxi-5-nitroquinolina) y los compuestos relacionados estructurales

de 8 hydroxyquina, 8-hidroxi-5 ,7-dinitroquinolina, y 8-hidroxi-5-nitrosoquinolina
han sido investigados por fase inversa de alto rendimiento de la cromatografía
líquida en C18/ODS. Separación completa y simétrica de los picos se obtuvieron
mediante el uso de THF-metanol-agua, 3:03:04, que contiene 10 mmol L-1 de
ácido etilendiamino disódico (EDTA) y 10 mmol L-1 de ácido cítrico en el agua,
como fase móvil. El pH y la concentración de EDTA en la fase móvil se
consideraron fundamentales para la eliminación de desechos y la separación
completa. La curva de calibración fue lineal para las concentraciones de entre 3,0
y 300 mg mL-1, el coeficiente de regresión fue 0,99996. Determinación de la
norma nitroxolina mostró que la recuperación fue 99.3 a 102%, con una desviación
estándar media de nitroxolina del 0,9%. Es un método adecuado para el control de
calidad de nitroxolina.

Nitroxolina es la preparación a los antimicrobianos con un amplio espectro de

actividad antibacteriana, derivados de 8-oxyquinolinas. Nitroxolina activamente
inhibe la síntesis del ADN bacteriano. Nitroxolina es activo frente a
microorganismos gram-positivas y gram-negativas. El espectro de actividad
antibacteriana incluyen la mayoría de las bacterias que causan infecciones del
tracto urinario.

Nitroxolina se utiliza para tratar enfermedades agudas y crónicas del aparato

urogenital causadas por microorganismos sensibles a los medicamentos:

Cistitis

Uretritis 302

Pielonefritis

La epididimitis

Prostatitis

adenoma Infecciosa y carcinoma de la glándula prostática

Profilaxis de infecciones durante las intervenciones quirúrgicas

Reactividad: las SEAr son favorecidas en el anillo bencílico, y las SNAr en el

heterociclo.

Objetivo: obtención de un derivado de las 8-hidroxiquinolinas.

Esquema de la reacción:

Tipo de reacción: SEAr

Mecanismo

303
 Tabla

8- H2SO4 H2O NaNO2 8- HNO3 AcOH Nitroxoli

hidroxiquinoli hidrox na
na i-5-
nitros
oquin
olina
PM 145 98.08 18 69 174 63.012 60.05 190
P.e 276 337 100 320 - 83 118.05 -
b 304
P.fu 76 10 10 271 235 -42 16.85 178-
s 179.5
Den - 1.8 1 - - 1.5 1.049 -
N 0.5064 .55 37.05 .5318 .1436 7.67x1 1.083 .1368
5 0-3
R.L 1 - - - - - - -
R. 1 1.086 73.17 1.05015 - - - -
M 3
g/t 3.43 54 667 36.7 25 .48 65.038 26
v/t - 30 667 - - .32 62 -
%/t - - - - - - - -
g/ex 0.25 .1837 2.270 .1249 .25 - - .26
p 8
v/ex - .1021 2.270 - - .0030 .547 -
p 8
%/e
xp
sol Etanol Misible agua etanol agua Misible Sol en
insoluble en en agua en agua
agua agua

Método de síntesis
8-hidroxi-5-nitrosoquinolina (2). se añadió 8-hidroxiquinolina (73.43 g, 0,5 mol) a
una solución de. H2SO4 conc (30 ml) en agua destilada (667 ml) con agitación
vigorosa a 15-18 º C. se añadió gota a gota Una solución de nitrito de sodio (36,7
g) en agua (67,8 ml) (34,7%) durante 30 a 40 minutos a una temperatura de
reacción de 18-20 ° C. La
mezcla obtenida se mantiene a esta temperatura durante 3 horas. La integridad de
la nitrificación fue verificado por los presencia de nitrito de sodio en exceso de la
mezcla de reacción y por la acidez del medio (pH 1.0 a 2.0). El producto de
reacción se enfria y se basifica a una temperatura no superior a
25 ° C con una solución de 24% de hidróxido sódico a un pH de 10-11 y luego se 305
acidifica a pH 5,0-6,0 con ácido acético glacial. El precipitado se filtró, se lavó con
agua destilada (3 x 250 ml), y se secó durante 1,5 a 2,0 horas a 60 - 70 ° C para
dar el compuesto 2 (84.6 g, 96%) de 98,57% de pureza, con una
descomposición temperatura igual o superior a 235 ° C.
8-hidroxi-5-nitroquinolina (3). HNO3 (d20 = 1,345) (0,32 ml) se añadió gota a gota
con agitación durante 20 minutos a una suspensión homogénea del compuesto 2
(25 g, 0,144 mol) en ácido acético (62,5 ml) a 20-30 ° C y durante 2 horas a 25-30
° C. Después del enfriamiento a 0 ° C se añadió lentamente una solución de NaOH
(24%, 260 ml) a pH hasta pH10-11ª temperatura ambiente entre 20-25 ° C. La
mezcla se enfrió a 10-15 ° C durante 30 min, se filtró y se añadió ácido
acético (34 ml) a un pH de 5-6 y otra vez enfriado durante 30 minutos a 10-15 °
C. El precipitado se filtró, se lava con agua destilada (4 × 250 ml) para completar
la eliminación de la reacción de nitrato, sulfato y acetato de iones, y luego se lava
con acetona (100 ml) y se seca a 70-80 º C para dar el compuesto 3 (26,6 g,
98%); pf 175-177 ° C. 1
Punto de fusión experimental: 178 C.

No se encontró en el CA.

Parte experimental

Se agregaron 0.25g de 8-hidroxiquinolina y una solución de 0.18ml de ácido

sulfúrico en 2.27ml de agua en un matraz bola, se mantiene en agitación y se va
agregando poco a poco una disolución de .12g de nitrito de sodio en agua
suficiente para disolverlo.se agrega teniendo cuidado que la temperatura se
mantenga en 18°C, después de esto se mantiene la temperatura entre 18-20°C
durante 3 horas. Transcurrido este tiempo la reacción se enfría y se alcaliniza a pH
10-11 con una solución al 24%de hidróxido de sodio, después se acidifica con
ácido acético aun pH de 5-6 y se filtra y se lava con agua.
Se colocan .25g del nitrosocompuesto, una gota de ácido nítrico y .55ml de ácido
acético en un matraz bola y se mantiene una temperatura entre 25-30°C durante2
horas. Después se enfría a 0°Cy se agrega hidróxido de sodio al 26%hasta llegar
a un pH de 10-11manteniendo una temperatura de 20-25°C y se acidifica con
ácido acético a un pH de 5-6 y se filtra el precipitado y se lava con agua.

Análisis espectroscópico

306

Discusión de resultados

Se realizó cromatografía en capa fina; disolviendo en etanol, eluyendo en

cloroformo y comparando con 8-hidroxiquinolina.

La técnica que se eligió maneja un rendimiento teórico muy bueno; sin en cambio
ya en la práctica dio un rendimiento muy bajo, esto pudo deberse a la presencia
de humedad en algunos de los reactivos y a que se manejó cantidades muy
pequeñas de ellos.

No se pudo obtener el rendimiento puesto que la cantidad de producto fue muy

bajo.
En las pruebas de pureza el punto de fusión fue de 178 C, encontrándose dentro
del rango que se reporta en la literatura que es de 178-179.5 C, demostrando que
el producto no contenía impurezas.

Si, se obtuvo nitroxolina, no con el rendimiento esperado debido a la mala

ejecución de la técnica y a las condiciones de los reactivos.

Bibliografía

1)Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 41, No. 8, 2005

307
2) V. Petrov and B. Sturgeon, J. Chem. Soc., 570 (1954).

3) Andre Bryskier. Antimicrobial Agents. Ed. Asmpress. E. U. 2005. Pp. 961-962

FURAZOLIDONA (Juárez Aguilar Diego Armando)

Introducción: 308

La furazolidona es el nitrofurano con la mayor actividad antibacteriana, seguida de

nitrofurazona y nitrofurantoína. Es un polvo cristalino amarillo pálido a amarillo
intenso, inodoro con sabor suave, poco soluble en agua (40 mg/L) pero soluble en
dimetil-formamida (1 mg/ml). Se recomienda no poner al calor ni a la luz del sol. La
furazolidona se usa para tratar las infecciones por bacterias y protozoarios. Se
toma por boca para tratar el cólera, la giardiasis o la diarrea causada por
bacterias. Este medicamento se da a veces con otros medicamentos para
infecciones por bacterias

O
O
- + FURAZOLIDONA
O N N
+
N
O
O H

Mecanismos de acción
La furazolidona se absorbe de manera rápida pero incompleta por el tubo
digestivo, y alcanza valores plasmáticos 15-30 min después de la administración.
Se mezcla bien con el alimento y es ideal en la terapéutica de infecciones
intestinales; también puede aplicarse por vía tópica y en aerosol. Solo 30 % por
del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. Una parte del fármaco se absorbe
se biotransforma, convirtiéndose en varios metabolitos, entre los cuales se
encuentra el principal que es la AOZ. Se elimina rápidamente por bilis y heces en
una primera fase. La mayoría del fármaco se elimina por orina. La segunda fase 309
requiere de 2 a 3 semanas.

Toxicidad:

La sobre dosificación produce signos nerviosos en todas las especies que van
desde incoordinación hasta parálisis, los cuales desparecen en el momento en
que se retira el fármaco. BOVINOS En becerros se usa dosis de 3-10mg/kg (la
administración durante más de 3 días puede inducir afectos neurológicos adversos
incluyendo parálisis de tren posterior). Puede causar que la orina tenga un color
amarillo marrón, pero sin consecuencia alguna para el animal. Con dosis de 25-
30mg/kg puede presentarse intoxicación aguda del ganado, o la intoxicación
puede ser de forma crónica con dosis de 8.5 mg /kg/28 días. POLLOS Puede
originar decremento de la producción y problemas de fertilidad, pero según
investigaciones realizadas en la Universidad Nacional Autónoma de México, el uso
de furazolidona en el agua de bebida de aves, a razón de 260 ppm, no predispone
a la presencia de ascitis o hidropericardio y no tiene ningún efecto negativo sobre
la conversión alimenticia, incluso cuando se utiliza al mismo tiempo en el alimento
a razón de 55 ppm. En los estudios que demuestran la toxicidad de la furazolidona
y su capacidad de predisponer al síndrome ascítico se utilizaron dosis de 800 ppm
durante una semana. Se mencionan que en patos y pavos induce necrosis
cardiaca en dosis elevadas. Por ejemplo, el uso de forma continúa en
concentraciones mayores de 650 ppm de furazolidona en el alimento puede
generar daño cardiaco, ascitis y muerte en patos de menos de cuatro semanas de
edad; en un estudio se observo que el daño cardiaco era reversible 28 días
después de haber terminado el tratamiento. En estudios realizados por diversos
autores, con dosis de 800 ppm o más durante varias semanas se han encontrado
pollos de engorda lesiones cardiacas y hepáticas, he incluso se ha relacionado su
sobre dosificación con ascitis. Sin embargo los autores han encontrado que una
cuidadosa dosificación no tiene efecto alguno sobre las variables descritas. El
empleo de la furazolidona en el alimento en forma continua a concentraciones de
100-300 ppm no afectó los porcentajes de producción, peso del huevo, fertilidad y
viabilidad embrionaria en gallinas reproductoras ligeras. Más aún, se logran
buenos índices reproductivos. Se ha demostrado que el uso de furazolidona en
concentraciones mayores de 220 ppm en alimento por más de 15 días reduce la
espermatogénesis y la mortalidad espermática en gallos reproductores. Sin
embargo el uso de la furazolidona en concentraciones de 330 ppm en el alimento
no tuvo ningún efecto macroscópico o microscópico en los testículos de cerdos
alimentados con dicho aliento. Por lo anterior se concluye que este efecto 310
depende de la especie. Es evidente que los nitrofuranos son tóxicos, y los son
más que otros fármacos, pero por ejemplo, en el caso de la furaltadona, al dosis
debe de estar ajustada al consumo de agua y es función del veterinario evitar
sobre dosificaciones. Es importante recordar que los pollos consumen 9% más
agua por casa 1°C que asciende la temperatura ambiental después de los 25°C, y
con eso aumenta considerablemente el consumo de cualquier fármaco en el agua.
El consumo de agua se modifica con la cantidad de sólidos en la dieta, cantidad
de sales etc., y con ello se modifica la dosis de los fármacos. En diversos estudios
no se ha logrado encontrar lesiones de importancia en pollos a los que se les
administraron dosis terapéuticas de nitrofuranos (furaltadona y furazolidona). La
furazolidona es muy cardiotóxica y esta contra indicando su uso en esta especie.
Los efectos carcinogénicos se han demostrado sobre todo en animales de
laboratorio; por ejemplo en ratones a los que se les administro furazolidona en el
alimento al (0.15 %) durante un año, se encontró que se desarrollaban tumores
mamarios y, con una concentración de 0.03%, adenocarcinomas bronquiales. Es
necesario mencionar que no se ha demostrado que se produzcan dichos efectos
al alimentar este tipo de ratones con carne de pollo proveniente de animales
medicados con nitrofuranos.

Formas farmacéuticas:

Furoxona*

Tabletas
(Furazolidona)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Furazolidona 100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta. 311

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antidiarreico: FUROXONA* Tabletas está indicado para el alivio de la diarrea

aguda. Diarrea alimentaria y diarrea del viajero.

Alivio rápido, confiable y duradero de la diarrea.

Alivio eficaz y seguro de la diarrea.

Actúa rápida y eficazmente sólo donde se necesita.

FUROXONA* está clínicamente comprobado.

Furoxona® cp

Suspensión

(Furazolidona, caolín

y pectina)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:

Furazolidona 0.333 g

Caolín 20 g

Pectina 1.5 g
Vehículo, c.b.p. 100 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antidiarreico: FUROXONA® CP Suspensión está indicado para el alivio de la

diarrea aguda. Diarrea alimentaria y diarrea del viajero.

Alivio rápido y duradero de la diarrea.

Alivio eficaz y seguro de la diarrea.

312
FUROXONA® CP aumenta la consistencia de las heces, brindando alivio de los
síntomas diarreicos.

FUROXONA® CP alivia los síntomas de la diarrea.

Suspensión, suspensión gotas y tabletas

(Furazolidona)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

FUXOL SUSPENSIÓN:

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:

Furazolidona 0.333 g

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

FUXOL SUSPENSIÓN GOTAS:

Cada ml de SUSPENSIÓN contiene:

Furazolidona 30.0 mg

Vehículo, c.b.p. 1.0 ml.

FUXOL TABLETAS:

Cada TABLETA contiene:

Furazolidona 100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: FUXOL® es un derivado de los nitrofuranos
con actividad antibacteriana y antiprotozoaria.

Es activo contra una amplia gama de bacterias entéricas dentro de las que se
incluyen: Staphylococcus, Enterococcus, Escherichia coli, Salmonella, Shigella,
Vibriocholerae, Klebsiella, Enterobacter, Bacteroides, Helicobacter,
Campyiobacter, etcétera.

Dentro de los protozoarios sensibles están: Giardia lamblia y Trypanosoma

gambiense. Dadas las características de los gérmenes sensibles a FUXOL®, sus 313
indicaciones son: gastroenteritis, enteritis o enterocolitis infecciosas o giardiásicas,
así como en el tratamiento de la diarrea del viajero.

Neokap

Suspensión

(Caolin, pectina, furazolidona)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml de Suspensión contienen:

Furazolidona 666 mg

Caolín 20 g

Pectina 1 g

Vehículo, 100 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Es un antidiarreico y bactericida específico que

ejerce amplio espectro de actividad contra gérmenes sensibles, así como en casos
de giardiasis, tifoidea y paratifoidea. Entre los gérmenes patógenos sensibles al
medicamento se encuentran diversas especies y cepas de Salmonella, Shigella,
Proteus, E. coli, Streptococcus, Staphylococcus y Enterococcus; Vibrio cholerae.

Esquema general de síntesis:

O
314
O O
O CH3 N
HO
NH
+ H2N O
N O
NH2 H2N O
O CH3
O

Mecanismo:
 315

Métodos de síntesis 10 CA:

Los métodos de síntesis en el Chemicals Abstrac datan del año de 1957 por lo que
al no encontrar métodos de los últimos 10 años se decido no incluir esta
información la monografía con la autorización del profesor.
Parte experimental:

Una disolución de 10 g. de 2-(2-hidroxietil)-semicarbazida en 150 ml. de agua y

50 ml de acido clorhídrico concentrado es colocado a reflujo por 15 min., enfriada
y tratada con una disolución de 5g. de 5-nitro-2.furaldehido en 100 ml. de alcohol.
Un precipitado sólido amarillo que después de lavarlo y secarlo pesara 3.0 g , p.f.
240-255 º . Los 3.0 g del sólido se recristalizaran con 50 ml. de nitrometano, dando 316
2.3 g. de sólido, p.f. 255 º

Análisis Espectroscópico:

El análisis espectroscópico de este fármaco no se realizo ya que en la

investigación no se encontró ningún espectro infrarrojo o RMN en ninguna
bibliografía y por tal motivo no se incluyo en esta monografía. A pesar de ser un
fármaco por ejemplo el Aldrich no contaba con el espectro pero sin en cambio si
contaba con las propiedades de este.

Bibliografía:

Journal American Chemicals Society 77, 2277 (1955)

Diccionario de especialidades farmacéuticas, Thomson PLM, Edición 55 año 2009

FURAZOLIDONA (Barrios Rodas Angélica Viridiana)
Resumen:

La furazolidona pertenece al grupo de los nitrofuranos, su espectro abarca Giardia

lambia(flagelado más común del tracto gastrointestinal, se transmite por contacto
con el agua o superficies contaminadas, produce por si misma abundante
patología intestinal a la que se suma intolerancia a la lactosa)y bacterias entéricas
grampositivas y gramnegativas:estafilococos, enterococos, salmonella, shigella y 317
e. coli, por lo que se emplea en las giardiasis y en las infecciondes por E. coli

La furazolidona pertenece al grupo de los nitrofuranos los cuales son

antimicrobianos derivados sulfamidínicos derivados del furano. Desarrolan
actividad bacteriostática a pequeñas dosis y bactericida a dosis mayores, además
de que tiene propiedades antibacterianas intestinales.

Introducción:

Farmacología

Indicaciones Terapéuticas: Infecciones gastrointestinales bacterianas, causadas

por gérmenes sensibles al medicamento, así como giardiasis.

Farmacocinéticas y farmacodinamia en humanos: Es derivado de los nitrofuranos

con acción bactericida, ya que “in vitro” demuestra un amplio espectro de actividad
antimicrobiana. La furazolidona no se absorbe bien en el tubo digestivo, una
característica que limita sus efectos adversos; también tiene una baja toxicidad y
se considera segura para uso clínico en el hombre, a una dosis diaria menor de
14mg/kg/día, por periodos hasta de 14 a 21 días.

Estas drogas actúan principalmente por interferencia sobre ciertos sistemas

enzimáticos bacterianos, principalmente a nivel ciclo de Krebs, ya que la
interferencia de cualquier paso esencial en este ciclo, matará a las bacterias. In
vitro la furazolidona ha demostrado q interfiere en diferentes puntos del ciclo de
Krebs principalmente por medio de la inhibición de las fases anaeróbicas del
metabolismo del piruvato, lo que ocasiona la muerte bacteriana al no haber
energía suficiente para su crecimiento. También ejerce un efecto bactericida al
actuar sobre la membrana celular de las bacterias; también se ha demostrado ser
efectiva contra algunos protozoarios patógenos, tales como Trichomona vaginalis
y Giardia Lamblia.
Contraindicaciones: Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento,
disminución significativa de la función renal, mujeres con embarazo a término o
infantes menores de un mes, individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, por el riesgo que presentan anemias hemolíticas. No debe
administrarse en pacientes que estén ingiriendo inhibidores de la
monoaminooxidasa. No ingerir bebidas alcohólicas durante el tratamiento.

Reacciones secundarias y adversas: Pueden presentarse naúseas vómito,

urticaria, cefalea que desaparecen al suspender el tratamiento.
318
Presentación:

(Furoxona):Suspensión. Frasco con 240 ml;

Gotas suspensión pediátrica. Frasco con 15 ml;

Tabletas. Caja con 30 tabletas.

Reactividad Química

El furan se somete a sustitución electrofilica alrededor de 1011 veces más rápido

que el benceno bajo condiciones similares.Las razones son las siguientes:

La energía de resonancia del furano es menor que la del benceno.

El furano tiene electrones π en exceso, mientras que en el benceno, la densidad

de los electrones π está en el anillo aromático.

La sustitución electrofílica en el furano da lugar a un mecanismo sustitución-

eliminación. La sustitución es regioselectiva en la posición-α, cuando está posición
está ocupada, la posición-β es sustituida. La importancia de la energía de
resonancia para la reactividad del sustrato surge claramente del mecanismo. El
sistema π del furano contiene más energía que en el benceno. Menor energía es
requerida en el caso del furano para interrumpir la conjugación cíclica.

Objetivo

Efectuar la síntesis de la Furazolidona por medio de una reacción sustitución-

eliminación.
Métodos de Síntesis

Reacción General:

319

Mecanismo de reacción
320
Discusión Química:

En cuanto a la primera parte de la síntesis de la furazolidona se realiza una

oxazolidona por formación de una imina ya que la hidracina ataca al carbonilo del
benzaldehído ya que el nitrógeno es nucleofílico y el carbonilo es electrofilico por
lo que se permite el ataque, en una posterior hay una reacción de sustitución-
eliminación con el clorocarbonato de etilo y enseguida la ciclación por medio de
una hidrólisis en medio básico . 321
Para la formación de la furazolidona ya teniendo el subproducto N-(benciliden)-3-
amino-2-oxazolidona se realiza una adición con el diacetato del 5 nitrofurfural
también es una reacción de sustitución-eliminación .

Revisión Bibliográfica

Para la realización del N-(benciliden)-3-amino-2-oxazolidona se siguió la patente

número 2740792.

A 10 g(0.132 mol)de 2-hidroxietilhidrazina en 48 ml de agua se le adiciona una

solución de 14.8g (0.140 mol) de benzaldehído in 40 ml de etanol al 95% a 26-
29°,por un periodo de 31 minutos. Después de esta adición, la mezcla se deja en
reposo por 4 minutos y 41.7 g de acetato de sodio.A está suspensión se le
agregan 19.9 g (0.184 mol) de clorocarbonato de etilo a 20-22°C con aitación por
un periodo de alrededor de 80 minutos; el pH tiene que estar entre 6-7. La
reacción se agita por 15 minutos. Después una solución de 7.4 g de hidróxido de
sodio en 15 ml de agua se le adiciona a una temperatura aproximada de 32°C(pH
9.8)y se mantiene en agitación por una hora a 25-30°C.Los cristales del N-
(benciliden)-3-amino-2-oxazolidona se filtran a 13°C se lavan con agua y se secan.
El rendimiento es de 22.6 g ;se recristaliza en etanol al 95% para dar un
rendimiento de 21.2 g con un p.f. de 143-145°C.
Para la realización de la furazolidona ya teniendo el subproducto deseado se
utilizó como base la patente número 2,759,931.

En 212 ml de agua se mezclan 21.2 gramos (0.112 mol) de N-(benciliden)-3-

322
amino-2-oxazolidona, 8.93 g de ácido sulfúrico concentrado y 30.1 g (0.124 mol)
de diacetato de 5-nitrofurfural. Está mezcla se calienta por efecto de la hidrólisis
del N-(benciliden)-3-amino-2-oxazolidona, destilación por arrastre de vapor del
benzaldehído y la hidrólisis del diacetato de 5-nitrofurfural aproximadamente por
1.5 horas son requeridas para que esta reacción tome lugar; cuando se haya
obtenido el benzaldehído se le adicionan 50 ml de isopropanol al 99%, se coloca a
reflujo por un tiempo breve, y los cristales de la furazolidona son filtrado de la
suspensión caliente, el producto se lava con agua e isopropanol y se secan, el
rendimiento es de 23.3 g 92.8%

Parte experimental

No se realizó la parte experimental sin embargo las cantidades para 1 g de

producto se encuentran en las tablas.

TablaLa siguiente tabla muestra los cálculos realizados para la furazolidona.

N-(benciliden)-3- ácido sulfúrico Diacetato de 5- Furazolidona

amino-2-oxazolidona nitrofurfural

PM 98 243 225.16
P.eb. 290
p.f 143-145 10 256-257
densidad 1.84
Solubilidad Sol.en agua y Sol.en
alcohol agua(pH=6)
CÁLCULOS
#moles 0.112 0.0911 0.124
react.lím. x
rel.molar
 g(teo) 21.2 8.93 30.1 23.3
vol(teo) 4.75 17.33
%(teo) 92.8
g(exp) 0.9 0.38 0.129 1
vol.(exp) 0.2
%(exp)

La siguiente tablas son los cálculos realizados para el N-(benciliden)-3-amino-2-

oxazolidona.
323

Benzaldehído 2- clorocarbonato hidróxido N-(benciliden)-

hidroxietil de etilo de sodio 3-amino-2-
hidrazina oxazolidona

PM 106.12 76.1 108.52 40

P.eb. 179 145-153 95 1388
p.f -56.5 -70 x 318.4 143-145
densidad 1.05 1.11 1.1483 x
Solubilidad Sol.350 partes Insol. En agua Sol. En
de se descompone agua
agua,alcohol y
eter
CÁLCULOS
#moles 0.14 0.132 0.184 0.185
react.lím. x
rel.molar 1.06 1 1.39 1.4
g(teo) 14.8 10 19.9 7.4 22.6
vol(teo) 14.09 9 17.33 x
%(teo) 90
g(exp) 0.65 0.44 0.88 0.32 1
vol.(exp) 0.62 0.4 0.77 x
%(exp)
Análisis Espectroscópico

Los grupos que se identifican el el IR son:

Éster 1730-1750 cm-1

Enlace C-O 300-1000cm-1

RMN:
324
NO2 4.28 δ

C=O 2.1 δ

Referencias

The Merck Index

Patente número 2740792.

Patente número 2759931.

Vademecum
NIFUROXAZIDA
RESUMEN

La nifuroxazida es un compuesto que pertenece a los nitrofuranos, estos son

fármacos que pertenecen al grupo de los quimioterápicos, son sintéticos y derivan
del furano; ejercen acciones antisépticas sobre gérmenes gram positivos y gram
negativos, principalmente en vías urinarias.

325
Muchos derivados del furano tienen propiedades antimicrobianas, especialmente
si un grupo nitros se encuentra en la posición 5 del anillo furánico. Tales
compuestos son marcadamente bactericidas para muchas bacterias a
concentraciones de 1:20,000 o menores. El mecanismo de acción no se conoce.
Las cepas de Pseudomonas y Proteus a menudo son resistentes.

INTRODUCCIÓN

OBJETIVO: ilustrar la síntesis de un nitrofurano, en este caso la nifuroxazida

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICAIII

Indicaciones terapéuticas: la nifuroxazida es un agente bactericida intestinal de

amplio espectro y de estricta acción intraluminal. Esta indicado en el tratamiento
de la diarrea aguda y subaguda de origen bacteriano y colopatías primarias
infecciosas.

No es activa contra la Salmonella typhi y no enmascara la fiebre tifoidea.

Farmacocinética y farmacodinamia en humanos: la nifuroxazida es un derivado de

los nitrofuranos que se absorbe en el tracto gastrointestinal a diferencia de otros
antibacterianos, mantiene su eficacia constantemente a través del tiempo, sin
requerir aumentar la dosis. Debido a su mecanismo de acción no destruye la flora
bacteriana y tampoco produce resistencias cruzadas. Ha demostrado ser eficaz
contra cocos grampositivos, como las especies patógenas de Staphylococcus y
Streptococcus y contra algunas bacterias gramnegativas como la Escherichia coli,
Salmonella spp., Shegella, Slebsiella spp. y Proteus spp.
Contraindicaciones: Insuficiencia renal grave. Hipersensibilidad a los nitrofuranos.

Reacciones secundarias y adversas: Está desprovista de efectos sistémicos, al no

absorberse en el tracto gastrointestinal. Ocasionalmente se han reportado efectos
colaterales leves siempre, como dolor abdominal y vómito.

326
No se ha demostrado que se presenten reacciones adversas asociadas con la
inhibición de la MAO, presentadas con otros compuestos del grupo de
nitrofuranos, ya que este medicamento no es absorbido por la mucosa
gastrointestinal.

Sobredosificación o ingesta accidental, manifestaciones y manejo: No se han

observado síntomas de toxicidad en tres especies de animales a dosis orales de
10 a 1,000 mg/kg/día administrado durante 6 meses.

Presentaciones:

Suspensión: Caja con frasco conteniendo 90 ml, acompañado de cucharita

dosificadora graduada a 2.5 ml y 5 ml.

Cápsulas: Caja con 16

REACCIÓN
O O

CH3 NH2
O NH2
NH
+ H2N

HO HO

Hidracida
del Ac. 4-hidroxibenzoico
 OH

O
O Ac
NH2
NH
+ +
O
O O Ac N
O 2N N
HO O
O NH O
-
327

Nifuroxazida

MECANISMO DE REACCIÓN

- -
O O O OCH3
NH2 O
H2N CH3
+
O + NH2
NH2
CH3 H2N NH2
HO HO HO

NH

NH2
HO
 Ac
Ac
O Ac O
O

O
+ - NH
O Ac NH2 Ac O
O 2N
O HN O
O HN O
O
O 2N
H2N O 2N
NH

OH

OH
OH
Ac O
- 328

+
N NH

O HN O O HN O

O 2N O 2N

OH OH

MÉTODOS DE SÍNTESIS

Método 1: 13g de 4-hidroxibenzihidrazida se disuelven en una mezcla de 100ml de

agua hirviendo y 100ml de dimeteilformamida. Disolver 15.5g de 5-nitrofulfural en
31ml de dimetilformamida. Mezclar las dos soluciones y colocar la mezcla final a
reflujo durante 5 horas. Separar el precipitado y lavarlo con 100 ml de agua.
Recristalizar en 250ml de piridina caliente y 250ml de agua.

El 5-nitrofurfurylideno hidrazida del ácido 4-hidroxibenzoico obtenido es lavado con

agua y metanol y secada a una temperatura moderada. Se obtienen 23g (83.7%
producto), su punto de fusión es 298 ºC. El porcentaje de nitrógeno determinado
por el método micro-Dumas es 15.41%.IV

Método 2: 16.7g de 5-nitrofurfural se agregan a una suspensión de 18g de 4-

hidroxibenzihidrazida en 100ml de agua. Se coloca a calentamiento y con
agitación para la formación del precipitado amarillo. La reacción se completa por
calentamiento durante 15 minutos en un baño de agua.

Después de enfriar la hidrazida es separada, se lava con agua y se seca a una

temperatura de 50 ºC. Se obtienen 30g (88% producto) cuando es purificada por
cristalización con piridina o β-metoxietanol.IV

DISCUSIÓN QUÍMICA
El compuesto es preparado por la invención de la reacción del 5-nitrofurfural con
4-hidroxibenzihidrazida. La reacción se efectúa convenientemente en agua o en
dimetilformamida acuosa a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto
de ebullición.

Pertenece al grupo de los nitrofuranos.La reducción del grupo nitro (-NO2) parece
ser necesaria para que se produzca el efecto bactericida oparasiticida.

Los Nitrofuranos pueden producir inhibición de la síntesis de ADN o la inhibición

de enzimas vinculadas al metabolismo energético en las bacterias. 329

PARTE EXPERIMENTAL

HIDRACIDA DEL ACIDO 4-HIDROXIBENZOICO

HIDRACIDA DEL
HIDRAZINA AC. 4-
NIPAGINA (85%) HIDROXIBENZOICO

PM 152.15 g/mol 32.05 g/mol 152 g/mol

Peb 270-280 ºC 113.5 ºC -

Pf 131 °C 2 ºC

DENSIDAD - 1.0036 g/ml -

Un gramo se Se disuelve en -
disuelve en muchas
400ml de agua, sustancias
SOLUBILIDAD 70ml glicerol. inorgánicas.
Poco soluble en Miscible con
etanol, acetona agua,
y éter alcoholes:
metil, etil,
propil, isobutil.

n(mol) 0.01 0.33

REAC. LIM.
 RELACIÓN
MOLAR 1 33

g(teo) 1.5215 g 10.57 g 50g

vol(teo) - 10.61 ml

%(teo)

g(exp) 0.030 g 0.69 g 1g

330
vol(exp) - 0.692 ml

%(exp) 58 %

PROCEDIMIENTO

Se depositaron en un matraz bola de 10 ml, 1.52 g de nipagina, se le agregó 0.69

ml de hidrato de hidrazina al 85%. Se colocó la mezcla a reflujo durante 15
minutos.

Se pudo observar que la mezcla primero funde y al reaccionar y detener el

calentamiento vuelve a cristalizar a un color blanco. Se lavaron los cristales con
agua y se determino el punto de fusión y se realizó una cromatografía en capa
fina.I

RESULTADOS

Se obtuvieron 0.58 mg de hidracida del ac. 4-hidroxibenzoico lo que equivale al

58% de rendimiento con respecto al teórico. El punto de fusión del producto
obtenido fue de 260 ºC.

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

El rendimiento se vio afectado o pudo verse afectado al filtrar la hidracida del

matraz de reacción ya que se uso un exceso de agua. El punto de fusión se vio
afectado debido a que el producto no estaba totalmente seco en el momento de la
determinación.
NIFUROXAZIDA

331
HIDRACIDA DEL DIACETATO DEL
AC. 4- 5- NIFUROXAZIDA
HIDROXIBENZOICO NITROFURFURAL

PM 152 g/mol 247 g/mol 275.22 g/mol

Peb - - -

Pf 131 °C 298 °C

DENSIDAD - - -

Poco soluble en Insoluble en

etanol agua

SOLUBILIDAD

n(mol) 0.01 0.33

REAC. LIM.

RELACIÓN
MOLAR 1 33

g(teo) 16.7 g 18 g 30g

vol(teo) - -

%(teo)

g(exp) 0.27 g 0.250 g 0.45 g

 vol(exp) - -

%(exp) 45%

PROCEDIMIENTO

Se depositó en un matraz erlenmeyer de 50 ml 0.27g de p-hidroxi benzhidrazida,

se agregó 20 ml de agua, con agitación mecánica se agregaron 0.25g de diacetato
del 5-nitrofurfural 332

Se calentó la mezcla 15 minutos en un baño de agua. Se observo durante el

calentamiento la formación de un precipitado amarillo.

Se separo el precipitado formado por medio de filtración a vacio, lavando con

acetato de etilo para remover posibles restos de materia prima (diacetato del 5-
nitrofurfural). Se determinó la cantidad obtenida y el punto de fusión del
producto.IV

RESULTADOS

Se obtuvieron 0.20 g de nifuroxazida lo que equivale al 45% de rendimiento con

respecto al teórico. El punto de fusión del producto obtenido fue de 259 °C.

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Los resultados se vieron afectados por la pureza de los reactivos utilizados, de

igual forma el rendimiento se vio afectado debido a que las materias primas no se
disolvieron por completo y esto produce que la interacción no se lleve de manera
correcta. De igual forma el punto de fusión obtenido está muy por debajo del
informado (298 ºC) por lo cual puede ser que se haya obtenido otro producto o al
menos no el esperado, así mismo los nitrofuranos son compuestos fotosensibles y
esto también puede provocar una alteración.

REFERENCIAS
IFuson C. y Shriner R. (2004). Identificación sistemática de compuestos orgánicos.
8ª ed. Limusa.

IIGiral, F. y Rojah, C. (1956) Productos químicos y Farmacéuticos. México.

Ahante.

IIIPE. (1995) Vademécum Farmacéutico. 4ª ed. USA

IVRobert et Carriere. (1966). Antibacterial nitrofurfurylidene derivatives and

methods of using same.US 3290213
333
BENDAZOL (Contreras Rodriguez Ariadne)

NH2 O N

+ OH
N
NH2
H

334
Objetivo.

Síntesis de un fármaco derivado del bencimidazol sustituido en la posición 2.

Introducción.

La necesidad de controlar los parásitos a requerido el desarrollo de numerosas

moléculas con actividad antihelmíntica, como los imidazoles, tetrahidropiridinas,
benzoimidazoles y probenzoimidazoles, los cuales se han utilizado con éxito, tanto
en medicina humana como en veterinaria. Dentro de este grupo de
antiparasitarios, los benzoimidazoles son un grupo con mayor espectro de
actividad, con una gran efectividad y seguridad.

Estos fármacos son polvos blancos cristalinos, con puntos de fusión ligeramente
altos, baja solubilidad en agua, alta solubilidad en medio orgánico y con naturaleza
anfótera.

Presentan una estructura biciclica compuesta por un anillo de benceno que se

fusiona en las posiciones 4 y 5 de un anillo imidazólico formando el anillo
benzoimidazólico. los benzimidazoles pueden diferenciarse por sus sustituyentes
que se encuentran en la posición 2 y 5 del anillo.

Su baja solubilidad en el agua es la principal limitación para su formulación, lo que

obliga a su preparación en forma de suspensiones, pastas o gránulos para su
administración por vía enteral. Para compensar esta propiedad se han sintetizado
fármacos probenzoimidazoles como el tiofanato , que presenta una mayor
solubilidad en el agua.

Mecanismo de acción.
Como la mayoría de los benzimidazoles, el bendazol actúa sobre los parásitos a
través de dos mecanismos:

Inhibición del metabolismo energético del parasito.

Inhibe el metabolismo energético de los parásitos gracias a su capacidad de

actuar sobre los sistemas enzimáticos y sobre la captación de sus fuentes 335
energéticas. Esta interferencia provoca una disminución en la disponibilidad de la
energía necesaria para el funcionamiento normal de los órganos vitales de los
parasitos, lo cual conduce a un agotamiento de sus fuentes energéticas
provocando su muerte.

Inhibición de la polimerización de la tubulina.

Este tipo de fármacos presentan una elevada afinidad por la tubulina de las células
de los parásitos impidiendo la polimerización de esta. Su unión a la tubulina
durante el crecimiento de los microtubulos provoca la inhibición de la mitosis,
produciendo una desaparición de los microtubulos citoplasmáticos de los
parásitos, causando una interrupción de la inmigración de los orgánulos
intracelulares, bloqueando de esta manera el transporte de los orgánulos
excretores.

Mecanismo de reacción.
 H H
+ +
NH2 O N OH
+ OH
H
OH
NH2
NH2

H H +
H OH2
N N
- H 2O 336
+ OH
N OH
NH2
H2

H
N H
N
+ - H 2O
N OH2
+
H N
H

H
N

N
Tabla de cálculos.

NH2 H
+ OH N

NH2 O N

PM (g/mol) 108.14 136.15 253.28

337
Peb. 257 265 --------
Pf. 99-102 74-77 -------

Densidad(g/ml) 1.14 1.091 ------

Solubilidad Soluble en ------------- -------

alcohol,
cloroformo y éter

n 0.6 0.5 0.23

Reactivo ----------
limitante

Relación molar 1.2 1 1.04

g teóricos 65 68.1 57.2

Vol. Teorico -------- ---------- --------

(ml)

% teorico --------- -------- 88

Gr. Exp 1.15 0.96 1

Vol. Exp ------ ----------
(ml) --------
% Exp --------- ------- -------

Procedimiento.

En un matraz balón se transfieren 0.6 mol de o-fenilendiamina y 0.5 mol de ácido

fenilacetico, la mezcla se coloca a reflujo de 7-8hrs en ácido clorhídrico 5N. La
solución se enfría en un baño de hielo y es neutralizada con carbonato de sodio
(NaHCO3).

El precipitado resultante es filtrado y se lava con varias porciones de agua, se

puede purificar por recristalización. El rendimiento es de 88%

Análisis espectrografico.

No se encontraron los espectros IR y RMN del fármaco.

Referencia. 338
Oztekin Algul, Andre Kaessler Comparative Studies on Conventional and
Microwave Synthesis of Some Benzimidazole, 2008, 13, 736-748
DICUMAROL(Gonzalez Martinez Ricardo)

INTRODUCCION

En medicina y farmacia, un anticoagulante es una sustancia endógena o exógena

que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre, creando un estado
prohemorrágico.

Dentro de las sustancias endógenas:

339
Antitrombina.

Anticoagulante lúpico.

Inhibidores de factores de coagulación de las paraproteínas.

Las sustancias exógenas, fármacos:

Heparinas no fraccionadas (heparina sódica).

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

Anticoagulantes orales.

Anticoagulantes orales

Son un grupo de medicamentos anticoagulantes que deben su denominación

genérica a la excelente biodisponibilidad que tienen cuando se administran por vía
oral. Los más utilizados son la warfarina y el acenocumarol (Neo-sintrom®),
ambos derivados del dicumarol.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Inhiben el ciclo de interconversión de la vitamina K desde su forma oxidada a la

reducida.

La vitamina K (vit K) reducida es el cofactor esencial para la síntesis hepática de

las denominadas proteínas vitamina-K dependientes. Estas incluyen a factores de
coagulación (protrombina, VII, IX, X) y también a proteínas anticoagulantes
(proteína C, proteína S y ATIII). Los ACOs inducen síntesis defectuosa de todas
las proteínas vit K dependientes. Sin embargo, se ha demostrado que su efecto
anticoagulante se debe principalmente a la disminución de los niveles plasmáticos
de protrombina funcional.

340

La vitamina K también puede ser reducida por una vía alterna dependiente de
NADH. Esta vía no es inhibida por los ACOs, y opera con niveles plasmáticos de
vit K muy altos. Lo anterior explica por qué los pacientes con suplementos de esta
vitamina (ej. nutrición parenteral), se hacen “refractarios” a los ACOs
Farmacocinética

Su buena solubilidad en lípidos les permite ser absorbidos rápida y completamente

341
desde el tubo digestivo, y explica por qué son capaces de traspasar la barrera
placentaria. El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas, y la warfarina de 36
horas. En el plasma circulan unidos a albúmina en un 98%, de la cual se liberan
para entrar a los hepatocitos, donde alteran la síntesis de proteínas y son
metabolizados (por oxidación). Los residuos se eliminan por vía renal.

Numerosos fármacos interaccionan con los ACOs, alterando su absorción

(colestiramina), o su metabolismo hepático (retardan el metabolismo: amiodarona,
fenilbutazona, metronidazol, cotrimoxazol, cimetidina, omeprazol; aceleran el
metabolismo: fenobarbital, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina). Otros
fármacos interactúan con farmacodinamia de los ACO, potenciando su efecto
anticoagulante: AINEs (antiplaquetarios); antibióticos amplio espectro (reducen la
producción de vit K por las bacterias intestinales); tiroxina (aumenta el catabolismo
de los factores de coagulación).

Las enfermedades también pueden modificar la respuesta a los ACO: en la

pancreatitis crónica y el síndrome de mal absorción se reduce la absorción de vit K
desde los alimentos; la fiebre y el hipertiroidismo aumentan el catabolismo de los
factores de coagulación; en el daño hepático crónico la síntesis de factores de
coagulación está disminuida.
TOXICIDAD

Pueden provocar alopecia y malformaciones congénitas.

Una de las reacciones adversas más temida es la llamada necrosis cutánea por
ACOs. Esta complicación ocurre habitualmente luego de 3 a 8 días de uso. Se
explica por el efecto que tiene el uso de altas dosis de carga (2 a 3 tabletas/ día) al
iniciar la terapia, sobre las proteínas anticoagulantes vitamina K-dependientes
(proteína C), que tienen una menor vida media que los factores de la coagulación. 342
Lo anterior provoca un estado de hipercoagulabilidad paradójico con trombosis de
los vasos pequeños y necrosis cutánea por isquemia (Figura 5).

Para evitar esta reacción adversa se recomienda iniciar la terapia con dosis bajas
de ACO (1 tableta/día) e imbricarlos con heparina. Así, si se induce el estado
hipercoagulante paradójico, éste será de menor magnitud y el paciente estará
anticoagulado por un mecanismo diferente con la heparina.

Otra complicación del tratamiento con ACOs es el sangrado. Esta reacción

adversa se relaciona tanto con el efecto anticoagulante alcanzado, como con
factores “predisponentes” del paciente. Así, se ha logrado determinar que con un
INR superior a 5, la posibilidad de sangrado aumenta de forma drástica. Por otro
lado, una hemorragia con un INR inferior a 3, se debe generalmente a una lesión
estructural sangrante no diagnosticada (úlcera péptica, cáncer gástrico o del colon,
cáncer vesical, bronquiectasias, cáncer bronquial, etc.).

FORMAS FARMACEUTICAS

SINTROM

Cada tableta contiene:

Acenocumarol 4 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

El acenocumarol es un derivado del dicumarol

ESQUEMA GENERAL DE SINTESIS

O +
H +
CH2 HO +
CH2 H2C OH

O O
O O
+ H2C
+
OH
H
+ OH
C
OH
OH

H2O
343

O O +
+
H
O O + H3O
+
OH2
OH
OH
HO

O O O O O O
H2O + +
+
CH2 CH2
+
HO OH OH

O O O O

H
+
C
HO OH

H2O

O O O O
+
H3O
+

HO OH
DISCUSION QUIMICA

La benzo-2-pirona, comúnmente llamada cumarina, es el constituyente que le da

un olor dulce al trébol blanco. Un buen numero de hidroxi- y metoxicumarinas y
sus glucósidos, han sido aisldos a partir de plantas. La cumarina es la lactona
interna del acido 2-hidroxi-cis- cinámico y el anillo puede abrirse con álcalis
produciendo sales del ácido cumarínico.

344

El bromo se adiciona fácilmente sobre el doble enlace de las posiciones 3,4,

produciendo el dibromuro que rapidamente pierde bromuro de hidrógeno y se
convierte en un benzofurano. El doble enlace de las posiciones 3,4 tiene
considerable carácter oleofilico y reacciona en la reacción de Diles – Alder, por
ejemplo, con 2,3- dimetilbutadieno. La cumarina no es protonada por acidos
acuosos, pero con tetrafluoroborato de trimetiloxononio produce sales de 2-
etoxibenzol [b]pirilo. La clorometilación se efectua en la posición 3, y posiblemente
la reacción se efectua sobre la molécula neutra, sin embargo, la nitración y la
sulfonación producen una sustitución en 6-, posiblemente a través del catión. Los
reactivos de Grignard pueden reaccionar pueden reaccionar tanto sobre el grupo
carbonilo como sobre la posición 4- de las cumarinas dando mezclas. Las
reacciones de adición de Michael se producen en la posición 4. la cumarina, por lo
tanto, muestra poco carácter aromático en el anillo heterocíclico.

Métodos generales de preparación de cumarinas: La cumarina puede sintetizarse

a partir de salicilaldehido por una reacción de perkin. El otro producto es el acido
O- acetilcumarico, , que tiene la configuración trans.

Fundamento químico de la reacción de Pechmann-Duisberg

Otra síntesis, debida a Von Pechmann, es probablemente la mas utilizada para las
cumarinas, aunque también es posible obtener cromonas, esta consiste en
calentar un fenol con un beta-cetoester en ácido sulfúrico concentrado. En esta
síntesis, un éster cumarínico puede ser el intermediario.

345

Se obtienen mejores resultados cuando el fenol posee grupos activadores. La

cumarina misma puede obtenerse, con rendimiento muy bajo, a partir del fenol y
acido málico en acido sulfurico, una combinación que produce acido

beta-formil-acetico.

El dicumarol se encuentra presente en el trébol dulce; es un anticoagulante de la

sangre que produce la enfermedad hemorragica conocida como enfermedad del
trébol dulce, la que produce la muerte del ganado. La Warfarina es un rodenticida
poderoso y eficaz que mata por su actividad hemorragica y el Intal es el farmaco
mas valioso en el tratamiento del asma bronquial.
PARTE EXPERIMENTAL

Para llegar a la síntesis de dicumarol se tuvo que realizar dos síntesis previas para
obtener los reactivos requeridos para dicho fármaco.

La primera síntesis para generar acetilsalicilato de metilo

En un matraz Erlenmeyer de 250mL sumergido en baño de hielo, se mezclan 20g

de anhídrido acético y 1.5mL de acido sulfúrico. La mezcla se deja reposar a 0-5º
durante 45min, luego se vierte sobre 150g de hielo picado y se deja reposar hasta
que cristalice. Se filtra el ester y lava con agua. Rendimiento 24g (95%) 346

La segunda síntesis previa a la obtención de dicumarol. 4-oxi-cumarina

En un matraz Erlenmeyer de 250mL se agrega 20g de acetilsalicilato de metilo los

que se calientan a 165º en un baño de aceite y se le añade lentamente (evitando
que la temperatura sobrepase los 175º) 2.4g de sodio metálico. Al terminar la
adicion se separa un compuesto café. Este compuesto se tritura en un mortero, el
sodio que no haya reaccionado se destruye con metanol y el producto se mezcla
con 50mL de agua. La suspensión se filtra y el filtrado se acidula con HCl al 5% y
se recristaliza en agua caliente (p.f. 204-206º C) rendimiento 2.4g (14%)

Con esto se tiene el reactivo necesario para sintetizar dicumarol

Se disuelven 2.5g de 4-oxicumarina en 750mL de agua a 90º C a la que

previamente se le agregaron 10mL de formalina (35-38%) la mezcla se refluja 1
hora y se deja enfriar. El precipitado se recoge por filtración, se lava con agua en
abundancia se seca y se recristaliza en acetona (p.f. 288-290º C) rendimiento 2.1g

Los resultados experimentales quedan pendientes

ANALISIS ESPECTROSCOPICO

347

DISCUSION

La parte experimental para la obtención de dicumarol no se llevó a cabo, y no por

la falta de reactivos, material, equipo o instrumentos, la razón especifica: el
tiempo, si, fue la falta de tiempo para desarrollarla completamente. Por ello la
monografía solo cuenta con la parte teorica.

CONCLUSIONES

El experimento; la síntesis de dicumarol no se desarrolló, mas sin en cambio, la

información compilada en esta monografía es basta y muestra al lector lo
relacionado (puntos mas trasendentales) a los anticoagulantes, en específico, al
dicumarol.
BIBLIOGRAFIA

Mayo Dana W. microscale organic laboratory. Ed. John Wiles & sons, inc. ed 3a.
United States of America 1994 pp. 428-434

Gennaro Alfonso R. Remington Farmacia. Ed. Medica panamericana. ed 20ª

Argentina 2003 pp. 1474-1475

Moffat Anthony C. Clarke´s analysis of drugs & poisons. Ed. Pharmaceutical press. 348
ed 3a. Great Britain 2004 pp. 670-671

Sweetman Sean C. Martindale the complete drug reference. Ed pharmaceutical

press. ed 34o Great Britain 2005 pp. 671
NIFURALDEZONA.(Córdova Pureco Ana Lucia)

El uso de la o-aminonitrilos para la síntesis de pirimidinas o fundido es de origen

relativamente reciente.

OBJETIVO: Obtencion de un anillo de cinco miembros con un heteroatomo de

oxígeno.
349

INTRODUCCIÓN.

La Nifuraldezona es un agente antibacterial utilizado en veterinaria. Se presenta

como cristales amarillos con un punto de fusión de 250°C.

Es un Nitrofurano bactericida de uso tópico, que inhibe varias enzimas

relacionadas con el metabolismo energético de las bacterias.

Es administrada a ratones por

vía sistémica. Su vehículo está
formado por polietilenglicoles
que pueden absorberse y se
excretan por riñón; si el
paciente tiene algún grado de
insuficiencia renal,
puedenacumularse y causar
daño renal adicional.

Como se utiliza solamente en

aplicación tópica, se la
considera un antiséptico,
aunque su mecanismo de
acción (especifico) sea propio
de los quimioterápicos. Por dicha vía puede presentar como reacción adversa
dermatitis pustulosa de contacto.

Los nitrofuranos con actividad antimicrobiana son empleados en aplicaciones

clínicas desde el año 1944, luego de los estudios realizados por Dodd y Stilman.
Los nitrofuranos, son drogas sintéticas derivadas del furano, núcleo químico
fundamental al que el agregado de un grupo nitro en la posición 5 del anillo
heterocíclico, le confiere propiedades antibacterianas.

Los nitrofuranos utilizados en aplicaciones clínicas se derivan de acuerdo a las

cadenas laterales introducidas en posición 2. La mayor de estas sustancias son
desinfectantes tópicos.

350

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS.

Farmacodinámica.

Los nitrofuranos son bacteriostáticos y en dosis altas actúan como bactericidas.

Presentan dos mecanismos de acción sobre las bacterias: 1. Inhibición del
metabolismo de los carbohidratos, lo cual se logra evitando la formación de acetil-
CoA a partir de piruvato, con lo que se alteran las vías para la obtención de
energía. 2. Participación de los metabolitos intermedios, que se forman a partir de
la reducción enzimática de los nitrofuranos. Los metabolitos intermedios originan
la rotura de la cadena del DNA bacteriano. Adicionalmente se menciona que
alteran tanto la respiración bacteriana como la función ribosomal.

Espectro

Actúan principalmente contra bacterias Gram negativas, como: E. Colli,

Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Salmonella typhimurium, Salmonella
cholerasuis, Arizona hinshawii, Vibrio coli, Shigella sp., Haemophilus sp.,
Klebsiella sp., Enterococcus sp., Citrobacter sp., y Corynebacterium sp. También
actúan contra algunas bacterias Gram positivas, como: Streptococcus sp.,
Staphylococcus sp., Bacilus anthracis y Clostridium sp. Algunos protozoarios
susceptibles a la acción de los nitrofuranos son: Eimeria sp., Histomonas
meleagridis y Giarda sp. Además los nitrofuranos tienen buena actividad contra
algunos hongos. No tienen buena actividad contra: Proteus sp., Serratia sp.,
Acinetobacter sp. y Pseudomonas sp., (Algunos autores mencionan que esta
última es resistente).
Resistencia

La resistencia es rara y se genera con lentitud. Existe resistencia cruzada entre

nitrofuranos, pero no con otros antibacterianos. Al igual que otro antibacterianos
que atacan el DNA, la resistencia suele inducirse por vía cromosómica y se
manifiesta por la ausencia de las enzimas y el aumento de la permeabilidad.

351
Farmacocinética

Los nitrofuranos se absorben poco por VO (vía oral), y la absorción se incrementa

cuando se administra con el alimento. Se distribuye ampliamente en el organismo
pero en bajas concentraciones. Alrededor del 50% de la dosis administrada se
elimina en su forma activa en la orina. La acidificación de esta promueve la
reabsorción. Se requiera un medio acido para que los nitrofuranos atraviesen
mejor las barreras celulares. Una de las causas que limitan su uso es que tienen
un margen terapéutico menor que al de la mayoría de los antibacterianos.

Toxicidad

Se realizaron ensayos toxicológicos desde 1993, tanto en seres vivos como en

vitro demostrando los resultados que estas sustancias y sus metabolitos tienen:

Potencial mutagénico (tienen capacidad de alterar al ADN de las células).

Carcinogénico (tienen capacidad de provocar transformaciones tumorales en

células sanas).

Teratogénico (tienen capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo

embrionario).

La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se

formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados
obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un
Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos
residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos.
DISCUSIÓN QUÍMICA.

Usualmente la guanidina es liberada de una sal (ej. clorhidrato) por el exceso de

etóxido de sodio. El cloruro de sodio se filtra (con exclusión de dióxido de carbono)
para completar la liberación de esta base fuerte. El nitrilo es entonces puesto en
reflujo (1-16hrs) con esta solución etanólica. Alternativamente, el nitrilo se hierve
con carbonato de guanidina en etoxietanol de 18hrs o fusionados con carbonato
de guanidina a 200 ° C durante 1 hora. El último método consiste en calentar con
acetato de guanidina en dimetilformamida durante 2 horas a 145 ° C (rendimiento
excelente). 352

PARTE EXPERIMENTAL.

Para la síntesis de la Nifuraldezona se requieren síntesis previas de guanidina,

aminoguanidina y sulfato de aminoguanidina, principalmente. Dichas síntesis no
se pueden realizar en el Laboratorio de SFMPII, puesto que no se cuenta con los
reactivos necesarios.

Síntesis de Guanidina.

Las guanidinas son una especie de substancias puras cristalinas muy alcalinas,
formadas a partir de la oxidação de la guanina. Se encuentran de manera natural
en la orina como un producto normal del metabolismo de las proteínas.

Es la amidina del ácido aminocarbónico, ocurriendo naturalmente en el jugo de

beterraba. La guanidina propiamente dicha es la más simple de las guanidinas y
tiene fórmula CH5N3.

Obtención:

La guanidina propiamente dicha fue de entrada preparada en 1861 por A.

Strecker, que oxido guanina con ácido clorhídrico y clorato de potasio. Puede
también ser obtenida por acción de yodato de amonio sobre cianamida:

CN•NH2 + NH4I → CN3H5•HI

Por calentar ésteres de ácido orto-carbónico con amonio, pero de mejor manera
por calentar tiocianato de amonio a 180° a 190°C, cuando la tiouréa primero
formada, es convertida en tiocinato de guanidina.

2CS(NH2)2=HN → C(NH2)2•HCNS+H2S .

353

Síntesis de aminoguanidina.

NH 1 R: NH 4 NO 3 NH
2 R: H 2 SO 4 , S: H 2 O
H2N C NH CN 3 R: Zn , S: Ac OH H 2N C NH N H2

NOT E: 1) p rop he ti c r ea cti on , 2) pr oph et ic re ac tio n,

Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 3, S olv en ts : 2 ,
St ep s: 3, S tag es : 3

Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 20(11), 1476-1479; 2008

CASREACT

(Copyright (C) 2010 ACS. In addition to reactions indexed by CAS, CASREACT

contains reactions derived from the following sources: ZIC/VINITI database (1974-
1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
 NH 1 R :H 2 SO 4 , S :H 2 O NH
HNO 3 
H2N C N H2 2 R :Zn , S :A cOH H 2N C NH NH 2

NOT E: 1) p rop he ti c r ea cti on ,

Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 2, S olv en ts : 2 ,
St ep s: 2, S tag es : 2

Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 20(11), 1476-1479; 2008 354

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
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NH NH
R: Zn , S: Ac OH
H2N C NH NO 2 H2 N C NH N H2

NOT E: Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, S olv en ts : 1 ,

St ep s: 1, S tag es : 1

Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 20(11), 1476-1479; 2008

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 NH
H
N NH N
C N H2 R :N 2 , 22  C + N
N
H2N C NH NH 2

NOT E: Sy nt hes is o f S ub sti tu te d G ua nid in es , m ul tis te p tra ns for ma ti on, S tag e 1:

So lv ent , Ba se,
Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

355
e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, No pp. given; 2001

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O NH

H3C NH C CH 3 H2 N C NH N H2

NOT E: Re ac tan ts : 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

Osn. Organ. Sintez i Neftekhimiya, Yaroslavl, (23), 5-15; 1987

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 OH NH

ClC H 2 CH CH 2 O Me H 2N C NH NH 2

NOT E: Re ac tan ts : 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

U.S.S.R., 1377273, 28 Feb 1988

356
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NH
F CH 2 CH 2 C H2 I
H2 N C NH N H2

NOT E: Re ac tan ts : 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

U.S.S.R., 1377273, 28 Feb 1988

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NH
H2C O
H2 N C NH N H2

N OT E : Re a c ta n ts : 1 ,
St e p s: 1, S t ag e s : 1
Ropa a Uhlie, 30(3), 185-92; 1988

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357

NH
H2C O
H2 N C NH N H2

NOT E: Re ac tan ts : 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

Ropa a Uhlie, 30(2), 110-16; 1988

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O NH

Me C ( CH 2 ) 3 I H2 N C NH N H2

NOT E: Re ac tan ts : 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

Ger. Offen., 3610704, 08 Oct 1987

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NH
D CH2 D C: C 2 H 6
H 2N C NH N H2
358
NOT E: R e a c ta n t s : 1, C a ta l y s t s : 1,
S t e p s: 1 , S ta g e s : 1

U.S., 4661466, 28 Apr 1987

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
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NH
D CH2 D C: C 2 H 6
H 2N C NH N H2

NOT E: R e a c ta n t s : 1, C a ta l y s t s : 1,
S t e p s: 1 , S ta g e s : 1

U.S., 4595787, 17 Jun 1986

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
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 NH NH

H2N C NH NO 2 H2 N C NH N H2

NOT E: Re ac tan ts : 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

Hung. Teljes, 25068, 30 May 1983

359
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NH NH

H2N C NH NO 2 H2 N C NH N H2

NO T E : Re a c t a n ts : 1 ,
St e p s : 1, S t a g es : 1

Pakistan Journal of Scientific and Industrial Research, 22(6), 346-7; 1979

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
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 NH 1 R :HN O 3 NH

H2N C NH 2 2 R :H 2 H 2N C NH NH 2

NOT E: 1) C las si fi cat io n: N- Ni tra ti on; C on den sa tio n; # Co nd iti on s: HN O3 ; #

Co mm ent s: r evi ew , 2 ) Cl ass if ica ti on : R ed uct io n; N- De oxy ge na tio n; #
Co nd iti on s: H2 ,
Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 2,
St ep s: 2, S tag es : 2

360

Chemical Reviews (Washington, DC, United States), 51, 301-46; 1952

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NH NH
R: H 2
H2N C NH NO 2 H2 N C NH N H2

NOT E: Cl as sif ic at ion : Red uc ti on; N -De ox yg ena ti on; # C ond it ion s: H 2,
Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

Chemical Reviews (Washington, DC, United States), 51, 301-46; 1952

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
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 NH NH

H2N C NH NO H2 N C NH N H2

NOT E: Cl as sif ic at ion : Sub st it uti on ; H yd ra zin at ion ; # Con di tio ns : N2H 4,
Re ac tan ts : 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

Chem. Rev., 25, 213-71; 1939 361

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
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NH
H2N C N
H 2N C NH N H2

NOT E: Cl as sif ic at ion : "1, 2- Ad dit io n"; H yd raz in ati on ; # C on dit io ns : N 2H 4,

Re ac tan ts : 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

Chem. Rev., 25, 213-71; 1939

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)
 NH NH
R: N2 H4
H2N C NH NO 2 H2 N C NH N H2

N OT E: Cl as sif ic at ion : Red uc ti on; N -De ox yg ena t i on,

Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1,
St ep s: 1, S tag es : 1

Chem. Rev., 25, 213-71; 1939 362

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
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NH
NH
R :N 2 H 4 , S :H 2 O
H 2N C NH NH 2
H2N C S C H3
90%

NOT E: Cl as sif ic at ion : Sub st it uti on ; H yd ra zin at ion ; # Con di tio ns : N2H 4 H2O ; 10
de g; # Co mm ent s: Re ac ta nt an d p ro du ct ar e b is ul phi te sa lt s,
Re ac tan ts : 1, Re age nt s: 1, S olv en ts : 1 ,
St ep s: 1, S tag es : 1

Journal of the American Chemical Society, 57, 2730; 1935

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1999) provided by InfoChem, INPI data prior to 1986, and Biotransformations
database compiled under the direction of Professor Dr. Klaus Kieslich.)

Síntesis de sulfato de aminoguanidina.

2 "Preparation" references were found for 1068-42-4_RN:1068-42-4_ in CAPLUS

Cianamida y H2SO4 a 10-50° y a un pH 5-7.5, es tratado con N2H4 y H2SO4 a

10-50° a un pH 5-7.5 se calienta a no más de 80° para formar sulfato de
aminoguanidina. Un pH elevado o temperaturas altas favorecen la formación de
dicianodiamida y poco rendimiento de cristales. 13 kg de cianamida de calcio y
18.5 kg H2SO4 al 70% son agregados a 39 kg H2O a35-40° a un pH 6-6.5. la
mezcla es agitada por 1 hora a pH 6, ésta se clarifica, y es tratada con 4.3 kg 363
N2H4.H2O al 80% y 4.5 kg H2SO4 al 70% a 35-40° durante media hora (pH 6-
6.5), se pone a reflujo por 2 horas, y se evapora el disolcente el en rotavapor para
formar 92.2% de fulfato de aminoguanidina.

370 g. de CaN2 se disuleven en agua para formar una solución acuosa que
contenga 188 g. Ca(HCN2)2, a esta se le agregan 190 g. sulfato de hidracina. La
mezcla se pone a un pH 5.2 con H2SO4, y se filtra. El filtrado es calentado a 95-
100° durante 5 hrs. y evaporado en rotavapor para formar 92% de sulfato de
aminoguanidina con un 90% de pureza.

Síntesis de Nitrofurazona.

2 "Preparation" references were found for 3270-71-1_RN:3270-71-1_ in CAPLUS

5-Nitrofuran compounds. Stillman, William Barlow; Scott, Albert B.; Clampit, James
M.; Raffauf, Robert F. (Norwich Pharmacal Co.). (1961), 6 pp. DE 974710
19610406 Patent language unavailable. Priority: US 19450821. CAN 57:36282
AN 1962:436282 CAPLUS (Copyright (C) 2010 ACS on SciFinder (R))

Los 5 Nitrofuraldehidos o furilcetonas con la fórmula I, en la que R = H, alquilo o

hidroxialquilo se condensan con compuestos de hidrazina. Para dar II en la que R
y R son H, alquilo, o un grupo alquilo sustituido, X = O, S o NH y Y = alquilo,
alquilo sustituido, amino o amino sustituido, un grupo carbonilo, un grupo
sustituido carbonilo, o un grupo carboxialquil. No se ha fijado que si R y R son H, y
X = O, entonces Y no será un grupo NH2 sin sustituir. A 5 g. de sulfato de
aminoguanidina en un matraz de 100 ml. se añade 5mL de agua y 5g de
nitrofurfural. La mezcla se calienta 5 min en un baño María con agitación. Después
de enfriar, filtrar y recristalizar y separar del agua, se obtiene el 65% de sulfato de
5-nitro-2furfurylideneaminoguanidine. Del mismo modo se preparan los siguientes
5 compuestos-nitro-2-sustituidos furfurilidina. (Compuesto padre dado.):
Nitroaminoguanidina; g-amino-a-butilguanidina-HI, g-amino-a-metilguanidina-HI;
acetohidrazida (rendimiento del 74% de AcOH-EtOH 1:1; g-amino-a-etilguanidina-
HI m. 230 a 5 ); éster etílico del ácido (rendimiento del 87% de EtOH, m. 1.733,5
); hidrazida del ácido malónico (rendimiento del 83% de AcOH m.> 250 ).
También fueron preparados el 5 nitrofurfural 5 - (b-oxietilo) semioxamazona
(rendimiento del 78,5% m. 242-4 ); semioxamazona 5 nitrofurfural (rendimiento
364
76%, m. 250 ); tiosemicarbazona 5 nitrofurfural (rendimiento del 100%), 5 -
nitrofurfural 4 metiltiosemicarbazona; 5 nitrofurfural 2,4-dimetiltiosemicarbazona; 5
nitrofurfural 2-metil-4-etiltiosemicarbazona; 5 nitrofurfural 2-metil-4-
aliltiosemicarbazona; 5 nitro2-(w-hidroxiacetil) semicarbazona (rendimiento 91%,
197 a 200 m. ); [2-5-metilsemicarbazona nitrofurfural rendimiento de 60%, m. 213
a 14  (EtOH)]; rendimiento de 5 nitrofurfural [4 metilsemicarbazona 88%, m. 201 a
2  (EtOH)], 5-nitro-2-furfurylideneaminobiuret (rendimiento del 95% m 210.5-11.5 
(decompn.) (AcOH)], 5-nitro-2-furfurylidenaminocarbamoylguanidine-HCl
[rendimiento de 35%, m.p. 221-5  (decompn.) (H2O)], 5-nitro-2-
furfurylideneglycinehydrazide-HCl [rendimiento de 66%, m. 206 a 8  (50% EtOH)];
5 nitrofurfural 2 - (b-hidroxietil ) [semicarbazona rendimiento de 60%, m.p. 214 a
16  (decompn.) (EtOH)].

Syntheses of furan derivatives. III. Takahashi, Torizo; Saikachi, Haruo;

Yoshina, Shigetaka; Mizuno, Chotaro. Univ. Kyoto, Japan. Yakugaku Zasshi

(1949), 69 284-6. CODEN: YKKZAJ ISSN: 0031-6903. Journal language

unavailable. CAN 44:27427 AN 1950:27427 CAPLUS (Copyright (C) 2010

ACS on SciFinder (R))

A 10g. de 5-nitro-2-furaldehído (I) y 10g. AcH se añade 0,15 g. piperidina, la mizcla

se Transfiere después de 30 min. a un baño de agua, calentada 03.04 h. de 45 a
60, se acidifica con H2SO4, se recoge en el éter, y se recristaliza en alcohol,
dando 3,5g. 5-nitro-2-furanacrolein (II), agujas de color rojo-marrón, pf. 117 a 118.
ADDN.

ANÁLISIS ESPECTROSCÓPICO.

No se encontraron referencias.
365

BIBLIOGRAFÍA.

Adrien Albert, Fundamentos de Química Heterociclica. Grupo Editorial

Iberoamericano, 1986.

Paquette, L. A. Fundamentos de Química Heterocíclica. Editorial Limusa. México-

España. 1987.

Remington, J. P. Farmacia. Medica Panamericana. 1990.

SciFinder Scholar.

http://www.dhea.netfirms.com/drog_intel.htm

http://www.diagnosticomedico.es/diccionario_medicina/aminoguanidina-708

http://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/05/nitroimidazoles-y-
nitrofuranos.pdf

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/es/Furfural

http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/apua-cuba/a3-
agentes_antimicrobianos_y_microorganismos.pdf
NIFUROXAZIDA

Introducción

Objetivo:

Desarrollar mediante una sustitución nucleofilica aromática el compuesto diacetato

de 5-nitrofurfural, partiendo de ello con el 4-hidroxibelcilhidrazida para formar un
fármaco usado para las infecciones vaginales.
366

Esquema de la reacción
O
O
O CH3
O
OH
+ H3C OH
+HO S OH + H2N NH2

O
HO O
O
O
NH
- CH3
- OH O
O N H
+ O NH
+ O N
N
O O + NH2
O O
H3C
O

Tipo de reacción

Reacción de Sustitución Nucleofílica Aromática.

Los nucleófilos pueden efectuar reacciones de sustitución sobre un anillo

aromático si éste presenta, en posición orto o para, grupos fuertemente electrón-
atrayentes. En el siguiente ejemplo, el átomo de cloro del 2,4-dinitroclorobenceno
es sustituido por el grupo hidroxilo mediante la reacción del compuesto aromático
con hidróxido sódico a elevada temperatura:

El mecanismo de esta reacción se explica mediante el ataque nucleofílico del

anión hidróxido al carbono del anillo aromático que soporta al grupo saliente. Esta
reacción genera un complejo sigma aniónico. La carga negativa está deslocalizada
sobre los carbonos orto y para, puesto que en estos carbonos se encuentran los
grupos nitro que ayudan a deslocalizar la carga negativa por efecto inductivo y
resonante. La pérdida del ión cloruro en el complejo sigma produce el 2,4-
dinitrofenol.

Tabla

O O O
Compuesto H3C OH
OH CH3
HO S OH
O 367
HO
O HO
Acido-4-
hidroxibenzoico
P.M 138.12 32.04 98.08 152.12
P.F 213-216 -97.16 10
P.Eb 64.7 337
Densidad 1.46 0.798 1.8
Solub 5g/l Miscible Miscible
#moles 0.2172 2.49 0.050
Reac Lim x
G(teo) 30 80g 5g
mL(teo) 20.54 101mL 2.7
%(teo) 92%
G(exp) 1.35 5.63 0.216
mL(exp) 1.97 4.5 0.12
%(exp) 1.1g 86%

O O
Compuesto H3C OH H 2N
CH3
O NH2 NH NH2

HO Hidracina HO

4-hidroxi
bencilhidracida
P.M 152.12 32.04 32.02g/mol 152.12g/mol
P.F -97.16 0.85°C
P.Eb 64.7 113.82°C
Densidad 0.798 1.01g/mL
Solub Miscible Muy
soluble
#moles 0.1314mol 1.56mol 0.3435mol
Reac Lim
G(teo) 20g 11g
mL(teo) 50mL 10.89ml
%(teo) 92%
G(exp) 1.1g 5.63g 0.550g 0.755g
mL(exp) 1.089ml 4.5 0.54ml
%(exp) 86%

O
Compues -
O

to NH NH2
O
+ O
N
N NH
O
HO
Diacetato de Dimetilforma
4-hidroxi nifuroxazida 368
5-nitrofurfural mida
bencilhidraci
da
P.M 152.12g/mol 73,09 g/mol 152.12g/mol
P.F 89-93°C -61 °C (212
K)
P.Eb 153 °C (426
K)
Densidad 0.944 g/cm3
Solub
#moles 0.08545mol 0.11mol
Reac Lim X
G(teo) 13g 15.5g 211.86g 23g
mL(teo) 100ml+100ml
%(teo)
G(exp) 0.755g 0.8963g 7.15g 0.80g
mL(exp) 7.57ml
%(exp) 60%

Parte experimental

La técnica consto en llevar a cabo diferentes materia primas, primero se realizo el

benzoato de 4-hidroximetilo, mediante un reflujo de 2 horas, mezclando en un
matraz balón provisto de de un refrigerante 1.35g de acido 4-hidroxibenzoico,
4.5mL de metanol y 0.12mL de acido sulfúrico. Una vez sometiendo a reflujo se
monitoreo la reacción cada 45 minutos obteniendo asi un tiempo de 2.15 horas
para que se llevara a cabo la reacción, terminando la reacción se agrega
carbonato de sodio para que se neutralize la mezcla esto con el fin de que al
momento de concentrar no se quema por acción del acido. Terminando de
concentrar en el mismo matraz se agrega 3.5ml de etanol absoluto y rápidamente
se agrega 0.77g de hidrazida sometiendo nuevamente a reflujo durante 2 horas,
una vez terminado el reflujo se enfrio en un baño de hielo observando asi algunos
cristales, los cuales se filtraron al vacio, como los cristales eran muy pequeños no
se obtuvo nada del fltrado de esta manera se opto por concentrara para eliminar
todo el etanol, una vez eliminado el metanol, obteniendo el 4-
hidroxibencilhidracida en el mismo matraz se agrego una mezcla de 5.78ml de
agua y de dimetilformamida, se realizo una mezcla de 0.89g de diacetato de 5-
nitrofurfural y 1.79ml de dimetilformamida, la mezcla de agua y dimetilformamida
se llevo a ebullición y se agrego al matraz que contenía la 4-hidroxibencilhidracida,
al igual que la solución de diacetato, llevando a ebullición y dejando reposar
durante quince horas, una vez pasado el tiempo se obtuvo la nifurozaxida,
lavándola con agua recristalizando con piridina.
369
Resultados

Los resultados obtenidos fueron un poco bajos 0.80 y un punto de fusión de 295°C

Discusión de resultados

Bueno tomando en cuenta los resultados podemos decir que se obseva por
debajo del rendimiento, concluyendo que se perdió un poco de materia prima al
realizar los precursores ya que al cristalizar el 4-Hidroxibelcilhidrazida no se
recolectaron los cristales filtrando al vacio si no mediante la concentración del
disolvente lo cual nos resulto que las impurezas se quedaron presentes en el
compuesto por lo cual no se obtuvo un buen rendimiento y de esta manera
observándose el punto de fusión abatido.

Propiedades farmacológicas

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada cápsula contiene:

Metronidazol 600 mg

Nifuroxazida 200 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:

Benzoil metronidazol
equivalente a........................... 5 g
de metronidazol

Nifuroxazida........................... 4 g

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Amebiasis luminal y extraintestinal asociada con infección bacteriana 370

intestinal. Giardiasis intestinal, asociada con infección bacteriana intestinal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Niforoxazida:

Farmacocinética: La nifuroxazida es un antiséptico intestinal con acción

antibacteriana estrictamente local, activa in vitro sobre la mayoría de
gérmenes habituales presentes en las infecciones intestinales
independientemente de la susceptibilidad o resistencia de los antibióticos,
pruebas que en nuestro medio no se efectúan regularmente para estas
entidades patológicas para la selección primaria del tratamiento con un
antibiótico. La nifuroxazida presenta la ventaja de no afectar la flora saprófita
intestinal. Es efectiva contra Escherichia coli, S. paratyphi, S. faecalis y S.
dysenteriae, por lo que se indica para casos de disentería bacilar y diarrea
infecciosa. La Pseudomonas es por naturaleza resistente. No se absorbe por
el tracto digestivo a menos que exista una lesión de importancia a nivel de la
mucosa.

Farmacodinamia: Los nitrofuranos inhiben la síntesis de ATP, bloqueando los

sistemas enzimáticos a nivel del ciclo de Krebs bacteriano; es importante la
reducción del grupo nitro- por el sistema de óxido-reducción bacteriano. La
reducción del grupo nitro forma hidroxilamina, que es la forma de excreción de
los nitrofuranos por la vía renal.

La presencia de nifuroxazida (derivado nitrofurano) en esta formulación, se da

con la finalidad de conseguir una sinergia medicamentosa, evitando la
simbiosis amiba-bacteria. No se deberá prolongar más de 10 días el
tratamiento con esta combinación. Gracias a la formulación presentada, se
requiere menos dosis a administrar de metronidazol.
Metronidazol:

Farmacocinética: El metronidazol es un antiparasitario sintético, las dosis

orales son rápidamente absorbidas y distribuidas a la casi totalidad del
organismo.

Los niveles en suero pueden llegar a detectarse después de 1 hora de la

ingestión de una dosis de 500 mg en el tiempo máximo de 0.25 a 4.0 horas.
La absorción es excelente, presentando una biodisponibilidad de ± 90% por
vía oral y su vida media es de 8 horas. 371
Distribución: Tanto la administración oral como la intravenosa de metronidazol
son ampliamente distribuidas en los tejidos y fluidos del organismo, debido en
gran parte a que su unión a proteínas séricas o plasmáticas es relativamente
baja (< 20%). Los volúmenes de distribución reportados varían de 0.53 a 0.96
l/kg.

El metronidazol también logra penetrar en el líquido cerebrospinal, alcanzando

así el sistema nervioso central donde las concentraciones son
aproximadamente de 43 al 100% de las encontradas en el plasma. También
se han encontrado concentraciones bajas en tejido placentario (0-1.4 mg/l) y
en la leche materna (3.7-15.5 mg/ml).

La presencia de alimentos no afecta la absorción del metronidazol por la vía

oral. Las concentraciones obtenidas con el metronidazol por vía oral son
eficaces en contra de Entamoeba histolytica, Trichomona vaginalis y Giardia
lamblia (a concentraciones de 1 a 50 mcg/ml in vitro).

Metabolismo: En los mamíferos incluyendo al humano, la principal vía de

biotransformación del metronidazol es el metabolismo oxidativo.

Las principales modificaciones que se dan en la estructura química del

metronidazol son sobre sus cadenas alifáticas, involucrando reacciones tanto
de las llamadas de fase I (oxidaciones e hidroxilaciones), y como las de fase II
(conjugaciones) que finalmente dan origen a las formas metabólicas
hidroxilada, acetilada, así como a metabolitos conjugados con glucurónidos,
respectivamente.

En el humano es el hígado el principal órgano encargado en llevar a cabo la

mayoría de las reacciones de biotransformación mencionadas. En la fase I
participan los complejos enzimáticos de citocromos P-450 (CYP450); se ha
propuesto la participación de los complejos de las subfamilias 1A, 2B y 2C.
Cabe señalar que uno de los productos del metabolismo del metronidazol, el
metabolito hidroxilado, también presenta una actividad antimicrobiana
considerable, aunque menor a la del fármaco original. Se ha reportado que
este metabolito presenta entre 30 y 65% de la actividad reportada para
metronidazol.

Excreción: Se excreta principalmente por vía renal, en forma de sus

metabolitos con una depuración aproximadamente de 10 ml/min, los valores
medios de eliminación varían entre 6 y 12 horas en individuos sanos.

Usando trazas radiactivas, los estudios de farmacocinética de metronidazol en 372

humanos muestran que en un periodo de 5 días, aproximadamente 77% del
medicamento es eliminado en la orina y 14% es excretado en las heces.

Farmacodinamia: Su mecanismo de acción es a través de la inhibición de la

síntesis de DNA parasitario o de la bacteria afectada.

CONTRAINDICACIONES

ESKAPARMR COMPUESTO está contraindicado en los siguientes casos:

• Pacientes con antecedentes de alergia a nitrofuranos e hipersensibilidad al

metronidazol.

• Primer trimestre del embarazo.

• Uso simultáneo de alcohol etílico contenido en bebidas.

PRECAUCIONES GENERALES

Los pacientes con enfermedad hepática severa metabolizan más lentamente

el metronidazol, dando como resultado acumulación del mismo y de sus
metabolitos en el plasma, por lo que en dichos pacientes se recomienda
administrar dosis más bajas con vigilancia estrecha. Se pueden exacerbar
síntomas de candidiasis durante la terapia con metronidazol, requiriendo
administrarse tratamiento con un agente anticandidiásico. Han sido reportadas
crisis convulsivas y neuropatía periférica en pacientes tratados con
metronidazol; la presencia de signos neurológicos anormales demanda la
pronta discontinuación de la terapia con metronidazol. El metronidazol deberá
ser administrado con precaución a pacientes con enfermedades del sistema
nervioso central.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Por la presencia del metronidazol en este compuesto, debe tomarse en cuenta

que éste atraviesa la barrera placentaria e ingresa a la circulación fetal
rápidamente; sin embargo, dosis altas empleadas en estudios de reproducción 373
experimental, no han revelado evidencias de daño a la fertilidad o un gran
peligro para el feto. Pertenece a la categoría B para embarazo, de acuerdo
con la clasificación de la Food Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.

La nifuroxazida por su parte, según los estudios realizados, no participa en la

generación de efectos de malformación embriológica dentro de la especie
humana. No debe emplearse el producto en mujeres embarazadas si no se
justifica el índice beneficio-riesgo, principalmente durante el primer trimestre.

No emplear en el periodo de lactancia ni en niños menores de 2 años.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Nifuroxazida: La nifuroxazida no se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo

tanto, se han reportado muy pocos efectos a este nivel, como dolor abdominal
y vómito. Está libre de efectos sistémicos. Tampoco se ha demostrado que se
presenten reacciones adversas asociadas con la inhibición de la MAO,
presentadas con otros compuestos del grupo nitrofurano.

Metronidazol: Los efectos adversos del metronidazol raramente son lo

suficientemente severos como para que causen la suspensión del tratamiento;
los más comunes son cefalea, náusea, anorexia, sequedad de boca, sabor
metálico, glositis, lengua saburral, entre otras. Ocasionalmente se presenta
vómito, diarrea y dolor abdominal.

Pueden presentarse, sobre todo en tratamientos prolongados, neutropenia

reversible. En aparato urinario: disuria, cistitis y poliuria. En SNC: vértigo,
ataxia, confusión, insomnio, irritabilidad y en algunos casos la presencia de
convulsiones y neuropatía periférica. En aparato cardiovascular: la
observación ECG de aplanamiento de la onda T.
Parte experimental 374
La técnica consto en llevar a cabo diferentes materia primas, primero se realizo el
benzoato de 4-hidroximetilo, mediante un reflujo de 2 horas, mezclando en un
matraz balón provisto de de un refrigerante 1.35g de acido 4-hidroxibenzoico,
4.5mL de metanol y 0.12mL de acido sulfúrico. Una vez sometiendo a reflujo se
monitoreo la reacción cada 45 minutos obteniendo asi un tiempo de 2.15 horas
para que se llevara a cabo la reacción, terminando la reacción se agrega
carbonato de sodio para que se neutralize la mezcla esto con el fin de que al
momento de concentrar no se quema por acción del acido. Terminando de
concentrar en el mismo matraz se agrega 3.5ml de etanol absoluto y rápidamente
se agrega 0.77g de hidrazida sometiendo nuevamente a reflujo durante 2 horas,
una vez terminado el reflujo se enfrio en un baño de hielo observando asi algunos
cristales, los cuales se filtraron al vacio, como los cristales eran muy pequeños no
se obtuvo nada del fltrado de esta manera se opto por concentrara para eliminar
todo el etanol, una vez eliminado el metanol, obteniendo el 4-
hidroxibencilhidracida en el mismo matraz se agrego una mezcla de 5.78ml de
agua y de dimetilformamida, se realizo una mezcla de 0.89g de diacetato de 5-
nitrofurfural y 1.79ml de dimetilformamida, la mezcla de agua y dimetilformamida
se llevo a ebullición y se agrego al matraz que contenía la 4-hidroxibencilhidracida,
al igual que la solución de diacetato, llevando a ebullición y dejando reposar
durante quince horas, una vez pasado el tiempo se obtuvo la nifurozaxida,
lavándola con agua recristalizando con piridina.

Bibliografía.

http://www.facmed.unam.mx/bmnd/plm_2k8/src/prods/34090.htm

Giral, C., Huerta, I., Ligon, S., Manjarrez, N. Manual de química heterocíclica
experimental. MPSM-II FES Zaragoza UNAM. 1994

Demaree, P., Mercado, E., Regla, I., Manual de laboratorio de química orgánica
experimental. MPSM-I. FES Zaragoza UNAM. 1994.
Vogel, A.I. Vogel´s Textbook of Practical Organic Chemistry. 4th Ed. Longman Inc.
New York. 1978.

Stting, marshall. Pharmaceutical Manufacturing Enciclopedia. Noyes Data

Corporation, U.S.A. 1969.

Paquette, L.A. Fundamentos de Quimica Organica. Editorial Reverte, S.A.

Barcelona 1967.

375
NIHIDRAZONA

INTRODUCCIÓN

Los nitrofuranos (Furazolidona, Nitrofurazona, Furaltadona y otros compuestos

emparentados) son antimicrobianos de origen sintético, utilizados en el tratamiento
de infecciones bacterianas, y con efecto sobre determinados parásitos.
Estas sustancias han sido evaluadas por el Comité Conjunto de FAO/OMS de
Expertos en Aditivos Alimentarios (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food 376
Additives - JECFA) con respecto a la toxicología derivada de su utilización en los
animales productores de alimentos.

En general son polvos cristalinos de color amarillo, poco solubles en agua, pero
solubles en dimetil-formamida y alcohol.Tienen pH de 4.5 – 7. Son termoestables
pero foto sensibles por lo que deben almacenarse en recipientes herméticos y
protegidos de la luz solar.

Los Nitrofuranos tienen cierta similitud estructural con los Nitroimidazoles y se les
ha atribuido un mecanismo de acción similar, pero poseen un potencial redox
menos negativo, por lo que su grupo nitro puede ser reducido en condiciones
aerobias. Además, los Nitrofuranos pueden producir inhibición de la síntesis de
ADN o la inhibición de enzimas vinculadas al metabolismo energético en las
bacterias. Como algunas drogas del grupo son bactericidas y otras
bacteriostáticas, es posible que no todos los Nitrofuranos actúen de idéntica
manera. Los tres fármacos mas importantes de este grupo son la Nitrofurantoina,
la Nitrofurazona y la Furazolidona.

Se realizaron ensayos toxicológicos desde 1993, tanto en seres vivos como in vitro
demostrando los resultados que estas sustancias y sus metabolitos tienen:

Potencial mutagénico (tienen capacidad de alterar al ADN de las células),

Carcinogénico (tienen capacidad de provocar transformaciones tumorales en

células sanas)

Teratogénico (tienen capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo

embrionario).

La toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se

formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados
obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un
Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos
residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos. La Unión Europea y
la Organización Mundial de la Salud cuyas siglas son OMS, establecieron la
tolerancia cero para estos productos y los derivados del antibiótico: Cloranfenicol

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacocinética: Los nitrofuranos se absorben poco por VO (vía oral), y la

absorción se incrementa cuando se administra con el alimento. Se distribuye
ampliamente en el organismo pero en bajas concentraciones. Alrededor del 50%
de la dosis administrada se elimina en su forma activa en la orina. La acidificación 377
de esta promueve la reabsorción. Se requiera un medio acido para que los
nitrofuranos atraviesen mejor las barreras celulares. Una de las causas que limitan
su uso es que tienen un margen terapéutico menor que al de la mayoría de los
antibacterianos.

Farmacodinámica: Los nitrofuranos son bacteriostáticos y en dosis altas actúan

como bactericidas. Presentan dos mecanismos de acción sobre las bacterias: 1.
Inhibición del metabolismo de los carbohidratos, lo cual se logra evitando la
formación de acetil-CoA a partir de piruvato, con lo que se alteran las vías para la
obtención de energía. 2. Participación de los metabolitos intermedios, que se
forman a partir de la reducción enzimática de los nitrofuranos. Los metabolitos
intermedios originan la rotura de la cadena del DNA bacteriano. Adicionalmente se
menciona que alteran tanto la respiración bacteriana como la función ribosomal.

Actúan principalmente contra bacterias gramnegativas, como: E. coli, Salmonella

gallinarum, Salmonella pullorum, Salmonella typhimurium, Salmonella cholerasuis,
Arizona hinshawii, Vibrio coli, Shigella sp., Haemophilus sp., Klebsiella sp.,
Enterococcus sp., Citrobacter sp., y Corynebacterium sp. También actúan contra
algunas bacterias grampositivas, como: Streptococcus sp., Staphylococcus sp.,
Bacilus anthracis y Clostridium sp. Algunos protozoarios susceptibles a la acción
de los nitrofuranos son: Eimeria sp., Histomonas meleagridis y Giarda sp. Además
los nitrofuranos tienen buena actividad contra algunos hongos. No tienen buena
actividad contra: Proteus sp., Serratia sp., Acinetobacter sp. y Pseudomonas sp.,
(Algunos autores mencionan que esta última es resistente).

MÉTODO DE SÍNTESIS

Acethydrazide is prepared from ethyl acetate and hydrazine hydrate according to

the method of Curtis and Hoffman. A solution is prepared from 3.5g, (0.047mole) of
acethydrazide an 100cc. Of water, and to this is added 6.7g (0.047mole) of 5
nitrofurfural. The mixture is stirred for five minutes, at wich time precipitation of the
condensation product commences. It is allowed to stand for one-half hour, and the
5-nitro-2-furfurylidene acethydrazide is collected on a filter. After recrystallization
from a mixture of acetic acid and alcohol (1:1), the product is obtained as a
microcrystalline yellow solid; yield, 6.9g (74%); it begins to darken at 220ºC and
melts (w. Decomp.) at 230-335º; solubility in water 1:20000

MECANISMO DE REACCIÓN 378

PARTE EXPERIMENTAL

CH3CO2C2H5 N2H5OH CH3CONHNH2

Acetato de Hidróxido Acetihidrazida
etilo de
hidrazina
PM(g/mol) 88 50 67
Pb(ºC)
Pf(ºC)
Densidad 0.9
Solubilidad 1:10 H20, H2O,
Miscible en ligeramente
EtOH, en EtOH
acetona,
cloroformo,eter
n 9.5X10-3
React. Lim.
Rel Molar
 gteorico
Vteorico(mL)
%teorico
gexp - - -
Vexp(mL) 0.18 0.06 0.13
%extp
CH3CONHNH2 H2O
Acetidrazida
Diacetato de Nihidrazona
5-nitrofurfural
PM (g/mol) 67 18 46 128 379
Pb (ºC) 100 90-92
Pf (ºC) - 230-235
Densidad9 1 0.789
(g/mL)
Solubilidad Agua
1:20000
n 0.002 0.18 0.01
React. Lim. - - X
Rel Molar 1.85 1
gteorico 80 - 6.7 6.9
Vteorico(mL) 76.2 100 -
%teorico - - - 74
gexp - - 0.25
Vexp (mL) 0.13 3.7
%extp

En un matraz bola se colocaron 0.1g de diclorhidrato de hidrazina, 2mL de acetato

de etilo y 0.1 g de bicarbonato de sodio y se mantuvo en agitación por unos
minutos, se agregaron 3.7mL de agua y 0.25g de diacetato de 5-nitrofurfural y se
dejó en agitación durante 1 hora y media, se tomó placa pero la reacción no se
dio, ya que en la placa las materias primas seguían presentes. Así es que la
técnica cambió ligeramente.

En un matraz bola de 50mL de colocaron 0.06mL de hidróxido de hidrazina y

0.18mL de acetato de etilo se calentó unos minutos y se mantuvo en agitación,
posteriormente se agregaron 0.25g de diacetato de 5-nitrofurfural y se mantuvo en
reflujo durante 2 horas, se tomó placa de CCF y no existió presencia de materias
primas, agregó éter y se observó precipitación de producto, se filtró y se
recristalizó en acetato de etilo, se tomó placa y se observó la presencia de 6
manchas.

En la primera reacción se obtuvieron cristales amarillos, al tomar punto de fusión

se registraron diferentes puntos de fusión, siendo 80ºC en donde la mayor parte
de los cristales cambiaron de estado. Esta reacción no fue exitosa debido, tal vez,
a que al momento de agregar el diclorhidrato de hidrazina con bicarbonato de
sodio y el acetato de etilo, no se dio lugar a la formación de la acetihidrazida
necesaria para que la reacción con el diacetato de 5-nitrofurfural se llevara a cabo.

En la segunda reacción se obtuvieron pequeños cristales amarillos, con un punto

de fusión de 220ºC, con respecto a las 6 manchas presentes en la CCF, estas
deben ser materias primas y posibles subproductos, sería necesario realizar
cromatografía en columna para la separación de todos los compuestos presentes
en el producto obtenido. 380

BIBLIOGRAFÍA

*Patentes:

·2416234

·2416236

* Index Merck