PENGARUH KETAMIN INTRAVENA TERHADAP KADAR INTERLEUKIN 6

TIKUS WISTAR YANG DIBERI LIPOPOLISAKARIDA

THE EFFECT OF INTRAVENOUS KETAMIN ON INTERLEUKIN 6 LEVELS
AGAINST WISTAR RATS GIVEN LIPOPOLYSACCHARIDE

Bayu Residewanto Putro *. Doso Sutiyono*

*PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi Semarang

**Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FK UNDIP Semarang

Correspondence author : byu_residewanto_putro@yahoo.com

ABSTRACT

Background : Increased levels of cytokines IL-6 which relates to death is raised an interesting
hypothesis that signaling of IL-6 plays a mechanistic role in sepsis. Endotoxin exposure would
lead to increased activation of proinflammatory cytokines, and one of them is Interleukin 6 (IL-
6). Ketamine is an antagonist of the receptor N-methyl-D-aspartate, often used as an anesthetic
because it has strong sedation and analgesia. Ketamine is an anesthetic drug used for patients
with sepsis, allegedly ketamine inhibits activation of NF-кB through suppressing degradation
IкB-α and translocation of NF-кB so that it will inhibit the production of sitokain proinflamsi
(TNF-α, IL1, IL-6 and IL-8) caused by exposure to lipopolysaccharide (LPS). Suppression of
ketamine on LPS-induced production of IL1, IL-6 and IL-8 due to the inhibitory effects of
ketamine on LPS-induced production of TNF-α.
Objective: To prove the effect of intravenous ketamin 0.6, 1.2 and 2.5 mg in wistar mice
injected with LPS intravenously against decline in intravenous interleukin 6.
Method : This experimental study is designed as a Non Randomized Controlled Trial (RCT).
The group is divided into four, namely the control group (K), the treatment 1 (P1), the treatment
2 (P2), the treatment 3 (P3). For group one (K), two groups (P1), the Group of three (P2) and
the Group of four (P3) done 5 mg/kg injection of lipopolysaccharide, 5 minutes later was given
an injection of Nacl 0.9% for group a (K) and ketamine for groups of two (P1), the Group of
three (P2) and the Group of four (P3) by intravenous doses of 0, 6mg/kg (P1), 1, 2mg/kg (P2)
and 2, 5 mg/kg (P3) the lateral tail vein. 6 hours post injection of blood sampling is performed
in the four groups in order to compare the level of inteerleukin 6 from each group. Statistical
tests of normality of data with the Shapiro-Wilk. Different test K, P1, P2, and P3 using One
Way Annova and continued with the post hoc test.
Results : Group P1 41.17 ± 32.96, P2, P3 7.69 11.12 ± ± 50.22 30.01. On different test levels
of interleukin 6 by one way Anova test obtained meaningful differences in Group K against
group P1, P .2, and P3. In a test of Post Hoc there is meaningful difference between levels of
interleukin 6 in the treatment group P1 compared to treatment groups P2 (p = 0.022) and
treatment group P2 compared to the treatment groups P3 (p = 0.008).
Conclusion : Administration of 1.2 mg intravenous dose of ketamine is an effective dose to
reduce levels of interleukin 6 in mice which given LPS

Key words: Lipopolysaccharide, Ketamine, Interleukin 6

ABSTRAK

Latar belakang : Peningkatan kadar sitokin IL-6 yang berhubungan dengan kematian
mengangkat hipotesis menarik bahwa signaling IL-6 memainkan peran mekanistik pada sepsis.
Paparan endotoksin akan menyebabkan peningkatan aktivasi sitokin proinflamasi, dan salah
satunya adalah Interleukin 6 (IL-6). Ketamin suatu antagonis dari reseptor N-methyl-D-
aspartat merupakan anestesi karena mempunyai efek sedasi dan analgesi kuat. Ketamin
merupakan obat anestesi yang digunakan untuk penderita sepsis, diduga ketamine
menghambat aktivasi NF-кB melalui penekanan degradasi IкB-α dan translokasi NF-кB
sehingga akan menghambat produksi sitokain proinflamsi (TNF-α, IL1, IL-6 dan IL-8 ) akibat
paparan lipopolisakarida (LPS). Supresi ketamin pada produksi LPS induced IL1, IL-6 dan
IL-8 disebabkan efek inhibisi ketamin pada produksi LPS-induced TNF-α.
Tujuan : Membuktikan efek pemberian ketamin 0,6, 1,2 dan 2,5 mg intravena pada tikus
wistar yang disuntik LPS intravena terhadap penurunan interleukin 6 intravena
Metode : Penelitian ini menggunakan desain Randomized Non Controlled Trial (RCT).
Kelompok dibagi menjadi 4 (kontrol (K), Perlakuan 1 (P1), Perlakuan 2 (P2), Perlakuan 3
(P3)). Injeksi lipopolisakarida 5 mg/kgBB diberikan kepada semua kelompok , 5 menit
kemudian diberikan injeksi Nacl 0,9% untuk kelompok satu (K) dan ketamine untuk kelompok
2(P1), kelompok 3(P2) dan kelompok 4 (P3) secara intravena dengan dosis 0,6mg/kgbb (P1),
1,2mg/kgbb (P2) dan 2,5mg/kgbb (P3) di vena lateralis ekor, 6 jam pasca injeksi dilakukan
pengambilan sampel darah pada keempat kelompok guna membandingkan kadar inteerleukin
tiap kelompok. Uji statistik menggunakan metode Shapiro-Wilk, Pre, One Way Annova dan
post hoc.
Hasil : Pada uji one way Anova didapatkan perbedaan bermakna pada kelompok K terhadap
kelompok P1,P,2,dan P3. Pada uji Post Hoc Terdapat perbedaan yang bermakna antara kadar
interleukin 6 pada kelompok P1 dibandingkan kelompok P2 (p=0,022) dan kelompok P2
dibandingkan kelompok P3 (p = 0,008) .
Kesimpulan: Pemberian ketamin dosis 0,6mg, 1,2mg dan 2,5 mg menunjukkan perbedaan
bermakna pada kadar Interleukin 6 dibanding kontrol pada tikus wistar yang diberi LPS.
Pemberian ketamin dosis 1,2 mg intravena dosis yang efektif untuk menurunkan kadar
interleukin 6 pada wistar yang di beri LPS.
Kata kunci : Ketamine, Lipopolisakarida , Interleukin

PENDAHULUAN

Sepsis secara etimologi berasal dari bahasa Yunani kuno yang berarti ''dekomposisi ''.
Merupakan penyebab utama kematian di unit perawatan intensif. Di Amerika Serikat dan
Jerman sepsis bertanggung jawab untuk 9% dari kematian per tahun, meskipun beberapa
pendekatan terapi baru diuji selama beberapa dekade yang lalu.1

Penyebab terbesar sepsis adalah bakteri gram negatif dengan persentase hampir 60%.
Di USA sekitar 20-60% angka kejadian bakteriemia disebabkan oleh bakteri gram negatif dan
rata-rata 20% berkembang menjadi sepsis dengan angka kematian 40% tiap tahunnya. Salah
satu komponen dari membran gram-negatif merupakan hal yang sangat penting bagi suatu
patogenesis sepsis yaitu bakteri endotoksin lipopolisakarida (LPS). Pelepasan LPS kesirkulasi
memicu respon sistemik pro-inflamasi yang kuat sehingga menyebabkan syok septik. respon
luar biasa dimana manusia mungkin sangat rentan dikaitkan dengan peningkatan dramatis
konsentrasi serum dari sitokin pro-inflamasi,umumnya dikenal sebagai badai sitokin.
Lipopolisakarida (LPS) atau endotoksin glikoprotein kompleks adalah komponen utama
membran terluar dari bakteri gram negatif sebagai yang merupakan salah satu faktor patogenik
pada sepsis dan dinyatakan sebagai penyebab sepsis terbanyak. 2,3,4
Respons sistemik terhadap sepsis akibat LPS akan menyebabkan adanya produksi
mediator-mediator inflamasi atau sitokin proinflamasi tumor necrosis factor (TNF-α),
interleukin (IL-β), interferon (IFN-γ)) dan meningkatkan ekspresi nitric oxide (NO) dalam
jumlah besar, sehingga dapat mengakibatkan hipotensi sistemik dan proses apoptosis yang
mengarah pada kegagalan organ atau disebut juga multiple organ system failure (MOSF).3,5,6
Beberapa sitokin yang dihasilkan oleh sel sebagai pertahanan melawan infeksi seperti
TNF-α dan IL-β mempunyai efek sinergis dengan IFN-γ dan berefek terhadap sel endotel
pembuluh darah untuk menghasilkan NO. peningkatan NO akan menyebabkan peningkatan
permeabilitas dan vasodilatasi pembuluh darah arteri dan penurunan resistensi vaskuler
sistemik yang akan menyebabkan terjadinya syok septik.7,8
NO suatu molekul biologi yang terdapat di seluruh tubuh, dihasilkan oleh sejumlah tipe
sel yang berhubungan dengan luasnya proses penyakit akan memberikan efek merugikan dan
menguntungkan di tingkat seluler dan vaskuler. NO merupakan suatu mediator seluler, dan
diproduksi oleh salah satu dari tiga NO sintase: neuronal nitric oxide sinthase (nNOS),
endothelial NOS (eNOS), dan inducible NOS (iNOS). iNOS diekspresikan sejumlah tipe sel
dan merupakan mediator kunci dari beberapa respons imunologi. iNOS berperan dalam
pelepasan NO memegang peranan penting dalam patogenesis syok septik.4,6,7
IL-6 merupakan biomarker klinis yang cocok untuk sepsis. Waage dan rekan kerja
(1989) mengamati tingkat IL-6 dan hubungannya dengan sepsis pada pasien dengan infeksi
meningokokus. Sejak itu, banyak penelitian lain telah mengkonfirmasi dan mempercayai hasil
ini. Misalnya, evaluasi pasien pasca operasi dengan sepsis berat yang selamat, IL-6 secara
signifikan menurun selama 2 minggu pertama; pada kasus yang tidak selamat, IL-6 sebagian
besar mengalami peningkatan dalam minggu kedua.9,10
Pengelolaan analgesi dan sedasi merupakan hal penting untuk pasien dalam kondisi
sakit kritis di ruang rawat intesif (ICU). Ketamin suatu antagonis dari reseptor N-methyl-D-
aspartat, sering digunakan karena mempunyai efek sedasi dan analgesi kuat. Ketamin adalah
obat anestesi yang mempunyai efek stimulasi terhadap kardiovaskuler, meningkatkan cardiac
output dan systemic vaskuler resistance melalui stimulasi pada system saraf simpatis.11
Ketamin mensupresi produksi LPS-induced TNF-α , IL-6 dan IL-8 dan rhTNF-α
induced IL-6 and IL-8 dalam darah manusia. TNF-α adalah sitokin pertama yang timbul
setelah stimulasi LPS, yang kemudian menstimulasi sekrasi IL-6 and IL-8 dari makrofag
monosit, neutrofil, dan sel endotel
Pada penelitian ini peneliti ingin megetahui pengaruh pemberian ketamin terhadap
kadar IL-6 pada tikus wistar yang diberikan polisakarida dengan menggunakan dosis
bertingkat yaitu 0,5 mg/kgBB, 1 mg/kgBB dan 2 mg/kgBB yang kemudian dikonversikan ke
dalam dosis tikus wistar menjadi 0,6 mg, 1,2 mg dan 2,5 mg tikus wistar.
 Pada penelitian ini paparan LPS dilakukan terhadap tikus wistar dengan penyuntikan
intravena. LPS yang disuntikkan akan merangsang makrofag untuk menghasilkan sitokin
proinflamasi seperti TNF, IL-1, dan IL-6 yang pada akhirnya sitokin ini akan menghasilkan
NO yang akan menyebabkan syok septik. Dosis yang diberikan sesuai dengan dosis sedasi,
analgesi dan induksi maksimal.
Berdasarkan hal tersebut di atas, peneliti ingin mengetahui pengaruh pemberian
lipopolisakarida intravena terhadap kadar Interleukin 6 (IL-6) pada tikus wistar yang diberikan
ketamine dosis sedasi, analgesi, induksi maksimal.

METODE

Penelitian ini termasuk ekperimental laboratorik dengan desain randomized non

controlled trial (RCT). Randomisasi dilakukan dengan tujuan setiap sampel mempunyai
kesempatan yang sama dalam menerima salah satu jenis intervensi yaitu mencari pengaruh
pemberian ketamin intravena pada wistar yang diberi lipopolisakarida intravena terhadap
kadar IL6 plasma. Kelompok dibagi menjadi 4 yaitu kelompok kontrol (K), Perlakuan 1 (P1),
Perlakuan 2 (P2), Perlakuan 3 (P3). Besar sampel sebanyak 20 tikus berdasakan Research
Guidelines For Evalution The safety and Efficiacy of Herbal Medicines dari WHO.

Hewan coba adalah tikus wistar dengan umur 2,5 sampai 3 bulan dan berat 200-250
gram. Tikus wistar adalah salah satu galur ratus-ratus, hidup di benua Amerika. Banyak
digunakan sebagai hewan coba dalam penelitian di bidang kedokteran, pengobatan, dan
kedokteran hewan.

Sejumlah 20 ekor tikus wistar di adaptasi selama 5 hari sebelum dibagi dalam empat
kelompok yang masing-masing terdiri dari 5 ekor tikus yang ditentukan secara acak. Untuk
kelompok satu (K),kelompok dua (P1), kelompok tiga (P2) dan kelompok empat (P3)
dilakukan injeksi lipopolisakarida 5 mg/kgBB, 5 menit kemudian diberikan injeksi Nacl 0,9%
untuk kelompok satu (K) dan ketamine untuk kelompok dua (P1), kelompok tiga (P2) dan
kelompok empat (P3) secara intravena dengan dosis 0,6mg/kgbb (P1), 1,2mg/kgbb (P2) dan
2,5mg/kgbb (P3) vena lateralis ekor yang setara dengan dosis 0,5mg/kgbb, 1mg/kgbb, dan
2mg/kgbb pada manusia. Setelah 6 jam perlakuan maka dilakukan pengambilan sampel darah
intravena sebanyak 2 ml menggunakan spuit 3 ml dengan jarum no 26 yang akan ditampung
di tabung khusus dan disimpan dalam coolbox, lalu dibawa ke lab GAKI FK UNDIP tembalang
untuk dilakukan pemeriksaan kadar interleukin 6.

HASIL

Penelitian ini menggunakan 20 ekor tikus wistar jantan, dari keturunan murni berumur
dua setengah bulan dan berat badan 200 – 250 gram. Penelitian menggunakan 4 kelompok
yaitu kelompok kontrol (K) terdiri dari 5 ekor mencit yang diberikan perlakuan LPS intravena
5 mg/kgBB. Kelompok perlakuan 1 (P1), kelompok perlakuan 2 (P2) dan kelompok perlakuan
3 (P3) masing-masing terdiri 5 ekor mencit mendapatkan perlakuan LPS intravena 5 mg/kgBB
dan ketamin intravena (0,6mg, 1,2mg dan 2,5 mg).

Kadar interleukin 6 dari tiap-tiap kelompok perlakuan dihitung dengan

menggunakanrat IL-6 ELISA kit. Hasil reaksinya dibaca dengan alat ELISA reader, kemudian
dilakukan pemeriksaan kadar interleukin 6, konsentrasi kadar interleukin 6 untuk masing-
masing kelompok dihitung menggunakan microplate r. Hasil dari pengukuran tersebut dapat
dilihat pada table 2.

Table 2 . Hasil pengamatan rerata (±) SD (median) kadar Interleukin 6

Kel. Mean ± SD Median (min – max)

K 1055,906 ± 1299,27 591,49 (101,28 – 3336,1)

P1 41,17 ± 32,96 27,12 (20,91 – 99,69)

P2 11,12 ± 7,69 9,44 (2,61 – 19,70)

P3 50,22 ± 30,10 43,01 (25,86 – 101,28)

Hasil pengamatan rerata kadar interleukin 6 pada keempat kelompok menunjukkan kadar yang
berbeda yaitu pada kelompok perlakuan menunjukkan penurunan kadar interleukin 6 yang
paling banyak dibandingkan kelompok kontrol (K).
5.1. Uji Normalitas

Uji normalitas dilakukan untuk mengetahui apakah data parameter klinis atau
laboratoris terdistribusi normal. Uji normalitas kadar interleukin 6 dilakukan dengan tehnik
Shapiro-Wilk. Hasil uji normalitas kadar NO makrofag intraperitoneal ini terlihat pada tabel
3.

Tabel 3. Uji Normalitas dan Uji Homogenitas Data

Trasformasi Data
Kel. Normalitas Homogen
Normalitas Homogen

K 0,022 0,827

P1 0,004 0,059
0,005 0,561
P2 0,371 0,538

P3 0,130 0,643

Dari tabel 3 dapat dilihat bahwa kadar interleukin 6 pada kelompok kontrol (K),
kelompok perlakuan 1 (P1), kelompok perlakuan 2 (P2) dan kelompok perlakuan 3 (P3)
terdistribusi normal dengan nilai p > 0,05.

5. 2. Uji beda

Uji beda dilakukan untuk mengetahui apakah ada perbedaan yang bermakna kadar
interleukin 6 pada kelompok kontrol (K), kelompok perlakuan 1 (P1) dan kelompok
perlakuan 2 (P2) dan kelompok perlakuan 3 (P3). Uji beda ini dilakukan dengan menggunakan
ANOVA dan kelompok perlakuan dilanjutkan dengan uji hipotesis. Hasil uji beda kadar
interleukin 6 pada keempat kelompok terlihat pada tabel 4.

Table 4. Hasil Uji Beda One Way ANOVA

 Kel. Median (min – max) p

K 1055,906 ± 1299,27

P1 41,17 ± 32,96
<0,001*
P2 11,12 ± 7,69

P3 50,22 ± 30,10

Uji homogenitas didapatkan data homogen dengan p>0,05 sehingga uji ANOVA yang
didapatkan adalah valid. Tabel 4 yaitu tabel uji ANOVA didapatkan hasil signifikan (p<0,001)
dengan interpretasi bahwa paling tidak, akan didapatkan perbedaan bermakna dari dua
kelompok penelitian, uji statistik kemudian dilanjutkan uji Post Hoc dengan LSD seperti
tampak pada tabel 5.

Tabel 5 .Hasil Uji Post Hoc

Kel. P1 P2 P3

K <0,001* <0,001* <0,001*

P1 – 0,022* 0,637

P2 – 0,008*

Dari tabel 5 dapat dilihat bahwa kadar interleukin 6 pada kelompok K (kontrol)
dibanding dengan masing-masing kelompok perlakuan (P1,P2,P3) terdapat perbedaan
bermakna dengan nilai p <0,001. Terdapat perbedaan yang bermakna antara kadar interleukin
6 pada kelompok perlakuan P1 dibandingkan kelompok perlakuan P2 (p = 0,022) dan
kelompok perlakuan P2 dibandingkan kelompok perlakuan K4 (p = 0,008) ,

PEMBAHASAN

Endotoksin atau LPS adalah suatu komponen membran luar dari bakteri gram negatif
yang dapat menginduksi sepsis. Patofisiologi sepsis sudah banyak diketahui tetapi terapi masih
terbatas dan mortalitasnya masih tinggi.5,6 Sebagai respon terhadap paparan LPS, makrofag
dan sel lainnya mensekresi protein yaitu sitokin yang memperantarai banyak reaksi seluler
dalam imunitas alami. Sitokin ialah protein terlarut yang memperantarai imunitas dan reaksi
inflamasi. Dalam imunitas alami, sumber utama dari sitokin ialah makrofag yang teraktivasi
oleh adanya paparan LPS. Semua sitokin diproduksi dalam jumlah kecil sebagai respon
terhadap stimulus eksternal, seperti LPS. Sebagian besar sitokin beraksi pada sel yang
memproduksinya ( autocrine actions ) atau pada sel yang berdekatan ( paracrine actions ).
Dalamreaksi imun alami melawan infeksi, Peningkatan kadar sitokin IL-6 yang berhubungan
dengan kematian mengangkat hipotesis menarik bahwa signaling IL-6 memainkan peran
mekanistik di sepsis manusia. Menariknya, hubungan antara signaling IL-6 dan tekanan darah
telah ditemukan; vasodilatasi perifer pada pasien manusia sangat terkait dengan peningkatan
kadar IL-6 dalam darah. 7,22

Hasil penelitian didapatkan terdapat penurunan kadar Interleukin6 yang bermakna

pada pemberian ketamin baik pada dosis 0,6 mg intravena; 1,2 mg intravena maupun pada
pemberian ketamin dosis2,5 mg intravena dibandingkan dengan kelompok yang tidak diberi
ketamin (Kontrol) dengan p<0,001. Pada kelompok Perlakuan 1 dengan diberi ketamin 0,6 mg
intravena yang dibandingkan dengan kelompok Perlakuan 2 yang diberi ketamin 1,2 mg
intravena juga menunjukkan perbedaan yang bermakna (p<0,022). Demikian juga kelompok
Perlakuan 2 menunjukkan perbedaan yang bermakna (p<0,008) dibandingkan dengan
kelompok Perlakuan 3 yang diberi ketamin 2,5 mg intravena.

Hal tersebut di atas disebabkan 2 faktor. Pertama, karena ketamin menghambat

langsung produksi sitokin proinflamasi TNF alfa, IL-6, dan IL-8 yang diinduksi oleh
lipopolisakarida. Menurut penelitian Kawasaki dkk. (1999) menyatakan bahwa ketamin
menekan TNF-α, IL-6 dan IL-8 yang diinduksi oleh LPS. Dimana TNF-α merupakan sitokin
pertama yang terinduksi setelah stimulasi LPS yang kemudian juga akan menstimulasi IL-1
dan IL-6 pada makrofag, monosit, neutrofil dan sel endotel. Efek supresi ketamin terhadap IL-
6 dan IL-8 dapat secara langsung maupun melalui penghambatan pelepasan TNF-α yang
diinduksi oleh LPS. Pada penelitian ini terdapat efek supresi ketamin terhadap TNF-α serta
IL-6 dan IL8.26,29 Kedua, Faktor transkripsi NF-кB mempunyai peranan krusial pada proses
inflamasi. NF-кB merupakan faktor transkripsi yang akan memicu produksi sitokin. Pemberian
LPS akan mengaktifkan NF-кB yang akan meningkatkan produksi mediator inflamasi seperti
IL-8,IL-6, TNF-α, intercellular adhesion molecule (ICAM) dan cyclooxygenase-2. Danielle
PK dkk.(2004) menyatakan dalam penelitiannya bahwa ketamin menghambat aktivasi NF-кB
melalui penekanan degradasi IкB-α dan translokasi NF-кB pada sel makrofag meskipun pada
dosis subanestesi, sehingga ketamin secara signifikan akan menurunkan konsentrasi TNF-α
dan IL-6.30

Pada penelitian ini didapatkan juga hasil bahwa ketamin pada dosis 1,2 mg pada tikus
wistar yang setara dengan pemberian dosis ketamin 1 mg/kgBB pada manusia menurunkan
kadar Interleukin 6secara signifikan dibandingkan dengan ketamin dosis 2,5 mg pada tikus
wistar yang setara dengan pemberian ketamin 2mg/kgBB pada manusia (p<0,008). Penelitian
yang telah dilakukan mendapatkan bahwa ketamin dosis 1,2 mg pada tikus wistar yang setara
dengan 1 mg/kgBB pada manusia merupakan dosis yang efektif dalam menekan kaddar
interleukin 6.

Sarton dkk (2001) ketamin dalam kadar yang besar pada susunan saraf pusat akan
menyebabkan terjadinya depresi nafas. Hal tersebut diakibatkan mekanisme kerja ketamin
pada reseptor opioid µ (mu). Dimana opioid endogen memiliki peran dalam pengaturan ritme
nafas. Ketamin juga bekerja dengan menghambat NMDA yang mempunyai peran dipusat
kemoreseptor CO2 dan juga mengatur irama pernafasan. Pada pemberian ketamin 2,5 mg pada
mencit dapat menyebabkan penurunan frekuensi nafas yang dapat menyebabkan hipoksia. Bila
proses hipoksia terus berlanjut akan mengakibatkan iskemik jaringan.31

Di sisi lain pemberian ketamin pada dosis besar akan menyebabkan peningkatan
stimulasi pada sistem simpatis, akan terjadi vasokonstriksi pembuluh darah serta peningkatan
oksigenasi jaringan. Efek iskemia adalah reversibel jika iskemia terjadi dalam waktu singkat,
dimana sel dapat kembali menjadi normal setelah adanya reoksigenasi. Jika iskemia
berlangsung lama, maka sel akan mengalami iskemia yang ireversibel dan bila terjadi reperfusi,
maka terjadi kerusakan baru pada sel melalui peningkatan pembentukan reactive oxygen
species (ROS).32

Produksi ROS terjadi dari disfungsi mitokondria, seperti yang klasik terjadi pada syok
septik serta konversi xanthin dehidrogenase menjadi xanthin oksidase yang teraktivasi selama
iskemia dan trauma reperfusi. ROS dapat memacu pelepasan sitokin dari sel imun,
mengaktivasi kaskade inflamasi, dan meningkatkan ekspresi adhesi molekul, yang diperantarai
melalui peningkatan ekspresi NF-kB sehingga respons inflamasi berlipat ganda serta
memperparah kerusakan jaringan. Jalur dan lingkaran ini merupakan sentral yang mendasari
patofisiologi penyakit kritis dengan respons inflamasi sistemik dan disfungsi multiorgan. 33
SIMPULAN

Pemberian ketamin dosis 0,6mg, 1,2mg dan 2,5 mg intravena menunjukkan perbedaan
bermakna pada kadar Interleukin 6 dibanding kontrol pada tikus wistar yang diberi LPS.
Pemberian ketamin dosis 1,2 mg intravena merupakan dosis yang efektif untuk menurunkan
kadar interleukin 6 pada mencit yang di beri LPS
 DAFTAR PUSTAKA

1. Stearns-Kurosawa DJ, Osuchowski MF, Valentine C, Kurosawa S, Remick DG. 2011.

The pathogenesis of sepsis. Annu Rev Pathol 6:19–48.
2. Hotchkiss SR, Karl EI. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis.2003;348:138-
50.
3. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. 2011. The pro- and anti-
inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta
1813:878–888.
4. Karl IE. Pathogenesis of sepsis and multiorgan dysfunction. J Cell Biochem
1992;267:10931-44.
5. Oberholzer C, Oberholzer A, Clare-salzler M, Moldawer LL. Apoptosis in sepsis: a
new target for therapeutic exploration. The FASEB Journal 2001;15:879-892
6. RL Paterson, NR Webster.Sepsis and the Systemic inflammatory Responsse Syndrome.
R.Coll.Surg.Edinb 2000;178-182.
7. Vincent JL, Zhang J, Szabo C, Preiser JC. Effect of Nitric Oxide in Septic Shock. Am
J Respir Crit Care Med 2000;16(1):1781-85.
8. Moncada S, Higgs A. The L-Arginine-Nitric oxide pathway. NEJM 1993;329:2002-12.
9. Frink M, van Griensven M, Kobbe P, Brin T, Zeckey C, Vaske B, et al. 2009. IL-6
predicts organ dysfunction and mortality in patients with multiple injuries. Scand J
Trauma Resusc Emerg Med 17:49.
10. Tschaikowsky K, Hedwig-Geissing M, Braun GG, RadespielTroeger M. 2011.
Predictive value of procalcitonin, interleukin- 6, and C-reactive protein for survival in
postoperative patients with severe sepsis. J Crit Care 26:54–64
11. Lange M, Bröking K. Role of ketamine in sepsis and systemic inflammatory response
syndrome.Anaesthesist. 2006;55(8):883-91.
12. Hartemink KJ, Groeneveld AB. 2010. The hemodynamics of human septic shock relate
to circulating innate immunity factors. Immunol Invest 39:849–862.
13. Abbas AK. Basic Immunology: Functions and disorders of the immune system. 2nd ed.
Philadelphia: Elsevier Saunders Companies.2007; p175-85.
14. Wright G, Singh IS, Hasday JD, Farrance1 IK, Hal1 G, Cross AS, and Rogers TB.
Endotoxin stress-responsse in cardiomyocytes: NF- B activation and tumor necrosis
factor- expression. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;282:872-79.
15. Szabo C, Thiemermann C, Wu CC, Peretti M, Vane RJ. Attenuation of the induction
of nitric oxide synthase by endogenous glucocorticoids accounts for endotoxin
tolerance in vivo. National Academy of Science 1994;91:271-275.
16. Chalaris A, Garbers C, Rabe B, Rose-John S, Scheller J. 2011. The soluble Interleukin
6 receptor: generation and role in inflammation and cancer. Eur J Cell Biol 90:484–494.
17. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. 2011. The pro- and anti-
inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta
1813:878–888.
18. Rose-John S, Waetzig GH, Scheller J, Grotzinger J, Seegert D. 2007. The IL-6/sIL-6R
complex as a novel target for therapeutic approaches. Expert Opin Ther Targets
11:613–624.
19. Stearns-Kurosawa DJ, Osuchowski MF, Valentine C, Kurosawa S, Remick DG. 2011.
The pathogenesis of sepsis. Annu Rev Pathol 6:19–48.
20. Frink M, van Griensven M, Kobbe P, Brin T, Zeckey C, Vaske B, et al. 2009. IL-6
predicts organ dysfunction and mortality in patients with multiple injuries. Scand J
Trauma Resusc Emerg Med 17:49.
21. Greenhill CJ, Rose-John S, Lissilaa R, Ferlin W, Ernst M, Hertzog PJ, et al. 2011. IL-
6 trans-signaling modulates TLR4-dependent inflammatory responses via STAT3. J
Immunol 186:1199– 1208.
22. Hartemink KJ, Groeneveld AB. 2010. The hemodynamics of human septic shock relate
to circulating innate immunity factors. Immunol Invest 39:849–862.
23. Stoelting, Hiller. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. 4th Ed.
Philadelpia: Williams and Wilkins; 2006: p141-54.
24. Reves GJ, Glass ASP, Lubarsky AD. Nonbarbiturate Intravenous Anesthetics. In:
Miller DR. Anesthesia. 5th Ed. Philadelpia: Churchill Livingstone; 2000:p229-72.
25. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, Larson CP. Nonvolatile anesthetic agents. In :
Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, Larson CP. Clinical Anesthesiology 4th ed. New
York : Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical Publishing Edition, 2006 : p164.
26. Kawasaki C, Kawasaki T, Ogata M, Nandate K, Shigematsu A. Ketamine isomers
supress supernatigen-induced proinflamatory cytokine production in human whole
blood. Can J Anesthesia 2001;48(8):819-23 13
27. sartelle P K, Bull S, Duk P V, Gremmels J, Hellebrekers L. Ketamine inhibits LPS-
induce Tumor Necrosis Faktor-alpha and Interleukin-6 in an Equine Macrophag Cell
Line. Section Anesthesiologi and Intensive Care, Utrecht University; 2005: 257-62.
28. Hogg N. Pro-oxidant and Antioxidant Effect of Nitric Oxide. In: Favier EA, Cadet J,
Kalyanaraman B, Fontecave M, Pierre LJ. Analysis of Free Radicals in Biological
Systems. Switzerland; 2001:37-49.
29. Yi Chang, TL Chen, JR Sheu, RM Chen. Effect of Ketamin to The Macrophage
Function. Toxicology and applied pharmacology 2005;204 : 2735.
30. Danielle P K, Bull S, Duk P V, Gremmels J, Hellebrekers L. Ketamin inhibits LPS-
induce Tumor Necrosis Faktor-alpha and Interleukin-6 in an Equine Macrophag Cell
Line. Section Anesthesiologi and Intensive Care, Utrecht University; 2005: 257-62.
31. Sarton E, Teppema LJ, Oliever C, Neuwenhuies, Matthes H, Kiffer BL, Dahan A. The
Involvement of the Opioid Receptor in Ketamine-Induced Respiratory Depression and
Antinociception. Anesthesia and Analgesia journal 2001;93:1495–500.
32. Jimi N, Segawa K, Minami K, Sata T, Shigemitsu A. Inhibitory Effect of the
Intravenous Anesthetic, Ketamine, on Rat Mesangial Cell Proliferation. Anesthesia and
Analgesia journal 1997;84:190-5.
33. Hogg N. Pro-oxidant and Antioxidant Effect of Nitric Oxide. In: Favier EA, Cadet J,
Kalyanaraman B, Fontecave M, Pierre LJ. Analysis of Free Radicals in Biological
Systems. Switzerland; 2001:37-49