Publicado antes de impresión el 16 de agosto 2017 como consecuencia 10.1212 / WNL.
0000000000004362
Georgios Tsivgoulis, MD
Vasileios-Arsenios
Lioutas, MD
Panayiotis Varelas, MD
Aristeidis H. Katsanos,
Maryland
Nitin Goyal, MD Robert
Mikulik, MD Kristian Barlinn,
MD Christos Krogias, MD
Vijay K. Sharma, MD
Konstantinos Vadikolias,
Maryland
Efthymios Dardiotis, MD
Theodore
Karapanayiotides, MD
Alexandra Pappa, MD Christina
Zompola, MD Sokratis
Triantafyllou,
Maryland
Odysseas Kargiotis, MD Michael
Ioakeimidis, MD Sotirios
Giannopoulos,
Maryland
Ali Kerro, MD
Argyrios Tsantes, MD Chandan
Mehta, MD Mathew Jones,
Farmacia Christoph Schroeder,
MD Casey Norton, BS
Anastasios Bonakis, MD Jason
Chang, MD Anne W. Alexandrov,
Doctor en Filosofía
Panayiotis Mitsias, MD
Andrei V. Alexandrov,
Maryland
Correspondencia con el Dr.
Tsivgoulis:
tsivgoulisgiorg@yahoo.gr
datos suplementarios en
Neurology.org
ª 2017 Academia Americana de Neurología. Se prohibe la reproducción no autorizada de este artículo.
anticoagulante oral directa - vs vitamina K antagonista - hemorragia
intracerebral no traumática relacionada
ABSTRACTO
Objetivo: Para comparar el perfil de neuroimagen y los resultados clínicos en los pacientes con hemorragia intracerebral (HIC) en relación con
el uso de los antagonistas de la vitamina K (AVK) o anticoagulantes orales directas (DOACs) para la fibrilación auricular no valvular (FANV).
métodos: Se evaluaron pacientes consecutivos con FANV con no traumática, anticoagulantrelated ICH admitió a los 13 centros de atención
terciaria accidente cerebrovascular durante un período de 12 meses. También se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de estudios
observacionales elegibles que informaron las características iniciales y los resultados en los pacientes con HIC relacionada con DOAC VKA- o.
resultados: Se evaluó prospectivamente 161 pacientes con HIC relacionada con la anticoagulación (media de 75,6 años 6
9,8 años, 57,8% hombres, el ingreso promedio de los NIH Stroke Scale [NIHSS adm] anotar 13 puntos, rango intercuartil 6 - 21). relacionados con
DOAC (n 5 47) y la relacionada con AVK (n 5 114) ICH no difirió en la demografía, los factores de riesgo vascular, HAS-BLED y CHA 2 DS 2- anota
VASc, y pretratamiento antiplaquetario a excepción de una mayor prevalencia de la enfermedad renal crónica en ICH relacionados con AVK. Los
pacientes con HIC relacionada con DOAC tuvieron una menor mediana NIHSS adm las puntuaciones (8 [3 - 14] vs 15 [7 - 25] puntos, pag 5 0,003), la
mediana de volumen hematoma línea de base (12,8 [4 - 40] vs 24,3 [11 - 58,8] cm 3, pag 5 0,007), y la puntuación mediana ICH (1 [0 - 2] frente a 2 [1 - 3]
puntos, pag 5 0,049). Severe ICH (.2 puntos) fue menos frecuente relacionada inDOAC-ICH (17,0% frente a 36,8%, pag 5 0,013). En los análisis
multivariables, ICH relacionados con DOAC se asoció independientemente con un volumen de hematoma de línea de base inferior ( pag 5 0,006),
baje NIHSS adm puntuaciones ( pag 5 0,022), y una menor probabilidad de ICH severa (odds ratio [OR] 0,34, 95% intervalo de confianza [IC] 0,13 - 0,87,
pag 5 0,025). En un metanálisis de estudios elegibles, ICH relacionados con DOAC se asoció con volúmenes hematoma basales inferiores al
ingreso CT (diferencia de medias estandarizada 5 2 0,57, 95% CI 2 1,02 a 2 0,12, pag 5
0,010) y más baja en tasas de mortalidad hospitalaria (OR 5 CI 0,44, 95% 0.21 - 0.91, pag 5 0,030).
conclusiones: relacionados con DOAC ICH es associatedwith menor volumen del hematoma línea de base y en menor déficit neurológico al ingreso en el
hospital en comparación con HIC relacionada con AVK. Neurología ® 2017; 89: 1 - 10
GLOSARIO
CI 5 intervalo de confianza; CMB 5 microbleed cerebral; CMB-EMPRESA 5 Microhemorragias cerebral durante los anticoagulantes orales para no antagonistas de vitamina K o la terapia con warfarina
en el accidente cerebrovascular pacientes con fibrilación auricular no valvular; DOAC 5 anticoagulante oral directa;
ICH 5 hemorragia intracraneal; INR 5 razón normalizada internacional; RIC 5 rango intercuartil; ALCE 5 Meta-análisis de estudios observacionales Epidemiología; señora 5 escala de Rankin
modificada; NIHSS 5 Escala NIH Stroke; FANV 5 fibrilación auricular no valvular; O 5 odds ratio; PRISMA 5 Información artículos preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis; CONFIAR
5 Evaluación aleatoria de Long Term-Tratamiento anticoagulante; ROCKET AF 5 Rivaroxaban oral una vez al día inhibición directa del factor Xa En comparación con la vitamina K
Antagonismo de prevención del ictus y de la embolia de prueba en la fibrilación auricular; AVK 5 vitamina K antagonista.
La anticoagulación oral evita tromboembolismo y reduce significativamente la mortalidad en pacientes con fibrilación
auricular no valvular (FANV). 1 La complicación más temida relacionada con el uso de la anticoagulación oral es la
hemorragia intracraneal (ICH), que se ha asociado con un mayor
Desde el Departamento de Neurología (GT, NG, AK, JC, AWA, AVA), Universidad de Tennessee Health Science Center, Memphis; Segundo Departamento de Neurología (GT, AHK, CZ, ST, MI,
AB), “ Attikon ” Hospital, Facultad de Medicina, Universidad de Atenas, Grecia y Nacional; Departamento de Neurología (V.-AL, CN), Beth Israel Deaconess Medical Center, Escuela de Medicina de
Harvard, Boston, MA; Departamento de Neurología (PV, CM, MJ, PM), Henry Ford Hospital, Detroit, MI; Departamento de Neurología (AHK, SG), Universidad de la Escuela de Medicina Ioannina,
Grecia; Centro Internacional de Investigación Clínica (RM), Departamento de Neurología, Santa Ana ' s hospital y la Universidad Masaryk, Brno, República Checa; Departamento de Neurología (KB),
Stroke Center de la Universidad de Dresde; Departamento de Neurología (CK, CS), St. Josef-Hospital de la Universidad del Ruhr en Bochum, Alemania; División de Neurología (VKS), Yong Loo Lin
Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Singapur; Departamento de Neurología (KV), Universidad Demócrito de Tracia, Alexandroupolis, Grecia; Departamento de Neurología (ED, AP),
Universidad de Tesalia, Larisa; Segundo Departamento de Neurología (TK), el Hospital Universitario de AHEPA, Universidad Aristotélica de Tesalónica; Unidad de Ictus agudo (OK), el Hospital
Metropolitano, Pireo; Laboratorio de Hematología y Banco de Sangre Unidad (AT), “ Attikon ” Hospital, Facultad de Medicina, Universidad de Atenas, Grecia y Nacional; Australian Catholic University
(AWA), Escuela de Enfermería, Sydney, Australia; y el Departamento de Neurología (PM), Universidad de Creta, Heraklion, Grecia. Ir a Neurology.org para todos los detalles. Los fondos de la
información y divulgaciones considerados relevantes por los autores, en su caso, están previstos al final del artículo.
© 2017 Academia Americana de Neurología 1
 probabilidad de que tanto la expansión del hematoma y la explorar en busca de la presencia de edema o el desplazamiento de la línea media dentro de las primeras

24 horas desde el evento índice.

mortalidad. 2 A pesar de que los anticoagulantes orales directas
Para cada paciente incluido, además, que calculó la correspondiente puntuación del
(DOACs) han demostrado ser seguros y eficaces para la índice de masa corporal, el aclaramiento de creatinina al ingreso estimado por la fórmula de

prevención del ictus isquémico en pacientes con FANV 3,4 con la Cockcroft-Gault, CHA 2 DS 2- VASc puntuación, 13 HAS-BLED puntuación, 14 y la puntuación de la

mitad del riesgo de ICH en comparación con antagonistas de la HIC. 15 ICH severa al ingreso se define como un evento de índice con una puntuación de ICH

vitamina K (AVK), 5,6 resultados preliminares de un registro

. 2. Este punto de corte específico se seleccionó debido a que en la cohorte original una
multicéntrico reciente indican que DOACrelated ICHs también puntuación de ICH de 0,2 se asoció con un aumento significativo en la mortalidad a los 30 días

conllevan un alto riesgo tanto para la expansión del hematoma y (72% vs 26%). 15

los resultados clínicos desfavorables. 7 La preocupación por tanto En los centros participantes, todos los pacientes fueron tratados de acuerdo con

las directrices actuales para la gestión de HIC espontánea. dieciséis Intubación, la

la expansión del hematoma y posteriores peores resultados en
descompresión quirúrgica, o el drenaje ventricular externo se indican por caso sobre la
ICHs relacionados con DOAC se ve agravada por la falta de base tanto de deterioro neurológico y los hallazgos en la repetición de la exploración

antídotos específicos aprobados para DOACs (a excepción de CT. NIH Stroke Scale (NIHSS) puntuación a las 24 horas y el alta hospitalaria y

puntuaciones de la escala de Rankin modificada (MRS), tanto en alta ya los 3 meses se

dabigatrán) en comparación con los AVK. 8
obtuvieron como estándar de tratamiento para todos los pacientes. Discapacidad a los 3

meses se definió como una puntuación MRS de 0,2. 12

En vista de las anteriores consideraciones, hemos tratado aprobaciones estándar de protocolo, registros y autorizaciones de los
pacientes. El estudio fue aprobado por los comités de normas éticas institucionales
de comparar los perfiles de neuroimagen y los resultados
correspondientes en cada centro participante, y el consentimiento informado por escrito
clínicos entre DOAC- y ICHs no traumáticas relacionadas con
se obtuvo de todos los pacientes o tutores.
AVK en un estudio multicéntrico, prospectivo, de corte
transversal. Dados los escasos datos disponibles que
estrategia de búsqueda y extracción de datos a partir de estudios anteriores.
comparan los resultados de neuroimagen y clínicos entre
El meta-análisis ha adoptado los Elementos de Información preferidos para revisiones
DOAC- e ICH relacionados con AVK, también se realizó una sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) directrices para las revisiones sistemáticas y

revisión sistemática y meta-análisis para resumir todos los metaanálisis 17 y estaba escrito según el Meta-análisis de estudios observacionales

Epidemiología propuesta (ALCE). 18 Elegibles los estudios de observación que

datos de la literatura disponible y para evaluar aún más la
informaron las características iniciales y los resultados en los pacientes con HIC
asociación de DOAC (vs VKA-) relacionados con la ICH con VKArelated o relacionados con DOAC se identificaron mediante búsquedas en

medidas de resultados radiológicos y clínicos. MEDLINE y SCOPUS.

En cada estudio que cumplieron con los criterios de inclusión, para el análisis

cuantitativo, la Escala de Newcastle-Ottawa para evaluar la calidad de los estudios no

aleatorizados en meta-análisis se utilizó la herramienta. 19

MÉTODOS población del estudio multicéntrico y métodos.
El control de calidad y la identificación de polarización se realizaron de forma independiente
Prospectivamente incluyó a pacientes consecutivos con la historia de la HIC no traumática y
por 3 revisores (GT, AHK, y AVA), y todos los conflictos emergentes se resolvieron con el
positiva de la ingesta de anticoagulante oral que se presenta en las salas de emergencia de
consenso. Para cada estudio incluido, el número de eventos en pacientes con relacionado
los centros de derrames de atención terciaria participantes durante un período de 1 año
AVK-o se identificaron relacionados con DOAC ICH, y se calcularon las razones de
(junio el año 2015 - julio
posibilidades (OR) correspondientes. Para los estudios con una célula cero, se utilizó una
2016). Más específicamente, la definición de ICH relacionados con AVK requiere el uso
corrección de continuidad de 0,5 según sea apropiado. Los resultados continuos se
eficaz de AVK con una relación internacional normalizada (INR) de .1.5 en ingreso en el
agruparon como diferencias de medias estandarizadas, calculado como la diferencia de
hospital como se ha descrito previamente. 9 Los pacientes con mayor trauma en la cabeza
medias dividido por las DE agrupadas correspondientes. Más detalles sobre el protocolo de
o conocido causa estructural o vascular subyacente de ICH se excluyeron de la
meta-análisis están disponibles en el material complementario.
evaluación adicional. También se excluyeron los pacientes con isquemia cerebral y la

transformación hemorrágica. Los detalles de la lista completa de las instituciones

participantes, los parámetros que fueron registrados, y el análisis estadístico están

disponibles en el material complementario al Neurology.org. 10 Análisis estadístico. Multicéntrico estudio transversal. Las comparaciones
estadísticas entre los diferentes subgrupos se realizaron con ensayos apropiados.

La distribución de los 3 meses mRS las puntuaciones entre los grupos se comparó

TC craneal sin se realizaron para todos los pacientes, tanto en la línea de base y con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel y ordinal univariable / multivariable

dentro de 24 horas después de ictus. hallazgos de la TC fueron interpretados y extraídos de logístico

forma independiente por cualquiera de los neurólogos o neuroradiólogos en cada institución regresión (análisis de cambio). 20

participante que no tenían conocimiento de cada paciente ' s datos clínicos. volumen Los análisis de regresión univariable y multivariable también se utilizaron para evaluar

Hematoma tanto en la línea de base y el seguimiento (dentro de las primeras 24 horas) TC las asociaciones entre las características basales y los resultados de interés. En todos los

se calculó a partir de los trozos de imágenes de TC en cada paciente con el método ABC / análisis de regresión lineal, volumen hematoma línea de base y la admisión NIHSS (NIHSS ADM)

2, 11 mientras que la expansión de hematoma a las 24 horas se definió como un aumento puntuación fueron raíz cúbica y log transformado, respectivamente, para satisfacer las

absoluto de .12.5 ml o un aumento relativo de 0,33% en volumen de hematoma en el TC 24 hipótesis estadísticas con respecto a la normalidad de la distribución. 21,22

horas en comparación con la TC admisión. 12 Repetir las tomografías computarizadas

también se evaluaron sistemáticamente y se comparan con la admisión CT Hemos informado a todas las asociaciones como coeficientes de regresión lineal en los modelos

de regresión lineal, RUP en modelos de regresión logística, y OR comunes en los modelos de

regresión ordinal.

2 89 12 de septiembre de Neurología, 2017

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 tabla 1 Las características basales de los pacientes tratados previamente con DOACs y AVK

Variable DOACs (n 5 47) AVK (n 5 114) pag Valor

Las características clínicas basales

La edad, la media 6 SD, y 76.6 6 9.5 75.2 6 9.9 0,417

Masculino, % 57.4 57.9 0,958

IMC, significa 6 SD, kg / m 2 27,0 6 5.5 28.4 6 6.6 0,248

Carrera, %

Blanco 87.2 72.8

Negro 6.4 16.7

asiático 6.4 8.8

Hispano 0 1.7

CHA 2 DS 2- VASc puntuación, la media 6 Dakota del Sur 4.5 6 1.8 4.4 6 1.6 0,771

HAS-BLED puntuación, la media 6 Dakota del Sur 2.7 6 1.0 2.9 6 1.1 0,143

Hipertensión,% 95.7 93.8 0,636

Diabetes mellitus,% 44.7 41.2 0,687

La hiperlipidemia,% 51.1 57.9 0,427

La insuficiencia cardíaca,% 21.3 24.6 0,655

fumar en la actualidad,% 6.4 11.4 0,333

Enfermedad de la arteria coronaria, % 23.4 39.5 0,052

La enfermedad renal crónica,% 6.5 21.9 0,020

Historia de cualquier accidente cerebrovascular,% 39.5 38.3 0,889

Antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico,% 38.3 37.7 0,945

Historia de la HIC,% 6.4 6.1 0,954

pretratamiento con estatinas,% 47.7 59.1 0,199

pretratamiento antiplaquetario,% 27.3 38.5 0,187

Dual pretratamiento antiplaquetario,% 2.3 7.3 0,231

tipo DOAC, n (%)

dabigatrán 8 (17) - -

rivaroxaban 24 (51)

apixaban 15 (32)

puntuación NIHSS al ingreso, la mediana (IQR) 8 (3 - 14) 15 (7 - 25) 0,003

GCS al ingreso, la mediana (IQR) 14 (12 - 15) 13 (7 - 15) 0,008

PAS admisión, significa 6 SD, mm Hg 175,1 6 31.9 172,5 6 32.1 0,639

DBP admisión, significa 6 SD, mm Hg 94.4 6 20.4 91.4 6 18.5 0,377

los valores de laboratorio de referencia

INR al ingreso, significa 6 Dakota del Sur 1.6 6 0,72 2.9 6 1.14 , 0,001

TTPa el momento del ingreso, la media 6 SD, s 34.8 6 6.1 40.3 6 11.2 0,002

El recuento de plaquetas, la mediana (IQR), n 3 10 3 / metro L 195 (172 - 233) 206 (166 - 256) 0,635

Aclaramiento de creatinina al ingreso, significa 6 SD, mL / min 66.4 6 18.4 66.5 6 34.1 0,980

hallazgos línea de base CT

hemorragia lobar,% 44.7 58.8 0,102

La hemorragia intraventricular,% 36.2 43.0 0,424

volumen de línea de base ICH, la mediana (IQR), cm 3 12,8 (4 - 40) 24,3 (11 - 58.8) 0,007

Línea de base ICH volumen> 30 cm 3,% 25.5 45.6 0,018

Continuado

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 tabla 1 Continuado

Variable DOACs (n 5 47) AVK (n 5 114) pag Valor

puntuación de la HIC, la mediana (IQR) 1 (0 - 2) 2 (1 - 3) 0,049

Severe ICH,% un 17.0 36.8 0,013

Abreviaturas: aPTT 5 activado tiempo de tromboplastina parcial; IMC 5 índice de masa corporal; CrCl 5 aclaramiento de creatinina; DBP 5

presión arterial diastólica; DOAC 5 anticoagulante oral directa; GCS 5 Escala de Coma de Glasgow; ICH 5 hemorragia intracerebral; INR 5 razón normalizada internacional; RIC 5 rango

intercuartil; NIHSS 5 Escala NIH Stroke; PAS 5 presión sanguínea sistólica; AVK 5 vitamina K antagonista.

un Definida como una puntuación de 0,2 ICH.

RESULTADOS Multicéntrico estudio transversal. Un total de 161 pacientes relacionados DOAC-ICH se pretrataron con dabigatran (n 5 8),
consecutivos con ICH (media de 75,6 años de edad rivaroxaban (n 5 24), y apixaban (n 5 15).
6 9,8 años, 57,8% hombres, la mediana NIHSS adm anotar 13 puntos,

rango intercuartil [IQR] 6 - 21) fueron admitidos en las 13 instituciones Los pacientes con VKA- e ICH relacionados con DOAC no mostraron

participantes durante el periodo de 1 año con relacionados con DOAC diferencias significativas en los datos demográficos, HAS-BLED y CHA 2 DS 2- anota

(n 5 47) y la relacionada con AVK (n 5 114) ICH. Los 47 pacientes con VASc, medicamentos antitrombóticos, o factores de riesgo vasculares, con

excepción de un mayor

Tabla 2 Los resultados clínicos y radiológicos de pacientes con HIC pretratados con DOACs y AVK

Variable DOACs (n 5 47) AVK (n 5 114) pag Valor

Terapias / intervenciones,%

FFP 6.4 27.2 0,003

PCC 34.0 59.6 0,003

La vitamina K 10.8 71.9 , 0,001

Idarucizumab 2.2 - -

La descompresión quirúrgica 6.3 7.9 0,740

drenaje ventricular externo 14.9 15.8 0,887

intubación 23.4 32.4 0,254

Radiológica resultados a las 24 h

volumen ICH a las 24 h, cm 3 mediana (IQR) 19,8 (6,9 - 43.6) 28,4 (12,6 - 56) 0,217

volumen ICH> 30 cm 3 a las 24 h,% 42.5 56.1 0,117

El crecimiento absoluto ICH a las 24 h, la mediana (IQR) 1.12 ( 2 0,83 a 5.6) 2.6 ( 2 1.73 a 15) 0,347

expansión Hematoma,% 23.1 37.1 0,116

Edema cerebral, % 53.2 71.0 0,030

cambio de la línea media,% 26.1 45.6 0,022

Resultados clínicos

puntuación NIHSS a las 24 h, la mediana (IQR) 6 (2 - 15) 15 (6 - 23) 0,007

Absolute disminución NIHSS a las 24 h, la mediana (IQR) 0 ( 2 1 a 1) 0 ( 2 2 a 0) 0,274

Días de hospitalización, la mediana (IQR) 8 (4 - 17) 8,5 (4 - 14) 0,446

puntuación NIHSS al alta, mediana (IQR) 3 (1 - 10) 6 (3,5 - 15) 0,011

puntuación MRS a la descarga, la mediana (IQR) 3 (1 - 5) 4 (3 - 6) 0,002

La mortalidad hospitalaria,% 21.2 33.3 0,128

MRS puntuación a los 3 meses, la mediana (IQR) segundo 3 (0 - 5) 4 (3 - 6) 0,001

Discapacidad a los 3 meses, a% b 51.1 76.3 0,002

La mortalidad a los 3 meses,% segundo 21.7 36.3 0,075

Abreviaturas: DOAC 5 anticoagulante oral directa; FFP 5 plasma fresco congelado; ICH 5 hemorragia intracerebral; RIC 5

rango intercuartil; señora 5 escala de Rankin modificada; NIHSS 5 Escala NIH Stroke; PCC 5 complejo de protrombina se concentra; AVK 5 vitamina K antagonista.

un Definida como una puntuación MRS de 0,2.

segundo Un paciente perdió durante el seguimiento.

4 89 12 de septiembre de Neurología, 2017

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 Figura 1 Horizontal “ Grotta ” barras

Distribución de puntuaciones de Rankin escala modificada a los 3 meses en pacientes con hemorragia intracerebral pretratado con anticoagulantes orales (directos DOACs) o antagonistas de

la vitamina K (AVK).

prevalencia de enfermedad renal crónica en pacientes VKApretreated Un paciente tratado previamente con dabigatran recibió tratamiento con

(21,9% frente a 6,5%, pag 5 0,020). No se encontraron diferencias en los idarucizumab.

parámetros de laboratorio de referencia, excepto para una mayor INR (2,9 6 Los 2 grupos no mostraron diferencias en los parámetros de neuroimagen a

1,14 frente a 1,6 las 24 horas, excepto para el edema cerebral y el desplazamiento de la línea

6 0,72, pag , 0,001) y tiempo de tromboplastina parcial activada media, que eran menos frecuentes en DOACrelated ICH (53,2% frente a 71,0%, pag

(40,3 6 11,2 vs 34,8 6 6.1, pag 5 5 0,030; y

0.002) valores encontrado como se espera en los pacientes con VKA- 26,1% vs 45,6%, pag 5 0,022). Por otra parte, las tasas de expansión

comparación con ICH relacionados con DOAC (tabla 1). Los pacientes con hematoma (23,1% frente a 37,1%, pag 5

HIC relacionada con DOAC tuvieron una menor mediana NIHSS adm las 0,116) y ICH volumen .30 cm 3 a las 24 horas (42,5% frente a 56,1%, pag 5 0,117)

puntuaciones (8 [IQR 3 - 14] vs 15 [IQR 7 - 25] puntos, pag 5 0,003), mayor tendió a ser menor en pacientes con ICH relacionados con DOAC. Los

de admisión mediana de Coma de Glasgow puntuaciones de la Escala (14 pacientes con ICH relacionados con DOAC tenían puntuaciones NIHSS

[IQR 12 - 15] vs 13 [IQR 7 - 15] puntos, pag 5 0,008), y un menor volumen de mediana inferiores a las 24 horas (6 [IQR 2 - 15] vs 15 [IQR 6 - 23] puntos,

ICH mediana basal (12.8 [IQR 4 - 40] vs 24.3 [IQR 11 - 58,8] cm 3, pag 5 0,007).

Por otra parte, de volumen ICH línea de base .30 cm 3 fue menos frecuente pag 5 0,007) y en el Hospital de descarga (3 [IQR 1 - 10] vs 6 [IQR 3.5 - 15]

en DOACrelated ICH (25,5% frente a 45,6%, pag 5 0,018). La puntuación puntos, pag 5 0,011). También presentaron con puntuaciones más

mediana ICH también fue menor en DOACrelated ICH (1 [IQR 0 - 2] frente a bajas mRS mediana en descarga (3 [IQR 1 - 5] vs 4 [IQR 3 - 6] puntos, pag

2 [IQR 1 - 3] puntos, 5 0,002) y a los 3 meses (3 [IQR 0 - 5] vs 4 [IQR 3 - 6] puntos, pag 5

0,001). Además, los pacientes con HIC relacionada con DOAC tenían

pag 5 0,049), mientras que grave ICH (ICH anotar 0,2) fue menos discapacidad inferior (MRS) .2 anotar tasas a los 3 meses (51,1% vs 76,3%, pag

frecuente en ICH relacionados con DOAC (17% vs 5 0,002) y mayor mejoría funcional 3-meses (desplazamiento a análisis en las

36,8%, pag 5 0,013). puntuaciones de MRS) en comparación con ICH relacionados con AVK ( pag ,

intervenciones farmacológicas durante la hospitalización,

incluyendo la administración de plasma fresco congelado, 0,001 por la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel; Figura 1). Los 2 grupos no

concentrados de complejo de protrombina, y vitamina K, fueron más difieren en términos de intrahospitalaria (21,2% frente a 33,3%, pag para la

comunes ( pag , 0,01) en pacientes con VKA- comparación con prueba de log-rank 5 0,128) y 3 meses (21,7% frente a 36,3%, pag para la

aquellos con ICH relacionados con DOAC. Sin embargo, no se prueba de log-rank 5

detectaron diferencias en la tasa de procedimientos invasivos 0,092; Figura E-1) las tasas de mortalidad. En la regresión univariable

(intubación, la descompresión quirúrgica, o de drenaje ventricular y multivariable análisis, relacionados con DOAC ICH se asoció

externo) entre los 2 grupos durante la hospitalización (tabla 2). independientemente con volumen hematoma línea de base inferior

89 12 de septiembre de Neurología, 2017 5

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 Tabla 3 regresión lineal simple y múltiple analiza la evaluación de la asociación de las características iniciales con raíz cúbica del volumen del hematoma en el ingreso

hospitalario

Regresión lineal simple Regresión lineal múltiple

coeficiente de regresión lineal coeficiente de regresión lineal

(95% CI) pag (95% CI) pag

Años 0,002 ( 2 ,02-0,021) 0,863 - -

Masculino 2 0,093 ( 2 0,473 a 0,286) 0,628 - -

IMC 0,007 ( 2 0,025 a 0,039) 0,670 - -

CHA 2 DS 2- puntuación VASc 0,088 ( 2 Desde 0,024 hasta 0,200) 0,123 - -

HAS-BLED puntuación 0,239 (0,069 a 0,409) 0,006 0,212 (0,031 a 0,393) 0,022

Hipertensión 0,125 ( 2 0,692-0,942) 0,764 - -

La diabetes mellitus 0,060 ( 2 0,320-0,440) 0,756 - -

hiperlipidemia 2 0.190 ( 2 ,567-,186) 0,320 - -

La insuficiencia cardíaca 2 0,088 ( 2 0,530 a 0,354) 0,694 - -

fumar en la actualidad 0,213 ( 2 0,414 a 0,840) 0,503 - -

Enfermedad de la arteria coronaria 0,335 ( 2 0,056 a 0,725) 0,103 - -

Insuficiencia renal 2 0,008 ( 2 0,504-0,488) 0,975 - -

Antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico 0,150 ( 2 0,236 a 0,536) 0,445 - -

Historia de la ICH 2 0,509 ( 2 1,282-0,265) 0,196 - -

tratamiento previo con estatinas 2 0,120 ( 2 0,510 hasta 0,271) 0,545 - -

pretratamiento antiplaquetario 0,618 (0,221-1,014) 0,002 0,462 (0,068-0,855) 0,022

pretratamiento antiplaquetaria dual 2 0,133 ( 2 0,961 a 0,695) 0,751 - -

pretratamiento DOAC 2 0,571 ( 2 0,974 a 2 0,168) 0,006 2 0,569 ( 2 0,974 a 2 0,163) 0,006

admisión PAS 0,004 ( 2 0,002 a 0,010) 0,199 - -

La admisión de DBP 0,009 ( 2 0,001 a 0,018) 0,084 0,010 (desde 0,001 hasta 0,020) 0,035

Abreviaturas: BMI 5 índice de masa corporal; CI 5 intervalo de confianza; DBP 5 presión arterial diastólica; DOAC 5 anticoagulante oral directa; ICH 5 hemorragia intracerebral; NIHSS 5 Escala

NIH Stroke; PAS 5 presión sanguínea sistólica.

coeficiente de regresión lineal ( 5 2 0.569, 95% intervalo de O 5 CI 1,44, 95% 0.69 - 3.03, pag 5 0,324; tablas de E-4 y E-5,
confianza [IC] 2 0,97 a 2 0,163, pag 5 0,006; tabla 3), baje NIHSS adm respectivamente).
puntuación coeficiente de regresión lineal ( 52 0,409, 95% CI 2 0,759 Debido a la presencia de colinealidad con respecto a la historia de

a 2 0,059, DOAC pretratamiento con tanto NIHSS adm puntuación (Tabla E-1) y el

pag 5 0,022; Tabla E-1), y una menor probabilidad de ICH severa volumen ICH línea de base (tabla

en la admisión (OR 5 0,34, 95% CI
0.13 - 0,87, pag 5 0,025; Tabla E-2). Por otra parte, relacionada con el
DOAC ICH tendía a ser asociado con una menor probabilidad de volumen
hematoma línea de base de
. 30 cm 3 en la TC admisión en modelos de regresión logística
multivariable ajustados para factores de confusión potenciales (OR
5 CI 0,46, 95% 0.20 - 1.05,
pag 5 0.067; Tabla E-3). A pesar de que DOACrelated ICH se
asoció con una menor probabilidad de discapacidad de 3 meses
(OR 5 CI 0,32, 95% 0.16 -
0,66, pag 5 0.002; Tabla E-4) y una mayor probabilidad de
1), se realizó logística univariable y multivariable adicional y análisis
de regresión ordinal en la asociación de pretratamiento DOAC con
discapacidad y la mejoría funcional después de excluir estas 2
variables de los modelos multivariables. En los análisis
multivariables finales, ICH relacionados con DOAC se asoció con
probabilidades más bajas de discapacidad 3-meses (OR 5
CI 0,45, 95% 0.20 - 0.99, pag 5 0,049; Tabla E-6) y una mayor
probabilidad de mejoría funcional 3-meses (común OR 5 CI
3,12, 95% 1.64 - 6,25,
pag 5 0.001; Tabla E-7).

mejoría funcional 3-meses (común OR

5 CI 3,03, 95% 1.58 - 5,88, pag 5 0.001; Tabla E-5) en los análisis El metanálisis de estudios de observación. Una búsqueda en MEDLINE y base de

univariable iniciales, estas asociaciones no conservó su significación datos SCOPUS produjo 460 y 328 los resultados, respectivamente. Después

estadística en los modelos multivariables ajustados por volumen del se eliminaron los duplicados, los títulos y los resúmenes de los 768 estudios

hematoma línea de base, NIHSS adm marcar, y la puntuación de la HIC restantes fueron seleccionados, y se retuvieron 7 estudios potencialmente

(OR 5 elegibles para el meta-análisis. Después de la recuperación de la

CI 0,77, 95% 0.29 - 2,04, pag 5 0,602; común

6 89 12 de septiembre de Neurología, 2017

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 Figura 2 Por pares metanálisis de estudios de observación elegibles

parcelas Forestales de la asociación entre el anticoagulante oral directa (DOAC) - hemorragia relacionada intracerebral (ICH) y los volúmenes de hematoma de admisión (A), (B) las tasas de mortalidad en el hospital, y (C) de expansión

hematoma a las 24 horas en un meta-análisis pairwise. Grupo de comparación consistía en pacientes con antagonistas de la vitamina K (AVK) - ICH relacionada. CI 5 intervalo de confianza; IV 5 varianza inversa; M-HV 5 varianza de

Mantel-Haenszel.

versión de texto completo de las antes mencionadas 7 estudios, se Q. 0,1 y yo 2, 55%), mientras que también hay que señalar que la

excluyeron 4 estudios (Tabla E-8). En la presentación final de los definición de expansión hematoma era unívoca en todos los estudios
incluidos. 21,23,24
resultados de búsqueda de la literatura, no había ningún conflicto o

desacuerdo entre los 3 revisores que realizaron la búsqueda en la

literatura, y los 3 estudios que cumplieron los criterios de inclusión, 21,23,24 junto DISCUSIÓN Los resultados de este estudio transversal sugieren que la

con los datos del presente informe, se incluyeron en ambas las síntesis relacionada con DOAC ICH tiene una neuroimagen más favorable y perfil

cualitativa y cuantitativa (Figura E-2). La evaluación de las características clínico de ingreso en el hospital en comparación con HIC relacionada con

y el sesgo de los estudios incluidos (363 pacientes en total con HIC, con AVK. Más específicamente, ICH relacionados con DOAC se asocia con

una edad media de 76,6 años, los hombres 56,8%) se muestran en la volúmenes hematoma de línea de base más bajos, NIHSS adm puntajes y

Tabla E-9. calificaciones de ICH en análisis multivariable ajustado por numerosos

factores de confusión potenciales.

En el análisis agrupado, ICH relacionados con DOAC se asoció con

volúmenes hematoma de línea de base más bajos en la admisión CT Después de que nuestros resultados se combinaron con la
(diferencia de medias estandarizada 5 2 0,57, 95% CI 2 1,02 a 2 0,12, pag 5 literatura disponible, nuestra meta-análisis por pares documentó una

0,010; 2A figura) y más baja en tasas de mortalidad hospitalaria (OR 5 menor tasa de mortalidad hospitalaria en pacientes con HIC

relacionados con DOAC. Esta observación contradice los resultados

CI 0,44, 95% 0.21 - 0.91, pag 5 0,030; Figura 2B). marginalmente tanto de la evaluación aleatoria de la anticoagulación a largo plazo

no se logró La asociación de ICH relacionados con DOAC con la (RE-LY) 25 y rivaroxaban oral una vez al día inhibición directa del factor

expansión hematoma a las 24 horas (OR 5 CI 0,47, 95% 0.22 - 1.04, Xa En comparación con la vitamina K Antagonismo de prevención del
pag 5 ictus y de la embolia de prueba en el auricular (FA cohete) ensayos

0,06; la figura 2C). En todos los análisis antes mencionados, no hay evidencia de auricular, 26 cual tiene

heterogeneidad estaba presente ( pag para Cochran

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 sugerido a 30 días similares de riesgo de letalidad para ICHs relacionados
con DOAC y relacionados con AVK. 6 Sin embargo, nuestros resultados
están de acuerdo con los resultados de un estudio reciente que informan
tasas de mortalidad más bajas en DOAC tratados en comparación con los
pacientes tratados con AVK con HIC traumática. 27 Las diferencias de
potencial en las características basales y en el manejo de los pacientes
con HIC durante la hospitalización puede dar cuenta de estos resultados
discrepantes entre los estudios observacionales y ensayos controlados
aleatorios. Además, una menor tasa marginalmente no significativa de la
expansión hematoma (OR 5 CI 0,47, 95% 0.22 - 1.04, pag 5
0.06) se registró en el pairwise meta-análisis de los estudios disponibles
que informaron resultados radiológicos en pacientes con tanto DOAC- y
ICH relacionados con AVK. Este hallazgo es intrigante y merece mayor
investigación ya que la prevalencia combinada de la expansión del
hematoma informó en todos los estudios disponibles sobre la HIC
relacionada con DOAC (17,9%; IC del 95%: 8,4 - 34,2; Tabla E-10 y la
figura e-3) parece ser más baja que las respectivas tasas de expansión
hematoma reportados en 3 grandes estudios previos que evaluaban los
pacientes con ICH relacionados con AVK (36,0%, 50,0% y 53,8%). 9,28,29
La diferencia en el volumen de hematoma línea de base reportado
entre DOAC- y ICHs relacionados con AVK, que ya ha sido observado y
replicado en modelos animales, 30 podría atribuirse parcialmente a las
diferentes propiedades farmacológicas entre las 2 clases de
anticoagulación oral. 21,23,24 DOACs no sólo tienen una vida media más
corta que los AVK sino que también inhiben selectivamente la trombina
(dabigatran) o factor Xa (apixaban, rivaroxaban) y por lo tanto no tienen
ningún efecto en la vía de coagulación extrínseca y la posterior formación
de protrombina y la agregación plaquetaria, en contraste con los AVK . 31 Otra AVK tenían tasas más altas de la historia antiplaquetario pretratamiento en
posible explicación para el volumen hematoma más grande observado en
ICHs relacionados con AVK podría ser el mayor riesgo de tanto
microbleed cerebral presencia (CMB) 32,33 y la progresión CMB 34 en
pacientes con accidente cerebrovascular en tratamiento con AVK,
especialmente en aquellos con mayor CHA 2 DS 2- anota VASc, aumento del subgrupos según el tipo de DOAC fuera factible debido al bajo número de
tiempo de protrombina, 32 y la variabilidad del INR. 33 Debido a que este
aumento en el número CMB aún no ha sido evidente en los pacientes
tratados con DOAC, 35 la hipótesis de incidencia ICH entre DOAC- y VKA-
pacientes tratados de acuerdo con la progresión CMB será probado aún
más dentro de la configuración de las microhemorragias cerebral durante
los anticoagulantes orales para no vitamina K antagonista o terapia con
warfarina en el accidente cerebrovascular pacientes con fibrilación
auricular no valvular (CMB- estudio EMPRESA) (NCT02356432). 36
A pesar de que el presente informe es uno de los más grandes, estudios
prospectivos internacionales transversales hasta la fecha que comparan los
resultados clínicos y radiológicos en pacientes con DOAC- e ICH relacionados
con AVK (Tabla E-9), varias limitaciones deben ser reconocidos. En primer
lugar, de acuerdo con el protocolo del estudio, ningún registro de cribado
8 89 12 de septiembre de Neurología, 2017
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se mantuvo durante el período de reclutamiento del estudio, y todos
los pacientes elegibles que cumplan los criterios de inclusión
predefinidos fueron reclutados directamente después de la
evaluación inicial en cada institución participante. En segundo lugar,
los pacientes en los 2 grupos no fueron aleatorizados para DOAC o
AVK administración; por lo tanto, los desequilibrios en ambas
características basales y otros factores de confusión potenciales
podrían estar presentes. En tercer lugar, la evaluación de las
puntuaciones mRS premórbida no estaba incluido en el protocolo del
estudio. Por lo tanto, no podemos proporcionar estimaciones exactas
de los pacientes ' el estado funcional antes del evento índice. Sin
embargo, cabe señalar que los porcentajes de pacientes incluidos
con historia de cualquier accidente cerebrovascular, accidente
cerebrovascular isquémico, o ICH antes del evento índice se
distribuyen por igual entre el DOAC- y grupos tratados con AVK
(tabla 1). Por otra parte, porque el tiempo de inicio-toneuroimaging
no se registraron prospectivamente, los desequilibrios potenciales en
los 2 grupos podrían estar presentes (a pesar del hecho de que
todos los pacientes fueron sometidos a estudios de neuroimagen de
línea de base dentro de las 24 horas). Por otro lado, se debe tener
en cuenta que detectaron diferencias en las características basales
de los pacientes con DOAC- y relacionados con AVK ICH, a
excepción de aquellos relacionados directamente con el mecanismo
de la anticoagulación (INR, activado valores de tiempo de
tromboplastina parcial) y las tasas de la historia de la enfermedad
renal crónica.
En cuarto lugar, a pesar de que los pacientes con HIC relacionada con
comparación con los pacientes con HIC relacionada con DOAC (38,5% vs
27,3%), esta diferencia no fue estadísticamente significativa ( pag 5 0,187),
mientras que la historia de la ingesta antiplaquetario antes fue incorporada en
todos los análisis univariable / multivariable. En quinto lugar, no análisis de
pacientes incluidos en cada uno de los 3 subgrupos DOAC. Este análisis
puede ser clínicamente relevante porque los patrones de sangrado distinta y
los riesgos de sangrado se han reportado en diferentes DOACs. 2,37
En sexto lugar, no hubo central de adjudicación de ambos resultados
clínicos o de imagen. Sin embargo, se evaluaron todos los parámetros
radiológicos en las instituciones participantes por neuroradiólogos
cegados a los pacientes '
información clínica. En séptimo lugar, que no evaluó sistemáticamente
pacientes con resonancia magnética el ingreso en el hospital para la
detección de CMBS; por lo tanto, un posible efecto moderador del CMB
recuento de las asociaciones reportadas sigue siendo incierto. 10 Por último,
a pesar de que no se encontraron diferencias significativas entre los
pacientes con DOAC- e ICH relacionados con AVK en las tasas de
expansión del hematoma y en el hospital y 3 meses de las tasas de
mortalidad, cuando nuestros datos se acoplaron en agrupada análisis con
datos de la literatura disponible, la
 diferencias entre los pacientes con y DOAC- VKArelated ICH fueron
significativas para las tasas de mortalidad hospitalaria ( pag 5 0,03) con una
tendencia ( pag 5 0.06) por menos de expansión hematoma. Esta
observación pone de relieve el hecho de que a pesar de que nuestro
estudio observacional multicéntrico logró incluir un número elevado de
pacientes con HIC DOAC- y relacionados con AVK, siendo
presumiblemente suficiente para detectar diferencias significativas en
algunos de los resultados clínicos entre los 2 grupos. Esto pone de relieve
la necesidad de estudios adicionales con poder estadístico adecuado y bien
diseñados sobre el tema. Creemos que tanto nuestros datos de los estudios
observacionales y las estimaciones agrupadas desde el metaanálisis
podrían ofrecer una información inestimable para los cálculos de potencia y
futuras estimaciones del tamaño de la muestra.
El presente estudio multicéntrico transversal sugiere que ICHs
relacionados con DOAC parecen tener neuroimagen más favorable y
perfiles clínicos de ingreso en el hospital en comparación con HIC
relacionada con AVK. Estos resultados ponen de relieve DOACs como
una opción terapéutica atractiva en términos de riesgo de HIC grave en
pacientes con FANV y alto riesgo de hemorragia intracraneal. Esta
observación requiere una confirmación independiente en los estudios de
cohorte prospectivo de mayor tamaño, que evaluará comparativamente
más severidad ICH y proporcionar estimaciones robustas de las tasas de
incidencia de la ICH acumuladas entre DOAC- y los pacientes tratados
con AVK.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Georgios Tsivgoulis: búsqueda en la literatura, figuras, el diseño del estudio, la recogida de datos,
análisis de datos, interpretación de datos, la escritura. Vasileios-Arsenios Lioutas y Panayiotis Varelas:
la recopilación de datos, interpretación de datos, la escritura. Aristeidis H. Katsanos: búsqueda en la
literatura, figuras, la recogida de datos, análisis de datos, interpretación de datos, la escritura. Nitin
Goyal, Robert Mikulik, Kristian Barlinn, Christos Krogias, Vijay K. Sharma, Konstantinos Vadikolias,
Efthymios Dardiotis, y Theodore Karapanayiotides: la recopilación de datos, interpretación de datos.
Alexandra Pappa, Christina Zompola, y Sokratis Triantafyllou: la recopilación de datos. Odysseas
Kargiotis: interpretación de los datos. Michael Ioakeimidis: la recopilación de datos. Sotirios
Giannopoulos: la recopilación de datos, interpretación de datos. Ali Kerro: la recopilación de datos.
Argyrios Tsantes: interpretación de los datos. Chandan Mehta, Mathew Jones, Christoph Schroeder, y
Casey Norton: la recopilación de datos. Anastasios Bonakis: interpretación de los datos. Jason Chang:
la recopilación de datos, interpretación de datos. Anne W. Alexandrov y Panayiotis Mitsias:
interpretación de los datos. Andrei V. Alexandrov: diseño del estudio, interpretación de datos.
financiación del estudio
R. Mikulik ha sido apoyado por el LQ1605 proyecto del Programa Nacional de sostenibilidad
II (MEYS CR) y por el proyecto FNUSAICRC, no. CZ.1.05 / 1.1.00 / 02,0123 (OP VaVpI).
REVELACIÓN
Los autores informan no hay descripciones relevantes al manuscrito. Ir a Neurology.org para
todos los detalles.
Recibido el 1 de marzo de 2017. Aceptado en su forma final 19 de junio 2017.
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Neurología publicado en línea el 16 de agosto de, 2017
DOI 10.1212 / WNL.0000000000004362

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