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11/05/2011

PROTÓTIPO

Primeiro tipo ou exemplar original,


QUÍMICA modelo. Diz-se do composto
FARMACÊUTICA I originalmente identificado que apresenta
atividade farmacológica in vivo.
AULA 5

Profa. Ms. Paula Cristina Rezende Enéas

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
ANÁLOGO
(REA)
Compostos com estruturas semelhantes tendem a
Composto cuja estrutura química é possuir a mesma atividade farmacológica.
Geralmente, exibem diferenças de potência e de efeitos
relacionada a um outro, podendo indesejáveis e, em alguns casos, de atividades diferentes.
manifestar respostas farmacológicas
distintas. O que é relação estrutura atividade?

Diferenças na atividade que estão


relacionadas à estrutura da
molécula do fármaco.

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE


(REA) (REA)
Estuda as alterações estruturais moleculares Estudo das relações estrutura-atividade
que podem ser realizadas para ampliar a de um protótipo e de seus análogos pode
utilidade dos fármacos. ser usado para determinar as partes da
estrutura do protótipo que são
responsáveis por sua atividade biológica.
Estudos realizados por pequenas alterações na
estrutura de um protótipo, seguidos de testes
em que se observa os efeitos biológicos de tais
modificações químicas.

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GRUPO FARMACOFÓRICO OU SEJA...


“ conjunto de características eletrônicas e
estéricas que caracterizam um ou mais grupos
funcionais ou subunidades estruturais, parte molecular do fármaco essencial à
necessários ao melhor reconhecimento atividade desejada
molecular pelo receptor e, portanto, para o
efeito farmacológico desejado”

Barreiro & Mansour Fraga

Vermelho – ácido
carboxílico

Azul – éster

Verde - grupo fenila

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE


(REA) (REA)
As relações estrutura-atividade são determinadas
fazendo-se pequenas alterações na estrutura do
protótipo

+ Clorpromazina Clomipramina
antipsicótico antidepressivo

Avaliação do efeito que isto teve sobre a atividade


Substituição do átomo de S pelo –CH2-CH2-
biológica.

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RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE FATORES ESTEREOQUÍMICOS E


(REA) CONFORMACIONAIS
Envolvidos no reconhecimento molecular sítio
receptor e fármaco.

Modelo chave-fechadura: representação parcial da


Cortisol Prednisona realidade. As interações fármaco e receptor
apresentam características tridimensionais dinâmicas.

Cortisol (protótipo): hormônio corticosteróide produzido pelas


supra-renais
Prednisona (análogo): fármaco corticóide sintético

Prednisona é 30 vezes mais potente que o cortisol.

FATORES ESTEREOQUÍMICOS E
CONFORMACIONAIS
Volume molecular do ligante
Distâncias interatômicas
Arranjo espacial entre grupamentos

aspectos fundamentais na compreensão das diferenças


na interação fármaco-receptor.

Flexibilidade conformacional de proteínas TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO


e ligantes: teoria do enxaixe induzido
O ligante pode induzir uma mudança
Modelo chave-fechadura: considera o ligante e o
conformacional no receptor para permitir uma
receptor como entidades rígidas.
interação mais favorável entre os dois. Tanto o
fármaco quanto o receptor podem ter suas
Koshland introduziu os aspectos dinâmicos que
conformações alteradas e mudança na orientação de
governam o reconhecimento de um fármaco por um
grupos químicos.
receptor. Teoria do encaixe induzido.

Aspecto fundamental na interação fármaco-


receptor = acomodamento conformacional recíproco
no sítio de interação (receptor).

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TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO Interação com receptores


Flexibilidade das estruturas dos ligantes e dos Receptor nicotínico

receptores é responsável pelo fato do mesmo ligante


ser capaz de ligar-se a diferentes subtipos de
receptores.

Exemplo: acetilcolina
Receptor muscarínico

TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO

ESTEREOISOMERISMO CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA


• Compostos em que as ligações dos átomos • Molécula quiral são aquelas que não podem
obedecem à mesma ordem mas tem ser superpostas às suas imagens especulares.
geometrias diferentes, ou seja, diferem no • Característica comum é o átomo de carbono
arranjo espacial tridimensional dos grupos ou ligado a 4 átomos ou grupos de átomos
átomos. diferentes (carbono quiral).
• Isômeros configuracionais: diferem apenas no • Molécula quiral e sua imagem especular são
arranjo espacial dos átomos. chamados enantiômeros. Eles não são
superponíveis.

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CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA


• Exemplo: • Enantiômeros na maioria das vezes possuem
apenas uma forma com ação farmacológica
correta.
• O enantiômero de um fármaco pode ser ativo
e o outro inativo, menos ativo ou tóxico.
•Analgésico e antiinflamatório.
•2 estereoisômeros
(S)-ibuprofeno é ativo e (R)-ibuprofeno é inativo
• Fármaco comercializado é na forma racêmica.

Caso talidomida... Caso talidomida...


• Utilização da forma racêmica da talidomida.
• Enantiômero S induz teratogênese (focomelia)
e enantiômero R responsável pelas
propriedades sedativas e analgésicas.

Caso talidomida CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA


• Marco no desenvolvimento de novos
fármacos, onde a quiralidade passou a ter O perfil biológico diferente de substâncias
destaque. quirais foi pioneiramente racionalizado por
Easson e Stedman (1933), que propuseram que
• Fundamental a investigação do
o reconhecimento molecular de um ligante, que
comportamento de fármacos quirais antes de apresente um simples carbono assimétrico pelo
sua liberação para uso clínico. bioreceptor, deveria envolver a participação de
pelo menos três pontos.

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CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA
O reconhecimento do outro enantiômero
correspondente pelo mesmo sítio receptor
não seria tão eficaz devido a perda de um ou
mais pontos de interação complementar.

Enantiômero S – reconhecido por


3 pontos de interação:
hidrofóbico, ligação de H e íon- CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA
dipolo (amina ionizada em pH
fisiológico).
Porque enantiômeros com as mesmas propriedades
Distômero: ações terapêuticas físico-químicas, exceto o desvio da luz polarizada,
reduzidas ou ausentes.
Eutômero: ações terapêuticas. podem possuir respostas farmacológicas distintas?

Decorre da natureza quiral dos aminoácidos, que


constituem a grande maioria dos receptores e que se
caracterizam como alvos-terapêuticos “oticamente
ativos”.

Receptores β-adrenérgicos

CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA CONFIGURAÇÃO RELATIVA


A interação entre os enantiômeros com • Configuração relativa: isomeria geométrica cis/trans.
receptores quirais leva a complexos de
fármaco-receptores que apresentam • Pode repercutir diretamente no reconhecimento do
propriedades físico-químicas diferentes e fármaco pelo receptor devido as diferenças de
energias diferentes, podendo promover arranjo espacial dos grupos envolvidos nas
interações com o sítio receptor implicando em perda
respostas biológicas distintas.
de complementaridade e, consequente, redução de
sua afinidade e atividade intrínseca.

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Trans-dietilestilbestrol:
ESTRADIOL:
ATIVO
HORMÔNIO
NATURAL

Estrogênio
sintético
INATIVO
Cis-dietilestilbestrol = distância
entre os grupos farmacóforos
inferior à necessária ao
reconhecimento pelo receptor .
Apresenta atividade estrogênica
14 vezes menos potente que
aquela do derivado trans
correspondente

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