ALCALOIZIii PDF

CLARA APROTOSOAIE URSULA STĂNESCU
Editura „Gr. T. Popa”, U.M.F. Iaşi

2010
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
APROTOSOAIE, CLARA
Alcaloizi - substanţe biogene de interes terapeutic /
Clara Aprotosoaie, Ursula Stănescu - Iaşi: Editura Gr. T. Popa, 2010.
ISBN 978-606-544-026-5
I. Stănescu, Ursula Helena (1941.08.24)
547.94
Referenţi ştiinţifici: Prof. dr. Monica HĂNCIANU – U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi
Prof. dr. Anca MIRON – U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi
Tehnoredactare computerizată: ing. Sorin Popescu
Coperta: Marius Atanasiu
Editura „Gr. T. Popa”

Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi
Str. Universităţii nr. 16
Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorului şi Editurii „Gr.T. Popa"
Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc,
electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea
autorului sau a editurii.
Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi

str. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 267798 int. 231, Fax 0232 211820
ABREVIERI
ACPT = O-acetilcamptotecina
ADH = hormon antidiuretic
ADN = acid dezoxiribonucleic
AMPc = adenozin monofosfat ciclic
CB-1/CB-2 = receptor canabinoidic de tip 1/tip 2
CoA = coenzima A
COX= ciclooxigenaza
CPT = camptotecina
CTGF/CCN2 = factor de creştere a ţesutului conjunctiv tip CCN2
(”connective tissue growth factor”)
CYP450 = sistemul enzimatic citocrom P450
CYP1A2 = izoenzima citocrom P1A2
d. Hr. = după Hristos
DH-ergocristina = dihidroergocristina
DOB = 2,5-dimetoxi-4-bromamfetamina
DOI = 2,5-dimetoxi-4-iodamfetamina
DOM = 2,5-dimetoxi-4-metilamfetamina
DOPA = dopamina
DMAPP = dimetilalil pirofosfat
DMT = dimetiltriptamina
EC = epicatehina
ECG = epicatehin-3-galat
EGC = epigalocatehina
EGCG = epigalocatehin-3-galat
FDA = The Food and Drug Administration (SUA)
FPP = farnesil pirofosfat
FR X = Farmacopeea Română ediţia a X-a
HCPT = 10-hidroxicamptotecina
HIF-1 = factor 1 inductor al hipoxiei
HIV = virusul imunodeficienţei umane
HLPC = cromatografie în fază lichidă de înaltă performanţă
HTA = hipertensiune arterială
5-HT2A = receptori serotoninergici tip 2A
GABA = acid γ-aminobutiric
GABAA = receptor gabaergic tip A
GLP-1 = glucagon-like peptida 1
î. Hr. = înainte de Hristos
IMAO = inhibitoare ale monoaminoxidazei
i-NO sintaza = nitric oxid sintaza inductibilă
i.m. = intramuscular
i.v. = intravenos
IL-1-β = interleukina -1-β
IL-6 = interleukina 6
IPP = izopentenil pirofosfat
IR = infraroşu
Kb = constanta de disociere a bazelor
LDL = lipoproteine cu densitate joasă (low-density lipoprotein)
LDH = lactat dehidrogenaza
MAO = monoaminoxidaza
MCPT = 9-metoxicamptotecina
MDMA = 3,4-metilendioximetamfetamina
NA = noradrenalina
NF-kB = factor nuclear Kb
NO = oxid nitric
5-OMe-DMT = 5-metoxidimetiltriptamina
ORL = otorinolaringologie
p.o. = per os
pp. = precipitat
ppm = părţi per milion
Ph. Eur = Farmacopeea Europeană
PG = prostaglandine
PGE2 = prostaglandina E2
PKC = proteinkinaza C
Rf = factor de retenţie
RMN = rezonanţă magnetică nucleară
SAM = S-adenozil-L-metionina
s.c. = subcutanat
SNV = sistem nervos vegetativ
SNC = sistem nervos central
TG = trigliceride
T1/2 (t1/2) = timp de înjumătăţire
TRPV1 = receptor vaniloid (transient receptor potential cation channel,
subfamily V)
UV = ultraviolet
VIS = vizibil
Cuprins
Cuvânt înainte ............................................................................................... 9
Capitolul 1
GENERALITĂŢI ........................................................................................ 11
Capitolul 2
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA GLICOCOL ...................................... 49
II.1. Coffeae semen ................................................................................. 60
II.2. Theae folium ................................................................................... 64
II.3. Cacao semen ................................................................................... 82
II.4. Colae semen.................................................................................... 84
II.5. Maté folium ..................................................................................... 85
II.6. Guarana .......................................................................................... 87
II.7. Symphyti radix ................................................................................ 88
Capitolul 3
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA HISTIDINĂ....................................... 99
III.1. Jaborandi folium ......................................................................... 100
Capitolul 4
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA TRIPTOFAN .................................. 105
IV.1. Alcaloizi indolici simpli (indolalchilamine) ................................. 110
IV.2. Alcaloizi de tip fizostigmină ......................................................... 113
IV.2.1. Physostigmae semen ................................................................ 114
IV.3. Alcaloizi carbolinici ...................................................................... 120
IV.3.1. Passiflorae herba ..................................................................... 122
IV.4. Alcaloizi de tip ergolinic ............................................................... 126
IV.4.1. Secale cornutum ....................................................................... 129
IV.5. Alcaloizi monoterpen-indolici....................................................... 143
IV.5.1. Strychni semen ......................................................................... 149
IV.5.2. Rauwolfiae radix ...................................................................... 153
IV.5.3. Vincae minoris herba ............................................................... 164
IV.5.4. Vincae roseae herba et radix ................................................... 169
IV.5.5. Chinae cortex ........................................................................... 177
IV.5.6. Yohimbe cortex......................................................................... 187
IV.5.7. Camptotheca acuminata .......................................................... 188
IV.5.8. Uncariae cortex ....................................................................... 197
Capitolul 5
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA FENILALANINĂ ŞI TIROZINĂ . 211
V.1. Fenetilamine şi fenetilamide .......................................................... 216
V.1.1. Ephedrae herba ......................................................................... 219
V.1.2. Capsici fructus .......................................................................... 225
V.2. Alcaloizi tetraizochinolinici simpli ................................................ 229
V.3. Alcaloizi benziltetraizochinolinici ................................................. 230
V.3.1. Alcaloizi benzilizochinolinici simpli ........................................ 232
V.3.2. Alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici ............................... 233
V.3.2.1. Curara .................................................................................... 235
V.3.3. Alcaloizi aporfinici ................................................................... 242
V.3.3.1. Boldo folium ........................................................................... 248
V.3.3.2. Glaucii herba ......................................................................... 250
V.3.4. Alcaloizi protoberberinici şi derivaţi ........................................ 251
V.3.4.1. Berberidis cortex .................................................................... 258
V.3.4.2. Hydrastidis rhizoma ............................................................... 262
V.3.4.3. Fumariae herba...................................................................... 265
V.3.4.4. Chelidonii herba et radix ....................................................... 267
V.3.4.5. Alte produse vegetale ............................................................. 275
V.3.5. Alcaloizi morfinanici ................................................................ 277
V.3.5.1. Opium ..................................................................................... 280
V.3.5.2. Papaveris immaturi fructus.................................................... 302
V.4. Alcaloizi fenetilizochinolinici ........................................................ 303
V.4.1. Colchici bulbus et semen........................................................... 304
V.5. Alcaloizi monoterpen-izochinolinici .............................................. 309
V.5.1. Ipecacuanhae radix ................................................................... 311
V.6. Alcaloizi din familia Amarylidaceae .............................................. 316
V.6.1. Nivalis bulbus............................................................................ 319
Capitolul 6
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA ORNITINĂ ..................................... 329
VI.1. Alcaloizi cu nucleu pirolidinic ...................................................... 330
VI.2. Alcaloizi tropanici ......................................................................... 332
VI.2.1. Belladonnae folium et radix..................................................... 349
VI.2.2. Hyoscyami folium .................................................................... 352
VI.2.3. Stramonii folium ...................................................................... 354
VI.2.4. Cocae folium ............................................................................ 355
VI.3. Alcaloizi pirolizidinici .................................................................. 365
Capitolul 7
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA LIZINĂ ............................................. 377
VII.1. Alcaloizi piperidinici simpli ........................................................ 378
VII.2. Alcaloizi indolizidinici................................................................. 383
VII.3. Alcaloizi chinolizidinici ............................................................... 386
Capitolul 8
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA ACIDUL NICOTINIC ................... 391
VIII.1. Nicotianae folium ..................................................................... 394
Capitolul 9
ALCALOIZI TERPENICI ....................................................................... 407
Alcaloizi hemiterpenici ........................................................................ 408
Alcaloizi monoterpenici ....................................................................... 408
Alcaloizi sescviterpenici ......................................................................... 410
Alcaloizi diterpenici ............................................................................. 411
Alcaloizi triterpenici............................................................................. 414
IX.1. Aconiti tuber................................................................................ 415
Capitolul 10
ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS ................................................... 423
Capitolul 11
ALCALOIZI STEROIDICI ..................................................................... 439
Capitolul 12
ALCALOIZI CU ACŢIUNE HALUCINOGENĂ ................................. 457
XII.1. LSD (LSD-25)............................................................................ 465
XII.2. Cathae folium ............................................................................ 469
XII.3. Peyotl ......................................................................................... 471
XII.4. Psilocybe mexicana Heim. ....................................................... 474
XII.5. Ololiuqui .................................................................................... 476
XII.6. Ayahuasca .................................................................................. 477
XII.7. Pegani harmalae semen............................................................. 480
XII.8. Amanita muscaria (L. ex Fr) Hooker ........................................ 481
XII.9. Tabernanthae iboga (L.) Nutt ................................................... 485
Monografii ale produselor şi extractelor vegetale

ce conţin alcaloizi şi care sunt prevăzute în
Farmacopeea Europeană, ediţia a 6-a.................................................. 489
Monografii ale alcaloizilor naturali (baze şi săruri) existente în
Farmacopeea Europeană, ediţia a 6-a ................................................. 491
DICŢIONAR AL TERMENILOR MEDICALI ............................... 493
BIBLIOGRAFIE GENERALĂ .......................................................... 510

Cuvânt înainte
După o lungă perioadă în care terapeutica a apelat aproape în

exclusivitate la medicamente de sinteză, în ultimii ani, produsele vegetale şi
substanţele izolate din acestea au captat din nou interesul industriei
farmaceutice. O contribuţie semnificativă în această direcţie a avut-o
introducerea procedeelor de standardizare a extractelor şi a
medicamentelor obţinute din acestea, dar mai ales dovezile de eficienţă
terapeutică aduse prin studii clinice, identificarea mecanismelor de acţiune,
care au permis delimitarea mai corectă a domeniilor de indicaţie şi prin
aceasta, au asigurat o utilizare raţională a lor. Prin aceste cunoştinţe
suplimentare, nu doar calitatea multor medicamente, ci şi acceptanţa lor în
lumea medicală s-a îmbunătăţit.
Pe de altă parte, medicamentul de sinteză a început să-şi arate tot
mai des reversul - efectele adverse - iar ceea ce mass media numea ”valul
verde” a invadat viaţa noastră; odată cu aceasta, constatăm că pacientul,
care până mai ieri apela aproape exclusiv la ”pastile”, uneori nejustificat,
s-a reîntors către ”natural”, astfel încât medicul şi farmacistul se confruntă
tot mai mult cu întrebarea dacă pentru tratarea bolii sale nu există şi un
remediu vegetal.
Dar oare, medicii şi farmaciştii sunt pregătiţi să răspundă unei astfel
de solicitări? Deţin cunoştinţele necesare pentru aprecierea posibilităţilor
de utilizare, a compoziţiei chimice, a indicaţiilor şi acţiunilor adverse, a
controlului şi posibilelor impurificări?
După cum ştim, plantele utilizate în terapeutică conţin amestecuri
complexe de metaboliţi secundari care pot interacţiona cu diverse
componente celulare relevante, implicate în generarea sau progresia unor
tulburări sau boli, inclusiv în cancer. Principiile active vegetale care pot
interacţiona selectiv cu anumiţi receptori, enzime sau canale ionice sunt de
mult timp cunoscute şi utilizate în terapeutică mai ales sub forma
substanţelor pure, fiind puternic active. Din această categorie fac parte
alcaloizii, majoritatea produselor vegetale care le conţin dispărând din
farmacii, fiind preluate de industria extractivă care le prelucrează. Nici
Rauwolfiae radix, nici Belladonnae radix, Vincae minoris herba, Vincae
Alcaloizi - substanţe biogene de interes terapeutic 9

Cuvânt înainte
roseae herba sau atâtea altele nu pot fi întâlnite în farmacii în raftul de

”ceaiuri medicinale”.
De altfel, nici nu este cazul, deoarece din ele au fost separate
substanţe pure, noi, precum rezerpina, atropina, vincamina, vincristina,
vinblastina sau taxolul ori camptotecina care au fost descoperite în cadrul
unor programe de screening, care sunt asimilate chimioterapicelor şi care
şi-au asigurat locul binemeritat în terapeutică.
Şi cu toate acestea, dintre cele aproximativ 320 plante medicinale
considerate ca fiind indispensabile în medicină şi fitoterapie, 7% sunt
produsele care conţin alcaloizi. Acesta este şi motivul pentru care am
considerat necesară prezentarea acestui capitol al farmacognoziei într-un
context mai larg, pe lângă informaţiile privind componentele farmacologic
active, domeniul de indicaţie, mecanismele de acţiune, încercând să
completăm cu utilizări moderne, medicamente de semisinteză/sinteză
derivate, pentru ca în final să enumerăm monografiile de produse/alcaloizi
puri existente în Farmacopeea Europeană ed. a 6-a şi care datorită
apartenenţei României la Comunitatea Europeană, devin şi pentru noi
termen de referinţă.
Autorii
10 Clara Aprotosoaie, Ursula Stănescu

”Când înțelegem cu adevărat ceva,
mai înțelegem că nu știm niciodată
totul până la capăt.”
Marin Preda
Capitolul 1
GENERALITĂŢI
Alcaloizii reprezintă un grup de substanţe naturale şi un capitol

aparte, de o importanţă deosebită în farmacognozie şi, totodată, în
terapeutică; aceasta deoarece, pe de o parte aceşti compuşi sunt înzestraţi cu
o puternică acţiune farmacologică, iar pe de altă parte, unii dintre ei prezintă
proprietăţi stupefiante, dezvoltând farmacodependenţă (cocaina, morfina).
Cu puţine excepţii, cei mai importanţi alcaloizi se folosesc în
terapeutică sub forma alcaloizilor puri (extraşi din produsele vegetale sau
obţinuţi şi prin sinteză) ce sunt consideraţi medicamente de sine-stătoare.
Totodată, alcaloizii au constituit şi modele structurale pentru sinteza
unor substanţe majore pentru terapeutică. Astfel, spre exemplu: cocaina a
constituit modelul structural pentru sinteza anestezicelor locale moderne,
chinina pentru antimalarice, iar morfina pentru analgezicele opioide.
Istoric
Istoria alcaloizilor se împleteşte cu cea a civilizaţiei umane.
Produsele vegetale cu alcaloizi au fost folosite de mii de ani, primele
dovezi materiale în acest sens indicând utilizarea lor mai întâi ca otrăvuri
pentru săgeţi, apoi în scop curativ şi ca plante sacre în diferite ritualuri.
În tăbliţele asiriene găsite în Assur, scrise cu caractere cuneiforme în
urmă cu aproximativ 4000 de ani sunt menţionate circa 250 de plante, printre
care şi unele cu alcaloizi, precum: Papaver somniferum L., Atropa
belladonna L., Mandragora officinalis L.
Astfel de plante producătoare de alcaloizi (Hyoscyamus niger L.,
Mandragora officinalis L., Papaver somniferum L., Punica granatum L.)
sunt descrise de asemenea şi în Papirusul Ebers (secolul al XV-lea î. Hr.),
considerat cea mai veche colecţie de scrieri medicale din lume.

Generalităţi
În sec. al VII-lea î. Hr., medicii egipteni cunoşteau şi foloseau

acţiunea analgetică a opiului, în timp ce fructele de Mandragora officinalis
erau reprezentate pe pereţii mormintele faraonilor, fiind considerate un
simbol al dragostei şi fertilităţii. Totodată, rădăcinile acestei specii erau
folosite în scopuri oculte, ca talisman şi amuletă. Credinţa vremii respective
atribuia recoltării acestei plantei numeroase pericole, ceea ce contribuia la
prestigiul mistic de care se bucura mandragora. Pentru ca rădăcinile să fie
recoltate în mod sigur, după cum descrie Teophrast (372 -287 î. Hr.) în
scrierile sale, planta trebuia să fie înconjurată de către recoltatori de trei ori
cu sabia în mână, iar aceştia trebuiau să stea cu faţa spre apus. În acelaşi
timp, o altă persoană trebuia să danseze în cerc, cântând cântece de dragoste.
Sau o altă modalitate de recoltare a mandragorei arăta: ”este foarte greu să se
rupă din pământ această plantă deoarece se apără de cel care se apropie de
ea; la orice atingere, moartea este sigură. Totuşi se poate obţine pe altă cale:
se sapă de jur împrejurul ei, astfel încât numai un rest al ei rămâne invizibil.
Apoi se leagă un câine de plantă şi când acesta vrea să urmeze pe cel care l-a
legat de plantă, scoate rădăcina, murind însă în locul celui care doreşte
drogul” (Josephus Flavius, 37 d. Hr).
Cu 100 de ani î. Hr., medicii din Alexandria foloseau extractele în vin
din rădăcinile de mandragora pentru a induce somnul bolnavilor cu dureri
mari. Băutura Lethe a vechilor greci, cea despre care se spune că aduce
uitarea, avea la bază un extract concentrat de mandragora, care poate
determina dispariţia temporară a memoriei, iar licoarea Nepenthes
menţionată în Odiseea lui Homer conţinea un amestec de opiu, măselariţă,
mătrăgună, haşiş şi mandragora, ale căror proporţii au rămas necunoscute
până astăzi.
Preoteasa oracolului din Delphi, renumita Pythia, folosea o băutură
sau inhalaţii cu efect halucinogen pe bază de opiu şi Scopolia carniolica
Jacq.
În Evul Mediu, mandragora alături de alte solanacee (mătrăgună,
măselariţă, ciumăfaie) erau plante renumite şi temute, fiind utilizate în
ritualuri vrăjitoreşti, dar şi ca otrăvuri.
La români, mătrăguna (Atropa belladonna) era considerată plantă
magică şi de vrajă. Cultul mătrăgunei şi simbolistica acestuia sunt descrise în
excelenta analiză a mitului cosmogonic popular românesc realizată de
Mircea Eliade (1907-1986) în cartea De la Zalmoxis la Genghis Han (1970).
Chiar şi recoltarea acestei plante se făcea după un anumit ritual păstrat în
Ardeal până în deceniul trei al secolului trecut: astfel, aceasta se făcea de
către femei în vârstă sau fete nemăritate, care porneau de dimineaţă, pe
nemâncate şi fără să vorbească cu nimeni spre locurile unde creştea planta.
Când ajungeau într-un astfel de loc, culegătoarele se dezbrăcau,
Generalităţi
îngenuncheau, făceau trei plecăciuni, cu faţa spre răsărit şi înconjurau planta.

Mătrăguna era scoasă cu sapa şi culcată spre răsărit. În groapă se aşeza plata
pentru plantă, şi anume: pâine, sare şi un ban, după care groapa se astupa cu
pământ, culegătoarele făceau trei plecăciuni spre apus şi se aşezau spate în
spate, una cu faţa spre răsărit şi două cu faţa spre apus. Persoanele cu faţa
orientată spre apus ridicau planta şi o predau celeilalte.
La vechii greci, binecunoscuta măselariţă, Hyoscyamus niger L., era
folosită de către preotesele templelor lui Apollo, pentru a se transpune în
transă din care să-şi rostească profeţiile. Oraşul Plsen, renumit pentru berea
sa, îşi datorează şi el numele tot acestei plante, denumirea germană a
măselariţei fiind Bilsenkraut. În secolele al XIV-lea şi al XV-lea, locuitorii
oraşului foloseau extractele obţinute din seminţele de Hyoscyamus pentru a
”creşte tăria” sorturilor de bere mai puţin alcoolizate; astăzi se ştie că
măselariţa, la fel ca şi mandragora, conţine scopolamină cu efecte
psihotrope. Chiar dacă în 1507 această practică a fost interzisă, denumirea
uşor transformată a plantei în limba germană a trecut asupra oraşului.
La populaţiile germanice, speciile de Scopolia erau cunoscute ca
fiind ”dezlegătoare de limbi”, explicabil astăzi prin efectele scopolaminei,
utilizată în cel de al doilea Război Mondial şi în războiul rece ce i-a urmat,
pentru ”spălarea creierului” la persoanele bănuite de a fi spioni.
Omagul (Aconitum sp.) era utilizat frecvent în Antichitate ca otravă,
iar în Evul Mediu era inclus în reţete de băuturi otrăvitoare cu efect
instantaneu sau lent. De fapt, în aceea perioadă se ajunsese la un asemenea
rafinament al dozării, încât se putea ”programa” uciderea într-un anumit
moment cu astfel de otrăvuri în care erau încorporate şi plante producătoare
de alcaloizi.
Abia în secolul al XIX-lea, alcaloizii au început să fie izolaţi din
produsele vegetale, iar primul produs investigat a fost opiul, utilizarea sa
fiind practicată de secole pentru proprietăţile analgezice şi narcotice.
În 1803, Derosne obţine pentru prima dată un compus alcalin de
natură vegetală, prin extracţia din Opium a unui amestec de morfină şi
narcotină pe care îl denumeşte ”magisterium opii”. La acel moment însă,
caracterul alcalin a fost atribuit hidroxidului de potasiu folosit la extracţie şi
nu amestecului izolat, deoarece exista convingerea că nici un organism viu
nu poate produce substanţe bazice.
Ulterior, în 1806, Sertürner stabileşte natura alcalină a componentului
principal din opiu, pe care zece ani mai târziu îl denumeşte morfină.
Între 1817 şi 1820, doi farmacişti francezi, Pelletier şi Caventou, pun
bazele chimiei moderne a alcaloizilor prin descoperirea şi izolarea unora
dintre cei mai importanţi alcaloizi: stricnina, emetina, brucina, cafeina,
chinina sau cinconina.
Generalităţi
Coniina din Conium maculatum L. (cucuta) este primul alcaloid a

cărui structură a fost stabilită în 1885 şi apoi reprodusă prin sinteză în 1886.
Demonstrarea structurilor chimice ale alcaloizilor a necesitat un interval
mare de timp, de abia în prima jumătate a secolului al XX-lea începând să fie
elucidate majoritatea acestora (tabelul 1). Astfel, deşi colchicina a fost
izolată în 1833, structura sa a fost stabilită de abia peste mai bine de o sută
de ani, iar în cazul stricninei (izolată în 1818), elucidarea structurii a trebuit
să aştepte aproximativ 130 de ani.
Tabelul 1. Date istorice privind izolarea şi stabilirea structurii chimice a

unor alcaloizi binecunoscuţi
Determinarea Stabilirea
Alcaloid Provenienţa Izolare structurii configuraţiei Sinteză chimică
chimice absolute
Aconitina Aconitum 1821, Reimann 1963, Wiesnner şi 1971, Wiesnner 1969, Wiesnner
napellus & Peschier col. şi col. şi col.
Atropina Atropa 1819, Runge 1883, Ladenburg 1959, Fodor & 1902, Willstätter
belladonna Csepreghy
Cafeina Coffea arabica 1820, Runge 1882, E.Fischer - 1895, E.Fischer
& Ach
Chelidonina Chelidonium 1824, 1931, 1979, Takao şi 1979, Oppolzer
majus Godefroy Bruchhausen V., col. & Keller
Bersch, Späth &
Kuffner
Chinina Cinchona sp. 1820, Pelletier 1908, Rabe 1944, Prelog & 1944,
& Caventou Zalán Woodward &
Doering
Cocaina Erythroxylum 1860, Niemann 1898, Willstätter 1955, 1898, Willstätter
coca & Wöhler Hardegger &
Alt, Fodor
Colchicina Colchicum 1833, Geiger & 1955, Müller & 1955, Carrodi & 1961,
autumnale Hesse Velluz Hardegger Eschenmoser şi
col.
Coniina Conium 1827, Gisecke 1885, Hofmann 1932, Leithe 1886,
maculatum Ladenburg
Emetina Uragoga 1817, Pelletier 1948, Robinson 1959, Battersby 1950,
ipecacuanha & Magendie & Garrat Preobrajenski şi
col.
Morfina Opium 1806, Sertürner 1925 1955, Mackay & 1952,
Gulland & Hodgkin Tschdi & Gates
Robinson
Nicotina Nicotiana 1828, Posselt 1893, Pinner 1972, Dagne & 1904, Pictet &
tabacum & Reimann Castagnoli Rotschy
Solanina Solanum nigrum, 1822, 1954, Kuhn & 1955, Kuhn 1964, Schreiber
S. dulcamara Desfosses Löw & Rönsch
Sparteina Spartium 1851, 1931, Clemo şi 1961, Okuda 1960, Tamelen
scoparium Stenhouse col. V. & Foltz
Stricnina Strychnos nux- 1818, Pelletier 1947, Woodward, 1956, Peerdman 1954,
vomica, S. ignatii & Caventou Brehm & Nelson Woodward şi
col.
(după Hesse M., 2002)

Generalităţi
Definiţie
Alcaloizii sunt substanţe naturale clasificate ca metaboliţi secundari
care conţin unul sau mai mulţi atomi de azot în moleculă, plasaţi, de
regulă, într-un heterociclu. Prezintă structuri variate şi complexe, fiind
compuşi dotaţi cu proprietăţi farmacologice importante, iar în doze mari
sunt toxici mai mult sau mai puţin puternici.
Sunt substanţe biogene nu doar de provenienţă vegetală, găsindu-se şi
în regnul animal; majoritatea sunt bazici, de unde şi denumirea grupului de
substanţe: al kaly (lb. arabă) = alcalin, eidos (lb. greacă) = asemănător.
Denumirea de alcaloizi a fost dată în 1819 de către farmacistul W. Meissner,
când acesta izola veratrina; la aceea vreme singura substanţă cunoscută cu
reacţie alcalină şi azot în moleculă era amoniacul.
Atomii de azot derivă în cea mai mare parte din metabolismul
unui/unor aminoacizi, în timp ce restul scheletului este furnizat de precursori
neazotaţi, cum ar fi: resturile acetat, propionat sau izopren.
Răspândire
Până în prezent se cunosc aproximativ 16000 de alcaloizi, din care
75% se găsesc în plantele superioare.
Alcaloizii sunt distribuiţi foarte neuniform la reprezentanţii regnului
vegetal, lipsind sau găsindu-se cu totul accidental la bacterii, alge, muşchi şi
licheni. Sunt puţin întâlniţi la ciuperci [Claviceps purpurea (Fr.) Tul.,
Psilocybe mexicana Heim.], la Pteridophytae sunt foarte rari (doar în unele
specii din familiile Lycopodiaceae şi Equisetaceae), iar la Gymnospermae,
sunt răspândiţi în specii din Taxaceae şi Ephedraceae.
10-20% dintre Angiospermae sintetizează alcaloizi, aceştia fiind
frecvent întâniţi la dicotiledonate, în special din familiile Apocynaceae,
Berberidaceae, Erytroxylaceae, Lauraceae, Loganiaceae, Papaveraceae,
Rubiaceae, Rutaceae, Ranunculaceae, Solanaceae; dintre monocotiledonate,
doar familiile Liliaceae şi Amarylidaceae produc alcaloizi.
O serie de alcaloizi sunt caracteristici unei singure specii (morfina),
unui număr mic de genuri dintr-o familie (hiosciamina) sau unui număr de
specii aparţinând unui anume gen (tebaina). Alţi alcaloizi se găsesc în genuri
sau în specii aparţinând unei palete de familii îndepărtate din punct de vedere
taxonomic (cafeina, berberina, nicotina).
În general, în plantele producătoare, unul sau mai mulţi alcaloizi
predomină cantitativ, fiind denumiţi alcaloizi principali. De regulă, toţi
alcaloizii dintr-o plantă au acelaşi precursor biogenetic, fie că sunt principali,
fie secundari, şi doar aparent structurile lor diferă; în speciile de Papaver se
întâlnesc alcaloizi morfinanici (fenantrenici) alături de cei benzil-
izochinolinici, la Cinchona, alcaloizi chinolinici şi indolici. În realitate însă,
la un moment dat, în cadrul metabolismului, o anumită structură care
funcţionează ca precursor imediat suferă o transpoziţie intramoleculară care
Generalităţi
conduce la un schelet, aparent, diferit (norlaudanozolina poate genera

alcaloizi benzilizochinolinici, ftalidizochinolinici, aporfinici, benzofenan-
tridinici sau/şi morfinanici).
Alcaloizii se pot întâlni în toate tipurile de organe ale plantelor, dar
pentru aceeaşi plantă se acumulează predominant în unul sau cel mult două
organe:
- seminţe: Strychni/ Arecae/Colchici/Coffeae/Cacao semen,
- fructe: Piperis/Conii/Capsici fructus,
- frunze: Belladonnae/Cocae/Stramonii folium,
- rădăcini: Scopoliae/Ipecacuanhae/Rauwolfiae radix,
- rizomi: Veratri/Hydrastidis rhizoma,
- tuberculi: Aconiti tuber,
- bulbi: Colchici bulbus,
- scoarţe: Chinae/Mahoniae cortex,
- partea aeriană înflorită: Chelidonii/Vincae roseae herba.
Concentraţia alcaloizilor în plante variază larg, de la câteva ppm, în
cazul alcaloizilor antitumorali din Catharanthus roseus, la peste 15% pentru
alcaloizii din scoarţele de Cinchona sp. De obicei, conţinutul în alcaloizi este
mai mic de 1-3%, rar situându-se între 3-5%, el fiind influenţat de factori
externi (condiţii pedoclimatice, zona geografică, altitudine), dar şi de
momentul din perioada de vegetaţie în care se face recoltarea.
În plante, alcaloizii se găsesc sub formă de baze libere, dar mai ales
ca săruri cu diferiţi acizi organici obişnuiţi (citric, malic, oxalic, succinic,
benzoic, tartric) sau specifici, precum cei redaţi în fig. 1. Se întâlnesc de
asemenea, sub formă de combinaţii cu taninurile sau ca N-oxizi.
În interiorul celulelor, alcaloizii se găsesc frecvent în vacuole,
existând mecanisme complexe pentru preluarea lor la acest nivel şi ulterioara
lor sechestrare/depozitare. Aceste mecanisme permit ca nivelele potenţial
toxice de alcaloizi să fie depozitate (sub formă de bază) în condiţii de
siguranţă faţă de citoplasmă, unde sunt vehiculaţi sub formă de săruri.
Biosinteza lor are loc în celule specializate (cloroplaste, rădăcini de creştere,
laticifere), de unde ulterior sunt transportaţi în ţesuturile de depozitare.
Deşi majoritatea alcaloizilor au fost izolaţi din regnul vegetal, în
ultimul timp s-a demonstrat existenţa structurilor alcaloidice şi la animale,
insecte, organisme marine, bacterii. Aşa spre exemplu, castoramina,
structură întâlnită la castorul canadian, nu este sintetizată ca atare de
organismul animal, ci provine din metabolizarea alcaloizilor din speciile de
Nuphar cu care acesta se hrăneşte; în mod analog, alcaloizii pirolizidinici
din fluturi rezultă din nectarul unor specii de Asteraceae cu care s-au hrănit
aceştia.

Generalităţi
COOH HO
HOOC COOH
HO COOH HOOC O COOH
acid aconitic acid cafeic acid chelidonic
HO COOH
COOH O
OH
HO O
HO OH OH OH
OH OH
acid chinic acid clorogenic
COOH
O H3CO COOH
OH
HO H3CO
COOH
HOOC O OCH3 OCH3
acid meconic acid sinapic acid veratric
Fig. 1. Acizi organici speciali care participă la formarea unor săruri de

alcaloizi în plante
Amfibienii (broaşte din genurile Buffo, Dendrobates, Phyllobates sau

salamandre) sunt de un interes deosebit datorită remarcabilei diversităţi a
alcaloizilor toxici ce se găsesc în piele sau în secreţiile dermice: bufotenina,
batrachotoxina sau pumiliotoxinele. Unul din aceşti alcaloizi, şi anume
batrachotoxina, este de 10 ori mai toxic decât tetrodotoxina ce apare în
ovarul şi ficatul peştelui balon şi pentru care până în prezent nu există nici un
antidot cunoscut. Băştinaşii din America de Sud şi Centrală încă mai
folosesc aceste toxine ca otrăvuri pentru săgeţi, o unitate de secreţie a unei
broaşte din genurile Dendrobates sau Phyllobates furnizând otrava pentru 50
de săgeţi.
Revenind la tetrodotoxină, menţionăm că ea este de 100 ori mai
toxică decât cianura de potasiu, iar doza letală pentru un adult de 75 kg este
de 25 mg la ingerare şi 8 μg/kg corp, la injectare.

Generalităţi
N O _
O
HO
O OH
O OH +
O NH2
NH
O O NH
HO
HO NH
H OH OH
batrachotoxina tetrodotoxina
Artropodele sintetizează alcaloizi în cantităţi mici, fiind întâlniţi în

secreţia glandelor exocrine la coleoptere, neuroptere, miriapode (glomerina)
şi la himenoptere (solenopsina). Aceşti alcaloizi sunt substanţe volatile cu
structuri de tip pirolic, pirolidinic, piperidinic, indolizidinic şi pirazinic, şi
acţionează ca atractanţi, feromoni sau agenţi de apărare.
O
N
NH
glomerina solenopsina
Unele organisme marine furnizează o serie de alcaloizi, aşa cum sunt:

saxitoxina, constituent neurotoxic din Gonyaulax catenella, structuri
bromurate de tip izoxazolinic din Vergonia aerophobia sau aplisinopsina, un
derivat indolic izolat dintr-un specie de coral, Tubastrea aurea.
Funcţii în organismul vegetal

Rolul pe care alcaloizii îl joacă în plantă nu este complet clarificat.
Toxicitatea crescută şi gustul amar neplăcut, uneori şi viros, indică faptul că
unora dintre ei le revine rolul de a proteja planta de infecţii bacteriene,
virale, micoze, dar şi de atacul erbivorelor, fiind parte integrantă a unui
sistem elaborat de apărare chimică a plantei. Unii autori consideră că ei
aparţin unui model de acumulare programat genetic, specific speciei
vegetale, ce nu este modificat de afectarea microbiană, atacul erbivorelor,
afectarea mecanică sau alte condiţii de stres pentru plantă.
Biosinteză
Modul de formare a alcaloizilor în plante a constituit obiectul a
numeroase cercetări, dar, deşi acesta a fost clarificat pentru multe dintre
substanţele de uz terapeutic, problema biosintezei este considerată a fi
Generalităţi
deschisă, deoarece pentru structurile foarte complexe, aceasta a fost

demonstrată cel mult parţial.
Alcaloizii se găsesc în diverse organe ale plantelor, deoarece după
sinteza lor care are loc preponderent la nivelul rădăcinii sau a lăstarilor (în
cloroplaste) sunt transportaţi şi în parte depozitaţi, în alte organe. La locul de
formare, dar şi de depozitare, molecula iniţială poate suferi o serie de
transformări.
S-a demonstrat că alcaloizii tropanici se formează în rădăcini la speciile
de Atropa şi Hyoscyamus, de unde migrează spre alte organe. Astfel, dacă se
altoiesc tomate (Solanum lycopersicum L.) pe Atropa (portaltoi), după un timp,
alcaloizii tropanici apar în tomate. Dimpotrivă, dacă tulpina de Solanum
lycopersicum este portaltoi pentru Atropa, se constată că din partea aeriană de
Atropa lipsesc aceşti alcaloizi, deoarece portaltoiul de tomate nu-i produce.
La specia Papaver somniferum L., alcaloizii apar în rădăcină după 3-
4 zile de la germinare, pentru ca apoi după un timp, să-i regăsim în latex.
Dată fiind localizarea latexului în capsulele de mac, iniţial se crezuse că aici
este sediul biogenezei lor, dar dacă tulpina floriferă se decapitează, alcaloizii
se regăsesc în vârfurile frunzelor plasate cel mai sus pe tulpină. Aceasta
demonstrează că alcaloizii morfinanici sintetizaţi în rădăcini migrează spre
extremităţile plasate cel mai sus pe tulpină.
Majoritatea alcaloizilor sunt din punct de vedere biosintetic substanţe
care derivă din aminoacizi sau compuşi cu grupări amino rezultate prin
transaminare, care se cuplează cu o a doua componentă neazotată al cărei
număr de atomi de C poate diferi foarte mult. O caracteristică a formării
acestor alcaloizi o reprezintă formarea unor legături C-N cu ajutorul unor
reacţii intra- şi intermoleculare.
Dacă iniţial se considera că alcaloizii derivă doar de la aminoacizii
triptofan, fenilalanină, ornitină, lizină şi glicină, astăzi se acceptă ca
precursor şi acidul antranilic, cisteina, metionina, acidul glutamic, acidul
aspartic, prolina, histidina, precum şi derivaţii de triptamină şi fenilalanină,
tirozină sau DOPA. Biosinteza acestor aminoacizi în organismul vegetal are
loc plecând de la un acid organic (acidul citric) care la rândul său ia naştere
în cadrul fotosintezei; acesta în prezenţa amoniacului sau prin ataşarea unei
grupări amino transferate de la acizii glutamic sau aspartic cu ajutorul unei
transaminaze, dă naştere unuia dintre aminoacizii mai sus menţionaţi.
Structurile neazotate care participă la formarea alcaloizilor sunt:
- unităţi [C1] (metil), furnizate de metionină sau formiat,
- unităţi [C2] (acetat),
- unităţi [C6-C3], ce pot fi derivaţi de fenilpropan sau de acid
cinamic,
- unităţi [C6-C1], reprezentate de acid benzoic şi derivaţi,
- unităţi [C5], hemiterpene şi dimerii acestora [C10].

Generalităţi
În general, aminoacizii lizină şi ornitină se cuplează preferenţial cu

unităţi [C2], fenilalanina cu derivaţii fenilpropanici, iar triptofanul cu
monoterpene [C10].
Reacţiile chimice care au loc la sinteza alcaloizilor sunt în principal
de 5 tipuri, şi anume:
a) formare de baze Schiff, ca în cazul biosintezei nicotinei (fig. 2).
Reacţia are loc între o funcţie de amină primară şi o grupare cetonică,
după modelul:
R-CH2-CO-R1 + H2N-R2 → R-CH2-C(R1)=N-R2
H2N
H2 N COOH H2N COOH OHC COOH
NH NH
CH3 CH3
ornitina α-N-metil-ornitina α-N-metilglutaraldehida
formare bază
Schiff, ciclizare
4 3
+
+ 5 + 2 N COO-
N N
1
CH3
CH3 CH3
Δ1-5-N-metil- Δ1-2-N-metil- acid Δ1-N-metil

pirolideina pirolideina pirolidein-2-carboxilic
N
H
N CH3
nicotina
Fig. 2. Formarea ciclului metilpirolidinic al nicotinei prin intermediul

bazei Schiff
b) dominant în ceea ce priveşte legarea celor două componente, azotată şi

neazotată, este un principiu de reacţie care corespunde cunoscutei
condensări de tip Mannich. La reacţie participă o amină (1), o
combinaţie care furnizează o grupare carbonil (2) care în mod frecvent
Generalităţi
este reprezentată de o aldehidă şi o componentă care posedă o grupare

CH acidă (3), ultimele două grupări participante la reacţie putând face
parte din aceeaşi moleculă. În principiu, reacţia decurge astfel:
R1-CHO + RH + R2-NH-R3 → R1-CH(R)-N(R2)-R3

(2) (3) (1)
Ca model de biosinteză este menţionată şi astăzi încă sinteza

tropinonei de către Robinson şi Schopf, plecând de la succindialdehidă,
metilamină şi acid aceton-dicarboxilic.
O
HNH
HOOC COOH OHC CHO
C
CH2 CH2 CH3 CH2 CH2
+ +
acid aceton-dicarboxilic metilamina succindialdehida
- 2H2O
- 2CO2
NCH3
tropinona
Un alt exemplu clasic pentru această reacţie îl constituie biosinteza

alcaloizilor benzilizochinoleinici.
nucleu benzilizochinoleinic

Generalităţi
c) formarea de ciclopeptide, caracteristică obţinerii catenei polipep-

tidice din structura alcaloizilor ergotoxinici din Secale cornutum,
implică condensarea a 3 aminoacizi (fig. 3).
CH3 COOH
OH + +
H2N C
HOOC NH NH2
COOH
hidroxialanina prolina fenilalanina
+
HOOC
NCH3
NH
acid lisergic
prolina
hidroxialanina
OH
O
N
CO NH
N
O
O
N CH2-C 6H5
CH3
H fenilalanina
HN
Fig. 3. Formarea catenei polipeptidice din structura ergotaminei

Generalităţi
d) formarea de amide, aşa cum este cazul capsaicinei din Capsici

fructus, unde atomul de azot din structura vanilaminei este inclus în
catena laterală a acidului 8-metil-6-nonenic prin acţiunea unei
amidaze.
NH3, amidaza
R-COOH R-CONH 2
H2O
H3C H3CO CH2-NH 2

CH - CH = CH - (CH 2)4 - COOH +
H3C HO
acid 8-metil-6-nonenic vanilamina
HO
NH
H3CO
capsaicina
e) transaminare (fig. 4). Donorul de grupe amino este glutamina, iar

acceptorul este un cetoacid propriu plantei.
transaminaza
R-CO-COOH R-CH (NH2)-COOH
cetoacid aminoacid
-CO2
R-CH2-NH2
amină biogenă
Fig. 4. Reacţia generală de transaminare
Se întâlnesc şi căi biogenetice mixte. Astfel, molecula stricninei

rezultă prin cuplarea triptofanului cu secologanozida, o glicozidă
monoterpenică.

Generalităţi
O CH2
H OGlu
COOH
H
N NH2 O
H H3COOC
+
triptofan secologanozida (Glu = glucozil)
N
H H
O
O
H
stricnina
În formarea unui alcaloid poate fi implicată o singură moleculă de

aminoacid (higrina), două molecule ale aceluiaşi aminoacid (alcaloizii
chinolizidinici, benzilizochinolinici) sau mai rar, două sau chiar mai multe
molecule ale unor aminoacizi diferiţi (sparteina).
Procesul de biosinteză a alcaloizilor se desfăşoară şi prin alte tipuri
de reacţii, precum: cuplări oxidative, oxidări ale nucleelor aromatice,
esterificări, eterificări, oxidări alilice, toate contribuind la realizarea unei
mari diversităţi structurale.
Nomenclatură
În general, denumirea alcaloizilor provine de la numele genului sau
speciei din care au fost izolaţi pentru prima dată, la care se adaugă sufixul -ina:
atropina → Atropa beladonna L.
beladonina → Atropa beladonna
papaverina → Papaver somniferum L.
cocaina → Erythroxylum coca Lam.
Unii alcaloizii sunt denumiţi în funcţie de acţiunea farmacologică:
emetina, morfina, iar alţii îşi datoresc numele unui cercetător (peletierina,
hörhamerina) sau promotor (nicotina).
Deoarece, pe lângă un aşa-numit alcaloid principal, în aceeaşi plantă
apar şi o serie de alcaloizi secundari aparţinând aceleiaşi structuri chimice
sau apropiată de aceasta, denumirea dată compuşilor consideraţi secundari

Generalităţi
este deseori derivată de la numele comun al alcaloidului la care se asociază

fie un prefix (efedrină/pseudoefedrină), fie un sufix (chinină/chinidină) sau
se transpun silabe (în genul anagramei), cum ar fi în cazul
narcotinei/cotarninei/tarconinei. Pentru izomeri se folosesc prefixe precum:
izo-, pseudo-, neo-, allo-, epi. Prefixul nor- se foloseşte în cazul alcaloidului
demetilat (efedrină/norefedrină).
Denumirile comune ale tuturor alcaloizilor se termină în ”ină”.
Structură chimică
Alcaloizii sunt substanţe organice complexe ce prezintă în molecula
lor, atomii de carbon, hidrogen, azot şi de cele mai multe ori, oxigen. Atomul
de azot este inclus într-un heterociclu (alcaloizi propriu-zişi) sau face parte
dintr-o catenă laterală a acestuia (protoalcaloizi, pseudoalcaloizi) şi poate fi
terţiar (atropina) sau mai rar, cuaternar (berberina). Heterociclurile care stau
la baza structurii alcaloizilor sunt foarte variate: pirolidinic, tropanic,
pirolizidinic, piridinic, piperidinic, chinolizidinic, acridinic, chinolinic,
izochinolinic, indolic, imidazolic, purinic, sterolic, diterpenic (fig.5).
N
N H N N
piridină piperidină chinoleină izochinoleină
N
N
N N
N N H N H
chinolizidină chinazolină pirolidină pirolizidină imidazol
N N
N N CH3
N N N N
H H H
indol β-carbolina tropan purina
N
N
nucleu sterolic nucleu diterpenic
Fig. 5. Heterocicluri importante din structura alcaloizilor

Generalităţi
În structura alcaloizilor pot intra unul sau mai mulţi atomi de azot
(efedrina, ergometrina, rezerpina, stricnina).
H
O N
OH
H OH N
NH-CH 3
CH3
CH3 HN
efedrina ergometrina
N
H3CO NH
H
H
O
H
OCH3
H3COOC OC
OCH3 OCH3
OCH3
rezerpina
N
H H
O
O
H
stricnina
În funcţie de natura grupărilor existente în molecula lor, alcaloizii pot

fi esteri (hiosciamina, atropina, rezerpina), alcooli (aconina), amide
(ergotamina), fenoli (morfina, cefelina), eteri (codeina). Unii dintre ei sunt
glicozidaţi, aşa cum este cazul glicoalcaloizilor sterolici din specii de
Liliaceae şi Solanaceae.

Generalităţi
Configuraţia sterică şi activitatea optică constituie caracteristici

structurale importante ale alcaloizilor, mai ales din perspectiva influenţării
acţiunii farmacologice a acestora, dar uneori, şi a unor proprietăţi fizico-
chimice (spre exemplu, în cazul chinidinei şi chininei, comportamentul
cromatografic este diferit, deoarece în soluţie, chinidina formează un eter
între gruparea hidroxil de la atomul C9 şi gruparea vinil de la C3, cu alţi
timpi de retenţie).
4
7 3
6
HO 9 8 5
2
N
1
H3CO
chinidina
De asemenea, orientarea spaţială a substituenţilor conferă proprietăţi

biologice diferite: spre exemplu, chinina (8S, 9R) - izomer trans - are acţiune
antimalarică, febrifugă, ocitocică, iar chinidina (8R, 9S) - izomer cis -
prezintă acţiune antiaritmică.
H
H H
H
H 8 N
N
8
H
H 9 HO
OH 9 H
R R
N N
(-) chinina (8S, 9R): R= OCH3 (+) chinidina (8R, 9S): R=OCH3
Datorită asimetriei de la C8, molecula acidului lisergic din Secale

cornutum comportă izomerie optică. Acidul lisergic este izomerul levogir şi
este farmacologic activ.
În anumite condiţii (conservare necorespunzătoare, umiditate,
lumină, oxigenul din aer, solvenţi polari), acidul lisergic se epimerizează
trecând în acidul izolisergic, dextrogir şi inactiv farmacologic.

Generalităţi
HOOC 8 HOOC
NCH3 NCH3
H H
NH NH
acid lisergic acid izolisergic
Uneori, anumite tipuri de alcaloizi prezintă atât izomerie optică, cât şi

stereoizomerie, ambele fiind importante mai ales prin prisma activităţilor
biologice; astfel la alcaloizii tropanici, intensitatea acţiunii şi a toxicităţii este
conferită de izomeria optică.
În produsul proaspăt se găseşte L (-) hiosciamina, care administrată
la om inhibă secreţiile gastrice, salivare şi sudoripare, reducând totodată
tonusul şi motilitatea tractului digestiv, a căilor biliare şi urinare şi a
musculaturii bronşice, fiind un spasmolitic.
Uscarea, depozitarea, conservarea şi prelucrarea defectuoasă a
materiei prime (Belladonnae radix et folium) determină racemizarea
alcaloidului, racemicul rezultat fiind cunoscut şi utilizat în terapeutică sub
denumirea de atropină. Atropina are o acţiune parasimpatolitică de 10 ori
mai redusă decât a L (-)-hiosciaminei şi o toxicitate de două ori mai mare.
H3C-N H3C-N
H H
OCO OCO
H5C6 C* H H C* C6H5
CH2OH CH2OH
L-hiosciamina D-hiosciamina
atropina (racemic)
Pe de altă parte, la alcaloizii tropanici diferenţele de stereoizomerie

sunt determinante pentru acţiunea biologică; astfel, derivaţii de 3-α-tropanol
(izomeri trans) au acţiune spasmolitică şi midriatică (hiosciamina, atropina),
iar cei ai 3-β-tropanolului (izomeri cis) sunt anestezici locali şi psihotropi
(cocaina).

Generalităţi
H3C-N H3C-N
3 H 3 OH
OH H
tropanol (trans) pseudotropanol (cis)
H3C-N
H3C-N COOCH3
H
OCOC6H5
OCO CH C6H5
CH2OH H
hiosciamina cocaina
În general, alcaloizii optic activi se găsesc în plante sub formă de

izomeri levogiri ce prezintă acţiunea farmacologică cea mai intensă, în timp
ce izomerii dextrogiri, cu puţine excepţii (D-tubocurarina), sunt puţin activi
sau inactivi.
OCH3
H3C
N+
OH
H3C
O
H
. Cl-
H
O CH3
HO N+
H
H3CO
D-tubocurarina (clorhidrat)
Principalele tipuri de structuri alcaloidice de interes terapeutic sunt

redate în tabelul 2, care enumeră alcaloizii, respectiv produsele vegetale în
care se găsesc aceştia.

Generalităţi
Tabelul 2. Produse vegetale şi alcaloizi terapeutic importanţi,

grupaţi după nucleul de bază
Tip structural Alcaloizi

piridinic/piperidinic nicotina, arecolina, peletierina, lobelina, coniina,
piperina
chinolinic/(tetrahidro) alcaloizi din Cinchona, Rutaceae, Ipecacuanha,
izochinolinic papaverina, hidrastina, berberina,
α-tubocurarina
chinolizidinic sparteina, citizina, lupinina
chinazolinic alcaloizi din Rutaceae
pirolidinic nicotina, fizostigmina
pirolizidinic alcaloizi din specii de Senecio
imidazolic pilocarpina
indolic alcaloizi din Rauwolfia, Catharanthus, Secale cornutum,
Strychnos, iohimbina, psilocibina, fizostigmina
β-carbolinic alcaloizi harmanici
tropanic atropina, hiosciamina, scopolamina, cocaina
purinic cafeina, teofilina, teobromina
fenantridinic alcaloizi morfinanici: morfina, codeina, tebaina
benzofenantridinic chelidonina
aporfinic boldina, bulbocapnina
steroidici tomatina, solanidina, alcaloizi din Veratrum şi
Holarrhena
diterpenici alcaloizi din specii de Aconitum
Clasificare
Ţinând cont de definiţie, clasificarea unor substanţe naturale azotate
ca şi alcaloizi este arbritară, între aceştia nefiind incluse aminele biogene,
pirazinele, pterinele, vitaminele azotate şi derivaţii lor, aminoglucidele şi
antibioticele cu azot în moleculă, chiar dacă din punct de vedere al
provenienţei, toate sunt substanţe naturale cu azot în moleculă, farmacologic
active şi unele, chiar toxice la supradozare.
În clasificarea alcaloizilor, diverşii autori ţin cont de:
• biogeneza substanţei, plecând de la aminoacidul/aminoacizii sau alte
molecule precursoare, când distingem:
alcaloizi derivaţi de glicocol (cafeina, teofilina,
teobromina);
alcaloizi derivaţi de triptofan (chinina, chinidina,
ergometrina, ergotamina, rezerpina, ajmalicina,
psilocibina, psilocina);

Generalităţi
alcaloizi derivaţi de fenilalanină (morfina, codeina,

emetina, efedrina, capsaicina, colchicina);
alcaloizi derivaţi de lizină (sparteina);
alcaloizi derivaţi de ornitină (atropina, scopolamina,
hiosciamina, cocaina);
alcaloizi derivaţi de la acetil-CoA (alcaloizi terpenici,
sterolici);
alcaloizi derivaţi de acid antranilic (acronicina,
evoxantina, vasicina);
alcaloizi derivaţi de histidină (pilocarpina).
• structura chimică a acestora, cu referire la scheletul de bază care se

distinge în molecula acestuia, când se vorbeşte de:
alcaloizi piridinici (nicotina);
alcaloizi indolici (stricnina, rezerpina, alcaloizi
lisergici, vincamina, vincristina, vinblastina, ajma-
lina);
alcaloizi purinici (cafeina, teofilina, teobromina);
alcaloizi tropanici (atropina, scopolamina, hiosciamina);
alcaloizi chinolinici (chinina, chinidina);
alcaloizi izochinolinici (benzilizochinolinici, bis-
benzilizochinolinici, morfinanici, proaporfinici, apor-
finici, aporfindimeri, pavinici, eritrinanici, protober-
berinici, protopinici, ftalidtetrahidroizochinolinici,
spirobenziltetrahidroizochinolinici,
indenobenzazepinici, readinici, benzofenantridinici,
galantamina, emetina);
alcaloizi chinolizidinici (sparteina, citizina);
alcaloizi imidazolici (pilocarpina);
alcaloizi pirolizidinici (monocrotalina, senecionina);
alcaloizi indolizidinici (securinina);
alcaloizi chinazolinici (vasicina);
alcaloizi acridinici (acronicina);
alcaloizi sterolici (solanina, protoverine);
alcaloizi terpenici (monoterpenici-skitantina, sescvi-
terpenici-nufaridina, diterpenici-aconitina).
• prezenţa lor în anumite genuri sau familii (alcaloizi din specii de
Papaveraceae, Solanaceae, Strychnos, cornul de secară, Rauwolfia
sau Catharanthus);
• caracteristicile lor farmacologice (spre exemplu: alcaloizi
simpatomimetici, parasimpatolitici, citostatici/citotoxici, antihiper-
tensivi, ocitocici ş.a.m.d.).

Generalităţi
În funcţie de originea biogenetică şi de integrarea atomului de azot în

heterociclu, Hegnauer R. a clasificat alcaloizii în protoalcaloizi,
pseudoalcaloizi şi alcaloizi propriu-zişi, înţelegând prin aceasta că:
• protoalcaloizii sunt baze simple, amine sau amide care se
formează din aminoacizi prin decarboxilare, N-metilare,
oxidare sau închidere de ciclu şi care se caracterizează printr-
o activitate farmacologică intensă. Atomul de azot nu este
integrat în heterociclu, el găsindu-se plasat în catena laterală a
heterociclului. În această categorie intră: calamina,
capsaicina, catinona, colchicina, colina, compuşii cianogeni,
efedrina, fizostigmina, histamina, mescalina, psilocibina,
spermidina, spermina, tiramina. Tot în această grupă, unii
autori includ şi betainele, ce se obţin prin cuaternizarea unui
atom de azot ce aparţine unui aminoacid;
• pseudoalcaloizii cuprind baze ale căror structuri
fundamentale aparţin unor derivaţi nealcaloidici şi al căror
conţinut în azot reprezintă o caracteristică întâmplătoare;
majoritatea acestor compuşi derivă din metabolismul
terpenoidic, reprezentanţii cei mai cunoscuţi fiind alcaloizii
sterolici (Veratrum sp.) şi terpenici (Aconitum sp.);
• alcaloizii propriu-zişi prezintă întotdeauna cel puţin un atom
de azot inclus în ciclu; acesta poate fi terţiar (atropina) sau
cuaternar (berberina). Scheletul alcaloizilor propriu-zişi
derivă biogenetic de la un aminoacid care se cuplează cu un al
doilea partener de reacţie neazotat, conducând, prin trecerea
succesivă prin mai multe trepte biosintetice, la alcaloidul
final. Alcaloizii pot conţine unul, doi, sau chiar mai mulţi
atomi de azot în moleculă. Structurile lor chimice sunt foarte
diverse, astfel încât şi proprietăţile farmacologice sunt diferite
şi foarte variate.
Cum menţionam deja, nu fac parte din grupul alcaloizilor:
aminoacizii, aminozaharurile, peptidele, porfirinele, proteinele, nucleotidele,
antibioticele, vitaminele, lecitinele.
Proprietăţi fizico-chimice
Proprietăţile fizice ale alcaloizilor sunt determinate în principal de
forma sub care se găsesc în plantă (sare, baze libere terţiare sau alcaloizi
cuaternari) şi de prezenţa sau absenţa oxigenului din moleculă.
Alcaloizii oxigenaţi, mai numeroşi, sunt de obicei substanţe solide,
cristalizate, incolore, cu excepţia alcaloizilor cuaternari (berberina este

Generalităţi
colorată în galben-auriu, sanguinarina sub formă cristalizată în roşu cu

reflexe negre, iar serpentina, brun-roşcată). Sunt compuşi inodori, cu gust
amar, majoritatea dintre ei prezintă activitate optică, iar punctele lor de
topire sunt de obicei mai mici de 200°C. Câţiva alcaloizi oxigenaţi sunt
lichizi: peletierina, pilocarpina, mescalina.
Alcaloizii neoxigenaţi (nicotina, coniina, sparteina) sunt lichizi la
temperatura obişnuită, volatili, puternic mirositori, solubili în solvenţi
organici şi antrenabili cu vapori de apă.
Ca o regulă generală, alcaloizii sub formă de baze libere sunt
solubili în solvenţi organici nepolari (cloroform, diclormetan, eter, benzen),
mai puţin în cei polari (alcool) şi insolubili în apă. Alcaloizii sub formă de
săruri sunt solubili în apă şi alcool, dar insolubili, cu unele excepţii (sulfatul
de vinblastină este solubil, la pH =4-6, în benzen şi în cloroform), în solvenţi
nepolari. Prin tratare cu hidroxizi alcalini (amoniac, NaOH) se eliberează
alcaloizii bază care pot fi extraşi cu ajutorul solvenţilor lipofili (eter,
cloroform, benzen, diclormetan). Acest comportament de solubilizare diferit
de la alcaloizii bază la sărurile acestora se foloseşte în scopul izolării,
purificării şi determinării lor cantitative.
În terapeutică, alcaloizii se folosesc sub formă de săruri, alegându-se
acele săruri ce sunt bine cristalizate, mai stabile şi care se obţin la scară
industrială cu randamente maxime. Aşa spre exemplu, morfina se utilizează
sub formă de clorhidrat, codeina-fosfat, cafeina-citrat, atropina-sulfat, iar
pilocarpina-azotat.
Au mase moleculare cuprinse între 100 şi 900 daltoni, prezintă
spectre caracteristice în UV, IR şi RMN, iar unii alcaloizi se caracterizează
printr-o fluorescenţă specifică în UV.
Alcaloizii se găsesc sub forma aminelor primare (RNH2), secundare
(R2NH) sau terţiare (R3N) respectiv, a bazelor de amoniu cuaternar.
Proprietatea chimică cea mai importantă a alcaloizilor o constituie
caracterul lor bazic, aşa cum apare şi în definiţia acestei clase de substanţe.
Prin bazicitate, în cazul alcaloizilor este înţeleasă capacitatea acestora de a
achiziţiona în soluţie apoasă un proton. Ea este imprimată de perechea de
electroni neparticipanţi de la atomul de azot şi variază în funcţie de modul de
legare a azotului în moleculă, tipul de heterociclu şi de natura grupărilor
funcţionale adiacente atomului de azot. Bazicitatea alcaloidului se indică
prin constanta de alcalinitate respectiv, disociere: Kb sau pKb. Pentru a
ilustra modul în care trebuie înţeleasă bazicitatea alcaloizilor, se consideră
baze tari alcaloizii cu valori pKb mai mici de 3 (coniina), baze medii sunt cei
ale căror valori pKb se plasează între 3 şi 7 (alcaloizii din opiu şi
Solanaceae); alcaloizii baze slabe au pKb cuprins între 7 şi 10 (alcaloizi din
Chinae cortex), iar cei foarte slab bazici (alcaloizi purinici) între 10 şi 12.

Generalităţi
Dacă substituenţii învecinaţi azotului sunt grupări respingătoare de

electroni (grupe alchil), bazicitatea compusului va creşte, deoarece creşte
disponibilitatea electronilor de la atomul de azot pentru fixarea protonilor.
Dacă, în schimb, adiacent azotului se găsesc grupări funcţionale
atrăgătoare de electroni (grupe carbonil, carboxil), disponibilitatea
electronilor de la azot se va reduce, astfel încât, bazicitatea va scădea, uneori
până la anulare. Este cazul alcaloizilor amidici sau purinici. Spre exemplu,
cafeina cu toate că are 4 atomi de azot (4 dublete de electroni neparticipanţi)
are o reacţie neutră, fapt explicabil prin efectul general realizat de
respingerea dubletelor de electroni de către grupările metil, pe de o parte, şi
atracţia exercitată de grupările carbonil, pe de altă parte.
O
CH3
H3C
N
N
N N
O
CH3
cafeina
Alcaloizii cu nuclee nearomatizate sunt baze tari faţă de cei care au

nuclee aromatizate. Astfel, spre exemplu piperidina (saturată) este mai
bazică decât derivatul său aromatic, piridina, deoarece perechea de electroni
neparticipanţi de la azot nu este implicată în aromatizare, fiind disponibilă
pentru fixarea protonului. În mod similar, pirolidina este o bază mai
puternică decât pirolul. În cazul indolului, influenţa aromatizării este şi mai
evidentă, acesta având mai degrabă un caracter slab acid prin tendinţa
azotului de a pierde un proton.
NH N
piperidina piridina
N
H NH NH
pirol pirolidina indol

Generalităţi
Din grupa bazelor puternice fac parte şi alcaloizii neoxigenaţi

(nicotina), alcaloizii derivaţi ai unor amine substituite şi cei la care azotul
heterociclic se găseşte sub formă de sare de amoniu (serpentina).
Bazicitatea este influenţată şi de împiedicările sterice, mai ales în
cazul moleculelor policiclice complexe.
Caracterul bazic al alcaloizilor permite formarea de săruri cu acizi
anorganici (sulfuric, clorhidric, azotic) sau organici (tartric, malic). Sărurile
alcaloizilor sunt puternic ionizate în apă, din care alcaloizii sunt deplasaţi cu
ajutorul hidroxizilor alcalini sau amoniacului. Pe această proprietate se
bazează extracţia şi purificarea alcaloizilor.
Preparare
Extracţia alcaloizilor se bazează în principiu pe solubilitatea
diferenţiată a alcaloizilor baze libere şi săruri în apă şi solvenţi organici.
Deoarece produsele vegetale conţin adesea cantităţi importante de
lipide (ca în cazul seminţelor), dar şi ceruri, pigmenţi, terpene ori alte
substanţe lipofile ce pot interfera procesul de extracţie, de obicei înainte de a
se trece la extracţia propriu-zisă, materialul vegetal este supus degresării cu
eter de petrol, hexan, benzină de extracţie, solvenţi în care alcaloizii sunt
solubili doar în mod excepţional, în condiţii de mediu neutru.
Totodată, premergător extracţiei, se execută şi operaţia de pulverizare
a produselor vegetale, în scopul asigurării pătrunderii solventului în
interiorul celulelor şi ”curgerea” principiilor active din materialul vegetal în
mediul de extracţie. Gradul de pulverizare este determinant pentru acest
proces: astfel, dacă produsul vegetal este pulverizat grosier, nu se asigură o
extracţie totală; în plus, materialul vegetal ocupă un volum mare, iar soluţiile
extractive obţinute sunt diluate. Dacă produsul vegetal este pulverizat foarte
fin, formează cu solventul o cocă ce poate bloca utilajele, dar în acelaşi timp
împiedică şi circulaţia solventului prin materialul vegetal.
Nu există un procedeu de preparare universal aplicabil. La nivel de
laborator şi industrial, se utilizează 4 procedee, fiecare cu modificări în
funcţie de caracteristicile produsului ce urmează a fi prelucrat, după cum
urmează:
1. drogul se extrage cu metanol sau etanol, după care se îndepărtează
solventul; concentratul se tratează cu o soluţie acidă (HCl 1-3%,
H2SO4 1-2%, acizi organici 2-5%), când alcaloizii trec sub formă
de săruri, hidrosolubile, şi se delipidează cu un solvent organic
nemiscibil. Faza apoasă se separă, se alcalinizează pentru

Generalităţi
eliberarea alcaloizilor bază (din forma de săruri), care se extrag

apoi cu un solvent organic nepolar (toluen, cloroform, eter).
Totalul alcaloidic brut se poate apoi purifica prin următoarele
metode:
- cristalizare fracţionată,
- treceri succesive din alcaloizi bază în săruri şi invers,
- cromatografie pe coloană;
2. pulberea vegetală se tratează cu o bază (amoniac, carbonat de
potasiu, apă de var) şi se extrage cu un solvent organic nepolar.
Peste extractul organic se adaugă apă acidulată, când alcaloizii
sunt trecuţi sub formă de sare devenind hidrosolubili, în faza
nepolară rămănând substanţele balast. În final, alcaloizii sare se
transformă din nou în baze prin alcalinizare şi extracţie cu solvent
organic nepolar, acesta din urmă îndepărtându-se, când se obţine
totalul alcaloidic brut. Alcaloizii cuaternari nu se extrag prin acest
procedeu. În cazul alcaloizilor cu o structură chimică labilă în
mediu alcalin, aşa cum sunt alcaloizii esteri (hiosciamina) se
foloseşte o bază slabă, în soluţie diluată (carbonat de sodiu).
Totodată, în mediu alcalin, alcaloizii cu grupări hidroxil fenolice
(morfina) pot forma fenolaţi, hidrosolubili, ceea ce permite
separarea lor de restul alcaloizilor nefenolici;
3. produsul vegetal pulverizat se extrage cu apă acidulată, extractul
rezultat se alcalinizează şi se epuizează cu un solvent organic
nepolar; pentru purificare, alcaloizii bază pot fi din nou trecuţi în
formă de sare cu ajutorul soluţiilor apoase acide, în final fiind
readuşi la stadiul de bază, cu obţinerea totalului alcaloidic brut;
4. materialul vegetal se acidulează uşor prin tratare cu sulfat de
amoniu, când alcaloizii sunt fixaţi sub formă de sare în produsul
vegetal. În continuare, produsul vegetal se extrage cu un solvent
organic, care îndepărtează substanţele balast acide şi neutre;
reziduul vegetal se tratează cu o soluţie bazică şi se extrag
alcaloizii bază cu un solvent organic nepolar.
Extracţia cu solvenţi organici nepolari se efectuează la rece, prin
percolare, agitare sau în aparate Soxhlet, iar cea cu solvenţi organici polari se
poate realiza la cald (refluxare) sau la rece (macerare, percolare, agitare).
Din totalul alcaloidic brut, alcaloizii pot fi separaţi prin:
- cristalizare fracţionată,
- repartiţie în contracurent,

Generalităţi
- tratare cu răşini schimbătoare de ioni,

- cromatografie de adsorbţie (pe coloană cu oxid de
aluminiu, silicagel) şi cromatografie preparativă.
În cazul alcaloizilor cuaternari care sunt solubili în apă şi insolubili în
solvenţii nepolari, indiferent de forma de sare sau bază, separarea se face
prin precipitarea lor cu reactiv Mayer, reineckat de amoniu, acid picric. După
filtrare, precipitatele astfel obţinute sunt dizolvate într-un amestec de alcool-
apă-acetonă sau acetonă-apă şi descompuse prin trecere pe coloană de răşini
schimbătoare de ioni.
Extracţia alcaloizilor volatili (nicotina, sparteina) se realizează prin
antrenarea cu vapori de apă a produselor vegetale corespunzătoare tratate cu
hidroxizi alcalini sau carbonat de sodiu.
Identificare
Se bazează pe o serie de reacţii pe care le dau cu unele substanţe
denumite reactivi generali ai alcaloizilor. Astfel, alcaloizii pot da:
- reacţii de culoare cu acizi tari concentraţi, în special acid
sulfuric concentrat şi
- reacţii de precipitare cu săruri ale metalelor grele,
taninuri, soluţii saturate de acizi anorganici cu greutate
moleculară mare, ioduri duble sau tetrafenilborat ori
reineckat de amoniu.
Specificitatea reactivilor nu este absolută, deoarece şi alte substanţe
azotate sau neazotate (unele cumarine, furanocumarine, hidroxiflavone,
lignane) pot reacţiona cu ei dând rezultate fals pozitive. Totodată, unii
alcaloizi cum sunt cei purinici nu precipită cu aceşti reactivi generali.
Cei mai cunoscuţi reactivi generali utilizaţi pentru identificarea
alcaloizilor sunt:
A. reactivi de culoare
Denumire Compoziţie
Erdmann acid azotic 0,5% în acid sulfuric
concentrat
Fröhde soluţie 1/100 de molibdat de amoniu în
acid sulfuric concentrat
Luchini soluţie dicromat de potasiu 1/10
Mandelin soluţie 1/200 vanadat de amoniu în acid
sulfuric concentrat
Wenzel soluţie permanganat de potasiu 1/200

Generalităţi
B. reactivi de precipitare
Denumire Compoziţie Culoare precipitat
Bertrand soluţie apoasă de acid galbenă sau brună
silicowolframic
Bouchardat soluţie apoasă de iod-iodurat brun-roşietică
(Wagner)
Caille-Viel soluţie apoasă de galben-aurie
iodoantimoniat de potasiu
Dragendorff soluţie de iodobismutat de roşu-portocalie
potasiu
Marmé soluţie apoasă de iodură dublă roşie
de cadmiu şi potasiu
Mayer-Valtzer soluţie apoasă de alb-gălbuie
tetraiodomercuriat de potasiu
Scheibler soluţie apoasă de acid albă, pp.cristalin
fosfowolframic
Schulze acid fosfoantimonic în acid albă
sulfuric concentrat
Sonnenschein acid fosfomolibdenic în acid galbenă, pp. amorf
azotic
Metale grele clorură mercurică 1/20 albă/altă culoare
clorură de aur 1/10 albă/altă culoare
clorură de platină 1/10 albă/altă culoare
Hager soluţie saturată de acid picric galbenă
Knorr soluţie saturată de acid galbenă sau roşie
picrolonic
Există şi reacţii de culoare specifice pentru unele categorii de

alcaloizi, ca de exemplu:
- reacţia murexidului, pentru alcaloizii purinici. Reziduul
uscat al extractului alcaloidic (total alcaloidic) se tratează
cu peroxid de hidrogen în mediu de acid clorhidric. După
evaporare la sec se obţine o coloraţie roşie-portocalie, care
prin expunere la amoniac, virează în violet, prin formarea
sării de amoniu a acidului purpuric;
- reacţia Van Urck, pentru alcaloizii lisergici din cornul de
secară. Cuplarea cu p-dimetilaminobenzaldehida în mediu
de acid sulfuric concentrat conduce la obţinerea unei
coloraţii albastră-violetă sau gri-verzuie. p-dimetil-
aminobenzaldehida reacţionează şi cu alcaloizii
pirolizidinici, formând produşi coloraţi;

Generalităţi
- reacţia Vitali-Morin, pentru alcaloizii tropanici. Constă

în tratarea reziduului alcaloidic cu acid azotic fumans, la
cald, dizolvarea în acetonă şi adăugarea de soluţie
alcoolică de hidroxid de potasiu, când se obţine o coloraţie
violetă, dacă proba conţine astfel de compuşi;
- reacţia cu reactiv Marquis (acid sulfuric formolat),
specific pentru morfină. Se poate folosi pentru
recunoaşterea opiului. Astfel, la tratarea unui extract
cloroformic din opiu cu acest reactiv se obţine o coloraţie
roşie;
- reacţia taleochinică, pentru alcaloizii chinolinici din
Chinae cortex. În principiu, aceasta constă în extracţia cu
cloroform după prealabila alcalinizare a produsului
vegetal, evaporarea solventului şi reluarea reziduului cu
acid clorhidric diluat. După alcalinizarea cu amoniac a
soluţiei acide şi tratare cu apă oxigenată se obţine o
fluorescenţă verde, care virează la roşu, după acidulare cu
acid clorhidric;
- reacţia pe bază de clorură ferică în prezenţă de acid
clorhidric se foloseşte pentru identificarea alcaloizilor
tropolonici, iar clorura ferică în prezenţă de acid percloric
pentru alcaloizii din Rauwolfia;
- reacţia cu sulfat de ceriu şi de amoniu în acid fosforic
85% sau în acid sulfuric 65% este folosită pentru
diferenţierea alcaloizilor indolici (culoare galbenă) de cei
dihidroindolici (culoare roşie), β-anilin-acrilaţilor (culoare
albastră) sau oxindolici.
Pentru evidenţierea alcaloizilor din extracte obţinute din diverse
droguri, cea mai indicată este cromatografia pe strat subţire. Farmacopeele
prevăd în acest scop utilizarea plăcilor de kieselgel când se utilizează
solvenţi cărora li s-au adăugat amoniac sau dietilamină, dacă alcaloizii
urmăriţi sunt puternic bazici, aceasta pentru a fi siguri că avem de a face cu
bazele libere şi nu sărurile alcaloizilor. În cazul în care alcaloizii sunt neutri
sau slab alcalini, se renunţă la adaosul de substanţe alcaline.
Pentru derivatizarea alcaloizilor se utilizează frecvent reactivul
Dragendorff, care reacţionează pe plăci mai ales cu alcaloizii terţiari şi
cuaternari, sau reactivul iodo-platinat.
Numeroşi alcaloizi sunt dotaţi cu fluorescenţă tipică în lumină UV
(365 nm), spoturile obţinute putând prezenta o fluorescenţă galbenă, albastră
sau verde. De remarcat ar fi faptul că există o serie de substanţe naturale care
pot însoţi în extract alcaloizii şi care, la o examinare în UV a cromatogramei,
Generalităţi
pot interfera, conducând la rezultate fals pozitive. Este vorba de cumarine,

hidroxiflavone, unele triterpene şi cardenolide.
Determinare cantitativă
Pentru a realiza dozarea alcaloizilor, se procedează mai întâi la
obţinerea totalului alcaloidic din materialul vegetal, preferabil prin extracţia
în mediu alcalin cu un solvent organic nepolar. În acest scop, produsul
vegetal uscat se alcalinizează, după care alcaloizii bază se extrag într-un
solvent adecvat, şi se îndepărtează grosier substanţele nealcaloidice prin
treceri succesive în forma de sare respectiv, bază. Astfel, drogul pregătit
pentru extracţie se tratează cu soluţii alcaline (NaOH, KOH, Ca(OH)2,
Na2CO3, NaHCO3, NH4OH sau MgO) pentru a transforma alcaloizii săruri
din produsul vegetal în alcaloizi bază. Natura soluţiei alcaline cu care se face
deplasarea depinde de bazicitatea alcaloizilor pe care îi conţine drogul.
În cazul prezenţei în materialul vegetal a unor substanţe tanante
(Chinae cortex) se începe cu o extracţie în mediu acid, după care urmează
alcalinizarea extractului pentru transformarea sărurilor în alcaloizi bază.
Aceştia în continuare se extrag într-un solvent organic: cloroform,
diclormetan, eter, izopropanol sau asocieri ale acestora, în faza apoasă
rămânând taninurile, pigmenţii şi alte substanţe balast.
Înainte de determinarea cantitativă propriu-zisă, din extracte se
îndepărtează eventualele substanţe balast, indezirabile, prin:
- filtrare prin coloană de oxid de aluminiu neutru sau
alcalinizat (Opium, Chinae cortex),
- transformarea alcaloizilor bază în săruri cu ajutorul
soluţiilor de acid clorhidric sau acid tartric, când în
solventul organic, nemiscibil cu apa rămân lipidele şi
clorofila, sau
- adăugarea unor agenţi de clarificare, cum ar fi: talc, sulfat
de calciu sau guma tragacanta.
Există numeroase metode de determinare cantitativă a alcaloizilor,
unele fiind generale, iar altele speciale.
Conform farmacopeelor în vigoare, alcaloizii pot fi determinaţi prin:
o gravimetrie directă sau indirectă (cafeina din drogurile ce
conţin acest alcaloid; morfina din Opium);
o metode volumetrice:
- titrare acido-bazică directă sau indirectă (chinina din
Chinae cortex sau hiosciamina din Belladonnae folium),
- titrare cu acid percloric în mediu anhidru (rezerpina din
Rauwolfiae radix sau emetina din Ipecacuanhae radix),
- mercurimetrie,
- complexonometrie;
Generalităţi
o determinare fotometrică după transformare într-o componentă

colorimetrabilă (alcaloizii din Chelidonium sau ergotamina);
o polarimetrie (L-hiosciamina alături de atropină);
o polarografie, care poate fi realizată pentru toţi alcaloizii;
o potenţiometrie (salicilat de fizostigmină, clorhidrat de
chinină, clorhidrat de scopolamină) pentru sărurile de
alcaloizi;
o densitometrie;
o fluorimetrie;
o spectrofotometrie;
o metode cromatografice, spre exemplu HPLC, utilizând un
standard extern, pentru alcaloizii din Opium şi derivaţii lor
sau pentru mulţi alţi alcaloizi;
o metode biologice.
În majoritatea cazurilor cu excepţia opiului şi a sărurilor unor
alcaloizi, se determină conţinutul în alcaloizi totali (totalitatea alcaloizilor
principali şi secundari), exprimarea făcându-se într-un anume alcaloid
(pentru care s-a calculat o greutate medie echivalentă) care poate să fie
componenta cantitativ majoră sau cea cu acţiunea farmacologică cea mai
intensă.
Metodele gravimetrice sunt aplicabile în cazul produselor vegetale
ce conţin cantităţi suficient de mari de alcaloizi şi se realizează prin
precipitarea cu diferiţi reactivi (soluţii saturate de acid picric, picrolonic,
stifnic, reactiv Bertrand, tetrafenilborat), separarea, purificarea, uscarea şi
cântărirea precipitatelor.
OH
O2N NO2 NO2 HO OH
N
N O O2N NO2
NO2 C6H4-NO 2 NO2
acid picric acid picrolonic acid stifnic
În momentul actual, aceste metode au o utilizare din ce în ce mai

restrânsă, datorită numeroaselor dezavantaje şi posibilităţi de eroare, aşa
după cum rezultă din cele menţionate în continuare:
• prin aceste tehnici nu se dozează alcaloizii volatili;

Generalităţi
• solvenţii, acizii şi bazele folosite la extracţie pot induce erori, dacă nu

se ţine cont de solubilitatea şi caracteristicile structurale ale
alcaloizilor specifici produsului în cauză:
- eterul etilic nu se foloseşte pentru extracţia morfinei,
datorită solubilităţii reduse,
- cloroformul se poate descompune în mediu alcalin cu
eliberare de acid clorhidric ce împiedică trecerea
alcaloidului în faza organică,
- acizii tari pot să provoace hidroliza alcaloizilor esteri sau
să formeze săruri greu solubile (alcaloizi din Secale
cornutum),
- hidroxidul de sodiu nu se foloseşte pentru extracţia
alcaloizilor esteri şi a morfinei,
- amoniacul concentrat poate izomeriza alcaloizi, rezultând
izomeri cu solubilitate diferită în solvenţii folosiţi sau
poate forma artefacte, prin aminare,
- carbonatul de sodiu poate forma carbonaţi stabili cu
alcaloizii, ceea ce după acidularea soluţiei impune
decarbonatarea acesteia, prin agitare până la îndepărtarea
completă a CO2;
• operaţiile de purificare pot conduce la pierderi, obţinându-se valori
mai mici decât cele normale;
• uscarea totalului alcaloidic până la pondere constantă poate conduce
la valori mai mari, dacă solventul nu este îndepărtat în totalitate sau
la valori mai mici, dacă are loc un proces de descompunere a
alcaloizilor.
Metodele volumetrice folosesc caracterul bazic al alcaloizilor, o
proprietate redox sau aceea de a forma combinaţii complexe cu diferiţi
reactivi.
a. metode acidimetrice
Alcaloizii baze puternice se pot doza acidimetric direct, prin titrarea
cu o soluţie de acid clorhidric sau sulfuric de normalitate cunoscută, în
prezenţa unui indicator adecvat, care virează la pH cât mai apropiat de
neutru. Mediul de titrare este de regulă o soluţie hidroalcoolică.
Pentru alcaloizii ce sunt baze slabe, dozarea se efectuează în mediu
neapos, solvenţii anhidri exaltând funcţia bazică a substanţelor dizolvate, atât
prin caracterele lor proprii acido-bazice, cât şi prin constantele dielectrice, în
general mici, şi puterea lor de solubilizare ridicată. În acest scop, se folosesc
acidul acetic glacial sau cloroformul. Titrarea se efectuează cu acid percloric
sau acid p-toluen sulfonic, iar indicatorii folosiţi sunt violet de metil, cristal
violet, Sudan III sau Sudan IV.

Generalităţi
Dezavantaje:
- indicatorii pot da erori,
- trebuie cunoscută formula alcaloidului,
- se dozează totalul alcaloidic şi se raportează rezultatul la
unul din alcaloizii cunoscuţi.
b. metode complexonometrice
Se bazează pe precipitarea alcaloizilor cu un exces de reactiv, după
care acesta se retitrează cu o soluţie de complexon, în prezenţa unui
indicator corespunzător.
c. mercurimetria
Constă în principiu în precipitarea alcaloizilor cu reactiv Mayer-
Valtzer (soluţie apoasă de tetraiodomercuriat de potasiu), mineralizarea
precipitatului izolat cu amestec oxidant sulfo-nitric, precipitarea sulfatului de
mercur rezultat cu nitroprusiat de sodiu şi dizolvarea sa în soluţie de clorură
de sodiu, de concentraţie cunoscută. În funcţie de cantitatea de mercur se
calculează conţinutul de alcaloid în produsul prelucrat. La această metodă a
contribuit şi cercetătorul romăn Alexandru Ionescu-Matiu.
Metodele colorimetrice se bazează pe măsurarea intensităţii
coloraţiei pe care o dau alcaloizii cu diferiţi reactivi chimici. Câteva dintre
aceste exemple sunt:
- precipitarea alcaloizilor cu reactiv Bertrand (acid
silicotungstic) în exces şi cuplarea excesului de reactiv cu
clorura de titan, când se obţine o coloraţie albastră;
- alcaloizii lisergici din cornul de secară formează cu p-
dimetilaminobenzaldehida produşi de culoare albastră-
violetă sau gri-verzuie;
- morfina reduce fericianura de potasiu la ferocianură, iar
aceasta în prezenţa clorurii ferice, formează ferocianura
ferică sau albastru de Prusia;
- alcaloizii tropanici prin tratare cu acid azotic fumans
conduc la esteri nitrici sau nitroderivaţi coloraţi în violet,
în prezenţa hidroxidului de potasiu alcoolic. Culoarea este
mai stabilă în mediu acetonic.
Metodele spectrofotometrice sunt foarte sensibile şi se folosesc atât
pentru determinările cantitative, cât şi în analizele calitative ale alcaloizilor
ce pot să absoarbă selectiv în domeniul UV (185-400 nm), VIS (400-800 nm)
sau IR (peste 800 nm). Se dozează astfel, cafeina din frunzele de Camellia
sinensis sau alcaloizii de tip chinină, cinconină din Chinae cortex.
Metodele cromatografice sunt tot mai mult utilizate astăzi,
înlocuind o bună parte din metodele clasice. Ele permit dozarea unor
cantităţi mici şi au un grad mare de acurateţe. Se folosesc în principal:
cromatografia de adsorbţie pe coloană, cromatografia pe răşini schimbătoare

Generalităţi
de ioni, cromatografia în fază gazoasă, cromatografia de lichide de înaltă

performanţă.
Metodele biologice folosesc cea mai semnificativă acţiune
farmacologică a alcaloidului respectiv (acţiunea midriatică în cazul
alcaloizilor tropanici). Deşi sunt mai puţin precise, aceste metode prezintă un
grad mare de specificitate.
Acţiune farmacologică
După ce în 1806, Friederich Sertürner obţine din opiu, morfina în
stare pură, seria izolării unor alcaloizi importanţi, cum ar fi: emetina,
atropina, chinina, a continuat aceste investigaţii iniţiale, cercetătorii utilizând
metode de separare şi izolare foarte asemănătoare care se bazau în principal
pe transformarea alcaloizilor săruri din extractele preparate în baze libere ca
urmare a alcalinizării cu amoniac, urmată de extracţia cu cloroform sau eter
din faza apoasă. Pentru purificare în faza organică se venea cu un adaos de
acid care transforma alcaloizii din nou în sare extractibilă în faza apoasă, din
care se efectua apoi operaţia de cristalizare.
Dintre cei 16000 de alcaloizi cunoscuţi, puţini se regăsesc oficializaţi
în Ph. Eur.; toţi aceştia se caracterizează prin prezenţa unei acţiuni
farmacologice intense, dublate deseori de toxicitate, care se bazează pe
transformarea sărurilor alcaloidice administrate p.o. într-o bază lipofilă, sub
acţiunea alcalinităţii existente în intestinul subţire, ceea ce are ca urmare o
resorbţie rapidă şi aproape totală a alcaloidului (excepţie fac alcaloizii cu
azot cuaternar sau care posedă grupări fenolice libere).
Acţiunea este foarte diferită, în funcţie de structura chimică a
alcaloidului şi interesează aparate, sisteme şi funcţii variate ale organismului
uman. Un alcaloid poate avea acţiuni multiple sau efecte ambivalente, în
funcţie de doză. Pe de altă parte, aproape toţi alcaloizii traversează bariera
hemato-encefalică, fapt care explică existenţa în multe cazuri a unei acţiuni
la nivel SNC.
Alcaloizii reacţionează direct cu o multitudine de receptori, enzime şi
canale ionice, funcţionând fie ca agonişti (+), fie ca antagonişti, respectiv
inhibitori (-).
Exemple în acest sens pot fi:
• Interacţiuni alcaloizi-receptori:
- Morfina cu receptorii pentru opioide (+);
- Alcaloizii din cornul de secară cu receptorii dopaminergici (+, -) şi α-
adrenergici (+);
- Tubocurarina cu receptorii nicotinergici/colinergici (-);
- Stricnina cu receptorii pentru glicocol (-);
- Pilocarpina cu receptorii muscarinici (+);
- Cafeina, teofilina cu receptorii purinergici/adenozinici (-);
- Efedrina/cocaina/capsaicina cu receptori presinaptici.

Generalităţi
• Interacţiuni alcaloizi-enzime:
- Papaverina cu fosfodiesteraza (-);
- Alcaloizii harminici cu MAO (-);
- Galantamina cu acetilcolinesteraza (-).
• Interacţiuni alcaloizi-canale ionice:
- Aconitina şi alcaloizii din Veratrum inhibă închiderea canalelor
ionice;
- Tetrodotoxina blochează canalele de sodiu (Na+).
Datorită acestui mod foarte variat de reacţie, la dozare
corespunzătoare mulţi alcaloizi dezvoltă o activitate terapeutică.
Paleta domeniilor de utilizare este extrem de variată, alcaloizii putând
acţiona de la analeptice la antihipertonice ori de la citostatice la sedative,
după cum rezultă şi din exemplele următoare:
Acţiune la nivel SNV
- simpatolitice (adrenolitice): alcaloizii din grupul
ergotoxinei şi ergotaminei, iohimbina, rezerpina;
- simpatomimetice indirecte: efedrina, catina;
- parasimpatomimetice directe: nicotina, pilocarpina,
arecolina, şi indirecte: fizostigmina;
- parasimpatolitice: atropina;
- ganglioplegice (blocant ganglionare): nicotina, lobelina,
coniina;
- miotonolitice (curarizante): Curara, D-tubocurarina,
C-toxiferina;
- antivertiginoase: atropina, scopolamina.
Neurologice
- sedative/tranchilizante: rezerpina, Corydalidis radix,
Eschscholtziae extractum.
Cardio-vasculare
- antiaritmice: chinidina, sparteina, ajmalina;
- antihipertensive: rezerpina, serpentina, rescinamina,
raubazina, alcaloizii esteri din Veratrum;
- antihipotensive: efedrina, cafeina, sparteina, Guarana,
extracte din Ephedra, Coffea, Cola, Sarothamnus;
- vasodilatatoare coronariene: teofilina, teobromina,
chinidina, raubazina (ajmalicina);
- vasodilatatoare periferice: alcaloizi hidrogenaţi din Secale
cornutum;
- vasodilatatoare cerebrale: vincamina, dihidroergotoxina;
- antimigrenoase: ergotamina, dihidroergotamina.

Generalităţi
Analeptice
- prin stimulare centrală directă: cafeina, teofilina,
teobromina, stricnina, extracte de Cola, lobelina.
Antitusive
- expectorante: Ipecacuanhae radix, emetina;
- antitusive centrale: codeina, noscapina;
- bronholitice: teofilina, atropina, efedrina, papaverina,
cafeina;
- rinologice: efedrina, pseudoefedrina.
Gastroenterologice
- antigastritice/antiulceroase: atropina, extract de Belladonna;
- antidiareice: Opium;
- coleretice-colagoge: chelidonina;
- antiemetice: scopolamina.
Spasmolitice
- musculotrope: papaverina;
- neurotrope: atropina.
Antiflogistice (antigutoase): colchicina.
Citostatice: vinblastina, vincristina, colchicina, demecolcina,
camptotecina, taxol.
Oftalmice
- miotice: pilocarpina, fizostigmina;
- midriatice: atropina;
- antimicrobiene: berberina.
Analgetice: Opium, morfina, codeina, scopolamina,
chelidonina, extracte de Aconitum.
Antipiretice: chinina.
Andrologice: iohimbina, Yohimbe cortex.
Antiparazitare
- amebicide: emetina, dehidroemetina;
- antimalarice: chinina.
Deocamdată nu există un analgetic vegetal mai puternic decât

morfina şi nici un citostatic mai puternic pentru tratarea carcinomului
ovarian sau mamar decât taxolul. După ce, prin utilizarea alcaloizilor izolaţi
din materialul vegetal, terapeutica a acumulat în ultimul secol suficientă

Generalităţi
experienţă în utilizare, chimia farmaceutică a încercat să optimizeze fie

solubilitatea, fie să moduleze/accentueze acţiunea farmacologică a
alcaloizilor prin semisinteză, în unele cazuri concepând structuri noi, plecând
de la o substanţă naturală. Scopul principal a fost acela de a creşte activitatea
substanţei printr-o îmbunătăţire a biodisponibilităţii şi farmacocineticii,
precum şi a tolerabilităţii, prin reducerea efectelor secundare.
Astfel, plecând de la atropină s-a obţinut ipratropin-bromhidratul,
prin introducerea restului izopropil lipofil, substanţa de semisinteză putând fi
utilizată pe baza volatilităţii mari pentru tratamentul profilactic şi curativ,
prin inhalare, a bronşitei neobstructive şi a astmului bronşic, iar la aplicare
intranazală, în tratamentul rinitei cronice.
În mod analog, la introducerea restului butil în molecula de
scopolamină, substanţa rezultată are o acţiune spasmolitică utilizată în
tratamentul colicilor biliare şi a spasmelor ce apar la nivelul traiectului
digestiv sau a celor uterine, fiind lipsită de efectele existente la nivelul SNC
în cazul precursorului, scopolamina.
De mare succes au fost modificările semisintetice aduse nucleului
chinolinic al chininei, care au condus la obţinerea antimalaricelor actuale,
mult mai puţin toxice. Pe aceasta cale au fost obţinuţi derivaţii de 4-
aminochinolină (clorochin) şi 8-aminochinolină (primachin), ei constituind
antimalaricele generaţiei a II-a cu o toxicitate mult redusă faţă de cea a
chininei.
Hidrogenarea dublei legături de la atomii de carbon C9-C10 ai
ergotaminei a condus la reducerea acţiunii agonistice la nivelul receptorilor
α-adrenergici, astfel încât acţiunea α-blocantă ajunge la exprimare maximă,
fapt care face ca dihidroergotamina să devină un antihipotonic ideal.
Desigur că nu întotdeauna prin semisinteză s-au obţinut structuri de
succes. În încercările de acetilare a morfinei, care ar fi trebuit să reducă
potenţialul de dezvoltare a farmacodependenţei s-a ajuns la diacetil-morfina
= heroina, cu potenţial stupefiant de câteva ori mai mare decât al alcaloidului
precursor. În mod analog, încercând să obţină un medicament mai eficient la
nivel cardiovascular, Hofmann a sintetizat dietilamida acidului lisergic
(LSD) plecând de la acidul lisergic, primul fiind considerat şi după 70 de ani
ca cel mai puternic halucinogen, fără nici o utilizare terapeutică.

Generalităţi
BIBLIOGRAFIE
Aniszewski T. Alkaloids-secrets of life: alkaloid chemistry, biological significance,

applications and ecological role. Elsevier B.V., Oxford, 2007, 1-57
Cordell G.A., Quinn-Beattie M.L., Farnsworth N.R. The potential of alkaloids in
drug discovery. Phytotherapy Res. 2001, 15 (3), 183-205
Hesse M. Alkaloids nature’s curse or blessing. Verlag Helvetica Chimica Acta
Postfach, Zürich, 2002, 283-357
Opriş M. Milenarele întâmplări ale plantelor medicinale. Editura Albatros,
Bucureşti, 1990, 43-44
Polya G.M. Biochemical targets of plant bioactive compounds: a pharmacological
reference guide to site of action and biological effects, CRC Press, Boca Raton,
2000, 8-20
Sadasivam S., Thayumanavan B. Molecular host plant resistance to pests, Marcel
Dekker Inc., New York, 2003, 196-218
Schmeller T., Wink M. Utilization of alkaloids in modern medicine. In Alkaloids:
biochemistry, ecology and medicinal applications. Eds. Roberts M.F., Wink M.,
Plenum Press, New York, 1998, 435-458
Wink M. Ecological roles of alkaloids. In Modern alkaloids. Structure, isolation,
synthesis and biology. Eds. Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O., Wiley VCH
Verlag GmbH & Co. KgaA, Weinheim, 2008, 2-23
Wink M. A short history of alkaloids. In Alkaloids: biochemistry, ecology and
medicinal applications. Eds. Roberts M.F., Wink M., Plenum Press, New York,
1998, 11-44
Wink M., Roberts M.F. Compartmentation of alkaloid synthesis, transport and
storage. In Alkaloids: biochemistry, ecology and medicinal applications. Eds.
Roberts M.F., Wink M., Plenum Press, New York, 1998, 239-254
Wink M. Modes of action of alkaloids. In Alkaloids: biochemistry, ecology and
medicinal applications. Eds. Roberts M.F., Wink M., Plenum Press, New York,
1998, 301-324
Zenk M.H., Juenger M. Evolution and current status of the phytochemistry of
nitrogenous compounds. Phytochemistry. 2007, 68 (22-24), 2757-2772
Zulak K. G., Liscombe D.L., Ashihara H., Facchini P.J. Alkaloids. In Plant
secondary metabolites. Occurrence, structure and role in the human diet. Eds.
Crozier H., Clifford M.N., Ashihara H., Blackwell Publishing Ltd., Singapore,
2006, 102-130.

”Dacă găsești un drum fără
obstacole, probabil că drumul
acela nu duce nicăieri.”
J.F. Kennedy
Capitolul 2
ALCALOIZI DERIVAŢI
DE LA GLICOCOL
Cele mai importante structuri din acest grup sunt alcaloizii cu nucleu
purinic. În organismul vegetal se formează din glicocol (glicinamidă) pe
calea nucleotidelor cu structură purinică, precursorul lor imediat fiind
adenozinmonfosfatul, respectiv guanozinmonofosfatul.
Din punct de vedere structural, alcaloizii purinici se împart în două
categorii, şi anume:
- derivaţi de xantină; importanţi din punct de vedere al
utilizării terapeutice sunt: cafeina, teofilina, teobromina. Se
întâlnesc în speciile de Coffea, Cola, Theobroma, Camellia,
Ilex sau Paulinia;
- derivaţi de adenină: triacantina (Holarrhena mitis R. Br.,
Gleditsia triacanthos L.), E-zeatina (Zea mays L.), fără
utilitate terapeutică.
În trecut, printre derivaţii de glicocol era inclusă şi alantoina, o ureidă
cu nucleu imidazolic ce provine prin degradarea nucleului purinic. Ea
constituie principiul activ primar din rădăcinile şi frunzele de tătăneasă
(Symphytum officinale L.).
Cu excepţia nucleotidelor şi nucleozidelor, substanţe participante la
formarea acizilor nucleici, nucleul purinic nu este obişnuit întâlnit la plantele
superioare. Datorită caracterului amfoter şi solubilităţii distincte (în apă
caldă şi în solvenţi cloruraţi), precum şi faptului că sinteza lor chimică nu
implică participarea unui aminoacid intact, unii autori nu încadrează
alcaloizii purinici sau bazele purinice în categoria alcaloizilor.

Alcaloizi derivaţi de la glicocol
Denumirea de purine a fost dată de E. Fischer după expresia ”purum

uricum”, care se referea la acidul uric, primul compus cu această structură
izolat din calculii renali, în 1776.
Din punct de vedere chimic purina este un heterociclu compus dintr-
un nucleu pirimidinic cuplat cu unul imidazolic, iar xantina, de fapt 2,6-
dioxo-purina, reprezintă structura de bază a alcaloizilor terapeutic
importanţi.
O
6 H H
5 N N
1N 7 HN
8
2
N 4 N
N N
3 9 O H
purina xantina
Alcaloizi xantinici
Cei mai cunoscuţi şi importanţi alcaloizi purinici sunt metilxantinele:
cafeina (1,3,7-trimetilxantina), teofilina (1,3-dimetilxantina) şi teobromina
(3,7-dimetilxantina).
O CH3 O O CH3
H
H3C N H3 C N N
N N HN
N N N N N N
O O O
CH3 CH3 CH3
cafeina teofilina teobromina
Ei se găsesc în planta proaspătă sub formă de complecşi cu taninurile

catehice (Colae semen, Theae folium) sau combinaţii cu unii acizi organici
(cafeina + clorogenat de potasiu în Coffeae semen).
Răspândire
Cele 3 metilxantine apar în plante diferite şi în concentraţii variabile
(tabelul 3).

Tabelul 3. Produse vegetale ce conţin metilxantine
Produs Cafeina Teofilina Teobromină

Provenienţă
vegetal (%) (%) (%)
Coffeae semen Coffea arabica L., 0,6-2,2 urme urme
Rubiaceae
Theae folium Thea sinensis L. sin. 2,9-4,2 0,02-0,04 0,15-0,2
Camellia sinensis L. (O.)
Kuntze, Theaceae
Cacao semen Theobroma cacao L., 0,05-0,4 urme 1-3,5
Sterculiaceae
Colae semen Cola sp., Sterculiaceae 0,6-3,7 - 0,1
Maté folium Ilex paraguariensis A. St. 0,9-1,7 0,05 0,45-0,9
Hil., Aquifoliaceae
Guarana Paullinia cupana H.B.K. 3,6-5,8 - -
var. sorbilis (Mart.)
Ducke, Sapindaceae
Biosinteză
Scheletul metilxantinelor derivă din nucleotidele purinice după
următoarea secvenţă de reacţii:
O
O
+ CH3
N
HN N
HN
N OH
O NH N OH
O NH
OH
O OH
O
OH
OH
xantozina 7-metilxantozina
O O O
CH 3 CH3 CH3
N N H3 C
HN HN N
N
NH N N N N
O O O N
CH3
CH 3
7-metilxantina teobromina cafeina

O O
H3C
NH NH
NH N
xantozina
NH N N N
O O
CH3
xantina teofilina
Xantozina, substratul iniţial al biosintezei metilxantinelor se

formează prin cel puţin 3 căi diferite:
- biosinteză de novo a nucleului purinic. Producţia de novo a
nucleotidelor purinice este rezultatul sintezei din precursori
non-purinici: CO2, 10-formiltetrahidrofolat, 5-fosforibozil-
1-pirofosfat şi aminoacizii: glicină, glutamină şi acid
aspartic.
- degradarea adenin-nucleotidelor şi a guanin-nucleotidelor.
Xantozina rezultă predominant prin următoarele secvenţe:
adenozin monofosfat guanozin monofosfat
inozin monofosfat guanozina
xantozin monofosfat
xantozina
- ciclul S-adenozil-L-metioninei (SAM). În procesul

biosintezei, SAM este convertită la S-adenozil-L-
homocisteină, care apoi este transformată prin hidroliză în
homocisteină şi adenozină. Homocisteina este reciclată
pentru a reface nivelele de SAM, iar adenozina este
convertită la adenozin monofosfat direct sau indirect via
adenină.

Deşi au 4 atomi de azot în moleculă, aceşti compuşi nu prezintă
caracter bazic, datorită fenomenelor de inducţie exercitate de substituenţii
vicinali (radicali metil cu efect respingător de electroni şi grupările ceto cu
efect atrăgător).
Sunt substanţe solide, cristalizate, inodore şi cu gust amărui, iar în
ceea ce priveşte solubilitatea, aceasta variază după cum reiese din tabelul 4:
Tabelul 4. Solubilitatea în diverşi solvenţi a metilxantinelor de uz terapeutic
Solvenţi
Alcaloid Apă Alcool Alţi solvenţi
nepolari
cafeina puţin solubilă solubilă solubilă în solubilă în
la rece; mai cloroform, soluţii de
solubilă la cald insolubilă în benzoaţi şi
eter salicilaţi alcalini
teofilina greu solubilă, greu solubilă, puţin -
la rece, la rece, solubilă în
solubilă la cald solubilă la cald eter şi
cloroform
teobromina greu solubilă insolubilă insolubilă în solubilă în
eter şi hidroxizi
cloroform alcalini şi acizi
minerali
Extracţia acestor alcaloizi se realizează cu solvenţi nepolari, după

alcalinizarea produsului vegetal şi se bazează pe solubilitatea lor diferenţiată
în cloroform sau eter.
Identificarea alcaloizilor xantinici se face prin reacţia murexidului,
specifică pentru aceste substanţe. Ea presupune tratarea reziduului uscat al
extractului alcaloidic (total alcaloidic) cu peroxid de hidrogen în mediu de
acid clorhidric. După evaporare la sec se obţine o coloraţie roşie-portocalie,
care, dacă reacţia este pozitivă, la tratare (expunere) la amoniac, virează în
violet (prin formarea sării de amoniu a acidului purpuric).
Acţiune şi utilizări
Acţiunea farmacologică a metilxantinelor se exercită la nivelul SNC,
cardiovascular, a musculaturii netede bronşice şi la doze mari, a muşchilor
scheletici.

Cele mai importante efecte care caracterizează toţi aceşti compuşi

sunt: stimulant central şi respirator, bronhodilatator, diuretic, stimulant
cardiac şi stimulant al contracţiei muşchilor striaţi. Intensitatea de acţiune
diferă. Astfel, în ceea ce priveşte acţiunea stimulantă centrală şi respiratorie,
cafeina este mai activă decât teofilina şi teobromina (cafeina > teofilina >
teobromina), iar ca diuretice şi bronhodilatatoare, teofilina este mai activă
faţă de cafeină şi teobromină (teofilina > cafeina > teobromina).
Sub forma alcaloidului izolat:
• Cafeina se absorbe bine din intestin. Se distribuie în tot organismul
şi realizează concentraţii mari în creier. Este epurată aproape în totalitate
prin metabolizare hepatică. La adult, timpul de înjumătăţire este circa 4 ore.
La fumători, acesta scade la 3 ore sau chiar şi mai puţin, iar în cazul
administrării de contraceptive orale sau al unei funcţii hepatice deficitare,
timpul de înjumătăţire creşte, ajungând să fie şi de 13 ore. Principalii produşi
de metabolizare a cafeinei sunt acidul 1-metiluric şi 1-metilxantina, ambii
eliminându-se urinar.
Este un stimulant psihomotoriu cu acţiune de intensitate moderată
care se menţine până la 8 ore.
Dozele obişnuite de 100-200 mg provoacă o senzaţie de vioiciune,
atenuează oboseala, cresc capacitatea de efort fizic şi intelectual şi sunt
ameliorate performanţele motorii cu excepţia celor care presupun activităţi
de mare fineţe.
O doză unică mare (250-300 mg) administrată la cei ce nu consumă
în mod obişnuit cafea determină iritabilitate, nervozitate, tremor, insomnie,
arsuri epigastrice.
La dozele obişnuite, efectul stimulant respirator (de mărire a
frecvenţei şi amplitudinii mişcărilor respiratorii) care este minim, devine
relevant în condiţiile unei respiraţii deprimate, cafeina mărind reactivitatea
centrilor bulbari la CO2.
Stimulează contracţia inimii şi provoacă diminuarea rezistenţei
periferice prin dilataţia arteriolelor circulaţiei sistemice, în timp ce în
teritoriul cerebral se produce vasoconstricţie, cu micşorarea fluxului sanguin
şi scăderea presiunii lichidului cefalorahidian.
Determină vasodilataţie prin acţiune directă asupra vaselor sanguine,
dar efectele vasculare nu sunt evidente la doze terapeutice.
Tensiunea arterială este influenţată diferit. Astfel, ea creşte ca urmare
a stimulării centrului vasomotor şi a miocardului, dar scade datorită efectelor
directe vasculare şi prin stimularea centrului vagal.
Cafeina stimulează secreţia gastrică clorhidropeptică.
Are efect diuretic slab datorită creşterii circulaţiei renale şi inhibării
reabsorbţiei tubulare a sării.
Relaxează musculatura netedă bronşică.

La doze mari favorizează contracţia musculaturii striate şi provoacă o
creştere modestă a metabolismului bazal.
În ceea ce priveşte mecanismul intim de acţiune a cafeinei şi a
celorlalte metilxantine, au fost descrise efecte directe, ca şi efecte indirecte,
consecutive eliberării de adrenalină şi noradrenalină de către sistemul
simpato-medulo-suprarenal.
Stimularea psihomotorie este explicată printr-o creştere a proceselor
excitatorii la nivelul scoarţei cerebrale. Concentraţii mari de metilxantine
determină o mărire a cantităţii de AMPc din celule ca urmare a inhibării
fosfodiesterazei (enzima responsabilă de inactivarea adenilatului ciclic).
La concentraţii apropiate de cele terapeutice, cafeina (ca şi teofilina)
antagonizează competitiv acţiunile adenozinei. Cafeina eliberează ionii de
calciu din citoplasma reticulului sarcoplasmatic, ceea ce explică favorizarea
contracţiei muşchilor striaţi.
Cafeina se foloseşte ca atare (cafeina bază) sau sub formă de săruri
(cafeina citrică şi cafeină natriubenzoică) ce conţin alcaloidul activ în
proporţie de 50%.
Se indică în tratamentul intoxicaţiei acute cu băuturi alcoolice (s.c.
100-500 mg odată, fără a depăşi 1,5 g /zi), migrenă şi alte cefalei vasculare.
În migrenă este avantajoasă asocierea cu ergotamina căreia îi favorizează
absorbţia intestinală. Cantităţi mici de cafeină sunt incluse în diferite produse
antinevralgice datorită unui efect de potenţare a analgezicelor-antipireticelor
prin favorizarea acţiunii acestora de inhibare a sintezei PG.
În doze de 3-6 mg/kg corp, cafeina îmbunătăţeşte performanţa fizică
în sporturile ce implică un grad înalt de rezistenţă şi un exerciţiu de durată
mai lungă (atletism, ciclism, înot, tenis), fiind sugerate 3 ipoteze majore prin
care se realizează acest efect benefic, şi anume:
- afectarea directă a muşchiului scheletic prin alterarea
enzimelor cheie sau sistemelor care reglează catabolismul
glucidic;
- afectarea directă a SNC şi alterarea percepţiei individului
asupra efortului depus şi gradului de oboseală;
- economisirea rezervelor de glicogen prin folosirea lipidelor
drept ”combustibil” pentru desfăşurarea exerciţiului
muscular. Efectul este susţinut prin creşterea concentraţiei
plasmatice de catecolamine şi mobilizarea acizilor graşi
liberi din celulele adipoase sau musculare.
Actualmente se consideră că acţiunea cafeinei este mai probabil
legată de efectele asupra SNC şi a muşchiului scheletic.

Până în anul 2004, cafeina era înscrisă pe lista substanţelor interzise

de Comitetul Olimpic Internaţional. Actualmente, doar sportivii care sunt
depistaţi cu nivele urinare de peste 12 μg cafeină/ml sunt eliminaţi din
competiţie, iar concentraţiile respective nu se ating prin cantităţile uzual
consumate, ele fiind echivalente la circa 8 ceşti de cafea.
Doze foarte mari de cafeină (300-600 mg) determină nelinişte,
anxietate, confuzie, insomnie, palpitaţii, pirozis, cefalee, tremor fin al
extremităţilor, tulburări de vedere şi de auz.
Intoxicaţia acută gravă cu cafeină este foarte rară, doza letală
fiind de circa 150-200 mg/kg corp (75 ceşti de cafea pentru o greutate
corporală de 50 kg).
Oprirea bruscă a consumului de cafeină determină un sindrom de
abstinenţă ce se manifestă prin iritabilitate, nervozitate, dificultate de a lucra,
cefalee, şi care poate dura câteva zile.
Consumul de cafeină, dar şi al băuturile ce o conţin (cafea, ceai)
(tabelul 5) este contraindicat în afecţiuni coronariene, aritmii, ulcer,
glaucom, sarcină, alăptare.
Tabelul 5. Conţinutul în cafeină al unor băuturi/produse alimentare
Băutură/aliment Conţinut de cafeină

cafea la filtru 115-175 mg/200 ml
cafea espresso 60 mg/200 ml
cafea instant 40-108 mg/240 ml
cafea preparată la cafetieră 80-135 mg/200 ml
cafea decafeinizată preparată la cafetieră 3-4 mg/200 ml
ceai 20-40 mg/ceaşcă
cacao 3-5 mg /ceaşcă
ciocolata 6-20 mg/30 g
Cola 8-15 mg/100 ml
Caracteristicile farmacocinetice şi farmacodinamice ale unor

medicamente pot fi modificate la administrarea concomitentă de cafeină
(tabelul 6).

Tabelul 6. Interacţiuni medicamentoase ale cafeinei
Asociere Interacţiune
+ preparate cu fier • scade absorbţia fierului
+ dipiridamol • creşte efectul dipiridamolului
+ contraceptive orale • creşte nivelul seric al cafeinei şi
+ ciprofloxacin durata sa de acţiune
+ norfloxacin
+ cimetidina
+ verapamil
+ terapie hormonală de substituţie
+ paracetamol • potenţează acţiunea medicamen-
+ codeina telor asociate
+ ibuprofen
+ aspirina
+ ergotamina
• Teofilina administrată oral se absoarbe repede şi complet din tubul

digestiv, în condiţiile dezintegrării corespunzătoare a produsului
farmaceutic. Concentraţia plasmatică este maximă după circa 2 ore de la
administrarea pe stomacul gol.
Alcaloidul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 56%.
Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică cu intervenţia
izoenzimelor citocrom P450 (CYP450). Capacitatea de metabolizare este
limitată ceea ce face ca cinetica epurării să fie dependentă de doză.
18% din teofilină se elimină prin urină, ca atare, iar restul sub formă
de metaboliţi.
Timpul mediu de înjumătăţire este de 8-9 ore pentru adulţi şi 3-4 ore
pentru copii de 5-7 ani, cu variaţii mari individuale, îndeosebi la copii.
Epurarea este mult diminuată la nou-născuţi.
Ciroza severă creşte considerabil T1/2 al teofilinei (poate ajunge la
25-28 ore), în timp ce insuficienţa cardiacă şi hipotiroidismul îl cresc
moderat. Metabolizarea alcaloidului este intensificată la fumători sau în
cazul asocierii cu fenobarbital, fenilbutazonă şi alcool. Antibioticele
macrolidice (eritromicina) şi cimetidina inhibă metabolizarea teofilinei.
Are o acţiune bronhodilatatoare netă prin efect direct asupra
musculaturii netede. Ameliorează funcţia pulmonară în astmul bronşic şi
poate fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au devenit inactive.
Intervine favorabil şi prin stimularea clearance-ului mucociliar.

În astmul alergic, teofilina diminuă răspunsul la histamină, reduce

obstrucţia căilor respiratorii şi inhibă migraţia eozinofilelor. Astfel în astm,
teofilina acţionează prin creşterea ventilaţiei în timpul hipoxiei, înlăturarea
oboselii musculaturii diafragmului şi împiedicarea eliberării autacoizilor
proinflamatori din mastocite.
Efectul stimulant central al teofilinei poate avea consecinţe favorabile
în astmul bronşic nocturn.
Are şi efecte hemodinamice favorabile, precum mărirea forţei de
contracţie a miocardului şi dilatarea arterelor pulmonare, acţiune
antiinflamatoare şi imunostimulatoare.
Teofilina realizează toate aceste acţiuni prin inhibarea nespecifică a
izoenzimelor fosfodiesterazice şi antagonismul faţă de adenozină la nivelul
receptorilor membranari ai acesteia.
În ultimul timp, teofilina nu se mai indică drept medicaţie curativă în
criza de astm, ci se recomandă la bolnavii care nu răspund la
glucocorticoizii sistemici sau stimulantele β-adrenergice şi totodată
reprezintă o alternativă în situaţiile în care se preferă administrarea orală şi
nu cea inhalatorie.
Preparatele farmaceutice disponibile condiţionează teofilină anhidră
în formă microcristalină ce se absoarbe aproape total şi forme retard ce
asigură concentraţii eficace timp de până la 12 ore. Foarte mult folosit este
un complex ce conţine 86% teofilină şi etilendiamină, cunoscut sub
denumirea de aminofilină. Aceasta este solubilă în apă şi permite
condiţionarea sub formă de soluţie injectabilă, administrabilă i.v. Injectarea
aminofilinei se face foarte lent şi cu mare grijă, fiind indicată în starea de rău
astmatic care nu cedează la simpatomimetice şi glucocorticoizi administraţi
intravenos. La injectarea intravenoasă rapidă a aminofilinei există pericolul
apariţiei unei congestii a pielii, a unei aritmii severe, hipotensiune, dureri
precordiale, convulsii şi chiar moarte subită. Aminofilina sub formă
injectabilă este contraindicată în epilepsie, infarct acut de miocard şi în caz
de alergie la teofilină şi derivaţi.
Teofilina dă frecvent reacţii adverse ce constau în: anorexie, greaţă,
palpitaţii, cefalee, insomnii. La doze mari pot apărea aritmii, tahicardie,
convulsii.
Este contraindicată administrarea teofilinei la bolnavii cu ulcer
gastro-duodenal, iar folosirea sa la hipertiroidieni, cardiaci, hepatici, bătrâni
şi nou-născuţi impune prudenţă.
Totodată trebuie să se ţină seama de posibilele interacţiuni
medicamentoase pe care poate să le dea teofilina/aminofilina în diverse
asocieri (tabelul 7).

Tabelul 7. Interacţiuni medicamentoase ale teofilinei/aminofilinei
Asociere Interacţiune
teofilina + efedrina, • creşte riscul reacţiilor toxice
simpatomimetice
aminofilina + halotan • aritmii ventriculare
aminofilina + ketamina • creşte riscul de convulsii
teofilina + benzodiazepine • scade efectul sedativ al
benzodiazepinelor
teofilina + preparate cu litiu • creşte eliminarea preparatelor cu litiu
teofilina + propranolol • este antagonizată acţiunea
propranolului
teofilina/aminofilină + • medicamentul inhibă metabolizarea
antibiotice macrolidice teofilinei, dozele de
(eritromicină, clindamicină), teofilină/aminofilină trebuind să fie
cimetidină crescute
teofilina + curarizante • antagonizează acţiunea curarizantelor
antidepolarizante
• Teobromina utilizată cu ani în urmă în tratamentul anginei

pectorale şi al edemului cardiac (în doze 300-500 mg), nu mai prezintă
aceeaşi relevanţă în terapeutica actuală, dispărând din prescripţiile medicale.
În cazul utilizării extractelor din produsele vegetale ce conţin
metilxantine, efectul (chiar la dozaj echivalent) este diferit, deoarece la
realizarea acestuia concură o multitudine de alte substanţe existente în
compoziţia fitocomplexului extras. În plan farmacologic, rezultatul va fi
suma acţiunilor sinergice, complementare sau de potenţare, dar şi a celor de
retardare sau de antagonizare aduse de către celelalte componente existente
în extract. De altfel, aceasta este o problemă cu care terapeutica se confruntă
în mod constant, extractele vegetale dezvoltând frecvent o acţiune mult mai
complexă (şi deseori mai blândă) decât substanţa biogenă (în cazul de faţă,
alcaloidul) pură.
Nu se administrează medicamente ce conţin azot în moleculă
împreună cu extracte/băuturi pe bază de Colae semen, Coffeae semen, Cacao
semen sau Theae folium, deoarece taninurile pe care acestea le conţin
precipită substanţele azotate într-o măsură mai mică sau mai mare,
diminuându-le biodisponibilitatea.

Produse farmaceutice
- Antinevralgic P® (Zentiva, România), comprimate cu acid
acetilsalicilic (250 mg), paracetamol (150 mg) şi cafeină (50 mg);
- Aminofilina (Arena Group SA, România), comprimate cu 100 mg
şi 200 mg aminofilină;
- Ataralgin® (Leciva, Cehia), comprimate cu: paracetamol (325 mg),
guaifenezină (130 mg) şi cafeină (70 mg);
- Cofeina Natriu Benzoic (Sicomed, România), fiole cu soluţie
apoasă injectabilă 250 mg/ml;
- Coldrex® (Glaxo Smithkline, Anglia), comprimate ce conţin:
cafeină (25 mg), paracetamol (500 mg), fenilefrina (5 mg),
terpinhidrat (20 mg) şi acid ascorbic (38 mg);
- Grippostad® (Stada Arzneimittel AG, Germania), capsule cu:
paracetamol (208 mg), acid ascorbic (160 mg), cafeină (25 mg) şi
clorfeniramina (2,5 mg);
- Quarelin® (Chinoin, Ungaria), comprimate cu: metamizol (400 mg),
cafeină (60 mg) şi drotaverină (40 mg);
- Miofilin® (Zentiva SA), capsule cu 100 mg aminofilină; soluţie
apoasă injectabilă cu 24 mg aminofilină/ml;
- Panadol Extra® (GlaxoSmithkline, Anglia), comprimate filmate
conţinând: paracetamol (500 mg) şi cafeină (65 mg);
- Teofilina SR (Terapia Ranbaxy, România), capsule cu eliberare
prelungită ce conţin 50 mg, 100 mg, 200 mg şi 300 mg teofilină;
- Teotard® (Krka, Slovenia), capsule cu eliberare prelungită cu
200 mg şi 350 mg teofilină;
- Theo® SR-100-200-300 (GlaxoSmith Kline, România), capsule
cu eliberare prelungită cu 100 mg, 200 mg şi 300 mg teofilină.
PRODUSE VEGETALE
II.1. Coffeae semen
Reprezintă albumenul seminţelor recoltate de la speciile Coffea

arabica L. şi Coffea canephora Pierre ex Froehner, din familia Rubiaceae.
Specia Coffea arabica este originară din Podişul Etiopiei (regiunea
Koffe) şi are o istorie bogată. Una din legendele privind originea cafelei
arată că un mistic yemenit, Shaikh ash-Shadhili ce călătorea prin Etiopia a

observat la un moment dat, într-o turmă de capre, că unele animale prezentau

o vitalitate neobişnuită şi după ce a încercat fructele cu care se hrăneau, a
experimentat aceeaşi stare de energie. O altă legendă povesteşte că nişte
păstori au observat cum caprele lor erau mai vioaie şi pline de energie după
ce au consumat fructele roşii ale unui arbust. Un preot de la o mănăstire
învecinată auzind aceasta i-a sfătuit pe păstori să adune fructele acelui arbust
şi să prepare o băutură. Aşa a apărut ceea ce mai târziu a devenit una din cele
mai populare băuturi non-alcoolice consumate pe întreg mapamondul (mai
mult de 500 bilioane de ceşti/an).
Cultivat pentru prima dată de arabi la sfârşitul secolului al XV-lea,
arbustul de cafea s-a adaptat cel mai bine în zona Yemenului, în
împrejurimile oraşului Moka.
În Europa, planta a fost adusă în 1690 de către olandezul Van Horn
ce a transplantat câteva tulpini în Indonezia şi apoi în Amsterdam unde a fost
cultivată în sere. După ce la începutul secolului al XVIII-lea, un consul al
Franţei trimite un exemplar lui Ludovic al XIV-lea, francezii au încercat şi
au reuşit să aclimatizeze specia în coloniile lor din insulele Antile. De aici,
cultura cafelei se răspândeşte în toată America de Sud, prima plantaţie
braziliană, spre exemplu, datând din 1727.
Ca produs vegetal, cafeaua este menţionată pentru prima dată de către
arabi, în secolulul al XVI-lea, sub denumirea de ”boun”. În Orientul
Mijlociu, băutura obţinută din acest produs se numea ”caova”, ”caoue” sau
”cavé”. Ea este introdusă în Europa de veneţieni în 1615, iar prima cafenea
apare în 1645, în Italia.
Astăzi, Coffeea arabica se cultivă pe scară largă în America de Sud,
Africa de Est şi Asia, în timp ce Coffea robusta în Africa Centrală, Africa de
Vest, Asia de Sud-Est şi într-o mică măsură, în Brazilia. ¾ din plantaţiile de
cafea aparţin speciei Coffea arabica care furnizează sorturile cu aromele cele
mai fine, pe când Coffeea canephora este mai amară şi mai puţin aromată.
Fiind însă mai bogată în cafeină, ea se foloseşte în diverse amestecuri
comerciale, iar sortul de cafea robusta provine de la Coffea canephora.
Totodată, această specie este mai rezistentă la boli, dăunători, condiţii
climatice.
Brazilia este principalul producător mondial de cafea, fiind urmată de
Vietnam, Columbia, Indonezia, India şi Mexic.
Cel mai mare consum de cafea se înregistrează în ţările scandinave,
Finlanda situându-se pe primul loc cu 12 kg cafea/cap locuitor, conform
datelor statistice din 2006. România ocupă locul 65 cu un consum de 2,3 kg
cafea/persoană.

Speciile de Coffea sunt arbuşti înalţi de 8-10 m şi ramificaţi la bază,

cu frunze persistente, eliptic-lanceolate, lucioase şi flori albe, grupate câte
10-20 în verticile şi având un miros ce aminteşte de cel al iasomiei.
Fructele sunt drupe verzi care la maturitate devin roşii; ele conţin 2
seminţe plan-convexe, verzi şi inodore. 5-10% din fructe au o singură
sămânţă.
Arbuştii de cafea ating maturitatea după circa 7 ani, fructifică după 3-
5 ani şi sunt productivi în medie 15-20 ani.
Obţinere
După recoltare, fructele mature se prelucrează prin 2 metode
principale:
a) metoda umedă care comportă următoarele etape:
- îndepărtarea pulpei fructelor prin procedee mecanice,
- fermentaţie (10-36 ore),
- spălare pentru eliminarea epicarpului roşu şi mezocarpului
cărnos descompuse fermentativ,
- uscare.
b) metoda uscată, când fructele sunt uscate la soare, timp de 3-4
săptămâni, după care se decortică mecanic.
Se obţine astfel cafeaua verde, constituită din albumen şi o parte din
tegumentul seminal. Aceasta este supusă în continuare unui proces de
torefiere (prăjire), deoarece numai astfel, cafeaua îşi dezvăluie aromele fine,
infuziile preparate din cafeaua verde fiind incolore, inodore şi nearomate.
Torefierea presupune încălzirea ”boabelor” de cafea verde la
temperaturi de 220-270°C timp de 1,5-3 minute sau 12 minute la 185-250°C,
fără a carboniza produsul/miezul.
În timpul torefierii au loc o serie de modificări importante ale texturii
şi caracteristicilor chimice ale produsului Coffeae semen, şi anume:
- reducerea conţinutului de apă,
- eliberarea uleiului gras,
- invertirea zaharozei,
- volatilizarea parţială a cafeinei, concentraţia sa rămânând
însă constantă per ansamblu, datorită eliberării pe parcursul
procesului, a unei cantităţi de alcaloid din complecşii
acestuia cu acidul clorogenic,
- obţinerea unui complex foarte elaborat de substanţe (peste
1000) ce dau aroma cafelei: alcooli, fenoli, aldehide, derivaţi
de furan şi pirol, hidrocarburi, tiofeni etc.

Calităţile aromatice ale produsului finit depind de metoda de

procesare, dar şi de caracteristicile genetice şi condiţiile pedo-climatice de
cultură a plantei.
Cafeaua solubilă (ness-ul) presupune obţinerea cu apă caldă sub
presiune a unui concentrat lichid şi ulterioara eliminare a apei prin liofilizare
sau nebulizare.
Pentru a obţine cafeaua decafeinizată, se recurge la extracţia cu
solvenţi organici (tricloretilenă) sau cu CO2 supercritic, ultima metodă fiind
preferată deoarece nu se intervine cu solvenţi.
Dacă ne referim la randamente, atunci:
o de la un arbust se obţin aproximativ 2,5 kg fructe/an;
o din 100 kg fructe proaspete rezultă prin prelucrare 15-
22 kg cafea verde;
o 1 kg cafea verde furnizează 800 g cafea torefiată;
o dintr-o tonă cafea verde se obţin 240 kg ness;
o cafeaua decafeinizată conţine 0,1 g cafeină/100 g
masa uscată de produs vegetal prelucrat
corespunzător.
Compoziţie chimică
Coffeae semen conţine alcaloizi purinici de tip xantinic: cafeina (0,6-
2,2% în C. arabica şi 3% în C. canephora), teofilina (0,001%), teobromina
(0,002%), alături de acizi fenolici (5%) (acid chinic, cafeic, clorogenic),
glucide (50%) (în special, polizaharide), trigonelina, atractilozide (esteri nor-
diterpenici glicozidaţi), proteine (10-12%), lipide (10-18%). Insaponifiabilul
fracţiunii lipidice este constituit din steroli, tocoferoli, alcooli diterpenici
(cafestol, kahweol) şi derivaţi de tip kauran.
Prin conţinutul în metilxantine şi în special cafeină, produsul vegetal
are acţiune stimulantă SNC, diuretică, tonic cardiacă şi iritantă gastric. Acest
din urmă efect este determinat şi de acidul clorogenic.
Acţiunea stimulantă SNC a cafelei se exprimă prin creşterea stării de
luciditate, atenţiei şi capacităţii de concentrare, scurtarea timpului de reacţie,
reducerea ratei greşelilor sau îmbunătăţirea atenţiei vizuale.
Consumul de cafea este asociat cu o aparentă reducere a riscului de
producere a bolii Parkinson la bărbaţi şi a bolii Alzheimer la persoanele
mature de peste 35 ani.
Unul dintre cele mai bine caracterizate beneficii ale consumului de
cafea este reducerea riscului de diabet de tip 2. Studii realizate în Marea

Britanie la Harvard Medical School au evidenţiat că o ceaşcă de cafea scade

riscul de diabet 2 cu 13%, iar două ceşti, cu 42%.
O posibilă explicaţie a acestui efect ar putea fi aceea că la ingerarea
de cafea creşte nivelul seric de adiponectină şi al glucagon-like peptidei 1
(GLP-1), ambii hormoni având o acţiune protectoare faţă de instalarea
diabetului de tip 2.
Consumatorii de cafea prezintă de asemenea un risc redus de
calculoză biliară. Un studiu amplu efectuat în SUA (Health Professionals
Follow-up Study) realizat pe 46000 de bărbaţi cu vârste între 40-75 de ani,
fără antecedente de afectare biliară şi care beau în mod obişnuit 2-3 ceşti de
cafea/zi, a arătat că persoanele respective prezintă o diminuare cu 30-40% a
riscului de a dezvolta calculoză biliară. În condiţii similare, pentru
persoanele de sex feminin, s-a înregistrat o reducere cu 28% a riscului de
producere a calculozei biliare (Nurses Health Study).
Totodată, s-a constatat că un consum de 4 ceşti de cafea pe zi scade
riscul instalării unei ciroze hepatice cu 80%, iar la pacienţii cu boli hepatice
cronice, fibrogeneza se reduce (National Institutes of Health–SUA).
Acţiunea se explică prin inhibarea sintezei factorului de creştere a ţesutului
conjunctiv (CTGF/CCN2) de către cafeină.
Diterpenele cafestol şi kahweol cresc lipidele serice, colesterolul
total, LDL- colesterolul şi trigliceridele, dar nu şi în cazul cafelei preparate la
filtru.
Un consum de 5 ceşti de cafea/zi (ceea ce poate ajunge să fie
echivalent la aproximativ 500 mg cafeină/zi) conduce la apariţia unor
fenomene toxice, cu agitaţie, nelinişte, insomnie, palpitaţii, greaţă, vomă.
Nu se recomandă consumul de cafea la bolnavii cu afecţiuni
cardiovasculare, aritmii, ulcer gastro-duodenal, hipertiroidie, în sarcină şi
alăptare.
Actual, produsul vegetal se foloseşte doar pentru extracţia cafeinei
destinată industriei farmaceutice şi în industria alimentară.
II.2. Theae folium

Produsul vegetal este format din frunzele provenite de la specia Thea
sinensis L. sin. Camellia sinensis L. (O.) Kuntze, familia Theaceae.
Arbustul de ceai este originar din partea de sud-est a Asiei, în
regiunea formată din nord-estul Indiei, nordul Burmei (Myanmar) şi
provincia Yunnan (China).
Cunoscut în China de mai bine de 5000 ani, ceaiul reprezintă o
componentă definitorie a modului de viaţă şi civilizaţiei chinezeşti şi
japoneze. Pentru prima oară a fost folosit de chinezii din provincia Yunnan,

atât la prepararea băuturilor, cât şi a mâncărurilor. Dovezi materiale ale

utilizării plantei sunt recipientele cu ceai descoperite în morminte datând de
pe timpul dinastiei Han (207 î. Hr. – 220 d. Hr.), iar în timpul dinastiei Tang
(618-907 d. Hr.), băutul ceaiului devenise popular datorită gustului său şi a
calităţilor sale medicinale.
O legendă populară chineză povesteşte că împăratul Shennong a
descoperit ceaiul în timp ce bea dintr-un bol cu apă fierbinte la umbra unui
arbust, în anul 2737 î. Hr, când câteva frunze s-au scuturat în bolul
împăratului, făcând să se schimbe culoarea apei. Luând o înghiţitură,
Shennong a rămas surprins în mod plăcut de aroma şi de proprietăţile
revigorante ale băuturii astfel preparate, fiind considerat de atunci
descoperitorul ceaiului.
Altă legendă, din vremea dinastiei Tang (618-907 d. Hr.), atribuie
răspândirea ceaiului lui Bodhidharma, fondatorul şcolii budiste Zen. Acesta,
după ce meditase în faţa unui zid timp de nouă ani, s-a întâmplat să adoarmă.
Dispreţuindu-se pentru acest lucru, îşi tăie pleoapele şi acestea căzură pe
pământ unde prinseră rădăcini, din ele crescând tufe de ceai.
În textele europene, ceaiul apare abia în 1559, la Veneţia, sub numele
de chai catai, de unde şi numele de „ceai” (în limba chineză specia numindu-
se tsai). Primele importuri de ceai în Europa au fost făcute de către olandezi,
iar din Olanda, ceaiul s-a răspândit devenind o băutură la modă şi în alte ţări
din vestul Europei.
Astăzi, ceaiul este una din cele mai folosite băuturi în lume, cu
un consum de 40 l/an/om.
Se produc şi se consumă anual circa 3 bilioane kg de ceai,
înregistrându-se o rată de creştere de 2,1% pe an; se consideră că două treimi
din populaţia globului sunt consumatoare de ceai.
Ceaiul negru reprezintă circa 78% din consumul total de ceai, ceaiul
verde reprezintă 20%, iar cel tip oolong este sub 2%.
Planta se cultivă pe scară largă în Asia (China, India, Bangladesh,
Malaezia, Sri-Lanka), America de Sud, Africa şi în zona Mării Caspice şi a
Mării Negre (Georgia, Turcia). Cea mai bună calitate a frunzelor este
obţinută din culturile situate la altitudini mai mari de 1500 m.
Thea sinensis se prezintă sub forma unor arbuşti ramificaţi ce ating
10 m în flora spontană şi 4 m în culturi. Frunzele dispuse altern sunt oblong-
ovate, peţiolate, pufoase când sunt tinere, coriace şi aproape glabre la
maturitate, de culoare verde închis. Florile solitare sau grupate (câte 2-3)
prezintă 6-9 petale albe şi numeroase stamine galbene.
De regulă, în plantaţii arbuştii sunt menţinuţi la o înălţime de maxim
1,5 m pentru a facilita culegerea frunzelor care, cel mai adesea, se face
manual.
Obţinere
Recoltarea se realizează din al treilea an de vegetaţie, dar
randamentul este maxim după 10 ani de cultură.
În scopul obţinerii unui ceai de cea mai bună calitate se colectează
mugurii apicali nedeschişi (pekoe) şi primele două frunze de sub aceştia,
frunze tinere şi flexibile, pubescente pe faţa inferioară.
În funcţie de varietatea botanică, vârsta frunzelor, zona geografică,
prelucrarea produsului după recoltare, există mai multe sorturi comerciale de
ceai, dar mai cunoscute sunt:
o ceaiul verde pentru care frunzele sunt procesate în maximum
două zile după culegere. Procesul de oxidare în cazul
majorităţii sortimentelor de ceai verde este oprit prin metode
termice. Acesta presupune stabilizarea produsului imediat
după recoltare printr-o torefiere uşoară pe plăci metalice
încălzite (60-70°C) sau tratarea frunzelor proaspete cu aburi,
timp de câteva minute, după care urmează etapele de uscare
(până la o umiditate de 18%), răsucire, lustruire şi sortare a
frunzelor. Este cel mai consumat tip de ceai în ţările asiatice;
o ceaiul negru, în care frunzele, după recoltare, sunt supuse
unei fermentaţii naturale care dă coloraţia închisă a produsului
(roşu-brun-negru), aroma specifică, plăcută şi gustul amărui-
astringent. După fermentaţie, frunzele sunt uscate cu aer cald
(până la umiditate 4%), sortate şi ambalate. Ceaiul negru îşi
păstrează aroma mai bine şi timp mai îndelungat decât ceaiul
verde (a cărui aromă este şi aşa doar vagă) şi este consumat
îndeosebi în ţările europene;
o ceaiul semifermentat (oolong) este un ceai tradiţional
chinezesc ce are un grad de fermentare situat între ceaiul
verde şi cel negru. Frunzele sunt culese în dimineaţa unei zile
senine, în buchete formate dintr-un mugur şi trei frunze, după
care sunt uscate prin expunere la soare, rularea lor către
interior favorizând fermentarea pe parcursul procesului de
uscare. Partea crucială din proces este alegerea momentului în
care se opreşte fermentarea; acesta corespunde unei proporţii
de 30% frunze roşii şi 70% verzi;
o ceaiul alb pentru care metodele de procesare sunt simple,
presupunând doar uscarea materialului vegetal constituit din
muguri şi din frunzele tinere la o temperatură relativ scăzută.
Pentru că ceaiul alb nu este fermentat şi rulat, perişorii argintii
rămân vizibili, constituind un semn al calităţii procesării.
Infuzia de ceai alb este un lichid de culoare foarte deschisă şi
cu o aromă delicată.

Astăzi se consideră că frunzele plantei Thea sinensis conţin
aproximativ 4000 de compuşi bioactivi, din care o treime sunt polifenoli
(36% în frunzele proaspete; 8-12% în frunzele uscate). Alături de aceştia,
alcaloizii purinici (metilxantine), vitamina C, substanţele minerale şi
aminoacizii sunt alte categorii importante de componente chimice.
Metilxantinele sunt reprezentate în principal de cafeină (2,9-4,2%),
alături de cantităţi mici de teofilină (0,02-0,04%) şi teobromină (0,15-0,2%);
în produsul vegetal, ele formează complecşi cu taninurile.
Cafeina se găseşte în cantitate mare în frunzele tinere recoltate
primăvara şi descreşte pe parcursul maturării acestora; astfel, cantitatea de
cafeină din frunzele tinere este de 3,4%, spre deosebire de cele mature, când
scade la 1,5%.
Principalii polifenoli din frunze sunt catehinele, constituenţi
importanţi în determinarea proprietăţilor organoleptice şi farmacologice ale
ceaiului, dar şi indicatori de calitate.
În timpul procesului de fermentaţie a frunzelor proaspete, polifenolii
sunt transformaţi în dimeri şi polimeri, în special dimeri catehici denumiţi
theaflavine (theaflavina, theaflavin-3-galat, theaflavin-3’-galat, theaflavin-
3,3’-digalat) (3-6%) şi thearubigine (12-18%) (polimeri cu GM = 1000-
40000), responsabile pentru culoarea închisă şi gustul amar.
Ceaiul verde are cea mai mare cantitate de catehine pe gram de
frunze uscate, ele reprezentând 80% din totalul polifenolilor, în timp ce
ceaiul negru are 20-30% catehine din totalul polifenolic. Raportul între
concentraţia catehinelor (determinate spectrofotometric) din ceaiul verde şi
respectiv, ceaiul negru, este de 3,1 :1.
Concentraţia de catehine depinde de vârsta plantelor, ca şi în cazul
alcaloizilor purinici. Interesant este, că deşi ceaiul verde ajunge să aibă
conţinutul cel mai ridicat de catehine, acesta este mai mare în materialul
vegetal folosit pentru obţinerea ceaiului negru.
Catehinele majoritare din ceai: (-)-epicatehina (EC), (-)-epicatehin-3-
galat (ECG), (-)-epigalocatehina (EGC) şi (-)-epigalocatehin-3-galat
(EGCG) reprezintă 90% din totalul catehinelor faţă de (+)-catehină (C) şi
(+)-galat de catehină (GC) cărora le revine doar 6%. EGCG este catehina
predominantă în ceaiul verde, respectiv 65% din total catehinelor, iar o
ceaşcă de ceai verde poate să ajungă să conţină 100-200 mg EGCG. Cele
mai multe dintre catehine (atât pentru produsul proaspăt, cât şi cel uscat)
sunt esterificate cu acidul galic în poziţia 3 (fig. 6). Eterificarea catehinelor
[(-)-ECG şi (-)-EGCG] este responsabilă de imprimarea gustului puternic
amar, astringent mult mai marcant faţă de cea a (-)-EC şi (-)-EGC.
Concentraţia de EGCG şi catehine totale variază, după cum urmează:
ceai verde > ceai oolong > frunze proaspete de ceai > ceai negru.

OH
OH
HO O
OH
3' OH
4' O
2'
1 C
8 1' OH
HO 7 O 5' OH C
A 2 6'
B
6 O
5 3
4 OH OH
OH OH
(-)-epicatehina (EC) (-)-epicatehin-3-galat (ECG)
OH
OH
HO O
OH OH
OH
O
HO O OH C OH
OH
O
OH OH
OH OH
(-)- epigalocatehina (EGC) (-)-epigalocatehin-3-galat (ECGC)
Fig. 6. Structura catehinelor majore din Thea sinensis
Pe lângă catehine, în compoziţia ceaiului sunt incluse şi alte 6 grupe

de compuşi polifenolici: flavanoli, 4-hidroxi-flavonoli, antociani, flavone,
flavonoli şi acizi fenolici. O parte din flavonoli (90-95%) supuşi oxidării
enzimatice determină culoarea specifică băuturii de ceai şi de asemenea,
gustul acesteia.
O băutură tipică de ceai verde preparată din 1 g frunze la 100 ml apă,
prin infuzare timp de 3 minute, furnizează uzual, după îndepărtarea apei,
250-300 mg concentrat uscat, din care 30-40% sunt catehine şi 3-6% cafeină.
Compuşii flavonici apar ca fiind flavonoli simpli sau glicozidaţi.
Dintre agliconi, în frunzele proaspete de ceai au fost identificaţi: kemferolul,
cvercetolul şi miricetolul. Ceaiul verde conţine circa 10% flavonoli şi

glicozidele lor, alături de C-glicozil-flavone, precum: vitexina, izovitexina,
saponarina şi 2-vicenina (fig. 7).
OH
R1 HO OH
R2 O OH
HO
HO O O
R3 HO
OH
OH O OH O
cvercetol: R1, R2 = OH; R3 = H; vitexina
kemferol: R1, R3 = H; R2 = OH;
miricetol: R1, R2, R3 = OH.
OH
HO O
OH
OH
HO
HO OH O
O
izovitexina
OH
HO
OH
HO O OH
OH
HO O
HO OH
HO
O
OH O
2-vicenina
Fig. 7. Flavonoide din Thea sinensis

Acizii fenolici predominanţi în frunzele de ceai sunt: acidul galic,

acidul clorogenic şi acidul chinic. Procentul de acid galic creşte pe parcursul
procesului de fermentaţie prin eliberarea sa din catehin-esteri (fig. 8).
COOH COOH
OH
HO OH HO OH
OH OH
acid galic acid chinic
HO COOH
HO O
OH OH
OH
acid clorogenic
Fig. 8. Acizi polifenolcarboxilici principali din Thea sinensis
Aminoacizii (2-4%) sunt compuşi de asemenea consideraţi

responsabili de aroma ceaiului negru. Aminoacidul prezent din abundenţă
este teanina (5-N-etil-glutamina) care reprezintă 50% din totalul
aminoacizilor. Conţinutul în teanină variază în funcţie de tipul de ceai, astfel:
1,37% în ceaiul verde, 0,6% în ceaiul oolong şi 2,38% în ceaiul negru. S-a
constatat că enatiomerii teaninei pot fi utilizaţi ca indicatori în marcarea
termenului de valabilitate a ceaiului, precum şi drept instrument de gradare
a calităţii ceaiului.
NH2
HOOC NH
C2H5
O
teanina

Au mai fost evidenţiaţi alţi 26 aminoacizi dintre care în cantitate mai

mare se găsesc acidul glutamic, arginina, glutamina şi acidul aspartic.
Totodată, s-a observat că dintre aminoacizii liberi, în special leucina şi
izoleucina acţionează în detrimentul calităţii ceaiului negru.
Dintre carotenoide (0,03-0,06% în produsul uscat) au fost semnalaţi
15 compuşi în frunzele de ceai, mai importanţi fiind: β-carotenul, leteinina,
zeaxantina. Carotenoizii reprezintă de asemenea indicatori ai calităţii
ceaiului, dar şi precursori ai aromei sale, întrucât în timpul prelucrării, 47-
70% din aceştia sunt degradaţi la compuşi aromatici.
Acizii organici prezenţi în ceai fac parte din categoria acizilor di- şi
tricarboxilici de tipul: acid succinic, acid oxalic, acid chinic, acid malic, acid
citric, precum şi acizi graşi: acid linoleic, acid palmitic, acid hexanoic, care
la rândul lor sunt răspunzători de aroma ceaiului; deşi ei înşişi nu prezintă
miros, participă prin compuşii rezultaţi prin procesul de oxidare din timpul
stocării la aroma finală percepută.
Totalul acizilor este de 0,5-2% în produsul uscat, compusul
predominant fiind însă acidul chinic, urmat de acidul oxalic, ultimul fiind
prezent sub formă de cristale în vacuolele celulelor din frunze.
În produsul uscat, cantitatea de zaharuri simple este 3-5%, iar
polizaharidele sunt reprezentate în principal de hemiceluloză şi celuloză.
Fluorul se află într-o cantitate apreciabilă în ceai, 100-200 mg/kg
produs uscat, variind în funcţie de vârsta frunzei, astfel încât în frunzele
tinere ajunge până la 300-400 mg/kg, iar în cele mature, chiar la 1000 mg/kg.
Ceaiul este bogat în vitamine, în special în vitamina C: 150-300 mg
/100 g ceai verde, însă ceaiurile oolong şi negru sunt mult mai sărace în
vitamina C (de circa 10 ori mai puţin), datorită descompunerii acesteia în
timpul procesului de fermentaţie.
O fracţie importantă de compuşi din frunzele proaspete de ceai o
reprezintă proteinele cu rol enzimatic pentru metabolismul plantei, dar şi
pentru calitatea produsului final de prelucrare. Cea mai importantă enzimă
este polifenoloxidaza, întrucât deţine rolul cheie în procesul de prelucrare a
ceaiului negru. Activitatea sa este de trei ori mai mare în frunzele tinere faţă
de cele mature, de asemenea s-a constatat o variabilitate a acţiunii în funcţie
de sezon şi variaţiile procesului de prelucrare.
După uscare, activitatea polifenoloxidazei mai reprezintă 25-30% din
activitatea iniţială, iar la finalul procesului, un foarte mic procent din enzimă
rămâne activ.
Studiile care s-au realizat în scopul descoperirii compusului cheie
răspunzător de aroma ceaiului au condus la evidenţierea a peste 630 de
constituenţi volatili. S-a constatat de asemenea, că nu există un compus sau
un grup de compuşi responsabili de aroma bogată a ceaiului. Se consideră în
general, că variatele caracteristici ale băuturii sunt datorate unui amestec

complex între compuşii ceaiului.
Datorită prezenţei metilxantinelor şi în special cafeinei, produsul
Theae folium are proprietăţi stimulant centrale şi diuretice.
Taninurile catehice determină o acţiune astringentă, ceaiul fiind
recomandat ca antidiareic moderat.
Numeroase studii efectuate în ultimul timp au evidenţiat un spectru
larg de acţiuni farmacologice pentru ceaiul verde, demonstrând potenţialul
terapeutic remarcabil al acestui produs sau al unor constituenţi ai săi, şi
anume:
- antioxidant,
- antiinflamator,
- antimutagen,
- anticarcinogen/chemopreventiv,
- antiangiogen,
- hipocolesterolemiant,
- antiaterosclerotic,
- antimicrobian,
- antidiabetic,
- anti-aging,
- neuroprotector,
- cardioprotector.
Beneficiile terapeutice enumerate sunt atribuite polifenolilor, în special
catehinelor aflate în concentraţie mare în ceaiul alb şi verde. Ceaiurile negru şi
oolong conţin o cantitate mai mică datorită prelucrării diferite după recoltare.
Majoritatea proprietăţilor farmacologice ale ceaiului verde sunt asociate cu
epicatehinele (2R, 3R) şi nu cu formele (2S, 3R), iar epigalocatehin-3-galatul
(EGCG) este cel mai activ component din ceaiul verde.
OH OH
OH OH
HO O 2 HO O 2
3 3
OH OH
OH OH
(-) (2R, 3R)-epicatehina (-) (2S, 3R)-epicatehina

• Acţiune antioxidantă
EGCG şi o varietate de alţi polifenoli sunt antioxidanţi şi au
capacitatea de a neutraliza radicalii liberi, potenţialul de acţiune fiind mai
mare decât al vitaminelor C şi E sau al unor structuri endogene antioxidante,
precum glutationul şi superoxid-dismutaza. Capacitatea antioxidantă a
EGCG este determinată de prezenţa celor opt grupări hidroxil fenolice din
molecula sa.
Elementele structurale ce contribuie la acţiunea antioxidantă a
catehinelor includ structura dihidroxi sau trihidroxi vicinală, care poate
chelata ionii metalici şi preveni generarea de radicali liberi. Astfel de
structuri permit delocalizarea electronilor şi conferă o reactivitate mare în
ceea ce priveşte captarea radicalilor liberi. Activitatea de scavenger a
catehinelor este în corelaţie cu: numărul de grupări o-di-hidroxi- şi o-hidroxi,
numărul de legături duble între C2-C3, concentraţie, solubilitate şi
stabilitatea produşilor de reacţie.
Aranjând descrescător principalele catehine din ceaiul verde în
funcţie de capacitatea de scavenger de radicali liberi, rezultă următoarea
ordine:
ECG > EGCG > EGC > EC > catehina,
aceasta din urmă având potenţialul antioxidant cel mai redus.

Efectul antioxidant al flavonoidelor se exercită prin captarea
radicalilor liberi, inhibarea formării oxigen-singletului şi inactivarea
metalelor prooxidative.
• Activitate la nivel cardiovascular

Mecanismele care stau la baza efectelor benefice ale ceaiului verde în
afecţiunile cardiovasculare includ protecţia vasculară, acţiunea antioxidantă,
antitrombotică, antiinflamatoare şi de scădere a lipidelor prin polifenolii
constituenţi. Ingestia de ceai a fost asociată invers proporţional cu
dezvoltarea sau agravarea aterosclerozei.
Polifenolii antioxidanţi din ceai îmbunătăţesc funcţia endotelială
(disfuncţia endotelială fiind un marker timpuriu al aterosclerozei),
contribuind la creşterea rezistenţei vasculare. Flavonoidele interferă cu
citokinele care activează endoteliocitele, rezultând inhibiţia expresiei
moleculelor de adeziune, ceea ce este util terapeutic în procesele
inflamatorii, leziuni de reperfuzie, vasculite, sau rejectul grefei.
EGCG inhibă agregarea plachetară, iar polifenolii din ceaiul verde
dezvoltă acţiune antitrombotică, fără modificarea parametrilor de coagulare.

• Acţiune anticarcinogenă/chemopreventivă
Unele studii epidemiologice susţin ideea rolului protector al ceaiului
faţă de proliferarea celulelor canceroase. Studii efectuate în Asia, unde ceaiul
verde este consumat frecvent şi în cantităţi mari, tind să arate un efect de
prevenire a cancerului, în special cancer esofagian, gastric, pancreatic, de
colon şi vezică urinară.
Se pare că efectele protectoare se observă mai puţin frecvent la
populaţia europeană la care predomină consumul de ceai negru. Foarte
important este faptul că efectele profilactice ale ceaiului variază în funcţie de
tipul de cancer.
Efectele chemopreventive ale ceaiului verde şi catehinelor în
carcinogeneză au fost atribuite:
- inhibării proliferării celulare,
- blocării receptorilor pentru factorii de creştere,
- reducerii eliberării citokinelor,
- inhibării angiogenezei prin interferarea activităţii
metaloproteinazelor matriceale,
- inactivării topoizomerazei I şi telomerazei,
- prevenirii activării factorului nuclear kB.
Ceaiul verde poate interfera cu procesul canceros şi prin prevenirea
metastazelor. Astfel, s-a constatat că unii factori implicaţi în procesul de
metastazare, precum plasminogenul urokinaz-activator, urokinaze şi
metaloproteinaze matriceale, sunt inhibaţi de ceaiul verde.
Studii in vitro au arătat că polifenolii de tip catehină din ceaiul verde
intervin la toate cele 3 nivele de exprimare a bolii canceroase:
- în faza de iniţiere, inhibă formarea unor carcinogeni genotoxici
asociaţi cu cancerul pancreatic, de colon şi de sân, precum nitrozaminele şi
aminele heterociclice. ECGC este unul dintre cei mai eficienţi compuşi,
neutralizând direct procarcinogenii;
- în ceea ce priveşte dezvoltarea tumorală, ECGC inhibă
proteinkinaza activatoare implicată în procesul de activare celulară şi
proliferare tumorală. ECGC induce senescenţa celulelor tumorale prin
inhibiţia puternică a telomerazei, limitând durata de viaţă a celulelor
canceroase în leucemie şi tumori solide;
- polifenolii inhibă creşterea celulelor maligne şi pot induce
apoptoza. EGCG inhibă urokinaza, enzima proteolitică necesară pentru
creşterea celulelor canceroase şi prin aceasta, invazia tisulară şi
metastazarea.
Actualmente, un extract decafeinizat de ceai verde îmbogăţit în
polifenoli (Polyphenon E) se află în faza a II-a de testări clinice. Faza I de
încercare în care s-au administrat p.o. doze unice/multiple la subiecţi
sănătoşi şi cu tumori solide evidenţiase că biodisponibilitatea catehinelor

este mică (< 1%) şi că aceşti polifenoli suferă o metabolizare intensă. Din
acest motiv, este necesară administrarea unor doze mari de extract, respectiv
a unei cantităţi mari de ceai verde/zi (aproximativ 6-8 ceşti), pentru a obţine
un beneficiu terapeutic real.
EGCG şi theaflavin-3,3’-digalatul sunt compuşii antitumorali cu
eficienţa cea mai ridicată din ceaiul verde şi respectiv, din ceaiul negru.
OH
OH
O
OH OH
C
HO O OH
OH
HO O O
O OH
OH C OH
O
OH
OH
theaflavin-3,3’-digalat
• Acţiune la nivelul tubului digestiv

o la nivelul cavităţii bucale
Consumul de ceai verde creşte rezistenţa dinţilor faţă de afectarea
indusă de bacteriile cariogene, prin inhibarea acestor tulpini, ca şi a celor
implicate în formarea plăcii dentare. Din acest motiv, spre exemplu în
Japonia există un program şcolar de sănătate orală, în cadrul căruia, elevii de
vârstă mică (6-10 ani) practică zilnic, la venirea şi plecarea din şcoală,
spălături bucale cu ceai verde (gargară), urmarea fiind reducerea cu
aproximativ 40% a cariilor la copiii trataţi. De altfel, în paralel, pentru
gravidele japoneze funcţionează un program similar, deoarece s-a constatat
că la copiii născuţi din mame care au urmat acest tratament, flora bacteriană
rămâne redusă şi mai puţin agresivă timp de aproximativ 2 ani.

Acţiunea anticarie a acestor polifenoli şi care în final conduce la o

bună sănătate a aparatului dentar se realizează în principal prin următoarele
mecanisme:
- inhibarea unor enzime implicate în formarea de glucan
şi a acidului lactic, precum şi în procesul de fermentare
a resturilor alimentare,
- reducerea aderării bacteriilor, în special Streptococcus
mutans şi Porphyromonas gingivalis la nivelul
mucoasei gingivale,
- inhibarea amilazei salivare cu diminuarea procesului de
hidroliză a amidonului la maltoză şi reducerea eroziunii
acide asupra smalţului dentar.
Catehinele sunt componenţii responsabili în primul rând şi
predominant de activitatea anticarie a ceaiului verde. Ele acţionează de
asemenea ca agenţi chemopreventivi în tratamentul unor leziuni precursoare
ale cancerului bucal. Totodată, ceaiul verde neutralizează respiraţia urât
mirositoare prin inhibarea bacteriilor care descompun proteinele restante în
cavitatea bucală la compuşi care conferă o halenă neplăcută.
o la nivelul esofagului
Studii epidemiologice efectuate în China au evidenţiat o relaţie de
proporţionalitate inversă între consumul de ceai verde şi cancerul esofagian.
Un alt studiu efectuat în America de Sud a arătat că subiecţii ce consumă mai
mult de 500 ml ceai/zi sunt mai puţin afectaţi de cancerul esofagian.
Efectul ceaiului verde în cancerul esofagian nu este în întregime
clarificat, în sensul în care sunt studii care raportează un efect de prevenire,
în timp ce altele arată o creştere a incidenţei cancerului esofagian. Totuşi,
acest efect a fost atribuit mai degrabă consumului de ceai fierbinte decât
acţiunii propriu-zise a ceaiului verde.
o la nivel gastric
S-a demonstrat că riscul de cancer gastric scade odată cu creşterea
consumului de ceai verde. Un mecanism posibil al acestei acţiuni implică
inhibarea de către ceaiul verde a bacteriei Helicobacter pylori, factor
determinant în carcinogeneza gastrică şi dezvoltarea de ulcer gastric.
Catehinele şi în special, EGCG, inactivează ureaza şi suprimă proliferarea
bacteriei.
Totodată, catehinele din ceaiul verde reduc concentraţia derivaţilor
nitrozo la nivel gastric, inhibând nitrozarea aminelor secundare şi a amidelor
susceptibile la compuşii corespunzători, nitrozamine şi nitrozamide

carcinogene. Ele inhibă şi formarea aminelor heterociclice carcinogene,

favorizând biotransformarea acestor compuşi la produşi de excreţie, prin
creşterea nivelului de exprimare a enzimelor de conjugare, în special
glucuronil-transferaza implicată în glucuronidarea aminelor heterociclice.
Principalele mecanisme prin care ceaiul verde dezvoltă o acţiune
preventivă faţă de apariţia cancerului la nivel gastro-intestinal sunt:
- inhibarea creşterii Helicobacter pylori,
- prevenirea gastritei cronice,
- reducerea nitrozoderivaţilor,
- diminuarea ratei de conversie a mutagenilor la
carcinogeni,
- suprimarea activităţii ciclooxigenazei şi nitric oxid
sintazei inductibile,
- modificarea microflorei intestinale.
o la nivel intestinal
Ceaiul verde poate modifica microflora intestinală, intervenind prin
inhibarea dezvoltării unor microorganisme ca: Vibrio cholerae, Salmonella
typhi, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, H. pylori, Shigella,
Salmonella, Clostridium pseudomonas, Candida, Mycoplasma şi
Cryptococus.
Ceaiul verde reduce formarea amoniacului, scatolului şi aminelor
procarcinogene în intestinul gros. Totodată, profilul bacteriilor intestinale
poate fi modulat prin consumul de ceai.
Este inhibată activitatea COX şi i-NO sintazei din colon, enzime al
căror nivel de activitate este constant ridicat la pacienţii cu colită ulceroasă şi
cancer colorectal. Totodată, ceaiul verde reduce inflamaţia asociată cu boala
Crohn şi colita ulceroasă. EGCG acţionează asupra producţiei de chemokine
şi PGE2 în celulele epiteliale ale colonului.
Polifenolii din ceaiul verde inhibă accentuat activitatea COX-2 în
celulele tumorilor de colon, iar coadministrarea ceaiului verde cu
medicamente inhibitoare COX-2 conduce la un sinergism de acţiune.
La concentraţii fiziologice, (-) EGCG blochează creşterea celulelor în
faza G0/G1 a ciclului mitotic, prin inhibarea activităţii topoizomerazei I şi
induce apoptoza la câteva linii celulare de carcinom de colon.
La nivelul mucoasei intestinale, ceaiul verde poate exercita un efect
protector. El previne atrofia mucoasei intestinale şi favorizează procesul de
vindecare la acest nivel, efect probabil mediat prin acţiunea antioxidantă a
catehinelor, totodată putând preveni aderarea bacteriilor şi translocaţia

acestora în interiorul celulelor epiteliului intestinal, respectiv absorbţia

toxinelor microbiene la pacienţii grav bolnavi sau cu deficienţe nutriţionale.
• Acţiune profilactică şi curativă în terapia unor afecţiuni sistemice

cronice
o Diabet
Studiile realizate pe modele animale cu diabet indus cu
streptozotocină sau aloxan (care distrug celulele beta-pancreatice), cu aport
bogat în zaharoză (care induce obezitatea sau rezistenţa la insulină) sau pe
animale obeze genetic au arătat o reducere a glicemiei la şobolani în vârstă,
suprimarea activităţii transportorului pentru glucoză la nivelul epiteliului
intestinal şi o reducere a aportului zilnic de glucoză.
Catehinele din ceai, în special EGCG, par să fie răspunzătoare de
efectul antidiabetic. Mecanismul de acţiune a EGCG poate fi corelat cu
anumite căi, cum ar fi cele de modulare a balanţei energetice, de reglare a
sistemului endocrin, a aportului alimentar şi de metabolizare a
carbohidraţilor.
Flavonoidele din ceaiul verde s-au dovedit a avea proprietăţi insulin-
like. EGCG afectează o serie de kinaze cu cinetică lentă, activate obişnuit de
insulină şi totodată reglează genele ce codifică enzimele gluconeogene şi
protein-tirozin-fosforilarea prin modularea statusului redox celular.
o Obezitate
S-a raportat că extractul de ceai verde bogat în catehine şi cafeină
prezintă proprietăţi termoreglatoare prin activarea termogenezei, pe calea
simpaticului. Creşterea şi prelungirea stimulării termogenezei simpatice este
realizată prin interacţiunea dintre polifenoli şi cafeină, putând fi valorificată
în asistenţa şi managementul obezităţii.
Proprietăţile termoreglatoare ale ceaiului verde sunt datorate în
primul rând eliberării noradrenalinei, ţinând cont că polifenolii sunt
responsabili de inhibarea catecol-O-metil-transferazei, iar cafeina, de
inhibarea fosfodiesterazei transcelulare.
La şobolanii hipercolesterolemici, ceaiul verde reduce considerabil
colesterolul seric şi hepatic, indexul aterogen şi masa lipidelor prin
diminuarea depozitelor lipidice.
Efectele prin care ceaiul verde reduce greutatea corporală sunt
diminuarea nivelului colesterolului, trigliceridelor, creşterea acţiunii lipazei
digestive sau diminuarea absorbţiei lipidelor.
Concluzionând, principalele mecanisme prin care ceaiul verde
acţionează în obezitate sunt:
- stimularea metabolismului lipidic hepatic,
- inhibarea lipazei,
- stimularea termogenezei,
- modularea apetitului,
- modificarea profilului lipidic,
- sinergismul cu metilxantine (cafeina).
o Boala Parkinson
Se consideră că stresul oxidativ are o contribuţie majoră în patogenia
acestei boli, în special în ceea ce priveşte moartea celulelor neuronale
dopaminergice. Recent s-a demonstrat că metabolismul anormal al fierului în
creier este implicat în generarea corpurilor patologice Lewi din boala
Parkinson.
Numeroase studii pe modelele animale au arătat că ceaiul verde şi
EGCG au o contribuţie importantă în prevenirea acestor patologii. EGCG
administrat p.o. în doze mai mici de 25 mg/kg împiedică pierderea neuronilor
dopaminergici din substanţa neagră şi conservă nivelele de dopamină.
Deşi o serie de studii in vitro au presupus şi alte căi de
neuroprotecţie, cum ar fi: activarea fosforilării proteinkinazei C (PKC) şi
inhibarea genelor pro-apoptotice, în special la concentraţii joase de EGCG,
aceste efecte trebuie dovedite in vivo.
Studii epidemiologice privind răspândirea bolii Parkinson şi
consumul de ceai au arătat o scădere a incidenţei bolii de 5 până la de 10 ori
la populaţia asiatică.
o Boala Alzheimer
Deşi nu există nici o dovadă epidemiologică a beneficiului ceaiului
verde în boala Alzheimer, studii efectuate pe modele animale şi culturi
celulare sugerează că EGCG din ceaiul verde poate influenţa numeroşi
factori declanşatori ai bolii. Compusul protejează împotriva neurotoxicităţii
induse de beta-amiloid în culturi de neuroni hipocampici, acest efect fiind
atribuit proprietăţilor sale antioxidante. În plus, s-a demonstrat că EGCG
previne formarea neurotoxinei beta-amiloidice.
o Altele
Ceaiul verde diminuă nivelul mediatorilor inflamaţiei, activitatea
endopeptidazei neutre şi nivelul tipului II de colagen imunoglobulin specific.
Polifenolii din ceaiul verde atenuează inflamaţia la şoarecii cu
deficienţă de interleukină-2. În funcţie de doză, EGCG inhibă producţia de
NO şi PGE2 în condrocitele umane, ca şi eliberarea LDH indusă de IL-1-β.
În patologia renală, ceaiul creşte excreţia de Na şi PGE2 şi
îmbunătăţeşte circulaţia renală. La şobolani nefrectomizaţi s-a constatat că
ceaiul verde suprimă progresia insuficienţei renale, iar leziunile glomerulare
sclerotice sunt atenuate.

• Acţiune neuroprotectoare
Deşi o parte din efectele moleculare ale ceaiului verde la nivel
neuronal sunt explicate prin proprietăţile antioxidante, studii actuale
sugerează şi o acţiune discretă asupra căilor neuronale de semnalizare
celulară.
Când se adaugă ceai verde în apa de băut a şobolanilor de experienţă
cu câteva zile înainte de instalarea unui eveniment ischemic, animalul este
protejat faţă de deficitul neurologic, ceea ce sugerează că un consum
corespunzător de ceai verde poate conferi neuroprotecţie.
S-a dovedit că la doze de 1-10 μM EGCG, aceasta are o acţiune de
protecţie faţă de moartea neuronală prin activarea proteinkinazei C (PKC)
(se ştie că PKC joacă un rol central în supravieţuirea celulelor neuronale şi
pierderea activităţii sale este o consecinţă frecventă a afectării neuronale
induse de acumularea de neurotoxine). Efectele celulare ale EGCG şi ale
ceaiului verde sunt dependente de doza administrată şi de tipul de celule.
• Acţiune antimicrobiană
Extractului metanolic din frunze de ceai i s-a stabilit o capacitate
antimicrobiană pe 111 specii de bacterii cuprinzând două genuri de bacterii
gram-pozitive şi şapte genuri gram-negative.
EGCG prezintă sinergism de acţiune cu medicamentele inhibitoare
ale sintezei de ergosterol la Candida albicans, cum sunt antifungicele azolice
şi terbinafina.
Recent s-a raportat că EGCG are un efect inhibitor asupra infecţiei cu
HIV şi Staphylococcus aureus. De asemenea, consumul de ceai conduce pe
de o parte la reducerea enterobacteriilor care produc amoniac şi alte amine
dăunătoare, iar pe de altă parte produce o creştere benefică a nivelului de
lactobacili şi bifidobacterii.
În culturi de celule animale s-a raportat că mulţi polifenoli incluzând
EGCG şi ECG sunt activi faţă de virusul imunodeficienţei umane (HIV) prin
inhibarea reverstranscriptazei, o enzimă care permite stabilirea virusului în
celula gazdă.
EGCG inhibă aderarea HIV de limfocitele umane CD 4 (+), etapă
crucială în procesul de infecţie, după care urmează translocarea virusului în
interiorul limfocitului şi proliferarea intracelulară. EGCG prezintă o afinitate
puternică pentru celulele CD 4 (+) şi prin legarea de ele împiedică eficient
aderarea virusului HIV.
La concentraţii mari, aceşti polifenoli suprimă sinteza ARN-ului viral
şi inhibă acţiunea neuraminidazei.
• Acţiune antihistaminică
Eliberarea de histamină din mastocite este asociată cu inflamaţia,
dermatita, urticaria, mastocitoza şi astmul ca răspuns declanşat de mediul
alergic. Pe lângă proprietăţile antiinflamatoare, extractul de ceai manifestă
un efect antihistaminic asupra mastocitelor peritoneale la şobolani şi inhibă
activitatea hialuronidazei. EGCG poate inhiba eliberarea de histamină cu
până la 90% în experienţe efectuate pe culturi celulare.
• Acţiune anti-aging
Potrivit teoriei conform căreia radicalii liberi sunt implicaţi în
procesul de îmbătrânire, superproducţia de specii reactive de oxigen şi
stresul oxidativ stau la baza schimbărilor fenotipice ce duc la deteriorarea
funcţională asociată cu îmbătrânirea şi neurodegenerescenţa. O serie de boli
cronice asociate cu îmbătrânirea: cancer, bolile Parkinson şi Alzheimer,
bolile cardiovasculare şi diabetul prezintă de asemenea etiologii legate de
balanţa antioxidanţi/oxidanţi şi radicalii liberi.
În ceea ce priveşte efectele ceaiului verde de creştere a longevităţii la
om, un sondaj efectuat pe o perioadă de opt ani şi pe 8500 participanţi, la
Centrul de Cancer Saitama din Japonia, a constatat următoarele:
- media de vârstă pentru bărbaţii care consumau mai mult de 3
ceşti de ceai pe zi a fost 66 de ani, iar pentru femei, 68 de ani;
- media de vârstă pentru cei care consumau peste 10 ceşti de
ceai zilnic a fost de 70 de ani pentru bărbaţi şi 74 de ani
pentru femei;
- o descreştere relativă a riscului de deces datorat afecţiunilor
cardiovasculare s-a demonstrat la cei care consumau peste 10
ceşti de ceai pe zi.
Interesant este că utilizând un model experimental cu şoareci cărora li
s-a indus o senescenţă accelerată s-a demonstrat că polifenolii de tip catehine
din ceaiul verde, administraţi în apa de băut, au un efect protectiv faţă de
disfuncţiile cognitive şi suprimă atrofia cerebrală. Mai mult decât atât, s-a
evidenţiat că ceaiul verde descreşte nivelul 8-oxo-dezoxiguanozinei, ca
marker al oxidării ADN-ului, atât în rinichi, cât şi în ficat şi creier, sugerând
astfel că polifenolii din ceaiul verde pot avea efecte benefice asupra
afecţiunilor corelate cu procesul de îmbătrânire.
Spectrul larg de acţiuni evidenţiate de diferitele studii pentru ceaiul
verde nu se regăseşte într-o multitudine de produse industriale. Aceasta,
deoarece pe de o parte punerea la punct a unui produs farmaceutic necesită o
documentaţie şi studii ample in vitro, in vivo şi clinice, iar pe de altă parte,
unele din efectele anterior menţionate nu sunt întotdeauna reflectate şi in

vivo, fie datorită unei biodisponibilităţi reduse, fie datorită utilizării în

experienţele pe animale şi in vitro a unor concentraţii de produs care nu pot
fi atinse la om, nefiind fiziologice. De aceea, utilizarea majoră a produsului
vegetal a rămas sub formă de infuzie; dacă se urmăreşte acţiunea stimulantă
SNC, infuzarea se face timp de 2-3 minute, deoarece cafeina se extrage rapid
în apa caldă. Dacă timpul de infuzare este de 10 minute, în prim plan trec
efectele polifenolilor extraşi, la intensităţi care ţin de cantitatea administrată.
II.3. Cacao semen

Sunt seminţele recoltate de la specia Theobroma cacao L.
(Sterculiaceae), originară din America Centrală şi de Sud. Astăzi se cultivă
în zonele tropicale din Africa, India, Sri-Lanka şi America de Sud.
Planta este cunoscută de foarte multă vreme în tradiţiile
amerindienilor din Mexic, fiind considerată de origine divină. Produsul era
folosit ca monedă de schimb, oferit ca ofrandă zeilor şi în amestec cu
mirodenii, porumb, lapte, suc de agave şi vanilie servea la prepararea unei
băuturi numite ”ciocolatl”, pe care numai cei din clasele privilegiate aveau
dreptul să o consume. De altfel, denumirea speciei, Theobroma, care
înseamnă ”hrana zeilor” (deos, gr.= zeu şi broma, gr. = hrană) reflectă
veneraţia băştinaşilor pentru aceste seminţe.
Arborele de cacao este înalt de 4-6 m (maxim 8 m), prezintă frunze
alterne, coriace, oval-lanceolate, iar florile sunt inserate direct pe trunchi şi
ramuri. Fructele voluminoase, indehiscente şi de culoare galbenă-roşietică au
la suprafaţa exterioară riduri verucoase, iar în interior, o pulpă alb-rozee în
care se găsesc 20-40 (50) seminţe aranjate în şiruri. În stare proaspătă,
seminţele au un gust amar-neplăcut, fiind astringente.
Obţinere
După recoltarea fructelor mature cu aspect de tărtăcuţă, acestea se
sfărâmă, se îndepărtează pulpa, iar seminţele se supun unui proces de
fermentaţie de 2-8 zile, în gropi săpate în pământ sau în instalaţii speciale, la
35-50°C. Prin fermentaţie sunt eliminate resturile de pulpă, iar seminţele
capătă o culoare brună-violacee, un gust aromat plăcut, uleios şi mirosul
cunoscut de cacao.
În continuare, seminţele sunt uscate lent, decorticate şi torefiate. Prin
presarea la cald a seminţelor torefiate se obţine untul de cacao (Butyrum
cacao), iar turtele rămase de la presare sunt pulverizate şi constituie pulberea
de cacao.

Produsul conţine:
- alcaloizi purinici (3-4%), din care teobromina este majoritară
(1-3,5%), alături de cafeină (0,05-0,4%),
- lipide (40-50%), constituite în principal din trigliceride ale
unor acizi graşi saturaţi (25-29%) şi nesaturaţi (34-36%),
- polifenoli (18%): taninuri catehice (10%), oligomeri
proantocianidolici (8%),
- amine biogene: tiramină, feniletilamină, serotonină,
- alcaloizi izochinolinici: salsolinol,
- oxalaţi (0,6-1%),
- glucide: mono şi oligozaharide (2-4%),
- fitosteroli,
- proteine (10-16%).
Cacao semen are proprietăţi stimulante SNC şi diuretice, dar nu se
foloseşte în terapeutică.
Produsul constituie materie primă pentru extracţia teobrominei, a
untului de cacao şi se utilizează în industria alimentară.
Untul de cacao (Butyrum cacao) este folosit ca excipient în
tehnologia farmaceutică şi în cosmetică.
În industria alimentară, seminţele degresate servesc la obţinerea
pulberii de cacao (agent de corectare a gustului în industria farmaceutică), iar
cele nedegresate, pentru obţinerea ciocolatei.
Se discută prezenţa în ciocolată a anandamidei, un canabinoid endogen,
care reprezintă ligandul natural pentru CB-1 (receptorul canabinoidic de tip 1) la
nivelul SNC, responsabil de instalarea unei stări de euforie.
HO
NH
anandamida

Unii cercetători explică tendinţa unor persoane de a consuma cantităţi

mari de ciocolată (100 g şi mai mult/zi) prin acţiunea uşor euforizantă pe
care o declanşează ingerarea anandamidei conţinute în produs. De altfel,
marii consumatori de ciocolată vorbesc, mai în glumă, mai în serios, despre
”dependenţa” psihică pe care ar fi dezvoltat-o faţă de aceasta.
Preparatele pe bază de cacao pot da reacţii alergice, iar consumul
abuziv de cacao poate induce constipaţie, datorită taninurilor.
II.4. Colae semen

Reprezintă cotiledoanele seminţelor uscate şi decorticate recoltate de
la specii de Cola: C. nitida (Vent.) Schott et Endl. sin. C. vera K. Schum., C.
acuminata (P. Beauv.) Schott et Endl. sin. Sterculia acuminata P. Beauv., C.
verticillata (Thonn.) Stapf ex A. Chev. şi altele, din familia Sterculiaceae.
Planta este originară din Africa Centrală şi se întâlneşte în flora
spontană a Africii de Vest. Se cultivă în Indonezia, Ceylon, America de Sud
şi Centrală.
Produsul este cunoscut de mult timp, datorită proprietăţilor sale
stimulante la nivel central. Nucile de Cola, în stare proaspătă, erau mestecate
de băştinaşi pentru a reduce senzaţia de oboseală şi de foame, dar şi pentru a
creşte rezistenţa la efortul fizic, în cazul muncilor grele sau al marşurilor
îndelungate.
Speciile de Cola sunt arbori înalţi de 10-15 m, cu frunze dispuse
terminal, coriace şi de formă eliptică până la ovată.
Fructele sunt alcătuite din câte 2-6 folicule lignificate, grupate în
formă de stea; în general, ele se recoltează înainte de maturitate.
Obţinere
După ce sunt scoase din folicule, seminţele (5-10 per foliculă) se ţin
câteva zile în apă pentru îndepărtarea pulpei cărnoase şi a tegumentului. Se
usucă apoi rapid la soare.
Dacă iniţial, în stare proaspătă, în funcţie de specie şi varietate,
seminţele pot fi albe, roz sau slab roşietice, prin uscare, ele se colorează în
brun-închis, datorită flobafenizării catehinelor. În cazul speciei C. nitida,
seminţele se despart în 2 cotiledoane plan-convexe, în timp ce pentru C.
acuminata, acestea se prezintă sub forma unor piese neregulate care pot fi în
număr de 4-6.
Principiile active sunt constituite din alcaloizii purinici, cafeină (0,6-
3,7%) (cantităţile cele mai mari se găsesc în specia Cola nitida) şi
teobromină (până la 0,1%). Aceştia se găsesc în produsul vegetal proaspăt
sub formă de complecşi cu taninuri catehice (10%), ca de exemplu: colatein-
cafeina şi colatin-cafeina.
Produsul vegetal mai conţine proantocianidoli (procianidinele B1 şi
B2), flavonoide, lipide, saponine, glucide, proteine, enzime, betaină.
Colae semen prezintă proprietăţi stimulante SNC, diuretice,
cardioactive şi antidiareice. Dacă în trecut, sub diverse forme (extract fluid,
extract uscat, tinctură, vin tonic), produsul a fost mult folosit în tratamentul
asteniilor funcţionale, astăzi nu se mai utilizează în terapeutică, chiar dacă
prin comparaţie cu alte produse ce conţin cafeină, efectul său este gradual.
Principala utilizare a nucilor de cola rămâne în industria alimentară,
la obţinerea de băuturi carbogazoase stimulante.
O serie de medicamente interacţionează cu produsele pe bază de
Cola, dacă se asociază (tabelul 8).
Tabelul 8. Interacţiuni ale produselor pe bază de Cola
Medicament Interacţiune
benzodiazepine, litiu • scade efectul stimulant SNC al
cafeinei
inhibitori MAO (fenelzina) • creşte tensiunea arterială
β-blocante • creşte tensiunea arterială
furochinolone (ciprofloxacina, • creşte efectul stimulant SNC al
levofloxacina), psihoanaleptice, cafeinei
salicilaţi (aspirina), xantine
Sarcina, alăptarea, ulcerul gastro-duodenal, aritmiile cardiace,

hipertensiunea arterială reprezintă contraindicaţii de folosire a produselor pe
bază de cola. De asemenea, trebuie evitat consumul îndelungat al acestora.
II.5. Maté folium

Produsul vegetal este constituit din frunzele uscate şi uneori torefiate,
recoltate din al doilea an de vegetaţie de la specia Ilex paraguariensis St.
Hilaire, din familia Aquifoliaceae.

Arbust înalt de până la 15 m, Ilex paraguariensis creşte spontan sau

în culturi în America de Sud (Brazilia, Argentina, Paraguay). Prezintă frunze
lucioase, persistente, obovate şi acuminate, cu gust amar-astringent şi miros
aromat. Fructele sunt mici şi de culoare roşie.
Maté folium conţine:
- alcaloizi purinici: cafeina (0,9-1,7%), teobromina (0,45-
0,9%), teofilina (0,05%),
- acizi cafeoil-chinici (10%),
- taninuri (4-16%),
- flavonoide (glicozide ale cvercetolului şi kemferolului,
inclusiv rutozida),
- triterpene: acid ursolic, ilexozida A, metil esterul ilexozidei B,
- amine (colina, trigonelina),
- vitamine (B, PP, C),
- rezine,
- o glucozidă cianogenetică.
Aroma particulară a produsului torefiat este dată de un amestec
complex de peste 250 constituenţi.
În mod tradiţional folosit în tratamentul depresiei, durerilor de cap
psihogene şi celor asociate cu o stare de oboseală, produsul vegetal are în
principal acţiune stimulantă SNC, diuretică, iar în doze mari, emetică.
Datorită proprietăţilor de reducere a apetitului este indicat ca
adjuvant în programele de slăbire corporală.
Consumul infuziei, ea însăşi cunoscută sub numele de maté sau
ceaiul iezuiţilor, este o practică frecventă în ţările Americii de Sud, devenind
parte integrantă a modului de viaţă şi civilizaţiei sud-americane.
Folosirea infuziei din Maté folium, mai ales în cantităţi mari şi pe
termen îndelungat, este incriminată a creşte riscul de cancer oro-faringian,
laringian, gastric şi la nivelul căilor urinare. Unii autori consideră că de fapt
temperatura ridicată de administrare (infuzia de maté se consumă fierbinte)
este cea responsabilă de producerea cancerului esofagian, laringian şi oro-
faringian.
Este contraindicată folosirea produsului la copii, în sarcină, alăptare,
hipertensiune arterială sau hipersensibilitate.
II.6. Guarana
Reprezintă pasta obţinută prin umectarea cu apă a seminţelor lipsite
de tegument, uscate şi torefiate ale speciei Paullinia cupana H. B. K. var.
sorbilis (Mart.) Ducke sin. P. sorbilis C. Mart. (Sapindaceae).
Planta este o liană lemnoasă, perenă, originară din bazinul inferior al
Amazonului. Frunzele sunt mari, palmate şi coriace, cu marginea crenat-
serată. Florile albicioase sau gălbui sunt dispuse câte 30, în panicule lungi.
Fructul este o capsulă de culoare galbenă până la roşie-portocalie, cu
numeroase seminţe negre.
Obţinere
După recoltarea fructelor mature (octombrie-decembrie), se scot
seminţele din capsule şi se macerează în apă până la desprinderea arilului. În
continuare, se usucă la soare şi se coc în cuptoare de argilă, timp de 2-3 ore.
După răcire, seminţele se scutură pe o hârtie de pergament şi se amestecă cu
apă (şi uneori cu făină de manioc) până rezultă o pastă din care se modelează
batoane cu diferite forme, ce se usucă la foc. Se obţine în final un produs
brun, cu gust amar şi miros aromat.
Guarana conţine cantităţi importante de cafeină (3,6-5,8%), alături
de concentraţii mici de teofilină şi teobromină. Astfel, dacă o ceaşcă
obişnuită de cafea are în medie până la 100 mg cafeină, 30 ml dintr-o
băutură comercială pe bază de guarana ajung să conţină chiar şi 570 mg
cafeină.
Alţi constituenţi ai produsului sunt:
- proantocianidoli,
- taninuri catehice (12%),
- saponozide,
- proteine (15%),
- amidon (30%),
- lipide.
Produsul este folosit în mod tradiţional ca stimulant în astenii
funcţionale, datorită acţiunii excitante centrale a cafeinei. Prezintă de
asemenea proprietăţi diuretice, astringente şi deoarece întârzie golirea
stomacului, intră în componenţa unor preparate utilizate ca adjuvant în
programele de slăbire corporală.

Totodată, produsul este un ingredient frecvent în compoziţia

băuturilor energizante.
Doza de guarana nu trebuie să depăşească 3 g produs/zi şi trebuie să
se ţină seama şi de eventualele asocieri cu alte băuturi sau preparate ce
conţin cafeină ori efedrină.
Nu se folosesc produsele pe bază de guarana în sarcină, alăptare, boli
coronariene, boli renale şi la copii.
II.7. Symphyti radix

Produsul vegetal este format din rădăcinile recoltate de la specia
Symphytum officinale L. sin. S. consolida Gueldenst ex. Ledeb
(Boraginaceae), denumită popular tătăneasă sau iarba lui Tatin.
În literatură, produsul mai este întâlnit sub numele de Consolidae
radix.
De la această plantă se mai foloseşte şi partea aeriană (florile şi
frunzele).
Plantă perenă, erbacee, tătăneasa creşte atât în zone de câmpie, cât şi
în cele deluroase şi montane inferioare. Este comună prin locurile
necultivate, şanţuri, locuri mlăştinoase, ape stătătoare, lunci.
Symphytum officinale se caracterizează prin prezenţa în sol a unui
rizom scurt, gros şi ramificat din care se desprind rădăcini fusiforme,
cărnoase şi de culoare brună. Tulpina este erectă, muchiată la bază,
ramificată în partea superioară şi înaltă de 50-150 cm. Frunzele sunt alterne
şi decurente; cele inferioare sunt oval-lanceolate sau eliptice, cu peţiol aripat,
caniculat, iar frunzele mijlocii şi superioare sunt îngust-lanceolate şi
pubescente. Florile au caliciu campanulat şi corolă tubuloasă, de culoare alb-
gălbuie (citotipurile diploide 2n=24 şi tetraploide 2n=48 din Europa de
Vest), roz-roşietică (citotipurile tetraploide din Europa de Est) sau violacee
şi sunt grupate câte 5-10 în cime scorpioide. Înfloresc din mai până în
august.
Rădăcinile se prezintă sub forma unor fragmente cilindrice,
torsionate, cu zbârcituri longitudinale. La exterior au o culoare cenuşiu
închisă sau neagră, iar la interior, alb-gălbuie. Gustul este amar şi
mucilaginos.
Obţinere
Recoltarea rădăcinilor se efectuează toamna sau primăvară, imediat
după dezgheţ.

Symphyti radix conţine alantoină (0,6-2,55%), poliholozide (fructani),
alcaloizi pirolizidinici (0,12-0,3%) (licopsamină, simfitină, echimidină,
intermedină) şi N-oxizii lor (în partea aeriană se găsesc în cantitate mai mică
- 0,003-0,2% în frunze), triterpene (izobauerenol), fitosteroli, saponozide
mono- şi bidesmozidice, depside ale acidului dehidrocafeic (acid
litospermic), taninuri catehice (2,4%), asparagină şi numeroşi alţi aminoacizi
(acid glutamic, fenilalanină, prolină), acid silicic.
Din punct de vedere chimic, alcaloizii pirolizidinici sunt esteri ai
unor pirolizidine hidroxilate (necine) cu acizi alifatici, denumiţi şi acizi
necici. Nucleul de bază este un heterobiciclu: 1-azabiciclo-[0,3,3]-octanul.
Acizii necici sunt acizi cu 5-10 atomi de C, monocarboxilici (lasiocarpic,
angelic) sau dicarboxilici (retronecic, senecic) (vezi subcapitolul VI.3).
OR4
O
H2N NH O R3
O HO
N R2
O NH NH R1
alantoina echimidina: R1=H; R2, R3=OH; R4=angeloil;

intermedina: R1=OH; R2, R3, R4=H;
licopsamina: R1, R3, R4=H; R2=OH;
simfitina: R1, R3=H; R2=OH; R4=tigloil.
În medicina populară, rădăcinile de tătăneasă se folosesc în
tratamentul ulcerului şi gastritei hiperacide, afecţiunilor respiratorii (tuse de
diferite etiologii, bronşite), reumatismului şi chiar al cancerului.
Produsul vegetal are acţiune emolientă, cicatrizantă (regenerare
tisulară), antiiritativă prin alantoină şi poliholozide, şi este antiinflamator, în
special în inflamaţiile articulare, prin alantoină şi acizii polifenolici.
Alantoina stimulează procesul de granulaţie şi refacere a ţesuturilor,
iar prin favorizarea formării de calus, stimulează procesul de consolidare a
oaselor fracturate. Totodată, pentru alantoină au fost evidenţiate efecte
antiulceroase şi antitumorale.
Extern, sub formă de unguente şi cataplasme, preparatele din
Symphyti radix se folosesc pentru efectele analgezice, antiinflamatoare,
cicatrizante, antiflebitice, angioactivatoare în tratamentul inflamaţiilor
articulare, afecţiunilor locomotorii (luxaţii, fracturi osoase, tendinite),
tulburărilor vasculare (tromboflebite, flebite, hematoame, ulcer varicos),
mastitei şi furunculozei.
Indicaţiile pentru administrare internă sunt gastrita şi ulcerul

gastroduodenal. În prezent, administrarea internă a extractelor de tătăneasă
este interzisă (Austria) sau dacă este totuşi admisă (Germania), durata
tratamentului este limitată la maxim 10 zile. Restricţii sunt şi în cazul
administrării externe, când se recomandă aplicarea preparatelor numai pe
zonele intacte.
Aceste recomandări se datoresc faptului că la administrare
îndelungată (aport zilnic de 1 μg alcaloizi pirolizidinici timp de un an de
zile), alcaloizii din Symphyti radix dezvoltă efecte hepatotoxice, cancerigene
şi mutagene. Potenţial toxic au numai alcaloizii cu nucleu necinic 1,2-
nesaturat. Hepatotoxicitatea alcaloizilor pirolizidinici este conferită şi de alte
două elemente structurale, şi anume: prezenţa unei grupări ester la hidroxilul
din poziţia 7 şi esterificarea grupei hidroxil de la C1 cu un acid ce are o
catenă ramificată formată din cel puţin 5 atomi de carbon.
7 1
8
6 2
N
5 4 3
nucleu pirolizidinic 1,2-nesaturat
În ficat, alcaloizii pirolizidinici sunt transformaţi în metaboliţi toxici

pirolici capabili să formeze aducţi cu macromoleculele biologice. Ei
afectează membrana hepatocitară, produc necroza venelor hepatice, tulburări
hepatice veno-ocluzive, hipertensiune portală severă, ciroză şi cancer
hepatic. Toxicitatea acută se exprimă prin necroză hepatică, iar toxicitatea
cronică prin sindromul veno-ocluziv.
Simptomatologia caracteristică acestor tulburări debutează cu dureri
puternice în epigastru, greaţă, după care, în câteva zile se instalează ascita,
hepatomegalia, ciroza şi insuficienţa hepatică.
Preparatele din tătăneasă sunt contraindicate în sarcină şi alăptare.
La administrare externă, durata tratamentului este limitată la 4-6
săptămâni/an, iar concentraţia alcaloizilor pirolizidinici trebuie să fie de
maxim 1 ppm/g preparat farmaceutic.
Pentru a obţine o infuzie din rădăcinile de tătăneasă, 4-5 g de produs
vegetal pulverizat se aduce în contact cu 250 ml apă la fierbere. Se lasă în
repaus 10-15 minute, apoi se filtrează. Dacă totuşi se recurge la
administrarea internă, aceasta nu trebuie să depăşească 10 zile, folosind 2-3
căni de infuzie/zi.
De obicei, pentru administrare externă se utilizează cel mai frecvent
decoctul 1:10, sucul proaspăt de presare, pasta constituită din rădăcinile

proaspete fin mărunţite şi amestecate cu apă sub formă de cataplasme,

precum şi extractele condiţionate, de preferinţă, în unguente.
În ţara noastră există zone unde, în mediul rural, se administrează în
tratamentul ulcerului sau al unor forme de cancer, rădăcina proaspătă de
tătăneasă rasă pe răzătoare şi condiţionată în frunză de varză, de forma unei
sărmăluţe, care se înghite fără a fi mestecată. Din păcate, în mod frecvent
preparatul administrat sub această formă nu este digerat, el rămânând în
stomac şi transformându-se, în timp, într-un fitobezoar, care nu poate fi
îndepărtat decât pe cale chirurgicală.
Alantoina ca substanţă naturală sau de sinteză, intră în compoziţia
unor produse dermatologice sau cosmetice cu efect regenerator şi emolient.
BIBLIOGRAFIE
Alcaloizi xantinici
Ashihara H., Sano H., Crozier A. Caffeine and related purine alkaloids:
biosynthesis, catabolism, function and genetic engineering. Phytochemistry. 2008,
69 (4), 841-856
Ashihara H., Crozier A. Biosynthesis and metabolism of caffeine and related
purine alkaloids in plants. In Advances in botanical researches, vol. 30. Ed. Callow
J.A., Academic Press, San Diego, 1999, 118-190
Burke L.M. Caffeine and sports performance. Appl Physiol Nutr Metab. 2008, 33
(6), 1319-1334
Eberle S.G. Endurance sports nutrition, second edition. 2007, Human Kinetics,
Champaign, 112-113
Ganio M.S., Klan J.F., Casa D.J., Armstrong L.E., Marsh C.M. Effect of
caffeine on sport-specific endurance performance: a systematic review. J Strenght
Cond Res. 2009, 23 (1), 315-324
Jones G. Caffeine and other sympathomimetic stimulants: modes of action and
effects on sports performance. Essay Biochem. 2008, 44, 109-123
Jones N.A., Page C.P. Theophylline in the treatment of respiratory disease. In
Pharmacology and therapeutics of asthma and COPD. Eds. Page C.P., Barnes P.J.,
Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 2004, 54-66
Manore M.M., Meyer N.L., Thompson J. Sport nutrition for health and
performance-second edition. 2009, Human Kinetics, Champaign, 97-99
Nawrot P., Jordan S., Eastwood J., Rotstein J., Hugenholtz A., Feeley M.
Effects of caffeine on human health. Food Addit Contam. 2003, 20 (1), 1-30
Rahman A.-U., Choudhary M.I. Purine alkaloids. In The Alkaloids, vol. 38. Ed.
Brossi A., Academic Press Inc., San Diego, 1990, 226-311
Ruxton C. Health aspects of caffeine: benefits and risks. Nurs Stand. 2009, 24 (9),
41-48

Taylor D.A. Central nervous system stimulants. In ”Modern pharmacology with

clinical applications”-sixth edition. 2004, Eds. Craig C.R., Stitzel R.E., Lippincott
Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia, 344-355
Walsh C.T., Schwartz-Bloom R.D. Levine’s pharmacology drug actions and
reactions. Seventh edition. 2000, Taylor & Francis, Boca Raton, 543-544
Wills S. Drugs of abuse, second edition. 2005, Pharmaceutical Press, Devon, 277-
287
Coffeae semen
Cornelis M.C., El-Sohemy A. Coffee, caffeine and coronary heart disease. Curr
Opin Clin Nutr Metab Care. 2007, 10 (6), 745-751
George S.E., Ramalakshmi K., Mohan Rao L.J. A perception on health benefits
of coffee. Crit Rev Food Sci Nutr. 2008, 48 (5), 464-486
Higdon J.V., Frei B. Coffee and health: a review of recent human research. Crit
Rev Food Sci Nutr. 2006, 46 (2), 101-123
Opriş M. Milenarele întâmplări ale plantelor medicinale, Editura Albatros,
Bucureşti, 1990, 92-93
Pimentel G.D., Zemdegs J.C., Theodoro J.A., Mota J.F. Does long-term coffee
intake reduce type 2 diabetes mellitus risk? Diabetol Metab Syndr. 2009, 1 (1), 6
Rodrigues I.M., Klein L.C. Boiled or filtered coffee? Effects of coffee and
caffeine on cholesterol, fibrinogen and C-reactive protein. Toxicol Rev. 2006, 25
(1), 55-69
Spiller A. M. The chemical components of coffee. In Caffeine. Ed. Spiller A.M.,
CRC Press., Boca Raton, 1998, 97-163
Tunnicliffe J.M., Erdman K.A., Reimer R.A., Lun V., Shearer J. Consumption
of dietary caffeine and coffe in physically active populations: physiological
interactions. Appl Physiol Nutr Metab., 2008, 33 (6), 1301-1310
Van Dam R.M. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes, cardiovascular
diseases and cancer. Appl Physiol Nutr Metab. 2008, 33(6), 1269-1283
Weinberg B.A., Bealer B.K. The world of caffeine-the science and culture of the
world’s most popular drug, Taylor & Francis Group, London, 2001, 3-27
Theae folium
Ahmad N., Gupta S., Mukhtar H. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-
gallate differentially modulates nuclear factor KB in cancer cells versus normal
cells. Arch Biochem Biophys. 2000, 376, 338-346
Ahmad N., Feyes D.K., Nieminen A.L., Agarwal R., Mukhtar H. Green tea
constituent epigallocatechin - 3-gallate and induction of apoptosis and cell cycle
arrest in human carcinoma cells. J Natl. Cancer Inst.1997, 89, 1881-1886
Aneja R., Hake P.W., Burroughs T.J., Denenberg A.G., Woung H.R.,
Zingarelli B. Epigallocatechin, a green tea polyphenol, attenuates myocardial
ischemia reperfusion injury in rats. Mol Med. 2004, 10, 55-62
Arab L., Liu W., Elashoff D. Green and black tea consumption and risk of stroke.
A meta-analysis. Stroke. 2009, 40 (5): 1782-1792

Bartsch H., Oshima H., Pignatelli B. Inhibitors of endogenous nitrosation.

Mechanisms and implications in human cancer prevention. Mutat Res. 1988, 202,
307-324
Berger S.J., Gupta S., Belfi C.A., Gosky D.M., Mukhtar H. Green tea
constituent (-) epigallocatechin-3-gallate inhibits topoisomerase I activity in human
colon carcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2001, 288, 101-105
Bokudava M.A., Skobeleva N.I. The biochemistry and technology of tea
manufacture crit. Rev Food Sci Nutr. 1980, 12, 303-370
Bode A.M., Dong Z. Signal transduction pathways: target for green and black tea
polyphenols. J Biochem Mol Biol. 2002, 36, 66-77
Cao Y., Cao R. Angiogenesis inhibites by drinking tea. Nature. 1999, 398, 381-382
Chan M.M.Y., Fong D., Ho C.T. Huang H.I. Inhibition of inducible nitric oxide
synthase gene expression and enzyme activity by epigallocatechin gallate, a natural
product from tea. Biochem Pharmacol. 1997, 54, 1281-1286
Chen L., Zhang H.Y. Cancer preventive mechanisms of green tea polyphenol (-)-
epigallocatechin-3-gallate. Molecules. 2007, 12 (5), 946-957
Cheng T.O. The metabolic syndrome, formerly called metabolic “syndrome X”.
Am J Cardiol. 2004, 94, 148-149
Cheng T.O. Antioxidants in Chinese green tea. J Am Coll Cardiol. 1998, 31, 1214
Chow H.H.S., Cai Y., Alberts D.S., Hakim I., Dorr R.T., Shahi F., Crowell J.,
Yang C.S., Hara Y. Phase I pharmacokinetic study of tea polyphenols following
single-dose administration of epigallocatechin gallate and Polyphenon E. Cancer
Epidemiol Biomark Prev. 2001, 10, 53-58
Dashwood R., Xu M., Hernaez J.F., Hasaniya N., Youn K., Razzuk A. Cancer
chemopreventive mechanisms of tea against heterocyclic amine mutagens from
cooked meat. Proc Soc Exp Boil Med. 1999, 220, 239-243
Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis.
Circulation. 2004, 109, III-27
Diker K.S., Akan M., Hascelik G., Yurdakok M. The bactericidal activity of tea
against Campylobacter jejuni and Campylobacter coli. Lett Appl Microbial. 1991,
12, 34-35
Dreosti I.E. Bioactive ingredients: antioxidants and polyphenols in tea. Nutr Rev.
1996, 54, 51-58
Dufresne C.J., Farnworth E.R. A review of latest research findings on the health
promotion properties of tea. J Nutr Biochem. 2001, 12, 404-412
Dulloo A.G., Seydoux J., Girardier L., Chanter L., Chantre P., Vandermander
J. Green tea and thermogenesis : interactions between catechin-polyphenols,
caffeine and sympathetic activity. Int J Obes Relat Metabol Disord. 2000, 24, 252-
258
Dulloo A.G., Duret C., Rohrer D., Girardier L., Mensi N., Fathi M., et al.
Efficacy of a green tea extract rich in catechin-polyphenols and caffeine in
increasing 24-h energy expenditure and fat oxidation in humans. Am J Clin Nutr.
1999, 70, 1040-1045

Esposito E., Rotilio D., Di Matteo V., Di Giulio C., Cacchio M., Algeri S. A
review of specific dietary antioxidants and the effects on biochemical mechanisms
related to neurodegenerative processes. Neurobiol Aging. 2002, 23, 719-735
Finger A., Engelhardt U.H., Wray V. Flavonol glycosides in tea-kaempferol and
quercetin rhamnodiglucosides. J Sci Food Agric. 1991, 55, 313-321
Frei B., Higdon J.V. Antioxidant activity of tea polyphenols in vivo: evidence
from animal studies. J Nutr. 2003, 131, 27-32
Fujiki H., Suganuma M., Okabe S., Sueoka E., Suga K., Imai K., Nakachi K.,
Kimura S. Mechanistic findings of green tea as cancer preventive for humans. Proc
Soc Exp Biol Med. 1999, 220, 225-228
Graham H.N. Green tea composition, consumption and polyphenol chemistry.
Prev Med. 1992, 21, 334-350
Hamilton-Miller J.M.T. Anti-cariogenic properties of tea. J Med Microbial. 2001,
50, 299-302
Hara Y. Influence of tea catechins on the digestive tract. J Cell Biochem. 1997,
suppl. 27, 52-58
Haslam E. Thoughts on thearubiginis. Phytochemistry. 2003, 64, 61-73
Hendel J., Nielsen O.H. Expression of cyclooxygenase-2 mRNA in active
inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 1997, 92, 1170-1173
Hider R.C., Liu Z.D., Khodr H.H. Metal chelation of polyphenols. Methods
Enzymol. 2001, 35, 190-203
Hsu S.D., Singh B., Lewis J., Borke J.L., Dickinson D.P., Drake L., Caughman
G.B. Chemoprevention of oral cancer by green tea. Gen Dent. 2002, 50, 140-146
Hu Z.Q., Zhao W.H., Hara Y. Shimamura T. Epigallocatechin gallate synergy
with ampicillin/sulbactam against 28 clinical isolates of methyicillin-resistant
Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother. 2001, 48, 361-364
Jung Y.D., Ellis L.M. Inhibition of tumour invasion and angiogenesis by
epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea. Int J Expl
Pathol. 2001, 82 (6), 309-316
Junqueira V.B., Barros S.B., Chan S.S., Rodrigues L., Gaivarotti L., Abud
R.L., Deucher G.P. Aging and oxidative stress. Mol Aspects Med. 2004, 25 (1-2),
5-16
Kao Y.-H., Hiipakka R.A., Liao S. Modulation of endocrine systems and food
intake by green tea epigallocatechin gallate. Endocrinology. 2000, 141, 980-987
Khan S.G., Katiyar S.K., Agarwal R., Makhthar H. Enhancement of antioxidant
and phase II enzymes by oral feeding of green tea polyphenols in drinking water to
SKH-1 hairless mice: possible role in cancer chemoprevention. Cancer Res. 1992,
52, 4050-4052
Kuriyama S., Shimazu T., Ohmori K., Kikuchi N., Nayaka N., Nishino Y.,
Tsubono Y., Tsuji I. Green tea consumption and mortality due to cardiovascular
disease, cancer, and all causes in Japan: the Ohsaki Study. JAMA. 2006, 296 (10),
1255-1265
Kuroda Y., Hara Y. Antimutagenic and anticarcinogenic activity of tea
polyphenols. Mutat Res. 1999, 436, 69-97

Kuwahara Y., Kino S., Eguchi H. Relationship between serologically diagnosed

chronic active gastritis, Helicobacter pylori and environmental factors in Japanese
men. Scand J Gastroenterol. 2002, 35, 476
Lambert J.D., Yang C.S. Cancer chemopreventive activity and bioavailability of
tea and tea polyphenols. Mutat Res. 2003, 523-524, 201-208
Moyers S.B., Kumar N.B. Green tea polyphenols and cancer chemoprevention:
multiple mechanisms and endpoints for Phase II trials. Nutr Rev. 2004, 62, 204-211
Mukoyama A., Ushijima H., Nishimura S., Koike H., Toda M., Hara Y.,
Shimamura T. Inhibition of rotavirus and enterovirus infections by tea extracts.
Jpn J Med Sci Biol.1991, 44, 181-186
Muto S., Fujita K.I., Yamazaki Y., Kamataki T. Inhibition by green tea catechins
of metabolic activation of procarcinogens by human cytochrome P450. Mutat Res.
2001, 479, 197-206
Nakachi K., Matsuyama S., Miyake S., Suganuma M., Imai K. Preventive
effects of drinking green tea on cancer and cardiovascular disease: epidemiological
evidence for multiple targeting prevention. BioFactors. 2000, 13, 49-54
Nantz M.P., Rowe C.A., Bukowski J.F., Percival S.S. Standardized capsule of
Camellia sinensis lowers cardiovascular risk factors in a randomized, double-
blinded, placebo-controlled study. Nutrition. 2009, 25 (2), 147-154
Ohishi T., Kishimoto Y., Miura N., Shiota G., Kohri T., Hara Y., Hasegawa H.,
Isemura M. Synergistic effects of (-) epigallocatechin gallate with sulindac against
colon carcinogenesis of rats treated with azoxymethane. Cancer Lett. 2002, 177,
49-56
Retvield A., Wiseman S. Antioxidant effects of tea: evidence from human clinical
trials. J Nutr. 2003, 133, 3285-3289
Sakanaka S., Aizawa M., Kim M., Yamamoto T. Inhibitory effects of green tea
polyphenols on growth and cellular adherence of an oral bacterium, Porphyromonas
gingivalis. Biosci Biotechnol Biochem. 1996, 60, 745-749
Sakanaka S., Sato T, Kim M., Yamamoto T. Inhibitory effects of green tea
polyphenols on glucan synthesis and cellular adherence of cariogenic Streptococci.
Agric Biol Chem. 1990, 54, 2925-2929
Tijburg L.B., Wiseman S.A., Meijer G.W., Weststrate J.A. Effects of green,
black tea and dietary lipophilic antioxidants on LDL oxidizability and
atherosclerosis in hypercholesterolaemic rabbits. Atherosclerosis. 1997, 135, 37-47
Vinson J.A. Black and green tea and heart disease. A review. Biofactors. 2000, 13,
127-132
Wu L.Y., Juan C.C., Hwang L.S., Hsu Y.P., Ho P.H., Ho L.T. Green tea
supplementation ameliorates insulin resistance and increases glucose transporter IV
content in a fructose-fed rat model. Eur J Nutr. 2004, 43, 116-124
Yang Y.C., Lu F.-H., Wu C.-H., Chang C.-J. The protective effect of habitual tea
consumption on hypertension. Arch Intern Med. 2004, 164, 1534-1540
Yang M., Wang C., Chen H. Green, oolong and black tea extracts modulate lipid
metabolism in hyperlipidemia rats fed high-sucrose diet. J Nutr Biochem. 2001, 12,
14-20

Yang T.T.C., Koo M.W.L. Inhibitory effect of Chinese green tea on endothelial
cell-induced LDL-oxidation. Atherosclerosis. 2000, 148, 67-73
Yoshida H., Ishikawa T., Hosoai H., et al. Inhibitory effect of tea flavonoids on
the ability of cells to oxidize low density lipoprotein. Biochem Pharmacol. 1999,
58,1659-1703
Cacao semen
Shahidi F., Naczk M. Phenolics in food and nutraceuticals, CRC Press, Boca
Raton, 2004, 256-270
Smit H.J., Gaffan E.A., Rogers P.J. Methylxanthines are the psycho-
pharmacologically active constituents of chocolate. Psychopharmacology. 2004,
176, 412-419
Sotelo A., Alvarez R.G. Chemical composition of wild Theobroma species and
their comparison to the cacao bean. J Agric Food Chem. 1991, 39 (11), 1940-1943
Weinberg B.A., Bealer B.K. The world of caffeine-the science and culture of the
world’s most popular drug, Taylor & Francis Group, London, 2001, 41-51
Wolfe D. Superfoods - the food and medicine of the future, North Atlantic Books,
Berkeley, 2009, 33-67
Colae semen
Atawodi S.E.O., Pfundstein B., Haubner R., Spiegelhalder B., Bartsch H.,
Owen R.W. Content of polyphenolic compounds in the nigerian stimulants Cola
nitida ssp. alba, Cola nitida ssp rubra A. Chev. and Cola acuminata Schott & Endl.
and their antioxidant capacity. J Agric Food Chem. 2007, 55 (24), 9824-9828
Barnes J., Anderson L.A., Phillipson J.D. Herbal Medicines 3rd edition. 2007,
Pharmaceutical Press, Grayslake, 183-184
Niemenak N., Onono P.E., Fotso, Lieberei R., Ndoumou D.O. Purine alkaloids
and phenolic compounds in three Cola species and Garcinia kola grown in
Cameroon. South African Journal of Botany. 2008, 74 (4), 629-638
Maté folium
Arçari D.P., Bartchewsky W., dos Santos T.W., Oliveira K.A., Funck A.
Pedrazzoli J., de Souza M.F.F., Saad M.J., Bastos D.H.M., Gambero A., de
Carvalho O.P., Ribeiro M.L. Antiobesity effects of yerba mate extract (Ilex
paraguariensis) in high-fat diet-induced obese mice. Obesity. 2009, 17 (12), 2127-
2133
Cardozo E.L., Ferrarese-Filho O., Cardozo –Filho L., de Lourdes Lucio
Ferrarese M., Donaduzzi C.M., Sturion J.A. Methylxanthines and phenolic
compounds in mate (Ilex paraguariensis St. Hill) progenies grown in Brazil. Journal
of Food Composition and Analysis. 2007, 20 (7), 553-558

Castellsague X., Munos N., De Stefani E., Victora C.G., Castelletto R., Rolon
P.A. Incidence of mate drinking, hot beverages and diet on esophageal cancer risk
in South America. Int J Cancer, 2000, 88, 658-664
Heck C.I., de Mejia E.G. Yerba Mate tea (Ilex paraguariensis): a comprehensive
review on chemistry, health implications and technological considerations. J Food
Sci. 2007, 72 (9), R138-R151
Goldenberg D., Golz A., Joachims H.Z. The beverage mate: a risk factor for
cancer of the head and neck. Head Neck. 2003, 25 (7), 595-601
Loria D., Barrios E., Zanetti R. Cancer and yerba mate consumption: a review of
possible associations. Rev Panam Salud Publica. 2009, 25 (6), 530-539
Sewram V., De Stefani E., Brennan P., Boffetta P. Mate consumption and the
risk of squamous cell esophageal cancer in Uruguay. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. 2003, 12 (6), 508-513
Guarana
Hänsel R., Keller K., Rimpler H., Schneider G. Hagers handbuch der
pharmazeutischen praxis (drogen P-Z), Springer Verlag Berlin Heidelberg New
York, 1994, 53-58
Katzung W. Guarana-a natural product with high caffeine content. Med
Monatsschr Pharm. 1993, 16 (11), 330-333
Talbott S.M., Hughes K. The health professional’s guide to dietary supplements,
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia, 2007, 17-19
Symphyti radix
Grube B., Grünwald J., Krug L., Staiger C. Efficacy of a comfrey root
(Symphyti offic. radix) extract ointment in the treatment of patients with painful
osteoarthritis of the knee: results of a double-blind, randomised, bicenter, placebo-
controlled trial. Phytomedicine. 2007, 14 (1), 2-10
Koll R., Buhr M., Dieter R., Palst H., Predel H., Petrowicz O., Giannetti B.,
Klingenburg L. S., Staiger C. Efficacy and tolerance of a comfrey root extract
(Extr. Rad. Symphyti) in the treatment of ankle distorsions: results of a multicenter,
randomized, placebo-controlled, double-blind study. Phytomedicine, 2004, 11 (6),
470-477
Mei N., Guo L., Fu P.P., Heflich R.H., Chen T. Mutagenicity of comfrey
(Symphytum officinale) in rat liver. British Journal of Cancer. 2005, 92, 873-875
Rode D. Comfrey toxicity revisited. Trends in Pharmacological Sciences. 2002, 23
(11), 497- 499

Stanfield P., Hui Y.H. Nutrition and diet therapy. Self-instructional approaches.
Jones and Bartlett Publishers, London, 2010, 181-182
Stickel F., Seitz H.K. The efficacy ans safety of comfrey. Public Health Nutrition.
2000, 3 (4A), 501-508
Weston C.F., Cooper B.T., Davies J.D., Levine D.F. Veno-occlusive disease of
the liver secondary to ingestion of comfrey. Br Med J. 1987, 295 (6591), 183
Winship K.A. Toxicity of comfrey. Adverse Drug React Toxicol Rev. 1991, 10, 47-
59
Yeong M.L., Swinbourn B., Kennedy M., Nicholson G. Hepatic veno-occlusive
disease associated with comfrey ingestion. Journal of Gastroenterology and
Hepatology. 2008, 5 (2), 211-214.

”Eșecul se datorează examinării obstacolelor.
Reușita se datorează examinării mijloacelor.”
Panciatantra
Capitolul 3
ALCALOIZI DERIVAŢI
DE LA HISTIDINĂ
Deşi histidina (β-imidazolil-alanina) şi amina corespunzătoare,
histamina, sunt larg răspândite în natură, alcaloizii cu nucleu imidazolic sunt
destul de rari. Ei se găsesc în unele Cactaceae (dolicotelina din Dolichothele
sphaerica A. Dietr.), Rutaceae (pilocarpina din Pilocarpus sp.,
casimiroedina din Casimiroa edulis La Llave), Acanthaceae (longistrobina
din Macrorungia longistrobus C. B. Clarke), Urticaceae sau Fabaceae. Din
punct de vedere structural, alcaloizii din acest grup pot fi histamine
substituite (dolicotelina) sau nucleul imidazolic se poate cupla cu alte
heterocicluri, direct sau prin intermediul unei punţi metilenice (pilocarpina).
COOH NH2 NH
N N N
NH2 O
NH NH NH
histidina histamina dolicotelina

O
CH2-CH 3 OH N
H 3C CH3
N N
O
N O
O
pilocarpina longistrobina
Pentru terapeutică, un singur alcaloid contează şi anume, pilocarpina
extrasă din frunzele unor specii de Pilocarpus.
Alcaloizi derivaţi de la histidină
PRODUSE VEGETALE
III.1. Jaborandi folium

Produsul este format din foliolele recoltate de la diferite specii de
Pilocarpus, în principal: P. jaborandi Holmes, P. microphyllus Stapf., P.
pennatifolius Lemaire, P. trachylophus Holmes şi P. racemosus Vahl.
(Rutaceae).
Originare din America Centrală şi de Sud, speciile de provenienţă
sunt arbori sau arbuşti, înalţi de 3-7,5 m, cu ramuri glabre (la îmbătrânire) şi
flori numeroase, pentamere şi grupate în raceme axilare sau terminale.
Frunzele coriace şi imparipenat compuse prezintă foliole eliptice, sesile, cu
margini uşor recurbate şi nervaţie penată. Frunzele uscate de culoare la
început verde-gălbuie, devin cu timpul, prin păstrare, roşietice. Gustul
frunzelor este amar şi uşor aromat, provocând salivaţie (efect sialagog), iar
mirosul este aromat.
În funcţie de specia producătoare există mai multe sorturi comerciale,
după cum reiese şi din tabelul 9.
Tabelul 9. Sorturi comerciale de Jaborandi folium
Specia
Sort comercial Caractere de diferenţiere macroscopică
producătoare
Jaborandi folium Pilocarpus - 7 foliole mici (2,5 x 1-2,5 cm)
de Maranham microphyllus Stapf. - limb asimetric, aproape glabru
- vârf emarginat
- nervura principală proeminentă pe faţa
superioară
Jaborandi folium P. jaborandi - foliole mari (4-12 x 2-4 cm)
de Pernambuco Holmes - nervura principală proeminentă pe faţa
inferioară
Jaborandi folium P. pennatifolius - limb de culoare gri-verde, cu o textură de
de Paraguay Lemaire hârtie, simetric la bază
- pe faţa inferioară, limbul este glabru (var.
pennatifolius) sau pubescent (var. pilosus
Kaastra)
Jaborandi folium P. trachylophus - foliole mai mici comparativ cu P. jaborandi
de Ceara Holmes - limb acoperit cu peri tectori curbaţi, în
special pe faţa inferioară
Jaborandi folium P. racemosus Vahl. - foliole ovate, mari (17 cm lungime sau chiar
de Guadaloupe mai mult)
Jaborandi folium P. selloanus Engler - foliole asemănătoare celor de la P. jaborandi,
de Rio Janeiro dar mai obovate

Unul din principalii furnizori ai produsului Jaborandi folium este

Brazilia.
Principalele componente bioactive ale produsului vegetal sunt
reprezentate de alcaloizii imidazolici (0,7-0,8%) (în produsul proaspăt se
găsesc în cantităţi mai mari): pilocarpina, izopilocarpina, pilocarpidina,
pilozina şi derivaţii lor. Distribuţia acestor compuşi în speciile de Pilocarpus
variază după cum urmează (tabelul 10):
Tabelul 10. Distribuţia alcaloizilor imidazolici în Pilocarpus sp.
Alcaloid Specie
pilocarpina P. jaborandi, P. microphyllus, P. pennatifolius,
P. racemosus, P. trachyllophus, P. riedelianus
izopilocarpina P. jaborandi, P. microphyllus, P. pennatifolius
pilocarpidina P. jaborandi
izopilocarpidina P. jaborandi
pilozina P. jaborandi, P. microphyllus
izopilozina P. jaborandi
epiizopilozina P. jaborandi
epiizopiloturina P. jaborandi
13-nor-7 (11)-dehidro-pilocarpina P. trachyllophus
Alcaloidul major atât cantitativ, cât şi din punct de vedere terapeutic

este pilocarpina. Aceasta este formată dintr-un nucleu imidazolic legat
printr-o punte metilenică de o lactonă pentaciclică şi a fost izolată în 1875 de
Gerrard W. şi Hardy E., în mod independent unul de celălalt; sinteza sa a
fost realizată în 1972 de Link H. şi de Bernauer K.
Datorită carbonilor asimetrici C3, C4 există două serii de alcaloizi:
normală (3S, 4R) şi izo (3R, 4R), formele izo fiind mai stabile. Pilocarpina
naturală aparţine seriei normale şi este un lichid uleios, higroscopic şi foarte
instabil. În mediu apos, aceasta se poate izomeriza la izopilocarpină sau
hidrolizează foarte uşor, rezultând acidul pilocarpic, inactiv farmacologic. În
mediu alcalin, are loc un proces de epimerizare, ce implică formarea unui
enolat, stabilizat prin mezomerie.
La deschiderea ciclului lactonic, acţiunea farmacologică dispare.
H H H H
N N
3 4
O N O O N
O
(3S,4R)-pilocarpina izopilocarpina: (3R,4R)-pilocarpina

H OH
H H
H3 C H3C
H
N N
COOH O
H
N OH N O
acid pilocarpic pilozina
Cercetările privind compoziţia chimică a frunzelor provenite de la

specii de Pilocarpus au evidenţiat, pe lângă alcaloizii imidazolici, prezenţa a
numeroşi alţi constituenţi, cu o repartiţie foarte variată în funcţie de specie:
- ulei volatil (0,5%) format din monoterpene (mircen, ocimen,
limonen) şi sescviterpene (derivaţi de germacren şi de
cariofilen, selinen, β-elemen, δ-cadinen, spatulenol),
- alcaloizi derivaţi de triptofan. Au fost evidenţiaţi în
Pilocarpus organensis Occhioni & Rizzini (N,N-dimetil-5-
metoxi-triptamina şi N,N-dimetil-triptamina, cu acţiune
halucinogenă) şi P. grandiflorus Engl. (dictamina, alcaloid cu
structură chinolinică şi proprietăţi fotosensibilizatoare),
- cumarine: simple (scopoletina) sau complexe de tip
pirano/furanocumarine (bergapten, 8-metoxipsoralen,
xantiletina, 3-metoxiangelicina); se găsesc îndeosebi în
speciile P. racemosus Vahl., P. gondotianus şi P. riedelianus
Engl.,
- flavonoide: hesperidina, 3,4',5,7-tetrahidroxi-3',6-dimetoxi-
flavon-3-O-β-rutinozida, 3,4',5,7-tetrahidroxi-6-dimetoxi-
flavon-3-O-β-rutinozida. Au fost identificate doar în P.
trachyllophus Holmes,
- lignane: lirioresinol B (P. grandiflorus) şi (-)-episesamina (P.
trachyllophus),
- diterpene: angustifolina (P. riedelianus), sandaracopimaradiena
(P. jaborandi Vahl.)
- triterpene: derivaţi de epoxidamaran (P. spicatus St.-Hil.),
ocotilona şi germanicol (P. grandiflorus),
- steroli (P. grandiflorus): β-sitosterol, β-sitosterona, 7-oxo-β-
sitosterol,
- poliprenoli (P. trachyllophus).
Extracţia alcaloizilor din produsul vegetal se poate efectua folosind

următoarea metodă: se face o primă extracţie a materialului vegetal, cu

alcool la cald. Prin distilare se îndepărtează cea mai mare parte a alcoolului,
după care se adaugă parafină topită peste extractul concentrat prin distilare.
Prin răcire, aceasta înglobează lipidele şi substanţele rezinoase care se
îndepărtează, faza alcoolică alcalinizându-se cu carbonat de sodiu, când
alcaloizii sunt trecuţi în forma de bază extractibilă în cloroform.
Astăzi, produsul vegetal se mai foloseşte doar pentru extracţia
pilocarpinei, dar în secolul trecut a fost mult utilizat pentru efectul sialagog
(de creştere a secreţiilor glandelor salivare).
Pilocarpina este un parasimpatomimetic cu acţiune directă. Ea
stimulează secreţiile glandelor exocrine cu inervaţie parasimpatică (salivare,
sudoripare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronşice, pancreatice) şi
motilitatea musculaturii netede a tractului gastro-intestinal (inclusiv la nivel
biliar); de asemenea, provoacă bronhoconstricţie şi bradicardie.
Administrată în sacul conjunctival determină mioză, contracţia
muşchiului ciliar şi scăderea tensiunii intraoculare.
Datorită indicelui terapeutic mic, pilocarpina se foloseşte doar prin
aplicare locală, la nivel oftalmic.
Deşi pilocarpina nu este un antidot complet, ea se administrează
sistemic doar în intoxicaţiile cu atropină sau alte parasimpatolitice, când
antagonizează doar efectele periferice, nu şi pe cele centrale.
Prin aplicarea în sacul conjunctival în concentraţii terapeutice,
pilocarpina determină reducerea presiunii intraoculare, foarte evidentă la
persoanele cu glaucom. Efectul se menţine 4-8 ore şi este însoţit de mioză şi
spasm de acomodaţie.
Ca urmare, pilocarpina este indicată în tratamentul glaucomului cu
unghi deschis, alte forme de hipertensiune intraoculară cronică şi în terapia
de urgenţă a glaucomului cu unghi închis, înaintea intervenţiei chirurgicale
sau cu laser. Se administrează sub formă de clorhidrat sau azotat, în soluţii
oftalmice 0,5-4%, gel oftalmic 4% sau forme farmaceutice de depozit care
introduse în sacul conjunctival asigură eficacitatea terapeutică timp de 7 zile.
Preparatele cu pilocarpină pot da dureri în zona sprâncenelor la
începutul tratamentului, edem corneean, iar cu timpul se poate dezvolta o
toleranţă la efectele oculare.
Administrat p.o. (5 mg x 3 ori/zi), clorhidratul de pilocarpină se
indică ca sialagog în xerostomia apărută ca urmare a radioterapiei la bolnavii
cu cancer buco-faringian sau de altă etiologie.
Intoxicaţia cu pilocarpină se caracterizează prin: hipersalivaţie,
sudoraţie, bronhospasm, colici abdominale, greaţă, vomă, dispnee,
bradicardie, colaps. Ca antidot în aceste intoxicaţii se poate folosi atropina.
Doza letală este de 40-60 mg pilocarpină, respectiv 5-10 g produs

vegetal.
- Apicarpin® (Amman Pharma, Iordania), picături oftalmice-
soluţie 2%;
- Dropil® (Bruschettini, Italia), picături oftalmice-soluţie 2%;
- Isoptocarpine® (Alcon, Belgia), picături oftalmice-soluţie
2%;
- Pilocarpin® (Terapia Ranbaxy, România), picături oftalmice-
soluţie 2%.
BIBLIOGRAFIE
Hill R.K. The imidazole alkaloids. In Alkaloids: chemical & biological

perspectives, vol. 2. Ed. Pelletier S.W., Elsevier Science Ltd., Oxford, 1999, 49-105
Jaborandi folium
Hänsel R., Hölzel J. Lehrbuch der pharmazeutischen biologie, Springer Verlag
Berlin Heidelberg New York, 1996, 325-326
York, 1994, 127-135
Johnson J.T., Ferretti G.A., Nethery W.J., Valdez I.H., Fox P.C., Ng.D.,
Muscoplat C.C., Gallagher S.C. Oral pilocarpine for post-irradiation xerostomia
in patients with head and neck cancer. The New England Journal of Medicine.
1993, 329 (6), 390-395
Sandberg F., Corrigan D. Natural remedies their origins and uses, Taylor &
Francis, London, 2001, 129
Santos A.P. Hrihorowitsch Moreno P.R. Pilocarpus spp.: a survey of its chemical
constituents and biological activities. Brazilian Journal of Pharmaceutical
Sciences. 2004, 40 (2), 115-137
Testa B., Mayer J.M. Hydrolysis in drug and prodrug metabolism. Chemistry,
biochemistry and enzymology, Verlag Helvetica Chimica Acta, Postfach, 2003, 403.

“Experiența nu este ceea ce i se întâmplă
unui om; ea reprezintă ceea ce face un om
cu ceea ce i se întâmplă.”
Aldous Huxley
Capitolul 4
ALCALOIZI DERIVAŢI
DE LA TRIPTOFAN
Compuşii din această clasă se caracterizează prin originea
biogenetică comună din triptofan şi prin prezenţa în molecula lor a aceleiaşi
unităţi structurale, respectiv, nucleul indolic; constituie grupul cel mai
numeros de alcaloizi.
COOH
N NH 2 N
H H
triptofan nucleu indolic
Ei au fost intens cercetaţi îndeosebi după izolarea în 1952 a rezerpinei,
alcaloid cu proprietăţi antihipertensive din rădăcinile de Rauwolfia serpentina
L., căreia i-a urmat câţiva ani mai târziu alcaloizii dimeri citostatici, vincristina
şi vinblastina din Catharanthus roseus (L.) G. Don.
Răspândire
Se întâlnesc în numeroase specii din familiile Apocynaceae,
Loganiaceae şi Rubiaceae, dar sunt sintetizaţi şi de ciuperci [Claviceps
purpurea (Fr.) Tul.], iar structuri similare au fost identificate şi în unele
specii animale (Bufo vulgaris).
Biosinteză
La formarea moleculei alcaloizilor din acest grup participă pe lângă
triptofan şi alţi precursori biosintetici, precum: acetatul, mevalonatul şi
secologanozida. Biogeneza principalelor structuri de alcaloizi indolici este
prezentată în detaliu la subcapitolele respective.

Alcaloizi derivaţi de la triptofan
Clasificare
În funcţie de precursorii biosintetici şi de tipul de nucleu, alcaloizii
derivaţi de la triptofan se împart în următoarele subgrupe:
1. Alcaloizi indolici simpli (indolalchilamine)

Sunt produşi ce provin prin degradarea triptofanului sau a
hidroxitriptofanului. Dintre cele mai cunoscute structuri de acest tip
menţionăm: gramina (Hordeum vulgare L.), psilocina, psilocibina (ciuperci
din genurile Psilocybe, Stropharia) şi bufotenina (Piptadenia sp., Amanita
sp., secreţia dermică a speciei de broaşte Bufo vulgaris) (fig. 9).
OR CH3
CH3 N
N CH3
CH3 N
N
H H
gramina psilocina: R=H;
psilocibina: R = PO3H2;
CH3
HO N
CH3
N
H
bufotenina
Fig. 9. Structuri de indolalchilamine
2. Alcaloizi de tip fizostigmină (ezerină)

Rezultă din triptamină, prin ciclizare. Principalul reprezentant este
alcaloidul care dă şi numele grupei, şi anume: fizostigmina (Physostigma
venenosum Balf.).
CH3
NH O
H3C
O N N
H CH3
CH3
fizostigmina

3. Alcaloizi carbolinici
Sunt derivaţi simpli ai nucleului β-carbolinic şi se formează prin
condensarea Mannich a triptofanului (triptamina) cu acetaldehida sau cu
acidul piruvic ori acidul glutamic.
Cei mai importanţi compuşi de acest tip sunt alcaloizii harmanici:
harmanul, harmina (Passiflora incarnata L.) şi harmalina (Peganum
harmala L.) (fig. 10).
R N N
N H3CO NH
H
CH3 CH3
R=H: harman harmalina

R=OH: harmol
R=OCH3: harmina
Fig. 10. Structuri ale unor alcaloizi harmanici
4. Alcaloizi de tip ergolinic

Se formează plecând de la triptofan, acid mevalonic şi metionină, iar
structurile reprezentative din punct de vedere al utilităţii terapeutice sunt
alcaloizii lisergici din Secale cornutum (ergometrina, ergotamina ş.a) (fig. 11).
H
OH
O
N
O NH O NH N
OH O
H H
O
CH2-C 6H5
N N
CH3 CH3
H H
HN HN
ergometrina ergotamina
Fig. 11. Structuri ale unor alcaloizi lisergici din cornul de secară

5. Alcaloizii monoterpen-indolici
Reprezintă subgrupa cea mai numeroasă şi cu cea mai mare varietate
structurală. Precursorii biosintetici sunt triptofanul şi secologanozida, o
glicozidă monoterpenică.
În funcţie de structura chimică se clasifică în următoarele tipuri:
a. Alcaloizi cu schelet corinanteanic: rezerpina, iohimbina,
rescinamina, ajmalicina, serpentina (Rauwolfia serpentina L.);
chinina, chinidina (Cinchona sp.);
b. Alcaloizi cu schelet stricnanic: stricnina, brucina (Strychnos nux-
vomica L.);
c. Alcaloizi cu schelet aspidospermanic: vindolina, tabersonina
[Catharanthus roseus (L.) G. Don.] şi de tip eburnan (vincamina);
d. Alcaloizi cu schelet iboganic: catarantina, vinblastina, vincristina
(Catharanthus roseus);
e. Alcaloizi oxindolici: gelsemina [Gelsemium sempervirens (L.) J. St.-
Hil.], mitrafilina, rincofilina (Uncaria sp.);
f. Alcaloizi cu nucleu bisindolic: toxiferine (Strychnos sp.),
roxburghina D (Uncaria tomentosa Willd. ex Schult. DC) (fig. 12).
N
N
H
H
N
H H N
O H
O
H COOCH3
stricnina tabersonina
N
H3OC NH
H H
O
H
OC OCH3
H3COOC
OCH3 OCH3
OCH3
rezerpina

H
H
H 8 N
H 9
OH N
R
NH
N COOCH3
chinina (R = OCH3) catarantina
COOCH3 N
NH
H H CH3 NH
H
O
NH H
H H N
N
O H3COOC
mitrafilina roxburghina D
Fig. 12. Structuri ale unor alcaloizi monoterpen-indolici
Activitatea alcaloizilor indolici este variată, interesând funcţii şi
sisteme diferite ale organismului uman. Importanţă terapeutică prezintă
alcaloizii ergolinici şi o parte din cei monoterpen-indolici, celelalte subgrupe
fiind de interes limitat.
Cele mai importante proprietăţi farmacologice de utilitate terapeutică
sunt:
• acţiunea citostatică (vinblastina, vincristina, camptotecina),
• acţiunea antihipertensivă (alcaloizi de tip rezerpină),
• vasoconstrictoare (ergotamina),
• acţiunea ocitocică (ergometrina),
• acţiunea vasodilatatoare cerebrală (vincamina, ajmalicina),
• acţiunea antiaritmică (chinidina, ajmalina),
• acţiunea antimalarică (chinina).
Prin modificări structurale ale unor alcaloizi indolici s-au obţinut prin
semisinteză sau sinteză molecule noi cu activitate sporită sau cu proprietăţi

diferite faţă de cele ale compusului parental. Unele dintre cele mai cunoscute
exemple sunt redate în tabelul 11.
Tabelul 11. Derivaţi semi/sintetici ai unor alcaloizi indolici

şi acţiunile lor farmacologice
Derivaţi naturali Derivaţi semi/sintetici

Compus
Acţiune Compus Acţiune
parental
ergometrina ocitocică metilergometrina ocitocică mai potentă
metisergida vasoconstrictoare
ergotamina vasoconstrictoare, dihidroergotamina vasoconstrictoare
ocitocică
ergotoxina vasoconstrictoare dihidroergotoxina vasodilatatoare
ergocriptina vasoconstrictoare 2-bromergocriptina antiparkinsoniană
vincamina vasodilatatoare vinpocetina vasodilatatoare
cerebrală cerebrală
vinblastina antitumorală vindesina, antitumorală;
vinorelbina, toxicitate mai
vinflunina scăzută
camptotecina antitumorală; irinotecan, antitumorală;
toxicitate ridicată topotecan toxicitate mai
scăzută
Chiar dacă nu sunt relevante terapeutic, efectele halucinogene ale

unora dintre alcaloizii indolici (derivaţi de harman, ergina, ibogaina,
psilocina, psilocibina, bufotenina) reţin atenţia prin intensitatea de acţiune şi
prin potenţialul de farmacodependenţă. Aceste substanţe ca de altfel şi
produsele din care se obţin sunt discutate la capitolul Alcaloizi cu acţiune
halucinogenă.
IV.1. Alcaloizi indolici simpli (indolalchilamine)

Numite şi triptamine, aceşti compuşi sunt în general derivaţi
hidroxilaţi sau metilaţi ai indolului.
Răspândire
Se întâlnesc la ciuperci (Psilocybe; Stropharia) şi la plante
superioare din famiile Amarylidaceae, Apocynaceae, Chenopodiaceae,
Fabaceae, Loganiaceae, Poaceae, Rosaceae, Solanaceae şi Rutaceae.

Biosinteză
Triptaminele se formează prin reacţii de decarboxilare, metilare şi
hidroxilare sub acţiunea unor enzime specifice. Sunt considerate produşi de
degradare a triptofanului sau hidroxitriptofanului.
Cei mai importanţi reprezentanţi sunt precizaţi în tabelul 12.
Tabelul 12. Alcaloizi indolici simpli
Alcaloid Structura chimică Prezenţi în:

Acacia floribunda
(Vent.) Willd., A.
pruinosa A. Cunn. ex
NH2 Benth., Coprinus
Triptamina micaceus,
Lycopersicon
N
H esculentum L., Prunus
domestica L., Solanum
melongena L.
HO NH2
Serotonina Mucuna pruriensis (L.)
(5-hidroxitriptamina) DC., mamifere
N
H
Piptadenia peregrina
(L.) Benth., P. colubrina
CH3 (Vell.) Benth., P.
macrocarpa Benth.,
Bufotenina HO N Amanita mappa (Batsch.
(5-hidroxi-N,N- CH3 ex Lasch.) Quel.,
dimetiltriptamina) A. muscaria (L.Fr.)
N Lam., A. pantherina
H
(DC. ex Fr.) Krombh.,
secreţia dermică a unor
specii de Bufo
CH3
H3CO N
5-metoxi-N,N- Virola sp., Piptadenia
dimetiltriptamina CH3 peregrina (L.) Benth.
N
H
H Girgensohnii diptera
N Bge., Arthrophytum
Dipterina (N- leptocladum Popov,
metiltriptamina) Virola sp., Acacia sp.,
N Mimosa sp.
H

Alcaloid Structura chimică Prezenţi în:

OH
CH3
Psilocina N
(4-hidroxi-N,N- CH3
dimetiltriptamina)
N
H
OH
Psilocybe sp.,
O P O- Stropharia sp.
Psilocibina
O
(esterul fosforic al
CH3
psilocibinei) N
CH3
N
H
Piptadenia peregrina
CH3 (L.) Benth,
N
P. macrocarpa Benth.,
N,N- CH3
Lespedeza bicolor L.,
dimetiltriptamina
Mimosa hostilis L.,
NH
Prestonia amazonica
J.F. Macbr.
Hordeum vulgare L.
CH3
Gramina N
(β-indolilmetil-N,N-
dimetilamina) CH3
N
H
COO-
Hipaforina
Erythrina sp., Beta
(N-metilbetaina
vulgaris L.
triptofanului) NH N(CH 3)3
+
COOH
Abrina Abrus precatorius L.

NH NHCH 3
COOCH3
Metilesterul N(b)- Pultenaea altissima
dimetiltriptofanului Benth.
NH N(CH 3)2

La om serotonina este un neurotransmiţător important care
acţionează atât asupra SNC, cât şi în periferie. De asemenea, funcţionează ca
substanţă tisulară activă (autacoid).
Ea intervine în reglarea stării de veghe şi de somn, a activităţii
mintale şi neuromotorii, a unor funcţii vegetative, endocrine şi senzitiv-
senzoriale. Contribuie la reglarea tonusului vascular şi a presiunii arteriale.
Asupra inimii are efecte slabe inotrop şi cronotrop pozitive. Provoacă
contracţia muşchilor netezi ai aparatului digestiv şi favorizează apariţia
durerii. În patologie, serotonina este incriminată în migrenă, alergii, stări
inflamatorii, sindrom carcinoid. Nu se foloseşte în terapeutică, dar
antagoniştii săi au aplicaţii clinice utile.
În produsele vegetale în care se găseşte, serotonina le conferă
acestora proprietăţi alergizante şi iritante dermic.
Psilocina, psilocibina şi bufotenina au proprietăţi halucinogene şi
nu se utilizează în terapeutică. În schimb, produsele vegetale cu triptamine
halucinogene au fost şi continuă să fie utilizate în unele zone din America de
Sud în diferite ritualuri religioase, sacre sau de vindecare.
Produsele vegetale împreună cu principale lor structuri de tip
indolalchilamine sunt discutate pe larg la capitolul Alcaloizi cu acţiune
halucinogenă.
IV.2. Alcaloizi de tip fizostigmină

Sunt reprezentaţi de ezerină (denumită şi fizostigmină) şi derivaţii
săi; prezintă un interes terapeutic limitat.
Au fost izolaţi din seminţele speciei Physostigma venenosum Balf.
(Fabaceae).
Din punct de vedere chimic, nucleul ezerinic este un triciclu format
dintr-un nucleu indolic hidrogenat şi altul pirolidinic, ambele N-metilate,
condensate prin legătură C-C (fig. 13).
N N
CH3 CH3
Fig. 13. Nucleul ezerinic

Principalii derivaţi ai ezerinei sunt genezerina şi ezerolina.
CH3 CH3
NH O NH O
H3C H 3C
N
O N N O N O CH3
H H
CH3 CH3 CH3
ezerina genezerina
CH3
HO
N N
H
CH3 CH3
ezerolina
Ezerina a fost izolată în 1864 de către Jobst şi Hesse; structura sa a

fost stabilită de Polonowski (1916) şi de Stedman şi Barger (1925), fiind
confirmată ulterior prin sinteză chimică de către mai mulţi autori: Julian şi
Pikl (1935), Ikeda şi colab. (1977). Izolarea genezerinei a fost realizată în
1915 de către Polonovski şi Nitzerbg. Deşi aceştia au considerat la momentul
respectiv că genezerina este N-oxidul ezerinei (afirmaţie greşită pe care o
regăsim în tratate mai vechi), în 1969, Hootele a stabilit că alcaloidul are o
structură de 1,2-oxazină, fapt confirmat de Robinson şi Moorcroft (1970). În
mediu acid, genezerina se transformă uşor într-o structură de tip N-oxid,
tautomeră.
Biogeneza, extracţia, caracteristicile fizico-chimice şi farmacologice
ale ezerinei sunt discutate la produsul vegetal de provenienţă.
PRODUSE VEGETALE
IV.2.1. Physostigmae semen

Produsul este constituit din seminţele speciei Physostigma
venenosum Balf. (Fabaceae), denumită calabar sau viţă africană.
Se mai întâlneşte şi sub denumirea de Faba calabarica.

Planta este originară din pădurile tropicale ale Africii de Vest, fiind
răspândită în Camerun, Gabon şi în delta fluviului Niger.
Este o liană volubilă ce poate atinge 15-17 m lungime. Frunzele sunt
trifoliate, iar florile de culoare roşietică sau roşie-purpurie sunt grupate în
raceme. Fructele de tip păstaie, lungi de până la 18 cm conţin 2-3 seminţe.
Acestea sunt mari, alungite, ovale, uşor reniforme, cu tegumentul coriace şi
lucios, de culoare cafenie şi cu rafeea proeminentă, negricioasă.
Produsul este lipsit de miros, gustul este slab perceptibil.
Băştinaşii din Africa tropicală foloseau seminţele de calabar ca
”otravă ordalică”, în scop justiţiar, în aşa-numitele ”hotărâri divine”.
Presupusului vinovat i se administra un macerat sau o cocă din seminţe de
Physostigma, după care, sfatul tribului aştepta efectul. Dacă acuzatul
rămânea în viaţă era nevinovat, iar dacă murea însemna că a fost vinovat.
Oricât de iraţională ar părea la momentul actual o astfel de judecată, ea se
bazează pe o cunoaştere sigură a posibilităţilor drogului şi pe aprecierea fină
a psihologiei celui vinovat. Astăzi se ştie că în tegumentul acestor seminţe se
află o substanţă cu proprietăţi emetice. Atunci când preparatul se administra
subiecţilor vinovaţi, aceştia îl înghiţeau cu reticenţă, astfel încât la nivel
gastric nu se realiza o concentraţie suficient de ridicată de produs pentru
declanşarea efectului emetic; ca urmare, alcaloizii se resorbeau şi provocau
moartea indivizilor respectivi. În schimb, persoanele nevinovate înghiţeau
fără nici o rezervă preparatul pregătit, se ajungea în scurt timp la o
concentraţie ridicată din emeticul prezent în tegument, şi acesta determina
evacuarea conţinutului stomacal, eliminându-se astfel şi alcaloizii toxici.
În folclorul specific zonei de provenienţă se povesteşte că seminţele
plantei se bucurau de o apreciere deosebită din partea triburilor locale, fiind
considerate de origine divină. Locurile unde creştea planta erau păzite cu
stricteţe, iar dacă apărea spontan, în zone nepăzite, planta era distrusă,
pentru a nu ispiti pe cineva. Recoltarea seminţelor se efectua de către oameni
care nu aveau decât această ocupaţie; produsul era păstrat doar de şeful
tribului, care administra seminţele cu multă chibzuinţă, iar cele rămase din
anul anterior erau distruse în momentul apariţiei unei noi recolte.
Obţinere
Se recoltează seminţele la completa lor maturitate de la plante din
flora spontană.
Produsul vegetal conţine 0,1-1,5% alcaloizi indolici triciclici
reprezentaţi în principal de ezerină (esterul ezerolinei cu acidul

metilcarbamic); în cantităţi mici sunt prezenţi alcaloizii secundari, precum:

genezerina, fisovenina, ezeramina, izofizostigmina şi norfizostigmina (fig. 14).
CH3 CH3
NH O
H 3C
O N N N O
H
CH3 CONHCH 3 CH3
ezeramina fizovenina
Fig. 14. Structuri ale unor alcaloizi secundari din Physostigmae semen
Seminţele mai conţin ulei volatil, ulei gras (gliceride ale acizilor
behenic, palmitic, stearic, oleic), fitosteroli, amidon şi proteine.
Ezerina este o substanţă cristalizată, levogiră şi incoloră; la aer şi în
prezenţa umidităţii se descompune, colorându-se în roz sau galben-brun.
Este puţin solubilă în apă, eter, cloroform. Prin hidroliză formează ezerolina,
ce este farmacologic inactivă.
În terapeutică, ezerina se foloseşte sub formă de săruri, cea mai
stabilă şi mai frecvent utilizată fiind sarea cu acidul salicilic.
Biosinteză
Se consideră că ezerina se formează din triptofan şi metionină, ultima
servind ca agent de metilare.
Izolare
Extracţia alcaloizilor se realizează cu eter, în atmosferă de azot, după
deplasarea formelor bază prin alcalinizare cu carbonat de sodiu, după ce în
prealabil, pulberea vegetală s-a degresat cu eter pentru a îndepărta lipidele.
Prin adăugarea unei soluţii de acid salicilic în eter, precipită
salicilatul de ezerină, care se separă şi se purifică prin dizolvare în alcool şi
reprecipitare în eter. Se usucă la 100°C. În timpul execuţiei tehnicilor de
extracţie nu se folosesc ustensile metalice.
Identificare
Se poate realiza prin analiza spectrală în IR sau prin următoarele
reacţii caracteristice:
- cu apa de brom se formează un precipitat galben de
perbromură de ezerină;
- la tratarea ezerinei cu câteva picături de benzidină în acid

acetic şi o picătură de apă oxigenată apare o coloraţie violetă,
stabilă.
Dozare
Prin tratarea ezerinei cu azotit de sodiu în soluţie acidă se formează o
coloraţie galbenă, spectrofotometrabilă la lungimea de undă (λ) = 417 nm;
coloraţia nu este afectată de compuşii de descompunere a ezerinei.
Produsul vegetal serveşte doar pentru extracţia ezerinei.
Ezerina este un anticolinesterazic cu acţiune reversibilă, un
parasimpatomimetic indirect, având o potenţă mai mare decât a pilocarpinei.
Efectele parasimpatomimetice sunt predominante la nivel intestinal şi
ocular şi se exprimă prin:
• bradicardie, vasodilataţie şi hipotensiune;
• stimularea secreţiilor glandelor exocrine (salivare, lacrimale,
sudoripare, digestive);
• activarea peristaltismului intestinal;
• bronhoconstricţie;
• contracţia musculaturii striate;
• mioză şi diminuarea presiunii intraoculare, la aplicare
oftalmică.
Acţiunea anticolinesterazică se realizează prin blocarea colinesterazei
(enzimă implicată în hidroliza acetilcolinei, mediator eliberat în cursul
transmiterii influxului nervos prin sinapsele colinergice), care formează cu
ezerina un complex reversibil. Se apreciază că ezerina are o afinitate pentru
enzimă de circa 10000 de ori mai mare decât cea a acetilcolinei. Important
pentru determinarea acestei afinităţi şi fixarea de enzimă este restul carbamic
din molecula ezerinei.
Prin blocarea acetilcolinesterazei este împiedicată hidroliza
acetilcolinei şi se realizează concentraţii mai mari de mediator colinergic
decât cele fiziologice, la nivelul diferitelor structuri nervoase. La doze mici,
efectele sunt predominant muscarinice (bronhoconstricţie, bradicardie,
hipersecreţia glandelor exocrine, stimularea peristaltismului intestinal), iar la
doze mari, se adaugă şi efecte nicotinice (stimularea musculaturii striate,
stimularea SNC şi de tip simpatomimetic). Efectele muscarinice sunt
antagonizate de atropină.
Genezerina manifestă o activitate comparabilă cu a ezerinei, dar este
mai puţin toxică.

Dozele mari de ezerină (doza maximă = 3 mg/zi) determină

hipertensiune arterială, paralizia muşchilor striaţi, iar efectele stimulatoare
asupra SNC sunt urmate de deprimare.
Aplicarea în sacul conjunctival poate da fenomene de iritaţie locală şi
dureri în zona sprâncenelor. La administrarea timp îndelungat produce
hipertrofia foliculară a conjunctivei.
Ezerina este utilă la administrare sistemică în intoxicaţia cu atropină,
antidepresive triciclice, sindromul anticolinergic central din postanestezie,
pareză intestinală şi miastenie; la aplicare locală sub formă de colir (în
concentraţie de 0,25%-1%) are acţiune benefică în tratamentul glaucomului.
Este contraindicată administrarea ezerinei şi a derivaţilor săi în astm,
boala Parkinson, peritonită, obstrucţie urinară şi a tractului digestiv.
Actualmente, ezerina a fost înlocuită în terapeutică de
anticolinesterazice de sinteză: neostigmina, piridostigmina, rivastigmina
şi distigmina (fig. 15).
CH3
CH 3 CH3
CH3
N O N N O CH 3
+
H3 C + CH3 H3 C N
O O
neostigmina piridostigmina
C2H5 CH3
N O
H3C
N(CH 3)
2
O
rivastigmina
O CH3
+
N N O +
H3C O N N
CH3
O
CH3
distigmina
Fig. 15. Structurile unor anticolinesterazice sintetice

Derivaţii de sinteză sunt recomandaţi în:

• diagnosticarea şi tratamentul miasteniei;
• atonie intestinală postoperatorie;
• retenţie urinară postoperatorie şi postpartum;
• constipaţie atonă;
• antagonizarea curarizantelor de tip tubocurarină;
• glaucom simplu şi secundar;
• stadii timpurii ale bolii Alzheimer (în această afecţiune se
consideră că există o degenerare a axonilor colinergici
corticali).
Pentru ezerină şi analogii săi sintetici au fost evidenţiate o serie de
interacţiuni la asocierea cu diferite medicamente, după cum se observă din
tabelul 13.
Tabelul 13. Interacţiuni medicamentoase specifice ezerinei şi

anticolinesterazicelor de sinteză
Medicament Efecte la asociere

curarizante tip tubocurarina, • antagonizarea acţiunii curarizante
anticolinergice (atropina) şi anticolinergice
chinidina • scade efectul neostigminei
parasimpatomimetice • potenţarea efectelor muscarinice
(colinomimetice)
antibiotice aminoglicozidice • antagonizarea efectului deprimant
(streptomicina, gentamicina, kanamicina) respirator al antibioticelor
a. cu alcaloizi naturali
- Eserine Sulphate Ointment (Iolab, SUA), unguent oftalmic cu sulfat
de ezerină 0,25%;
- Isopto Eserine® (Alcon, SUA), soluţie oftalmică cu salicilat de
ezerină 0,25% şi 0,5%;
b. cu derivaţi de sinteză
- Kalymin (AWD, Germania), drajeuri cu 60 mg bromură de
piridostigmină;
- Kalymin forte (Germed, Germania), soluţie injectabilă cu 5 mg
bromură de piridostigmină/ml;
- Miostin (Labormed Pharma, România), comprimate cu 15 mg
bromură de neostigmină;

- Miostin (Zentiva, România), soluţie injectabilă cu 0,5 mg

metilsulfat de neostigmină /ml;
- Mestinon (Urgo Laboratoires, Franţa), comprimate cu 60 mg
bromură de piridostigmină; soluţie injectabilă cu 1 mg bromură de
piridostigmină/ml;
- Prostigmin (Valeant Pharmaceuticals, SUA), comprimate cu 15 mg
bromură de neostigmină;
- Ubretid (Nycomed, Austria), comprimate cu 5 mg bromură de
distigmină; soluţie injectabilă cu 0,5 mg bromură de distigmină/ml.
IV.3. Alcaloizi carbolinici

Compuşii din această grupă sunt derivaţi simpli ai nucleului β-
carbolinic. Acesta este un triciclu format dintr-un nucleu indolic sudat cu un
nucleu piridinic. Mai sunt numiţi şi alcaloizi harmanici, deoarece au fost
izolaţi pentru prima dată din specia Peganum harmala L.
5 4
6 3
9 1 N
7
NH 2
8
β-carbolina
Răspândire
Au fost identificaţi în unele specii din familiile Cyperaceae,
Fabaceae, Loganiaceae, Malpighiaceae, Passifloraceae, Rubiaceae,
Rutaceae, Zygophyllaceae, dar mai ales în Peganum harmala
(Zygophyllaceae) şi Passiflora sp. (Passifloraceae).
Principalii alcaloizi din acest grup sunt prezentaţi în tabelul 14.
Tabelul 14. Alcaloizi β-carbolinici
Alcaloid Structura chimică Provenienţă
Peganum harmala L.,

Harman N
NH Passiflora incarnata L.
CH3

Alcaloid Structura chimică Provenienţă

Peganum harmala L.,
Banisteria caapi
(Spruce ex Griseb.)
C.V. Morton,
Harmina N
H3CO NH Banisteriopsis inebrians
C.V. Morton, Cabi
CH3
paraensis Ducke,
Zygophyllum fabago L.
Peganum harmala L.,

N Banisteria caapi
Harmalina H3CO NH (Spruce ex Griseb.)
C.V. Morton
CH3
Passiflora incarnata L.,

Harmol N
HO NH Zygophyllum fabago L.
CH3
NCH3 Strychnos melinoniana

Melinonina F NH Baill.
CH3
Eleagnus angustifolia
L., E. hortensis M.
Eleagnina NH
NH Bieb., E. orientalis L.,
E. spinosa L.
CH3
CH3
N
Brevicolina Carex brevicaria L.

N
NH
CH3

Biosinteză
Nucleul β-carbolinic rezultă printr-o condensare de tip Mannich a
triptaminei provenite din triptofan cu o componentă cu funcţie carbonilică ce
poate fi acetaldehida, acidul piruvic sau derivaţi de acid glutamic.
În doze mici (3- 6 mg), alcaloizii harmanici sunt excitanţi ai SNC,
prin inhibarea MAO, iar în doze mari (15-35 mg) provoacă agitaţie motorie
şi stări halucinogene. Nu prezintă interes terapeutic.
PRODUSE VEGETALE
IV.3.1. Passiflorae herba
Produsul vegetal este constituit din părţile aeriene ale speciei
Passiflora incarnata L., din familia Passifloraceae, popular numită şi
ceasornic, liană americană sau floarea pasiunii.
Passiflora provine din regiunile cu climat tropical din America de
Sud, Australia, Asia, Polinezia. Genul cuprinde peste 400 de specii, toate
fiind plante agăţătoare cu tulpini şi ramificaţii simple, prevăzute cu cârcei şi
frunze profund lobate sau digitate.
În locurile de origine, Passiflora poate depăşi 6 m înălţime. Florile
albastre, albe sau galbene sunt interesante prin alcătuirea lor. Fructele
rotunde, verzi, galbene şi orange sunt comestibile la unele specii.
Denumirea de maracuja se foloseşte atât pentru fructele, cât şi pentru
sucul obţinut prin stoarcerea fructelor proaspete de Passiflora incarnata sau
Passiflora edulis, aceasta din urmă fiind întâlnită în mod obişnuit în zona
Amazonului. Produsul vegetal se importă din SUA şi India.
Passiflora incarnata este o liană lungă de până la 9 m, cu tulpinile
striate longitudinal, cenuşii-purpurii. Frunzele sunt alterne, cel mai adesea
trilobate. Florile sunt mari, solitare, pe tipul 5, iar fructul este o bacă mică,
ovoidă, verde-maronie, cu pulpa galbenă.
Produsul vegetal este alcătuit din fragmente de tulpini lignificate,
cenuşii, cu cârcei subţiri şi netezi, din frunze peţiolate, glabre şi divizate
adânc în 3 lobi cu marginea fin serată, lobul mijlociu fiind mai bine
dezvoltat; sunt prezente de asemenea, flori lung pedunculate, formate dintr-
un caliciu cu 5 sepale groase, o corolă cu 5 petale albe ce poartă o coroniţă
dublă de filamente purpurii la bază având 3 bractei papiloase. Staminele în
număr de 5 sunt mari şi proeminente, cu antere portocalii. Mirosul
produsului este plăcut, uşor aromatic, iar gustul amar.

Passiflorae herba conţine flavonoide (până la 2,5%), în principal C-
glicozide ale apigeninei şi luteolinei: shaftozida, isoshaftozida, vitexina,
isovitexina (1,198%), orientina, isoorientina, sau 2-vicenina (apigenin-di-C-
glucozida), maltol (0,05%), alcaloizi indolici de tip β-carbolinic (harman,
harmină, harmol, harmalol) (fig. 16), ulei volatil (0,1%), acizi fenolici,
cumarine, glicozide cianogenetice (ginocardina, mai puţin de 0,01%),
fitosteroli (stigmasterol, sitosterol). Conţinutul în alcaloizi este în funcţie de
stadiul de dezvoltare a plantei, ei necontribuind conform cunoştinţelor actuale,
la acţiunea farmacologică (sedativă) a preparatelor.
CH3
O
R N
N OH
H
CH3 O
R=H: harman maltol
R=OCH3: harmina
OH
R2
HO O
R1
OH O
vitexina: R1=H; R2=glucozil;
izovitexina: R1=glucozil; R2=H.
Fig. 16. Constituenţi chimici principali din Passiflorae herba
Produsul vegetal prezintă acţiune spasmolitică de tip papaverinic
determinată de flavonoide, sedativ-tranchilizantă şi anticonvulsivantă
conferită de maltol şi flavonoide.
Activitatea sedativă se manifestă prin deprimarea SNC, mai ales la
nivelul măduvei spinării şi centrilor somnului, fără afectarea centrului respirator,
obţinându-se o relaxare nervoasă generală a organismului şi chiar o oarecare
acţiune analgezică, ca urmare a pierderii activităţii motoneuronilor. Efectul
benefic în tulburările de somn apare prin favorizarea instalării unui somn similar
celui fiziologic (efect hipnoinductor), dar şi prin prelungirea duratei somnului.
Produsul nu determină farmacodependenţă, efect advers major al

tranchilizantelor /hipnoinductoarelor de sinteză şi nu produce a doua zi
fenomenul ”hang over”.
Se ştie astăzi că efectul sedativ-hipnotic este datorat combinaţiei de
maltol şi derivaţi flavonoidici, însă mult timp s-a atribuit această acţiune
alcaloizilor de tip harman, fără a se putea explica de ce acest grup de principii
active cu proprietăţi stimulante (până la halucinogene) are un efect invers în
cazul pasiflorei.
Compuşi flavonoidici, precum apigenina şi crizina, reduc activitatea
locomotorie când se administrează la şobolani, la o doză minimă efectivă de
25 mg/kg. Efectul anxiolitic al crizinei (blocat prin administrarea de
Flumazenil) poate fi legat de activarea receptorilor GABAA.
Studii de farmacologie experimentală şi mai ales de farmacologie
clinică au dovedit că extractul apos liofilizat de Passiflora acţionează
sedativ-hipnotic şi tranchilizant.
Extracte metanolice din tulpini, frunze şi flori de Passiflora
incarnata prezintă efecte anxiolitice la 100, 125, 200 şi 300 mg/kg.
Extractele obţinute din rădăcini sunt lipsite de efecte anxiolitice.
Extracte din kava-kava, Passiflora şi o combinaţie din ambele,
administrate la şoareci detemină o reducere semnificativă a hipermotilităţii
induse de amfetamină şi o prelungire importantă a duratei somnului indus de
administrarea s.c. de barbiturice.
Deprimarea activităţiii motorii şi acţiunea tranchilizantă au drept
consecinţă şi un efect hipotensiv.
Preparatele de Passiflora sunt recomandate în tratamentul stărilor
anxioase, în stări de agitaţie motorie şi nervoasă, ca şi a tulburărilor de somn
(insomnii cu dificultatea inducerii stării de somn), stări de eretism cardiac
(palpitaţii, extrasistole, tahicardie, senzaţie de anxietate), nevralgii, sindrom de
vezică urinară iritabilă (senzaţii frecvente de micţiune imperioasă), dureri şi stări
de tensiune psihică şi iritabilitate premenstruală. Se pot folosi şi în tratamentul
unor tulburări gastro-intestinale sau cardiace de origine nervoasă ori pentru
tratarea spasmelor survenite pe fond emotiv la copii.
Extractum Passiflorae intră în componenţa unor tranchilizante de zi, dar
se foloseşte şi seara ca sedativ şi inductor al somnului. De fapt, nu este vorba de
o ”inducere” a somnului cum este cea cunoscută pentru barbiturice, ci mai
degrabă de o relaxare nervoasă generală (ca la valeriană) care favorizează
instalarea somnului. Unele studii arată că, spre deosebire de narcoticele de
sinteză, somnul favorizat de Passiflora este indus normal, cu respiraţie uşoară şi
cu depresie neurologică şi mentală redusă sau absentă. După trezire pacientul nu
prezintă stări de ameţeală, confuzionale, de stupoare sau melancolie.

Singură sau în combinaţie cu alte ingrediente de origine vegetală,

Passiflora se regăseşte în medicamente şi suplimente alimentare sedativ-
tranchilizante, ca şi în diferite ceaiuri cu efecte calmante, sedative,
astringente sau diaforetice.
Pentru prepararea unei infuzii, peste 150 ml apă fierbinte se adaugă o
linguriţă de plantă şi se lasă să infuzeze 10 minute. Se consumă 2-3 căni în
timpul zilei şi o cană cu jumătate de oră înainte de culcare.
Sub formă de tinctură, se administrează câte 0,5-2 ml, de 3 ori pe zi.
Passiflora este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptare şi în stări
alergice dovedite. Ca reacţii adverse, pot apărea, rar, dificultăţi în respiraţie sau
senzaţie de apăsare în gât şi în piept, dureri toracice sau urticarie, erupţii
cutanate, prurit şi tumefacţie cutanată, vasculite de natură alergică. Capacitatea
de conducere este limitată, putând să apară unele cazuri de somnolenţă în
perioada administrării.
La asociere cu narcotice-anestezice generale (hexobarbital,
pentobarbital), preparatele pe bază de Passiflora cresc durata somnului. La
administrare îndelungată pot inhiba motilitatea intestinală, iar dozele foarte mari
pot determina deprimarea accentuată a SNC, scăderea temperaturii corporale,
paralizie motorie.
În medicina homeopată, Passiflora este folosită în insomnii, convulsii,
anxietate, agitaţie.
***
Frunzele diferitelor specii de Passiflora sunt frecvent folosite în

medicina tradiţională braziliană pentru proprietăţile anxiolitice. Frunzele
speciei P. alata Curtis (oficinală în Farmacopeea Braziliană) se folosesc
pentru tratamentul anxietăţii, ca antispastice şi sedative, iar P. edulis se
utilizează ca sedativ, tranchilizant, în bolile inflamatorii şi ca antipiretic.
Majoritatea investigaţiilor farmacologice efectuate se adresează
efectelor SNC: sedative, tranchilizante şi anticonvulsivante, însă dintre toate
speciile studiate, P. incarnata prezintă efectele cele mai pregnante.
Un profil anxiolitic a fost demonstrat şi pentru extractele
hidroalcoolice şi metanolice din P. actinia Hooker, efect realizabil şi prin
implicarea sistemului GABAA.
Pentru folosirea în terapeutică, Passiflora trebuie să conţină cel puţin
0,8% flavonoide totale şi un procent mai mic de 0,01% derivaţi de harman.
Seminţele fructelor de Passiflora (P. edulis) sunt bogate în lipide
(24,5 g/100 g) şi fibre dietetice insolubile (64,1 g/100 g). După delipidare,
fibrele insolubile devin componentele majore, fiind reprezentate în principal
de celuloză, substanţe pectice şi hemiceluloză.
IV.4. Alcaloizi de tip ergolinic

Se cunosc peste 40 de compuşi, derivaţi ai ergolinei, o structură
tetraciclică, octahidroindolochinolinică.
Răspândire
Cei mai mulţi alcaloizi de acest tip au fost izolaţi din diverse specii
de Claviceps, ciuperci ce parazitează florile multor graminee, dar şi din alte
genuri de ciuperci (Aspergillus, Penicillium) sau din seminţele unor specii
din familia Convolvulaceae (genurile Argyreia, Ipomoea, Rivea şi
Strictocardia).
Structură chimică. Clasificare

Ergolina este formată dintr-un nucleu indolic cuplat cu unul
chinolinic N-metilat, prin atomii C3, C11 şi C16 (fig.17).
7
8 6
N
D 5
9
4
10
C
11 3
16 2
12
A B
13 NH
14
Fig. 17. Nucleul ergolinei
În funcţie de structura chimică imediată, se disting următoarele

categorii de alcaloizi ergolinici:
a) ergoline propriu-zise. Acestea sunt substituite la C8 (sau şi la C9)
cu un radical metil (festuclavina) sau hidroximetil (dihidrolisergol);
H3C CH3
N
H
NH
festuclavina

b) derivaţi 8-ergolenici. Prezintă o dublă legătură C8-C9 şi sunt

substituiţi la C8 cu un radical metil (agroclavina), hidroximetil
(elimoclavina) sau o funcţie carboxil (acid paspalic);
H3C CH3 HOOC CH3

N N
H H
H H
NH NH
agroclavina acid paspalic
c) 9-ergolene. Includ derivaţii de acid lisergic din Secale cornutum;
HOOC CH3
N
H
NH
acid lisergic
d) derivaţi secoergolinici. Au ciclul D deschis (canoclavina I);
OH
CH3
NHCH 3
H
NH
canoclavina I

e) derivaţi înrudiţi: dimetilaliltriptofan, acid clavicipitic I şi II.

COOH
NH
NH
acid clavicipitic I şi II
Biosinteză
Studiile experimentale cu atomi marcaţi au arătat că precursorii
biogenetici ai nucleului ergolinic sunt: triptofanul, acidul mevalonic şi
metionina; triptofanul furnizează nucleul indolic şi atomii C4, C5 şi N6; din
acidul mevalonic provin atomii C7, C8, C9, C10 şi substituentul de la C8, iar
metionina (sub formă activată de S-adenozilmetionină) serveşte ca agent de
metilare pentru N6.
Etapele de biosinteză şi compuşii intermediari sunt prezentate sintetic
în fig. 18.
CH3 OH
H 3C
NH2
CH3
COOH NHCH 3
COOH
H
N NH2
H
NH
NH
triptofan dimetilaliltriptofan canoclavina I
H3C CH3 HO
N HOOC CH3
H CH3 N
N
H
H H
NH
NH
NH
agroclavina elimoclavina acid lisergic
Fig. 18. Biosinteza alcaloizilor ergolinici

Din punct de vedere terapeutic, cei mai importanţi alcaloizi sunt cei
biosintetizaţi de scleroţii ciupercii Claviceps purpurea. Aceştia conţin în
molecula lor acidul lisergic care imprimă de altfel şi acţiunea farmacologică.
Proprietăţile fizico-chimice, caracteristicile structurale, izolarea,
dozarea şi acţiunea alcaloizilor lisergici sunt discutate la produsul Secale
cornutum.
PRODUSE
IV.4. 1. Secale cornutum

Reprezintă scleroţii maturi ai ciupercii Claviceps purpurea (Fries)
Tulasne din familia Hypocreaceae (Clavicipitaceae). Produsul este cunoscut
sub denumirea de corn de secară.
Aceasta este o ciupercă ce parazitează florile a peste 200 de specii de
graminee, având un areal mare de răspândire: Europa, Asia (India), Africa de
Nord, America de Sud. Preferă culturile de secară (Secale cereale L.,
Poaceae) şi apare frecvent în condiţii de umiditate ridicată, primăvara şi vara.
Pentru ciuperca Claviceps purpurea se cunoaşte o formă vegetativă şi
o formă de rezistenţă. Forma vegetativă este reprezentată de un miceliu ale
cărui hife pătrund în ovarul florii de secară. Forma de rezistenţă este
reprezentată de scleroţii alungiţi, arcuaţi, aceştia reprezentând drogul folosit
în terapeutică.
Istoria cunoaşterii acestui produs este foarte veche. Primele însem-
nări despre Secale cornutum apar în scrierile lui Chou Kaning (1100 î. Hr.),
iar într-o tăbliţă asiriană datată în jurul anului 600 î. Hr. se făcea referire la o
pustulă vătămătoare în spicul grăunţelor. De asemenea, produsul era
cunoscut în Egiptul şi Grecia Antice.
În Evul Mediu apar primele consemnări despre intoxicaţiile
determinate de Secale cornutum, ca urmare a consumului de pâine preparată
din făina de secară infestată cu Claviceps purpurea.
De-a lungul timpului, aceste intoxicaţii (ergotism) colective
considerate adevărate epidemii au făcut sute de mii de victime umane. În
perioada Evului Mediu erau cunoscute sub numele de ”focul sacru” sau
”focul sfântului Anton”, după patronul ordinului religios care se ocupa de
îngrijirea celor afectaţi. Intoxicaţiile se manifestau sub două forme:
- forma convulsivantă caracterizată prin senzaţie de sete foarte
intensă, agitaţie, delir, halucinaţii (subiecţii adoptă comportament de
pasăre), tulburări senzoriale şi convulsii dureroase;

- forma gangrenoasă, în care apăreau inflamaţii dureroase la nivelul

extremităţilor, cianoza membrelor şi feţei, gangrenă şi desprinderea
cărnii de pe oase fără sângerare.
Abia în 1676 s-a dovedit că aceste intoxicaţii erau produse de cornul
de secară. Chiar dacă prin cunoaşterea etiologiei s-a putut realiza prevenirea
intoxicaţiilor, totuşi şi în secolul al XX-lea, s-au semnalat epidemii de
ergotism, în Irlanda (1929) şi respectiv, Franţa (1953).
Denumirea de ergotism provine de la numele în limba franceză al
sclerotului: „ergot de seigle”, ceea ce înseamnă pinten de cocoş (aluzie la
forma sclerotului şi la aspectul spicului parazitat de secară).
Prima izolare a unei substanţe active din cornul de secară a fost
realizată în 1906 de către Barger, Carr, Dale şi Kraft. La acea vreme s-a
crezut că era vorba de un alcaloid pur, fiind denumit ergotoxină; ulterior s-a
constatat că de fapt compusul izolat era un amestec de alcaloizi.
În 1920, Stoll a izolat ergotamina/ergotaminina, pentru ca în 1935, 4
colective de cercetători care lucrau independent (Audley şi Moir; Thompson,
Stoll şi Burckhardt; Kharasch; Legault) să izoleze concomitent ergometrina
(Anglia). Din această cauză, acest alcaloid este cunoscut şi sub denumirile de
ergobasină (Germania) şi ergonovină (SUA).
Alţi alcaloizi precum ergozina/ergozinina şi ergocristina/ergocristinina
au fost izolaţi de către Smith şi Timmis în 1936 şi respectiv, 1937.
Identificarea nucleului comun al tuturor alcaloizilor farmacologic
activi din Secale cornutum a fost efectuată de către Jacobs şi Craig (1934), ei
denumindu-l acid lisergic.
Structura acidului lisergic a fost confirmată prin sinteză chimică de
Kornfeld şi colab. (1954).
În 1951, Hofmann şi Petrzilka au stabilit structura alcaloizilor de tip
peptidic din cornul de secară. Aceasta a fost confirmată mai târziu prin
sinteza totală a ergotaminei de către Hofmann, Frey şi Otto (1961).
Obţinere
În trecut, scleroţii ciupercii de uz terapeutic proveneau din culturile
obişnuite de secară pe care ciuperca se dezvolta prin infestări spontane.
Deoarece în secolul al XX-lea, pe de o parte, cantitatea de produs obţinut din
culturile de secară nu mai satisfăcea cerinţele terapeuticii, iar pe de altă
parte, agricultura modernă elimina aproape în totalitate infestarea spontană,
din anii ‘60 s-a trecut la producerea scleroţilor prin infecţie artificială (culturi
parazite) şi la obţinerea de culturi pe medii nutritive (culturi saprofite).
În primul caz, infestarea se face cu tulpini de ciupercă caracterizate
prin rezistenţă mărită şi cu o capacitate crescută de a sintetiza alcaloizi.
Iniţial, infestarea s-a realizat pe secară; ulterior pentru creşterea
randamentului, s-a folosit un hibrid între secară şi grâu, denumit triticale.

Procesul consta din mai multe etape :
- cultivarea ciupercii într-un mediu lichid în vederea formării
conidiosporilor;
- prepararea inocolum-ului;
- infestarea spicelor tinere cu ajutorul unor dispozitive
speciale. Momentul optim de infestare este stadiul de
vegetaţie în care la cel mult 25% din plantele de secară,
spicele au ieşit din învelişul ultimei frunze;
- recoltarea scleroţilor. Aceasta se putea efectua după 6-7
săptămâni de la inoculare, fiind preferabilă recoltarea
manuală pentru obţinerea unui produs de calitate superioară.
În cazul culturii ciupercii pe medii nutritive, sinteza de alcaloizi este
condiţionată de mai mulţi factori, precum: pH-ul mediului (valoarea optimă
este de 5,5), concentraţia ionilor fosfat şi a unor minerale (B, Cu, Fe, Zn),
oxigenarea mediului de cultură şi prezenţa elementelor nutritive (când
mediul de cultură este sărac în anumite elemente, cantitatea de alcaloizi
sintetizaţi creşte). Adaosul triptofanului în mediul de cultură la începutul
procesului de fermentaţie creşte producţia de alcaloizi.
Astăzi procesul de biosinteză poate fi ”dirijat” astfel încât să se
obţină fie clavine, fie alcaloizi lisergici peptidici. Prin introducerea în mediul
de cultură a altor aminoacizi decât cei implicaţi obişnuit în biogeneză, este
posibilă formarea de alcaloizi inexistenţi în cultura normală. După
îndepărtarea prin filtrare a ciupercii, mediul de cultură serveşte la extracţia
alcaloizilor.
Scleroţii se prezintă sub forma unor corpi alungiţi, fuziformi,
inflexibili şi uşor recurbaţi; la rupere trebuie să se audă o pocnitură uşoară.
Au dimensiuni cuprinse între 1-4 cm lungime şi 3-7 mm grosime;
scleroţii de cultură sunt întotdeauna de dimensiuni mai mari decât cei din
flora spontană.
Culoarea exterioară este neagră-violacee, iar la interior, albă. O
coloraţie galbenă sau brună la interior denotă alterarea lor.
Au gust iniţial dulceag, apoi iute-neplăcut şi miros specific, de
ciupercă. Apariţia unui miros dulce sau de trimetilamină (peşte alterat) este
un indicator al alterării produsului.
Se recomandă conservarea scleroţilor în vase închise şi în absenţa
umidităţii (în prezenţa clorurii de calciu). În vasul de păstrare se poate
introduce un tampon de vată îmbibat cu cloroform pentru a distruge insectele
care ar putea perfora şi degrada scleroţii.

Secale cornutum conţine 0,2-1% alcaloizi indolici de tip ergolinic,
dintre care importanţă terapeutică prezintă derivaţii de acid lisergic (9-
ergolene).
Conţinutul în alcaloizi şi spectrul acestora variază în limite largi în
funcţie de factori genetici, geografici şi pedoclimatici. Scleroţii obţinuţi prin
infecţie secundară sunt mai bogaţi în alcaloizi decât cei rezultaţi din infecţia
primară.Totodată, conţinutul în alcaloizi este mai ridicat în scleroţii mai mari
şi de culoare închisă decât în cei mici şi de culoare cenuşie.
Acidul lisergic are la bază nucleul ergolinic substituit cu o funcţie
carboxil la C8 şi cu o legătură dublă la C9-C10. Datorită asimetriei de la C8,
molecula acidului lisergic comportă izomerie optică. Acidul lisergic este
izomerul levogir şi este farmacologic activ.
În anumite condiţii (conservare necorespunzătoare, umiditate,
lumină, oxigenul din aer, solvenţi polari), acidul lisergic se epimerizează
trecând în acidul izolisergic, dextrogir şi inactiv farmacologic.
HOOC HOOC
NCH3 NCH3
H H
NH NH
acid lisergic acid izolisergic
Alcaloizii derivaţi de acid lisergic se denumesc adăugând sufixul -ină

la denumirea alcaloidului, iar derivaţii de la acidul izolisergic prezintă
sufixul -inină. Spre exemplu:
ergotamină - ergotaminină
ergocristină - ergocristinină
Alcaloizii lisergici se clasifică în 2 grupe principale:
a) alcaloizi cu structură de tip aminoalcool. Constituie aproximativ
20% din totalul alcaloidic şi din punct de vedere structural sunt
amide ale acidului lisergic sau izolisergic cu un aminoalcool. În cazul
principalului reprezentant al grupei, ergometrina, aminoalcoolul ce
participă la formarea legăturii amidice este 2-aminopropanolul. În
această grupă sunt incluşi şi alcaloizii cu catenă simplă, identificaţi şi
în specii din familia Convolvulaceae: ergina, metilergina, izoergina.
Sunt solubili în apă.

O NH O NH2
OH
H H
CH3
N N
CH3 CH3
H H
HN HN
ergometrina ergina
b) alcaloizi peptidici (ergopeptide). Se caracterizează prin prezenţa

unei catene peptidice care se leagă printr-o legătură amidică de acidul
lisergic sau izolisergic Reprezintă 80% din alcaloizii totali şi se
împart în următoarele 3 subgrupe:
• subgrupa ergotaminei
ergotamina-ergotaminina
ergosina-ergosinina
ergovalina-ergovalinina
ergobina-ergobinina
• subgrupa ergotoxinei
ergocristina-ergocristinina
ergocriptina-ergocriptinina
ergocornina-ergocorninina
ergobutirina-ergobutirinina
• subgrupa ergoxinei
ergostina-ergostinina
ergobutina-ergobutinina.
La formarea catenei peptidice participă 3 aminoacizi; unul dintre
aceşti aminoacizi este α-hidroxialanina în cazul alcaloizilor de tip
ergotamină, α-hidroxivalina la alcaloizii de tip ergotoxină sau α-
metilhidroxialanina la alcaloizii de tip ergoxină. Prolina este aminoacidul
comun tuturor alcaloizilor. Cel de al treilea aminoacid din catenă este
variabil, în funcţie de alcaloid putând fi leucina, fenialanina, valina sau
acidul aminobutiric.
Modul de formare a catenei peptidice este exemplificat pentru
ergotamină în figura 19.

prolina
hidroxialanina
OH
O
N
CO NH
N
O
O
N CH2-C6H5
CH3
H fenilalanina
HN
Fig. 19. Formarea catenei polipeptidice a ergotaminei
Alcaloizii din fiecare subgrupă şi aminoacizii componenţi ai catenei

lor peptidice sunt prezentaţi în tabelul 15, iar structurile corespunzătoare în
fig. 20:
Tabelul 15. Alcaloizi peptidici din Secale cornutum
Alcaloizi derivaţi Catena peptidică

Subgrupa aminoacid aminoacid
acid acid aminoacid
specific caracteristic
lisergic izolisergic comun
alcaloidului subgrupei
I. Ergotaminei ergotamina ergotaminina fenilalanina α-hidroxialanina prolina
R = - CH2-C6H5
ergosina ergosininina leucina
R= CH2CH (CH3)2
ergovalina ergovalinina valina
R = - CH(CH3)2
ergobina ergobinina acid aminobutiric
R= -CH2CH3
II. Ergotoxinei ergocristina ergocristinina fenilalanina α-hidroxivalina
R = - CH2-C6H5
ergocriptina ergocriptinina leucina
R= CH2CH (CH3)2
ergocornina ergocorninina valina
R = - CH (CH3)2
ergobutirina ergobutirinina acid aminobutiric
R= -CH2CH3
III. Ergoxinei ergostina ergostinina fenilalanina α-metilhidroxi-
R = - CH2-C6H5 alanina
α-ergoptina α-ergoptinina leucina
R= CH2CH(CH3)2
ergonina ergoninina valina
R = - CH(CH3)2
ergobutina ergobutinina acid aminobutiric
R= -CH2CH3

OH
CH3 O
N
O N N H
H O
H
O H
R
N
CH3
H
HN
I. Ergotamine
CH3 OH
O
H 3C N
O N N H
H O
H
O H
R
N
CH3
H
HN
II. Ergotoxine
CH3
OH
O
N
O N N H
H O
H
O H
R
N
CH3
H
HN
III. Ergoxine
Fig. 20. Structura alcaloizilor peptidici din cornul de secară

Alcaloizii peptidici sunt insolubili în apă.

În ergot sunt prezenţi de asemenea alcaloizi de tip ergolinic fără
funcţie carboxil (derivaţi 8-ergolenici, secoergolinici şi ergolinici propriu-
zişi) denumiţi generic clavine. Ei nu prezintă valoare terapeutică, dar sunt
importanţi în biosinteza alcaloizilor lisergici şi recent s-a demonstrat faptul
că dezvoltă efecte antimicrobiene.
Produsul vegetal mai conţine:
- pigmenţi cu structură antrachinonică (endocrocină,
clavorubină) şi xantonică,
- fitosteroli (ergosterol, stigmasterol),
- aminoacizi (acizii aspartic şi glutamic, fenilalanina,
asparagina, histidina),
- amine (metilamina, trimetilamina, etilamina, colina,
tiramina, putresceina),
- lipide (20-40%),
- glucide, săruri minerale.
Izolare
Datorită uşurinţei cu care racemizează izomerii levogiri, izolarea
alcaloizilor în stare pură din Secale cornutum este problematică.
Şcoala lui Stoll a pus la punct un procedeu bazat pe solubilitatea
selectivă a alcaloizilor în solvenţi diferiţi. Se obţin astfel pe de o parte
alcaloizii solubili în apă şi separat cei insolubili.
Pentru izolarea ergometrinei, pulberea de ergot degresată în prealabil
cu eter de petrol sau hexan, se alcalinizează cu hidroxid de magneziu şi se
extrage succesiv cu apă, iar pentru obţinerea alcaloizilor peptidici, se extrage
cu eter.
Metode actuale folosesc schimbători de ioni pe bază de răşini
sintetice sau argile acide. Schimbătorul de ioni se adaugă direct în mediul de
extracţie şi astfel fixează alcaloizii. Răşina sau argila se spală de ionii
schimbaţi, apoi se eluează cu eter amoniacal, care dizolvă şi separă alcaloizii
în totalitate. Pentru purificare se trece alternativ în soluţie de acid succinic
1-3% şi respectiv, benzen amoniacal sau toluen cu o concentraţie mică de
fenol.
Identificare
Specifică alcaloizilor lisergici este reacţia van Urck, care constă în
obţinerea unei coloraţii albastre la tratarea soluţiei extractive acide de ergot
cu o soluţie sulfurică de p-dimetilaminobenzaldehidă (PABA).
Dozare
Se poate aplica o metodă colorimetrică bazată pe reacţia van Urck.
Pulberea de ergot degresată cu eter de petrol se extrage prin agitare cu eter
etilic în prezenţă de oxid de magneziu şi apă, când alcaloizii săruri sunt
deplasaţi sub formă de alcaloizi bază. Extractul eteric se epuizează cu acid
tartric 1%. Soluţia acidă se tratează cu PABA şi perhidrol şi se
colorimetrează la 570 nm. Conţinutul de alcaloizi totali se exprimă în tartrat
de ergotamină.
În 1582, A. Lonicer menţionează utilizarea cornului de secară în
declanşarea travaliului, doza activă fiind considerată a fi constituită din 3
scleroţi de dimensiuni medii. Aceasta este de altfel prima consemnare
europeană a acţiunii terapeutice a produsului Secale cornutum.
Introducerea ergotului în medicina europeană se realizează mult mai
târziu (abia în secolul al XIX-lea), poate şi datorită epidemiilor de ergotism
cunoscute de ”lumea veche”.
Astăzi în terapeutică nu se foloseşte produsul ca atare şi nici
extractele, ci doar alcaloizii în stare pură.
Activitatea farmacologică principală a alcaloizilor din cornul de
secară se exercită la nivelul uterului şi al vaselor de sânge. Totodată, prin
analogia structurală cu amine endogene de tipul noradrenalinei, dopaminei şi
serotoninei, alcaloizii din Secale cornutum au afinitate pentru receptorii
specifici acestor neurotransmiţători, exercitând efecte atât agoniste, cât şi
antagoniste. De asemenea se pot fixa preferenţial pe un anumit tip de
receptor şi doar în mică măsură pe alţi receptori, ceea ce explică
complexitatea acţiunii farmacologice pentru cei mai mulţi dintre alcaloizi
La nivel uterului, alcaloizii din cornul de secară stimulează
contracţiile fibrelor netede ale muşchiului uterin. Această acţiune denumită
ocitocică este imprimată de legătura dublă dintre atomii de carbon C9 şi C10
ai acidului lisergic şi se manifestă îndeosebi la alcaloizii de tip aminoalcool.
La nivel vascular, dozele terapeutice de alcaloizi provoacă
vasoconstricţie prin efect direct pe muşchii netezi arteriolari; la doze mari,
superioare celor terapeutice, se manifestă proprietăţi α-adrenolitice. Acţiunea
vasoconstrictoare este cea mai intensă pentru alcaloizii peptidici şi scade
brusc pentru cei de tip aminoalcool. Dacă se hidrogenează legătura dublă din
poziţia 9-10 a acidului lisergic, acţiunea ocitocică dispare la toţi alcaloizii
din cornul de secară. În schimb, în special alcaloizii ergotoxinici îşi
păstrează activitatea adrenolitică care este mult mai intensă şi devine
acţiunea lor principală la doze terapeutice.

Ergometrina prezintă efecte farmacologice multiple, însă doar

acţiunea ocitocică este relevantă din punct de vedere clinic.
La doze terapeutice influenţează pozitiv toţi cei 3 parametri ai
contracţiei uterine: tonusul, amplitudinea şi frecvenţa. Consecutiv creşterii
tonusului (acţiune uterotonică), ergometrina închide sinusurile venoase din
miometru, oprind hemoragia şi dezvoltând o acţiune hemostatică uterină.
Ergometrina se indică pentru profilaxia şi tratamentul hemoragiilor
post-partum şi post-abortum, în caz de involuţie uterină imperfectă.
Alcaloidul poate provoca tetanie uterină, cu ruptură uterină,
diminuarea circulaţiei utero-placentare şi traumatizarea fătului (hipoxie,
hemoragie intracraniană). Compusul nu se administrează înaintea eliberării
umărului anterior al copilului. Alte reacţii adverse sunt: greaţa, voma,
fenomene alergice şi creşterea presiunii arteriale (favorizată de asocierea cu
alte ocitocice sau vasoconstrictoare). Ergometrina nu se foloseşte pentru
inducerea travaliului sau în iminenţa de avort spontan, deoarece poate
provoca accidente grave.
Se impune administrarea cu prudenţă a ergometrinei în caz de
hipertensiune arterială, boli vasculare obliterante, boli cardiace, afecţiuni
hepatice şi renale, stări septice.
Se utilizează sub formă de maleat, doza uzuală fiind de 0,2-0,5 mg
intramuscular de 2-4 ori pe zi sau la nevoie. În hemoragiile post-partum
severe, se injectează i.v. 0,125-0,250 mg, iar în metroragiile uşoare, se
administrează oral 0,5 mg de 3 ori/zi, timp de 3 zile.
Ergotamina se comportă ca un agonist parţial sau antagonist în
domeniul noradrenergic, dopaminergic sau serotoninergic prin analogia
structurală cu serotonina şi catecolaminele fiziologice.
Administrată oral, ergotamina are o biodisponibilitate redusă (sub
1%) datorită metabolizării la primul pasaj hepatic; asocierea cafeinei
conduce la o creştere importantă a biodisponibilităţii ergotaminei. Se elimină
predominant biliar.
La doze terapeutice (1-2 mg/zi) determină vasoconstricţie, fiind
influenţate mai ales vasele cerebrale, periferice, coronare şi mezenterice.
Timpul de înjumătăţire este de circa 2 ore, dar efectul vasoconstrictor
durează 24 ore, cu posibilitatea de cumulare a alcaloidului.
Prezintă efect ocitocic durabil, acţiunea fiind mai intensă pe uterul
gravid. Utilizată post-partum, ergotamina închide sinusurile venoase uterine,
opreşte hemoragia şi favorizează retracţia uterină. Administrarea alcaloidului
se face numai după expulzia fătului şi a placentei, în caz contrar efectul
ocitocic putând induce ruptură uterină.

Datorită efectului vasoconstrictor de la nivelul carotidei ce reduce

distensia dureroasă a arterelor extra- şi intracraniene, ergotamina poate
suprima durerea din crizele de migrenă, fiind utilă şi în alte cefalei vasculare
Ergotamina nu trebuie utilizată în cure prelungite sau la pacienţii cu
mai multe crize pe săptămână, deoarece la administrarea consecutivă timp de
2 zile poate determina apariţia unei cefalei de rebound.
Reacţiile adverse frecvente sunt: greaţa, voma, tulburări ischemice cu
parestezii şi durere. Este contraindicată administrarea ergotaminei în caz de
cardiopatie ischemică, HTA, afecţiuni vasculare obliterante, sarcină, naştere
(acţiune ocitocică predominant spastică), boli hepatice şi renale.
Sub formă de tartrat, ergotamina se foloseşte pentru tratamentul crizei
de migrenă şi al altor forme de cefalee vasculară, eficacitatea fiind cu atât
mai mare cu cât administrarea se face la începutul crizei dureroase. Doza
este de maxim 6 mg/zi şi 12 mg/săptămână. În cazurile severe se injectează
0,5-1,5 mg odată şi cel mult 3 mg/săptămână.
Asocierea ergotaminei cu unele medicamente, alcool sau nicotină,
determină o potenţare a toxicităţii acesteia sau o prejudiciere a acţiunii sale
(tabelul 16).
Tabelul 16. Interacţiuni ale ergotaminei
Medicament/substanţă Efect
amfetamina, efedrina, adrenalina • creşterea puternică a tensiunii arteriale
dopamina • potenţarea efectelor adverse ale
ergotaminei (gangrenă)
antibiotice macrolide (eritromicină) • risc de accidente ischemice
alcool, nicotina • scad acţiunea ergotaminei; accentuează
cefaleea
Ergotoxina nu se foloseşte în terapeutică.

Derivaţi de semi/sinteză (fig. 21)
Metilergometrina, un derivat de sinteză, are proprietăţi
asemănătoare ergometrinei, dar o potenţă mai mare. Se foloseşte sub formă
de maleat sau tartrat.
Dihidroergotamina este un derivat al ergotaminei, cu acţiune
vasoconstrictoare ce interesează în special sistemul venos şi care se indică în
tratamentul hipotensiunii ortostatice şi al stărilor hipotensive cronice
determinate de dezechilibrul mecanismelor de reglare vegetativă şi hipotonie
venoasă. Datorită creşterii tonusului venos şi măririi vitezei fluxului sanguin,
dihidroergotamina este utilă în profilaxia trombozelor venoase profunde
postoperatorii. Se foloseşte sub formă de mesilat sau bitartrat, doza
recomandată fiind de 3 mg de 3 ori/zi, oral, după mese.

Este eficace ca antimigrenos, fiind administrată injectabil, i.m. sau

i.v., în cazurile rebele de migrenă, fără a se depăşi 2 mg/zi sau
6 mg/săptămână. În scopul profilaxiei crizelor de migrenă se poate
administra oral, câte 1-2 mg de 3 ori/zi. Reacţiile adverse şi contraindicaţiile
sunt similare ergotaminei, cu deosebirea că dihidroergotamina nu mai
prezintă acţiune ocitocică.
Dihidroergotoxina, care reprezintă amestecul derivaţilor hidrogenaţi
ai alcaloizilor corespunzători din Secale cornutum: dihidroergocornină,
dihidroergocristină şi dihidroergocriptină, determină vasodilataţie şi o
scădere uşoară a tensiunii arteriale, cu bradicardie.
Studii de farmacologie clinică au evidenţiat că dihidroergotoxina
provoacă la om o creştere a fluxului sanguin cerebral, o intensificare a
circulaţiei retiniene şi o mărire a circulaţiei în membre, evidentă în condiţii
de repaus, când tonusul simpatic al vaselor musculare este ridicat.
Efectele vasculare ale dihidroergotoxinei se datoresc în principal
blocării receptorilor α-adrenergici, dar şi unei acţiuni centrale, ce determină
creşterea influenţelor vagale şi o inhibiţie vagală simpatică. În plus, ea
acţionează agonist asupra receptorilor dopaminergici şi serotoninergici. La
beneficiul terapeutic contribuie şi schimbările metabolice induse la nivel
neuronal, precum: creşterea consumului de oxigen, modificarea cantităţii de
AMPc.
Se absoarbe pe cale digestivă în proporţie de 25%. Este metabolizată
predominant hepatic şi se elimină prin bilă şi scaun.
Dihidroergotoxina se recomandă în tratamentul aterosclerozei
cerebrale la bătrâni (acţionează prin creşterea activităţii psihice, atenuarea
unor tulburări de memorie şi de comportament, ameliorarea dispoziţiei
afective şi reducerea anxietăţii), accidente cerebrale ischemice şi sechelele
acestora, tulburări cohleovestibulare, tulburări ale circulaţiei retiniene.
Se administrează obişnuit oral, sub formă de mesilat (metansulfonat),
1,5 mg de 3 ori/zi, la mese sau la nevoie, intramuscular, 0,3-0,6 mg de 1-2
ori/zi.
Reacţii adverse: greaţă, vomă, mai ales la administrarea pe stomacul
gol, congestie şi obstrucţie nazală. Injectarea intravenoasă în situaţiile de
urgenţă poate fi cauză de hipotensiune şi bradicardie, de aceea se face sub
controlul tensiunii arteriale.
Nicergolina este un compus format din acid lisergic hidrogenat şi
acid nicotinic. Prezintă efect α-adrenolitic şi relaxant vascular direct
musculotrop. Stimulează circulaţia cerebrală, îmbunătăţeşte procesele
metabolice neuronale. Indicaţiile principale de utilizare sunt insuficienţa
circulatorie cerebrală şi sechelele după accidente vasculare cerebrale.
Produsul nu se foloseşte în hipotensiune arterială, sarcină, hemoragii şi în
asociere cu α- sau β-adrenolitice.

Metisergida este slab vasoconstrictoare şi ocitocică, inhibă eliberarea

histaminei. Se administrează profilactic în migrenă, reducând numărul şi
intensitatea crizelor, precum şi în alte cefalei vasculare. Compusul este
contraindicat în hipertensiune arterială, insuficienţă coronariană, ulcer
gastro-duodenal, insuficienţă hepatică şi renală, sarcină, tulburări vasculare.
Se foloseşte sub formă de maleat.
Bromocriptina sau 2-brom-ergocriptina acţionează ca agonist
dopaminergic. Inhibă secreţia de prolactină chiar la doze mici, efectul fiind
favorabil în sindromul galactoree-amenoree şi în tratamentul sterilităţii prin
hiperprolactinemie. La doze mari prezintă acţiune antiparkinsoniană datorită
stimulării receptorilor dopaminergici de la nivelul neuronilor din corpul
striat. Se indică pentru acest efect la bolnavii cu parkinsonism care nu mai
pot fi trataţi eficient cu levodopa.
Dozele mari de bromocriptină provoacă greaţă, uscăciunea gurii,
constipaţie, ameţeli, aritmii, hipotensiune ortostatică, spasme vasculare de tip
Raynaud, tulburări psihice. Se administrează cu prudenţă în hemoragie
digestivă, psihoze şi boli cardiovasculare grave.
Se foloseşte sub formă de metansulfonat.
Pergolidul are proprietăţi similare bromoergocriptinei. Sub formă de
mesilat, se indică în tratamentul bolii Parkinson, ca adjuvant al levodopei,
pentru a reduce fluctuaţiile răspunsului terapeutic.
Lisuridul este un antagonist al serotoninei şi agonist dopaminergic.
Se indică în profilaxia migrenei, ca inhibitor al lactaţiei şi în amenoree
secundară datorită hiperprolactinemiei. În boala Parkinson prezintă efecte
comparabile cu ale bromocriptinei. Nu se foloseşte în insuficienţa
coronariană, tulburări circulatorii periferice şi sarcină.
Br
CH2-CH 3
CO-NH-CH O N
H
CH2OH H
O
H3CO
N
CH3 N
H CH3
H
HN
NH
metilergometrina nicergolina

OH
O
N
O NH O NH H
N
OH O
H H H
O H
N CH3 N
CH3
H H
N HN
H3C Br
metisergida bromocriptina
S NH N
H H
H
N
N CH3
H
H
HN
NH
pergolid lisurid
Fig. 21. Derivaţi semi/sintetici ai alcaloizilor lisergici
• cu alcaloizi naturali
- Cofedol (Sicomed, România), drajeuri cu 1 mg tartrat de ergotamină
şi 100 mg cafeină;
- Maleat de ergometrină (Zentiva, România), soluţie injectabilă
0,2 mg/ml; drajeuri 0,125 mg; soluţie de uz intern 0,25 mg/ml;
• cu derivaţi semi/sintetici
- Bromocriptin (Biofarm, România), drajeuri cu 2,5 mg bromocriptină;
- Bromocriptina (Poli. Ind. Chimica, Italia), capsule cu 5 mg, 10 mg
bromocriptină;

- Co-dergocrin (Terapia Ranbaxy, România), soluţie de uz intern ce

conţine dihidroergotoxină 0,1%;
- Daverium® (Poli. Ind. Chimica, Italia), comprimate cu 20 mg
dihidroergocriptină;
- Ergoceps® (Antibiotice, România), soluţie de uz intern ce conţine
1 mg dihidroergotoxină/ml;
- Hydergine® (Novartis Pharma, Elveţia), soluţie de uz intern cu
1 mg dihidroergotoxină/ml;
- Metilergometrina (Zentiva, România), drajeuri cu 0,125 mg de
maleat de metilergometrină;
- Permax® (Eli Lily, Marea Britanie), comprimate cu 0,05 mg
pergolid;
- Redergin® (Lek Pharmaceuticals, Slovenia), soluţie de uz intern cu
1 mg dihidroergotoxină/ml; soluţie injectabilă 0,3 mg/ml;
- Santamin® (Santa, Grecia), soluţie de uz intern cu 1 mg
dihidroergotoxină/ml; comprimate 1,5 mg;
- Secatoxin® (Ivax, Cehia), soluţie orală cu 1 mg dihidroergotoxină/ml.
IV.5. Alcaloizi monoterpen-indolici

Este un grup vast de substanţe (peste 2200 de compuşi identificaţi)
caracterizaţi printr-o mare diversitate structurală.
Răspândire
Prezintă o distribuţie limitată la trei familii: Apocynaceae,
Loganiaceae şi Rubiaceae. Majoritatea alcaloizilor cu potenţial farmacologic
sau aplicaţii terapeutice au fost izolaţi din familia Apocynaceae.
Biosinteză
Cea mai remarcabilă caracteristică a alcaloizilor din acest grup o
reprezintă originea lor biosintetică comună: precursorul unic al tuturor
compuşilor cunoscuţi este o glicozidă, denumită strictozidina. Aceasta se
formează prin condensarea triptaminei cu o aldehidă monoterpenică
(secologanozida), sub acţiunea unei enzime specifice, strictozidin-sintaza. La
rândul său, secologanozida rezultă prin desfacerea nucleului ciclopentanic al
loganozidei obţinută pe calea dimetilalil- (DMAPP) şi izopentenil-
pirofosfatului (IPP), din acidul mevalonic (fig. 22).

O-PP O-PP
DMAPP + IPP
CH2OH H
O
O
O
O
H
geraniol 10-oxo-geranial iridodial
COOCH3
H
HO
O
H3C H
OGlu
loganozida
O
H
OGlu
H
O NH2
H3COOC NH
secologanozida + triptamina
NH
NH
H H
O-Glu
H
O
H3COOC
strictozidina
Fig. 22. Biogeneza strictozidinei (Glu=glucozil)


Diversitatea structurală a alcaloizilor monoterpen-indolici este
determinată pe de o parte de restul de triptamină, iar pe de altă parte de
nucleul monoterpenoidic, ce pot suferi transformări şi rearanjări spaţiale
multiple.
Există următoarele categorii structurale importante de alcaloizi
monoterpen-indolici:
a) Alcaloizi cu schelet corinanteanic şi stricnanic, în care unitatea
monoterpenoidică rămâne intactă (fig. 23).
N
NH
schelet tip corinantean
N N N
NH NH
O N
nucleu heteroiohimbanic nucleu iohimbanic nucleu de ruban
H
N
N
N H
H H H
CH3 OH
H3CO
H H
O
H3COOC N
ajmalicina chinina

N
H3CO NH
H H
H
nucleu OCH3
iohimbanic H3COOC OCO
OCH3 OCH3
OCH3
rezerpina
OH
H
N OH
N
H
H
CH3
H
ajmalina
N
N
H
N
N H H
O
O
O H
schelet stricnanic stricnina
Fig. 23. Alcaloizi cu schelet de tip corinantean şi stricnanic
Tipul corinanteanic include:

- nucleul heteroiohimbanic: ajmalicina, serpentina (Rauwolfia
serpentina L.),
- nucleul iohimbanic: rezerpina, rescinamina (Rauwolfia serpentina
L.), iohimbina [Pausinystalia yohimbe (K. Schum.) Pierre],
- nucleul ajmalinic: ajmalina (Rauwolfia serpentina L.),
- nucleul rubanic: chinina, chinidina (Cinchona sp.),
Tipul stricnanic este reprezentat de alcaloizi monomeri (stricnina,
brucina) ce se întâlnesc în specii asiatice de Strychnos (S. nux-vomica L., S.
ignatii Berg.), precum şi de alcaloizii dimeri (C-toxiferine), caracteristici
speciilor sud-americane (S. toxifera M.R. Schomb ex Benth.).
b) Alcaloizii cu schelet aspidospermanic şi eburnanic prezintă

modificări la nivelul unităţii monoterpenoidice.
Sunt întâlniţi în familia Apocynaceae. Prima structură cu schelet de
tip aspidospermanic, tabersonina, a fost izolată din seminţele de Amsonia
tabernaemontana Walt., iar alcaloidul ce dă numele grupei, aspidospermina,
a fost extrasă din scoarţele de Aspidosperma quebracho-blanco (Schltr.)
Lyons. Ulterior, tabersonina a fost identificată şi în seminţele unor specii de
Voacanga (V. africana Stapf., V. thouarsii Roem & Schult) sau în
Catharanthus roseus (L.) G. Don.
Alţi alcaloizi de acest tip sunt: vindolina din Catharanthus roseus şi
vincadiformina, vincadina, minovina, minovincina, chebrachamina din Vinca
minor.
Totodată, alcaloizii citostatici, vincristina şi vinblastina din
Catharanthus roseus, au în molecula lor un rest de vindolină, dar şi un
nucleu de tip ibogainic.
Cel mai important alcaloid cu schelet eburnanic este vincamina
izolată din partea aeriană de Vinca minor L. (fig. 24).
N
N
NH
aspidosperman eburnan
N N
H
N N
H
COOCH3 OCH3 COCH3
tabersonina aspidospermina
N
H H
CH3 N
OH N
H3CO N HO
OCOCH3
H
CH3 COOCH3
COOCH3 CH3
vindolina vincamina
Fig. 24. Alcaloizi cu schelet aspidospermanic şi eburnanic

c) Alcaloizii cu schelet iboganic sunt caracteristici familiei

Apocynaceae. Ca şi la alcaloizii de tip aspidospermanic, unitatea structurală
de natură monoterpenoidică este cea care suferă modificări şi rearanjări.
Compuşii din seria iboga (ibogamina, ibogaina, catarantina) (fig. 25)
au fost izolaţi din specia vest africană Tabernanthe iboga (L.) Nutt. sau din
Catharanthus roseus.
N
N
NH
NH
COOCH3
schelet iboganic catarantina
H3CO
N
NH
ibogaina
Fig. 25. Alcaloizi cu nucleu iboganic
În categoria structurilor indol-monoterpenice sunt incluşi şi alcaloizii

oxindolici: mitrafilina, rincofilina (Uncaria sp.), gelsemina, gelsemicina
[Gelsemium sempervirens (L.) J. St.-Hil.] (fig. 26).
COOCH3
H O
O
NH NCH3
H H N
O NH O
mitrafilina gelsemina
Fig. 26. Alcaloizi oxindolici
Alcaloizii monoterpen-indolici se caracterizează prin acţiuni variate
şi specifice, dintre care cele mai cunoscute sunt:
- antihipertensivă (rezerpina),
- antiaritmică (chinidina, ajmalina),

- vasodilatatoare cerebrală (ajmalicina, vincamina),

- antitumorală (vinblastina, vincristina, camptotecina şi
derivaţii lor de semisinteză),
- stimulantă la nivel medular (stricnina),
- stimulantă SNC (ibogaina, alcaloizi harmanici),
- antimalarică (chinina),
- simpatolitică (iohimbina),
- hipoglicemiantă (alcaloizii monomeri din Catharanthus
roseus),
- imunostimulatoare (alcaloizii oxindolici pentaciclici din
Uncaria sp.).
PRODUSE VEGETALE
IV.5.1. Strychni semen

Reprezintă seminţele speciei Strychnos nux-vomica L. (Loganiaceae).
Planta este un arbore liană ce atinge 10-25 m, care este răspândit în
Asia de Sud-Est (India, Vietnam) şi în nordul Australiei.
Prezintă frunze ovale, lucioase, persistente şi flori mici, albe sau alb-
verzui, grupate în cime. Fructele sunt bace sferice, având culoarea şi
mărimea unei portocale. La interior au o pulpă albă în care se găsesc 3-5
seminţe.
Seminţele sunt dure şi au formă de disc cu marginile îngroşate. Faţa
dorsală este uşor concavă, iar cea ventrală, convexă. În centrul feţei ventrale
se observă o mică protuberanţă ce constituie hilul. De la acesta porneşte
către margine o linie îngustă, mai închisă la culoare, uneori mai puţin
vizibilă, care reprezintă rafeea. Ea se termină la marginea seminţei printr-o
proeminenţă mică şi ascuţită, micropilul. Produsul are un aspect lucios şi
catifelat datorită numeroşilor peri îndoiţi de la bază şi care sunt îndreptaţi
radiar de la centru spre periferie. Culoarea este cenuşiu-deschisă, iar atunci
când sunt proaspete, cenuşiu-verzuie. Gustul este foarte amar, iar mirosul
lipseşte.
Frunzele, scoarţele şi seminţele diferitelor specii de Strychnos au fost
folosite de către populaţia din locurile de origine a plantelor pentru
proprietăţile lor tonice şi stimulante, ca şi la prepararea de otrăvuri pentru
săgeţi.
În Europa, produsul a fost introdus în secolul al XV-lea, fiind folosit
ca otravă pentru animalele dăunătoare (rozătoare).

Denumirea speciei ”nux vomica” nu descrie o proprietate a acestor

seminţe, ele neavând acţiune vomitivă. Se presupune că această denumire ar
fi trecut în mod eronat asupra speciei descrise datorită faptului că în secolul
al XV-lea şi începutul secolului al XVI-lea, se foloseau în scop emetic
(vomitiv) seminţele unei alte specii de Strychnos şi anume, S. potatorum.
Obţinere
Se recoltează fructele mature, se îndepărtează pulpa şi se scot
seminţele care se spală şi se usucă la soare.
Produsul vegetal conţine 1-3% alcaloizi cu nucleu stricnanic
localizaţi în endosperm şi embrion. Alcaloidul principal este stricnina, ce
reprezintă 50% din totalul alcaloidic. Alături de aceasta în proporţie aproape
egală (40%) se găseşte brucina care este din punct de vedere chimic, 10,11-
dimetoxistricnina.
În cantităţi mici (2-3% din totalul alcaloidic) sunt prezenţi alcaloizii
secundari constituiţi din derivaţii hidroxilaţi şi metoxilaţi ai stricninei (α- şi
β-colubrine, pseudostricnina), precum şi produşii săi de degradare
(vomicina, izostricnina, novacina) (fig. 27).
CH3
R2
N O N
R
H
H
R1
N
H H N
O O
H O O
stricnina: R=H; R1=H; R2=H; novacina

brucina: R=OCH3; R1=OCH3; R2=H;
α-colubrina: R=H; R1=OCH3; R2=H;
β-colubrina: R=OCH3; R1=H; R2=H;
pseudostricnina: R=H; R1=H; R2=OH.
Fig. 27. Structuri ale alcaloizilor din Strychni semen
Stricnina şi brucina au fost identificate şi în frunzele mature şi tinere

ale plantei; frunzele tinere conţin şi alcaloizi secundari, dar în cantităţi mici.
Toţi alcaloizii se găsesc în materialul vegetal sub formă de săruri cu
acidul igazuric (clorogenic).


- o heterozidă amară denumită loganozidă (2%), importantă în
biogeneza alcaloizilor,
- ulei gras (2-5%),
- steroli,
- poliholozide (manane, xilane, arabane),
- triterpene pentaciclice (cicloartenol, α-amirenol).
Biosinteză
Din strictozidină rezultă printr-un şir de reacţii care implică şi β-
oxidarea nucleului indolic, un intermediar denumit prekuamicină. Acesta
este ulterior transformat în akuamicină din care apoi, prin alchilare cu aceto-
acetil CoA, oxidarea carbonului terminal alilic şi ciclizare reductivă, rezultă
stricnina (fig. 28).
N
NH
NH H
H H N H
OGlu
H3COOC
H
OH
H3COOC
strictozidina prekuamicina
H
N
N
H
H
N
NH
H H
O O
COOCH3
H
akuamicina stricnina
Fig. 28. Biosinteza nucleului stricnanic/stricninei (Glu = glucozil)
Izolare
Alcaloizii din seminţele de Strychnos nux-vomica pot fi extraşi cu
cloroform după alcalinizarea prealabilă cu apă de var a produsului vegetal. În
continuare, extractul cloroformic se agită cu acid sulfuric diluat, se separă
faza acidă ce se alcalinizează, iar precipitatul obţinut după filtrare conţine
alcaloizii sub formă de bază.

Separarea celor 2 alcaloizi principali se bazează pe solubilitatea lor

diferită în alcool de 25%, stricnina fiind insolubilă, în timp ce brucina este
solubilă.
În industrie, solventul utilizat pentru extracţia alcaloizilor este benzenul.
Identificare
O secţiune transversală prin sămânţă, în prealabil degresată cu eter de
petrol, la tratare cu 1-2 picături acid azotic fumans se colorează în galben-
portocaliu în dreptul celulelor ce conţin brucină.
Cu reactivul Mandelin, celulele în care este localizată stricnina se
colorează în violet.
Prin reacţia de precipitare cu acidul picric, stricnina formează cristale
subţiri, prismatice, în timp ce brucina conduce la cristale mai groase.
Dozare
Se poate realiza prin mai multe tehnici, în trecut fiind foarte mult
folosită o metodă volumetrică şi anume, titrarea acidimetrică indirectă. În
această metodă, pulberea vegetală degresată cu eter de petrol se extrage cu
amestec de eter-cloroform, în prezenţă de amoniac.
Soluţia extractivă separată se distilă pentru îndepărtarea solventului,
iar reziduul obţinut se dizolvă în alcool neutralizat, se adaugă un volum
exact măsurat de HCl 0,1N şi se titrează excesul de acid cu NaOH 0,1N în
prezenţa indicatorului roşu de metil. Rezultatul se exprimă în amestec de
părţi egale de stricnină şi brucină.
Pentru dozarea selectivă a stricninei, brucina se transformă în
dinitrobrucină, prin tratare cu acid azotic la rece, se alcalinizează cu carbonat
de sodiu şi se extrage cu cloroform ce dizolvă numai stricnina.
În prezent sunt folosite îndeosebi metodele spectrofotometrice prin
care se măsoară absorbanţa extractului alcaloidic la două lungimi de undă,
258 nm şi respectiv, 300 nm.
Farmacopeele mai vechi prevedeau pentru produsul Strychni semen
un minim de 2,5% alcaloizi exprimaţi în părţi egale de stricnină şi brucină.
În doze mici, produsul vegetal creşte secreţia gastrică, stimulează
digestia, acţionând ca un tonic general al organismului, prin efectul
substanţelor amare.
Stricnina, alcaloidul principal din produsul vegetal, este un stimulent
medular şi bulbar. Ea determină hiperexcitabilitate reflexă secondată de crize
convulsive, prin eliminarea controlului inhibitor al diferitelor sisteme
neuronale, de la nivel cerebral şi medular şi antagonizează competitiv
acţionarea unor receptori specifici de către glicină, un neurotransmiţător ce
funcţionează ca inhibitor postsinaptic în trunchiul cerebral şi măduvă.
A fost folosită în doze mici ca tonic muscular, stimulent al motilităţii

gastrointestinale în paralizii periferice de origine reumatică, infecţioasă sau
toxică; de asemenea s-a utilizat ca analeptic respirator în convalescenţă şi
drept aditiv în scăderea senzaţiilor gustative şi tactile, a capacităţii vizuale şi
auditive.
Deoarece eliminarea renală este lentă, stricnina se poate cumula în
organismul uman.
Este contraindicată administrarea stricninei în afecţiuni hepatice,
renale, stări de excitaţie şi hipertonie.
Efectele toxice apar deja de la cantităţi de câteva mg, doza letală la
adulţi fiind de 0,2 mg/kg corp. În intoxicaţiile cu stricnină apare o
intensificare accentuată a excitabilităţii reflexe, producându-se contracţii
musculare spastice, dilatarea pupilelor şi opistotonos; de asemenea, se
înregistrează o creştere a sensibilităţii la lumină şi zgomot. Moartea se
produce prin asfixie.
Derivaţii barbiturici administraţi intravenos antagonizează efectele
stricninei, putând fi folosiţi ca antidot în intoxicaţiile cu stricnină.
Brucina prezintă aceeaşi acţiune ca şi stricnina, dar este de 50 de ori
mai puţin activă. Nu are utilizări terapeutice, dar fiind alcaloidul cu gustul
cel mai amar se foloseşte ca etalon pentru stabilirea indicelui de amăreală.
Mult întrebuinţat sub formă de tincturi şi extracte în diferite preparate
tonice şi digestive, astăzi produsul vegetal serveşte doar pentru extracţia
stricninei. Diferite specii de Strychnos şi în special S. ignatii Berg. se
utilizează curent în homeopatie.
IV.5.2. Rauwolfiae radix

Produsul vegetal este constituit din rădăcinile şi rizomii speciilor de
Rauwolfia: R. serpentina (L.) Benth. ex Kurz, R. micrantha Hook, R.
vomitoria Afzel, R. tetraphylla L. (specie colectivă ce include R. canescens
L., R. heterophylla Roem et Schult şi R. hirsuta Jacquin), din familia
Apocynaceae.
Plantele producătoare sunt răspândite în zonele tropicale şi
subtropicale din lume, fiind originare din India, Indonezia, Borneo, Sri-
Lanka (R. serpentina), Africa Centrală (R. vomitoria) sau America Centrală
(R. micrantha, R. tetraphylla).
Rauwolfia serpentina este un arbust sempervirescent ce nu depăşeşte
1 m înălţime. Prezintă un rizom dezvoltat însoţit de rădăcini numeroase,
brun-negricioase, cilindrice şi torsionate, de unde şi numele de serpentina.
Tulpina neramificată poartă frunze coriace, lanceolate sau oblung-
ovate, dispuse în verticile, câte 3 sau 5. Florile sunt albe sau roz, pe tipul 5,
fiind grupate în cime terminale sau axiale. Fructul este o drupă ovoidă, violet

negricioasă la maturitate, cu o singură sămânţă. Toate părţile aeriene conţin

un latex slab colorat ce exudă la incizare.
Produsul vegetal se prezintă sub forma unor fragmente cilindrice sau
conice, îndoite sau răsucite, lungi de 8-15 cm şi groase de 0,5-2 cm. Pe
suprafaţa externă se observă numeroase striuri fine şi crăpături longitudinale.
Culoarea este galben-cenuşie până la brun-deschis, la exterior, şi alb-gălbuie,
la interior. Se exfoliază uşor. Gustul este amar, iar mirosul lipseşte.
Drogul este cunoscut din cele mai vechi timpuri, în medicina
ayurvedică circulând sub numele de Sarpagandha. Produsul vegetal era
folosit ca remediu antidizenteric, febrifug şi în tratarea unor boli psihice.
Sub formă de amulete sculptate însoţite de câteva mătănii, se
considera că oferea protecţie faţă de muşcăturile de şarpe. Se spune că
mangusta, micul animal ce omoară cobrele, dacă este rănită în luptă, ingeră
Rauwolfia, care conform legendei i-ar conferi imunitate faţă de veninul de
şarpe. De aceea, astfel de amulete rituale confecţionate din Rauwolfia erau
folosite de către îmblânzitorii de şerpi. Totodată se povesteşte că Mahatma
Gandhi (1869-1948) bea în fiecare seară un ceai sedativ care conţinea şi
rădăcină de Rauwolfia.
În Europa, Rauwolfia a fost adusă de portughezul Garcia da Orta, în
secolul al XVI-lea, fiind cunoscută sub numele de „poa da cobra”. A fost
identificată ulterior de botanistul Charles Plumier şi a fost denumită după
naturalistul Leonard Rauwolf.
Obţinere
Rădăcinile şi rizomii se recoltează toamna din culturi de la exemplare
de 2 ani sau din flora spontană de la plante în vârstă de 3-4 ani. După
înlăturarea radicelelor şi tulpinii, se îndepărtează pământul, produsul se spală
şi se usucă în aer liber, la umbră. În cazul rădăcinilor foarte groase (R.
vomitoria), acestea se secţionează longitudinal. Se practică şi recoltarea
scoarţei de pe tulpini, atunci când partea aeriană este foarte bine dezvoltată.
Rădăcinile de Rauwolfia conţin 0,5-3% alcaloizi cu nucleu carbolinic
(R. serpentina: 0,5-1,5%; R. vomitoria: 1,3-3%), localizaţi în special în zona
corticală.
În funcţie de structura chimică propriu-zisă, se disting următoarele
tipuri principale de alcaloizi:
a. derivaţi de tip iohimban
Reprezintă grupul cel mai important din punct de vedere
farmacologic. Din punct de vedere chimic sunt baze terţiare indolice cu o

structură parţial hidrogenată de benz-indolo-(2,3)-chinazolină. Alcaloizii

principali din această subgrupă sunt:
- rezerpina,
- iohimbina,
- deserpidina (canescina),
- rescinamina (fig. 29).
N
NH
A B C H H
N
NH
D H
H3COOC
E
OH
iohimban iohimbina
11
R1 3 N
NH
H
H 18
16
H3COOC OR2
17
OCH3
rezerpina: R1=OCH3; R2=3,4,5-trimetoxibenzoil;
rescinamina:R1=OCH3; R2=3,4,5-trimetoxicinamoil;
deserpidina: R1=H; R2=3,4,5-trimetoxibenzoil.
Fig. 29. Structuri ale alcaloizilor de tip iohimbanic
Rezerpina este alcaloidul cu activitatea farmacologică cea mai

importantă dintre toţi componenţii produsului vegetal. Ea reprezintă 3-6%
din alcaloizii totali şi din punct de vedere chimic se deosebeşte de iohimbină
prin prezenţa unui radical metoxi la C11 şi o grupare hidroxil la C18 ce este
esterificată cu un acid benzoic trimetoxilat. Prin pierderea radicalului metoxi
de la C11, rezerpina formează deserpidina, iar înlocuirea acidului
trimetoxibenzoic cu acid trimetoxicinamic conduce la rescinamina. În
cantităţi mai mici, în drog se găsesc rezerpatul de metil, reserpoxidina,
iohimbina alături de izomerii săi (α-, β-, γ-iohimbina, corinantina).
Rezerpina şi rescinamina sunt baze slabe, astfel încât sărurile lor sunt
solubile în cloroform.

Prin tratare cu azotit de sodiu în prezenţa acidului sulfuric, alcaloizii

de tip iohimban se oxidează la 3,4-dehidroderivaţii corespunzători coloraţi,
ce pot fi utilizaţi pentru dozare.
b. derivaţi de tip heteroiohimbanic

Foarte apropiaţi structural de tipul iohimbanic, alcaloizii din această
grupă se caracterizează prin aceea că inelul E este un ciclu de dihidropiran.
La rândul lor se subîmpart în:
• baze terţiare, din care face parte ajmalicina (raubazina), alături de
alcaloizii înrudiţi: rezerpinina, rezerpilina, izorezerpinina, ce
predomină cantitativ şi numeric. Alcaloizii diferă între ei prin
substituirea unuia sau a doi radicali metoxi la atomii C10 şi C11, prin
stereoizomeria ciclurilor D şi E, precum şi prin poziţia în spaţiu a
atomilor de H de la C15 şi C20 (fig. 30).
10
A B C
11 N N
NH 21 NH
D H H
20
15
E H H
O O
16 H3COOC
heteroiohimban ajmalicina
H3CO
N N
H3CO NH H3CO NH
H H H H
H H
O O
H3COOC H3COOC
rezerpinina rezerpilina
Fig. 30. Structuri ale unor baze terţiare heteroiohimbanice
• baze cuaternare ce includ serpentina şi izomerii săi, serpentinina şi

alstonina. Sunt substanţe cristaline, puternic colorate în galben
datorită sistemului de duble legături conjugate din nucleul carbolinic.
Ele se caracterizează ca fiind baze tari, cu valori pK = 10-11. Nucleul
de bază al acestei subgrupe de alcaloizi este tetrahidro-pirano-
indolidin-(2,3)-chinazolizidina (fig. 31).
+ _ +
N N
NH N
H
O O
H3COOC H3COOC
serpentina alstonina
Fig. 31. Structuri ale unor baze cuaternare heteroiohimbanice
Formal, aceşti alcaloizi generează prin hidrogenare, bazele terţiare.
c. derivaţi de tip sarpagină sau lochnerinic

Alcaloidul principal din acest grup este sarpagina (numele său
provine din denumirea sanscrită veche a plantei, Sarpagandha). Ea provine
din nucleul iohimbanic prin introducerea unui hidroxil la C5, ceea ce
facilitează reacţia cu restul acetaldehidic rezultat în urma deschiderii ciclului
E. Restul metilenic de la C16 se cuplează cu C5 şi se formează un ciclu
heterociclic E sudat deopotrivă de ciclurile C şi D. Concomitent are loc şi
metilarea nucleului indolic (fig. 32) .
OH
5
A B C
N N
NH NH
D
E
16
CHO
HO CH2OH
N
NH
H
sarpagina
Fig. 32. Alcaloizi tip sarpagină

d. derivaţi de tip ajmalinic

Sunt consideraţi baze terţiare indolinice, restul indolic din nucleul
carbolinic fiind parţial hidrogenat.
Alcaloizii din acest grup au reacţie slab sau moderat alcalină şi includ
ajmalina şi izoajmalina. Ei provin din sarpagină prin cuplarea radicalului
metilol (C7) cu atomul de carbon C17, când se formează astfel un al şaselea
ciclu (F) (fig. 33).
OH
7
CH2OH
F
N OH
N N
N
CH3
CH3
17
ajmalina
Fig. 33. Alcaloizi tip ajmalină
În compoziţia chimică a produsului vegetal au fost identificaţi şi

alcaloizi cu structură izochinolinică, precum tebaina şi papaverina, compuşi
care au fost izolaţi pentru prima dată din Opium, ulterior descoperindu-se şi
în Rauwolfia.
Alţi constituenţi ai produsului vegetal sunt:
- oximetilantrachinone,
- rezine,
- oze,
- fitosteroli (β-sitosterol, stigmasterol),
- flavonozide (glicozide ale cvercetolului şi kemferolului),
- ulei volatil (0,22%),
- aminoacizi (acid aspartic, glutamic, serina, alanina),
- acizi graşi.
Biosinteză
Prin cuplarea triptofanului cu secologanozida se formează un
intermediar din care rezultă strictozidina. Prin ciclizare aceasta conduce la
pregeissoschizină şi apoi geissoschizină, compuşi consideraţi precursorii
biogenetici direcţi ai alcaloizilor din Rauwolfia. Astfel, prin ciclizarea şi
hidrogenarea pregeissoschizinei se formează iohimbina, iar prin ciclizare,
hidroliză, decarboxilare şi hidratare, ajmalina.
Un derivat al pregeissoschizinei, şi anume epipregeissoschizina
generează rezerpatul de metil din care prin esterificare cu acid veratric (acid
3,4,5-trimetoxibenzoic) se obţine rezerpina.
Din strictozidină prin hidroliză, scindarea viitorului ciclu E,

reciclizare şi hidrogenare se formează ajmalicina (fig. 34).
CHO
COOH H
OGlu NH
+ NH
H H H
NH NH2 OGlu
O
H3COOC H
O
H3COOC
triptofan secologanozida strictozidina
N
N NH
NH
H
H
H
H
CH2 H3COOC
H3COOC
OH
OH
pregeissoschizina geissoschizina
OH
N
NH
H H
N OH
H N
H3COOC CH3
OH
iohimbina ajmalina
N
N H3CO NH
H3CO NH H
H H
H
H
CH2 H3COOC OR
H3COOC
OH OCH3
epipregeissoschizina rezerpat de metil: R=H

rezerpina: R= 3,4,5-trimetoxibenzoil

N
NH NH
NH H H
H H
OGlu H
E H
H O
O H3COOC
H3COOC
strictozidina ajmalicina
Fig. 34. Biosinteza alcaloizilor din Rauwolfiae radix (Glu = glucozil)
Izolare
Se foloseşte extracţia cu solvenţi polari, conform schemei de mai jos:
Produs vegetal (pulbere)
Epuizare cu metanol fierbinte
Concentrare
Adaos de acid acetic 15% şi hexan
Separare
Faza hexanică Faza acetică
Adaos de apă şi dicloretan
Faza apoasă Faza organică
Alcaloizi secundari Separare selectivă

cu solvenţi organici
Rezerpina Deserpidina
Schema de extracţie a alcaloizilor din Rauwolfiae radix

Identificare
Rezerpina poate fi identificată printr-o reacţie de culoare cu p-
dimetilaminobenzaldehida în mediu de acid sulfuric, când se obţine o
coloraţie albastră.
Dozare
O metodă specifică de determinare cantitativă are la bază reacţia de
culoare a alcaloizilor baze slabe cu azotit de sodiu în prezenţă de acid
sulfuric. Pentru dozare, alcaloizii totali se extrag cu etanol, în aparatul
Soxhlet. Solventul se distilă şi prin treceri succesive în soluţie acidă şi în
cloroform, se purifică totalul alcaloidic. Se pregătesc 2 probe din extractul
alcaloidic evaporat la sec şi reluat în alcool. Una din probe se tratează cu
azotit de sodiu şi acid sulfuric 0,5 N, iar cealaltă serveşte drept martor. Se
fotometrează la λ = 530 nm.
Deşi renumit ca un vechi remediu ayurvedic folosit în tratarea
bolilor mentale şi cardiace, Rauwolfia nu a atras atenţia terapeuticii
europene moderne decât după izolarea, în 1952, a rezerpinei şi confirmarea
acţiunii sale antihipertensive şi neuroleptice.
Astăzi, produsul vegetal este recunoscut pentru proprietăţile sale
hipotensive şi sedative, efecte imprimate de alcaloizii rezerpinici, dar
extractele ca atare nu se mai utilizează pentru aceste indicaţii, datorită ofertei
de substanţe de sinteză. În terapeutică se folosesc sub formă de
monopreparat sau în diverse asocieri, unii din alcaloizii componenţi ca
substanţe pure, având un profil farmacologic bine conturat. Este vorba de
rezerpină, ajmalicină (raubazină) şi ajmalină.
Rezerpina are proprietăţi antihipertensive şi neuroleptice, în funcţie
de doză. Dozele mici au o acţiune hipotensivă moderată şi provoacă
bradicardie. Aceste efecte se instalează lent, fiind maxime după 2 săptămâni
de tratament şi se menţin încă 1-6 săptămâni după oprirea medicaţiei.
Acţiunea antihipertensivă se exercită prin interferarea funcţiei
sinapselor noradrenergice din periferie, alcaloidul împiedicând recaptarea
NA şi a precursorilor săi metabolici în depozite, ceea ce conduce la scăderea
disponibilului de mediator (mecanism neurosimpatolitic). La acţiunea
hipotensivă contribuie şi deprimarea unor centri simpatici (mecanism
central).
La doze mari, rezerpina diminuă depozitele sinaptice de NA,
serotonină, DOPA în SNC, dezvoltând o acţiune antipsihotică. Ea produce o
reducere a activităţii psihomotorii şi a proceselor corticale, cu scăderea

agresivităţii şi restabilirea facultăţii de comunicare, fără alterarea stării de
conştienţă. Pe baza mecanismului de acţiune, rezerpina este inclusă în
categoria neurolepticelor ”incisive” sau ”dezinhibitorii”.
Ca urmare a acţiunii neurosimpatolitice, rezerpina determină şi alte
efecte, precum:
- mioză,
- creşterea secreţiilor,
- stimularea motilităţii tractului gastro-intestinal.
Totodată, rezerpina diminuă activitatea hormonilor tiroidieni şi în
consecinţă creşte curba ponderală.
La administrare orală, alcaloidul prezintă o biodisponibilitate de
50%. Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (96%), se
metabolizează în ficat şi se elimină prin urină (metaboliţi) sau prin scaun (ca
atare). Timpul de înjumătăţire (T1/2) este de 11 zile. Trece în circulaţia
fetală şi în secreţia lactată.
Se indică în tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare şi moderate în
asociere cu un diuretic, deşi prescrierea sa este extrem de limitată sau
absentă, datorită existenţei numeroaselor altor medicamente antihipertensive
mult mai eficace şi fără reacţiile adverse caracteristice rezerpinei. Dozele
obişnuite sunt 0,25 mg-0,5 mg/zi,oral; la subdozare nu se realizează un efect
hipotensiv.
Pentru acţiunea neuroleptică se recomandă în tratamentul psihozelor
ce se manifestă prin agitaţie psihomotorie, confuzie, delir, halucinaţii sau
agresivitate. În schizofrenia cronică determină instalarea unui efect de
reglare vegetativă, cu echilibrare psihică prin anxioliză şi dispariţia stării
tensionale. Starea de sedare nu este însă plăcută, pacienţii plângându-se că
au senzaţia că ar intra în letargie. Dozele neuroleptice sunt de circa 10 ori
mai mari decât cele antihipertensive, astfel încât în tratamentul de întreţinere
se ajunge la 2,5-5 mg rezerpină/zi, administrate sistemic.
La acest dozaj provoacă frecvent reacţii adverse: sedare, tulburări de
somn, bradicardie accentuată, hipotermie, depresie, congestie nazală, retenţie
hidrosalină, diaree, colici, arsuri gastrice şi reactivarea ulcerului.
Este contraindicată utilizarea rezerpinei în epilepsie, sarcină, ulcer
gastroduodenal, depresie, colită ulceroasă, insuficienţă renală gravă,
insuficienţa cardiacă, boala Parkinson, sarcină şi alăptare. Se recomandă
oprirea tratamentului pe bază de rezerpină cu 2 săpămâni înainte de
intervenţii chirurgicale. De asemenea, trebuie evitată asocierea rezerpinei cu
următoarele medicamente (tabelul 17):
Tabelul 17. Interacţiuni medicamentoase ale rezerpinei
Medicament asociat Efect

anestezice generale • accentuarea efectului hipotensiv
digitalice • favorizarea aritmiilor (bradicardie severă)
β-adrenolitice (atenolol, • accentuarea efectelor de tip neurosimpatolitic
propranolol, metoprolol, sotalol)
anticoagulante • potenţarea acţiunii anticoagulante, la tratament
îndelungat
antidepresive triciclice • suprimarea sau inversarea efectului hipotensiv
al rezerpinei
antiepileptice • este necesară creşterea dozei de medicament
antiepileptic
neuroleptice, barbiturice • potenţarea efectelor acestor medicamente
Rescinamina, deserpidina şi serpentina prezintă de asemenea o

acţiune hipotensivă similară rezerpinei, dar nu se folosesc în terapeutică.
Ajmalicina sau raubazina (denumirea curentă) este un α-adrenolitic
care moderează activitatea centrilor vasomotorii; prezintă de asemenea o
acţiune de stimulare a circulaţiei cerebrale şi are şi proprietăţi
coronarodilatatoare. Activitatea vasculară a ajmalicinei se exprimă prin
creşterea tonusului pereţilor vaselor capacitante şi diminuarea rezistenţei
vasculare a reţelei arteriale. Afinitatea sa pentru receptorii benzodiazepinici
îi conferă o activitate moderat anxiolitică şi anticonvulsivantă.
Este în mod obişnuit recomandată în tratamentul tulburărilor
fiziologice/comportamentale determinate de senilitate, tulburărilor senzoriale
(ameţeli, zgomote în urechi), accidentelor cerebrovasculare, traumatismelor
craniene şi sechelele lor neurologice. De obicei, în produsele farmaceutice se
combină cu almitrina sau dihidroergocristina.
Ajmalina prezintă o acţiune antiaritmică de tip chinidinic, fiind
contraindicată în insuficienţa cardiacă, bradicardie, bloc atrio-ventricular,
endocardită.
Produsul vegetal se foloseşte pentru extracţia alcaloizilor, în
principal a rezerpinei. Datorită surselor limitate de Rauwolfia serpentina din
India şi dificultăţilor de cultivare, se utilizează şi alte specii de Rauwolfia
pentru obţinerea alcaloizilor, îndeosebi R. vomitoria, R. tetraphylla.
Ajmalicina se obţine majoritar din părţile subterane ale diferitelor specii de
Catharanthus, în principal C. roseus.
- Brinerdin® (Novartis Pharma, Elveţia), drajeuri. Conţine rezerpină
(0,1 mg) asociată cu DH-ergocristină (0,5 mg) şi clopamidă (5 mg);
- Neocrystepin® (Zentiva, Cehia), drajeuri. Conţine rezerpină (0,1 mg)
alături de DH-ergocristină (0,5 mg) şi clortalidonă (25 mg).

IV.5.3. Vincae minoris herba

Reprezintă părţile aeriene înflorite recoltate de la specia Vinca minor
L. (Apocynaceae), denumită popular saschiu, brăbănoc sau cununiţă.
Specia este răspândită din centrul şi sudul Europei până în Caucaz şi
Asia Mică. Deoarece rămâne verde tot timpul anului, se cultivă mult în scop
ornamental.
Vinca minor este un subarbust peren sau o plantă erbacee, cu tulpini
repente, parţial lemnoase, ce ating 1 m lungime şi tulpini verticale, florifere
ce nu depăşesc înălţimea de 15-20 cm. Frunzele coriace sunt opuse,
persistente, oval-eliptice, cu marginea întreagă, coriace şi glabre. Au o
lungime de 2-4 cm şi o lăţime de 2 cm. Florile de culoare albastră au un
aspect helicoidal, fiind dispuse la axila frunzelor. Caliciul glabru este format
din 5 sepale acuminate; corola este constituită din 5 petale bilobate, unite la
bază într-un tub, şi mai late la partea superioară. Fructul este alcătuit din 2
folicule acuminate. Produsul vegetal are un gust amărui, iar mirosul lipseşte.
Obţinere
Partea aeriană înflorită se recoltează începând din primăvară (aprilie-
mai) până toamna, în luna septembrie, preferabil după-amiaza (atunci se
consideră că există un conţinut maxim în alcaloizi); se usucă în strat subţire
la o temperatură de 40-50°C.
Produsul vegetal conţine în principal alcaloizi indolici (0,3-1%) de
diferite tipuri. Concentraţia în alcaloizi variază în limite largi în funcţie de
zona geografică, organele plantei, perioada de vegetaţie şi alţi factori.
Frunzele sunt mai bogate în alcaloizi decât herba.
În funcţie de structura chimică există următoarele grupe de alcaloizi:
a. alcaloizi de tip eburnan, din care fac parte: vincamina (10% din
totalul alcaloidic), epivincamina, vincina, vincinina, eburnamina,
izoeburnamina, vincanorina, eburnamenina;
b. alcaloizi de tip aspidosperman, precum: minorina, minovincina,
vincadiformina, N-metilaspidospermina, 10-oxominovincina;
c. alcaloizi de tip chebrachaminic, cum sunt: vincaminorina,
vincadina, chebrachamina, vincamidoridina;
d. alcaloizi de tip akuamilinic şi akuamicinic: vincamidina,
dezacetilakuamilina, 2,16-dihidroakuamicina (fig. 35);
e. alcaloizi cu structuri diverse. Câteva exemple sunt: perivincina,
vincatina, vincesina, vinorina, vincovina, vincorina, vinomina.

N
N
N
HO
OCH3 COCH3
eburnamina aspidospermina
COOCH3
N
N
N
NH
chebrachamina vincamidina (tip akuamilina)
H
NH
H3CO O
2,16-dihidroakuamicina (tip akuamicina)
Fig. 35. Principalele tipuri structurale de alcaloizi indolici din

Vincae minoris herba
Din punct de vedere farmacologic, vincamina (minorina) este cel mai

important alcaloid.
N
N
HO
H3COOC
vincamina


- flavonoide (glicozide ale kemferolului şi cvercetolului);
- aminoacizi liberi (în special în frunze): alanina, arginina,
glicina, izoleucina, leucina, lizina, prolina, valina;
- acizi fenolici: acid cafeic, pirocatehic;
- taninuri;
- acid ursolic;
- β-fitosterol;
- săruri minerale;
- alantoina;
- vitamina C.
Biosinteză
Din triptamină şi secologanozidă se formează pregeissoschizina, ce este
precursorul direct al tabersoninei. Aceasta din urmă, după reducerea dublei
legături neconjugate, oxidare la azot, reciclizare şi clivaj inelar trece într-un α-
cetoester care prin ciclizare la azotul indolic dă naştere vincaminei (fig. 36).
N
NH N
H
H
H
O N
H
OCH3 OH COOCH3
pregeissoschizina tabersonina
N
N
HO
H3COOC
vincamina
Fig. 36. Biosinteza vincaminei
Izolare
Totalul alcaloidic se obţine prin extracţia cu metanol a produsului
vegetal alcalinizat în prealabil. După separarea extractului alcoolic, acesta se
concentrează la 45°C, până la un volum mic, se acidulează, apoi se
alcalinizează şi se extrage cu diclormetan. În continuare, alcaloizii sunt
precipitaţi la două trepte de pH, după care se usucă pe oxid de fosfor.
Identificare
Efectuând cromatografia pe strat subţire (adsorbant = silicagel G,
faza mobilă = metanol absolut), după revelare cu sulfat de ceriu şi amoniu,
soluţie 1% în acid fosforic 85%, vincamina se colorează în albastru, la un Rf
= 0,50-0,55.
Dozare
Una din metodele folosite se bazează pe proprietatea alcaloizilor din
Vinca minor de a forma cu Oranj II, în mediu acid, complecşi coloraţi în
portocaliu, solubili în cloroform sau diclormetan; extincţia complexului se
citeşte la lungimea de undă de 485 nm.
În medicina populară, produsul vegetal se foloseşte ca hipotensiv,
astringent şi antigalactagog.
Deşi pentru totalul alcaloidic din Vinca minor s-au demonstrat
efecte pronunţat hipotensive, produsul vegetal sau extractele din acesta nu
se utilizează în terapeutică. Folosirea extractelor induce, mai ales la
administrare necontrolată, apariţia unor modificări sanguine ce nu apar în
cazul vincaminei pure.
Acţiunea farmacologică a vincaminei a fost studiată de Raymondo
Hamet în 1954. În anii ’60, vincamina a fost mult folosită ca hipotensiv. Ulterior
s-a demonstrat acţiunea sa de oxigenare şi vasoreglare la nivel cerebral.
Vincamina este un vasodilatator musculotrop, îmbunătăţeşte
circulaţia cerebrală în arealele ischemice, stimulează metabolismul neuronal,
creşte consumul de oxigen şi glucoză, scade raportul lactat/piruvat şi
ameliorează rezistenţa cerebrală la hipoxie. Influenţează pozitiv tulburările
de comportament, de vorbire, durerea de cap, vertijul, pierderile de memorie
şi de atenţie asociate insuficienţei cerebrale.
Efectul se menţine circa o oră după administrarea orală.
Se indică în tratamentul tulburărilor psihocomportamentale din
ateroscleroza cerebrală, accidente cerebrovasculare ischemice, traumatisme
craniene recente, sindrom postcomoţional, tulburări retiniene şi
cohleovestibulare de natură ischemică.
Se administrează oral, 20 mg de 2-3 ori/zi sau i.m., 10-20 mg/zi ori în
perfuzie lentă, 30-60 mg/zi.
Se foloseşte cu prudenţă la bolnavii cu sechele de infarct de miocard
şi la cei cu tulburări de ritm cardiac.
Este contraindicată folosirea vincaminei în tumori cerebrale,
hipertensiune intracraniană, sarcină şi la hipotensivi.
Atunci când se recurge la administrarea pe cale parenterală trebuie ca
aceasta să se facă cu precauţie deosebită, dat fiind faptul că vincamina poate
induce aritmii ventriculare la injectare.
În prezent, pe lângă extracţia din produsul vegetal, vincamina se

poate obţine prin sinteză sau semisinteză din tabersonină, un alcaloid de tip
aspidosperman izolat din seminţele speciei Voacanga africana sau din
Amsonia tabernaemontana.
Derivaţi semisintetici ai vincaminei (fig. 37)

Unii compuşi de acest tip, precum apovincamina şi ftalidilvincamina,
s-au dovedit a avea în experimente in vivo, o acţiune vasodilatatoare
cerebrală superioară vincaminei.
Vinpocetina, un alt derivat semisintetic al vincaminei, se foloseşte în
terapeutică, profilactic şi curativ, în tratamentul tulburărilor circulatorii
cerebrale, encefalopatiei hipertensive, tulburărilor retiniene şi cohleo-
vestibulare. Ea îmbunătăţeşte circulaţia cerebrală şi aportul de oxigen,
ameliorează metabolismul neuronal, creşte rezistenţa creierului la hipoxie şi
inhibă agregarea plachetară.
Din Viburni cortex (scoarţa de călin) a fost izolată vinburnina, un
alcaloid cu structură de tip eburnan şi care prezintă o acţiune similară
vincaminei, ameliorând proprietăţile reologice ale sângelui şi favorizând
eliberarea oxigenului din hemoglobină. Se indică în tulburările
cerebrovasculare asociate cu îmbătrânirea, tulburări retiniene de origine
vasculară.
H H H
N N N
N N N
ROOC H5C2OOC O
apovincamina: R=CH3 vinpocetina vinburnina
Fig. 37. Derivaţi naturali sau semisintetici ai vincaminei
a) cu alcaloizi naturali
- Vincamina (Biofarm, România), drajeuri conţinând 10 mg substanţa
activă şi soluţie injectabilă 10 mg/ml;
- Oxybral® (GlaxoSmith Kline, România), sirop cu 10 mg
vincamină/ml, soluţie injectabilă 15 mg/2 ml;
- Oxybral SR® (GlaxoSmith Kline, România), capsule retard cu
30 mg vincamină;
- Vincamil (Farmaceutici Ecobi, Italia), comprimate cu 20 mg
vincamină;

b) cu derivaţi semisintetici
- Vinpocetin (Laropharm SRL, România), capsule cu 5 mg
vinpocetină;
- Cavinton® (Gedeon Richter Ltd., Ungaria), comprimate cu 5 sau
10 mg vinpocetină şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă 10 mg/2 ml.
IV.5.4. Vincae roseae herba et radix

Sunt părţile aeriene şi rădăcinile recoltate de la specia Catharanthus
roseus (L.) G. Don sin. Vinca rosea L. sin. Lochnera rosea Reichb., din
familia Apocynaceae.
În literatură, se mai întâlneşte şi sub denumirea de Catharanthi
roseae herba et radix.
Specia originară probabil din Madagascar este răspândită în zonele
tropicale din Asia, Australia, America de Sud şi Africa. În Europa şi
America de Nord, Vinca rosea a fost introdusă în culturi, iniţial ca plantă
ornamentală, apoi din considerente farmaceutice.
În flora spontană se prezintă ca un subarbust în permanenţă verde, ce
atinge 0,5-0,8 m înălţime; în culturi are un port erbaceu. Sistemul radicular
este foarte dezvoltat, iar tulpinile sunt lignificate la bază. Rădăcinile de
culoare galben-cafenie sunt scurt-pivotante, cu suprafaţa externă striată
longitudinal şi cu fractura fibroasă la interior.
Frunzele sunt mari, opuse, scurt peţiolate, oval-lanceolate, cu
marginea întreagă şi vârful acuminat. Prezintă peri pe ambele feţe. Florile pe
tipul 5 sunt solitare, dispuse axilar şi colorate în alb, roz sau violet. Fructul
este o foliculă cu 12-20 seminţe.
Produsul are gust amar şi nu prezintă miros.
Obţinere
Partea aeriană se recoltează în timpul înfloririi, iar rădăcinile, toamna
sau primăvara.
Compuşii bioactivi atât din rădăcini, cât şi din partea aeriană sunt
alcaloizii indolici şi indolinici, monomeri şi binari (dimeri) (peste 150 de
structuri identificate). Conţinutul alcaloidic variază, rădăcinile fiind mai
bogate (0,8-2,2%) decât herba (0,2-1%). De interes terapeutic sunt alcaloizii
binari (în număr de 20) care se găsesc îndeosebi în frunze, rădăcinile având
concentraţii reduse.
Din punct de vedere chimic, alcaloizii pot fi grupaţi în 7 tipuri
structurale, întâlnite şi la alte Apocynaceae:
a. alcaloizi cu schelet aspidospermanic: lochnericină, lochnerinina,
vindolina, vindolinina, vindorozina;

b. alcaloizi cu schelet iboganic: catarantina;

c. alcaloizi cu schelet stricninic: lochneridina, akuanina;
d. alcaloizi cu schelet lochnerinic: lochnerina, akuamicina;
e. alcaloizi cu schelet periciclivinic: periciclivina, perivina, perozina,
periformilina;
f. alcaloizi cu schelet tip iohimbină: rezerpina, iohimbina;
g. alcaloizi cu schelet tip tetrahidroalstonină: alstonina, ajmalicina,
serpentina, sitsirikina, dihidrositsirikina (fig. 38).
N
N
NH
NH
schelet aspidospermanic schelet iboganic
N NH
NH NH
NH
schelet stricninic schelet lochnerinic schelet periciclivinic
N N
NH NH
schelet tip iohimbină schelet tip tetrahidroalstonină
Fig. 38. Principalele tipuri structurale ale alcaloizilor din Vinca rosea
Alcaloizii binari (bis-indolici) se formează prin cuplarea unui

monomer indolic de tip velbenamină cu un monomer tip vindolină (fig. 39).
La rândul său, nucleul de velbenamină provine de fapt din structurile de tip
iboganic (catarantina).

OH
N N
C2H5
C2H5 H
H3CO N OCOCH3 NH
CH3 HO COOCH3 COOCH3

vindolina velbenamina
Fig. 39. Structuri monomere importante în formarea alcaloizilor binari din
Vinca rosea
Alcaloizii monomeri majori din frunze sunt vindolina, vindolinina,

catarantina şi tetrahidroalstonina, iar din rădăcini, ajmalicina.
Dintre cei 20 de alcaloizi binari, doar 6 au proprietăţi citostatice:
vincaleucoblastina (vinblastina), leurocristina (vincristina), leurosidina,
vindesina, leurosina şi carosina. În terapeutică se folosesc doar vincristina
(0,0003% în produsul vegetal) şi vinblastina.
HO
NH
H3COOC
N
H
OH
C2H5
H3CO N OCOCH3
COOCH3
R
vinblastina: R=CH3; vincristina: R=CHO
Pe lângă alcaloizii monomeri şi binari, din părţile aeriene ale plantei
au mai fost izolaţi:
- glicoalcaloizi: vincozida, izovincozida;
- iridoide monoterpenice (loganozida, swerozida, acid loganic,
secologanozida);
- acid ursolic (1,02%);
- derivaţi izoprenoidici glicozidaţi (roteozida);
- antociani (glicozide ale malvidolului, petunidolului şi
hirsutidinei);
- flavonoide (glicozide ale kemferolului şi cvercetolului);
- enzime.

Biosinteză
Din triptamină şi secologanozidă se formează prin mai multe faze
pregeissoschizina şi apoi din aceasta, o structură intermediară care prin
reducere, izomerizare, fragmentare şi pierderea unui proton generează un
ester acrilic, precursorul direct al catarantinei şi tabersoninei.
Printr-un şir de reacţii ce implică hidroxilare, metilare, oxidare
alilică, esterificare şi hidroxilare, tabersonina formează vindolina. Prin
cuplarea vindolinei cu intermediari generaţi de catarantină rezultă leurosina
sau anhidrovinblastina.
Vinblastina ia naştere din anhidro-analogul său prin hidratarea dublei
legături sau reducere şi hidroxilare cu sau fără inversia configuraţiei.
N
NH N
H
H
H
O N
H
OCH3 OH COOCH3
pregeissoschizina tabersonina
N
C2H5
H3CO N OCOCH3
CH3 HO COOCH3
vindolina
NH
H3COOC
N
H
OH C2 H5
H3CO N OCOCH3
COOCH3
CH3
anhidrovinblastina
vinblastina

Izolare
Pentru obţinerea alcaloizilor cu acţiune antitumorală din
Catharanthus roseus, s-a elaborat o metodă de extracţie în gradient de pH. În
acest scop, totalul alcaloidic brut se dizolvă într-o soluţie de acid tartric 2%
şi se extrage cu benzen sau acetat de etil. În continuare, soluţia apoasă se
alcalinizează treptat cu amoniac crescând cu câte 0,5 unităţi de la pH 3 până
la pH 9, după fiecare creştere de pH, efectuându-se extracţia cu solventul
organic. Se separă astfel succesiv alcaloizii cu bazicitate slabă, apoi medie şi
în final, cei puternic bazici.
Spre deosebire de alte săruri de alcaloizi, sulfatul de vinblastină este
solubil şi în solvenţi nepolari (benzen, cloroform).
Identificare
După extracţie cu cloroform în mediu alcalin, alcaloizii indolici se
identifică prin reacţia de culoare cu dimetilaminobenzaldehida.
Dozare
Se poate aplica o metodă de dozare fitobiologică prin testul Triticum
ce constă în determinarea alcaloizilor citostatici dintr-o soluţie extractivă
obţinută din frunzele de Catharanthus roseus în condiţii precis stabilite,
soluţie care este capabilă să producă după 6 ore de acţiune, alterarea figurilor
mitotice din meristemele radiculare de grâu.
În medicina tradiţională a ţărilor de origine, rădăcinile plantei erau
folosite ca purgative, vermifuge şi febrifuge, iar partea aeriană ca antidiareic
şi antidiabetic.
Istoria modernă a speciei a început în anii ’60, când cercetătorii
americani de la Eli Lilly Company s-au arătat interesaţi de efectele
hipoglicemiante ale produsului vegetal.
În testările farmacologice efectuate în cadrul acestor studii, animalele
cărora li se administra intraperitoneal o infuzie de Catharanthus roseus,
mureau de septicemie înainte de terminarea experimentelor. Ulterior s-a
constatat că septicemia era determinată de o specie de Pseudomonas care
pătrundea în circulaţia sanguină odată cu extractele vegetale supuse
testărilor. În urma administrării extractelor respective, numărul leucocitelor
scădea accentuat, ceea ce conducea la diminuarea capacităţii de apărare a
animalelor, acestea devenind mai sensibile faţă de infecţia indusă cu
Pseudomonas.
Vincristina şi vinblastina acţionează citotoxic prin blocarea
diviziunii celulare în metafază. Alcaloizii se fixează specific pe dimerii de
tubulină şi inhibă polimerizarea acestora, şi prin aceasta, formarea

microtubulilor şi a fusului mitotic. În plus, ei determină şi inhibarea unor
funcţii celulare (diapedeză, fagocitoză, transport axonal).
Vinblastina şi vincristina se absorb incomplet şi inegal din tubul
digestiv. Se elimină predominant prin bilă.
Indicaţiile principale pentru vinblastină sunt: boala Hodgkin şi
limfoamele non-Hodgkin, cancerul de sân care nu a răspuns la tratamentul
chirurgical şi hormonoterapie, cancerul testicular şi coriocarcinomul.
Vincristina se recomandă în primul rând pentru inducerea remisiunii
în leucemia limfoblastică acută, în special la copii, boala Hodgkin şi
limfoame nonhodgkiniene, cancerul de sân, sarcoame, cancer pulmonar cu
celule mici, neuroblastom.
Cei doi alcaloizi se folosesc sub formă de sulfaţi; se administrează i.v.
sau în perfuzie, doza stabilindu-se în funcţie de suprafaţa corporală: 5-15 mg/m2
suprafaţă corporală/săptămână pentru vinblastină şi 0,5-2 mg/m2 suprafaţă
corporală la 1-2 săptămâni pentru vincristină.
Principalul efect advers al vinblastinei este deprimarea măduvei
hematopoietice cu leucopenie şi trombocitopenie, leucopenia fiind un factor
limitant al posologiei.
Vincristina este mai puţin toxică decât vinblastina pentru măduva
hematopoietică, fenomenele ce survin fiind de regulă uşoare şi de scurtă
durată, dar în schimb este puternic neurotoxică. Alcaloidul determină dureri
nevritice trecătoare, parestezii ale extremităţilor, dispariţia reflexelor
osteotendinoase, mers dificil, ptoză palpebrală şi ocazional, crize convulsive
însoţite de hipertensiune arterială. Aceste efecte sunt de cele mai multe ori
reversibile după 4-6 săptămâni de la încetarea tratamentului.
Se impune prudenţă la administrarea vincristinei în caz de afecţiuni
neuromusculare, iar asocierea cu medicamente neurotoxice este
contraindicată.
Alte reacţii adverse generale pentru cei 2 alcaloizi sunt: greaţa, voma,
constipaţie (ce poate evolua la ileus paralitic), diaree, alopecie, dureri
musculare şi slăbiciune musculară.
Vincristina poate influenţa resorbţia unor medicamente. Astfel, la
administrarea concomitentă de vincristină, resorbţia digoxinei este mult
diminuată. În astfel de situaţii se recomandă, pe cât posibil, înlocuirea
digoxinei cu digitoxină, a cărei resorbţie nu este modificată. Mai mult decât
atât, se pare că vincristina acţionează direct pe celulele miocardice inducând
anoxie locală care poate degenera în ischemie cardiacă şi infarct miocardic.

Produsul vegetal se foloseşte doar în industria extractivă pentru

izolarea alcaloizilor în stare pură.
În România, specia Vinca rosea aclimatizată în cultură a fost
cercetată de Prof. dr. I. Ciulei.
Derivaţi semisintetici ai vinblastinei

Prin semisinteză de la vinblastină s-au obţinut compuşi care dezvoltă
efecte citostatice comparabile cu ale moleculei parentale, dar care au o
toxicitate mai redusă (fig. 40).
Vindesina (16-amida vinblastinei), folosită sub formă de sulfat se
indică în leucemia limfoblastică acută, limfoame maligne, cancer
bronhopulmonar. Determină tulburări neurologice minore, dureri musculare,
scădere în greutate, alopecie reversibilă şi leucopenie moderată. Se
administrează 3 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 7-10 zile, timp de o
lună, şi apoi la fiecare 15 zile.
Vinorelbina (noranhidrovinblastina) este recomandată în boala
Hodgkin, cancer de sân în fază avansată şi cancer pulmonar. Fenomenele
toxice hematopoietice şi neurotoxicitatea sunt mici în comparaţie cu cele
produse de vinblastină sau vincristină. Sub formă de bitartrat se
administrează în doză de 25-30 mg/m2 suprafaţă corporală.
Vinflunina, derivatul difluorurat al vinorelbinei acţionează citostatic,
manifestând eficacitate îndeosebi în cancerul vezicii urinare; în plus prezintă
şi proprietăţi antiangiogene.
Se recomandă în carcinomul urotelial metastazat reticent la cisplatin.
OH
N
C2H5
H
NH
H3COOC N
H C2H5
16
H3CO N OH
H CONH2
H3C OH
vindesina

NH N
COOCH3
H3CO N OCOCH3
OH
CH3 COOCH3
vinorelbina
F
F
N
OCH3
NH
COOCH3
N CH3
N OH
OCOCH3
OCOCH3
vinflunina
Fig. 40. Derivaţi semisintetici ai vinblastinei
- Sindovin® (Actavis SRL, România), liofilizat pentru soluţii
injectabile/perfuzabile cu 1 mg vincristină;
b) cu derivaţi semisintetici
- Navelbine® (Pierre Fabre, Franţa), soluţie injectabilă cu 10 mg
vinorelbină/ml, capsule moi 20, 30 mg;
- Vinorelbin Ebewe (Ebewe Pharma GmbH, Austria), concentrat
pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă cu 10 mg vinorelbină /ml;
- Vinorelbin Teva (Teva Pharmaceuticals SRL, România), concentrat
pentru soluţie perfuzabilă cu 10 mg vinorelbină/ml.
IV.5.5. Chinae cortex

Sunt scoarţele de pe trunchiurile şi ramurile de la mai multe specii de
Cinchona: C. succirubra Pav. (sin. C. pubescens Vahl.), C. calisaya Wedd.,
C. ledgeriana Moens, C. officinalis L. (Rubiaceae), precum şi de la un
număr mare de hibrizi (C. x hybrida, C. x robusta). Produsul este cunoscut
sub denumirea de coaja iezuiţilor sau coaja (scoarţa) peruviană.
Originare din America de Sud, unde cresc până la altitudini de 1500-
3000 m, speciile de Cinchona se cultivă în zonele tropicale ale Asiei (India,
Ceylon) şi Africii (Burundi, Camerun, Kenya)
Există mai multe legende privind descoperirea acţiunii antimalarice a
scoarţelor de Cinchona. Una dintre ele arată că după ce au observat că
minerii indieni ce aveau frisoane ca urmare a expunerii în condiţii de frig şi
umezeală se tratau cu un macerat apos din pulberea unei scoarţe, călugării
iezuiţi au avut ideea, la începutul secolului al XVII-lea, de a utiliza scoarţa
respectivă ca febrifug; ulterior, spaniolii au început să o folosească şi în
tratamentul malariei, iar prima menţiune a produsului Chinae cortex ca fiind
utilizat drept remediu antimalaric apare într-o relatare a unui călugăr iezuit,
Calancha din Lima (1633).
O altă legendă povesteşte că fiind bolnavă de malarie, văduva
viceregelui din Peru, contesa Anna del Chinchon ar fi fost vindecată de
preoţii indieni cu ajutorul pulberii obţinute din scoarţa unui arbore, denumit
kina. Linné, plecând de la premisa că relatarea era adevărată a dat speciei
numele vicontesei. Chiar dacă mai târziu s-a considerat că era vorba de o
mistificare, malaria nefiind cunoscută la acel moment de către băştinaşi,
produsul a circulat multă vreme şi sub numele de ”Polvos de la Condessa”
(scoarţa contesei). Dacă indienii nu cunoşteau malaria până la venirea
europenilor, este posibil ca pulberea de Chinae cortex să fi fost folosită ca
febrifug pentru ca apoi să se constate eficienţa faţă de crizele provocate de
Plasmodium.
Recunoaşterea oficială a scoarţei de Cinchona o constituie înscrierea
sa în prima ediţie a Farmacopeei londoneze (1677), sub denumirea de Cortex
Peruanus, chiar dacă identitatea speciei producătoare era necunoscută la
aceea vreme.
Istoria clarificării originii botanice a speciei producătoare a fost
destul de furtunoasă. În secolul al XIX-lea, guvernele unor state sud-
americane au impus embargo asupra produsului Chinae cortex, din care
cauză scoaterea unor seminţe din ţările respective era foarte riscantă. Abia C.
Ledger (1815-1905), al cărui nume a fost dat speciei Cinchona ledgeriana, a
reuşit să cultive şi să obţină plante după sustragerea seminţelor din Peru de
către un slujitor al său care însă a plătit cu viaţa această acţiune.
În 1820, farmaciştii francezi Pelletier şi Caventou izolează pentru

prima dată în stare pură, chinina şi cinconina, iar în 1833 este izolată şi
chinidina de către Pelletier şi Criol.
Genul Cinchona cuprinde circa 40 de specii ce sunt arbori care ating
15-20 m înălţime cu coroană densă şi ramuri inserate pe trunchi la 90°.
Prezintă frunze opuse, eliptice, coriace, cu marginea întreagă şi lung
peţiolate. Florile roşii, albe sau roz, pentamere, cu petale lobate acoperite de
peri albicioşi sunt grupate în cime terminale. Fructul este o capsulă mică,
oblungă, glabră şi cu seminţe numeroase.
Produsul vegetal se prezintă sub forma unor bucăţi plate sau rulate
sub formă de jgheab. Suprafaţa externă a scoarţelor este uneori prevăzută cu
suber, având un aspect rugos, iar alteori sunt parţial decorticate, caz în care
aspectul este neted. Suprafaţa internă este netedă, fără striuri. Fractura este
scurt fibroasă. Dimensiunile produsului oficinal sunt de 20-60 cm lungime şi
2-7 mm grosime. Culoarea la exterior a acestor scoarţe este în general brun-
cenuşie pentru cele nedecorticate (Chinae cortex non-mundata) şi roşie-
brună pentru fragmentele desuberificate (Chinae cortex mundata); la
interior, culoarea variază de la galben, brun-gălbui până la roşu-brun, în
funcţie de specie. Gustul este foarte amar şi astringent, iar mirosul este slab
şi aromat.
Obţinere
Iniţial recoltarea scoarţelor se făcea de pe tulpinile şi ramurile mai
groase ale arborilor de 15-25 ani, care se tăiau.
Actual, produsul vegetal provine numai de la exemplare cultivate, ce
pot fi valorificate după 6-7 ani de la plantare.
Există mai multe procedee de recoltare, şi anume:
- metoda prin doborâre, când arborii sunt tăiaţi şi se efectuează
decorticarea tulpinilor, ramurilor şi a rădăcinilor, ultimele după ce
sunt dezgropate. În acest procedeu, plantele sunt sacrificate şi trebuie
să se realizeze o nouă plantare;
- o altă metodă recurge la tăierea arborilor numai de la o anumită
înălţime, ceea ce va permite refacerea lor prin lăstărire;
- procedeul Mac Ivor, folosit în special în India, presupune decorticare
până la cambiu, zonele decorticate fiind acoperite cu muşchi pentru a
stimula procesul de refacere a ţesuturilor;
- procedeul Moens, în care decorticarea antrenează numai parenchimul
cortical, fără a include liberul; scoarţa este tăiată sub formă de solzi.
După recoltare, scoarţele se usucă în aer liber şi apoi la 60°-70°C.
Principalele specii de Cinchona folosite sunt:

• Cinchona succirubra Pav. Originară din Ecuador este considerată
specia oficinală; scoarţele sale au culoare roşie-brună;
• Cinchona ledgeriana Moens. Este specia care se cultivă pentru
extracţia chininei; scoarţele sunt de culoare galbenă;
• Cinchona officinalis L. Răspândită în Peru şi Columbia, este o specie
aromatică utilizată îndeosebi în industria băuturilor alcoolice;
scoarţele sunt de culoare cenuşie;
• Cinchona calisaya Wenddell. Se întâlneşte în flora spontană din Peru
şi Bolivia şi prezintă scoarţe de culoare galbenă.
Chinae cortex este un produs bogat în alcaloizi: scoarţele de pe
tulpini conţin în medie 3-14%, iar cele de pe rădăcini, 4-11%.
Din cei peste 50 de alcaloizi izolaţi, cei mai importanţi din punct de
vedere farmacologic sunt chinina şi chinidina.
Conţinutul în chinină, ca de altfel şi concentraţia alcaloizilor totali
variază în funcţie de specie, după cum se observă din tabelul 18.
Tabelul 18. Concentraţia alcaloizilor totali şi a chininei

în speciile de Cinchona
Specie Alcaloizi totali (%) Chinina (%)
C. succirubra 4,5-8,5 1-3
C. ledgeriana 5-14 3-13
C. officinalis 5-8 2-7,5
C. calisaya 3-7 0-4
(după Bruneton J., 1995)
Alături de chinină şi chinidină, scoarţa mai conţine numeroşi alţi

alcaloizi înrudiţi structural, dintre care amintim: dihidrochinina, cinconina,
cinconidina, dihidrochinidina, epichinina şi epichinidina.
Din punct de vedere chimic, alcaloizii importanţi terapeutic din
Chinae cortex sunt derivaţi de rubanol (fig. 41). Această structură este
formată dintr-un nucleu chinolinic legat de un nucleu chinuclidinic printr-o
punte metilenică ce poartă o grupare hidroxil, nucleul chinuclidinic fiind un
biciclu azotat hidrogenat.

4
7 3
5 6
8 2
9 N
HO CH 1
5'
6' 4' 3'
7' 2'
8' 1'
N
Fig. 41. Structura chimică a rubanolului
Chinina şi chinidina au drept substituenţi: o grupare metoxi la C6’ şi

un radical vinil la C3. Prezenţa a 4 atomi de C asimetrici (C3, C4, C8, C9)
conduce teoretic la existenţa a 16 izomeri optici, dar datorită imobilizării C4
în sistemul biciclic al nucleului chinuclidinic, rezultă doar 8 izomeri.
Alcaloizii principali, chinina şi chinidina sunt stereoizomeri, având
configuraţii spaţiale diferite (chinina - 8S, 9R, iar chinidina - 8R, 9S) ceea ce
are implicaţii deosebite asupra acţiunii lor farmacologice. Deosebirile dintre
cei 2 alcaloizi apar şi referitor la poziţia substituentului de la C8 faţă de
puntea C2-C3: astfel, la chinină, grupa legată la C8 are orientare ”trans” faţă
de puntea C2-C3, în timp ce la chinidina, aceeaşi grupă este orientată în
”cis” (fig. 42).
H
H H
H
H 8 N
N
8
H
H 9 HO
OH 9 H
R R
N N
(-)- chinina (8S, 9R): R= OCH3 (+)-chinidina (8R, 9S): R=OCH3

(-)-cinconidina (8S, 9R): R=H (+)-cinconina (8R, 9S): R=H
Fig. 42. Structurile chimice ale alcaloizilor principali din Chinae cortex
Cinconina şi cinconidina sunt omologii 6’-demetoxilaţi ai chininei şi

chinidinei.
Epibazele rezultă prin inversia substituenţilor la C9 (fig. 43), iar
hidrobazele se formează prin reducerea radicalului vinil de la C3.

H
H H
H
H N
N
8
H
HO H
H 9 OH
H3CO H3CO
N N
epichinina epichinidina
Fig. 43. Structuri chimice ale epibazelor chininei şi chinidinei
Din Chinae cortex au mai fost izolaţi 2 alcaloizi minori:

cinconamina, ce prezintă nucleul chinuclidinic legat de un nucleu indolic, şi
aricina cu nucleu carbolinic (fig. 44), importanţi doar din punct de vedere al
biogenezei pe linia triptofanului.
H3CO
OH
N
NH
N
NH
O
H3COOC
cinconamina aricina
Fig. 44. Structuri ale unor alcaloizi minori din Chinae cortex
În produsul vegetal, alcaloizii se găsesc sub forma sărurilor cu acidul

chinic sau complecşi chinotanici. Acidul chinotanic (4-6%) este un tanin
catehic, care prin flobafenizare formează aşa-numitul ”roşu de China”.
Alţi constituenţi ai scoarţelor de Cinchona sp. sunt:
- polifenoli: flavan-3-oli substituiţi cu acidul cafeic, derivaţi ai
epicatehinei, proantocianidoli dimeri şi trimeri;
- principii amare de natură triterpenică (glicozide ale acidului
chinovic);
- ulei volatil (0,005%), ai cărui componenţi principali sunt:
linalool, limonen, α-terpineol, anhidrida 2-hexil-3-maleică;
- fitosteroli;

- gume;
- ceruri, rezine;
- antrachinone;
- glucide.
Biosinteză
Nucleul alcaloizilor chinolinici din Chinae cortex rezultă prin
modificarea şi rearanjarea scheletului corinanteanic obţinut din strictozidină.
Experienţele cu atomi marcaţi au arătat că atomul de carbon prin care
se leagă cele 2 nuclee (chinolinic şi chinuclidinic) este C2 al restului indolic,
iar mărirea de ciclu se realizează şi printr-un intermediar de tip indoleninic.
Izolare
O metodă clasică se bazează pe extracţia alcaloizilor cu tetraclorură
de carbon, în prezenţa laptelui de var. Din soluţia organică, alcaloizii bază
sunt trecuţi sub formă de sare, prin tratare cu soluţie diluată de acid sulfuric.
Soluţia apoasă acidă se aduce la fierbere, se neutralizează cu carbonat
de sodiu şi după răcire, se depun cristalele de sulfat bazic de chinină, mai
puţin solubile în apă.
Identificare
Pe lângă reacţiile generale cu reactivi generali ai alcaloizilor,
produsul vegetal dă şi reacţii caracteristice:
• reacţia Grahe. Aceasta constă în distilarea uscată a pulberii
produsului vegetal când apar în eprubetă vapori de culoare
violetă, care ”prinşi” în alcool de 70°, dau o soluţie cu
fluorescenţă albastră.
• reacţia taleochinică. Aceasta presupune extracţia alcaloizilor cu
cloroform, după alcalinizare, îndepărtarea solventului şi reluarea
reziduului cu acid clorhidric. Prin tratare cu apă oxigenată şi
alcalinizare cu amoniac, soluţia capătă o fluorescenţă verde, iar
prin acidulare cu acid clorhidric, o fluorescenţă roşie.
• în soluţii ale acizilor oxigenaţi, chinina prezintă o fluorescenţă
albastră în lumină UV, ce dispare la adaosul de acid clorhidric.
Dozare
Se poate realiza prin diferite metode, precum:
• acidimetrică directă, ce se bazează pe titrarea bazicităţii
alcaloizilor cu o soluţie de acid clorhidric 0,1N, în prezenţa
indicatorului format din albastru de metilen şi roşu de metil;

• colorimetrică. Aceasta prevede extragerea alcaloizilor în

cloroform în prezenţa oxidului de calciu, evaporarea solventului,
reluarea cu acid sulfuric 25%, încălzire la 120°C şi apoi la 180°C
pentru hidroliza grupului metoxi. După răcire, se diluează cu apă,
se adaugă p-nitroanilina diazotată, se alcalinizează cu hidroxid de
sodiu şi se colorimetrează;
• măsurarea absorbanţei la două lungimi de undă (316 nm şi 348
nm) a soluţiei ce conţine alcaloizii totali sub formă de clorhidraţi.
Aceştia se obţin prin tratarea la cald cu acid clorhidric diluat,
alcalinizare şi extracţie cloroformică; după evaporarea solventului,
reziduul se redizolvă în etanol, apoi în acid clorhidric 0,1N.
Farmacopeele mai vechi prevedeau pentru produsul oficinal un
conţinut de cel puţin 6,5% alcaloizi totali, din care nu mai puţin de 30% şi nu
mai mult de 60% alcaloizi de tip chinină.
Datorită chininei, produsul vegetal are acţiune febrifugă şi
antimalarică, multă vreme fiind singurul remediu eficace utilizat în această
afecţiune.
Alături de acţiunea principală antimalarică, produsul vegetal are şi
proprietăţi tonice generale şi stomahice (imprimate şi de principiile amare şi
acidul chinotanic). Datorită acestei acţiuni, sub formă de tincturi, extracte şi
vinuri tonice, Chinae cortex a fost utilizată în convalescenţă, debilitate
fizică, stări gripale/postgripale şi de astenie.
Astăzi, extracte din produsul vegetal se regăsesc în compoziţia
preparatelor de tip ape tonice.
Extern, tinctura obţinută din produsul vegetal intră în compoziţia
unor loţiuni contra căderii părului. Totodată, produsul vegetal se mai
foloseşte în homeopatie.
Importante sunt aplicaţiile terapeutice ale celor 2 alcaloizi majori
extraşi din Chinae cortex, chinina şi chinidina.
Chinina este un antimalaric cu acţiune schizontocidă hematică
asupra Plasmodium vivax şi Pl. malariae. Mecanismul de acţiune se bazează
pe interferarea sintezei proteinelor, alcaloidul legându-se de ADN-ul
parazitului împiedicând separarea lanţurilor.
Pe lângă proprietăţile antimalarice, chinina dezvoltă şi alte acţiuni:
- analgezică şi antipiretică slabe,
- anestezică local
- hipotensivă, la doze mari,

- micşorează excitabilitatea plăcii terminale motorii şi măreşte

perioada refractară a muşchilor striaţi, acţiunea fiind indicată
în tratamentul crampelor nocturne,
- ocitocică, dar şi unele efecte adverse cum ar fi:
- iritant al mucoasei gastrice,
- iritant la concentraţii mari aplicate local.
Administrată oral, chinina are o biodisponibilitate medie de 76%. Se
absoarbe repede şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare
(93%). Traversează placenta şi trece în lapte. Se epurează predominant prin
metabolizare şi se elimină ca atare prin urină în proporţie de 12%.
Se indică în malaria severă cu un număr mare de paraziţi (peste
100000/mm3) care prezintă complicaţii cerebrale şi pulmonare, în malaria cu
Plasmodium falciparum rezistent la clorochină şi la pirimetamină-
sulfadoxină.
În general se administrează oral, câte 650 mg sulfat de chinină de 3
ori/zi, după mese, timp de 7 zile, iar în cazurile severe, 1800 mg diclorhidrat
chinină/zi, i.v. La injectarea intravenoasă, trebuie ţinut cont de faptul că
alcaloidul poate determina aritmii severe şi hipotensiune, de aceea se impune
prudenţa şi administrarea sub supraveghere medicală.
În caz de supradozare sau la idiosincrazici, apare un sindrom toxic
denumit cinconism acut. Acesta se manifestă prin vertij, surditate, tulburări
de vedere, tinitus, diaree, reacţii fototoxice şi în formele grave, greaţă, delir,
deprimarea respiraţiei, colaps; uneori se produc leziuni renale, atrofie optică,
anemie hemolitică acută, discrazii sanguine. Apariţia hemolizei impune
oprirea administrării chininei. De asemenea, chinina este contraindicată în
sarcină, datorită efectului ocitocic care poate induce avort.
Chinidina este un antiaritmic din clasa IA, ce acţionează asupra
miocardului stabilizând membrana celulară. Blochează canalele de sodiu,
inhibând influxul de sodiu responsabil de depolarizare.
Inhibă automatismul cardiac, încetineşte viteza de conducere,
diminuă responsivitatea membranară, măreşte durata potenţialului de
acţiune, mai ales cea a perioadei refractare (prin micşorarea efluxului de
potasiu).
Prezintă şi proprietăţi parasimpatolitice cu efecte cardiostimulatoare,
ceea ce determină o antagonizare sau chiar o depăşire a efectelor deprimante
directe cu apariţia de tahicardie importantă.
Se absoarbe bine din intestin şi se leagă în proporţie mare (87%) de
proteinele plasmatice. Este metabolizată predominant în ficat, dar cu variaţii
mari individuale şi se elimină prin urină, ca atare (18%) şi sub formă de
metaboliţi.

Chinidina se indică în fibrilaţia atrială, extrasistole atriale,

extrasistole şi tahicardie ventriculare.
Prezintă un indice terapeutic mic şi se recomandă controlul
concentraţiei plasmatice a medicamentului.
Obişnuit se administrează oral chinidină sulfat, în doză de 200-600 mg
la fiecare 6 ore, iar în tratamentul de durată, se indică doze mai mici, 200-
400 mg la 8 ore. Există şi produse farmaceutice ce condiţionează chinidina
poligalacturonat, gluconat sau arabagalactan-sulfat.
Reacţiile adverse se manifestă la circa 25% dintre pacienţi şi constau
în: greaţă, vomă, diaree, toxicitate cardiacă (bloc atrioventricular la doze
mari, torsada vârfurilor şi alte aritmii), reacţii alergice sau de intoleranţă
(febră, astm, colaps, chiar şoc anafilactic).
Este contraindicată administrarea chinidinei la pacienţii cu bloc
atrioventricular complet, în insuficienţă cardiacă, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie, intoxicaţia digitalică.
Există un număr de pacienţi cu aritmii care nu răspund la tratamentul
cu chinidină, motiv pentru care creşterea dozei este ineficientă; frecvent
acest tip de aritmie cedează la administrarea de sparteină.
Chinidina poate da interacţiuni cu o serie de medicamente, după cum
urmează (tabelul 19):
Tabelul 19. Interacţiuni medicamentoase ale chinidinei

Asociere Efect
fenitoină, fenobarbital, rifampicina • diminuează şi scurtează efectul
chinidinei prin intensificarea
metabolizării antiaritmicului prin
inducţie enzimatică (CYP450)
bicarbonat, acetazolamida • cresc eliminarea chinidinei
digoxină • creşte concentraţia plasmatică a
glicozidului cardiotonic, cu risc sporit
de reacţii toxice*
anticolinergice • accentuarea efectelor nedorite de tip
parasimpatolitic ale chinidinei
vasodilatatoare • creşte riscul de hipotensiune
anticoagulante orale • risc de accidente hemoragice
blocante ale canalelor de calciu • creşte deprimarea cardiacă a
(verapamil), rezerpina (doze mari) miocardului
* chinidina este inhibitor al enzimelor sistemului CYP450, prin intermediul cărora se

metabolizează digoxina şi anticoagulantele orale, fapt ce determină creşterea nivelelor
serice ale acestora, ajustate pentru fiecare pacient în parte

Derivaţi sintetici ai chininei

• Clorochina şi hidroxiclorochina. Au acţiune antimalarică de tip
schizontocid hematic, fiind indicate în tratamentul crizelor de malarie
şi pentru prevenirea manifestării clinice a bolii. Prezintă de asemenea
o activitate specifică în poliartrita reumatoidă, hidroxiclorochina
folosindu-se mai mult în tratamentul de fond al acestei afecţiuni.
• Meflochina. Este un antimalaric schizontocid hematic ce este activ
faţă de tulpinile polifarmacorezistente de Plasmodium falciparum.
• Primachina acţionează schizontocid tisular, fiind utilă în tratamentul
malariei cu Plasmodium vivax şi Plasmodium ovale.
CH3 CH3 OH
N(C 2H5)2 N
NH NH
Cl N Cl N
clorochina hidroxiclorochina
HO H3CO
NH
NH
N CF3
NH2
CF3 CH3
meflochina primachina
- Chinidina sulfat (Arena Grup, România), comprimate cu 200 mg
sulfat de chinidină;
b) cu derivaţi de sinteză
- Chloroquine (Ralet Chemical, Belgia), comprimate cu 100 mg
fosfat de clorochină;
- Chloroquine phosphate (Pharco, Egipt), sirop cu 1,6 g fosfat de
clorochină/100 ml;
- Hidroxiclorochin (Sicomed, România), drajeuri cu 200 mg sulfat de
hidroxiclorochină.

IV.5.6. Yohimbe cortex

Reprezintă scoarţele recoltate de pe trunchiurile şi ramurile speciei
Pausinystalia yohimbe (K. Schum.) Pierre, din familia Rubiaceae.
Foarte răspândită în pădurile din Camerun, Gabon şi Congo, planta
este un arbore de până la 30 m, cu frunze oblungi sau eliptice şi flori galbene
dispuse în raceme.
Produsul vegetal se prezintă sub formă de fragmente plate sau rulate
de scoarţă cu suprafaţă externă acoperită cu licheni şi colorată în roşu-brun;
suprafaţa interioară este fin striată, galben brună şi cu un aspect satinat.
Întreaga plantă are un gust foarte amar, datorită alcaloizilor.
Obţinere
Se recoltează scoarţele de la arborii în vârstă de 3-4 ani, prin
efectuarea de incizii până la cambiu şi decojire.
Sunt prezenţi alcaloizi indolici (1-6%), cei mai mulţi dintre ei fiind de
tip iohimban. Alcaloidul principal este iohimbina, care este însoţită în
produsul vegetal de izomerii săi: α-, β-iohimbina, alloiohimbina, corinantina
(fig. 45).
N N
NH NH
H H
H H
H H
H3COOC H3COOC
OH OH
iohimbina alloiohimbina
N
NH
H H
H3COOC
OH
corinantina
Fig. 45. Structurile alcaloizilor iohimbanici din Yohimbe cortex

Plecând de la utilizarea sa ca afrodisiac în medicina tradiţională
africană, Yohimbe cortex a fost preluat în medicina occidentală ca un produs
ce poate ameliora disfuncţia erectilă la bărbaţi; actualmente, produsul
vegetal se foloseşte doar pentru extracţia iohimbinei, alcaloidul principal
care acţionează de această manieră.
Iohimbina este un simpaticolitic, inhibând selectiv receptorii α-2
adrenergici.
La doze mici, alcaloidul acţionează hipertensiv, iar la doze mari
determină hipotensiune, vasodilataţie periferică şi vasodilataţia corpului
cavernos, pe acest din urmă efect bazându-se utilizarea sa ca afrodisiac.
Creşte tonusul intestinal şi motilitatea. Prin inhibarea receptorilor α-2
adrenergici din adipocite, stimulează lipoliza, dar încercările de a folosi
iohimbina în tratamentul obezităţii s-au soldat cu rezultate negative sau
contradictorii.
Principalele indicaţii terapeutice ale iohimbinei sunt hipotensiunea
ortostatică şi impotenţa de origine vasculară sau psihogenă, inclusiv cea
indusă de unele medicamente (antidepresive triciclice). Se mai foloseşte în
xerostomie şi pentru evocarea amintirilor traumatice din tulburările de stres
posttraumatic.
Este contraindicată administrarea sa în boala Parkinson, insuficienţa
hepatică şi/sau renală severe.
Iohimbina poate produce o serie de reacţii adverse, în special la doze
mari: nervozitate, insomnie, migrene, tremor, greaţă, diaree, vomă, tulburări
vasculare, priapism.
Supradozarea iohimbinei se manifestă prin tulburări cardiace,
hipotensiune, salivaţie, midriază; moartea survine ca urmare a insuficienţei
cardiace.
Se administrează sub formă de clorhidrat, 10 mg x 2 ori/zi în
disfuncţii erectile şi 6 mg x 3 ori/zi, în xerostomie. Dozele maxime sunt de
10 mg/priză şi de 20 mg/zi.
În medicina veterinară, alcaloidul se utilizează pentru a contracara
efectele xilazinei, un medicament sedativ, anestezic şi analgezic folosit atât
la animalele de talie mare, cât şi mică.
IV.5.7. Camptotheca acuminata

Cunoscută şi sub numele de arborele veseliei sau arborele dragostei,
specia Camptotheca acuminata Decsne. (Nyssaceae) este originară din
China şi Tibet. Planta este un arbore ornamental, înalt de până la 25 m şi cu
scoarţe de culoare cenuşie; frunzele sunt mari, oblung-ovate sau oblung-
eliptice şi cu un aspect pielos. Florile mici şi albicioase sunt grupate în vârful
tulpinii. Fructele de culoare galben-verzuie devin brune la coacere.

Folosită intens în medicina tradiţională chinezească ca remediu

anticanceros, Camptotheca acuminata a captat interesul medicinii culte după
ce în 1958, Wall Monroe E. şi Wani M. au reuşit să izoleze din scoarţele şi
tulpinile acestei specii, un alcaloid monoterpen-indolic cu structură
chinolinică, denumit camptotecina (CPT) care, ulterior, s-a dovedit a avea
puternice proprietăţi antitumorale. Mai târziu, camptotecina a fost evidenţiată
şi în alte specii de Camptotheca, precum şi în plante ce aparţin unor familii
diferite, mai mult sau mai puţin apropiate din punct de vedere taxonomic:
• Camptotheca lowreyana Li., C. yunnanensis Dode (Nyssaceae);
• Ophiorrhiza mungos L., O. pumila Champ. ex Benth.
(Rubiaceae);
• Mostuea brunonis Didr. (Gelsemiaceae);
• Nothapodytes foetida (Wight) Sleumer, Pyrenacantha klaineana
Pierre ex Exell & Mendoca, Merrilliodendron megacarpum
(Hemsl.) Sleumer (Icacinaceae);
• Ervatamia heyneana (Wall.) T. Cooke (Apocynaceae).
Totodată din Camptotheca acuminata şi speciile menţionate anterior

au fost izolaţi şi omologii naturali ai CPT, şi anume: 10-hidroxicamptotecina
(HCPT) şi 9-metoxicamptotecina (MCPT) (fig. 46); aceşti compuşi prezintă
o acţiune antitumorală similară moleculei de bază, camptotecina.
Concentraţia camptotecinei şi a derivaţilor săi variază în funcţie de
specie, dar şi de partea de plantă recoltată; astfel, spre exemplu frunzele
tinere de la Camptotheca acuminata conţin cantitatea cea mai mare de CPT:
4-5 mg/g de produs vegetal uscat (tabelul 20).
Tabelul 20. Conţinutul camptotecinoidelor din diferite specii furnizoare
Conţinut camptotecinoide
Specia Organ
(mg/g produs vegetal uscat)
Camptotheca acuminata frunze tinere CPT = 4-5
Decsne. HCPT =0,020-0,030
frunze bătrâne CPT = 0,482
seminţe CPT = 3
HCPT = 0,025
fructe mature CPT = 2,362
scoarţe CPT = 1,8-2
HCPT = 0,002-0,090
rădăcini CPT = 0,4
HCPT = 0,013-0,020
Camptotheca lowreyana Li. frunze tinere CPT = 3,913-5,537
frunze bătrâne CPT = 0,909-1,184

Conţinut camptotecinoide
Specia Organ
(mg/g produs vegetal uscat)
Camptotheca yunnanensis frunze tinere CPT = 2,592-4,494
Dode frunze bătrâne CPT = 0,590
Ervatamia heyneana (Wall.) scoarţe şi tulpini CPT = 1,300
T. Cooke
Nothapodytes foetida (Wight) tulpini ACPT = 0,00024
Sleumer lăstari CPT = 0,750
MCPT = 0,130
Merriliodendron megacarpum frunze şi tulpini CPT = 0,530
(Hemsl.) Sleumer MCPT = 0,170
Mostuea brunonis Didr. planta întreagă CPT-20-O-β-glucozida =
0,100
Ophiorrhiza mungos Linn. frunze CPT = 0,30-0,40
rădăcini tinere CPT = 1
planta întreagă CPT = 0,30-0,51
Pyrenacantha klaineana tulpini CPT = 0,0048
Pierre ex Exell & Mendoca MCPT = 0,0016
CPT = camptotecina; ACPT = O-acetilcamptotecina; HCPT = 10-hidroxicamptotecina;
MCPT = 9-metoxicamptotecina
(după Lorence A., 2004)
Structură chimică
Camptotecina are o structură pentaciclică plană ce include:
- un rest de pirol [3,4-β]-chinolină (ciclurile A, B, C);
- un rest de piridonă conjugată (ciclul D);
- un ciclu de α-hidroxilactonă având configuraţie S pentru
derivatul natural (inelul E) (fig. 46).
R1 9 7
10 O
A B C N
11
N D
12
E O
20
OH O
camptotecina (CT): R=H; R1=H; 10-hidroxi-camptotecina (HCPT): R=H; R1=OH;

9-metoxi-camptotecina (MCPT): R= OCH3; R1=H
Fig. 46. Structurile camptotecinei şi ale principalilor săi derivaţi

Structura camptotecinei a fost stabilită prin analiza cu raze X a

cristalelor sale de iodoacetat.
Caracteristicile structurale ale camptotecinei determinante pentru
activitatea antitumorală sunt:
• planaritatea moleculei;
• ciclul hidroxilactonic;
• restul de piridonă (ciclul D);
• prezenţa hidroxilului la C20 şi asimetria atomului de carbon
C20;
• conformaţia la C20 este crucială pentru inducerea unei acţiuni
potente; astfel, izomerul 20 (S) este de 10-100 ori mai activ
decât cel 20 (R).
S-a constatat că:
- saturarea ciclului B conduce la compuşi cu activitate redusă;
- lărgirea ciclului lactonic printr-o unitate metilenică intensifică
acţiunea antitumorală, aşa cum este cazul homocampto-
tecinelor;
- comparativ cu celelalte cicluri, ciclul chinolinic este cel mai
activ;
- substituirile în poziţiile 7, 9, 10, 11 influenţează pozitiv
acţiunea camptotecinei, precum şi potenţa sau stabilitatea
metabolică;
- substituirea în poziţiile 12 şi 14 conduce la derivaţi inactivi.
Camptotecina apare sub 2 forme tautomere între care există un
echilibru dinamic: forma lactonică (închisă) şi forma carboxilat (deschisă)
(fig. 47).
9 7
9 7 10 O
10 O
N OH
N 11 12
11 12 N
N
OH
O 20
20
OH O
OH O
forma lactonică forma carboxilat

Fig. 47. Formele tautomere ale camptotecinei
Forma lactonică este susceptibilă la hidroliză. Totodată, deschiderea
reversibilă a nucleului lactonic este pH-dependentă. În condiţii fiziologice
predomină forma de carboxilat, dar in vivo existenţa echilibrului între cele 2
forme depinde şi de alţi factori, precum: legarea de proteine, metabolizarea
sau eliminarea. Existenţa CPT sub formă lactonică este favorizată de un pH
acid, aşa cum este cazul micromediului caracteristic unor celule canceroase.
Biosinteză
Camptotecina şi omologii săi derivă din strictozidină, care la rândul
său provine prin condensarea secologanozidei cu triptamina.
Experimentele cu atomi marcaţi au demonstrat că strictozamida, o
structură ce rezultă prin ciclizarea intermoleculară a strictozidinei, este
precursorul direct al camptotecinei.
Deşi nu se cunosc exact intermediarii, s-a demonstrat că
strictozamida poate conduce la camptotecină pe 3 căi:
- oxidarea/reciclizarea nucleelor B şi C,
- oxidarea nucleului D şi eliminarea restului glucidic de la C21,
- oxidarea nucleului E.
Un argument în sprijinul acestei ipoteze îl constituie izolarea 3-(S)-,
3-(R)-deoxipumilozidei şi 3-(S)-pumilozidei din Ophiorrhiza pumila, o altă
plantă producătoare de camptotecină (fig. 48).
H
O-Glu
NH
COOCH3
NH NH
O H
H NH
H O
H
COOCH3
H O-Glu
strictozidina
O
O
3 N O
NH H
N
14
15 NH
18 H
21 O O
19 H
H
O-Glu H O-Glu
strictozamida pumilozida
O
O
N
N
N
N
H O
O
H
O-Glu OH O
H
deoxipumilozida camptotecina
Fig. 48. Biosinteza camptotecinei (Glu = glucozil)
Rezultatele încurajatoare obţinute la testarea preclinică a
camptotecinei în diferite tumori gastro-intestinale au condus la investigaţii
clinice ample. Datorită hidrosolubilităţii scăzute a camptotecinei, în aceste
studii s-a folosit sarea sa de sodiu. Eficacitatea mai scăzută a acestei forme a
CPT, ca şi efectele toxice severe (cistită hemoragică, mielotoxicitate)
manifestate în timpul tratamentului au condus la suspendarea cercetărilor
clinice vizând acţiunea antitumorală.
După descoperirea faptului că ţinta celulară primară a CPT este
ADN-topoizomeraza I (topo I), molecula sa a redevenit interesantă la
mijlocul anilor ‘80.
Camptotecina face parte din aşa-numitele toxice ale topoizomerazei
I: ea se fixează prin legături de hidrogen de enzima topoizomeraza I şi ADN,
formând un complex ternar şi împiedicând replicarea ADN-ului, ceea ce are
ca urmare inducerea apoptozei.
Deşi camptotecina şi derivaţii săi au fost investigaţi în principal
pentru efectele antitumorale, diverse studii au evidenţiat pentru aceşti
compuşi şi alte acţiuni, cum ar fi:
- antivirală faţă ADN-virusuri;
- antiparazitară faţă de Tripanosoma şi Leishmania;
- de inhibare a factorului 1 inductor al hipoxiei (HIF-1), un
reglator important al abilităţii celulei canceroase de a
supravieţui în condiţiile privării de oxigen. Dintr-un număr
de 2000 compuşi testaţi, doar 4 au prezentat o astfel de
activitate, iar 3 din structurile respective au fost
camptotecine.
Derivaţi semisintetici şi sintetici ai camptotecinei
Prin semisinteză şi sinteză chimică s-au realizat numeroşi analogi ai
camptotecinei, cei mai de succes compuşi obţinându-se prin modificarea
ciclurilor A şi B. Deocamdată singurii derivaţi aprobaţi pentru a fi utilizaţi
clinic sunt irinotecanul şi topotecanul, ceilalţi fiind în diferite stadii de
cercetare clinică (fig. 49).
• Irinotecan (CPT-11)
Din punct de vedere chimic este 7-etil-10 [4-(1-piperidil)-1-
piperidil)-carboniloxi]-camptotecina.
În organismul uman este transformat în 7-etil-10-hidroxi-
camptotecina, compusul biologic activ, irinotecanul fiind un prodrug
hidrosolubil.
În prezent, este utilizat pe scară largă în tratamentul cancerului
colorectal şi al celui pulmonar.
Reacţiile adverse caracteristice ce limitează terapia cu irinotecan sunt
mielosupresia şi diareea severă, aceasta din urmă instalându-se în timp.

Intensitatea şi tipul de reacţii adverse diferă mult între subiecţi,

deoarece irinotecanul şi metaboliţii săi prezintă o variabilitate largă
farmacocinetică şi farmacodinamică interindividuale.
În SUA, protocolul de utilizare recomandă un dozaj de
125 mg/m2/săptămână, în perfuzie administrată timp de 90 minute, durata
seriei de tratament fiind de 4-6 săptămâni.
În Europa, se indică 350 mg/m2, în perfuzie de 60 minute, administrarea
făcându-se odată la 3 săptămâni, iar în Japonia, 100 mg/m2/săptămână.
• Topotecan
Este derivatul semisintetic ce prezintă un grup funcţional N,N-
dimetilaminometil la C9 ce conferă hidrosolubilitate moleculei.
A fost aprobat în peste 70 de ţări ca terapie de linia a doua în
tratamentul cancerului ovarian cu metastaze, după eşecul unei chemoterapii
iniţiale şi în peste 30 de ţări, pentru tratamentul pacienţilor sensibili la alte
chimioterapice sau după eşecul chemoterapiei de primă linie.
Se recomandă o doză iniţială de 1,5 mg/m2/zi, în perfuzie de 30
minute, timp de 1-5 zile. După primele 5 zile, doza se modifică în funcţie de
reacţia pacientului, seria de tratament continuând până la 21 de zile.
Cele mai importante efecte adverse ale topotecanului sunt
mielosupresia şi neutropenia de grad 4.
• Exatecan
Compus hexaciclic hidrosolubil şi de sinteză, exatecanul este activ în
tumorile rezistente la irinotecan şi topotecan. Deocamdată se găseşte în faza
a doua de cercetare clinică, nefiind aprobat pentru uz terapeutic. Reacţia
adversă cea mai gravă a acestui derivat este neutropenia.
• Gimatecan
Face parte din categoria 7-oximinometildrivaţior, fiind un derivat
lipofil substituit în poziţia 7 a camptotecinei.
Ca şi exatecanul, se află în faza a doua de cercetare clinică; testările
cu acest compus includ cancerul de colon şi de sân, cancerul pulmonar şi
diferite tumori la copii. Prezintă un profil toxic acceptabil.
• Kareniticina
Este un compus foarte lipofil cu un potenţial citotoxic mai mare decât
al camptotecinei, atât in vitro, cât şi in vivo. De asemenea prezintă o
stabilitate mai mare a ciclului lactonic şi o biodisponibilitate crescută la
administrare orală.
Reacţiile sale adverse includ în principal neutropenia şi
trombocitopenia.

• Lurtotecan
Este un analog hidrosolubil al camptotecinei; in vivo prezintă o
potenţă similară topotecanului.
Studiile farmacologice şi toxicologice pe modele experimentale au
arătat că încapsularea lurtotecanului în lipozomi creşte semnificativ indicele
terapeutic (procentul de inhibiţie a creşterii tumorale) şi concentraţia
plasmatică faţă de valorile înregistrate pentru substanţa liberă sau topotecan.
• Rubitecan
Din punct de vedere chimic este 9-nitro-camptotecina. Se poate
administra oral şi se pretează la aplicarea transdermică sau prin inhalaţie.
Preclinic a manifestat activitate faţă de un spectru larg de tumori, in
vivo şi in vitro, dar nivelul de activitate pe aceste modele nu s-a translat într-
unul similar faţă de tumorile umane, în testările clinice. Deoarece prezintă
activitate superioară doar în cancerul pancreatic, o boală malignă greu de
tratat, rubitecanul se află actualmente în investigaţii clinice pentru această
indicaţie.
N O O
C
N
O N
OH O
irinotecan
NH2
N
HO O O
N N
N F N
O O
HO
O
OH O
topotecan exatecan

O
N N
N OH
Si
O
O N
HO
O O
O
gimatecan karenitecina
N NO2
O O O
N N
O N N
O O
HO HO
O O
lurtotecan rubitecan
Fig. 49. Structuri chimice ale unor derivaţi semi/sintetici ai

camptotecinei
Recent a fost dezvoltată o nouă familie de derivaţi ai camptotecinei.

Aceşti analogi cunoscuţi sub numele de homocamptotecine prezintă un al 7-
lea atom în nucleul lactonic (ciclul E), au o stabilitate plasmatică crescută şi
o acţiune mai puternică de inhibare a topoizomerazei I, prin comparaţie cu
derivaţii convenţionali, la care ciclul E este hexaciclic; un astfel de exemplu
este diflomotecanul.

F
O
N
F N
O
E
O
OH
diflomotecan
Actual, camptotecina necesară industriei farmaceutice provine doar

prin extracţia din produsul vegetal. Se consideră astfel că 1000 kg de
alcaloid se obţin din 3 milioane de seminţe ceea ce este echivalent la 750000
de arbori de 15 ani vechime sau din 9 milioane kg de ramuri echivalent la
500000 arbori de aceeaşi vârstă.
- Camptosar® (Pharmacia & Upjohn, SUA), fiole (2 ml, 5 ml) ce
conţin 20 mg/ml clorhidrat de irinotecan trihidrat;
- Campto (Rhône Poulenc Rorer, Franţa), fiole 5 ml, cu 20 mg/ml
clorhidrat de irinotecan trihidrat;
- Hycamtin (GlaxoSmithkline, Marea Britanie), fiole cu clorhidrat de
topotecan echivalent la 4 mg topotecan bază; capsule cu 0,25 mg şi
respectiv, 1 mg topotecan.
IV.5.8. Uncariae cortex

Produsul este constituit din scoarţele rădăcinilor speciei Uncaria
tomentosa (Willd. ex Schult.) D. C., din familia Rubiaceae.
În scop terapeutic se mai prelucrează de la această specie, rădăcinile,
frunzele şi scoarţa de pe tulpini.
Genul Uncaria cuprinde 34 de specii larg răspândite în regiunile
tropicale, incluzând Asia de Sud Est, America de Sud şi Africa.
Specia de provenienţă, Uncaria tomentosa, este originară din
America Centrală şi de Sud şi se prezintă ca fiind o plantă căţărătoare cu
frunze simple, opuse, eliptice sau ovate; caracteristică frunzelor este
existenţa unor spini recubaţi, lemnoşi, dispuşi în perechi ca nişte ghimpi, de
unde şi denumirea de ”cat’s claw” (gheara pisicii, gheara mâţei) sub care
mai este cunoscută specia. Florile hermafrodite şi sesile sunt pe tipul 5,
având o culoare alb-gălbuie.

Obţinere
Produsul vegetal se recoltează de la plante din flora spontană şi se
usucă în aer liber.
Peste 150 de compuşi au fost izolaţi şi identificaţi în genul Uncaria,
constituenţii cei mai importanţi fiind alcaloizii.
Uncaria tomentosa este specia cu numărul cel mai mare de compuşi
identificaţi (în jur de 50).
Alcaloizii principali sunt de mai multe tipuri, şi anume:
• alcaloizi oxindolici: mitrafilina, izomitrafilina, rincofilina,
izorincofilina şi N-oxizii lor;
• uncarine. Reprezintă un grup aparte de alcaloizi oxindolici,
având un nucleu spirociclic cuplat cu cel indolic. Din această
categorie fac parte: uncarina C (pteropodina), uncarina E
(izopteropodina), uncarina D (speciofilina), N-oxidul
uncarinei F;
• alcaloizi indolici, dintre care au fost evidenţiaţi:
dihidrocorinanteina, hirsutina şi N-oxidul acesteia, hirsuteina;
• glicoalcaloizi: lialozida, strictozamida, 3,4-dehidro-5(S)-
carboxistrictozidina (fig. 50).
Dintre toţi alcaloizii, mitrafilina este cel mai cunoscut compus, fiind
identificată în 20 din cele 34 de specii ale genului.
CH3 CH3
H N O H N O
NH O H NH O H
COOCH3 COOCH3
mitrafilina izomitrafilina
CH3 CH3
H H
H N O H N O
NH O H NH O H
COOCH3 COOCH3
pteropodina izopteropodina

H3C O
H
CH3
COOCH3 H
H
N
N O
H
O NH O H
NH COOCH3
speciofilina uncarina F
NH NH
N N
H H
O O
H C2H5 H C2H5
H H
OCH3 OCH3
H3COOC H3COOC
rincofilina izorincofilina
H
N
NH H H
OCH3
H3COOC
hirsutina: R = etil; hirsuteina: R = vinil
COOH
N N
NH NH
O-Glu O-Glu
H H
O O
H3COOC H3COOC
lialozida 3,4-dehidro-5(S)-carboxistrictozidina
Fig. 50. Structurile alcaloizilor principali din Uncaria tomentosa

(Glu = glucozil)

Există două chemotipuri de Uncaria tomentosa care diferă prin

precursorii biogenetici ai alcaloizilor prezenţi în scoarţa rădăcinilor: unul
dintre chemotipuri conţine în principal alcaloizii oxindolici pentaciclici
(pteropodina, izopteropodina, mitrafilina, izomitrafilina, uncarina F,
speciofilina), iar celălalt se caracterizează prin prezenţa alcaloizilor
oxindolici tetraciclici (rincofilina, izorincofilina).
Alături de alcaloizi, produsul vegetal mai conţine:
- glicozide ale acidului chinovic;
- fitosteroli (stigmasterol, campesterol, β-sitosterol);
- triterpene pentaciclice: acid oleanolic, acid ursolic, acizi
uncarinici (acizi cu schelet de tip ursan şi oleanan);
- taninuri catehice.
Uncaria tomentosa reprezintă una dintre cele mai importante plante
medicinale pentru unele populaţii din America de Sud, aşa cum este cazul
tribului Ashaninka din Peru. Preoţii tribului foloseau planta în mod exclusiv
pentru a ”influenţa” comunicarea între dimensiunea fizică şi cea spirituală a
omului. Extractele apoase din scoarţe erau utilizate ca remediu pentru o
varietate largă de afecţiuni: alergii, artrită, astm, hemoragii, reumatism,
inflamaţii ale tractului urinar, infecţii virale, gonoree, dizenterie, tumori şi în
scop contraceptiv.
În medicina cultă, specia a fost obiectul a diferite studii in vitro şi pe
animale de experienţă, fiind investigate îndeosebi proprietăţile antiinfla-
matoare, antitumorale, antioxidante, antimutagene şi imunostimulatoare ale
produsului sau ale unora dintre constituenţii săi.
a) acţiune antiinflamatoare
• extracte apoase şi cloroform-metanolice din scoarţe de U.
tomentosa au demonstrat acţiune antiinflamatoare în testul edemului
labei de şobolan, indus de carrageenan;
• in vitro, pentru un extract apos din scoarţe de U. tomentosa s-a
evidenţiat o acţiune de protecţie faţă de stresul oxidativ; totodată la
şobolani, extractul atenuează inflamaţia intestinală cronică provocată
de administrarea de indometacin;
• comparându-se acţiunea antiinflamatoare a două extracte din
scoarţă de U. tomentosa, unul hidroalcoolic (etanol-apă = 4:1) şi
celălalt apos, s-a constatat că pe modelul edemului labei de şoarece,
extractul hidroalcoolic are o activitate mai potentă şi suprimă
activarea NF-kB într-un grad mai mare decât extractul apos. De fapt

se consideră că unul din principalele mecanisme antiinflamatoare

constă tocmai în prevenirea activării factorului nuclear kappa B (NF-
kB).
Se apreciază că proprietăţile antiinflamatoare ale speciei rezultă dintr-
un sinergism de acţiune a constituenţilor săi, iar pe lângă alcaloizi, un
rol important îl au şi glicozidele acidului chinovic.
Pentru obţinerea produsului vegetal folosit ca antiinflamator se
prelucrează şi o altă specie de Uncaria şi anume, U. guianensis
(Aubl.) Gmel. Aceasta din urmă s-a dovedit mult mai activă decât U.
tomentosa; deoarece conţinutul său în alcaloizi oxindolici este mai
mic, s-a sugerat că acţiunea antiinflamatoare este independentă de
conţinutul total de alcaloizi, important fiind fitocomplexul existent.
b) acţiune antivirală
• teste in vitro au dovedit că glicozidele acidului chinovic acţionează
antiviral faţă de virusul stomatitei veziculare şi rinovirusurilor de tip
1B.
c) acţiune antioxidantă
• extractele metanolice obţinute din scoarţele şi rădăcinile de U.
tomentosa au demonstrat, in vitro, proprietăţi de scavenger de
radicali liberi de oxigen (inclusiv de radicali hidroxil). Se pare că
responsabili de această acţiune sunt o serie de proantocianidoli
(cinconain 1a şi 1b) prezenţi în aceste extracte; alcaloizii totali nu au
efect antioxidant.
d) acţiune antimutagenă
• extractele din scoarţele plantei s-au dovedit a avea, in vitro, efect
antimutagen faţă de fotomutageneza indusă la Salmonella
typhimurium TA 102. Proprietăţile antioxidante ale speciei pot
explica, cel puţin în parte, acţiunea antimutagenă.
e) acţiune imunostimulatoare
• in vitro şi in vivo, U. tomentosa a demonstrat o acţiune
imunostimulatoare puternică imprimată de alcaloizii oxindolici
pentaciclici (POA). Aceştia stimulează eliberarea factorului de
reglare a proliferării limfocitelor de la nivelul celulelor endoteliale şi
intensifică accentuat fagocitoza. Alcaloizii tetraciclici antagonizează
acţiunea celor pentaciclici. Datorită acestui fapt, amestecurile celor
două chemotipuri ale plantei sunt necorespunzătoare pentru uz

terapeutic, exceptând situaţia în care ele conţin mai puţin de 0,02%

alcaloizi oxindolici tetraciclici.
In vitro, extracte din scoarţa de pe tulpini stimulează producţia de
IL-1 şi IL-6 în macrofagele alveolare de şobolan, dependent de
concentraţie şi potenţează producţia acestor citokine în macrofagele
lipopolizaharid-stimulate.
f) alte acţiuni
• la pisici şi câini, rincofilina prezintă efecte inotrop negative, ceea ce
contribuie la o acţiune hipotensivă; de asemenea, izorincofilina
dezvoltă proprietăţi hipotensive la şobolani şi câini;
• totodată, rincofilina inhibă ex vivo, la şobolani şi iepuri, agregarea
plachetară. Ea creşte nivelul serotoninei în cortexul de şobolan şi
reduce concentraţia dopaminei în cortex, amigdală şi măduva
spinării;
• hirsutina este un blocant ganglionar puternic; inhibă canalele de
calciu, în aorta de şobolan, diminuând calciul intracelular.
Produsul este folosit în afecţiuni inflamatorii fiind recomandat un
dozaj de 250-1000 mg pulbere/zi sau echivalent la 10-30 mg alcaloizi totali
sau 60 ml decoct administrat dimineaţa pe stomacul gol. Decoctul se prepară
astfel: peste 30 g de pulbere se adaugă 800 ml apă, se lasă în repaus 45-50
minute, apoi se fierbe până se concentrează la 500 ml extract; după răcire se
filtrează şi se păstrează la rece.
În ceea ce priveşte efectele adverse ale produsului vegetal, s-a
raportat un caz de insuficienţă renală acută la o pacientă peruviană cu lupus
eritematos care a utilizat în acelaşi timp un preparat pe bază de Uncaria
tomentosa în paralel cu tratamentul său obişnuit (prednison, atenolol,
furosemid, nifedipin, metolazon). La o lună după întreruperea administrării
preparatului cu Uncaria, parametrii funcţiei renale s-au ameliorat
considerabil.
La administrarea timp îndelungat (8 săptămâni) s-a constatat o
reducere a nivelului de progesteron şi estradiol.
Nu există date referitoare la interacţiuni ale produsului vegetal cu alte
medicamente. Se consideră totuşi că extractele obţinute din chemotipul
pentaciclic de Uncaria tomentosa trebuie evitate la pacienţii cu risc de reject
de organ.
Utilizarea preparatelor pe bază de Uncaria tomentosa este
contraindicată în sarcină, alăptare şi la copiii mai mici de 3 ani.

În medicina tradiţională a diferitelor popoare se utilizează şi alte

specii de Uncaria, întrebuinţările fiind foarte variate, după cum se observă şi
din tabelul 21.
Tabelul 21. Alte specii de Uncaria folosite în lume
Specie Provenienţă Utilizare

Uncaria gambier Malaiezia, Singapore, • extracţia materialului tanant
(Hunt). Roxb. Sumatra, Borneo denumit gambir.
U. guianensis (Aubl.) Bazinul Amazonului, • cancer,
Gmel. Bangladesh • artrită,
• diabet,
• boli inflamatorii.
U. hirsuta Havil. Taiwan, China • hipertensiune,
• component al remediului
tradiţional chinezesc
”Gou-teng”.
U. glabrata DC sin. Malaiezia, Sumatra, • antidot în intoxicaţiile
U. lanosa var. Java, Borneo alimentare.
U. glabrata (Bl.)
Ridsd.
U. machrophylla Wall. China • component al remediului
tradiţional chinezesc
”Gou-teng”.
U. quadrangularis Tailanda de Sud • frunzele se folosesc ca
Geddes. substitut al plantei
Mitragyna speciosa
(”kratom”).
U. rhynchophylla China, Japonia • component al remediilor
(Miq.) Miq. ex Havil. tradiţionale chinezeşti
”Gou-teng” şi „Kampo”,
• hipertensiune,
• convulsii infantile.
U. sinensis (Oliv.) China, Japonia • component al remediului
Havil. tradiţional chinezesc
”Chotoko”,
• spasmolitic,
• analgezic,
• hipertensiune.

BIBLIOGRAFIE
Alcaloizi indolici simpli

Berger M., Gray J.A., Roth B.L. The expanded biology of serotonin. Annual
Review of Medicine. 2009, 60, 355-366
Herbert R.B. The biosynthesis of secondary metabolites-second edition. 1989,
Chapman & Hall, London, 164-165
Husson H.-P. Simple indole alkaloids including β-carbolines and carbazoles. In
The Alkaloids, vol. 36. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., Orlando, 1985, 1-46
Yoshida H., Tsumuki H., Kanehisa K., Corcuera L.J. Release of gramine
from barley leaf surface. Phytochemistry. 1993, 34, 1011-1013
Alcaloizi de tip fizostigmină

Takano S., Ogasawara K. Alkaloids of the Calabar bean. In The Alkaloids,
vol. 36. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., San Diego, 1989, 225-249
Physostigmae semen
Hunter J.M. Muscle function and neuromuscular blockade. In Textbook of
anaesthesia. Eds. Aitkenhead A.R., Smith G., Rowbotham D.J., Churchill
Livingstone Elsevier, Philadelphia, 2002, 80-96
Kutalek R., Prinz A. African Medicinal plants. In Handbook of medicinal plants.
Eds. Yaniv Z., Bachrach U., Haworth Press Inc., Binghamton, 2005, 108-112
Neuwinger H.D. Africa ethnobotany. Poisons and Drugs – chemistry,
pharmacology, toxicology, Chapman & Hall GmbH, Weinheim, 1996, 699-708
Zhao B., Moochhala S.M., Tham S.-Y. Biologically active components of
Physostigma venenosum. Journal of Chromatography B. 2004, 812 (1-2), 183-192
Alcaloizi carbolinici
Brossi A. Mammalian alkaloids II. In The Alkaloids, vol. 43. Ed. Cordell G.A.,
Academic Press Inc., San Diego, 1993, 122-136
Eich E. Solanaceae and Convolvulaceae secondary metabolites-biosynthesis,
chemotaxonomy, biological and economic significance, Springer-Verlag Berlin
Heidelberg, 2008, 213-215
Husson H.-P. Simple indole alkaloids including β-carbolines and carbazoles. In
The Alkaloids, vol. 36. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., Orlando, 1985, 1-46
Passiflorae herba
Barceloux D.G. Medical toxicology of natural substances: foods, fungi,
medicinal herbs, plants and venomous animals, John Wiley & Sons Inc.,
Hoboken, 2008, 558-563
York, 1994, 34-46
Ulmer T., Ulmer B., MacDougal J.M. Passiflora - passionflowers of the
world, Timber Press Inc., Portland, Cambridge, 2004, 66-73

Alcaloizi ergolinici, Secale cornutum

Buchta M., Cvak L. Ergot alkaloids and other metabolites of the genus
Claviceps. In Ergot - the genus Claviceps (Medicinal and aromatic plants-
Industrial profiles). Eds. Křen V., Cvak L., Harwood Academic Publishers,
Amsterdam, 1999, 173-201
De Groot A.N., Van Dongen P.W., Vree T.B., Hekster Y.A., Van
Roosmalen J. Ergot alkaloids. Current status and review of chimical
pharmacology and therapeutic use compared with other oxytocics in obstetrics
and gynaecology. Drugs. 1998, 56 (4), 523-535
Eich E. Solanaceae and Convolvulaceae secondary metabolites-biosynthesis,
chemotaxonomy, biological and economic significance, Springer-Verlag Berlin
Heidelberg, 2008, 215-252
Gröger D., Floss H.G. Biochemistry of ergot alkaloids – achievements and
challenges. In The Alkaloids, vol. 50. Ed. Cordell G.A., Academic Press, San
Diego, London, 1998, 172-212
Keller U. Biosynthesis of ergot alkaloids. In Ergot - the genus Claviceps
(Medicinal and aromatic plants-Industrial profiles). Eds. Křen V., Cvak L.,
Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1999, 95-165
Mingbetti A., Crespi-Perellino N. The history of ergot. In Ergot - the
genus Claviceps (Medicinal and aromatic plants-Industrial profiles). Eds. Křen
V., Cvak L., Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1999, 1-25
Ninomiya I., Kiguchi T. Ergot alkaloids. In The Alkaloids, vol. 38. Ed. Brossi
A., Academic Press Inc., San Diego, 1990, 1-148
Pertz H., Eich E. Ergot alkaloids and their derivatives as ligands for
serotoninergic, dopaminergic and adrenergic receptors. Ergot – the genus
Claviceps (Medicinal and aromatic plants - Industrial profiles). Eds. Křen V.,
Cvak L., Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1999, 411-441
Schiff P.L.Jr. Ergot and its alkaloids. Am J Pharm Educ. 2006, 70 (5), 98
Silberstein S.D., Mccrory D.C. Ergotamine and dihydroergotamine: history,
pharmacology and efficacy. Headache. 2003, 43 (2), 144-166
Alcaloizi monoterpen-indolici
El-Sayed M., Verpoorte R. Catharanthus terpenoid indole alkaloids:
biosynthesis and regulation. Phytochemistry Reviews. 2007, 6 (203), 277-305
O’Connor S.E., Maresh J.J. Chemistry and biology of monoterpene indole
alkaloid biosynthesis. Nat Prod Rep. 2006, 23, 532-547
Zula K.K.G., Liscombe D.K., Ashihara H., Facchini P.I. Alkaloids. In Plant
secondary metabolites: occurence, structure and role in the human diet. Eds.
Crozier A., Clifford M.N., Ashihara H., Blackwell Publishing Ltd., Oxford,
2006, 113-118
Strychni semen
Bosch J., Bonjoch J. Amat M. The Strychnos alkaloids. In The Alkaloids, vol.
48. Ed. Cordell G.A., Academic Press., San Diego, 1996, 75-181

Philippe G., Angenot L., Tits M., Frédérich M. About the toxicity of some
Strychnos species and their alkaloids. Toxicon. 2004, 44 (4), 405-416
Rauwolfiae radix
Benzi G. Pharmacological features of an almitrine-raubasine combination
activity at cerebral level. Eur Neurol. 1998, 39, 31-38
Charveron M., Assié M.B., Stenger A., Briley M. Benzodiazepine agonist-
type activity of raubasine, a Rauwolfia serpentina alkaloid. European Journal
of Pharmacology. 1984, 106 (2), 313-317
Kutalek R., Prinz A. African Medicinal plants. In Handbook of medicinal
plants. Eds. Yaniv Z., Bachrach U., Haworth Press Inc., Binghamton, 2005,
103-108
Neuwinger H.D. African Ethnobotany. Poisons and drugs – chemistry,
pharmacology, toxicology, Chapman & Hall GmbH, Weinhem, 1996, 127-136
Phillips D.D., Chadha M.S. The alkaloids of Rauwolfia serpentina Benth.
Journal of the American Pharmaceutical Association. 2006, 44 (9), 553-567
Stöckigt J. Biosynthesis in Rauwolfia serpentina. Modern aspects of an old
medicinal plant. In The Alkaloids, vol. 47. Ed. Cordell G.A., Academic Press
Inc., San Diego, 1995, 116-123
Vincae minoris herba

Hyams D.E. Cerebral vasodilators and activators. In Clinical pharmacology in
the elderly. Ed. Swift C.G., Marcel Dekker Inc., New York, 1987, 365-402
Lounasmaa M., Tolvanen A. Eburnamine-vincamine alkaloids. In The
Alkaloids, vol. 42. Ed. Cordell G.A., Academic Press Inc., San Diego, 1992, 2-
104
Smeyers Y.G., Smeyers N.J., Randez J.J., Hernandez Laguna A., Galvez
Ruano E. A structural and pharmacological study of alkaloids of Vinca minor.
Molecular Engineering. 1991, 1 (2), 153-160
Talbott S. M., Hughes K. The health professional`s guide to dietary
supplements. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia, 2007,
189-192
Vas A., Gulyas B. Eburnamine derivatives and the brain. Medicinal Research
Reviews. 2005, 25 (6), 737-757
Vincae roseae herba et radix

Attard G., Greystoke A., Kaye S., De Bono J. Update on tubulin-binding
agents. Mise au point sur les agents antimicrotubules. Pathologie Biologie.
2006, 54, 72-84
Braguer D., Barret J.M., McDaid H., Kruczynski A. Antitumor activity of
vinflunine: effector pathways and potential for synergies. Semin Oncol. 2008,
35 (3 suppl 3), S 13-21
Cuendet M., Pezzuto J.M. Antitumor alkaloids in clinical use or in clinical
trials. In Modern alkaloid: structure, isolation, synthesis and biology. Eds.
Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O., Wiley V.C.H Verlag GmbH & Co.,
Weinheim, 2008, 25-29

Duflos A., Kruczynski A., Barret J.M. Novel aspects of natural and modified
Vinca alkaloids. Curr Med Chem Anticancer Agents. 2002, 2 (1), 55-70
Farooqi A.A., Sreeramu B.S. Cultivation of medicinal and aromatic crops.
Universities Press (India) Private Limited, Hyderabad, 2004, 240-248
Frishman W.H., Grattan J.C., Mamtani R. Alternative and complementary
medical approaches in the prevention and treatment of cardiovascular disease.
Current Problems in Cardiology. 2005, 30 (8), 383-459
Hait W.N., Rubin E., Alli E., Goodin S. Tubulin targeting agents. Update on
Cancer Therapeutics. 2007, 2, 1-18
Neuss N., Neuss M.N. The therapeutic use of bisindole alkaloids from
Catharanthus. In The Alkaloids, vol. 37. Ed. Brossi A., Academic Press Inc.,
San Diego, 1990, 229-238
Nobili S., Lipp D., Witort E., Donnini M., Bausi L., Mini E., Capaccioli S.
Natural compounds for cancer treatment and prevention. Pharmacological
Research. 2009, 59 (6), 365-378
Pearce H.L. Medicinal chemistry of bisindole alkaloids from Catharanthus. In The
Alkaloids, vol. 37. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., San Diego, 1990, 145-200
Rahmani R., Zhou X.J. Pharmacokinetics and metabolism of Vinca alkaloids.
Cancer Surv. 1993, 17, 269-281
Ross I.A. Medicinal plants of the world, vol I-chemical constituents, traditional
and modern medicinal uses, Humana Press Inc., Totowa, 2003, 175-185
Synold T.W. Vinca alkaloids. In Cancer clinical pharmacology. Eds.
Schelleus J. H. M., McLeod H.L., Newell D.R., Oxford University Press Inc.,
New York, 2005, 150-160
Van Der Heijden R., Jacobs D.I, Snoeijer W., Hallard D., Verpoorte R. The
Catharantus alkaloids: pharmacognosy and biotechnology. Curr Med Chem.
2004, 11 (5), 607-628
Zhou X.J., Rahmani R. Preclinical and clinical pharmacology of Vinca
alkaloids. Drugs. 1992, 44 suppl., 4, 1-16
***DAZ, 2010, 57 (1), 6-9
Chinae cortex
Frederich M., Tits M. Angenot L. Potential antimalarial activity of indole
alkaloids. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2008, 102 (1), 11-19
Golan D.E., Tashjian A.H.Jr., Armstrong E.J., Armstrong A.W. Principles
of Pharmacology the pathophysiologic basis of drug therapy - second edition.
2008, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 307-329
Harvey R.A., Champe P.C. Pharmacology 4th edition. 2009, Lippincott
Williams & Wilkins, Baltimore, 417-431
Oliveira A.B., Dolabela M. F., Braga F.C., Ja’Come R. L., Varotti F. P.,
Po’voa M.M. Plant-derived antimalarial agents: new leads and efficient
phytomedicines. Part I. Alkaloids. An Acad Bras Cienc. 2009, 81 (4), 715-740
Yohimbe cortex
Barceloux D.G. Medical toxicology of natural substances: foods, fungi,
medicinal herbs, plants and venomous animals, John Wiley & Sons Inc.,
Hoboken, 2008, 627-632

Szántay C., Blasko G., Honty K., Dörnyei G. Corynantheine, yohimbine and
related alkaloids. In The Alkaloids, vol. 27. Ed. Brossi A., Academic Press
Inc., Orlando, London, 1986, 131-146; 251-257
Talbott S. M., Hughes K. The health professional`s guide to dietary
supplements. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia, 2007,
363-366
Camptotheca acuminata
Asano T., Sudo H., Yamazaki M., Saito K. Camptothecin production by in
vitro cultures and plant regeneration in Ophiorrhiza species. Methods Mol Biol.
2009, 547, 337-345
Basili S., Moro S. Novel camptothecin derivatives as topoisomerase I
inhibitors. Expert Opin Ther Pat. 2009, 19 (5), 555-574
trials. In Modern alkaloid: structure, isolation, synthesis and biology. Eds.
Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O., Wiley V.C.H Verlag GmbH &Co.,
Weinheim, 2008, 29-33
Hotta K., Ueoka H. New cytotoxic agents: a review of the literature. Critical
Reviews in Oncology/Haematology. 2005, 55, 45-65
Jazieh A.R., Komrokji R., Gupta A., Patil S., Flora D., Knapp M., Issa M.,
Abdel Karim N. Phase II trial of thalidomide, irinotecan and gemcitabine in
chemonaive patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer Invest.
2009, 27 (9), 932-936
Kroep J.R., Gelderblom H. Diflomotecan, a promising homocamptothecin for
cancer therapy. Exper Opin Investig Drugs. 2009, 18 (1), 69-75
Liew S.T., Yang L.X. Design, synthesis and development of novel
camptothecin drugs. Curr Pharm Des. 2008, 14 (11), 1078-1097
Liu W.Z., Wang Z.F. Accumulation and localization of camptothecin in
young shoot of Camptotheca acuminata. Zhi Wu Sheng Li Yu Fen Zi Sheng Wu
Xue Xue Bao. 2004, 30 (4), 405-412
Lorence A., Nessler C.L. Camptothecin, over four decades of surprising
findings. Phytochemistry. 2004, 65, 2735-2749
Oberlies N.H., Krole D.J. Camptothecin and taxol: historic achievements in
natural products research. J. Nat. Prod. 2004, 67 (2), 129-135
Pérez Martinez A., Contra T., Scaglione C., Diaz Pérez M.A., Madero
López L. Topotecan for pediatric patients with resistant and recurrent solid
tumors. An Pediatr. 2003, 59 (2), 143-148
Ping Y.H., Lee H.C., Lee J.Y., Wu P.H., Ho L.K., Chi C.W., Lu M.F.,
Wang J.J. Anticancer effects of low-dose 10-hydroxycamptothecin in human
colon cancer. Oncol Rep. 2006, 15 (5), 1273-1279
Pommier Y. DNA topoisomerase I inhibitors: chemistry, biology and
interfacial inhibition. Chem Rev. 2009, 109 (7), 2894-2902
Pratesi G., Beretta G.L., Zunino F. Gimatecan, a novel camptothecin with a
promising preclinical profile. Anticancer Drugs. 2004, 15 (6), 545-552

Robati M., Holtz D., Dunton C.J. A review of topotecan in combination

chemotherapy for advanced cervical cancer. Ther Clin Risk Manag. 2008, 4 (1),
213-218
Robert J., Rivory L. Pharmacology of irinotecan. Drugs Today. 1998, 34 (9),
777-803
Sirikantaramas S, Asano T., Sudo H., Yamazaki M., Saito K.
Camptothecin: therapeutic potential and biotechnology. Curr Pharm
Biotechnol. 2007, 8 (4), 196-202
Sriram D., Yogeeswari P., Thirumurugan B., Bal T.R. Camptothecin and its
analogues: a review on their chemotherapeutic potential. Nat. Prod Res. 2005,
19 (4), 393-412
Teicher B.A. Next generation topoisomerase I inhibitors: rationale and
biomarker strategies. Biochem Pharmacol. 2008, 75 (6), 1262-1271
Torck M., Pinkas M. Camptothecin and derivatives: a new class of antitumor
agents. J Pharm Belg. 1996, 51 (4), 200-207
Srivastava V., Negi A.S., Kumar J.K., Gupta M.M., Khamja S.P. Plant
based anticancer molecules: a chemical and biological profile of some
important leads. Bioorg Med Chem. 2005, 13 (21), 5892-5908
Valletta A., Santamaria A.R., Pasqua G. CPT accumulation in the fruit and
during early phases of plant development in Camptotheca acuminata Decaisne
(Nyssaceae). Nat Prod Res. 2007, 21 (14), 1248-1255
Yamazaki Y., Urano A., Sudo H., Kitajima M., Takayama H., Yamazaki
M., Aimi N., Saito K. Metabolite profiling of alkaloids and strictosidine
synthase activity in camptothecin producing plants. Phytochemistry. 2003, 62
(3), 461-470
Zhang J., Yu Y., Liu D., Liu Z. Extraction and composition of three naturally
occuring anticancer alkaloids in Camptotheca acuminata seed and leaf extracts.
Phytomedicine. 2007, 14 (1), 50-56
Uncariae cortex
Amaral S., Mira L., Nogueira J.M., da Silva A.P., Florêncio H.M. Plant
extract with antiinflammatory properties - a new approach for characterization
of their bioactive compounds and establishement of structure-antioxidant
activity relationships. Biorg Med Chem. 2009, 17 (5), 1876-1883
Carvalho M.V., Penido C., Siani A.C., Valente L.M., Henriques M.G.
Investigations on the anti-inflammatory and antiallergic activities of the leaves
of Uncaria guianensis (Aublet.) J.F. Gmelin. Inflammopharmacology. 2006, 14
(1-2), 48-56
Cisneros F.J., Jayo M., Niedziela L. An Uncaria tomentosa (cat’s claw)
extract protects mice against ozone-induced lung inflammation. J.
Ethnopharmacol. 2005, 96 (3), 355-364
Erowele G.I., Kalejaiye A.O. Pharmacology and therapeutic uses of cat’s
claw. Am. J. Health Syst Pharm. 2009, 66 (11), 992-995

Hardin S.R. Cat’s claw: An Amazonian vine decreases inflammation in

osteoarthritis. Complement Ther Clin Pract. 2007, 13 (1), 25-28
Heitzman M.E., Neto C.C., Winiarz E., Vaisberg A.J., Hammond G.B.
Ethnobotany, phytochemistry and pharmacology of Uncaria (Rubiaceae).
Phytochemistry. 2005, 66 (1), 5-29
Gonçalves C., Dinis T., Batista M.T. Antioxidant properties of
proanthocyanidins of Uncaria tomentosa bark decoction: a mechanism for anti-
inflammatory activity. Phytochemistry. 2005, 66 (1), 89-98
Kitajima M., Hashimoto K., Sandoval M., Aimi N., Takayama H. New
oleanan-type triterpene and cincholic acid glycosides from Peruvian “Una de
Gato” (Uncaria tomentosa). Chem Pharm Bull. 2004, 52 (10), 1258-1261
Laus G. Advances in chemistry and bioactivity of the genus Uncaria. Phytother
Res. 2004, 18 (4), 259-274
Mur E., Hartig F., Eibl G., Schirmer M. Randomized double blind trial of an
extract from the pentacyclic alkaloid chemotype of Uncaria tomentosa for the
treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2002, 29 (4), 678-681
Pilarski R., Zielinski H., Ciesiolka D., Gulewicz K. Antioxidant activity of
ethanolic and aqueous extracts of Uncaria tomentosa (Willd.) D.C. J.
Ethnopharmacol. 2006, 104 (1-2), 18-23
Reinhard K.H. Uncaria tomentosa (Willd.) D.C.: cat’s claw, ũna de gato or
savéntaro. J Altern Complement Med. 1999, 5 (2), 143-151
Sandoval M., Okuhama N.N, Zhang X. J., Condolezo L.A., Lao J., Angeles
F.M., Musah R.A., Bobrowski P., Miller M.J. Anti-inflammatory and
antioxidant activities of cat’s claw (Uncaria tomentosa and Uncaria guianensis)
are independent of their alkaloid content. Phytomedicine. 2002, 9 (4), 325-337
Shi J.S., Yu J.X., Chen X. P., Xu R.X. Pharmacological actions of Uncaria
alkaloids, rhynchophylline and isorhynchophylline. Acta Pharmacol Sin. 2003,
24 (2), 97-101
Xin W.B., Gu P., Chou G.X., Wang Z.T. Studies on alkalodial constituents in
leaves of Uncaria hirsuta. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2008, 33 (17), 2124-
2128
Yuan D., Ma B., Wu C., Yang J., Zhang L., Liu S., Wu L., Kano Y.
Alkaloids from the leaves of Uncaria rhynchophylla and their inhibitory activity
on NO production in lipopolysaccharide-activated microglia. J Nat Prod. 2008,
71 (7), 1271-1274
Zeng K., Thompson K. E., Yates C.R., Miller D.D. Synthesis and biological
evaluation of quinic acid derivatives as anti-inflammatory agents. Bioorg Med
Chem Lett. 2009, 19 (18), 5458-5460.

”Dacă am cunoaşte toate tainele Universului,
am cădea îndată într-un plictis enorm.”
Anatole France
Capitolul 5
ALCALOIZI DERIVAŢI
DE LA FENILALANINĂ ŞI TIROZINĂ
Reprezintă o clasă foarte eterogenă de compuşi şi al doilea cel mai
numeros grup după alcaloizii proveniţi de la triptofan.
În scop terapeutic se utilizează în special alcaloizii cu nucleu
izochinolinic sau derivaţi ai acestei structuri.
În regnul vegetal, nucleul izochinolinic se formează prin ciclizarea
fenilalaninei sau a omologilor săi, tirozina şi dopamina. La rândul său,
fenilalanina rezultă din acidul fosfoenolpiruvic şi eritrozo-fosfat, pe calea
acidului şikimic.
COOH COOH HO
NH2 NH2 NH2

HO HO
fenilalanina tirozina dopamina
În procesul de biosinteză, fenilalanina, tirozina sau dopamina ori

produşii lor de degradare (acid fenilacetic, fenetilamina) reacţionează de
obicei cu un alt aminoacid în prealabil dezaminat (aldehidă, cetoacid) sau
mai rar, cu o unitate izopren.
Datorită faptului că în acest proces participă frecvent derivaţii
hidroxilaţi ai fenilalaninei, o caracteristică structurală a acestui grup de
alcaloizi o constituie substituţia cu grupări hidroxi, metoxi sau epoxi.
Răspândire
Se găsesc în numeroase familii, atât la plantele inferioare, cât şi la
cele superioare, precum: Amarylidaceae, Asclepiadaceae, Berberidaceae,
Alcaloizi derivaţi de la fenilalanină şi tirozină
Cactaceae, Fabaceae, Fumariaceae, Lauraceae, Liliaceae, Monimiaceae,

Menispermaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae.
Distribuţia alcaloizilor de acest gen se caracterizează prin
următoarele aspecte, şi anume:
- există alcaloizi care sunt caracteristici unei singure specii
(spre exemplu, morfina din Papaver somniferum L.);
- alţi alcaloizi se regăsesc în două sau mai multe specii ale
aceluiaşi gen (tebaina în Papaver somniferum şi Papaver
bracteatum Lindl.) sau în mai multe genuri ale aceleiaşi
familii (androcimbina din genurile Androcymbium,
Colchicum, Kresysigia, Schelhammeria din familia
Liliaceae);
- unii alcaloizi sunt specifici pentru mai multe familii înrudite
(cheilantifolina din Corydalis sp. şi Fumaria sp. - familia
Fumariaceae, precum şi Argemone sp. şi Piper sp., din
familia Papaveraceae) sau se găsesc în familii neînrudite
între ele;
- există alcaloizi caracteristici unor taxoni superiori.
În plante, derivaţii de la fenilalanină pot apare alături de alcaloizi
aparţinând unor alte grupe structurale. Astfel, în rădăcinile de Withania
somnifera (L.) Dunal, pe lângă alcaloizii tropanici, pirolidinici şi
iohimbanici, s-a identificat witasomnina, un derivat de fenilalanină.
Clasificare. Biosinteză
În funcţie de natura precursorului ce reacţionează în cadrul
biosintezei cu fenilalanina/derivaţi ai acesteia, se disting următoarele tipuri
structurale de alcaloizi:
1. Fenetilamine şi fenetilamide. Sunt alcaloizi la care în procesul
de biogeneză, fenilalanina nu suferă transformări profunde. În
cazul acestor compuşi atomul de azot se află plasat într-o catenă
laterală, ei fiind conform clasificării lui Hegnauer, protoalcaloizi.
Principalele structuri de acest tip sunt: L-efedrina, capsaicina şi
catina (norpseudoefedrina).
OH HO
H
NH-CH 3
NH
H H3CO
CH3 O
L-efedrina capsaicina

2. Alcaloizi tetrahidroizochinolinici simpli. Se formează prin

reacţia dintre arilalchilamine şi formaldehidă (derivat al
acesteia). Cei mai cunoscuţi alcaloizi de acest tip sunt
anhalamina şi anhalonidina.
H3CO H3CO
NH NH
H3CO H3CO
OH OH CH3
anhalamina anhalonidina
3. Alcaloizi benziltetrahidroizohinolinici. La formarea nucleului

de bază participă doi aminoacizi, tirozina şi fenilalanina. Se
caracterizează printr-o mare varietate structurală şi
farmacologică, principalii derivaţi din acest subgrup fiind:
- alcaloizi cu nucleu benzilizochinolinic: papaverina;
- alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici: D-tubocurarina;
- alcaloizi cu nucleu aporfinic: boldina, glaucina;
- alcaloizi cu nucleu protoberberinic: berberina, hidrastina;
- alcaloizi cu nucleu morfinanic: morfina, codeina, tebaina.
OCH3
H3C
N+
OH
H3C
O
H3CO H
. Cl-
N
H3CO H
OCH3 O CH3
HO N+
H
OCH3 H3CO
papaverina clorhidratul D-tubocurarinei

HO
N O
H3CO CH3
N+
O
OCH3
H3CO
OH OCH3
boldina berberina
N CH3 HO
O
H O
O
H O
N CH3
OCH3
H
OCH3 HO
β-hidrastina morfina
4. Alcaloizi fenetilizochinolinici. La elaborarea nucleului lor

participă pe lângă amina aromatică, o moleculă de acid
fenilpropanic (acid cinamic). Cel mai important reprezentant din
punct de vedere terapeutic este colchicina.
H
H3CO
N COCH3
H3CO H
OCH3
O
OCH3
colchicina
5. Alcaloizi monoterpen-izochinolinici. La biogeneza lor participă

pe lângă aminoacizi aromatici (dopamina) şi o unitate
monoterpenică reprezentată de secologanozidă, compus implicat
şi în elaborarea alcaloizilor monoterpen-indolici. Din punct de

vedere al utilităţii terapeutice, alcaloidul major al seriei este

emetina.
H3CO
N
H3CO
H
H
H
NH
OCH3
OCH3
emetina
6. Alcaloizi din familia Amarylidaceae. Se obţin prin

transformarea oxidativă intramoleculară a unui precursor de tip
C6C2-N-C6C1. La rândul său, acesta provine de la 2 aminoacizi
aromatici (fenilalanina şi tirozina). Importanţă terapeutică
prezintă galantamina.
OH
N CH3
O
H3CO
galantamina
Extracţie, analiză
Procedeele de extracţie se conduc după indicaţiile prezentate la
capitolul de generalităţi.
În analiza şi controlul alcaloizilor proveniţi biogenetic de la
fenilalanină se aplică foarte mult cromatografia în fază lichidă de înaltă
performanţă (HPLC).

Datorită marii diversităţi structurale a alcaloizilor ce aparţin acestei
clase, acţiunile biologice determinate sunt şi ele foarte diferite, astfel încât
acestea sunt discutate pentru fiecare produs vegetal sau alcaloid în parte. În
tabelul 22 sunt menţionaţi unii dintre alcaloizii reprezentativi împreună cu
acţiunile lor principale.
Tabelul 22. Alcaloizi importanţi derivaţi de la fenilalanină

Alcaloid Acţiune farmacologică

morfina analgezică, deprimantă SNC
codeina antitusivă
papaverina antispastică
glaucina antitusivă
D-tubocurarina curarizantă
efedrina simpatomimetică, stimulantă SNC
berberina coleretică, colecistokinetică, antimicrobiană, hipotensivă, antiaritmică
emetina antiamebiană, expectorantă, imunomodulatoare
colchicina antimitotică, antigutoasă
chelidonina coleretică, spasmolitică, analgezică
capsaicina stomahică, antiinflamatoare, analgezică (extern)
galantamina anticolinesterazică, analgezică
V.1. Fenetilamine şi fenetilamide

Reprezintă structuri derivate de la fenilalanină pentru care
organismul vegetal nu necesită un sistem enzimatic foarte complex, deoarece
molecula aminoacidului precursor suportă modificări reduse pe traseul
transformării sale.
Atomul de azot aparţine unei funcţii aminice sau amidice ce se
găseşte plasată într-o catenă laterală a heterociclului, astfel încât aceşti
compuşi sunt protoalcaloizi.
Deşi unii compuşi de acest tip sunt ubicuitari găsindu-se în plante
foarte îndepărtate din punct de vedere evolutiv, alcaloizii importanţi
terapeutic sunt puţini (efedrina, pseudoefedrina, capsaicina) şi se găsesc într-
un număr limitat de produse vegetale.
Câţiva dintre reprezentanţii importanţi ai grupului sunt redaţi în
tabelul 23.

Tabelul 23. Alcaloizi de tip fenetilamine şi fenetilamide
Provenienţa
Alcaloid Structura chimică
vegetală
Ephedra sp.,
H OH Catha edulis
NH-CH 3 (Vahl) Forssk ex
Endl., Aconitus
(-)-efedrina H sp., Taxus
CH3 baccata L.,
Roemeria
refracta DC.
OH
H
NH CH3 Ephedra sp.,
(+)-pseudo-
Roemeria
efedrina H
refracta
CH3
OH
H
(+)-norpseudo- NH2
Catha edulis,
efedrina
H Ephedra sp.
(catina)
CH3
O
NH2
(-)-catinona Catha edulis
H
CH3
Claviceps
purpurea (Fr.)
Tul., Capsella
bursa pastoris
(L.) Medik.,
Sarothamnus
scoparius (L.)
K. Koch, Yucca
sp., Chelidonium
tiramina
majus L.,
NH2
HO Hordeum
vulgare L.,
mazăre, vinete,
avocado,
banane, ananas,
alune, nuci de
cocos, smochine,
zmeură

Provenienţa
Alcaloid Structura chimică
vegetală
Anhalonium
fissuratum
Engelm.,
Hordeum
vulgare,
Trichocereus
hordenina
HO N candicans
CH3 (K. Schmann)
H3C
Britton & Rose,
T. lamprochlorus
(Lemaire) Britton
& Rose
Anhalonium
lewinii
Hennings,
H3CO Echinocactus
williamsii Lem.
ex Salm-Dyck,
mescalina NH2
H3CO Opuntia
cylindrica (Juss.
OCH3
ex Lam.) DC,
Trichocereus
terscheckii
Britton & Rose
HO
capsaicina H3CO
NH Capsicum sp.
Unele fenetilamine acţionează simpatomimetic (efedrina şi derivaţii

săi, catinona, tiramina), alţi compuşi (mescalina şi derivaţii N-
metiltriptaminici) au proprietăţi halucinogene, inducând halucinaţii similare
celor produse de LSD.
Capsaicina prezintă proprietăţi rubefiante, antiangiogene şi
analgezice la aplicare externă.
Folosirea concomitentă a produselor ce conţin tiramină şi a
medicamentelor de tip IMAO induce crize hipertensive, datorită eliberării
catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina, dopamina). Totodată, la anumite
persoane, aportul de tiramină a fost asociat cu apariţia crizelor de migrenă.

PRODUSE VEGETALE
V.1.1. Ephedrae herba

Produsul vegetal este constituit din părţile aeriene recoltate de la mai
multe specii de Ephedra: E. sinica Stapf., E. equisetina Bunge, E. intermedia
Schrenk et C.A. Meyer, E. geriardiana Wall. ex Stapf., E. distachya L., E.
major Host, din familia Ephedraceae.
În România mai răspândită este specia E. distachya denumită popular
cârcel; ea se întâlneşte în Cheile Turzii şi în Dobrogea.
În medicina tradiţională chinezească, specia E. sinica mai este
cunoscută sub denumirile de Cao Ma Huang sau Ma Huang, acestea
referindu-se la gustul şi culoarea produsului vegetal (în limba chinezească
ma = astringent, huang = galben).
Cele mai multe specii de Ephedra sunt originare din Asia (E. sinica,
E. equisetina-China; E. intermedia, E. geriardiana –India, Pakistan), dar se
întâlnesc şi în America de Nord şi Europa (E. distachya).
Ephedrae sp. sunt arbuşti dioici, ramificaţi, înalţi de până la 90 cm.
Ramurile sunt subţiri, striate fin longitudinal, cu noduri şi internoduri.
Uneori, vârfurile ramurilor se răsucesc ca un cârcel, de unde şi denumirea
populară a speciei. Frunzele sunt transformate în solzi mici membranoşi,
dispuşi opus la nivelul nodurilor. Florile sunt unisexuat dioice. Inflorescenţa
masculă este formată din 2-8 perechi de stamine dispuse pe un ax scurt.
Inflorescenţa femelă este constituită dintr-un ovul înconjurat de 2-4 perechi
de bractee care, la maturitate, devin roşii şi cărnoase. Fructul este o bacă
falsă de culoare roşietică. Produsul vegetal are o culoare verde-cenuşie şi un
gust astringent, uşor camforat.
Obţinere
Partea aeriană se recoltează în timpul înfloririi, iar ramurile tinere se
pot recolta şi toamna.
Produsul vegetal conţine 0,5-2% alcaloizi, alături de componente
volatile (terpineol, limonen, terpinen-4-ol, linalool, tetrametilpirazină),
flavone (glicozide ale apigenolului şi cvercetolului), proantocianidoli, acizi
polifenolcarboxilici (acizii cafeic, clorogenic), glicani (efedrani), acizi
organici (acizii oxalic, citric, malic).
Constituentul major al fracţiunii alcaloidice este (-)-efedrina (1-fenil-2-
metilaminopropan-1-ol), ce reprezintă 40-90% din totalul alcaloidic. Ea a fost

izolată pentru prima dată în stare pură de către chimistul japonez Nagayoshi
Nagai, în 1887, sinteza chimică realizându-se în 1927. Efedrina naturală este
levogiră, având configuraţie (1R, 2S). În produsul vegetal, efedrina este
secondată de izomerul său dextrogir, (+)-pseudoefedrina cu configuraţie (1S,
2S); în specia E. intermedia, pseudoefedrina este alcaloidul dominant.
Alţi alcaloizi fenetilaminici izolaţi din Ephedrae herba sunt: (-)-
norefedrina, (+)-norpseudoefedrina, (-)-metilefedrina, (+)-metilpseudoefedrina.
Produsul vegetal mai conţine cantităţi mici de orantină (alcaloid
macrociclic derivat de la spermidină), efedroxan (3,4-dimetil-5-
feniloxazolidonă) şi compuşi 5-feniloxazolidinici.
Din rădăcinile speciilor de Ephedra s-au izolat şi alţi alcaloizi
(efedradinele A-D, maokonina, feruloilhistamina), precum şi bisflavonoli
(mahuaninele A-D) (fig. 51).
OH OH OH
H H H
NH-CH 3 NH2
NH CH3
H H H
CH3 CH3 CH3
(-)-efedrina (+)-pseudoefedrina (-)-norefedrina

CH3
OH H3C N
H
NH2 O
O
H
CH3
(+)-norpseudoefedrina efedroxan
OH
HO O NH
O
O
OH
NH N
OH NH
O OH O
HO OH OH
mahuanina A efedradina A
Fig. 51. Constituenţi chimici din Ephedrae sp.
Biosinteză
Fenilalanina este transformată în acid benzoic trecând prin stadiul
intermediar de benzaldehidă. Prin cuplarea acidului benzoic cu acidul piruvic
rezultă (S)-(-)-2-amino-1-fenilpropan-1-ona, precursorul direct al efedrinei şi
derivaţilor săi.
Izolare
Efedrina obţinută prin extracţia materialul vegetal prin procedee
uzuale (alcalinizarea produsului vegetal pulverizat, epuizarea cu benzen,
extracţia fazei organice cu soluţie de acid clorhidric, concentrarea fazei acide
şi cristalizarea alcaloidului brut) nu mai satisface cerinţele actuale ale
industriei farmaceutice. De aceea, astăzi cea mai mare parte a efedrinei de uz
farmaceutic provine prin sinteză chimică. În general, prin tehnicile pur
chimice se obţine compusul racemic cunoscut şi sub denumirea de efetonină.
Mai există şi un procedeu de biosinteză dirijată a efedrinei cu ajutorul
ciupercilor, fiind prima metodă de acest fel aplicată la nivel industrial pentru
o substanţă medicamentoasă.
În acest scop, într-un mediu de cultură glucozat în care se cultivă
Saccharomyces cerevisiae, se adaugă benzaldehidă, care va fi transformată
de ciupercă într-o cetonă optic activă. Sinteza propriu-zisă a acestei cetone
este realizată de drojdii din benzaldehida adăugată în mediul de cultură şi
acetaldehida rezultată pe calea piruvatului, ca urmare a metabolizării
glucozei de către ciupercă. Odată cu formarea primului centru de chiralitate
(1R) în structura catenei, se asigură introducerea, în continuare, a celui de al
doilea centru (2S), acesta fiind diastereoizomerul ce se formează de
preferinţă şi cu o viteză de reacţie mai mare. Se obţine astfel (1R, 2S)-
efedrina sau (-)-efedrina, enantiomerul (+)-pseudoefedrinei.
Produsul vegetal este utilizat de peste 5000 de ani în medicina
tradiţională chinezească în tratamentul unor afecţiuni, precum: astmul
bronşic, tuse, febră, gripă, urticarie, enurezis, congestie nazală, narcolepsie,
hipotensiune.
Actual, produsul vegetal serveşte doar pentru extracţia efedrinei;
extractele din Ephedrae herba au o utilitate terapeutică limitată, fiind
înlocuite cu alcaloizii efedrină şi pseudoefedrină, substanţe pure extrase sau
cel mai frecvent obţinute prin sinteză chimică.
Efedrina şi pseudoefedrina sunt simpatomimetice indirecte care
stimulează atât receptorii α-adrenergici (determină vasoconstricţie şi
hipertensiune arterială), cât şi receptorii β1- (determină stimulare cardiacă) şi

β2-adrenergici (provoacă bronhodilataţie, vasodilataţie, inhibarea

degranulării mastocitelor, stimularea musculaturii striate, relaxarea
musculaturii uterine). Cu toate că efedrina este structural înrudită cu
adrenalina, este incomparabil mai stabilă (şi din acest motiv, activă la
administrarea orală), deoarece îi lipsesc cei doi hidroxili de pe nucleul
benzenic. Lipsa acestora explică însă de ce intensitatea de acţiune a efedrinei
este redusă comparativ cu cea a adrenalinei.
OH
NHCH 3
HO
OH
adrenalina
La doze terapeutice, principalele acţiuni ale efedrinei sunt:

- vasoconstricţie,
- stimularea frecvenţei şi forţei contracţiei cardiace,
- hipertensiune,
- bronhodilataţie.
Tot la doze uzuale, apar şi alte efecte, dar acestea sunt în general de
intensitate mică:
- stimularea SNC (acţiunea este tip psihostimulant: scade
senzaţia de oboseală, reduce nevoia de somn, creşte
capacitatea de concentrare. Datorită acestor efecte,
administrarea de efedrină după ora 1700 este contraindicată,
pacientul adormind seara foarte greu);
- stimularea centrului respirator (creşte amplitudinea şi
frecvenţa respiraţiei);
- diminuarea tonusului şi peristaltismului tubului digestiv;
- midriază. Efectul se produce indiferent de calea de
administrare şi este foarte intens la caucazieni (rasa
mongoloidă), mai puţin pronunţat la chinezi (rasa galbenă) şi
foarte slab la rasa negroidă. Efedrina nu se utilizează ca
midriatic, soluţiile sale fiind foarte iritante pentru cornee;
- stimularea miometrului;
- retenţie urinară;
- stimularea muşchilor striaţi.
Ca vasoconstrictor general, efedrina se indică în urticarie, edem
Quincke, hipotensiunea asociată rahianesteziei, bolilor infecţioase şi

supradozărilor de deprimante ale SNC, hipotensiunea posturală; utilizarea

efedrinei în tratamentul stărilor hipotensive cronice este limitată, deoarece,
în timp, poate induce hipertensiune cronică.
Poate fi utilă în astmul bronşic ca tratament de fond şi preventiv, între
crize, mărind perioadele de acalmie şi diminuând intensitatea crizelor.
Totodată, efedrina se poate recomanda pentru acţiunea stimulantă SNC în
narcolepsie.
Actual, cea mai frecventă utilizare a efedrinei este pentru
decongestionarea mucoasei nazale, în rinite; în acest scop se aplică topic
preparate cu 0,5-1% clorhidrat sau sulfat de efedrină, dar se poate practica şi
administrarea orală.
Pseudoefedrina este mai slab vasoconstrictoare decât efedrina; de
asemenea, dezvoltă mai puţine efecte la nivelul SNC. Se utilizează în
tratamentul congestiilor nazale.
Efedrina de sinteză/semisinteză determină reacţii adverse ce constau
în tahicardie, palpitaţii, aritmii cardiace, greaţă, vomă, agitaţie, anxietate,
insomnie, tremor. Repetarea administrării alcaloidului la intervale scurte
duce la diminuarea treptată a acţiunii sale (proprietate denumită tahifilaxie).
Pentru pseudoefedrină au fost semnalate retenţie urinară, erupţii cutanate şi
halucinaţii (cazuri rare la copii).
Este contraindicată administrarea efedrinei şi pseudoefedrinei în
tromboză coronariană, hipertensiunea arterială, insuficienţa miocardică,
hipertrofia de prostată, hipertiroidism, glaucom, leziuni miocardice organice,
diabet.
Pentru efedrină au fost evidenţiate o serie de interacţiuni cu unele
medicamente sau produse vegetale care îi contraindică asocierea cu acestea
(tabelul 24).
Tabelul 24. Interacţiuni ale efedrinei
Medicament/Produs Efect
inhibitoare ale monoaminoxidazei (IMAO) • risc de hipertensiune
glicozide cardiotonice, chinidină, • risc de aritmii cardiace
antidepresive triciclice
alcaloizi din Secale cornutum, oxitocină • risc de vasoconstricţie
inhibitori ai anhidrazei carbonice • cresc toxicitatea efedrinei
dexametazonă • diminuă acţiunea
bronhodilatatoare a dexametazonei
ceai verde, ginseng, băuturi cafeinizate • cresc efectul stimulant SNC
al efedrinei

În anul 1997, FDA a introdus restricţii privind doza zilnică maximă

de efedrină; astfel, la adulţi se recomandă administrarea a maxim 8 mg
efedrină la fiecare 6 ore fără a depăşi 24 mg/zi, iar durata tratamentului este
de cel mult 7 zile.
În cazul pseudoefedrinei, dozajul recomandat pentru adulţi este:
Doza maximă pentru Doza maximă

Alcaloid
o dată zilnică
clorhidrat de
60 mg 240 mg
pseudoefedrină
sulfat de pseudoefedrină 60 mg 180 mg
- Actifed® (Glaxo Wellcome UK Ltd., Marea Britanie),
comprimate cu 60 mg clorhidrat de pseudoefedrină şi 2,5 mg
clorhidrat de tripolidină;
- Advil®Colal (Wyeth Whitehall Export GmbH, Austria),
drajeuri cu ibuprofen (220 mg) şi pseudoefedrină clorhidrat
(30 mg);
- Bixtonim® (Biofarm SA, Romania), picături nazale cu
hidrocortizon (0,02 g), clorhidrat de efedrină (0,50 g) şi
clorhidrat de nafazolină (0,10 g);
- Cirrus® (UCB, Belgia), capsule cu cetirizină (5 mg) şi
pseudoefedrină clorhidrat (120 mg)
- Efedrina (Zentiva, România), soluţie injectabilă 1%; 5%;
- Efedrina (Sicomed SA, România), comprimate 50 mg,
soluţie injectabilă 1%; 5%;
- Efedrine Aguettant (Lab. Aguettant, Franţa), soluţie
injectabilă 3%;
- Humex Răceala şi Gripă (Lab. Urgo, Franţa), comprimate
cu paracetamol (500 mg) şi clorhidrat de pseudoefedrină
(60 mg);
- Modafen® (Zentiva AS, Cehia), comprimate filmate cu
ibuprofen (200 mg) şi clorhidrat de pseudoefedrină (30 mg);
- Paracetamol sinus (Europharm SA, Glaxo Smithkline,
România), comprimate cu paracetamol (500 mg), maleat de
clorfeniramină (3 mg) şi clorhidrat de pseudoefedrină
(30 mg);

- Rhinoalersin®Forte (Pharmex Rom. Ind., România),

comprimate cu paracetamol (500 mg), clorhidrat de
pseudoefedrină (30 mg), bromhidrat de dextrometorfan
(15 mg) şi maleat de clorfeniramină (2 mg);
- Sudafed ((Glaxo Wellcome UK Ltd., Marea Britanie),
comprimate cu 60 mg clorhidrat de pseudoefedrină;
- Uvofed (Biofarm SA, România), soluţie de uz extern cu
efedrină (0,5 g), camfor (0,15 g), ulei volatil de eucalipt
(0,65 g), ulei volatil de mentă (0,60 g), ulei volatil de fenicul
(0,80 g), ulei volatil de lămâie (0,70 g) şi clorbutanol
(0,20 g);
- Wick Medi Nait (Procter & Gamble, Elveţia), sirop: 100 ml
conţin dextrometorfan (0,050 g), doxilamina (0,025 g),
efedrină (0,0267 g) şi paracetamol (2 g).
V.1.2. Capsici fructus

Sunt fructele mature recoltate de la speciile Capsicum annuum L.
var. longum, ardei iute şi Capsicum frutescens L. (Capsicum fructus acer),
pili-pili sau piper de Cayenne, chili, din familia Solanaceae.
Originară din America de Sud şi Centrală, specia a fost adusă în
Europa la începutul secolului al XVI-lea de către spanioli, fiind numită şi
piper spaniol. Astăzi este cultivată pe tot globul, existând numeroase
varietăţi: ardei gras, ardei iute, ardei pentru boia.
În scop medicinal se folosesc ardeiul iute şi cel pentru boia, ce
aparţin varietăţii longum.
Planta are o înălţime de 0,5-1 m, prezintă o tulpină dreaptă şi
ramificată, cu frunze alterne, ovale şi cu marginea întreagă. Florile pe tipul 5
sunt de culoare albă sau alb-gălbuie. Fructul este o bacă conică, alungită,
care prezintă la bază un peduncul şi un caliciu persistent. Suprafaţa
exterioară a fructului este lucioasă şi colorată în nuanţe de roşu, iar în
interior, pe placentele incomplete se găsesc numeroase seminţe de formă
discoidală, de dimensiuni mici şi colorate în alb-gălbui. Gustul este iute-
arzător, iar mirosul lipseşte.
Obţinere
Recoltarea fructelor se face atunci când acestea au ajuns la
maturitate. Se usucă la temperatură moderată pentru a păstra intactă culoarea
roşie-portocalie a acestora; în caz contrar, se înnegresc.
Fructele de ardei conţin 0,3-1% capsaicinoide, protoalcaloizi cu
structură amidică. Ele sunt de fapt un amestec de cel puţin 5 compuşi

izomeri ce conferă gustul iute al produsului vegetal. Compusul major este

capsaicina, ce constituie 60%-77% din totalul capsaicinoidelor. Ea este
însoţită de dihidrocapsaicină (20-32%), nor-dihidrocapsaicină, homodihidro-
capsaicină şi homocapsaicină (fig. 52).
Capsaicinoidele sunt distribuite neuniform în fructele de ardei: astfel,
peste 85% din capsaicinoide este localizat în placente, 6% în pulpa fructului
şi 8% în seminţe. Conţinutul şi profilul capsaicinoidelor depind în principal
de stadiul de maturare a fructelor. Alcaloizii pot fi detectaţi începând de la o
săptămână după înflorire, iar concentraţia maximă de capsaicinoide se atinge
când fructele verzi încep să-şi modifice culoarea în roşu.
Interesant este faptul că pentru aceeaşi plantă, fructele recoltate de la
diferite nivele ale tulpinii prezintă un spectru similar al capsaicinoidelor, dar
concentraţii variate; astfel, fructele apicale sunt mai bogate în capsaicinoide
comparativ cu cele bazale sau de la partea de mijloc a tulpinii.
Acumularea capsaicinoidelor este dependentă de factori, precum:
temperatura, umiditatea din sol, nivelul de fertilizare şi durata de însorire. În
general, temperaturile mari diurne şi nocturne favorizează sinteza
capsaicinoidelor, astfel încât fructele provenite din zonele tropicale sunt mai
iuţi faţă de cele ale plantelor ce cresc în regiunile cu climă temperată.
Farmacopeea Europeană menţionează ca produsul vegetal să conţină
minim 0,4% capsaicinoide exprimate în capsaicină (determinare HPLC).
Din punct de vedere chimic, capsaicina reprezintă amida acidului
vanilic cu acidul 8-metil-non-6-enoic. Este o substanţă lipofilă ce-şi
păstrează gustul iute-arzător la diluţii de până la 1: 16000000 (1 mg la 16
litri de apă). A fost izolată pentru prima dată în 1816 de către C. F. Bucholz,
iar treizeci de ani mai târziu şi de L. T. Thresh, cel care de altfel i-a dat şi
denumirea. În 1930, Spath E. şi Darling S. F. au realizat prima sinteză
chimică a capsaicinei.
HO
NH
H3CO
O
capsaicina
HO
H3CO NH
O
dihidrocapsaicina

HO
H3CO NH
O
nordihidrocapsaicina
HO
H3CO NH
O
homodihidrocapsaicina I
Fig. 52. Protoalcaloizi din Capsici fructus

- vitamina C (0,1%-0,5%);
- carotenoide cu o structură ciclopentanică terminală, al căror
conţinut creşte în timpul coacerii fructelor: capsorubina,
capsantina, violaxantina;
- hidrocarburi diterpenice (capsianozide);
- flavonozide (hesperidozida, eriodictiozida, rutozida);
- vitamine A, B, PP;
- ulei gras (15-25%): gliceride ale acizilor miristic, stearic şi
oleic.
În doze mici, administrat intern, produsul vegetal are efect stomahic
(stimulează secreţia gastrică, pancreatică şi intestinală) şi carminativ
(produce la nivelul traiectului gastro-intestinal o activare a circulaţiei
capilare, urmarea fiind o eliminare crescută, pe cale respiratorie, a gazelor
acumulate în intestin, în cursul digestiei). Din acest motiv, preparatele din
ardei se folosesc ca digestiv, aperitiv şi apetisant în alimentaţie.
Datorită capsaicinei, la aplicare externă, ardeiul provoacă
vasodilataţie şi senzaţie de căldură (efect rubefiant), prin stimularea
circulaţiei locale (efect revulsiv). La locul de aplicare se eliberează histamină
şi alţi mediatori chimici ai inflamaţiei care, acţionând asupra hipofizei,
stimulează secreţia la nivelul corticosuprarenalei de corticosteroizi
antiinflamatori, ceea ce determină declanşarea unor reflexe cutiviscerale.
Capsaicina intervine direct în cascada acidului arahidonic, inhibând
5-lipoxigenaza şi ciclooxigenaza; ca urmare, nu se mai sintetizează în

focarul inflamator leucotriene şi PGE2, mediatori implicaţi în chemotaxia

crescută din procesele inflamatorii cronice.
Aplicarea externă a capsaicinei determină inhibarea percepţiei
dureroase; alcaloidul prezintă un profil de acţiune caracteristic asupra
fibrelor senzoriale periferice de la nivelul mucoaselor şi pielii.
În 1997, o echipă de cercetători condusă de D. Julius de la
Universitatea California din San Francisco (SUA) a evidenţiat faptul că
alcaloidul capsaicină se fixează selectiv pe o proteină (TRPV1), de fapt un
canal ionic ce face parte din familia receptorilor vaniloizi. Aceşti receptori
vaniloizi se găsesc în SNC şi sistemul nervos periferic şi sunt implicaţi în
transmisia şi modularea durerii, ca şi în integrarea diverşilor stimuli dureroşi.
Ei sunt activaţi de o varietate largă de stimuli exogeni şi endogeni, fizici şi
chimici, inclusiv temperaturile mai mari de 43°C, pH-ul acid,
endocanabinoidul anandamida, N-arahidonil-dopamina şi capsaicina.
Fixarea capsaicinei pe receptorii vaniloizi determină în primă fază
activarea neuronilor senzoriali şi fibrelor nervoase aferente, astfel încât
aplicarea iniţială a capsaicinei este algezică, provocând iritaţie şi
vasodilataţie locală. Majoritatea fibrelor sensibile la capsaicină sunt
nociceptori ce răspund la o varietate de stimuli (căldură, iritanţi chimici,
agenţi fizici). Ele constituie cea mai abundentă categorie de fibre nervoase.
Administrarea repetată a capsaicinei conduce la desensibilizare,
concentraţiiile mari blocând conducerea prin aceste fibre, cu pierderea
sensibilităţii la stimulii senzoriali şi a activităţii spontane în aceste fibre
nervoase, ceea ce se percepe, în final, ca o analgezie.
Desensibilizarea se exprimă prin două fenomene:
- desensibilizare farmacologică clasică, în care aplicaţii
prelungite sau repetate conduc la un declin progresiv al
intensităţii răspunsurilor ulterioare la capsaicină;
- desensibilizare funcţională, în care concentraţii mari de
capsaicină determină reducerea sau pierderea sensibilităţii
nociceptorilor la alţi stimuli.
Se pare că procesul de desensibilizare este calciu-dependent: astfel,
creşterea concentraţiei de calciu intracelular indusă de capsaicină conduce la
stimularea enzimei calcineurina (protein fosfataza 2B). Activarea
calcineurinei este responsabilă pentru fenomenul de desensibilizare ce
implică defosforilarea altor proteine intracelulare, precum canalele ionice.
Dacă aplicarea iniţială a capsaicinei este însoţită în principal de
eliberarea neuropeptidei cunoscute ca substanţa P, în procesul de
desensibilizare are loc o reducere a nivelului acestui neurotransmiţător cu
depleţia depozitelor sale sinaptice.

Substanţa P este implicată în nocicepţie, transmiţând informaţia

privind ţesutul afectat de la receptorii periferici la nivel central, unde aceasta
este integrată şi transformată în senzaţie dureroasă.
Pentru capsaicină a fost demonstrată şi o acţiune de alterare a
metabolismului unor substanţe carcinogene (amine heterociclice), prin
intervenţia asupra sistemelor enzimatice metabolizante ale acestor substanţe.
Totodată, capsaicina modifică şi interacţiunea lor cu ADN-ul celular, iar in
vitro inhibă activitatea mutagenică a acestor compuşi.
Pentru acţiunea analgezică, capsaicina se utilizează topic în nevralgii
post herpes zona-zoster şi neuropatiile diabetice, în concentraţie de 0,025%-
0,075%. Dacă produsul topic conţine mai mult de 0,15% capsaicină, la locul
de aplicare poate apărea o reacţie inflamatorie (dermatită de geneză
neurotoxică).
Extern, sub formă de cataplasme, linimente, unguente, plasturi,
preparatele din ardei sunt recomandate în mialgii lombo-sciatice, nevralgii,
dureri reumatismale, crampe musculare, bronşite. Nu se aplică pe răni
deschise sau zone de piele în care există o afecţiune dermică.
Aplicarea locală a antireumaticelor pe bază de ardei/capsaicină nu se
face mai mult de 3 zile la rând, altfel, prin suprairitare, pot apărea dermatite
pustuloase cu vezicule şi inflamaţii.
Tinctura de ardei intră în compoziţia loţiunilor capilare folosite
pentru a reduce sau a preveni căderea părului, iar în amestec cu salicilatul de
metil servea la obţinerea vatei termogene frecvent utilizată în durerile
reumatismale.
Ardeiul este şi un apreciat condiment. El se foloseşte în cantitate
mare în industria de prelucrare a cărnii şi conservelor; de asemenea, ca
pulbere, amestecat cu alte condimente (coriandru, cuişoare, scorţişoară,
nucşoara, curcuma, ghimbir, cardamom) este ingredient al preparatului
indian curry.
V.2. Alcaloizi tetraizochinolinici simpli

Se formează prin reacţia dintre arilalchilamine şi formaldehidă
(derivat al acesteia); dacă la reacţie participă acidul piruvic sau leucina,
rezultă o structură de tip alchiltetrahidroizochinolinic. Compuşii din acest
grup sunt relativ rari şi se găsesc în unele Cactaceae (Lophocereus,
Pachycereus, Lophophora, Dolichotele), Chenopodiaceae, Fabaceae, ca şi
în majoritatea speciilor ce elaborează benzilizochinoline.
Cei mai cunoscuţi alcaloizi de acest tip sunt anhalamina şi
anhalonidina (fig. 53).
Nu prezintă acţiune terapeutică.

H3CO H3CO
NH NH
H3CO H3CO
OH OH CH3
anhalamina anhalonidina
Fig. 53. Structurile anhalaminei şi anhalonidinei
V.3. Alcaloizi benziltetraizochinolinici

Constituie cel mai numeros grup al clasei, cuprinzând peste 2000 de
reprezentanţi identificaţi.
Se formează printr-o reacţie de tip Mannich între doi metaboliţi ai
fenilalaninei. Foarte mult timp s-a crezut că intermediarul central în
metabolismul alcaloizilor izochinolinici, şi anume reticulina, se obţine din
dopamină şi acid 3,4-dihidroxifenilpiruvic, pe calea norlaudanozolinei.
Experienţele pe culturi de celule şi cu atomi marcaţi au arătat că la
reacţie participă dopamina şi 4-hidroxifenilacetaldehida. Prin condensarea
acestor două molecule rezultă coclaurina care, ulterior, prin N-metilare,
hidroxilare şi metilare dă naştere reticulinei (fig. 54).
HO
HO O
NH
+ HO
H
HO NH2 H
HO
OH
dopamina 4-hidroxifenilacetaldehida (S)-norcoclaurina
H3CO
H3CO
N
NH HO
CH3
HO H
H HO
H3CO
OH
(S)-coclaurina reticulina
Fig. 54. Biosinteza reticulinei

Alcaloizii din acest grup se caracterizează printr-o mare diversitate

structurală ce rezultă din reactivitatea mare a nucleelor fenolice ce participă
la reacţiile de cuplare oxidativă. Deşi aceste cuplări sunt în general
intramoleculare (morfina, aporfine), ele pot fi şi intermoleculare, situaţie în
care se formează alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici şi alcaloizi binari
de tip aporfin-benziltetrahidroizochinolinici. De regulă, reacţiile de cuplare
oxidativă sunt urmate de rearomatizare. Uneori, rearomatizarea este
precedată de un proces de rearanjare a moleculei (alcaloizi morfinanici şi
eritrinanici) sau de formarea de noi cicluri (benzofenantridine).
De la nucleul benziltetraizochinolinic derivă următoarele subgrupe de
alcaloizi:
• alcaloizi benzilizochinolinici simpli
• alcaloizi bisbenziltetraizochinolinici
• alcaloizi aporfinici
• alcaloizi protoberberinici
• alcaloizi morfinanici (fig. 55).
N O
benzilizochinoline bisbenziltetraizochinoline
N N
H
O
aporfine protoberberine morfinan
Fig. 55. Principalele structuri alcaloidice derivate de la nucleul

benziltetraizochinolinic
Alcaloizii reprezentativi terapeutic din acest grup sunt discutaţi

detailat în cadrul tipului structural de la care derivă.
V.3.1. Alcaloizi benzilizochinolinici simpli

Aceşti compuşi se caracterizează prin prezenţa unui rest benzil grefat
pe un nucleu izochinolinic 6,7-disubstituit.
Sunt precursori ai tuturor alcaloizilor cu nucleu izochinolinic,
derivaţii cei mai importanţi din acest punct de vedere fiind coclaurina
(generează compuşi 12-monosubstituiţi) şi reticulina (dă naştere compuşilor
11,12-disubstituiţi).
5 4
H3CO H3CO 6 3
7 2
HO 8 N
NH 1
HO
H 10 H
HO 11 9
H3CO 12 14
OH 13
coclaurina reticulina
Se întâlnesc îndeosebi în specii din familiile Annonaceae,

Berberidaceae, Lauraceae, Menispermaceae, Monimiaceae, Papaveraceae
şi Ranunculaceae.
Cea mai mare parte a alcaloizilor din această subgrupă sunt derivaţi
1,2,3,4-tetrahidrogenaţi (benziltetraizochinoline) şi prezintă doar interes
biogenetic: laudanozolina, laudanozina, laudanidina, codamina (fig. 56).
R1
N
R2
R3
R4
laudanozolina: R1, R2, R3, R4 = OH; laudanozina: R1, R2, R3, R4 = OCH3;
laudanidina: R1, R2, R4 = OCH3; R3 = OH; codamina: R1, R3, R4 = OCH3; R2 = OH
Fig. 56. Alcaloizi benziltetrahidroizochinolinici

Sunt incluşi aici şi compuşii în care nucleul izochinolinic este total

aromatizat, ei constituind benzilizochinolinele simple. Din această categorie
face parte papaverina, alcaloid din Opium şi singurul care se foloseşte în
terapeutică. Caracteristicile chimice şi farmacologice specifice papaverinei
sunt discutate la produsul Opium.
H3CO
N
H3CO
OCH3
OCH3
papaverina
V.3.2. Alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici

Din punct de vedere structural, sunt compuşi dimeri formaţi din doi
monomeri benzilizochinolinici uniţi prin una, două sau trei legături. Aceste
legături pot fi de tip difenil, când se stabilesc direct între doi atomi de carbon
ai nucleelor benzil, sau mai frecvent, de tip difenileter.
4 5 5' 4'
3 6 6' 3'
2 7' 2'
N 1 8 7 8' 1' N
O
10 10'
9 11 11' 9'
14 O
12 12' 14'
13 13'
nucleu bisbenzilizochinolinic
Dacă într-o structură bisbenzilizochinolinică numărul legăturilor

difenil este limitat la una, legăturile difenileter dintre monomeri sunt
frecvent două sau chiar trei.
Monomerii se pot cupla prin intermediul restului benzilic al unei
molecule şi ciclului benzenic al nucleului tetraizochinolinic (condensare
”cap-coadă”) sau doar a resturilor benzilice (condensare ”coadă-coadă”).

Datorită structurii, compuşii bisbenzilizochinolinici conţin doi centri

de asimetrie (atomii de carbon 1 şi 1′). Cei doi atomi de azot sunt terţiari, dar
există şi compuşi în care unul dintre ei sau chiar ambii sunt cuaternari.
Pe nucleele benzilizochinolinice se găsesc frecvent substituenţi în
poziţiile 6,7,11,12, mai rar în 5; funcţiile grefate sunt obişnuit grupări
hidroxil, metoxi sau metilendioxi.
Se cunosc circa 150 astfel de derivaţi, răspândiţi în principal în
familiile Menispermaceae (Cocculus, Stephania), Ranunculaceae
(Thalictrum) şi Berberidaceae (Berberis, Mahonia).
Biogenetic provin obişnuit prin cuplarea oxidativă intramoleculară a
două unităţi de coclaurină sau de N-metil-coclaurină.
Dintre reprezentanţii acestei subgrupe menţionăm: (+)-tubocurarina
(Curara), tetrandrina (Stephania tetrandra S. Moore), berbamina, oxiacantina
(Berberis sp., Mahonia sp.), tiliacorina (Tilia racemosa) (fig. 57).
OCH3
H3C
N+
OH
H3C
O
H
. Cl-
H
O CH3
HO N+
H
H3CO
(+)-tubocurarina (clorhidrat)
OCH3
OCH3
N OCH3 N
H3C CH3
O
O
HO
oxiacantina

OCH3
OCH3
OCH3 N
N
O H
H
OCH3
(+)-tetrandrina
OCH3
N N
O
H H
OCH3 OH
tiliacorina
Fig. 57. Structuri ale unor alcaloizi bisbenzilizochinolinici
Alcaloizii bisbenzilizochinolinici prezintă un interes terapeutic

limitat, importanţi farmacologic fiind doar derivaţii cu acţiune curarizantă
(tubocurarina).
PRODUSE VEGETALE
V.3.2.1. Curara
Sub această denumire se înţelege extractul concentrat şi concretizat la
aer obţinut prin macerarea, fierberea cu apă sau percolarea scoarţelor şi
fructelor mai multor specii de liane.
Produsul a fost folosit de amerindienii din bazinul Amazonului
pentru otrăvirea vârfului săgeţilor de vânătoare.

Principiile active din produs nu acţionează decât la introducerea

directă în circuitul sanguin, neresorbindu-se din traiectul gastro-intestinal la
administrarea pe cale orală. Din această cauză, curara putea fi folosită pentru
vânarea animalelor, carnea animalului rămânând comestibilă.
Deoarece prepararea otrăvii se făcea de către oameni iniţiaţi, în
cadrul unor forme de cult, abordarea datelor în legătură cu acest produs a
fost extrem de dificilă. Abia în secolul al XX-lea, odată cu încercările de
”civilizare” a triburilor de indieni din bazinele fluviilor Amazon şi Orinoco,
s-a putut stabili provenienţa botanică a curarei.
Astfel, curara originală reprezintă un extract la prepararea căruia se
foloseau scoarţele şi fructele de Chondrodendron tomentosum Ruiz & Pavon
sau Strychnos, alături de alte ingrediente de origine vegetală: scoarţe de pe
ramurile şi rădăcinile de Cocculus sp., Piper sp., Difenbachia sp., Abuta sp.,
Telitoxicum sp., şi produse de origine animală (dinţi de şarpe, furnici), ceea
ce conducea la produse cu caracteristici fizico-chimice şi organoleptice
diferenţiate, după tribul producător.
Indigenii procedau la obţinerea curarei astfel: produsele vegetale şi
animale, în stare proaspătă, se macerau cu apă timp de câteva zile, în care
perioadă se desfăşura un ritual însoţit de incantaţii, într-un loc ferit de ochii
membrilor tribului. Lichidul de lixiviere era supus în continuare unei
evaporări, la foc slab, în vase de lut. Evaporarea nu se efectua la întâmplare,
ci se prelevau probe şi se controla intensitatea de acţiune a acestora.
Deseori, concentrarea se conducea după o metodă originală: astfel,
aceasta se realiza într-un cort, în care erau adunate toate femeile vârstnice ale
tribului, care deveniseră o povară pentru cei ce trebuiau să le întreţină.
Bătrânele erau obligate să cânte în tot timpul concentrării. Încetarea
cântecului însemna că şi ultima bătrână murise ca urmare a degajării
vaporilor toxici din concentratul ajuns la o anumită consistenţă şi, totodată,
la o anume concentraţie în substanţe active.
După concentrare, produsul cu aspectul unui gudron, se filtra printr-
un filtru de iarbă şi se turna în vase potrivite; în timp, concentratul se
solidifică.
În funcţie de forma vasului în care se toarnă şi se păstrează produsul,
există trei sorturi comerciale de curara, prezentate în tabelul 25.

Tabelul 25. Sorturi de Curara

Vas de Zona de
Sort Origine botanică
turnare/păstrare provenienţă
Curara tuburi de bambus Brazilia de Nord, Chondrodendron
de tub tăiate de Columbia, Peru, tomentosum Ruiz et
dimensiunea unui Bazinul Pav., C. mycrophyllum
internod Amazonului (Eichl.) Moldeuke,
C. platyphyllum Miers.;
Curarea toxicofera
Weddel Barneby et
Krukoff, C. candicans
L.C. Richard; specii
din genurile
Sciadotenia, Abuta,
Telitoxicum,
Cissampelos (prezente
în mod ocazional),
familia
Menispermaceae
Curara fructele unor Columbia, Strychnos toxifera
de cucurbitacee Venezuela, Guyana Benth., S.
calebasse tropicale (denumite castelnaeana Weddel,
(de tigvă) local calebasse) S. letalis Barb., S.
rondetelioides Spruce
ex Benth., familia
Loganiaceae
Curara vase mici de lut Bazinul superior al amestec de specii de
de vas fluviilor Amazon, Chondrodendron
(oală) Orinoco (Menispermaceae) şi
Strychnos, familia
Loganiaceae
Curara se prezintă sub forma unor fragmente neregulate, casante, cu

suprafaţa strălucitoare în fractură şi de culoare brun-negricioasă. Are un gust
foarte amar şi miros empireumatic. Nu se dizolvă în benzen sau eter, este parţial
solubilă în apă şi alcool, dând o soluţie de culoare roşie, cu reacţie acidă.
Este diferită în funcţie de tipul de curara.
Curara de tub şi curara de oală reprezintă sorturile cele mai active.
Ele conţin 2-10% alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici; aceştia pot fi
baze cuaternare (tubocurarina) şi baze terţiare (curina, izocondrodendrina, α-
condrodendrina).

Bazele cuaternare de amoniu, denumite şi curarine, sunt solubile în

apă; bazele terţiare sunt insolubile în apă, au o acţiune farmacologică mai
redusă decât primele, fiind numite şi curine.
Cel mai important alcaloid din aceste sorturi de curara este (+)-
tubocurarina. Aceasta este formată din două unităţi de coclaurină unite prin
punţi eterice în poziţiile 8-O-12′ şi 11-O-7′.
Din cele două sorturi de curara s-au izolat şi monomeri
benzilizochinolinici (izococlaurina).
Curara de calebasse conţine 8-10% alcaloizi bisindolici, derivaţi de
la triptofan. Aceştia sunt baze cuaternare şi se formează din două unităţi
structurale de tip stricnanic.
Cei mai importanţi alcaloizi de acest tip sunt C-toxiferinele: C-
toxiferina I, C-dihidrotoxiferina, C-curarina, C-calebasina.
În produs se mai găsesc şi alcaloizi monomeri de tip stricnanic
(curacurina VII, fluorocurarina).
Reprezintă sortul cel mai toxic de curara.
OCH3
OCH3
N
H3C H3C
OH
O N+
OH
H3C
O
H
. Cl-
H
O
O CH3
HO
N HO N+
CH3 H
H3CO H3CO
izocondrodendrina (+)-tubocurarina (clorhidrat)
+
N CH3
N
H H
HOCH2 CH CH CH2OH
H H
N
+
H3C N
C-toxiferina I

Izolare
Una din metodele folosite se bazează pe extracţia produselor vegetale
prin percolare; în continuare, soluţiile extractive se concentrează, după care
concentratul rezultat se supune unui proces de defecare cu acetat de plumb,
iar alcaloizii totali sunt precipitaţi sub formă de picraţi. După purificare,
alcaloizii terţiari sunt transformaţi în baze cuaternare prin metilare.
Dozare
Se poate efectua prin tratarea cu reactiv Milon a soluţiilor apoase
obţinute din produs şi fotometrare la 430 nm.
Curara prezintă proprietăţi blocant ganglionare şi de relaxare a
musculaturii striate imprimate de alcaloizii ce conţin fie doi atomi de azot
cuaternar (toxiferine), fie un azot cuaternar şi un al doilea atom de azot
terţiar protonizat, ca în tubocurarina.
Tubocurarina şi derivaţii săi fac parte din categoria curarizantelor
antidepolarizante, competitive, stabilizante sau antagoniste ale acetilcolinei.
Prin fixarea pe receptorii colinergici nicotinici îi blochează, astfel încât
acetilcolina eliberată din terminaţia nervului motor nu-i poate activa. Ca
urmare, nu se mai transmite excitaţia de la nervi la muşchi şi se instalează
paralizia musculaturii striate, păstrându-se excitabilitatea directă a
muşchilor.
Având o moleculă voluminoasă, tubocurarina prezintă un atom de
azot cuaternar şi unul terţiar, aflaţi la o distanţă de aproximativ 14 Å. La pH-
ul fiziologic, azotul terţiar este protonat, astfel încât în organism, alcaloidul
poartă două sarcini pozitive.
Se consideră că esenţiale pentru determinarea acţiunii curarizante
sunt următoarele elemente structurale:
- prezenţa a doi atomi de azot cuaternar sau a doi atomi de
azot, din care unul este terţiar şi celălalt protonizat;
- o distanţă de cel puţin 10Å între cei doi atomi de azot.
Tubocurarina naturală, dextrogiră, este de 10 ori mai activă decât
izomerul levogir.
Nu se absoarbe practic din intestin fiind inactivă la administrare pe
cale orală. Nu trece prin bariera hematoencefalică şi ca urmare nu prezintă
efecte centrale. Este metabolizată în proporţii variabile. Se elimină în
cantităţi mici prin bilă şi în proporţie de 63% prin urină, ca atare.
Efectul curarizant se instalează în circa 1 minut după injectarea i.v. şi
începe să se diminueze după 20 minute. Paralizia durează 30-60 minute, dar

un efect rezidual poate fi decelat şi după o oră, motiv pentru care

tubocurarina este considerată un curarizant de lungă durată.
Acţiunea paralizantă cuprinde progresiv diferitele grupe musculare:
globii oculari, urechile, faţa, limba, faringele, laringele, muşchii masticatori
şi ai cefei, falangelor, membrelor superioare şi inferioare, abdomenului,
toracelui, diafragmului. Corespunzător paraliziei instalate la nivelul
muşchilor menţionaţi anterior, curarizantele determină diplopie, dizartrie,
greutate în deglutiţie, căderea mandibulei, paralizia membrelor şi cea a
muşchilor respiratori. Efectul este reversibil şi dacă se evită stopul respirator
(respiraţie asistată), muşchii redevin funcţionali în ordine inversă.
Tubocurarina provoacă de asemenea bronhospasm şi hipotensiune
datorită eliberării de histamină; la doze mari, efectul hipotensiv este
determinat şi de o acţiune ganglioplegică.
Indicaţiile terapeutice ale tubocurarinei sunt: intervenţii chirurgicale
de mare întindere, reducerea riscului de fracturi în cazul tratamentului prin
şoc electric al unor afecţiuni psihice, tetanos. Poate fi utilizată în scop de
diagnostic în miastenie, deoarece bolnavii respectivi având o sensibilitate
crescută la alcaloid, curarizarea se produce la doze mult mai mici decât la
subiecţii normali.
În caz de preanestezie sau de anestezie superficială, dozele de
tubocurarină sunt de 10-15 mg până la maxim 40 mg. Când se folosesc
anestezice inhalatorii, doza de tubocurarină trebuie redusă cu 20-30%. Doza
medie paralizantă este de 0,16 mg/kg, iar cea letală de 0,25-4 mg/kg greutate
corporală.
Trebuie evitată folosirea tubocurarinei la persoanele cu insuficienţă
respiratorie, boli pulmonare, deshidratare sau afecţiuni neuromusculare,
astm, stări alegice. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală impune
ajustarea dozelor. Hipokaliemia, acidoza şi febra cresc efectul tubocurarinei.
Antihistaminicele şi anticolinergicele reduc efectele adverse induse de
acţiunea histaminoeliberatoare a tubocurarinei.
Antidotul tubocurarinei este neostigmina în asociere cu atropina.
Derivaţi semi/sintetici
În practica medicală se bucură de o largă utilizare analogii
semi/sintetici ai alcaloizilor din Curara. Aceşti derivaţi sunt molecule
voluminoase ce conţin atomi de azot cuaternar plasaţi la o distanţa de 11 Å,
prezintă efecte cardiovasculare reduse sau aproape inexistente şi sunt slab
histaminoeliberatori.
• Alcuroniul (N,N-dialiltoxiferina) este un derivat semisintetic al C-
toxiferinei. Se foloseşte sub formă de clorhidrat în intervenţii
chirurgicale şi anestezie;
• Dimetiltubocurarina are proprietăţi asemănătoare tubocurarinei, dar

o potenţă mai mare;
• Atracuriul este un analog al tubocurarinei cu o potenţă mai mică
decât a acesteia. Se utilizează sub formă de besilat;
• Cisatracuriul este un izomer al atracuriului cu durată intermediară
de acţiune;
• Mivacuriul prezintă efect curarizant de scurtă durată;
• Doxacuriul este un derivat sintetic cu acţiune prelungită.
H3CO OCH3
CH3 H3C
+ +
N O O N
H3CO
OCH3
O O
H3CO
OCH3
OCH3 OCH3
atracuriu
H3CO OCH3
CH3 H3C
+ +
N O O N
H3CO
OCH3
O O
H3CO
OCH3
OCH3 OCH3
cisatracuriu
OCH3
H3CO
H3CO
H3CO O
CH3
+
N O + OCH3
H3CO O N
H 3C
O
OCH3 OCH3
OCH3
OCH3
mivacuriu
- Alloferine (Roche; ICN Pharmaceuticals, SUA), soluţie
apoasă injectabilă cu 10 mg clorhidrat de alcuroniu/2ml;

- Mivacron® (Wellcome Foundation Ltd., Marea Britanie),

soluţie apoasă injectabilă cu 2 mg clorhidrat de
mivacuriu/ml;
- Nimbex® (Wellcome Foundation Ltd., Marea Britanie),
soluţie apoasă injectabilă cu 2 mg şi 10 mg besilat de
cisatracuriu /ml;
- Nuromax (GlaxoSmithKline, Marea Britanie), soluţie
apoasă injectabilă cu 1 mg clorhidrat de doxacuriu /ml;
- Tracrium® (Wellcome Foundation Ltd., Marea Britanie),
soluţie apoasă injectabilă cu 10 mg besilat de atracuriu/ml.
***
Alţi alcaloizi cu acţiune curarizantă sunt compuşii izochinolinici
tetraciclici din speciile de Erythryna (Fabaceae): eritralina, erisodina,
eritratidina. Sunt activi per os şi foarte toxici.
H3CO
O HO
N
H3CO
N N
O H3CO
H3CO
H3CO H3CO
OH
eritralina erisodina eritratidina
V.3.3. Alcaloizi aporfinici

Reprezintă un grup constituit din peste 500 de compuşi tetraciclici ce
se caracterizează prin prezenţa unui sistem bifenilic (fig. 58).
3 4
2 5
A B
1 6a NR
C
7a 7
11
D
10 8
9
Fig. 58. Nucleu aporfinic

Se găsesc frecvent în specii aparţinând familiilor Annonaceae,

Lauraceae, Magnoliaceae, Monimiaceae, Menispermaceae şi
Ranunculaceae.
Alcaloizii aporfinici sunt cunoscuţi din secolul al XIX-lea, dar primul
obţinut a fost un compus de sinteză şi nu unul natural. În 1869 se remarcase
că morfina, la tratare cu un acid concentrat, suferă o rearanjare structurală,
transformându-se în apomorfină.
HO
N CH3
O
N
CH3 HO
HO
HO
morfina apomorfina
Alcaloizii aporfinici provin prin cuplarea oxidativă a unor

benziltetrahidroizochinoline sau printr-o rearanjare de tip dienonă-fenol,
dienol-benzen a unor proaporfine (fig. 59).
H3CO
H3CO
N
O CH3
HO N
CH3
HO
H3CO
H3CO O
reticulina
H3CO
HO N
CH3
H3CO
OH
izoboldina

H3CO H3CO
HO N
HO N
CH3 CH3
H3CO
H3CO
HO O
(+)-orientalina structură proaporfinică
H3CO
N
HO
H
H3CO
izotebaina
Fig. 59. Biogeneza alcaloizilor aporfinici
Datorită atomului de carbon asimetric C6a, alcaloizii aporfinici există

în natură sub forma a două configuraţii: L (S) şi D (R) (fig. 60).
6a NR 6a NR
H H
configuraţie L (S) configuraţie D (R)
Fig. 60. Stereoizomeria nucleului aporfinic
În general, atomul de azot este metilat, dar se cunosc şi derivaţi N-

demetilaţi (nor-aporfine). De regulă, în poziţiile 1, 2, 9, 10 sau 11, nucleul
aporfinic este substituit cu diverse grupări, precum: hidroxil, metoxi,
metilendioxi.
În funcţie de structura propriu-zisă, alcaloizii aporfinici se clasifică în
următoarele subtipuri:

• alcaloizi aporfinici simpli, cu caracteristicile mai sus-menţionate.

Pot fi baze terţiare (boldina, glaucina, izoboldina, coridina) şi baze
cuaternare (magnoflorina).
R1
N H3CO
R2 CH3
+ CH3
HO N
CH3
R3 HO
R4 H3CO
boldina: R1=OH; R2=OCH3; R3=OCH3; R4=OH magnoflorina

izoboldina: R1=OCH3; R2=OH; R3=OCH3; R4=OH
glaucina: R1, R2, R3, R4=OCH3
• aporfindimeri. Sunt formaţi dintr-un nucleu aporfinic legat printr-o

punte diarileter de un ciclu benzenic substituit, de un monomer
benzilizochinolinic sau de o structură pavinică. Nucleul pavinic este
constituit dintr-un biciclu N-metilat (atomul de azot şi doi sau trei
atomi de carbon sunt comuni) cuplat cu două nuclee benzenice.
Dintre compuşii de acest tip menţionăm talicarpina şi fetidina.
OCH3 OCH3
OCH3
H3C N N
H3CO CH3
H
H
H3CO
N O
OCH3 OCH3
nucleu pavinic talicarpina
• alcaloizi oxoaporfinici. Sunt derivaţi oxigenaţi ai nucleului

aporfinic. Primul compus de acest tip, liriodenina, a fost izolat din
lemnul speciei Liriodendron tulipifera L.

N
O
liriodenina
Deşi pentru alcaloizii aporfinici au fost evidenţiate numeroase acţiuni

farmacologice (tabelul 26), compuşii puri de acest tip au o utilizare limitată
în terapeutică. Practic, doar trei derivaţi, şi anume, boldina, glaucina şi
apomorfina, se bucură de un oarecare interes.
Tabelul 26. Alcaloizi aporfinici şi acţiunile lor farmacologice
Alcaloid Provenienţă Acţiune

boldina Peumus boldus Molina, • colecistokinetică
Boldea fragrans Lindl., • sedativă
Litsea sp., Neolitsea sp. • parasimpatomimetică
• antivirală
• antialergică
glaucina Glaucium sp., Corydalis sp., • antitusivă

Thalictrum minus L. • hipotensivă
• hipoglicemiantă
coridina Corydalis tuberosa DC, • hipotensivă
C. ternata Nakai, Dicentra • deprimantă SNC
canadensis (L.) Bernh., • antitusivă
D. formosa ssp. oregana
(Eastw) Munz., D. eximia
(Ker-Gawl) Torr., Glaucium
fimbrilligerum (Trautv.) Boiss
izotebaina Papaver orientale L. • analgezică
• antiinflamatoare
corituberina Corydalis tuberosa DC., • hipotensivă
C. nobilis (L.) Pers. • sedativă
• curarizantă
bulbocapnina Corydalis cava (L.) Scweigg • deprimantă SNC
et Koerte, Thalictrum • antimicrobiană
dasycarpum Fisch &
Avé-Lall.

Alcaloid Provenienţă Acţiune

xilopina Xylopia discreta (L.f) Sprague • sedativă
& Hutsch • analgezică
• hipotensivă
• antimicrobiană
magnoflorina Berberis amurensis Rupr., • analgezică
Cocculus trilobus DC., • hipotensivă
Coptis sp., Thalictrum sp., • blocantă ganglionar
Epimedium sp.
pukateina Laurelia novae-zelandiae • analgezică
A. Cunn.
talicarpina Thalictrum dasycarpum Fisch • antitusivă
& Avé-Lall. • hipotensivă
• hipnotică
• spasmolitică
• citotoxică
• imunosupresivă
liriodenina Liriodendron tulipifera L. • analgezică
• antimicrobiană
• sedativă
• hipotensivă
• antitumorală
apomorfina sintetic • emetică
• antiparkinsoniană
• hipotensivă
Apomorfina este un agonist dopaminergic. Prezintă acţiune emetică

(prin stimularea centrului vomei) şi proprietăţi hipotensive. În boala
Parkinson ameliorează tremorul şi rigiditatea, acţionând sinergic cu
levodopa; datorită acestui fapt, apomorfina este recomandată la pacienţii
parkinsonieni aflaţi în terapie de lungă durată cu levodopa. Proprietăţile
emetice sunt utile în tratamentul intoxicaţiilor, exceptând cele în care este
contraindicată producerea reflexului de vomă (intoxicaţii cu substanţe
caustice, pacienţi comatoşi). Totodată, alcaloidul condiţionat sub formă de
tablete sublinguale este folosit uneori în programele de dezalcoolizare, cu
ajutorul său inducându-se un reflex condiţionat prin administrare
concomitentă de băuturi alcoolice.
Poate induce apariţia de efecte adverse gastrointestinale şi de ordin
psihic.
Apomorfina este contraindicată în psihoze şi confuzie mentală.
Pentru a contracara efectul emetic, înaintea şi în timpul tratamentului
cu apomorfină, se administrează un antagonist dopaminergic periferic, de
tipul domperidonei.

PRODUSE VEGETALE
V.3.3.1. Boldo folium

Produsul vegetal este constituit din frunzele recoltate de la specia
Peumus boldus Molina, din familia Monimiaceae.
Specia este originară din Chile, dar actual se cultivă şi în nordul
Africii şi în zonele mediteraneene din Europa.
Planta este un arbore dioic, înalt de până la 6 m. Frunzele sunt scurt
peţiolate, ovale sau eliptice, coriace, obtuze la vârf, cu marginea întreagă,
uşor răsfrântă către faţa inferioară. Pe faţa superioară prezintă mici
protuberanţe. Au o culoare cenuşiu-verzuie, gustul este aromat şi amar
caracteristic, iar mirosul puternic aromat, condimentat, amintind de cel al
frunzelor de dafin.
Obţinere
Produsul vegetal se recoltează toamna.
Boldo folium conţine alcaloizi aporfinici (0,25-0,5%), alături de ulei
volatil (1-3%) (limonen, linalool, camfor, ascaridol, β-pinen), flavonoide
(glicozide ale ramnetolului, izoramnetolului şi kemferolului), taninuri şi
substanţe minerale.
Dintre alcaloizii aporfinici, boldina este componentul major. Ea este
însoţită de alcaloizi secundari, precum: izoboldina, izocoridina, laurotetanina
şi N-metillaurotetanina (fig. 61).
Scoarţele arborelui conţin o cantitate mai mare de boldină (6-10%) şi
drept urmare se folosesc ca materie primă pentru extracţia acestui alcaloid.
HO H3CO
N N
H3CO HO
CH3 CH3
H3CO H3CO
OH OH
boldina izoboldina

H3CO
H3CO N
H3CO
CH3
N H
H3CO
CH3
H
HO
H3CO
H3CO OH
izocoridina laurotetanina
Fig. 61. Structuri ale alcaloizilor din Boldo folium
Dozare
Alcaloizii totali se extrag cu acetat de etil după alcalinizare
prealabilă, se transformă în sulfaţi prin acidulare cu acid sulfuric, după care
aceştia sunt trecuţi din nou în bază. Se dozează prin acidimetrie indirectă, iar
rezultatul se exprimă în boldină.
Produsul vegetal prezintă acţiune coleretică, colagogă şi
spasmolitică, fiind indicat în colecistopatii, stări dispeptice şi disfuncţii
gastrointestinale.
În cadrul unor studii farmacologice efectuate pe şoareci şi şobolani,
pentru extractele hidroalcoolice din Boldo folium s-au evidenţiat proprietăţi
hepatoprotectoare. Totodată, extractele de Boldo au dovedit o acţiune
antioxidantă de foarte bună calitate.
Boldina stimulează secreţia biliară şi modifică caracteristicile fizico-
chimice ale acesteia, crescându-i fluiditatea. De asemenea, stimulează
secreţia gastrică, dezvoltă efecte diuretice şi hipnotice de intensitate mică.
Actualmente, boldina intră în compoziţia unor medicamente prescrise
în tratamentul colitei datorită acţiunii antiinflamatoare, citoprotectoare şi de
captare a speciilor reactive de oxigen, formate la nivelul traiectului
gastrointestinal.
Produsul vegetal se foloseşte frecvent sub formă de infuzie sau este
component al unor ceaiuri instant (Soluhepar®) sau al unor forme
farmaceutice industriale (Gallemolan®,Opobyl®).
În Europa Occidentală, unde se comercializează frunze de Boldo din
care se prepară, în cadru casnic, infuzii, s-a semnalat apariţia unor stări
depresive grave (la supradozare, într-un număr redus de cazuri), cu
halucinaţii vizuale şi auditive şi chiar afazie motorie parţială; după
întreruperea tratamentului, fenomenele toxice au dispărut. Se apreciază că
toxicitatea semnalată se datorează faptului că frunzele comercializate,
proaspăt uscate, au un conţinut mai mare în ulei volatil (deci, şi în ascaridol)

decât extractele prelucrate de industrie, când se realizează preponderent o
îmbogăţire în fracţiunea alcaloidică.
V.3.3.2. Glaucii herba

Este partea aeriană înflorită recoltată de la specia Glaucium flavum
Crantz. (familia Papaveraceae) denumită popular mac cornut.
Specia este o plantă anuală, erbacee, cu tulpini ramificate, glauce,
păroase sau glabre. Frunzele superioare sunt ovate, inegal dinţate pe margini
şi cu baza cordată; frunzele inferioare sunt peţiolate. Florile solitare şi de
culoare galbenă sunt dispuse la subsoara frunzelor. Produsul prezintă un gust
amărui şi un miros slab caracteristic.
Obţinere
Se recoltează la înflorirea deplină a plantei.
Partea aeriană de Glaucium flavum conţine alcaloizi aporfinici
(izoboldina, magnoflorina, coridina, O-dimetilglaucina), alături de
benzofenantridine (chelidonina, norchelidonina), protoberberine (stilopina)
şi derivaţi readinici (glaucamina). Concentraţia alcaloizilor este mai mare în
petalele florilor. Componentul principal din punct de vedere farmacologic
este glaucina.
H3CO
N
H3CO CH3
H3CO
OCH3
glaucina
Din seminţe se extrage circa 30-35% ulei gras, folosit în savonerie.

Preparatele din produsul vegetal se folosesc ca diuretic în litiaza
renală şi extern în tratamentul unor tumorete dermice.
Glaucina are acţiune antitusivă prin mecanism similar codeinei, fără
a determina depresia respiratorie cunoscută pentru alcaloidul din Opium.

V.3.4. Alcaloizi protoberberinici şi derivaţi

Sunt compuşi care se caracterizează prin prezenţa unui schelet
diizochinolinic, uneori deschis între atomul de carbon C14 şi atomul de azot.
4 5
3 6
A B
2 N
8
1 14 C
13 9
D
12 10
11
nucleu protoberberinic
Au fost identificaţi în specii din familiile Annonaceae,

Berberidaceae, Lauraceae, Menispermaceae, Papaveraceae şi Rutaceae.
Pot fi baze terţiare (atomul de azot este trivalent) (stilopina,
tetrahidropalmatina) şi cuaternare (azot tetravalent) (berberina, coptizina,
iatrorizina, palmatina) (fig. 62).
H3CO
O
N N
H3CO O
OCH3 O
OCH3 O
tetrahidropalmatina stilopina
O RO
+ +
N N
O H3CO
OR1 OCH3
OR2 OCH3
berberina: R1, R2 = CH3 iatrorizina: R=H

coptizina: R1, R2 = -CH2- palmatina: R=CH3
Fig. 62. Alcaloizi terţiari şi cuaternari cu nucleu protoberberinic

Bazele cuaternare sunt substanţe cristalizate, colorate de obicei în

galben-auriu, solubile în alcool şi apă acidulată sau alcalinizată.
În general compuşii din acest grup sunt substituiţi la atomii C2, C3,
C9, C10 (rar, la C2 şi C11) cu funcţii oxigenate (hidroxil, metoxi sau
metilendioxi). Alcaloizii cu grupări oxidril fenolice formează cu hidroxizii
alcalini, fenoxizi solubili în apă.
De la nucleul protoberberinic derivă următoarele categorii de
alcaloizi:
• alcaloizi protopinici (protopina, criptopina, allocriptopina). Se
caracterizează structural prin aceea că ciclurile B şi C din nucleul
diizochinolinic sunt deschise, iar atomul de azot este metilat (fig. 63).
În general prezintă o grupare oxo la C14, iar pe nucleu există frecvent
substituenţi de tip metoxi şi metilendioxi. De regulă, alcaloizii din
această serie însoţesc protoberberinele în produsele vegetale. Provin
din specii aparţinând familiilor Berberidaceae, Papaveraceae,
Ranunculaceae şi Rutaceae. Biogenetic se formează din (+)-reticulină.
O H3CO
A B CH3
O 14 N N
H3CO
O C O
O O
D
O O
protopina criptopina
N
O
O
OCH3
OCH3
allocriptopina
Fig. 63. Structura alcaloizilor protopinici
• alcaloizi ftalidtetraizochinolinici. Prezintă un nucleu tetrahidro-

izochinolinic substituit la C1 cu un rest ftalid unit de restul moleculei
prin C9. În mod obişnuit, atomii C6, C7, C4′ şi C5′ sunt substituiţi cu

grupări metilendioxi, metoxi sau metil. Prin deschiderea ciclului B

(ciclul lactonic) se obţin secoftalidizochinoline, cu o catenă laterală,
dimetilaminometil. Au fost identificaţi doar la specii din familiile
Berberidaceae, Fumariaceae, Lauraceae, Papaveraceae şi Ranuncu-
laceae.
Cei mai importanţi reprezentanţi din această categorie sunt:
- α- şi β-hidrastina (Hydrastis canadensis L., Berberis laurina
Billb.),
- narcotina (Opium),
- bicuculina [Dicentra cucullaria (L.) Bernh., D. chrysantha
(Hook & Arn.) Walp., D. ochroleuca Engelm., Corydalis
sempervirens (L.) Pers.],
- narceina, cu structură de tip secoftalidizochinolinic (Opium)
(fig. 64).
Precursorii biosintetici ai diferitelor ftalidizochinoline sunt
benzilizochinolinele simple de tipul norlaudanozolinei şi reticulinei, precum
şi protoberberinele. Secoftalidizochinolinele se formează din
ftalidizochinolinele propriu-zise. Aceşti derivaţi se pot găsi sub forma enol-
lactonelor, ceto-lactonelor, ceto-acizilor sau diceto-acizilor.
5 4
O 6 3 O O
7 2
1 N CH3 N CH3 N CH3
O O O
8 H H H
9
H O H O H O
O O O
2'
3' 4' 5'

OCH3 OCH3
O
OCH3 OCH3 O
α-hidrastina β-hidrastina (+)-bicuculina

O
CH3
O N
CH3
O
H3CO COOH
OCH3
narceina
Fig. 64. Alcaloizi ftalidizochinolinici

• alcaloizi spirobenziltetrahidroizochinolinici. Sunt în număr redus şi

se găsesc în genurile Corydalis şi Fumaria. Se caracterizează prin
prezenţa nucleului tetrahidroizochinolinic legat spiro de o unitate indan
ce poartă substituenţi hidroxi, metilen, metoxi, metilendioxi. Se mai
numesc şi ochotensani.
Primii compuşi cu astfel de structură au fost fumaricina şi fumarilina,
izolaţi din Fumaria officinalis L. În ultimul timp au fost identificaţi şi
alcaloizi indenobenzazepinici (fumaritrina), în care nucleul B este un
heptaciclu cu atomul de azot metilat (fig. 65). Chiar dacă contribuie la
acţiunea unor produse vegetale, ei înşişi nu sunt de interes terapeutic.
H3CO
A B CH3
N H3CO
H3CO
OH
B N CH3
C
H3CO
H O
D H3CO
O
O
O
fumaricina fumaritrina
Fig. 65. Alcaloizi spirobenziltetrahidroizochinolinici
• alcaloizi benzofenantridinici. Prezintă o structură izochinolinică

cuplată cu un nucleu naftalenic prin intermediul a doi atomi de carbon.
Atomul de azot poate fi terţiar sau cuaternar, iar substituenţii grefaţi
sunt de obicei grupări metoxi şi metilendioxi.
Există trei structuri de bază, şi anume:
- alcaloizi tip chelidonină, ce au nucleul benzofenantridinic
parţial nesaturat, iar atomul de azot este trivalent,
- alcaloizi de tip cheleritrină, în care structura benzo-
fenantridinică este complet aromatizată şi atomul de azot
este cuaternar (cheleritrina, sanguinarina),
- alcaloizi dimeri: chelidimerina. Se formează din bazele
cuaternare prin intermediul 8-alcoxidihidroxiderivaţilor lor
(fig. 66).

HO O
O
H
O O
H +
N N
H3CO
O CH3 CH3
O OCH3
chelidonina cheleritrina
O O
O O
N N
O CH3 H3C
O
O C O
O
chelidimerina
Fig. 66. Alcaloizi benzofenantridinici
Alcaloizii de tip baze cuaternare sunt substanţe colorate în nuanţe de
galben, roşu şi brun, se dizolvă în apă fierbinte şi etanol, dar sunt
insolubile în acetat de etil şi benzen.
Alcaloizii terţiari formează săruri solubile în apă şi alcool diluat.
Prezintă un interes deosebit deoarece mulţi dintre compuşii din această
categorie sunt dotaţi cu acţiune farmacologică importantă pentru
terapeutica modernă.
• alcaloizi readinici. Sunt derivaţi cu nucleu tetrahidrobenzazepinic.
Toţi compuşii de acest tip sunt dextrogiri. Deşi structura de bază
prezintă 3 centri de asimetrie, în natură se cunosc doar stereoizomerii
la C1 şi C14.
Compusul principal din această categorie este readina (fig. 67) izolată
pentru prima dată din Papaver rhoeas L. şi ulterior din Bocconia
frutescens L. Intermediari în biogeneza acestor alcaloizi sunt stilopina
şi protopina.
6 5 4
O 7
3
8 NCH3
1 2 H 10
O
9
H 11
O
12
H3CO
H O
O
Fig. 67. Structura readinei

Acţiunea farmacologică este diferită în funcţie de alcaloid (tabelul

27). Dintre compuşii seriei, doar derivaţii ftalidizochinolinici şi
benzofenantridinici sunt importanţi terapeutic.
Tabelul 27. Alcaloizi protoberberinici şi acţiunile lor majore
Provenienţă
Categorie Alcaloid Acţiune
botanică
alcaloizi berberina Argemone sp., • colecistokinetică
protoberberinici Berberis sp., • antispastică
Chelidonium • antimicrobiană
majus L., Coptis • antiparazitară
sp., Glaucium • sedativă
corniculatum • hipotensivă
(L.) J. H.
• ocitocică
Rudolph,
• hemostatică
Hydrastis
canadensis L.,
Mahonia sp.,
Sanguinaria
canadensis L.,
Thalictrum sp.
canadina Berberis • hipotensivă
thunbergii DC., • ocitocică
Corydalis
ternata Nakai,
C. cava (L.)
Scweigg et
Koerte,
Hydrastis
canadensis L.,
Stephania
glabra (Roxb.)
Miem.,
Thalictrum
foliolosum DC.
palmatina Berberis sp., • antifungică
Coptis sp., • bactericidă
Jateorhiza • antitusivă
palmata (Lam.)
Miers., Mahonia
acanthifolia
Don.

Provenienţă
botanică
alcaloizi bicuculina Adlumia • creşterea presiunii
ftalidizochinolinici fungosa (Alton) arteriale
Greene ex • inhibarea
Britton, Sterns competitivă a
& Poggenb., acetilcolinesterazei
Corydalis sp., cerebrale
Dicentra
cucullaria (L.)
Bernh.
hidrastina Berberis laurina • astringentă
Billb ex Thunb., • hemostatică uterin
Hydrastis
canadensis
narcotina Opium • antitusivă
(noscapina) • relaxantă a
musculaturii netede
protopina Argemone • antispastică
(fumarina) mexicana L., • antiaritmică
Chelidonium • antimicrobiană
majus, Fumaria • stimulare slabă a
officinalis, activităţii uterine
Glaucicum
corniculatum,
Sanguinaria
canadensis
alcaloizi chelidonina Chelidonium • antispastică
benzofenantridinici majus, • analgezică
Stylophorum • colecistokinetică
diphyllum • antimicrobiană
(Michx.) Nutt. • citostatică de tip
colchicină
cheleritrina Argemone • antifungică
mexicana, • antivirală
Chelidonium • antimitotică
majus, • antiprotozoarică
Eschscholtzia • inhibarea centrilor
californica respirator, cardiac,
Cham., vasomotor
Glaucium • puternic iritantă
flavum Crantz, local
Sanguinaria
canadensis,
Toddalia
aculeata Pers.
Provenienţă
botanică
alcaloizi nitidina Zanthoxylum • citotoxică
benzofenantridinici nitidum (Roxb.)
DC.
sanguinarina Argemone • antifungică
mexicana • antiprotozoarică
Chelidonium • antibacteriană
majus • citostatică
Eschscholtzia • antiinflamatoare
californica, • expectorantă
Glaucium • emetică
corniculatum,
• iritantă local
Sanguinaria
• narcotică şi
canadensis
convulsivantă, în
doze mari
PRODUSE VEGETALE
V.3.4.1. Berberidis cortex

Sunt scoarţele recoltate de pe rădăcinile şi, mai rar, de pe tulpinile
speciei Berberis vulgaris L. (Berberidaceae), denumită popular dracilă, lemn
galben sau măcriş cu spini.
În medicina populară se folosesc şi fructele de la această specie.
Berberis vulgaris este originară din Europa şi creşte în Asia Centrală,
America şi Africa de Nord; la noi în ţară se întâlneşte frecvent în zone
colinare şi de câmpie.
Planta este un arbust ornamental, înalt de 2-3 m. Frunzele oval eliptice
sau eliptice sunt dispuse altern şi prezintă la bază 1-3 (7) spini. Florile galbene,
constituite pe tipul 6 sunt grupate în raceme şi au un miros neplăcut. Fructele
sunt comestibile, fiind bace de culoare roşie, cu gust astringent.
Produsul vegetal se prezintă sub formă de solzi (când scoarţa a fost
decojită de pe rădăcini) sau fâşii lungi, cu aspect de jgheaburi sau de tuburi
rulate, cu asperităţi pe faţa exterioară (când provine de pe ramuri şi tulpini).
Scoarţele de pe tulpini prezintă multe striuri şi fisuri longitudinale, cele mai
în vârstă fiind acoperite cu licheni, iar cele tinere, cu lenticele. Scoarţele de
pe rădăcini sunt mai scurte şi mai groase, au suprafaţa externă rugoasă şi
prezintă numeroase crăpături şi asperităţi. Suprafaţa externă este cenuşie la
fragmentele provenite de pe tulpini, brună la cele de pe rădăcini; faţa internă
este netedă şi de culoare galben-aurie (alcaloizi cuaternari), în ambele cazuri.

Gustul este amar şi mirosul lipseşte.
Deoarece dracila este gazdă intermediară pentru ciuperca ruginei
grâului, Puccinia graminis, se urmăreşte distrugerea /limitarea răspândirii sale.
Obţinere
Scoarţele de pe rădăcini se recoltează primăvara (aprilie-mai), în
general de la exemplare dezgropate în cursul acţiunii de combatere a
infestării culturilor de graminee cu rugina grâului. Fructele se culeg toamna,
în lunile septembrie-octombrie.
Produsul vegetal conţine în principal alcaloizi izochinolinici:
scoarţele de pe rădăcini sunt mai bogate (10%) decât cele de pe tulpini (2%).
Alcaloizii se găsesc sub forma sărurilor cu acidul chelidonic.
O
HOOC O COOH
acid chelidonic
Din punct de vedere chimic, alcaloizii din Berberidis cortex aparţin

următoarelor tipuri structurale (fig. 68):
• alcaloizi cu nucleu benziltetrahidroizochinolinic. Reprezentantul
principal este coclaurina, care prezintă doar importanţă biogenetică,
fiind precursorul structurii benzilizochinolinice.
• baze cuaternare protoberberinice: berberina, palmatina, iatrorizina,
columbamina. Din punct de vedere farmacologic, berberina (3,18%-
3,5% din totalul alcaloidic) reprezintă alcaloidul major al produsului
vegetal. Este o substanţă solidă, colorată în galben-auriu datorită
cuaternizării atomului de azot; se solubilizează în apă fierbinte şi
alcool etilic, dar este greu solubilă în eter şi acetat de etil. Cu acizii
formează săruri colorate în galben.
• alcaloizi aporfinici: magnoflorina.
• alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici. Sunt structuri dimere
formate prin cuplarea a două nuclee benzilizochinolinice prin punţi
de tip difenileter. Atomii de azot sunt trivalenţi. Cei mai importanţi
compuşi de acest tip sunt berbamina şi oxiacantina.

H3CO
O
NH +
N
HO O
H
OCH3
OH OCH3
coclaurina berberina
H3CO
H3CO
+ CH3
+
N HO N
H3CO CH3
OCH3 HO
OCH3 H3CO
palmatina magnoflorina
OCH3OCH3
N OCH3
N
H 3C CH3
O
OH
berbamina
OCH3
OCH3
N OCH3 N
H3 C CH3
O
O
HO
oxiacantina
Fig. 68. Alcaloizi din compoziţia produsului Berberidis cortex
Alţi constituenţi ai produsului vegetal sunt flavonoidele, taninurile şi

acizii organici. Fructele conţin vitamina C, acid clorogenic, acizi organici,
antociani, polizaharide şi taninuri.

Produsul vegetal prelucrat sub formă de extracte, decoct sau infuzie,
are acţiune coleretică, colecistokinetică şi spasmolitică, fiind recomandat în
afecţiunile hepatobiliare şi digestive.
Tinctura Berberidis asociată de obicei cu Tinctura Hamamelidis şi
Tinctura Hydrastidis se indică ca hemostatic (hemostiptic) în tratamentul
metroragiilor.
În medicina populară, fructele proaspete prelucrate sub formă de
infuzie, suc de presare, sirop, vin, gem, se folosesc în tratamentul anorexiei,
scorbutului, dizenteriei şi ca antipiretic.
Pentru totalul alcaloidic s-au evidenţiat proprietăţi colagoge-
coleretice, stomahice, antispastice, antiemetice şi antimicrobiene.
Berberina este responsabilă de majoritatea efectelor preparatelor din
Berberidis cortex. Ea acţionează coleretic-colecistokinetic, tonic stomahic,
febrifug, hipotensiv, hemostatic şi antimicrobian. Fiind foarte activă asupra
tulpinilor de Staphylococcus, berberina sub formă de clorhidrat se
recomandă în colire pentru tratamentul conjunctivitelor bacteriene. În doze
uzuale, berberina are acţiune antiaritmică şi deprimant respiratorie, în timp
ce dozele mici stimulează activitatea cardiacă. De asemenea stimulează
musculatura netedă intestinală, uterină şi a altor organe.
Mai nou au fost demonstrate pentru berberină şi următoarele efecte:
- inhibarea enterotoxinelor bacteriene şi parazitare;
- inhibarea la şoareci a acţiunii inductorilor de tumori cutanate
(teleocidina);
- stimularea producţiei de leucocite;
- acţiune citotoxică şi antioxidantă. În exprimarea acţiunii
citotoxice a berberinei sunt importante structura planară şi
policiclică aromatică a alcaloidului, precum şi prezenţa
atomului de azot cuaternar.
Utilizările curente în terapeutică ale berberinei includ infecţiile
oftalmice, digestive, ginecologice şi giardiozele (eficacitate comparabilă cu a
metronidazolului). Se recomandă şi drept adjuvant în tratamentul
neutropeniei induse de chimioterapie şi iradiere.
Datorită acţiunii ocitocice, berberina nu se administrează în sarcină.
La supradozarea preparatelor pe bază de Berberis (doze echivalente
la mai mult de 4 mg alcaloizi totali) apare o simptomatologie caracterizată
prin stupoare, epistaxis, diaree, vomă, afectare renală şi hipotensiune.
În România, cercetări privind specia Berberis vulgaris s-au efectuat
la Facultatea de Farmacie din Cluj-Napoca, de către Prof. dr. Goina T. şi
colaboratorii săi.

V.3.4.2. Hydrastidis rhizoma

Reprezintă rizomii însoţiţi sau nu de rădăcini proveniţi de la planta
Hydrastis canadensis L. sin. Xanthorhiza simplicissima Marsh., din familia
Ranunculaceae.
Specia este de origine nord-americană fiind o plantă erbacee şi
perenă, înaltă de 30 cm. Tulpina pubescentă prezintă 2-3 frunze palmat
lobate şi o singură floare terminală, de culoare alb-verzuie. Fructul este
asemănător zmeurei şi are 1-2 seminţe negre.
Rizomii cilindrici şi neregulaţi au numeroase tuberozităţi pe suprafaţa
lor. Uneori sunt ramificaţi şi se observă la exterior îngroşări circulare dese,
precum şi cicatricele galben aurii (denumite şi peceţi de aur) ale tijelor
aeriene sau ale rădăcinilor desprinse. Rădăcinile sunt subţiri, lungi şi de
culoare brună; fractura este colorată în galben-auriu. Gustul este foarte amar
şi prin mestecare, saliva se colorează în galben, iar mirosul este caracteristic.
Obţinere
Rizomii se recoltează toamna de la exemplare în vârstă de 3-4 ani.
Hydrastidis rhizoma conţine alcaloizi izochinolinici, dintre care
predomină hidrastina (1,5-4%), berberina (0,5-6%), berberastina (2-3%) şi
canadina (1%). În cantităţi mai mici se găsesc alcaloizii înrudiţi, candalina şi
canadalina (fig. 69).
Alături de alcaloizi, produsul vegetal mai conţine acid clorogenic,
ulei gras (cu 75% acizi graşi saturaţi şi 25% acizi graşi nesaturaţi), urme de
ulei volatil, rezine, fitosteroli şi urme de meconină (lactona acidului
meconic).
5 4
O 6 3 O
7 2
1 N CH3 N CH3
O O
8 H H
9
H O H O
O O
2'
3' 4' 5'

OCH3 OCH3
OCH3 OCH3
α-hidrastina β-hidrastina

OH
O O
+ N
N
O O
H
OCH3 OCH3
H
OCH3 OCH3
berberastina canadina
O
CH3
N CHO
O
OCH3
OCH3
canadalina
Fig. 69. Alcaloizi din Hydrastidis rhizoma
Identificare
După extracţia alcaloizilor cu cloroform în prezenţa amoniacului şi
evaporarea solventului, prin tratarea reziduului alcaloidic cu acid sulfuric
concentrat şi molibdat de amoniu, apare o coloraţie albastră.
Dozare
Hidrastina şi berberina pot fi determinate colorimetric, după extracţia
produsului vegetal cu eter amoniacal şi adăugarea de acid sulfuric 0,5N la
soluţia extractivă eterică. Faza acidă rămasă după evaporarea eterului se
trece pe coloană de florizil, se eluează coloana cu alcool alcalinizat, eluatul
se concentrează la sec, iar reziduul se dizolvă în acid sulfuric şi se tratează
cu bicromat de potasiu. Citirea extincţiei se face la λ= 600 nm.
O altă metodă de dozare a hidrastinei se bazează pe determinarea
absorbanţei la două lungimi de undă (295 şi 313 nm) comparativ cu soluţia
standard a unei substanţe de referinţe. În acest scop, alcaloizii se extrag cu
eter de petrol, după o prealabilă alcalinizare (berberina nu se solubilizează în
eter de petrol), soluţia extractivă se evaporă, reziduul se redizolvă în acid
clorhidric şi din această soluţie se determină conţinutul de hidrastină.

În medicina tradiţională nord-americană, produsul vegetal se
foloseşte într-o gamă largă de afecţiuni: tulburări digestive, anorexie, catar al
căilor respiratorii superioare, menoragii, hemoragii, prurit, dismenoree şi
topic în eczeme, prurit, conjunctivite şi dispepsie.
Extracte din produsul vegetal au acţiune vasoconstrictoare, ocitocică
şi antihemoragică la nivel uterin.
Tinctura sau extracte de Hydrastidis rhizoma se asociază cu extracte
de Hamamelis virginiana L., Viburnum prunifolium L. în tratamentul
insuficienţei venoase şi limfatice.
Acţiunea farmacologică a produsului este datorată alcaloizilor de tip
hidrastină şi berberină ce au proprietăţi similare.
Studii in vitro şi pe animale au demonstrat următoarele acţiuni pentru
produsul vegetal sau pentru alcaloizii săi principali:
- activitate uterotonică pentru hidrastină, berberină şi
canadină;
- efect hipotensiv, după administrarea i.v. a berberinei şi
canadinei;
- acţiune stimulant cardiacă pentru doze mici de berberină; la
doze mari, berberina inhibă activitatea cardiacă;
- proprietăţi antipiretice, antimuscarinice şi antihistaminice
pentru berberină;
- acţiune antimicrobiană cu spectru larg, ce include:
Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Chlamydia aureus,
Corynebacterium diphteriae, Salmonella typhi, Diplococcus
pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Shigella
dysenteriae, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae,
Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Giardia
lamblia, Leishmania donovani.
Studii clinice au evidenţiat că sulfatul de berberină sub formă de
colir, este activ în trahom, o infecţie oftalmică determinată de Chlamydia
trachomatis şi una din principalele cauze de afectare a văzului şi orbire în
ţările dezvoltate. Totodată, s-a constatat că berberina stimulează secreţia
biliară şi ameliorează simptomele din colecistita cronică.
Produsul vegetal poate determina ulceraţii ale mucoaselor, iar în
intoxicaţia cu Hydrastidis rhizoma apare o simptomatologie caracterizată
prin tulburări gastrice, afectarea SNC şi depresie. Este contraindicată
folosirea produsului în sarcină, alăptare şi la persoane hipotensive.
Doze mari de hidrastină determină reflexe exagerate, convulsii,
paralizie şi moarte prin insuficienţă respiratorie.

V.3.4.3. Fumariae herba

Constituie partea aeriană înflorită recoltată de la specia Fumaria
officinalis L. (Fumariaceae), denumită fumăriţă, fumul pământului sau
săftărea.
Produsul poate proveni şi de la alte specii de Fumaria: F. parviflora
Lam., F. schleicherii Soy-Willemet, F. rostellata Knaff, F. vailantii Lois.
Originare din zonele mediteraneene din Africa de Nord, plantele de
fumăriţă sunt larg răspândite în toată Europa, Asia, America de Nord şi de
Sud. Preferă locurile puternic însorite, dar nu sunt pretenţioase faţă de
nivelul de precipitaţii, suportând temperaturile ridicate. În România cresc
îndeosebi în zonele centrale şi cele de sud.
Fumaria officinalis este o plantă perenă, erbacee, cu tulpina glaucă şi
înaltă de până la 50 cm. Frunzele sunt alterne, peţiolate, bi sau tripenat
sectate şi de culoare verde-albăstriu. Florile mici, roşii purpurii şi pe tipul 4
sunt grupate în raceme terminale; ele se caracterizează prin aceea că au
petala superioară prelungită într-un pinten. În funcţie de numărul de flori din
inflorescenţă şi de mărimea sepalelor, Fumaria officinalis prezintă 2
subspecii: F. officinalis ssp. officinalis Sell. şi F. officinalis ssp. wirtgenii
(Koch) Arcangeli.
Fructul este o siliculă globuloasă, de culoare verde-deschis.
Produsul este lipsit de miros, cu gust amar, sărat şi neplăcut.
Obţinere
Recoltarea se poate efectua pe toată durata perioadei de vegetaţie, dar
materialul vegetal de cea mai bună calitate, având conţinutul cel mai ridicat
în alcaloizi, se obţine în lunile aprilie-mai.
Componenţii bioactivi ai produsului vegetal sunt reprezentaţi de
alcaloizi izochinolinici (0,2-0,3%) aparţinând la diferite tipuri structurale:
• alcaloizi protopinici: criptopina, protopina;
• alcaloizi protoberberinici: aurotensina, sinactina, stilopina, N-
metilsinactina;
• alcaloizi spirobenzilizochinolinici: fumaritina, fumaricina,
fumarilina;
• alcaloizi benzofenantridinici: cheleritrina, sanguinarina;
• alcaloizi indenobenzazepinici: fumarofina, fumaritrina;
• alcaloizi ftalidizochinolinici: α- şi β-hidrastina;
• alcaloizi secoftalidizochinolinici: fumaridina (fig. 70).

Alcaloidul predominant cantitativ este protopina, denumită în trecut

şi fumarină.
O H3CO
A B
CH3
14 N N
O HO
O C
OH
O
D
O OCH3
protopina aurotensina (racemicul sculerinei)
H3CO
O
A B CH3
N N
H3CO O CH3
OH
C O
D
O O
O O
fumaricina fumarilina
O H3CO
N CH3
O
H3CO
H O
+ H3CO
N
H3CO
CH3
O
OCH3
cheleritrina fumaritrina
O
CH3
N CH3
O
H O N
H O CH3
O O
O NH
OCH3
OCH3
OCH3 OCH3
β-hidrastina fumaridina
Fig. 70. Alcaloizi din compoziţia produsului Fumariae herba

Alături de alcaloizi au mai fost identificaţi compuşi, precum:

- flavonozide: glicozide ale cvercetolului - izocvercitrina,
cvercitrin-3,7-diglucozid-3-arabinoglucozida, rutozida;
- acizi polifenolici: clorogenic, cafeic;
- acizi organici: citric, fumaric, malic, succinic;
- substanţe amare;
- rezine;
- mucilagii;
- săruri de potasiu.
Produsul vegetal este folosit în mod tradiţional în afecţiuni biliare,
digestive şi pentru îmbunătăţirea funcţiei renale.
Extractele de fumăriţă s-au dovedit a avea proprietăţi antispastice,
coleretic-colecistokinetice, diuretice, depurative, hipotensive şi chiar
hipoglicemiante, dar numai pentru normoglicemici.
Totalul alcaloidic purificat prezintă efect amficoleretic, ceea ce
înseamnă că administrarea sa scade în mod eficient o colereză anormal
crescută şi, invers, o creşte în cazul hipocolerezei. Pentru această acţiune,
preparatele de Fumaria se pot recomanda atât în afecţiunile biliare cronice
(diskinezii biliare), cât şi în crize biliare. Totodată, la animale, extractele de
fumăriţă inhibă formarea calculilor biliari.
La doze mici, protopina are acţiune spasmolitică, antiaritmică,
hipotensivă şi sedativă; dozele mari determină excitaţii şi convulsii.
Produsul vegetal se poate folosi sub formă de infuzie, prelucrându-se
singur sau în asociere cu alte droguri; doza maximă zilnică admisă este de
6 g de fumăriţă.
Se recomandă evitarea administrării produsului vegetal în sarcină şi
alăptare.
Extracte din Fumariae herba întră în componenţa preparatelor
industriale: Oddibil® şi Cholongal®.
V.3.4.4. Chelidonii herba et radix

Produsul vegetal reprezintă partea aeriană şi rădăcinile speciei
Chelidonium majus L. din familia Papaveraceae, denumită popular
rostopască sau iarbă de negi.
Este o plantă erbacee, perenă, întâlnită prin locuri umbroase din
pădure, tufărişuri, grădini, pe lângă garduri, ziduri, de la câmp până la munte
la o altitudine maximă de 800-1000 m; evită lumina directă. Prezintă un
rizom dezvoltat, ramificat, brun-roşiatic, gros de 1-2 cm, lung până la 10 cm,
din care pornesc rădăcini. Tulpina este ramificată, înaltă până la 100 cm,
dispers păroasă. Frunzele sunt alterne, imparipenat sectate, cu 2-5 perechi de
segmente inegal-crenate, cel terminal mai mare şi trilobat-crenat, pe faţa
inferioară glabre sau dispers păroase. Florile galbene, actinomorfe,
pedunculate sunt grupate în umbele simple; caliciul prezintă sepale caduce;
corola este formată din patru petale, iar androceul din numeroase stamine
galbene; gineceul bicarpelar cu ovar multiovulat, stil scurt, stigmat bilobat.
Toate părţile plantei conţin un suc lăptos (latex) de culoare galbenă
care în contact cu aerul se brunifică. Fructul este o capsulă silicviformă,
uniloculată, multispermă, cu deschidere în două valve.
Gustul produsului este amar, iritant, iar mirosul slab caracteristic,
iritant, sternutatoriu la sfărâmare.
Obţinere
Partea aeriană se recoltează în timpul înfloririi (lunile mai-iunie);
recoltarea rădăcinilor se efectuează de preferinţă, toamna.
Concentraţia alcaloizilor în organele plantei variază, fiind de 3-4% în
rădăcini şi 0,1-1% în părţile aeriene.
Au fost identificaţi peste 25 de alcaloizi ce aparţin la tipuri
structurale diferite, şi anume:
• alcaloizi cu nucleu benzofenantridinic: chelidonina (0,2-
0,4% în rădăcini), cheleritrina, sanguinarina. În anul 1974, din
rădăcinile de Chelidonium majus recoltate din SUA a fost
izolat un alcaloid benzofenantridinic dimer, chelidimerina,
care, nefiind identificat în materialul vegetal european, a fost
considerat un artefact; această ipoteză iniţială a fost susţinută
şi de faptul că alcaloidul a putut fi obţinut şi sintetic, prin
tratarea sanguinarinei cu acid acetondicarboxilic. Cercetări
ulterioare au stabilit că de fapt chelidimerina există numai în
plantele ce cresc pe teritoriul american, nu şi în cele
europene;
• alcaloizi protoberberinici: berberina, coptizina, stilopina;
• alcaloizi protopinici: protopina, α- şi β-criptopina;
• alcaloizi aporfinici: magnoflorina, prezentă doar în rădăcini
(fig. 71).
Alcaloizii se găsesc sub formă de săruri cu acizii organici: acid
chelidonic, malic şi citric.

HO O
O
H
O O
H +
N N
H3CO
O CH3 CH3
O OCH3
chelidonina cheleritrina
O O
+
N
O O
N
+ OCH3
CH3
O
O OCH3
sanguinarina berberina
H3CO
O
CH3 CH3
+
N HO N
O
CH3
O
O HO
O H3CO
protopina magnoflorina
O
+
N
O
coptizina
Fig. 71. Compuşi principali din Chelidonii herba et radix

Partea aeriană mai conţine:

- flavonoide,
- carotenoide,
- saponozide,
- acizi polifenolcarboxilici (acid cafeic-0,4%, acid ferulic-
0,02%, acid p-cumaric-0,06%, acid 2-E-cafeoil-D-gliceric,
acid 4-E-cafeoil-L-treonic, acid E-cafeoil-L-malic),
- ulei volatil,
- substanţe rezinoase,
iar rădăcinile:
- colină, histamină, tiramină,
- vitamina C,
- carotenoide,
- flavonoide,
- saponozide.
Latexul galben-portocaliu conţine pe lângă alcaloizi (în special
sanguinarină, berberină şi cheleritrină), enzime proteolitice şi substanţe
rezinoase.
Concentraţia alcaloizilor cheleritrină, chelidonină, coptizină şi
sanguinarină din latex variază în cursul zilei, în timpul verii atingând seara
un nivel maxim, iar iarna, în mijocul zilei.
Farmacopeea Europeană cere ca părţile aeriene înflorite de rostopască
să conţină cel puţin 0,6% alcaloizi totali exprimaţi în chelidonină.
Acţiune şi întrebuinţări
În medicina populară, produsul vegetal este utilizat în tratamentul
afecţiunilor hepato-biliare şi a icterului, iar latexul, pentru distrugerea
negilor. Acest din urmă efect se datorează alcaloizilor cuaternari
concentraţi în latex (berberina, cheleritrina, sanguinarina) cu proprietăţi
antimitotice şi iritante local, precum şi enzimelor proteolitice şi substanţelor
rezinoase cu acţiune necrozantă.
Partea aeriană şi rădăcinile de Chelidonium majus au efecte
colagoge, spasmolitice şi slab analgezice. Acţiunea colagogă, analgezică şi
spasmolitică este evidentă doar la drogul proaspăt, după 4-6 luni de la uscare
şi depozitare acţiunea devenind incertă; nu se cunoaşte explicaţia acestui
fenomen (cantitativ alcaloizii rămân la concentraţia iniţială), dar probabil, în
funcţie de condiţiile de păstrare, în materialul vegetal au loc modificări
chimice în cadrul fitocomplexului bioactiv.
O altă explicaţie a variaţiilor intensităţii de acţiune ar fi aceea că, în
funcţie de momentul recoltării, alcaloidul predominant este altul; astfel, în

produsul vegetal recoltat în luna iulie predomină chelidonina, în timp ce în

septembrie, coptizina este alcaloidul cel mai bine reprezentat.
În cazul extractelor obţinute doar din partea aeriană, ce conţin
concentraţii mult mai mici de alcaloizi decât preparatele din rădăcini, la
exprimarea acţiunii colagoge şi spasmolitice concură şi derivaţii de acid
cafeic.
Totalul alcaloidic prezintă proprietăţi colecistokinetice şi asigură
prin drenaj biliar şi stimularea pancreasului, o bună digestie intestinală.
Chelidonina dezvoltă un efect spasmolitic direct pe musculatura
netedă, mai slab faţă de cel indus de papaverină; totodată are proprietăţi
analgezice şi sedative.
Berberina produce efecte colecistokinetice, iar sanguinarina inhibă
acetilcolinesteraza cu creşterea efectelor acetilcolinei, precum: stimularea
peristaltismului intestinal, mărirea secreţiei gastrice, pancreatice, hepatice şi
intestinale.
Coptizina, ca şi chelidonina, prezintă acţiune colecistokinetică de
intensitate mai redusă decât totalul alcaloidic.
Studii in vitro şi pe animale de experienţă au evidenţiat următoarele
aspecte:
a. acţiune antispastică
Experimente efectuate pe ileum de şobolan cu un extract
hidrometanolic (0,81% alcaloizi, 2% flavonoide, 1,2% derivaţi de acid
hidroxicinamic, 0,06% acid cafeoilmalic) din partea aeriană înflorită de
rostopască au evidenţiat că acesta prezintă o activitate antispastică ce
reprezintă 12,7% din activitatea martorului (acetilcolină).
Pe ileum izolat de cobai, extracte hidroalcoolice (etanol 70%) din
Chelidonii herba în concentraţii de 5 x 10-4 g/ml baie de organ relaxează
contracţiile musculare induse de clorura de bariu (10-6 g/ml).
Studii experimentale au evidenţiat şi o acţiune de reducere a
spasmelor induse electric şi de carbacol, atât pentru extracte hidroalcolice,
cât şi pentru alcaloizii chelidonină, protopină şi coptizină. Această
reducere este în funcţie de concentraţia de extract sau de alcaloid.
Se consideră că efectele antispastice ale preparatelor din Chelidonii
herba se realizează prin mecanism musculotrop şi neurotrop.
b. acţiune coleretică
Un extract uscat total (solvent de extracţie = etanol 70%; conţinut
alcaloizi = 1,6%; esteri ai acidului cafeic = 1,9%) din părţile aeriene de
Chelidonium majus, recoltate în timpul înfloririi, administrat la o
concentraţie de 10 mg/ml/minut, timp de 30 minute, determină o creştere
statistic semnificativă a fluxului biliar, prin comparaţie cu martorul. La
administrarea fracţiunii fenolice (1 mg/ml/minut) şi a celei alcaloidice
(0,4 mg/ml/minut), separat sau combinate, nu s-a observat o creştere statistic

semnificativă a fluxului biliar ceea ce sugerează că toţi componenţii
fitocomplexului de extracţie sunt necesari pentru determinarea activităţii şi
nu doar un singur component sau un grup de constituenţi.
c. acţiune antitumorală
Plecând de la observaţii clinice, efectuate în anii ‘70 în fosta URSS,
care indicau că utilizarea unor infuzii de rostopască (1 la mie, 1 litru pe zi,
timp de 10 zile în fiecare lună) la pacienţi cărora li s-au extirpat papiloame
vezicale reduce semnificativ incidenţa revenirii acestora, a fost investigată
eventuala acţiune antitumorală a unor extracte de rostopască.
O serie de studii sugerează că partea aeriană înflorită de rostopască
poate avea efect de prevenire a apariţiei anumitor forme de cancer, deşi încă
sunt necesare cercetări amănunţite, cu atât mai mult cu cât există date
contradictorii privind proprietăţile citotoxice şi antitumorale ale preparatelor
de Chelidonium majus.
Un extract uscat (solvent de extracţie = apa : etanol, 1 :1) din
rădăcini şi rizomi de C. majus s-a dovedit a fi inactiv pe modele animale de
leucemie (L-1210, şoareci) şi carcinosarcom (Walker 256, şobolani). Cu
toate acestea, extractul prezintă activitate citotoxică în testul ce foloseşte
celule din carcinomul nazofaringian Eagle’s 9KB (DE50 < 15 μg/ml).
Clorhidratul de coptizină prezintă de asemenea acţiune citotoxică. O
fracţiune polizaharidică (CM-Ala) separată dintr-un extract apos de
Chelidonii herba inhibă in vitro proliferarea câtorva linii celulare tumorale.
Sanguinarina interferă structura ADN-ului; studiile privind relaţia
structură-activitate a alcaloizilor de tip protoberberinic şi benzofenantridinic au
arătat că acest proces este influenţat de substituenţii de pe nucleele C şi D ale
alcaloizilor. Efectele antiproliferative ale C. majus au fost cercetate in vitro
folosind linii celulare umane de tip keratinocite (HaCa T). Extractul uscat de
Chelidonii herba (cu 0,68% alcaloizi exprimaţi în chelidonină) inhibă creşterea
celulelor HaCa T, CI50 fiind de 1,9 μmol/L. Alcaloizii sanguinarina, cheleritrina
şi chelidonina au CI50 egale cu 0,2; 3,2 şi respectiv 3,3 μmol/L.
Un număr mare de studii s-au efectuat pentru preparatul Ukrain ce
conţine un derivat semisintetic tiofosforic al chelidoninei purificate. Acest
preparat are acţiune antitumorală, in vitro, asupra a diferite linii tumorale şi,
in vivo, pe câteva modele experimentale de cancer, ca şi proprietăţi
imunomodulatoare.
d. acţiune antiinflamatoare
În testul edemului labei de şobolan, carrageenan-indus, alcaloizii
sanguinarină şi cheleritrină izolaţi din rădăcinile de Chelidonium majus,
acţionează antiinflamator. Cel mai mare grad de inhibare a edemului s-a

observat în cazul administrării s.c. a sanguinarinei (5 şi 10 mg/kg corp)

comparativ cu cheleritrina p.o., efectul fiind mai slab. Un extract din partea
aeriană de rostopască şi alcaloizii izolaţi din rădăcină (sanguinarină şi
cheleritrină) inhibă 5-lipoxigenaza din leucocitele polimorfonucleare de
bovine, valorile CI50 fiind de 1,9 mol/l (pentru extract), respectiv de 0,4 şi
0,8 mol/l (pentru alcaloizi). Sanguinarina şi cheleritrina inhibă de asemenea
şi 12-lipoxigenaza din epiderma de şoarece (CI50 = 13 şi 33 mol/l).
f) acţiune antimicrobiană
Pentru fracţiunea alcaloidică a fost demonstrată in vitro o activitate
substanţială faţă de bacteriile gram pozitive, incluzând Staphylococcus
aureus, streptococi β- şi α-hemolitici, precum şi Candida albicans. În
schimb, această fracţiune este inactivă pe tulpinile gram negative.
Produsul vegetal se administrează sub formă de infuzie sau extracte
uscate condiţionate în forme farmaceutice lichide sau solide, fiind
recomandat în tratamentul unor disfuncţii biliare (colecistopatii cronice,
sindrom postcolecistectomic, stări spastice biliare) şi gastrointestinale.
Frecvent, extractele de Chelidonium se asociază cu cele din fructe de
armurariu şi/sau rizomi de Curcuma longa, când s-a constatat că volumul
bilei eliminate creşte substanţial. Indicaţiile terapeutice ale totalului
alcaloidic sunt pentru ameliorarea fluxului biliar în perioada de
convalescenţă după hepatita acută, hepatita cronică, diskinezii biliare, în
vederea eliminării calculilor biliari mici, hipotonie şi atonie veziculară, colici
biliare. Efectul colagog se evidenţiază atât prin normalizarea bilirubinei, cât
şi a colesterolului.
Sanguinarina se foloseşte sub formă de clorhidrat ca agent antiplacă
în ape de gură şi alte preparate stomatologice, îndeosebi în SUA; în
concentraţii de 1-16 μg/ml preparat, alcaloidul inhibă 98% din bacteriile ce
populează cavitatea bucală, prezentând o activitate comparabilă cu a
clorhexidinei. Utilizarea preparatelor stomatologice ce conţin sanguinarină
trebuie să se facă cu mare atenţie şi pe termen scurt, deoarece sanguinarina
se resoarbe prin mucoase şi la administrarea timp îndelungat poate provoca
apariţia glaucomului*.
În stările spastice ale căilor biliare şi tractului gastro-intestinal,
dozajul recomandat este de 2-5 g produs vegetal/zi, echivalent la 12-30 mg
alcaloizi totali exprimaţi în chelidonină.
*Sanguinarina se regăseşte în cantitate mare în uleiul gras extras din seminţele de Argemone mexicana
L., cultivată pe scară largă ca plantă oleaginoasă. În zonele din Asia (India) în care acest ulei este
consumat fără o rafinare prealabilă, incidenţa glaucomului este mult crescută în rândul populaţiei,
comparativ cu alte regiuni.

În litiază biliară şi afecţiuni biliare se recomandă 1-3 g produs

vegetal de trei ori pe zi.
În afecţiuni hepato-biliare, spasme dureroase ale căilor biliare şi
tractului gastro-intestinal se indică:
• 1-2 ml extract fluid (1:1) x 3 ori/zi sau 1-2 ml extract fluid
(1:2)/zi,
• 2-4 ml tinctura (1:5)/zi sau 2-4 ml tinctura (1:10) x 3 ori/zi.
Asociate cu folosirea preparatelor pe bază de rostopască au fost
descrise efecte hepatotoxice, incluzând hepatită severă, colestază şi fibroză.
Un astfel de raport prezintă situaţia a 10 cazuri de hepatită acută survenită la
persoane de sex feminin ce au folosit preparate cu extract de C. majus (de
obicei standardizat în ceea ce priveşte conţinutul de chelidonină) timp de 1-9
luni până la declanşarea simptomelor.
În toate cele 10 cazuri au putut fi excluse alte cauze cunoscute a fi
declanşatoare ale bolii hepatice. Un posibil mecanism al hepatotoxicităţii
induse de Chelidonium majus nu a fost încă stabilit, dar datorită perioadei
variabile de latenţă şi absenţei efectului doză-dependent, o explicaţie
plauzibilă ar fi aceea că această acţiune adversă este de fapt o reacţie
idiosincrazică.
Pe baza rapoartelor primite de la centrele de farmacovigilentă
naţională din peste 70 de ţări din lume, Centrul de Monitorizare al O.M.S
din Uppsala înregistra în 2005, 147 cazuri de reacţii adverse pentru
preparatele de rostopască (tabelul 28).
În literatură este prezentat şi un caz de dermatită de contact ce a
apărut după folosirea externă a latexului de rostopască în tratamentul negilor,
la o femeie în vârstă de 64 ani.
Se recomandă ca preparatele pe bază de rostopască să se administreze
o perioadă scurtă de timp, iar dacă sunt asociate în produse şi cu alte extracte
vegetale, suportă o durată mai mare de administrare, deoarece, în astfel de
cazuri, dozajul este redus. În cazul apariţiei unor simptome hepatobiliare,
trebuie oprită administrarea acelui preparat.
Rostopasca este contraindicată la pacienţii cu obstrucţie biliară şi
existenţa anterioară a unor boli hepatice. Trebuie evitată folosirea acestui
produs în timpul sarcinii şi alăptării. De asemenea se recomandă
monitorizarea activităţii enzimelor hepatice la pacienţii ce folosesc preparate
pe bază de Chelidonium majus, mai mult de 4 săptămâni.
Tabelul 28. Reacţii adverse înregistrate pentru preparatele

pe bază de rostopască
Sistem/organ Reacţie adversă

SNC parestezie
Fetal atrezie biliară
General astenie, oboseală, necroză ischemică, stare de rău
general
Gastro-intestinal dureri abdominale, diaree, scaune având o culoare
modificată, uscăciunea gurii, greaţă, edemul
limbii, vomă, pancreatite
Hepato-biliar bilirubinemie, colelitiază, creşterea glutamil-
transferazei, creşterea valorilor enzimelor
hepatice, insuficienţă hepatică, anormalităţi ale
funcţiei hepatice, hepatită, hepatite colestatice,
afectare hepatocelulară, icter
Metabolic diminuarea nivelului colinesterazei, creşterea
nivelului lactat dehidrogenazei, creşterea
fosfatazei alcaline
Psihiatric anorexie, insomnie, nervozitate
Respirator dispnee, edem laringian
Piele prurit, modificarea coloraţiei pielii
Câteva dintre preparatele industriale în compoziţia cărora intră

extractele de Chelidonium majus sunt: Hepatobil®, Plavobil®,
Panchelidon®, Cefachol®, Cholhepan S®, Esberiven N®.
La noi în ţară specia a fost cercetată farmacognostic şi farmacologic
de A. Ionescu şi A. Hriscu (Facultatea de Farmacie, Iaşi).
V.3.4.5 Alte produse vegetale

Unele din produsele vegetale ce conţin alcaloizi protoberberinici şi
derivaţi ai acestora, dar cu o utilizare terapeutică limitată sau fără aplicaţii
terapeutice curente, sunt redate sumarizat în tabelul 29.

Tabelul 29. Alte produse vegetale ce conţin alcaloizi protoberberinici

şi derivaţi
Provenienţa
Produs Alcaloizi principali Acţiune
botanică
Argemone Argemone • alcaloizi pavinici: • antitusivă
radix et flos mexicana L., argemonina • antispastică
Ranunculaceae, • alcaloizi protober-
mac sălbatic berinici: berberina
• alcaloizi protopinici:
protopina, criptopina
• alcaloizi
benzofenantridinici:
sanguinarina, nor-
sanguinarina
Colombo Jateorhiza • alcaloizi • tonic amară
radix palmata Miers, protoberberinici: • antidiareică
Menispermaceae palmatina, • antispastică
iatrorizina, • antivomitivă
columbamina (doze mari)
Coptis Coptis sinensis • alcaloizi • antibacteriană
rhizoma Franch., Coptis protoberberinici: • extracţia
sp., berberina (5-8%), industrială a
Ranunculaceae palmatina, coptizina, berberinei
columbamina,
iatrorizina
Corydalidis Corydalis cava • alcaloizi aporfinici: • antispastică
tuber (L.) Schweig et bulbocapnina, • anxiolitică
Koerte, C. corituberina • hipotensivă
solida (L.) • alcaloizi protopinici: • hipnotică
Schweig et coricavina,
Koerte, criptopina, protopina
Papaveraceae, • alcaloizi
brebenei protoberberinici:
coptizina, palmatina
Eschscholtziae Eschscholtzia • alcaloizi pavinici: • anxiolitică
herba californica eschscholtzina, • antispastică
Cham., californidina • sedativă
Papaveraceae, • alcaloizi protopinici:
mac californian protopina,
allocriptopina
• alcaloizi aporfinici:
N-metillaurotetanina

Provenienţa
Produs Alcaloizi principali Acţiune
botanică
Sanguinariae Sanguinaria • alcaloizi • antimicrobiană
rhizoma canadensis L., benzofenantridinici: • antiinflamatoare
Papaveraceae sanguinarina (50%),
cheleritrina (25%)
Thalictri Thalictrum sp., • alcaloizi • antibacteriană
herba et Ranunculaceae, protoberberinici: • antispastică
rhizoma rutişor, berberină, palmatină • antihipertensivă
somnoroasă, • alcaloizi aporfinici: • colecistokinetică
clocoţei magnoflorina, • citostatică
talicarpina
• alcaloizi
bisbenzilizochinolini
ci: talidasina
V.3.5. Alcaloizi morfinanici

Sunt compuşi tetraciclici sau pentaciclici ce se caracterizează prin
prezenţa nucleului morfinanic. Acesta rezultă prin cuplarea ciclului benzenic
cu un nucleu tetrahidroizochinolinic şi unul ciclohexanic.
2
3 1
4
O 10
15 16
13 9 N CH3
5 14
6 8
7
nucleu morfinanic
Din punct de vedere structural se disting:
• alcaloizi morfinanici propriu-zişi ce prezintă o punte de oxigen
între atomii C4 şi C5. În acest grup sunt incluşi: morfina, codeina,
tebaina, oripavina. Sunt caracteristici speciilor de Papaver (familia
Papaveraceae). Morfina este biosintetizată doar de Papaver
somniferum L. şi Papaver setigerum DC.*
*Unii autori consideră că Papaverum setigerum este o specie de sine-stătătoare, alţii apreciază că este
o subspecie derivată de la Papaverum somniferum: P. somniferum ssp. setigerum (DC) Corb. De
asemenea, Flora Europeană precizează că P. somniferum prezintă trei subspecii, şi anume: P.
somniferum ssp. somniferum L., P. somniferum ssp. songaricum Basil, ambele cultivate şi P.
somniferum ssp. setigerum (D.C) Corb, spontană. Alţi autori sunt de părere că Papaver setigerum
reprezintă forma ancestrală a speciei P. somniferum.

• morfinandienone. Se întâlnesc la speciile japoneze de Sinomenium

şi Stephania aparţinând familiei Menispermaceae. Ulterior au fost
izolate şi din genurile: Cassytha (Lauraceae), Croton
(Euphorbiaceae), Colchicum (Liliaceae), Nandina (Berberidaceae),
Ocotea (Lauraceae) şi Rhigiocarya (Menispermaceae). Dintre
reprezentanţii importanţi menţionăm: sinomenina, izosinomenina şi
hasubanonina (fig. 72).
RO H3CO
O O
CH3 CH3
N N
HO H3CO
morfina: R=H; codeina: R=CH3 tebaina
H3CO
HO
CH3
N
OCH3
sinomenina
Fig. 72. Alcaloizi cu structură morfinanică
Studiile cu alcaloizi marcaţi radioactiv au evidenţiat că precursorul

biogenetic al derivaţilor morfinanici este reticulina, ce se formează la rândul
său din norlaudanozolină. Prin ciclizarea izomerului (R) al reticulinei rezultă
o dienonă, salutaridina, ce este ulterior redusă la dienolul corespunzător,
salutaridinol I. Deshidratarea acestuia din urmă şi formarea unei punţi eterice
între atomii C4-C5 conduce la tebaină, din care mai apoi este generată
morfina prin două secvenţe biogenetice diferite, una ce implică oripavina şi o
alta ce decurge prin intermediul codeinei (fig. 73).

H3CO
H3CO
HO
N CH3
HO
N
HO H
H3CO
H3CO
O
reticulina salutaridina
H3CO
H3CO
HO
CH3
N O
H N CH3
H3CO
H
HO H H3CO
salutaridinol I tebaina
HO H3CO
O O
N CH3 CH3
N
H H
H3CO HO
oripavina codeina
HO
CH3
N
H
HO
morfina
Fig. 73. Biogeneza alcaloizilor morfinanici

Extracţia, identificarea, dozarea şi acţiunea farmacologică a

alcaloizilor morfinanici sunt prezentate la produsul Opium, acesta conţinând
derivaţii importanţi din punct de vedere terapeutic.
PRODUSE VEGETALE
V.3.5.1. Opium
Constituie latexul concretizat la aer obţinut prin incizarea capsulelor
imature ale speciei Papaver somniferum L. (familia Papaveraceae),
denumită popular mac.
Macul este una din cele mai vechi plante medicinale cunoscute.
Originea sa este încă incertă, deşi se presupune că provine din Orientul
Apropiat şi Mijlociu.
Istoric
Asupra apariţiei macului pe pământ, ca şi despre opiu, există mai multe
legende. Astfel, una dintre ele, originară din zona Tailandei şi Birmaniei,
povesteşte că un muritor de rând ar fi ajuns la un palat în care trăia o prea-
frumoasă prinţesă. Omul se îndrăgosteşte de prinţesă, dar fiind nevoit să se
reîntoarcă acasă, îi duce mereu dorul, neştiind dacă palatul, prinţesa şi
dragostea sa le-a cunoscut în realitate sau sunt doar în închipuirea sa. Ca să o
uite pe prinţesă, se căsătoreşte. Într-o noapte visează că palatul la care fusese
este cuprins de flăcări, iar prinţesa moare, inima ei preschimbându-se într-o
piatră strălucitoare. Ca urmare, a doua zi porneşte din nou spre palat şi găseşte
ruinele acestuia, iar sub dărâmături, o piatră strălucitoare pe care o ia cu el.
Din noaptea respectivă, prinţesa îi va apare mereu în vis. Într-o bună zi, soţia
sa găsind piatra, o aruncă şi aceasta se sparge în fragmente numeroase, din
fiecare fragment răsărind o floare de mac.
În noaptea următoare, prinţesa îi apare omului pentru ultima oară în
vis, spunându-i, că îi dăruieşte sucul (latexul) capsulelor de mac pentru a-şi
aduce mereu aminte de frumuseţea dragostei lor.
O altă legendă relatată şi în cartea lui Marco Polo (cca. 1254-1324)
povesteşte despre un şeic care îşi construise un castel la care se ajungea
foarte greu, iar toţi cei care intrau în slujba lui la castel, nu se mai întorceau,
fiindu-i acestuia foarte credincioşi.
Un tânăr dorind să intre în slujba şeicului, a mers la castel şi aici i s-a
dat o băutură, fiind apoi condus într-o grădină cum nu mai văzuse până
atunci şi unde se auzea o muzică care l-a fermecat.

Când visul i se părea mai frumos, a fost silit să bea o licoare care l-a
transpus într-o stare de deznădejde profundă, iar o voce i-a spus că şeicul are
atât băutura care-l face fericit, cât şi pe cea care determină tristeţe şi dacă-i
va da ascultare şeicului, va putea trăi toată viaţa fericit. Tânărul alege
fericirea, rămând la castel. Marco Polo nu precizează dacă băutura şeicului
ce ”aducea” fericirea era preparată din opiu, dar majoritatea autorilor au
presupus că acesta era ingredientul principal; în realitate, era vorba de haşiş
cu ajutorul căruia Hassan Alamith din munţii Elbrus şi-a creat secta
”haşişinilor”, asasini politici care îşi dădeau viaţa cu bucurie, fiind convinşi
că prin moarte, vor ajunge în raiul veşnic, promis de cel cunoscut în lumea
islamică şi sub numele de ”Bătrânul din munţi”.
Cultura în sine a macului este foarte veche. Astfel, în Peştera
Liliacului de la Albanol (Granada, Spania), au fost descoperite capsule de
mac vechi de 4200 ani, folosite probabil în scopuri alimentare.
Capsulele de mac erau şi însemnul zeiţei Nyx (zeiţa nopţii la grecii
antici), precum şi simbolul altor zeităţi mitologice: Thanatos (zeul morţii),
Hypnos (zeul somnului) şi Morfeu (zeul viselor).
În Egiptul Antic (1500 î. Hr), capsulele de mac constituiau elemente
de decor pentru bijuterii, morminte şi monumente, iar în arealul european
est-mediteraneean (1600-1400 d. Hr.), macul era folosit în scop medical şi
religios.
Primele indicaţii certe despre opiu au fost găsite în cărţile de lut din
biblioteca lui Assurbanipal (685-627 d. Hr.), descoperită în urma săpăturilor
arheologice ce au scos la lumină ruinele oraşului Ninive; indicaţiile datează
din secolul al VII-lea î. Hr.
Încă mai vechi, papirusul Ebers (secolul al XV-lea î. Hr.) menţionează
descrierea unui preparat sedativ pe bază de opiu, care era indicat ca ”leac
pentru a-i împiedica pe copii să strige prea tare”. Reţeta care foloseşte pentru
opiu termenul de ”speen”, aşa cum acesta era denumit la vremea respectivă,
indică următoarele: ”grăuntele de speen se amestecă cu excremente de muscă,
cum sunt cele de pe pereţi; se formează un amestec care se bate, apoi se dă
bolnavului timp de 4 zile. Ţipetele încetează imediat.”
În papirusurile egiptene şi documentele arheologice descoperite în
insula Creta, cunoaşterea opiului este atestată încă mai timpuriu, aproximativ
din secolului al XVIII-lea î. Hr.
Opiul era denumit ”gil” de către sumerieni, ceea ce înseamnă
”bucurie” sau ”fericire”, macul fiind numit ”Hul Gil”, adică ”planta
bucuriei”.
Numele de opiu provine de la cuvântul grecesc ”opios”, însemnând
suc. Obţinerea sa a fost descrisă de Teophrast, medic şi botanist, care a trăt
în secolul al IV-lea î. Hr.
Teophrast arată că grecii făceau diferenţă între aşa-numitul meconium

(de la Mekkone = oraşul macului), care se obţinea prin presarea capsulei sau
a plantei întregi şi mai apreciatul opios, care reprezenta latexul concretizat,
obţinut în urma incizării capsulelor imature de mac.
După unele surse, opiul a ajuns în Grecia odată cu expediţiile lui
Alexandru Macedon în India.
Vechii greci considerau opiul ca fiind un simbol al consolării şi
uitării, încoronând toate zeităţile lor nocturne cu cununi din boboci de mac,
iar Homer (aproximativ secolul al VIII-lea î. Hr.) citează produsul ca
analgezic şi hipnotic, în ambele sale cărţi, Iliada şi Odiseea.
De o deosebită apreciere se bucura opiul şi din partea romanilor, fapt
ilustrat şi prin aceea că în momentul când împăratul Nero (37-68 d. Hr.) a
cerut medicului său personal un leac universal, acesta a preparat un amestec
al cărui component principal era opiul. Acest remediu s-a menţinut multe
secole ca medicament de bază sub denumirea de Theriaka.
Opiul şi-a găsit loc în medicina europeană atunci când alchimistul şi
medicul german Paracelsus (1493-1541) a arătat că acesta este solubil în
alcool şi, astfel, poate fi preparată o tinctură. De altfel, ceea ce se cunoaştea
sub denumirea de Laudanum-ul lui Paracelsus este de fapt o tinctură diluată
de opiu. În 1680, medicul englez Thomas Sydenham (1624-1689) considerat
redescoperitorul Laudanum-ului scria despre opiu: ”Dintre leacurile pe care
Atotputernicul a ales să i lea dea omului pentru ca acesta să-şi uşureze
suferinţele, nici unul nu este atât de universal şi de eficace precum opiul”.
Până la izolarea morfinei şi generalizarea utilizării clorhidratului de morfină,
Laudanum-ul a fost principalul remediu analgezic folosit în terapeutică.
În China, opiul a fost introdus de către comercianţii arabi, la
începutul secolului al XV-lea, produsul fiind administrat pe cale orală numai
în scop medical. Fumatul opiului a apărut mai târziu, ”consumul” pe această
cale fiind dedicat obţinerii plăcerii. Astfel, acesta este importat în China la
începutul secolului al XVIII-lea din Taiwan, unde exista obiceiul fumării de
tutun în amestec cu opiu; taiwanezii deprinseseră acest obicei de la locuitorii
insulei Java. În anul 1729, pe teritoriul Chinei se interzice fumatul tutunului
şi opiului, dar chinezii continuă se practice acest obicei, astfel, încât 25%
din populaţia chineză ajunge să folosească opiul prin fumare.
Pentru a se fuma, opiul se supune unei torefieri uşoare. Masa moale
obţinută prin încălzire se frământă, după care se reia cu apă până la obţinerea
unui sirop. În continuare, acesta se lasă în ulcele de lut timp de mai multe
luni, când are loc un proces de fermentare şi totodată de concentrare.
Produsul rezultat este cunoscut şi sub numele de chandu; se apreciază că
10 g chandu pot să ajungă să conţină 1 g morfină.

Se consideră că prin fumat doar 20-30% din morfina existentă ajunge

în organismul fumătorului.
Lumea vestică a rămas neatinsă de dependenţa de opiu până la
sfârşitul secolului al XVIII-lea, după care fenomenul s-a extins şi s-a
generalizat, devenind o problemă majoră, farmacodependenţa indusă de
morfină fiind recunoscută doar de la începutul secolului al XX-lea. În
societatea modernă, opiul nu mai joacă un rol important, acesta fiind atribuit
pe piaţa stupefiantelor, heroinei.
Obţinere
Datorită cultivării sale intensive şi de mii de ani în regiuni cu condiţii
pedoclimatice diferite, specia Papaver somniferum prezintă o variabilitate
largă, fiind cunoscute numeroase forme şi soiuri.
Există astăzi şi se utilizează soiuri pentru opiu, morfină sau pentru
seminţe, macul fiind o plantă alimentară oleaginoasă, medicinală şi
ornamentală.
Pe plan mondial, varietăţile şi subspeciile cultivate predominant, atât
pentru producţia de opiu, cât şi pentru cea de seminţe, sunt:
- var. glabrum: flori purpurii, capsule mari şi globuloase,
seminţe negre-violacee. Se cultivă îndeosebi în Asia Mică;
- var. album: flori albe, capsule ovoide, seminţe alb-gălbui.
Se cultivă în India;
- var. nigrum: flori violacee, capsule globuloase, seminţe
cenuşii. Se cultivă în Europa pentru obţinerea seminţelor;
- ssp. somniferum: flori de la bleu-gri, alb, violet, roz, până la
roşu.
Operaţia de obţinere a opiului este foarte migăloasă, efectuându-se
numai manual. La 8-12 zile după ce petalele florilor au căzut şi capsulele au
ajuns la dimensiuni maxime, dar sunt încă verzi, se supun operaţiei de
scarificare. Aceasta constă în practicarea unor incizii pe suprafaţa capsulelor
cu ajutorul unor lame ascuţite sau cuţite speciale. Incizarea capsulelor se
efectuează după amiaza sau spre seară, pe timp uscat. Adâncimea inciziilor
nu trebuie să depăşească jumătatea grosimii pericarpului pentru ca latexul
exudat să nu se scurgă în interior. Latexul alb care se scurge din inciziile
astfel practicate se coagulează în câteva ore de la contactul cu aerul şi începe
să se închidă la culoare. A doua zi de dimineaţă, cu un răzuitor sau cu o scafă
specială se răzuiesc picăturile concretizate de latex de pe suprafaţa
capsulelor.
Când în scafă s-a strâns o anumită cantitate, aceasta se adună într-un
cocoloş şi se păstrează într-un coş pe care recoltatorul îl poartă cu sine. La
sfârşitul zilei de lucru, cocoloaşele de latex se duc la staţia de uscare, unde se
expun la soare, timp de câteva zile.

Pentru obţinerea unui kilogram de opiu este necesară în medie

scarefierea a circa 20000 capsule de mac, ceea ce echivalează cu 250-300
ore de muncă.
Când opiul a căpătat consistenţa unei paste foarte dense, maleabile
(se poate malaxa precum plastilina) şi s-a brunificat complet, este strâns în
bucăţi de dimensiuni variabile (1-2 kg) şi se ambalează în cutii de tablă,
sudate şi învelite în folii de staniol sau material plastic.
La nivel mondial, producerea şi circulaţia opiului sunt supuse unor
reglementări speciale şi foarte stricte. Astăzi, opiul se produce în mod legal
doar în India. Există însă şi culturi ilicite în alte zone ale globului:
Afganistan, Burma, Iran, Pakistan, Liban, Mexic sau Tailanda.
În Europa, valorificarea opiului se realizează prin obţinerea
alcaloizilor şi a seminţelor. Acestea din urmă se folosesc fie în alimentaţie,
fie pentru extracţia uleiului gras, cu un conţinut bun în acid linolenic (70%).
Caracteristici macroscopice
Opiul se prezintă sub forma unor bucăţi de formă paralelipipedică
sau cilindrică. În stare pură, turtele de opiu sunt moi, iar prin uscare, devin
dure. Greutatea unei turte de opiu poate să varieze între 250-5000 g.
Culoarea la exterior este brună-închisă până la brun-cenuşie; culoarea
interioară este brun-ciocolatie. Gustul este amar, greţos, iar mirosul, viros,
narcotic, caracteristic. Încălzit în flacără se topeşte mai întâi, apoi arde cu
producerea unui fum ce produce narcoză.
Opiul conţine 10-20% alcaloizi totali; Farmacopeea Română în
vigoare prevede ca produsul oficinal să conţină cel puţin 11% alcaloizi totali
exprimaţi în morfină.
Din punct de vedere structural, există mai multe tipuri de alcaloizi, şi
anume:
• alcaloizi cu nucleu morfinanic
Morfina este compusul major de acest tip, găsindu-se în concentraţii
de 10-12%. Ea prezintă o structură pentaciclică cu 5 atomi asimetrici
(C5, C6, C9, C13, C14). Derivatul natural este levogir, având
configuraţie 5R, 6S, 9R, 13S, 14R. Prezenţa grupării hidroxil la
atomul C3 imprimă morfinei caracter slab acid, ceea ce explică
solubilizarea alcaloidului în hidroxizi alcalini (de Na şi K), dar nu şi
în hidroxidul de amoniu. De asemenea, funcţia fenolică conferă
morfinei proprietăţi reducătoare. Alcaloizii alchilaţi nu mai prezintă
caracter reducător.
Alţi alcaloizi morfinanici se găsesc în opiu în cantităţi variabile,
importanţi fiind: codeina (2,5-5%), tebaina (mai puţin de 1%),
neopinona, codeinona şi oripavina.
• alcaloizi cu nucleu tetrahidroizochinolinic. Reprezentantul

principal este hidrocotarnina, considerat un produs de degradare a
celorlalţi alcaloizi
• alcaloizi cu nucleu benzilizochinolinic. Constituie 0,5-1% din
totalul alcaloidic. Cel mai important alcaloid al seriei este papaverina.
Alături de aceasta se mai găsesc: papaveraldina, laudanina,
laudanozina, codamina.
• alcaloizi cu nucleu ftalidizochinolinic: narcotina (noscapina) (2-
10%), narcotolina şi secoftalidizochinolinic: narceina. Reprezintă
până la 50% din totalul alcaloidic. În unele cazuri, narcotolina poate
impurifica, în proporţie de până la 7%, morfina extrasă din opiu.
• alcaloizi cu nucleu diizochinolinic: protopina, criptopina. Se găsesc
în cantităţi foarte mici (0,08% din totalul alcaloidic) (fig. 74).
• alcaloizi aporfinici: izoboldina, corituberina.
• alcaloizi protoberberinici: berberina, coptizina, canadina.
• alcaloizi benzofenantridinici: sanguinarina.
2
RO 3
1 H3CO
4 11
12 15
10
O 16 O
13 9 N CH3
5 14 N CH3
H
HO 6 8 H
7 H3CO
morfina: R=H; codeina: R=CH3 tebaina
H3CO
N
O CH3
R
N
H3CO
OCH3 O
H3CO
OCH3 OCH3 O
papaverina narcotina: R=OCH3;

narcotolina: R=OH

O
CH3
N O
O CH3
CH3 N
O
O
O
O
H3CO COOH
OCH3 O
narceina protopina
N
H3C O
OCH3
hidrocotarnina
Fig. 74. Structura principalilor alcaloizi din Opium
În produs, alcaloizii se găsesc sub formă de săruri cu acizii lactic,

meconic şi sulfuric.
O
OH
COOH
HOOC O
acid meconic
O serie de date privind izolarea principalilor alcaloizi din opiu sunt

prezentate în tabelul 30.
Tabelul 30. Date istorice privind izolarea alcaloizilor din opiu
Alcaloid Descoperire Anul izolării

noscapina Derosne 1803
morfina Sertürner 1816
codeina Robiquet 1832
narceina Pelletier 1832
tebaina Thiboumery 1835
papaverina Merck 1848

Pe lângă alcaloizi, Opium mai conţine:

- acizi organici: fumaric, lactic, oxalacetic, meconic (peste
5%),
- rezine,
- glucide (20%),
- substanţe minerale,
- apă (10-15%).
Izolare
Există mai multe procedee pentru obţinerea morfinei şi a celorlalţi
alcaloizi:
o în 1934, farmacistul J. Kabay a pus la punct un proces
tehnologic de obţinere a alcaloizilor din partea aeriană de
mac, prin tratarea masei vegetale tocate cu o soluţie de bisulfit
de sodiu. Extractul apos se concentrează până la consistenţă
siropoasă, după care se reia cu alcool (precipită mucilagiile,
pectinele, proteinele), soluţia alcoolică se distilă, iar morfina
se separă după precipitarea cu sulfat de amoniu în mediu
alcalin.
o metoda clasică Gregory – Robertson porneşte de la extracţia
apoasă urmată de defecarea cu clorură de calciu, când se
formează clorhidratul de morfină şi codeină (sarea lui
Gregory). Prin alcalinizare cu hidroxid de sodiu sau de
potasiu, morfina rămâne în soluţie, iar codeina precipită,
nefiind solubilă în mediu apos.
o metoda Thiboumery-Mohr porneşte tot de la extracţia apoasă,
dar aceasta continuă cu alcalinizarea cu hidroxid de calciu,
când morfina este separată de ceilalţi alcaloizi prin trecerea ei
sub formă de morfinat de calciu.
o metoda Barbier permite separarea selectivă a alcaloizilor
importanţi din opiu, prin precipitări şi extracţii fracţionate cu
solvenţi organici.
o metode ce folosesc răşinile schimbătoare de ioni.
Identificare
Unele dintre cele mai importante reacţii de identificare a opiului se
bazează pe proprietăţile reducătoare ale morfinei. Astfel:
- opiul reduce fericianura de potasiu la ferocianura, care în
prezenţa sărurilor ferice produce o coloraţie albastră
(albastru de Prusia);

- prin tratarea unui extract cloroformic din opiu cu reactiv

Marquis (acid sulfuric formolat) se obţine o coloraţie roşie;
De asemenea, extractul apos acidulat dă cu clorura ferică, după
încălzire, o coloraţie roşie, datorită acidului comenic rezultat din
decarboxilarea acidului meconic (fig. 75).
O O
OH OH
COOH
HOOC O HOOC O
acid meconic acid comenic
Fig. 75. Reacţia de decarboxilare a acidului meconic
Dozare
Morfina poate fi dozată prin diferite procedee. Una din metodele mai
vechi consta în determinarea titrimetrică cu acid clorhidric 0,1N, în prezenţa
roşului de metil.
Modern se folosesc determinările HPLC. Izolarea alcaloizilor se
realizează prin extracţie cu etanol 50% şi purificare pe coloană
cromatografică cu Kieselgur. Eluatul se evaporă la sec, reziduul uscat se
redizolvă în faza mobilă, iar din această soluţie se dozează alcaloizii din
opiu.
Opiul a fost folosit, din cele mai vechi timpuri, pentru acţiunea sa
analgezică, imprimată în special de morfină. De asemenea, preparatele pe
bază de opiu s-au utilizat ca antidiareice.
În general, alcaloizii din grupa morfinei acţionează ca analgezici,
hipnotici şi narcotici, în timp ce alcaloizii benzilizochinolinici (papaverina)
sunt doar spasmolitici.
Morfina, ca şi analogii săi semi/sintetici sunt incluşi în grupa
analgezicelor opioide, numite şi morfinomimetice sau analgezice
euforizante. Aceste substanţe se caracterizează printr-o acţiune analgezică
intensă, însoţită de sedare, euforie şi calmarea anxietăţii, dar şi cu potenţial
mare de farmacodependenţă.
Analgezia produsă de morfinomimetice este specifică, ele crescând
toleranţa la durere. Bolnavii cu dureri postoperatorii sau canceroase afirmă
că deşi simt în continuare durerea, o suportă fără suferinţă, iar anxietatea şi
în general reacţiile psihice la durere sunt calmate. Efectul analgezic al
opioidelor este mai relevant pentru durerile continue surde, cu o componentă

emoţională importantă, dar utilizate la doze terapeutice, ele pot fi eficace faţă
de orice tip de durere.
Morfina acţionează la nivelul mecanismelor fiziologice centrale ce
controlează senzaţia şi suferinţa dureroasă, implicând sistemele opioidelor
endogene, serotoninergic, noradrenergic, dar intervine şi la nivelul
formaţiunilor cerebrale care integrează senzaţia de durere.
La nivel celular, morfinomimeticele se leagă de receptorii opioizi,
mimând efectele neuropeptidelor endogene. Acestea din urmă, numite şi
opioide endogene sau opiopeptine, cuprind 3 grupe de substanţe: enkefaline,
endorfine şi dinorfine şi reprezintă un mecanism fiziologic de protecţie faţă
de durere.
Enkefalinele deprimă transmiterea informaţiei senzitive asociate
durerii şi emoţiilor, prin inhibarea eliberării şi împiedicarea acţiunii
neurotransmiţătorilor implicaţi în transmiterea senzaţiei dureroase, în special
substanţa P.
β-endorfina modifică funcţia centrului termoreglator hipotalamic şi
influenţează procesele de reglare a secreţiei hormonilor hipofizari, probabil
prin interferarea unor sisteme dopaminergice locale.
Pe lângă efectele directe la nivelul SNC, opioidele endogene intervin
şi asupra modulării periferice a nocicepţiei, prin acţiune asupra terminaţiilor
nervilor aferenţi. Ele micşorează excitabilitatea terminaţiilor nervoase pentru
durere şi inhibă eliberarea locală de neuropeptide proinflamatorii.
Multiplele acţiuni ale peptidelor endogene rezultă din fixarea pe
receptori specifici: μ (cu subtipurile μ1 şi μ2), k (cu subtipurile k1, k2 şi k3), σ
şi δ.
Receptorii opioizi sunt acţionaţi în mod diferit de analgezicele
morfinomimetice, ceea ce determină anumite particularităţi farmacodinamice
pentru substanţele respective (tabelul 31).
Tabelul 31. Acţiunea analgezicelor morfinomimetice asupra tipurilor

de receptori opioizi
Receptor Acţiune
μ analgezie supraspinală (μ1), deprimare respiratorie (μ2), sedare,
euforie, inhibarea motilităţii gastrointestinale, efecte emetice,
dependenţă fizică
k analgezie spinală, deprimare respiratorie slabă, sedare, disforie,
mioză
σ disforie, halucinaţii, stimulare respiratorie şi vasomotorie
δ analgezie spinală
(după Stroescu V., 1999)

Mecanismul molecular al acţiunii opioidelor este încă incomplet

elucidat, dar are la bază inhibarea adenilat ciclazei, cu creşterea disponibilului
de adenilat ciclic, ca urmare a activării receptorilor specifici.Totodată, ele
provoacă şi o creştere a conductanţei pentru ionii de potasiu alături de
reducerea fluxului ionilor de calciu, ceea ce explică hiperpolarizarea,
respectiv, inhibarea eliberării neurotransmiţătorului şi a procesului de excitaţie
la nivelul celulelor neuronale implicate în senzaţia de durere.
Esenţial pentru acţiunea morfinei s-a dovedit conformaţia sa
structurală. Pentru ca un compus să dezvolte analgezie centrală, este
obligatorie prezenţa în moleculă a unei grupări de amină secundară sau
terţiară, legată printr-o catenă scurtă (formată în general din doi atomi de
carbon), de un ciclu aromatic; astfel, este necesară existenţa unei structuri de
tirozină, atomul de azot trebuind să fie legat de o punte formată din doi
atomi de carbon (C15 şi C16), având configuraţie scaun care să se poată
mula perfect pe configuraţia baie a receptorului (fig. 76).
HO
O 16
15
N
OH
Fig. 76. Configuraţia spaţială a morfinei
Morfina de semisinteză, obţinută din sinomenină, este mult mai puţin

analgezică decât morfina naturală.
Studiul interrelaţiei structură-activitate a permis şi evidenţierea altor
aspecte, şi anume:
- esterificarea/eterificarea grupului hidroxil de la C3 scade
potenţa acţiunii analgezice;
- hidroxilarea la C14 creşte acţiunea analgezică;
- inversarea configuraţiei la C9 şi C13 conduce la dispariţia
acţiunii analgezice;
- înlocuirea grupării metil substituite la atomul de azot cu un alt
radical alchil (alil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil) transfor-
mă compusul într-un antagonist* opioid total sau parţial.
*agoniştii au afinitate pentru receptorii şi activitate intrinsecă; antagoniştii au afinitate pentru

receptori, dar sunt lipsiţi de activitate, iar agoniştii parţiali prezintă efecte submaximale.

Pe lângă efectul analgezic, morfina şi derivaţii săi dezvoltă şi alte

numeroase acţiuni, unele utile terapeutic, altele nedorite:
- la dozele obişnuite apare sedare însoţită sau nu de
somnolenţă, o stare de indiferenţă faţă de senzaţiile şi
situaţiile neplăcute, euforie. La unele persoane şi la primele
administrări apare un efect disforic ce se manifestă prin
teamă, anxietate şi simptome vegetative, precum: greaţă,
vomă, ameţeli, tendinţă la lipotimie;
- deprimarea respiraţiei. Acest efect creşte progresiv cu doza
şi se caracterizează prin scăderea volumului respirator,
micşorarea frecvenţei respiraţiilor; la doze toxice, ritmul
devine neregulat şi periodic, iar bradipneea se accentuează
până la oprirea respiraţiei;
- bronhospasm. Apare la doze mari şi se datorează favorizării
eliberării de histamină de către opioide;
- deprimarea centrului bulbar al tusei. Efectul antitusiv al
morfinei deşi este puternic, nu se foloseşte în practica
terapeutică datorită potenţialului de dependenţă;
- vasodilataţie arteriolară şi venoasă, deprimarea reflexelor
circulatorii, prin efecte centrale şi periferice. Hipotensiunea
ce se instalează uneori are caracter ortostatic, riscul
producerii sale fiind mai mare la bolnavii hipovolemici, cu
şoc endotoxinic sau cu leziuni spinale;
- creşterea presiunii lichidului cefalorahidian, prin dilatarea
vaselor cerebrale;
- congestia pielii, prin dilatarea vaselor cutanate. Poate fi
însoţită de prurit şi sudoraţie;
- greaţă şi vomă la doze mici. Efectul este determinat de
stimularea zonei chemoreceptoare declanşatoare a vomei din
bulb şi este favorizat de stimularea vestibulară, de aceea se
manifestă frecvent la bolnavi în mişcare sau în condiţii de
tratament ambulator. Dozele mari de morfină au o acţiune
contrarie, fiind antiemetice.
- activitate spastică la nivelul tractului gastro-intestinal prin
efecte de tip colinergic, serotoninergic şi opioid asupra
neuronilor din plexurile intramurale şi musculaturii netede.
Cresc tonusul regiunii antrale şi cel intestinal, secreţiile
digestive (pancreatică, biliară, gastrică) sunt diminuate,

inhibă reflexul de defecare, ceea ce în final conduce la o

acţiune constipantă, câteodată avantajoasă terapeutic, dar de
cele mai multe ori, nedorită. Morfina şi alte opioide
provoacă spasmul sfincterului Oddi şi măresc presiunea în
căile biliare, fenomenul fiind resimţit sub formă de colică
biliară;
- efect spastic la nivelul tractului urinar, cu creşterea tonusului
şi mişcărilor fazice ale ureterului, creşterea tonusului
muşchiului detrusor şi al sfincterului vezical, cu îngreunarea
eliminării urinei. La aceasta se adaugă şi acţiunea
antidiuretică, prin stimularea secreţiei de ADH;
- mioza. Este un simptom important în ceea ce priveşte
diagnosticarea morfinomaniei;
- contractura musculaturii striate, în condiţiile injectării i.v. în
doze mari;
- la doze mari, deprimarea centrului termoreglator, cu
hipotermie;
- modificarea activităţii secretorii a adenohipofizei, la
tratament prelungit.
La administrare orală, biodisponibilitatea morfinei este de doar 24%,
datorită efectului primului pasaj hepatic. Datorit acestui fapt, potenţa este
relativ mică pentru această cale, dozele orale echianalgezice fiind de 5-6 ori
mai mari decât pentru administrarea i.m. În condiţiile tratamentului cronic,
dozele orale echiactive cresc, fiind doar de 2-3 ori mai mari decât cele pentru
injectarea i.m. Morfina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
35%. Este metabolizată intens şi se elimină prin urină, 6-10% sub formă
neschimbată, 75% ca metaboliţi, şi prin scaun, 10%. Metabolizarea depinde
de sex, vârstă sau starea fizică a pacientului.
Principalul şi cel mai important efect advers al morfinei şi
analgezicelor opioide îl constituie farmacodependenţa. Aceasta include
dependenţa fizică, psihică, toleranţa şi psihotoxicitatea.
Dependenţa psihică se manifestă prin necesitatea constrângătoare de
ordin psihologic de administrare a opioidelor. Se datorează efectelor
euforizante, anxiolitice, stării de indiferenţă faţă de agresiuni, durere şi
impresiei de detaşare de mediu. Este frecventă în condiţiile folosirii
opioidelor fără legătură cu indicaţia terapeutică.
Toleranţa presupune administrarea de doze din ce în ce mai mari
pentru a obţine acţiunea dorită, bolnavii ajungând să suporte cantităţi foarte

mari (morfinomanii ajung până la 5 g/zi) şi se instalează pentru efectele

analgezice, euforizante, sedative, vomitive, deprimante respiratorii.
Fenomenul de toleranţă apare cu atât mai repede şi este cu atât mai
accentuat, cu cât se folosesc doze mai mari la intervale mai scurte. La baza
toleranţei stau mecanisme adaptative; astfel, se presupune că tratamentul
îndelungat cu opioide determină ca membranele neuronale să devină foarte
sensibile la acţiunea neurotransmiţătorilor excitatori, încât este necesar ca
doze foarte mari să intervină pentru a inhiba eliberarea acestora.
Dependenţa fizică se manifestă prin apariţia sindromului de
abstinenţă la oprirea bruscă a tratamentului prelungit cu opioide sau atunci
când se administrează un antagonist, care deplasează opioidul de pe
receptorii specifici. Sindromul de abstinenţă prezintă simptome mai uşor de
suportat în cazul opioidelor epurate lent, respectiv cele cu durată mai mare
de acţiune, aşa cum este metadona.
În cazul morfinei, sindromul de abstinenţă apare după aproximativ
10-12 ore de la ultima doză şi devine maxim în următoarele 2-3 zile.
Simptomele iniţiale sunt: hipersecreţie nazală, lăcrimare, midriază şi
anxietate, urmate apoi de insomnii, dureri musculare, hipertensiune arterială,
tahicardie, colici abdominale severe cu refuzul apei şi al alimentelor, diaree,
transpiraţie excesivă; uneori se produce deshidratare accentuată şi colaps. De
asemenea, nou-născutul de la mama dependentă poate prezenta simptome de
abstinenţă.
Dependenţa fizică, respectiv sindromul de abstinenţă este atribuit
unor mecanisme contrareglatoare rămase fără contrapondere atunci când se
opreşte brusc administrarea opioidelor. Simptomele de abstinenţă reprezintă
de fapt o imagine în oglindă a efectelor determinate de drogul în cauză.
Morfina este recomandată pentru tratamentul durerilor moderate sau
intense la bolnavii cu neoplasm, infarct miocardic sau în chirugie. Obişnuit
se foloseşte ca sulfat. Se poate administra oral, injectabil (i.m., i.v., s.c.,
intratecal, peridural), pe cale rectală. Dozele uzuale sunt de 5-30 mg, la 4-6
ore, oral, sau de 10 mg la 4 ore, s.c. sau i.m. F.R. X prevede ca doze
maxime: 20 mg morfină pentru o dată şi 60 mg în 24 ore. La copiii mai mici
de 3 ani, 1 mg de morfină este o doză potenţial letală. În terapeutică, morfina
se administrează numai sub control medical.
Este contraindicată administrarea alcaloidului în edem cerebral,
traumatisme craniene, abdomen acut, adenom de prostată, afecţiuni
convulsivante, astm, insuficienţa hepatică gravă, la sugari şi copii sub 2 ani,
hipotiroidieni.

Unele dintre cele mai cunoscute interacţiuni ale morfinei cu alte

medicamente sunt prezentate în tabelul 32.
Tabelul 32. Interacţiuni medicamentoase ale morfinei
Medicament Efect
anestezice generale, barbiturice, • accentuează acţiunea deprimant
curarizante, fenotiazine, hipnotice respiratorie a morfinei
rezerpina • diminuă acţiunea analgezică a rezerpinei
anticoagulante • creşte acţiunea anticoagulantelor după
tratamentul prelungit cu
morfină/morfinomimetice
beta-adrenolitice, cimetidina • accentuează toxicitatea morfinei
amfetamina, insulina • accentuează acţiunea analgezică a
morfinei
Codeina are acţiune antitusivă marcată prin deprimarea centrului

bulbar al tusei. Efectul este evident la doze de 15 mg, instalându-se în
aproximativ 2 ore de la administrarea orală şi menţinându-se 4-6 ore.
Prezintă o acţiune analgezică mai slabă decât a morfinei, comparabilă
cu a analgezicelor-antipiretice. Administrată oral, în doze de 32-65 mg,
codeina determină o analgezie similară celei provocate de 650 mg acid
acetilsalicilic. Creşterea dozei conduce la o intensificare a efectului
analgezic, dar aceasta este limitată de o serie de efecte nedorite: greaţă,
vomă, sedare.
La administrare orală, codeina are o biodisponibilitate medie de 50%,
mai bună decât a morfinei, probabil datorită inactivării în proporţie mai mică
la primul pasaj hepatic. Se metabolizează în ficat şi se elimină predominant
prin urină, sub formă inactivă. În ficat, 10% din codeină se transformă în
morfină, care este responsabilă de efectul analgezic.
Principala sa indicaţie terapeutică o constituie tratamentul
simptomatic al tusei uscate sau umede, dar totodată codeina se poate
recomanda ca analgezic pentru dureri de intensitate slabă sau moderată, de
obicei în asociaţie cu analgezice-antipiretice. Este utilă ca prim opiod, la
bolnavii cu tumori, în perspectiva trecerii, cu timpul, la alte opioide cu
acţiune mai intensă, şi de asemenea este avantajoasă ca medicaţie unică la
pacienţii ce nu tolerează analgezicele-antipireticele.
La nivelul tubului digestiv, codeina are proprietăţi similare morfinei,
fiind indicată ca medicaţie simptomatică în diareea acută.
Se foloseşte obişnuit sub formă de fosfat sau clorhidrat. Pentru
acţiunea antitusivă se recomandă 15-30 mg oral la fiecare 4-6 ore, la adulţi,
şi 0,2-0,3 mg/kg la fiecare 6-8 ore, la copii. Dozele analgezice sunt de 15-60 mg
la fiecare 4-6 ore, în funcţie de răspuns. În diaree, doza recomandată este de
15-20 mg de 4 ori/zi. Se administrează numai la prescripţia medicului.
Comparativ cu morfina, codeina deprimă mai puţin respiraţia, iar
potenţialul său de farmacodependenţă este mai mic, dar devine semnificativ
în cazul folosirii prelungite.
La doze terapeutice pot să apară unele reacţii adverse, precum:
greaţă, constipaţie, disforie, somnolenţă.
Este contraindicată administrarea sa la bolnavii cu insuficienţă
respiratorie marcată, copiii mici (riscul toxic este foarte mare, codeina
inducând convulsii, iar doza de 20 mg este potenţial letală la copiii mai mici
de 3 ani); insuficienţa hepatică impune administrarea cu prudenţă.
Asocierea cu antidepresive triciclice, inhibitoare ale
monoaminoxidazei sau cu fenotiazine determină o potenţare a efectului
deprimant central.
Aproximativ 80% din producţia mondială de morfină extrasă oficial
din opiu este destinată sintezei codeinei.
Papaverina este un antispastic musculotrop la nivel intestinal, biliar,
uretro-vezical, dar eficacitatea sa este slabă. Acţionează prin inhibarea
fosfodiesterazei cu creşterea concentraţiei de AMPc în celulele musculare
netede şi blocarea nespecifică a canalelor de calciu.
Determină vasodilataţie cerebrală prin relaxarea musculaturii netede
vasculare, crescând moderat circulaţia cerebrală şi metabolismul neuronal.
La nivel cardiac provoacă tahicardie şi creşterea debitului cardiac.
Se foloseşte obişnuit oral, 100 mg de 3-5 ori/zi. În tulburările
circulatorii şi periferice, se poate administra câte 100 mg de 2-5 ori/zi sau
i.m, i.v, câte 40 mg de 1-3 ori/zi.
Au fost semnalate ca reacţii adverse: tulburări gastrointestinale,
somnolenţă, congestia feţei, iar injectarea i.v. a papaverinei poate induce
apariţia de tahicardie, hipotensiune sau aritmii şi chiar accidente letale.
Este contraindicată administrarea papaverinei în bloc atrioventricular,
hipertensiune intracraniană.
Narcotina (noscapina) are acţiune antitusivă, fără a provoca
deprimare respiratorie şi potenţează efectul analgezic al morfinei. Se
foloseşte ca materie primă pentru obţinerea prin semisinteză a cotarninei şi
hidrastinei dotate cu proprietăţi hemostatice, în hemoragiile uterine.
Tebaina este importantă în sinteza chimică: prezenţa celor două
duble legături în poziţiile C6-C7 şi C8-C14 din molecula sa permite
formarea de aducţi Diels-Alder ce pot funcţiona ca agonişti sau antagonişti ai
morfinei. Ea serveşte şi drept materie primă pentru obţinerea codeinei şi a
alcaloizilor de tip 14-hidroximorfinanici.

Derivaţi de semisinteză/sinteză
Prin modificări structurale ale funcţiilor grefate pe nucleul morfinei
s-au obţinut derivaţi de semi/sinteză (fig. 77).
În general, aceştia sunt fie mai activi analgezic, fie au acţiune
antitusivă sau proprietăţi de agonist/antagonist opioid.
a. derivaţi ce păstrează ”parţial” structura morfinanică

• Buprenorfina este un agonist - antagonist opioid, cu durată
lungă de acţiune şi potenţial mic de farmacodependenţă.
Poate precipita însă apariţia sindromului de abstinenţă la
pacienţii dependenţi de alte opioide. Poate fi folosit ca
alternativă a metadonei în tratamentul adicţiei de opioide.
• Dihidrocodeina. Se recomandă în tratamentul simptomatic al
durerilor de intensitate moderată.
• Dextrometorfanul este folosit ca antitusiv, potenţialul de
acţiune fiind similar codeinei. Nu este analgezic şi nu
determină farmacodependenţă. Enantiomerul dextrometor-
fanului, levometorfan, acţionează analgezic.
• Etilmorfina (3-etileterul morfinei). Prezintă acţiune
antitusivă, având aceleaşi contraindicaţii şi reacţii adverse ca
şi codeina. Doza recomandată la adulţi este de 50 mg/zi.
• Etorfina se foloseşte în medicina veterinară pentru sedarea
animalelor de talie mare (elefanţi, rinoceri). Substanţa este de
5000-10000 de ori mai activă decât morfina.
• Folcodina (3-morfoliniletilmorfina). Este un antitusiv mai
activ şi cu o acţiune de durată mai mare faţă de codeină. Nu
induce dependenţă. Se asociază cu efedrină, prometazina,
paracetamol, chinina sau eucaliptol. Compusul este utilizat şi
în terapia pediatrică, fiind inclus în produse de tip sirop sau
supozitoare.
• Levorfanol. Prezintă acţiune analgezică.
• Nalbufina (N-ciclobutilmetil-14-hidroxi-nordihidromorfina).
Se caracterizează printr-o acţiune analgezică echivalentă cu a
morfinei şi deprimare respiratorie moderată.
• Nalorfina, analogul N-alil morfinei, administrată la bolnavii
cu intoxicaţie morfinică acută înlătură deprimarea respiratorie
şi parţial, sedarea excesivă.
• Naloxona (N-alil-14-hidroxi-nordihidromorfinona). Este un
antagonist opioid pur: 1 mg de naloxonă blochează complet
efectele a 25 mg heroină. Se foloseşte ca antidot în
intoxicaţiile acute cu morfină sau opioide similare, când
împiedică deprimarea caracteristică, sedarea şi hipotensiunea.

De asemenea, este utilă în profilaxia abuzului de opioide, în

cadrul programelor de dezintoxicare cu metadonă.
• Naltrexona (N-ciclopropilmetil-14-hidroxi-nordihidromorfi-
nona) este un agonist opioid folosit în tratamentul
dependenţei de opiacee, după detoxifiere.
• Oximorfona are proprietăţi asemănătoare morfinei, dar
potenţă superioară acesteia.
• Pentazocina şi fenazocina sunt analgezice de bună calitate şi
nu determină farmacodependenţă. Totuşi, pentazocina poate
induce apariţia unui sindrom de abstinenţă.
b. derivaţi cu structură nemorfinanică

• Dipipanona şi dextromoramida sunt compuşi înrudiţi
structural cu metadona, fiind utilizaţi în dureri moderate şi
severe. Dipipanona se administrează de obicei în combinaţie
cu un antiemetic.
• Dextropropoxifenul este dotat cu o slabă acţiune analgezică,
fiind folosit în formulări cu paracetamol sau aspirină.
Enantiomerul său, levoproproxifen are proprietăţi antitusive,
dar nu şi analgezice.
• Fentanilul este de 50-100 ori mai activ faţă de morfină.
Alfentanilul şi remifentanilul sunt derivaţi proveniţi
structural de la fentanil cu acţiune rapidă. Toţi trei compuşii
se folosesc în intervenţiile chirurgicale.
• Hidrocodona şi hidromorfona acţionează analgezic şi
antitusiv.
• Meptazinolul este un analgezic eficient cu proprietăţi
moderate deprimant respiratorii.
• Metadona este un derivat difenilpropilaminic cu efecte
similare morfinei, dar mai puţin euforizant şi acţiune de mai
lungă durată. Deşi produce sindrom de abstinenţă,
simptomele sunt mai uşoare decât în cazul altor opioide
(heroina), astfel încât metadona se foloseşte pe scară largă în
tratamentul adicţiei de opioide.
• Petidina (meperidina) este un opioid sintetic mult folosit.
Mai puţin activă decât morfina, ea produce un efect analgezic
rapid, dar de scurtă durată; este mai puţin constipantă decât
morfina.
• Tramadol produce analgezie prin mecanism opioid, dar şi
prin intermediul acţionării căilor nervoase serotoninergice şi
adrenergice; dă unele din reacţiile adverse tipice opioidelor.

a. derivaţi ce păstrează scheletul morfinanic

HO
O
HO
N
H
H3CO
H
N
H CH3
HO H
buprenorfina dextrometorfan
HO
O
O O N
N CH3
H O
H3CO N
H CH3
H
HO
HO
etorfina folcodina
HO
HO
N CH3 O
N
HO
H
H
HO
levorfanol nalbufina
HO
HO
O
O
N
N
H
HO H
HO O
nalorfina naloxona
HO HO
O O
N N CH3
HO HO H
H
O O
naltrexona oximorfona
HO
N
H 3C
H
CH3
pentazocina
b. compuşi cu structură nemorfinanică
O
O
N
N O N
dipipanona dextromoramida
O
C2H5
O
O N
CH3
N
CH3 N
dextropropoxifen fentanil

HO
O
CH3 CH3
N N
CH3
meptazinol metadona
H3CO
HO
H5C2OOC CH3
N
N
CH3 CH3
petidina tramadol
Fig. 77. Structuri ale unor opioide de semisinteză/sinteză
Deşi actualmente nu mai sunt folosite, în trecut preparatele pe bază

de opiu erau frecvent indicate:
- pulberea de opiu (Opium pulveratum) cu un conţinut de 9,8-
10,2% morfină;
- tinctura de opiu (Tinctura Opii) cu 1% morfină;
- extract de opiu (Extractum Opii siccum) cu 20% morfină;
- sirop de opiu (Sirupus Opii) cu 0,04% morfină;
- pulberea Doveri (Pulvis Doveri, Pulvis Ipecacuanhae
opiatus), cu câte 10% opiu şi rădăcina de Uragoga
ipecacuanaha;
- tinctura Anticholerina (tinctura Davilla).
• cu alcaloizi naturali
- Codein Phosphate® (ICN Co Ltd., Ungaria), comprimate cu 15 mg
fosfat de codeină;
- Fosfat de codeină (Terapia Ranbaxy, România), comprimate cu 15 mg
fosfat de codeină;
- Morfina (Zentiva, România), soluţie injectabilă conţinând clorhidrat
de morfină 2%;
- MSI Continus® (Mundipharma, Elveţia), comprimate cu 10 mg,

30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg clorhidrat de morfină;
- MSI® Mundipharma (Mundipharma GmbH, Austria), soluţie
injectabilă cu 10 mg/ml, 20 mg/ml, 200 mg/10 ml clorhidrat de morfină;
- Papaverină (LaborMed Pharma, România), comprimate cu 100 mg
clorhidrat de papaverină;
- Papaverină (Sicomed, România), comprimate cu 100 mg clorhidrat
de papaverină; soluţie injectabilă 40 mg/ml;
- Sevredol® (Mundipharma GmbH, Austria), comprimate filmate cu
10 mg şi 20 mg clorhidrat de morfină;
- Vendal Retard® (Lannacher, Austria), comprimate retard cu 10 mg,
30 mg, 60 mg şi 100 mg clorhidrat de morfină;
• cu derivaţi de semi/sinteză
- DHC Continus® (Mundipharma, Bermude), comprimate retard cu
60 mg, 90 mg şi 120 mg dihidrocodeină;
- Dolforin® (Gedeon Richter, Ungaria), sisteme transdermice ce
eliberează 25 μg, 50 μg, 75 μg şi 100 μg fentanil/oră;
- Effentora® (Almac Pharma Services Ltd., Marea Britanie),
comprimate cu 100 μg, 200 μg, 400 μg, 600 μg şi 800 μg fentanil;
- Fentanil® (Gedeon Richter, Ungaria), soluţie injectabilă cu 25 μg
fentanil/5 ml;
- Fortral® (Krka DD, Slovenia), comprimate cu 50 mg pentazocină;
soluţie injectabilă 30 mg/ml;
- Fortwin® (Ranbaxy, India), soluţie injectabilă 30 mg pentazocină/ml;
- Mialgin (Zentiva, România), soluţie injectabilă cu 50 mg petidină/ml;
- Mabron® (Medochemie Ltd., Cipru), capsule cu 50 mg clorhidrat
de tramadol; soluţie injectabilă cu 50 mg/ml;
- Mnalbuphine SERB. (Lab. SERB., Franţa), soluţie injectabilă cu
20 mg nalbufină/2 ml;
- Narcan® (SERB, Franţa), soluţie injectabilă cu 0,4 mg
nalorfină/ml;
- Nalorphine (SERB, Franţa), soluţie injectabilă cu 5 mg
nalorfină/ml;
- Nexodal® (Orpha Devel GmbH, Italia), soluţie injectabilă cu
0,4 mg/ml;

- Oxycontin® (Mundipharma, Bermude), comprimate filmate cu

eliberare prelungită cu 10 mg, 20 mg, 40 mg şi 80 mg oxicodonă;
- Revia® (Torrex Chiesi Pharma GmbH, Austria), comprimate
filmate cu 50 mg naltrexonă;
- Sintalgon (Sicomed SA, Zentiva SA, România), comprimate cu
2,5 mg metadonă;
- Suboxone® (Schering Plough Europe, Belgia), comprimate
sublinguale cu buprenorfină (2 mg ) şi naloxonă (0,5 mg);
- Tramal® (Grunenthal GmbH, Germania), capsule cu 50 mg
tramadol; soluţie de uz intern 100 mg/ml; supozitoare 100 mg; soluţie
injectabilă 50 mg/ml; comprimate filmate cu eliberare prelungită 100 mg,
150 mg şi 200 mg.
V.3.5.2. Papaveris immaturi fructus

Reprezintă capsulele imature provenite de la specia Papaver
somniferum L. (familia Papaveraceae), denumită popular mac.
Capsulele de mac au o formă sferică, ovoidă, uneori dependent de
varietate, alungită. La partea superioară prezintă discul caracteristic,
multilobat. Umflătura inelară de la bază reprezintă locul de inserţie a
învelişurilor florale. Capsulele prezintă o suprafaţă netedă, cu punctuaţii
negricioase, iar la interior au numeroase septuri incomplete. Sunt
sfărămicioase, de culoare gălbuie-brună, cu miros narcotic şi gust amar.
Obţinere
Se recoltează înainte de maturizarea lor, când au ajuns la dimensiuni
maxime, dar sunt încă verzi.
Produsul vegetal conţine alcaloizi derivaţi de la fenilalanină,
compuşii principali fiind: morfina (0,9-1%), codeină, tebaină, papaverină,
narcotină şi narceina.
Alături de alcaloizi se mai găsesc poliholozide şi acizi organici (acid
citric, malic, meconic, tartric).
Datorită conţinutului redus în alcaloizi, capsulele de mac sunt
denumite şi Opium dilutum.

Produsul are o slabă acţiune analgezică, sedativă şi antispastică şi a
fost utilizat sub formă de decoct sau de sirop, care se administra, mai ales ca
sedativ, la copii.
V.4. Alcaloizi fenetilizochinolinici

Se caracterizează prin prezenţa în moleculă a unei structuri C6C2-N-
C3C6. Prin ciclizarea fenetilizochinolinei şi ulterioara sa rearanjare se
formează nucleul tropolonic specific colchicinei.
Sunt specifici familiei Liliaceae (genurile Androcymbium,
Bulbocodium, Colchicum, Gloriosa, Kreysigia, Schelhammera).
Alcaloizii tropolonici au o structură triciclică în care un nucleu
aromatic se condensează cu două heptacicluri. Azotul este exociclic, el
găsindu-se într-o catenă exterioară. La rândul ei, funcţia amino poate fi
substituită cu grupări metil sau mai frecvent, esterificată cu acid acetic,
glicocol sau acid formic.
Aciltropolonele nu au caracter bazic, astfel încât nu formează săruri
cu acizii; sunt solubile în apă, dar şi în cloroform, fiind insolubile în eter de
petrol. În general, alcaloizii sunt substituiţi la C1, C2, C3 şi C10, rar la C4,
cu grupări hidroxil fenolice, frecvent metilaţi şi uneori glicozidaţi (fig. 78).
4 5
3 6 NHR
7 H
2
1 8
12
9
11 O
10
Fig. 78. Nucleu tropolonic
Sunt compuşi foarte labili; astfel, prin expunere la lumină, suferă o

serie de reacţii fotochimice, transformându-se în lumiderivaţi ce prezintă o
punte între carbonii C8 şi C12. Dacă în ciclul tropolonic se interpune un
oxigen, se formează secotropolonele, iar dacă intervine o contracţie de ciclu
benzenic, rezultă derivaţii de tip allocolchicină.
Alcaloizii tropolonici reprezentativi se găsesc în genul Colchicum,
cel mai important derivat al seriei fiind colchicina (fig. 79).

H3CO
NHCOCH 3
H
H3CO
OCH3
O
OCH3
Fig. 79. Structura colchicinei
PRODUSE VEGETALE
V.4.1. Colchici bulbus et semen
Produsul este constituit din bulbii şi seminţele recoltate de la specia
Colchicum autumnale L., brânduşa de toamnă, din familia Liliaceae.
Planta este cunoscută de multă vreme, fiind utilizată în Antichitate
pentru obţinerea unei otrăvi foarte temute, răspândite mai ales în Colchida,
de unde derivă şi numele ştiinţific dat speciei de Linné C. (1707-1778).
Datorită toxicităţii sale a fost descrisă de Dioscoride (cca. 40-90 d.
Hr.) care menţiona că bulbii speciei erau folosiţi nu rareori ca înlocuitor
pentru ceapă.
Încă din secolul al VI-lea şi al VII-lea, arabii foloseau bulbii în
tratamentul gutei, dar ulterior produsul a fost dat uitării, datorită cazurilor
frecvente de intoxicaţie, doza toxică fiind foarte apropiată de doza
terapeutică.
Abia după ce, în anul 1820, un medic englez a făcut constatarea că
seminţele au acelaşi efect cu al bulbilor, dar că acesta este mai constant şi
mai controlabil (conţinutul în alcaloizi este mai puţin variabil în seminţe
decât în bulbi), produsul a fost reintrodus în terapeutică.
Colchicum autumnale este o plantă toxică ce creşte mai ales în zonele
de deal şi munte; poate fi confundată cu specii de Crocus (Iridaceae), dar
acestea din urmă prezintă un bulb mai mic şi cu suprafaţa reticulată, iar
frunzele sunt liniare.
Este o plantă erbacee care înfloreşte toamna, iar în primăvara
următoare produce frunze şi fructe. În sol prezintă un bulb cărnos învelit în
resturile brune ale bazelor foliare din anii precedenţi. Frunzele sunt liniar-
lanceolate, sesile, cu nervaţie paralelă; florile sunt formate dintr-un perigon
alcătuit dintr-o parte tubuloasă, incoloră care se desface în şase lobi de
culoare roz-violacee. Fructele sunt capsule triloculare de culoare brună.
Produsul vegetal constituit din bulbi se prezintă sub formă de rondele

compacte, dure, cu asperităţi mici la suprafaţa lor; sunt de culoare alb-
cenuşie şi au gust amar.
Seminţele sunt mici, sferice şi au suprafaţa aspră, fin reticulată şi
punctată; culoarea este brun-închisă, iar gustul amar-înţepător.
Obţinere
Bulbii se recoltează toamna, în timpul înfloririi, când planta poate fi
uşor recunoscută. După dezgropare, aceştia se curăţă de învelişul brun, de
părţile aeriene şi de rădăcini, se taie în rondele şi se usucă. Recoltarea poate
fi efectuată şi la începutul verii, dar cantitatea maximă de alcaloizi se găseşte
în bulbii de toamnă, concentraţia acestora menţinându-se constantă până spre
primăvara.
Seminţele se recoltează la începutul lunii iunie, înainte de completa
maturitate a capsulelor. După uscarea la soare a capsulelor, acestea se desfac,
seminţele fiind supuse în continuare procesului de uscare.
Bulbii conţin 0,3% alcaloizi tropolonici, alături de acid benzoic,
salicilic şi 6-metoxisalicilic, taninuri, apigenol şi zaharoză.
Seminţele sunt mai bogate în alcaloizi, având până la 1,2% derivaţi
tropolonici. Ele mai conţin fitosteroli şi ulei gras (17%).
Colchicina este alcaloidul major, reprezentând 65% din totalul
alcaloizilor din seminţe şi respectiv, 70%, în bulbi.
Alături de colchicină se mai găsesc: demecolcina (N-
metildezacetilcolchicina), colchicozida, tiocolchicozida şi produşi de
degradare, cum ar fi: 2-desmetilcolchicina, 3-desmetilcolchicina,
dezacetilcolchicina, allocolchiceina (acidul colchicic) şi allocolchicina
(esterul metilic al acidului colchicic) (fig. 80).
R1
NHR 2
H H3CO
NHCOCH 3
H3CO
H3CO H
OCH3
O
OCH3
OCH3 COOR
colchicina: R1= OCH3; R2= COCH3; allocolchiceina: R=H;
demecolcina: R1= OCH3; R2=CH3; allocolchicina: R= CH3
colchicozida: R1= OC6H11O5; R2= COCH3;
tiocolchicozida: R1= SC6H11O5; R2= COCH3
Fig. 80. Alcaloizi tropolonici din Colchici bulbus et semen

Colchicina a fost izolată pentru prima dată de către Pelletier şi

Caventou în 1820. La acel moment a fost considerată ca fiind identică cu
veratrina. Abia în 1833, Geiger Ph. L. arată că este vorba de o nouă
substanţă, denumind-o colchicină.
Structura colchicinei a fost stabilită de Müller şi Velluz (1955), iar
sinteza sa a fost realizată în 1961, de către Eschenmoser şi colaboratorii.
Este o substanţă solidă, sensibilă la lumină şi radiaţii UV. Se dizolvă
în apă, etanol şi cloroform, dar este puţin solubilă în eter şi eter de petrol.
Faţă de ceilalţi alcaloizi, colchicina nu precipită cu acidul picric şi
hexacloroplatinic. Sub acţiunea acizilor diluaţi se demetilează, trecând în
demecolcină; prin tratare cu acizi minerali tari se colorează în galben.
Biosinteză
Precursorul imediat al colchicinei este O-metil-androcimbina.
Aceasta rezultă din autumnalină, izolată din Colchicum cornigerum
Schweinf., formată la rândul său din fenilalanină şi tirozină (fig. 81).
COOH
NH2
COOH
+
NH2
OH
fenilalanina tirozina
H3CO
HO
N
CH3
H3CO
H3CO N
CH3
OCH3
H3CO
O
OH OCH3
OCH3
autumnalina O-metilandrocimbina
H3CO
NHCOCH 3
H
H3CO
OCH3
O
OCH3
colchicina
Fig. 81. Biosinteza colchicinei
Izolare
Pentru extracţia colchicinei, materialul vegetal se supune unei
epuizări cu etanol, soluţia extractivă se diluează cu apă şi se spală cu eter.
Faza apoasă se acidulează cu acid clorhidric până la un pH = 2-3, se extrage
cu cloroform, iar soluţia cloroformică se concentrează. Prin concentrare,
apigenolul precipită şi se îndepărtează prin filtrare. Filtratul se aduce pe
coloană cromatografică de oxid de aluminiu, iar aceasta se eluează cu un
amestec format din eter şi cloroform. Eluatele obţinute se concentrează şi
colchicina se recristalizează din eter etilic.
Identificare
Dacă se tratează un extract apos din seminţe cu substanţă
reducătoare, la rece, şi apoi cu două picături de acid sulfuric concentrat, se
obţine o coloraţie galbenă. La adăugarea unei picături de acid azotic,
coloraţia virează mai întâi în violet şi apoi iarăşi în galben.
Dozare
Una din metodele mult folosite a fost cea gravimetrică. Pulberea
vegetală se extrage cu apă la cald (50-60°C), se defecă cu o soluţie de acetat
de plumb. Soluţia obţinută se saturează cu clorură de sodiu, se extrage cu
cloroform, se decantează faza organică, iar solventul se îndepărtează prin
distilare. Reziduul de la distilare se usucă la 60-70°C, la pondere constantă,
apoi se cântăreşte.
Colchicina şi derivatul său, demecolcina, au acţiune antimitotică,
blocând mitoza în metafază, dar nu se folosesc ca agenţi oncostatici, datorită
lipsei de selectivitate şi indicelui terapeutic mic.
Principala utilizare terapeutică a colchicinei se bazează pe
proprietăţile antiinflamatoare-antigutoase.
În crizele de gută, colchicina linişteşte durerea şi înlătură tumefacţia
inflamatorie, fiind eficientă şi pentru profilaxia acceselor. Ea acţionează ca
un antiinflamator specific faţă de inflamaţia ce caracterizează criza de gută.
Aceasta este declanşată de fagocitarea cristalelor de urat depuse în articulaţie
de către sinoviocite cu eliberarea consecutivă de enzime lizozomale, PG şi
interleukina 1. Acţiunea chemotactică a PG conduce la migrarea în
articulaţie a leucocitelor polimorfonucleare ce eliberează mediatori cu
proprietăţi proinflamatorii. Totodată, interleukina 1 creşte numărul de
macrofage în articulaţie, ce fagocitează cristalele de urat, eliberând în
continuare PG şi alţi proinflamatori locali. Colchicina intervine în toate
aceste procese prin diminuarea procesului de migrare şi acumulare a
leucocitelor polimorfonucleare şi a macrofagelor în articulaţia afectată, ca şi

secreţia mediatorilor proinflamatori, datorită efectelor citotoxice elective pe
care le exercită asupra acestor celule. Astfel, la doze relativ mici, alcaloidul
care este un toxic al fusului, se leagă de tubulina leucocitelor şi macrofagelor
şi inhibă polimerizarea acestei proteine, inhibând formarea fusului mitotic.
Datorită limitării formării de acid lactic de către celulele inflamatorii, se
produce o creştere a pH-ului local, ceea ce favorizează rămânerea uratului în
soluţie, împiedicând depunerea cristalelor în articulaţie.
Pe lângă acţiunea antiinflamatorie-antigutoasă şi citotoxică
neselectivă, colchicina dezvoltă şi alte efecte, dar fără semnificaţie clinică, şi
anume:
- stimulează motilitatea gastrointestinală,
- deprimă respiraţia şi potenţează acţiunea deprimantelor
SNC,
- inhibă eliberarea de histamină şi de insulină,
- poate mări presiunea arterială şi creşte efectul
simpatomimeticelor.
Se absoarbe repede, dar incomplet din intestin. Timpul de
înjumătăţire este de circa 1-11/2 h, dar persistă circa 2 săptămâni în leucocite.
Se metabolizează în ficat, îndeosebi prin dezacetilare, iar metaboliţii săi se
elimină prin bilă şi scaun; sub formă neschimbată, colchicina se elimină
renal, în proporţie de 5-20%.
În tratamentul crizei de gută, se administrează obişnuit oral, câte
1 mg de 3 ori/zi, în prima zi, apoi în zilele 2 şi 3, câte 1 mg de 2 ori/zi
(dimineaţa şi seara), apoi 1 mg odată/zi (seara). Nu trebuie depăşită doza de
10 mg/zi, iar cura nu trebuie repetată la intervale mai mici de 3 zile.
Colchicina se poate administra şi i.v., în doză unică de 2 mg; la nevoie se
poate repeta câte 1 mg la fiecare 4 ore, fără a depăşi doza totală de 4 mg.
În guta cronică se indică administrarea de durată a 0,5 mg sau 1 mg
colchicină zilnic (seara), pentru profilaxia crizelor. De asemenea, în cazul
intervenţiilor chirurgicale la gutoşi, este favorabilă administrarea profilactică
a colchicinei, timp de câteva zile.
Dozele mici de colchicină (0,5 mg sau 1 mg/zi) administrate timp
îndelungat sunt de regulă bine tolerate. Folosită în condiţii acute, colchicina
determină frecvent tulburări gastrointestinale (greaţă, vomă, dureri ce devin
severe la doze mari). La supradozare se instalează o gastroenterită gravă
(diaree hemoragică, deshidratare), afectare renală, senzaţie de arsură la
nivelul pielii şi faringelui, deprimare neuromusculară. Injectarea i.v. rapidă a
colchicinei poate provoca aritmii cardiace şi stop respirator.
Este contraindicată folosirea colchicinei în insuficienţa hepatică şi
renală avansată, leucopenie, sarcină (risc teratogen).
Asocierea colchicinei cu diferite medicamente poate să determine

interacţiuni care se soldează cu creşterea toxicităţii alcaloidului sau
influenţarea efectului medicamentului propriu-zis (tabelul 33).
Tabelul 33. Interacţiuni medicamentoase ale colchicinei
Medicament Efect
agenţi alcalinizanţi, cimetidina, • cresc toxicitatea colchicinei
eritromicina
analgezice, narcotice • creşte efectul deprimant SNC
vasoconstrictoare • creşte efectul vasoconstrictor
Produsul vegetal prezintă o toxicitate ridicată şi nu se foloseşte în

terapeutică, el servind doar pentru extracţia colchicinei. În acest scop, se mai
utilizează şi o altă specie de origine indiană, Gloriosa superba L. (Liliaceae)
ce conţine în medie 0,9% colchicină.
Ingerarea accidentală a diferitelor părţi de Colchicum autumnale
determină intoxicaţii caracterizate printr-o simptomatologie severă:
dificultăţi de înghiţire, sialoree, dureri abdominale, diaree, hipotensiune,
spasme musculare şi dificultăţi respiratorii. Moartea survine ca urmare a
asfixiei. Doza letală este 5 g seminţe la adulţi şi de 1-1,5 g la copii.
Derivaţi semisintetici
• Tiocolchicozida este analogul sulfurat al colchicozidei. Acţionează
relaxant muscular, fiind activ în hipertonia spastică a muşchilor
scheletici prin efect central. Se recomandă ca tratament adjuvant în
spasmele dureroase din boli degenerative vertebrale, tulburări
neurologice sau traumatice.
- Colchicina (Biofarm, România), comprimate cu 1 mg colchicină.
V.5. Alcaloizi monoterpen-izochinolinici

Au în structura lor un nucleu tetrahidroizochinoleinic legat printr-o
grupare metilen de un ciclu benzochinolizidinic.
De regulă, sunt substituiţi cu funcţii etil, metoxi sau hidroxil.
Iniţial au fost evidenţiaţi doar în specii ce aparţin familiei Rubiaceae
(genurile Cephaelis, Pogonopus), dar recent s-au identificat şi în
Alangiaceae şi Icacinaceae.

Cel mai important alcaloid al grupului este emetina, caracteristică

speciei Cephaelis ipecacuanha (Brot) A. Rich.
H3CO
N
H3CO H
H
H
NH
H
OCH3
OCH3
emetina
Din punct de vedere biogenetic, aceşti alcaloizi provin din dopamină
care se condensează cu secologanozida, formând desacetilipecozida (Ipeca)
sau alangizida (Alangium) (fig. 82). Din desacetilipecozidă rezultă
protoemetina care furnizează structurile de emetină şi cefelină.
H3CO
HO
N O
HO
NH
HO
H
H
OC6H11O5
H
O
H3COOC OC6H11O5
dezacetilipecozida alangizida
H3CO
N
H3CO
H H
H
H3COOC
CHO
protoemetina
Fig. 82. Precursori imediaţi ai alcaloizilor tip emetină

PRODUSE VEGETALE
V.5.1. Ipecacuanhae radix

Reprezintă rădăcinile însoţite sau nu de rizomii proveniţi de la
speciile Cephaelis ipecacuanha (Brot.) A. Rich (sin. Uragoga ipecacuanha
sin. Psychotria ipecacuanha) şi Cephaelis acuminata Karsten, din familia
Rubiaceae.
Unii cercetători consideră că de fapt Cephaelis acuminata nu este o
specie de sine-stătătoare, fiind vorba tot de Cephaelis ipecacuanha, dar de
provenienţă centramericană.
Cephaelis ipecacuanha creşte în pădurile tropicale din America de
Sud (Brazilia, Bolivia), iar C. acuminata este originară din America Centrală
(Costa Rica, Nicaragua).
Au fost semnalate cazuri de impurificare a produsului vegetal cu
rădăcinile speciilor Richardsonia scabra (L.) A. St. Hill. (Radix Ipecacuanhae
amylaceae) şi Cephaelis emetica Pers. (Radix Ipecacuanhae nigrae).
Speciile de Cephaelis sunt subarbuşti de talie mică care nu depăşesc
40 cm înălţime. Frunzele opuse, decusate sunt alungite şi au marginea
întreagă. Florile albe sunt grupate în cime terminale (cephaelis înseamnă
”grupat la vârf”).
Rădăcinile celor două specii au un aspect moniliform datorat unei
dezvoltări inegale a liberului secundar cu apariţia unor îngroşări şi
ştrangulări succesive. Scoarţa se desprinde uşor de pe lemnul dur şi galben.
Au o culoare brun-cenuşie. Gustul este amar, greţos, iar mirosul este slab
caracteristic (asemănător celui de mucegai).
Se cunosc 4 sorturi comerciale ale produsului Ipecacuanhae radix:
• Ipeca de Mato Grosso şi Ipeca de Rio. Numite şi Ipecacuanhae
inelatae minoris radix, cele două sorturi sunt de origine braziliană,
fiind considerate oficinale în majoritatea farmacopeelor. Rădăcinile
prezintă îngroşări numeroase şi au o coloraţie exterioară brun-
cenuşie.
• Ipeca de Cartagena, de Panama sau de Nicaragua este puţin
apreciată şi neoficinală. Provine din ţări ale Americii Centrale. Sortul
este cunoscut şi sub numele Ipecacuanhae inelatae major radix. Are
un aspect mai puţin inelat, iar coloraţia exterioară a rădăcinilor este
roşie-brună.
• Ipeca de Johore. Provine din India (Bengal), Malaiezia şi Indonezia.
Se utilizează pentru extracţia emetinei.

Obţinere
Rădăcinile se recoltează din culturi de la exemplare de 3-4 ani.
Produsul vegetal conţine 1,8-4% alcaloizi monoterpen-izochinolinici
(2-2,5% în sorturile braziliene; 2-3,5% în ipeca de Cartagena), alături de
ipecozidă (heterozidă monoterpenică izochinolinică), saponozide
(ipecacuanhozida), iridoide (swerozida, 7-dehidrologanina), glicoproteine,
acizi organici, lipide, derivaţi antrachinonici, amidon (30-40%).
Principalii alcaloizi sunt emetina, cefelina, psihotrina şi O-
metilpsihotrina (fig. 83). În rădăcinile de Cephaelis ipecacuanha, emetina
reprezintă 60-75% din totalul alcaloidic, iar raportul emetina:cefelină este de
2:1 până la 3:1. În schimb, în rădăcinile de Cephaelis acuminata, emetina
constituie 30-50% din totalul alcaloidic, raportul emetină:cefelină fiind de
1:1 până la 3:2.
H3CO
H3CO
N
H3CO H N
H3CO
H
H H
H
NH H
N
H
OCH3 OCH3
OR OH
emetina: R=CH3; cefelina: R=H psihotrina
Fig. 83. Alcaloizi principali din Ipecacuanhae radix
Conţinutul în alcaloizi totali este în funcţie de specie, vârsta

plantelor, dar şi altitudinea la care acestea se cultivă. S-a demonstrat astfel că
plantele cultivate la altitudini între 100 - 500 m deasupra nivelului mării sunt
mai bogate în alcaloizi totali decât plantele cultivate la înălţimi mai mari, în
timp ce rădăcinile plantelor în vârstă de 3-4 ani au un conţinut alcaloidic de
două ori mai mare decât plantele de 1 an.

Pentru Ipecacuanhae radix cele mai multe farmacopei prevăd un

conţinut de minim 2% alcaloizi totali exprimaţi în emetină.
Emetina a fost izolată în stare pură în 1817 (Pelletier & Magendie),
iar structura sa a fost stabilită de Robinson în 1948. Prima sinteză chimică a
emetinei realizată în 1950 (Preobrajenski N.A.) a confirmat structura
propusă anterior. Alcaloidul este o substanţă amorfă, fotosensibilă, solubilă
în etanol şi cloroform. Cefelina şi psihotrina sunt baze fenolice, solubile în
soluţii apoase alcaline.
Izolare
Prin extracţia cloroformică a produsului vegetal, după o prealabilă
alcalinizare a acestuia, în soluţia cloroformică se obţin alcaloizii nefenolici
(emetina, O-metilpsihotrina), în timp ce derivaţii fenolici (cefelina,
psihotrina) rămân în soluţia alcalină, sub formă de fenolaţi.
Identificare
Extractul amoniaco-cloroformic, evaporat pe o lamă de microscop şi
tratat cu câte o picătură de soluţie de acid sulfomolibdenic şi de acid
clorhidric concentrat, formează zone concentrice, verzi şi purpurii.
Emetina poate fi identificată printr-o reacţie de culoare specifică: la
tratare cu peroxid de hidrogen sau clorat de potasiu, emetina se oxidează,
formând un iminoderivat hexaciclic, colorat în roşu.
Pentru analiza prin cromatografie pe strat subţire, produsul vegetal se
extrage cu triclormetan (cloroform) în prezenţa amoniacului. După
developare urmată de derivatizare prin pulverizarea cromatoplăcii cu soluţie
de iod în cloroform şi încălzire la 60°C, la examinarea în lumină UV,
cefelina prezintă o fluorescenţă albastră intensă.
Dozare
Se poate realiza acidimetric direct. Pulberea vegetală se tratează cu
amoniac pentru deplasarea alcaloizilor care se extrag cu eter, soluţia eterică
se evaporă la sec, se tratează cu un volum cunoscut de acid sulfuric 0,02N şi
se titrează cu o soluţie de hidroxid de sodiu 0,02N. Dacă extracţia cu eter se
face în prezenţa hidroxidului de sodiu, alcaloizii fenolici sunt fixaţi ca săruri
de sodiu solubile în faza apoasă (psihotrina şi cefelina), fiind dozaţi numai
alcaloizii metilaţi. Alcaloizii fenolici pot fi dozaţi la rândul lor prin cuplare
cu p-amino-acetofenonă, când se obţine o coloraţie roşie, ce se fotometrează
la λ=495 nm.

În ţările de provenienţă, produsul vegetal a fost utilizat ca emetic şi
antidizenteric. În Europa a pătruns în secolul al XVII-lea şi a devenit, în
scurt timp, unul dintre remediile cele mai utilizate în tratamentul dizenteriei.
Emetina, cel mai activ alcaloid din produs, în doze mici acţionează
expectorant, iar la doze mari este vomitivă. Proprietăţi expectorante are şi
cefelina. Unii autori sunt de părere că emetina este principalul alcaloid
răspunzător de acţiunea expectorantă, acţiunea emetică fiind datorată mai
ales, cefelinei.
Acţiunea expectorantă se explică prin aceea că la administrarea orală,
emetina are un efect iritant asupra mucoasei gastrice determinând pe cale
reflexă, o hipersecreţie traheobronşică.
Dependent de doză, emetina poate fi citotoxică sau
imunostimulatoare; astfel, în soluţii foarte diluate, acţionează
imunostimulator, prin activarea fagocitozei, iar la concentraţii mai mari de
10-3 mg/ml acţionează imunosupresiv, citotoxic. De fapt, acţiunea nu revine
emetinei ca atare, ci unui derivat de oxidare a acesteia. S-a demonstrat că o
soluţie ce conţine clorhidrat de emetină sau un extract apos (infuzie) din
Ipecacuanhae radix dezvoltă efecte imunomodulatoare numai dacă sunt
lăsate un timp în repaus, la aer; dacă se păstrează în atmosferă de azot sunt
inactive, ceea ce evidenţiază că doar produsul de oxidare a emetinei este
activ imunologic.
Emetina are şi proprietăţi amebicide importante, fiind eficace şi faţă
de Fasciola hepatica. Se indică în dizenteria amebiană şi în amebiaza
hepatică, dar datorită indicelui terapeutic mic şi toxicităţii miocardice
ridicate, emetina a fost înlocuită în mare parte de derivatul său sintetic,
dehidroemetina, mai puţin toxic.
Se administrează prin injectare s.c., 1 mg/kg/zi, fără a depăşi 60 mg,
timp de 10 zile. Nu se foloseşte oral, deoarece emetina este puternic iritantă.
Tratamentul cu emetină se poate repeta numai după cel puţin 6 săptămâni.
Dehidroemetina, derivatul dehidrogenat al emetinei, acţionează de
asemenea amebicid, fiind activ şi asupra Fasciola hepatica.
Se recomandă în dizenteria amebiană şi în amebiaza hepatică, ca o
alternativă a metronidazolului, administrându-se oral, 1 mg/kg/zi (în 2-3
prize, la mese), 6 -10 zile; în cazurile grave, tratamentul se poate prelungi
până la 20 zile, mărind şi doza până la maxim 2 mg/kg/zi. În dizenteria
acută gravă sau atunci când bolnavii varsă, se recurge la administrarea s.c.
Tratamentul se efectuează doar în regim de spitalizare.
Dehidroemetina se poate asocia cu metronidazolul sau paromomicina
(în dizenteriile acute) sau cu clorochina (în amebiaza hepatică).

Deşi mai puţin toxică decât derivatul său natural, dehidroemetina dă

o serie de reacţii adverse, şi anume: tulburări gastrointestinale frecvente
(diaree), astenie, durere şi iritaţie locală la injectarea s.c. La supradozare apar
fenomene toxice la nivelul miocardului, cu tahicardie şi hipotensiune.
Este contraindicată administrarea dehidroemetinei la cardiaci, boli
primare ale musculaturii striate, tulburări neurologice, primul trimestru de
sarcină. Se impune folosirea cu prudenţă la bătrâni şi persoane debilitate.
H3CO
N
H3CO
NH
OCH3
OCH3
dehidroemetina
Produsul vegetal se administrează în bronşita acută şi cronică,

dizenterie amebiană. Se recomandă administrarea în faza incipientă a
bronşitei acute în cazul în care tusea este seacă, cu secreţie bronşică
moderată, dar foarte consistentă. Nu este indicată administrarea produsului
vegetal în situaţiile în care secreţia bronşică este fluidă şi abundentă. Se
administrează frecvent sub formă de infuzie sau tinctură.
Dozele recomandate sunt 0,5 g tinctură (aproximativ 27 picături)
diluate în lapte sau ceai şi 10 ml de infuzie 0,5%.
Decoctul concentrat, preparat din 1 g produs vegetal la 100 ml apă, se
poate utiliza în curele de dezalcolizare. Decoctul se administrează într-o
singură repriză pentru ca emetina să atingă doza emetică şi să determine o
stare de rău general însoţită de greţuri şi vomă. După administrarea
decoctului, pacientul îşi bea “porţia” uzuală de băutură alcoolică cu care este
obişnuit. Administrarea decoctului (în paralel cu băutura) timp de 7-8 zile
consecutiv determină o reacţie de respingere a băuturii (reflex condiţionat)
pentru o perioadă de 6-7 luni.
O serie de siropuri preparate din Ipecacuanhae radix (Sirupus
emeticus, Paedriatic Ipecacuanha Emetic Mixture BP, Ipecac Syrup USP) se

folosesc ca emetice în intoxicaţii. Se recomandă administrarea lor în prima

oră de la ingerarea toxicului. Nu se administrează în intoxicaţiile cu
hidrocarburi volatile, agenţi convulsivanţi, acizi, baze şi în cazul în care
intoxicatul este în stare de inconştienţă sau comă.
Consumul abuziv al siropului de Ipeca de către adolescente sau tinere
cu bulimie poate conduce la instalarea unor fenomene toxice grave,
soldându-se chiar şi cu deces prin afectare cardiacă. Principalele reacţii
adverse sunt: miocardita, aritmii, patologie gastro-esofagiană, alcaloza,
hipokaliemie, deshidratare.
Siropul Desessartz (Sirupus Ipecacuanhae compositus) se
administrează în tuse convulsivă la copii.
Produsul vegetal este component al unor preparate homeopate
utilizate ca antitusive: Drosetux– sirop, Stodal- sirop şi granule, dar şi al
pulberii compuse de opiu şi Ipeca (Pulvis Opii et Ipecacuanhae, Pulvis
Ipecacuanhae opiatus, Pulvis Doveri). Aceasta conţine 10 părţi de rădăcină
de Ipeca şi 10 părţi de opiu şi este recomandată ca antitusiv, expectorant şi
antidiareic. Se păstrează la Venena.
Ipecacuanhae radix produce iritaţii la nivelul pielii şi mucoaselor. În
doze mari (de aproximativ 10 ori mai mari decât doza terapeutică), extractele
din Ipecacuanhae radix provoacă vomă, urmată de diaree sanguinolentă,
spasme, stare de şoc şi comă.
V.6. Alcaloizi din familia Amarylidaceae

Reprezintă un grup aparte de compuşi azotaţi al căror nucleu derivă
de la N-benzil-N-β-fenetilamină care, în urma unor reacţii de ciclizare,
hidroxilare, epoxidare sau de reducere, conduce la 8 tipuri structurale diferite
(fig. 84), şi anume:
• alcaloizi tip montanină. Sunt lipsiţi de acţiune
farmacologică;
• alcaloizi tip beladină, importanţi din punct de vedere
biogenetic;
• alcaloizi tip licorină: licorina, pseudolicorina, galantina;
• alcaloizi de tip narciclazină. Se consideră că provin din
licorină prin degradări oxidative;
• alcaloizi de tip licorenină: licorenină, homolicorina;
• alcaloizi de tip galantamină. Din această grupă face parte
galantamina, singurul alcaloid folosit de altfel în terapeutică;

• alcaloizi de tip crinină: crinina, hemantadina, hemantidina,

undulatina;
• alcaloizi de tip tazetină, importanţi fiind tazetina şi
pretazetină.
H3CO
H OCH3
H3CO
O
OH N
H3CO
H
O N CH3
tip montanina tip beladină
OH
OH
OR3
H
HO
O
R1O OH
NH
O
N
R2O OH O
tip licorină tip narciclazină
OH
O
O H3CO
H3CO
N
N
H3CO
H OH CH3
tip licorenină tip galantamina
OCH3
H
OH H
R1
N
O O
N O OH
O O
R2 R
tip crinină tip tazetină
Fig. 84. Tipuri structurale ale alcaloizilor din familia Amarylidaceae

În afara alcaloizilor monomeri, există şi structuri dimere şi trimere.

Ei se acumulează de preferinţă în celulele epidermale ale diverselor organe,
dar în special ale bulbilor.
Din punct de vedere biogenetic, aceşti compuşi se formează dintr-un
precursor de tip C6C2-N-C1C6 ce suferă reacţii de cuplare oxidativă
intramoleculară (p-o′; o-p′; p-p′). Unitatea C6C2-N provine de la tirozină, iar
restul C6C1, din molecula fenilalaninei (fig. 85).
HO NH
cuplare o-p’ tip licorina
HO
OH
norbeladina
OH
NH
cuplare p-p’ tip crinină
HO
OH
OH
NH
HO cuplare p-o’ tip galantamină
HO
Fig. 85. Biogeneza alcaloizilor din familia Amarylidaceae
Plantele din familia Amarylidaceae sunt răspândite din zona

temperată până în regiunile tropicale şi subtropicale; în România, speciile
frecvent întâlnite sunt Galanthus nivalis L., Leucojum vernum L., L.

aestivum L., Narcissus pseudonarcissus L., Narcissus poeticus L., N.
biflorus Curt. Sunt plante ierboase, perene, cu bulbi tunicaţi şi frunze ce se
dezvoltă bazilar. Florile mari şi solitare sunt grupate în inflorescenţe
umbeliforme; fructul este o capsulă sau o bacă multiseminală.
Multe din speciile acestei familii sunt plante ornamentale, iar
toxicitatea lor nu este neglijabilă.
Principalele acţiuni evidenţiate pentru unii din alcaloizii din această
familie sunt prezentate în tabelul 34.
Tabelul 34. Alcaloizi din familia Amarylidaceae

Alcaloid Acţiune
hemantamina, pretazetina, • citotoxică
pseudolicorina, licoricidina
galantamina • analgezică,
• inhibitor al colinesterazei.
licorina • antivirală,
• analgezică,
• antiaritmică,
• citotoxică.
narciclazina • antitumorală
pretazetina • antivirală,
• antileucemică.
V.6.1. Nivalis bulbus

Sunt bulbii recoltaţi de la specia Galanthus nivalis L.
(Amarylidaceae), denumită popular ghiocei.
Planta prezintă un bulb globulos sau ovoid şi o tulpină înaltă de 15-
30 cm ce poartă două frunze liniare; acestea sunt înconjurate la bază de o
teacă membranoasă. Florile dispuse terminal sunt solitare, actinomorfe şi de
culoare albă.
Fructul este o capsulă ovoidală ce conţine seminţe brune sau
albicioase. Produsul are gust amar, iar mirosul lipseşte.
Obţinere
Recoltarea se practică în timpul înfloririi. De regulă, produsul se
foloseşte în stare proaspătă.

Produsul vegetal conţine în principal 0,2-1,6% alcaloizi derivaţi de
fenilalanină.
Dintre alcaloizi predomină galantamina, licorina, tazetina,
narciclazina, pretazetina; în flori se întâlnesc hemantamina şi nivalidina.
OH
OCH3
OH
N CH3 O
O
N
O
H3CO H
galantamina hemantamina
Galantamina, alcaloidul principal din produs, este o substanţă solidă,

insolubilă în apă, solubilă în solvenţi apolari.
A fost izolată în 1959 de către Paskov D.; structura sa a fost stabilită
în 1962 de Barton şi Kirby.
Produsul vegetal nu are utilizări terapeutice, fiind întrebuinţat în
stare proaspătă doar pentru extracţia galantaminei. În acelaşi scop se pot
folosi şi speciile Galanthus woronowii A. Los. şi Leucojum aestivum L.
Galantamina este un inhibitor competitiv şi reversibil al
colinesterazei. Creşte concentraţia de acetilcolină în creier, intensificând
funcţia colinergică.
Se absoarbe rapid şi complet (biodisponibilitatea la administrarea per
os este de 80-90%). Se leagă în proporţie mică (18%) de proteinele
plasmatice. Se metabolizează hepatic sub acţiunea CYP450 şi se elimină
renal în proporţie de 95% (din care 32% nemodificată) şi 5% prin fecale.
Timpul de înjumătăţire este de 7 ore.
Alcaloidul a fost utilizat mai întâi în Europa de Est în tratamentul
simptomatic al poliomielitei şi mai târziu, a fost introdus de Janssen
Pharmaceutica în terapia bolii Alzheimer şi a demenţelor vasculare.
Efectele adverse ale galantaminei includ reacţii la nivel
gastrointestinal, bradicardie şi bloc atrioventricular.
Doza recomandată iniţial este de 4 mg x 2 ori/zi, apoi după 4
săptămâni, dozajul creşte la 8 mg/zi, în două prize pentru ca apoi după alte 4

săptămâni, să se ajungă la maxim 24 mg/zi, în două prize. Doza de

întreţinere este de 16-24 mg/zi, în două prize.
- Nivalin (Sopharma, Bulgaria), tablete cu 5 mg, 10 mg bromhidrat de
galantamină;
- Razadyne® (Orto-Mcneil Neurologics Inc., SUA), tablete cu 4 mg,
8 mg şi 16 mg bromhidrat de galantamină; soluţie de uz oral cu 4 mg
bromhidrat de galantamină/ml;
- Reminyl® (Janssen-Cilag, Marea Britanie), tablete, capsule cu
eliberare modificată ce conţin 4 mg, 8 mg şi 12 mg de bromhidrat de
galantamină.
BIBLIOGRAFIE
Fenetilamine şi fenetilamide
Bentley K.W. β-phenylethylamines and the isoquinoline alkaloids. Nat Prod Rep.
2006, 23 (3), 444-463
Bentley KW. The isoquinoline alkaloids. Chemistry and biochemistry of organic
natural products. Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1998, 15-30
Herbert R.B. The biosynthesis of secondary metabolites - second edition. 1989,
Ephedrae herba
Barceloux D.G. Medical toxicology of natural substances: foods, fungi, medicinal
herbs, plants and venomous animals, John Wiley & Sons Inc., Hoboken, 2008, 545-553
Dunnick J.K., Kissling G., Gerken D.K., Vallant M.A., Nyska A. Cardiotoxicity
of Ma Huang/caffeine or ephedrine/caffeine in a rodent model system. Toxicol
Pathol. 2007, 35(5), 657-664
Ebadi M. Pharmacodinamic basis of herbal medicine-second edition. 2007, CRC
Press, Taylor & Francis Group, Boca Raton, 311-317
Haller C.A., Jacob P., Benowitz N.L. Pharmacology of ephedra alkaloids and
caffeine after single-dose dietary supplement use. Clin Pharmacol Ther. 2002, 71
(6), 421-432
Vansal S.S., Feller D.R. Direct effects of ephedrine isomers on human β-
adrenergic receptor subtypes. Biochem Pharmacol. 1999, 58 (5), 807-810
Capsici fructus
Appendino G. Capsaicin and capsaicinoids. In Modern alkaloids: structure,
isolation, synthesis and biology. Eds. Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O., Wiley
V. C. H Verlag GmbH & Co., Weinheim, 2008, 73-102

Cortright D.N., Szallasi A. TRP channels and pain. Curr Pharm Des. 2009, 15
(15), 1736-1749
Gharat L., Szallasi A. Medicinal chemistry of the vanilloid (capsaicin) TRPV1
receptor: current knowledge and future perspectives. Drug Development Research.
2008, 68 (8), 477-497
Jensen T.S., Madsen C.S., Finnerup N.B. Pharmacology and treatment of
neuropathic pains. Curr Opin Neurol. 2009, 22 (5), 467-474
Hayman M., Kam P. Capsaicin: a review of its pharmacology and clinical
applications. Current Anaesthesia & Critical Care. 2008, 19 (5), 338-343
Kim S., Kang C., Shin C.Y., Hwang S.W., Yang Y.D., Shim W.S., Park M. Y.,
Kim E., Kim M., Kim B.M., Cho H., Shin Y., Oh U. TRPV1 recapitulates native
capsaicin receptor in sensory neurons in association with Fas-associated factor 1.
The Journal of Neuroscience. 2006, 26 (9), 2403-2412
Liu B., Yao J., Wang Y., Li H., Qin F. Proton inhibition of unitary currents of
vanilloid receptors. J Gen Physiol. 2009, 134 (3), 243-258
O’Connor A.B., Dwor Kin R.H. Treatment of neuropathic pain: an overwiew of
recent guidelines. Am J. Med. 2009, 122 (suppl. 10), S22-S23
Oh U. Nociceptive signals to TRPV1 and its clinical potential. In The nociceptive
membrane-current topics in membranes, vol. 57. Ed. Oh. U., Elsevier Inc., New
York, 2006, 152-174
Olajos E.J., Lakoski J.M. Pharmacology/toxicology of oleoresin capsicum,
capsaicin and capsaicinoids. In Riot control agents issues in toxicology, safety and
health, CRL Press LLCX, Boca Raton, 2004, 123-145
Pal M., Angaru S., Kodimuthali A., Dhingra N. Vanilloid receptor antagonists:
emerging class of novel anti-inflammatory agents for pain management. Curr
Pharm Des. 2009, 15 (9), 1008-1026
Pruthi J. S. Chemistry and quality control of Capsicums and Capsicum products”
In Capsicum - the genus Capsicum. Ed. Krishna A.D., Taylor & Francis Ltd.,
Londra, 2003, 25-71
Szolcsányi J. Hot peppers, pain and analgesics. In Turning up the heat on pain:
TRPV1 receptors in pain and inflammation. Eds. Malniberg A.B., Bley K. R.,
Birkhäuser Verlag, Basel-Boston-Berlin, 2005, 3-16
Wong G.Y., Gavva N.R. Therapeutic potential of vanilloid receptor TRPV1
agonists and antagonists as analgesics: recent advances and setbacks. Brain Res
Rev. 2009, 60 (1), 266-277
Alcaloizi tetraizochinolinici simpli
Bentley K.W. The isoquinoline alkaloids. In Chemistry and biochemistry of
organic natural products, Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1998, 15-30
Brossi A. Mammalian alkaloids II. In The Alkaloids, vol. 43. Ed. Cordell G.A.,
Alcaloizi benzilizochinolinici
secondary metabolites: occurrence, structure and role in the human diet. Eds. Crozier
A., Clifford M.N., Ashihara H., Blackwell Publishing Ltd., Oxford, 2006, 102-107

Alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici
organic natural products, Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1998, 59-90
Curara
Bisset N.G. Curare. In Alkaloids: chemical & biological perspectives, vol. 8. Ed.
Pelletier S.W., Elsevier Science Ltd., Oxford, 1999, 1-151
Hänsel R., Hölzel J. Lehrbuch der pharmazeutischen biologie, Springer Verlag
Berlin Heidelberg New York, 1996, 302-303; 320-321
Alcaloizi aporfinici
organic natural products, Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1998, 131-
181
Rudzinska M., Szczudlik A. Apomorphine in off state-clinical experience. Neurol
Neurochir Pol. 2007, 2 suppl.1, S40-S48
Stocchi F. Use of apomorphine in Parkinson’s disease. Neurol Sci. 2008, suppl. 5,
S383-S386
Subramony J.A. Apomorphine in dopaminergic therapy. Mol Pharm. 2006, 3 (4),
380-385
Tuite P., Thomas C., Ruekert L., Fernandez H. Parkinson’s disease. A guide to
patient care, Springer Publishing Company, New York, 2009, 108-110
Boldo folium
Backhouse N., Delporte C., Givernau M., Cassels B.K., Valenzuela A., Speisky
H. Anti-inflammatory and antipyretic effects of boldine. Agent Actions. 1994, 42
(3-4), 114-117
O’Brien P., Carrasco – Pozo C., Speisky H. Boldine and its antioxidant or health-
promoting properties. Chem Biol Interact. 2006, 159 (1), 1-17
Vila R., Valenzuela L., Bello H., Caňigueral S., Montes M., Adzet T.
Composition and antimicrobial activity of the essential oil of Peumus boldus leaves.
Planta Med. 1999, 65 (2), 178-179
Glaucii herba
Cortijo J., Villagrasa V., Pons R., Berto L., Marti-Cabrera M., Martinez-Losa
M., Domenech T., Beleta J., Morcillo E.J. Bronchodilatator and anti-
inflammatory activities of glaucine: in vitro studies. Br J Pharmacol. 1999, 127,
1641-1651
Daskalova E., Iskrenova E., Kiryakov H.G., Evstatieva L.. Minor alkaloids of
Glaucium flavum. Phytochemistry. 1988, 27 (3), 953-955

Alcaloizi protoberberinici şi derivaţi

Beecher W.W.C., Kelleher W.J. The biosynthesis of protoberberine alkaloids. In
Alkaloids: chemical & biological perspectives, vol. 6. Ed. Pelletier S.W., Elsevier
Science Ltd., Oxford, 1999, 297-339
Da-Cunha E.V., Fechinei I.M., Guedes D.N., Barbosa–Fiho J.M., Da Silva M.S.
Protoberberine alkaloids. Alkaloids Chem Biol. 2005, 62, 1-75
Grycova L., Dostal J., Marek R. Quaternary protoberberine alkaloids.
Phytochemistry. 2007, 68, 2, 150-175
Majak W., Bai W., Benn M.H. Phenolic amides and isoquinoline alkaloids from
Corydalis sempervirens. Biochemical Systematics and Ecology. 2003, 31 (6), 649-651
Berberidis cortex
Arayne M.S., Sultana N., Bahadur S.S. The berberis story: Berberis vulgaris in
therapeutics. Pak J Pharm Sci. 2007, 20 (1), 83-92
Carreché E.R., Andujar S.A., Kurdelas R.R., Gómez Lechón M.J., Freile M.L.,
Enriz R.D. Antioxidant and cytotoxic activities of canadine: biological effects and
structural aspects. Bioorg Med Chem. 2008, 16 (7), 3641-3651
Cernákova M., Kostálová D. Antimicrobial activity of berberine - a constituent of
Mahonia aquifolium. Folia Microbiol. 2002, 47 (4), 375-378
Freile M.L., Giannini F., Pucci G., Sturniolo A., Rodero L., Pucci O., Balzareti
V., Enriz R.D. Antimicrobial activity of aqueous extracts and of berberine isolated
from Berberis heterophylla. Fitoterapia. 2003, 74 (7-8), 702-705
Imanshahidi M., Hosseizadeh H. Pharmacological and therapeutic effects of
Berberis vulgaris and its active constituent, berberine. Phytother Res. 2008, 22 (8),
999-1012
Lau C.W., Xao X.Q., Chen Z.Y., Ko W.H., Huang Y. Cardiovascular actions of
berberine. Cardiovasc Drug Rev. 2001, 19 (3), 234-244
Nishino H., Kitagawa K., Fujiki H., Iwashima A. Berberine sulfate inhibits
tumor-promoting activity of teleocidin in two-stage carcinogenesis on mouse skin.
Oncology. 1986, 43 (2), 131-134
Sun Y., Xun K., Wang Y., Chen X. A systematic review of the anticancer
properties of berberine, a natural product from Chinese herbs. Anticancer drugs.
2009, 20 (9), 757-769
Yu H.H., Kim K.J., Cha J.D., Kim H.K., Lee Y.E., Choi N.Y., You Y.O.
Antimicrobial activity of berberine alone and in combination with ampicillin or
oxacillin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Med Food. 2005, 8
(4), 454-461
Hydrastidis rhizoma
Abdel-Haq M., Corneta M.F., Palmery M., Leone M.G., Silvestrini B., Saso L.
Relaxant effects of Hydrastis canadensis L. and its major alkaloids on guinea pig
isolated trachea. Pharmacol Toxicol. 2000, 87 (5), 218-222
herbs, plants and venomous animals, John Wiley & Sons Inc., Hoboken, 2008, 504-
510
Scazzocchio F., Corneta M.F., Tomassini L., Palmery M. Antibacterial activity

of Hydrastis canadensis extract and its major isolated alkaloids. Planta Med. 2001,
67 (6), 561-564
Fumariae herba
Hentschel E C., Dressler S., Hahn E.G. Fumaria officinalis (fumitory) - clinical
applications. Fortschr Med. 1995, 113 (19), 291-292
Orhana I., Ozçelik B., Karaõglu T., Sener B. Antiviral and antimicrobial profiles
of selected isoquinoline alkaloids from Fumaria and Corydalis species. Z
Naturforsch C. 2007, 62 (1-2), 19-26
Chelidonii herba et radix

Benninger J., Schneider H.T., Schuppan D., Kirchner T., Hajn E.G. Acute
hepatitis induced by greater celandine (Chelidonium majus). Gastroenterology.
1999, 117 (5), 1234-1237
Colombo M.L., Bosisio E. Pharmacological activities of Chelidonium majus L.
(Papaveraceae). Pharmacol Res. 1996, 33 (2), 127-134
Das A., Mukherjee A., Chokrabarti J. Sanguinarine: an evaluation of in vivo
cytogenetic activity. Mutat Res. 2004, 563 (1), 81-87
Das M., Khanna S.K. Clinico-epidemiological, toxicological and safety evaluation
studies on argemone oil. Crit Rev Toxicol. 1997, 27 (3), 273-297
Ernst S., Schmidt K. Ukrain – a new cancer cure? A systematic review of
randomised clinical trials. BMC Cancer, 2005, 5, 69
Godowski K.C. Antimicrobial action of sanguinarine. J Clin Dent. 1989, 1 (4), 96-
101
Hardeman E., Van Overbeke L., Ilegems S., Ferrante M. Acute hepatitis
induced by greater celandine (Chelidonium majus). Acta Gastroenterol Belg. 2008,
71 (2), 281-282
Hiller K.O., Ghorbani M., Schilcher H. Antispasmodic and relaxant activity of
chelidonine, protopine, coptisine and Chelidonium majus extracts on isolated
guinea pig ileum. Planta Med. 1998, 64 (8), 758-760
Jagiello-Wójtowicz E., Jusiak L., Szponar J., Kleinrok Z. Preliminary
pharmacological evaluation of chelidonine in rodents. Pol J Pharmacol Pharm.
1989, 41 (2), 125-131
Mackraj I., Govender T., Gathiram P. Sanguinarine. Cardiovasc Ther. 2008, 26
(1), 75-83
Malikova J., Zdarilova A., Hlobikova A. Effects of sanguinarine and
chelerythrine on the cell cycle and apoptosis. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky
Olomouc Czech Repub. 2006, 150 (1), 5-12
Meng F., Zuo G., Hao X., Wang G., Xiao H., Zhang J., Xu G. Antifungal
activity of benzo [c] phenanthridine alkaloids from Chelidonium majus Linn against
resistant clinical yeast isolates. J Ethnopharmacol. 2009, 125 (3), 494-496

Moro P.A., Cassetti F., Giugliano G., Falce M.T., Mazzanti G., Menniti-
Ippolito F., Raschetti R., Santuccio C. Hepatitis from greater celandine
(Chelidonium majus L.): review of literature and report of a new case. J
Ethnopharmacol. 2009, 124 (2), 328-332
Saglam H., Arar G. Cytotoxic activity and quality determinations on Chelidonium
majus. Fitoterapia. 2003, 74 (1-2), 127-129
Táborská E., Bochoráková H., Dostál J., Paulová H. The greater celandine
(Chelidonium majus L.) - review of present knowledge. Ceska Slov Farm. 1995, 44
(2), 71-75
Uglyanitsa K.N., Nefyodov L.I., Doroshenko Y.M., Nowicky J.W.,Volchek
I.V., Brzosko W.J., Hodysh Y.J. Ukrain: a novel antitumor drug. Drugs. Exp.
Clin Res. 2000, 26 (5-6), 341-356
Walterová D., Ulrichová J., Válka I., Vicar J., Vavrecková C.,Táborská E.,
Harjrader R.J., Meyer D.L., Cerná H., Simánek V. Benzo [c] phenanthridine
alkaloids sanguinarine and chelerythrine: biological activities and dental care
applications. Acta Univ Palacky Olomuc Fac Med. 1995, 139, 7-16
Alcaloizi morfinanici
Pšenák M. Biosynthesis of morphinane alkaloids. In Poppy: The genus Papaver,
Ed. Bernáth J. (Medicinal and Aromatic Plants-Industrial Profiles), Harwood
Academic Publishers, Amsterdam, 1998, 159-189
Opium
Davis M.P. Methadone. In Opioids in cancer pain. Eds. Davis M., Glare P., Hardy
J., Oxford University Press Inc. New York, 2005, 173-199
Davis M.P. Levorphanol. In Opioids in cancer pain. Eds. Davis M., Glare P.,
Hardy J., Oxford University Press Inc. New York, 2005, 199-207
Davis M.P. Tramadol. In Opioids in cancer pain. Eds. Davis M., Glare P., Hardy J.,
Oxford University Press Inc. New York, 2005, 69-83
Fleming W.W., Taylor D.A. Cellular mechanisms of opioid tolerance and
dependence. In The pharmacology of opioid peptides. Ed. Tseng L.T., Harwood
Academic Publishers GmbH, Singapore, 1995, 463-503
Hardy J.R. Codeine. In Opioids in cancer pain. Eds. Davis M., Glare P., Hardy J.,
Oxford University Press Inc. New York, 2005, 53-59
Herz A. Opioid peptides, opioid receptors and peripheral analgesia. In The
pharmacology of opioid peptides. Ed. Tseng L.T., Harwood Academic Publishers
GmbH, Singapore, 1995, 287-303
Macintyre P., Schug S. Acute pain management. A practical guide, Elsevier Ltd.
Philadelphia, SUA, 2007, 42-67
Mclung C.A. The molecular mechanisms of morphine addiction. Rev. Neurosci.
2006, 17 (4), 393-402
Power I., Cashman J. Acute pain management. In Lee’s synopsis anaesthesia –
thirteenth edition. 2006, Elsevier Butterworth Heinemann Ltd., Philadelphia, 303-331
Ropero J.D., Goldberger B.A. Opioids. In The Clinical toxicology laboratory-
contemporary practice of poisoning evaluation. Eds. Kwong T.C., Shaw L.M.,
American Association for Clinical Chemistry Inc., 2001, 73-97

Ruiz P., Strain E.C., Langrod J.G. The substance abuse handbook, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2007, 31-42
Schiff Jr. P.L. Opium and its alkaloids. American Journal of Pharmaceutical
Education. 2002, 66, 186-194
Trescot A.M., Datta S., Lee M., Hansen H. Opioid Pharmacology. Pain
Physician. 2008, 11, S133-S153
Welch S.P., Martin B.R. Opioid and nonopioid analgesics In Modern
Pharmacology with Clinical Applications-sixth edition. 2004. Eds. Craig C.R.,
Stitzel R., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadephia, SUA, 310-330
Wills S. Drugs of abuse, second edition. 2005, Pharmaceutical Press, Devon, 35-65
Alcaloizi fenetilizochinolinici
organic natural products, Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1998, 377-
387
Colchici bulbus et semen

Armstrong E.J., Klickstein L.B. Integrative inflammatory pharmacology: gout. In
Principles of pharmacology. The pathophysiologic basis drug therapy, second
edition. 2008. Eds. Golan D.E., Tashjian A.H. Jr., Armstrong E.J., Armstrong A. W.
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadephia, SUA, 841-849
Bane S.L. Molecular features of the interaction of colchicines and related structures
with tubulin. In The role of microtubules in cell biology, neurobiology and
oncology. Ed. Fojo T. Humana Press. Totowa, SUA, 2008, 259-281
Bhat A., Naguwa S.M., Cheena G.S., Gershwin M.E. Colchicine revisited. Ann
N.Y. Acad. Sci. 2009, 1173, 766-773
Cuendet M., Pezzuto J.M. Antitumour alkaloids in clinical use or in clinical
trials. In Modern alkaloids: structure, isolation, synthesis and biology. Eds.
Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O., Wiley V. C. H Verlag GmbH &Co.,
Weinheim, 2008, 39-40
Ghosh S., Jha S. Colchicine - an overview for plant biotechnologists. In Bioactive
molecules and medicinal plants. Eds. Ramawat K.G., Merillon J.M., Springer
Verlag Berlin Heidelberg, 2008, 215-232
Golan D.E., Tashjian A.H.Jr., Armstrong E.J., Armstrong A.W. Principles of
Pharmacology the pathophysiologic basis of drug therapy - second edition. 2008,
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 841-849
Hermanns –Clausen M., Schindler F., Stedtler U., Zilker T., Felgenhauer N.
Poisoning by the autumn crocus plant. MMW Fortschr Med. 2006, 148 (12), 45-47
Molad Y. Update on colchicine and its mechanism of action. Curr Rheumatol Rep.
2002, 4 (3), 252-256
Alcaloizi monoterpen-izochinolinici

Ipecacuanhae radix
Fujii T., Ohba M. The ipecac alkaloids and related bases. In The alkaloids:
chemistry and biology. Ed. Cordell G.A., vol. 51, Academic Press, San Diego,
Londra, 1998, 271- 307
Krishnaswamy N.R. Chemistry of natural products. A unified approach,
University Press (India) Ltd., Hyderabad, 1999, 14-18
Kuo Y.H., King M.L. Antitumour drugs from the secondary metabolites of higher
plants. In Bioactive compounds from natural sources. Ed. Tringali C., Taylor &
Francis Inc., London, 2001, 189-283
Alcaloizi din familia Amarylidaceae

Cherkasov O.A., Tolkachev O.N. Narcissus and other Amaryllidaceae as sources
of galanthamine. In Narcissus and Daffodil. The genus Narcissus (Medicinal and
Aromatic Plants - Industrial Profile). Ed. Hanks G.R., Taylor & Francis Inc.,
London, 2002, 242-256
Frohne D., Pfänder H.J. Poisonous plants-second edition, a handbook for
doctors, pharmacists, toxicologists, biologists and veterinarians, Manson
Publishing Ltd., London, 2005, 33-35
Hoshino O. The Amarylidaceae alkaloids. In The alkaloids: chemistry and biology.
Ed. Cordell G.A., vol. 51, Academic Press, San Diego, Londra, 1998, 324-417
Martin S.F. The Amarylidaceae alkaloids. In The Alkaloids, vol. 30. Ed. Brossi A.,
Nivalis bulbus
Berkov S., Codina C., Viladomat F., Bastida J. Alkaloids from Galanthus nivalis.
Phytochemistry. 2007, 68 (3), 1791-1798
Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. Treatment of vascular dementia - evidence
from clinical trials with cholinesterase inhibitors. Journal of the Neurological
Sciences. 2004, 226 (1-2), 63-66
Farlow M.R. Clinical pharmacokinetics of galanthamine. Clinical
Pharmacokinetics. 2003, 42 (15), 1383-1392
Marco-Contelles J., Do Carmo Carreiras M., Rodriguez C., Villarroya M.,
Garcia A.G. Synthesis and pharmacology of galanthamine. Chem Rev. 2006, 106
(1), 116-133
Masterman D. Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer’s disease
and related dementias. Clinics in Geriatric Medicine. 2004, 20 (1), 59-68.

”Ştiu că nu ştiu nimic şi nici măcar asta nu ştiu.”
Socrate
Capitolul 6
ALCALOIZI DERIVAŢI
DE LA ORNITINĂ
Ornitina, un aminoacid derivat al acidului α-cetoglutaric din ciclul
Krebs, reprezintă molecula precursoare a câtorva tipuri de alcaloizi, şi anume:
• alcaloizi cu nucleu pirolidinic
• alcaloizi cu nucleu tropanic
• alcaloizi cu nucleu pirolizidinic (fig. 86).
H3C-N
H2N COOH
H2N NH
ornitina nucleu pirolidinic nucleu tropanic
nucleu pirolizidinic
Fig. 86. Structuri alcaloidice derivate de la ornitină
Pe lângă ornitină, la formarea acestor tipuri structurale participă şi

alte molecule precursoare, precum acetil CoA, în cazul alcaloizilor tropanici,
şi fenilalanina, pentru cei pirolizidinici.
Cu excepţia alcaloizilor tropanici, derivaţii de ornitină sunt lipsiţi de
interes terapeutic. Unele structuri reţin atenţia prin toxicitatea lor ridicată;
aşa este cazul alcaloizilor pirolizidinici, înalt hepatotoxici şi cancerigeni,
care apar în unele plante medicinale (Symphytum officinale L., Tussilago
farfara L.), din care cauză administrarea preparatelor obţinute din acestea
este limitată prin legislaţie.

Alcaloizi derivaţi de la ornitină
VI.1. Alcaloizi cu nucleu pirolidinic

Sunt în general alcaloizi secundari cu o structură simplă: N-
metilpirolidine ca atare sau α-substituite.
Câţiva derivaţi de acest tip mai frecvent întâlniţi sunt: N-
metilpirolidina (Atropa belladonna L.), higrina (Erythroxylum truxillense
Rusby), cuschigrina (Atropa belladonna L., Datura innoxia Mill., Datura
stramonium L.). Sunt incluse aici şi unele baze cuaternare sub formă de
betaine, aşa cum este stahidrina ce se găseşte în numeroase plante superioare
(Betonica officinalis L. sin. Stachys officinalis Franch., Citrus vulgaris L.,
Galeopsis grandiflora L., Medicago sativa L.).
O
N N CH2COCH3 N N
CH3 CH3 CH3 CH3

N-metilpirolidina higrina cuschigrina
+
N COOH
H3C CH3
stahidrina
Răspândire
Sunt răspândiţi în specii din familiile Apiaceae, Chenopodiaceae,
Erythroxylaceae, Fabaceae, Lamiaceae, Papaveraceae, Piperaceae,
Poaceae, Rutaceae şi Solanaceae.
Biosinteză
Experimentele cu ornitină marcată au demonstrat că azotul
heterociclic provine din gruparea amino situată în poziţia δ (4) a
aminoacidului. Nucleul pirolidinic se formează iniţial ca şi cation N-metil-
Δ1-pirolideiniu. Astfel, din ornitină rezultă prin decarboxilare putresceina,
care apoi este N-metilată generând N-metilputresceina. Aceasta prin
dezaminare oxidativă formează o aminoaldehidă care în soluţie apoasă se
află în echilibru cu structura de imină (cationul N-metil-Δ1- pirolideiniu),
considerată precursorul imediat al alcaloizilor pirolidinici, dar şi al celorlalte
structuri din această clasă. Atomii de C suplimentari necesari pentru
formarea higrinei provin din 2 unităţi acetat furnizate de acetil-CoA. Într-o
primă etapă, o unitate acetat (sub formă de anion enolat) se cuplează printr-o
reacţie de tip Mannich la cationul N-metil-Δ1- pirolideiniu, obţinându-se
produşi cu stereochimie S sau R. A doua unitate acetat se ataşează la catena
laterală printr-o condensare tip Claisen, intermediarii obţinuţi reţinând
gruparea tioester a celei de a doua molecule de acetil-CoA. Ulterior prin
reacţii succesive de hidroliză şi decarboxilare se formează higrina (fig. 87).
3 2
4 1
H2N NH NH2
NH2 COOH NH2 NH2
CH3
ornitina putresceina N-metilputresceina
+
NH O N
CH3 CH3
4-metilamino-1-butanal cation N-metil-Δ1-pirolideiniu
O
SCoA O
+ +
N
(-)
SCoA CH2
CH3
anion enolat cation N-metil-Δ1-pirolideiniu
O O
N (S) SCoA N (R) SCoA
CH 3 CH 3
stereoizomer (S) stereoizomer (R)
O O O O
N (S) SCoA N (R) SCoA
CH3 CH3
(2S)-N-metilpirolidinacetoacetil-CoA (2R)-N-metilpirolidinacetoacetil-CoA
O O
N (S) N (R)
CH3 CH3
(-)-higrina (+)-higrina
Fig. 87. Biogeneza alcaloizilor pirolidinici
Cei mai mulţi alcaloizi sunt substanţe lichide uleioase. Au bazicitate

crescută, formând cu acizii săruri cristalizate, solubile în apă.
Nu prezintă activitate terapeutică.
VI.2. Alcaloizi tropanici

Reprezintă cel mai important grup de compuşi derivaţi de la ornitină.
Răspândire
Se întâlnesc în familiile Brassicaceae, Convolvulaceae,
Euphorbiaceae, Proteaceae, Solanaceae. Până în prezent se cunosc circa
200 de compuşi de acest tip.
Structură chimică
Sunt alcaloizi esteri ce au drept structură de bază un biciclu azotat,
denumit tropan. Din punct de vedere chimic, tropanul este 8-metil-8-
azabiciclo-[3,2,1]-octan. El provine prin condensarea pirolidinei cu
piperidina, atomul de azot fiind comun celor două heterocicluri.
În mod obişnuit, nucleul tropanic este substituit în poziţia 3 cu o
grupare hidroxil (tropan-3-ol) care la rândul său este esterificată cu acizi
alifatici sau aromatici.
În funcţie de orientarea grupei hidroxil (C3) faţă de puntea =N-CH3,
există 2 stereoizomeri:
- izomerul trans sau tropanolul propriu-zis (tropan-3α-ol),
de la care provin alcaloizii importanţi terapeutic (atropina,
hiosciamina, scopolamina);
- izomerul cis sau pseudotropanolul (tropan-3β-ol),
configuraţia specifică alcaloizilor din Erythroxylaceae
(cocaina) (fig. 88).
Stereoizomeria nucleului 3-hidroxitropanic influenţează în mod
determinant acţiunea farmacologică. Astfel, alcaloizii derivaţi ai tropanolului
au proprietăţi antispastice şi midriatice, pe când alcaloizii derivaţi ai
pseudotropanolului au acţiune anestezic locală.
De asemenea, nucleul tropanic poate fi substituit cu grupări hidroxil
în poziţiile C6 (6-hidroxitropanol) sau C6 şi C7 (teloidina) şi uneori, 6,7-
epoxidat (scopanol).

8
H3C-N
1 2
N = 7
CH3 5 4
3
6
tropan
H3C-N H3C-N
3 H 3 OH
OH H
tropanol pseudotropanol
H3C-N
H3C-N
H COOCH3
OCOC6H5
OCO CH C6H5
CH2OH H
hiosciamina cocaina
H3C-N
O H
OCO
CH C6H5
CH2OH
scopolamina
Fig. 88. Alcaloizi tropanici

H3C-N H3C-N
HO
H O H
HO
OH OH
teloidina scopanol
De obicei, alcaloizii din Erythroxylaceae sunt esteri ai ecgoninei; din

punct de vedere chimic, aceasta este molecula pseudotropanolului substituită
în poziţia 2 cu o grupare carboxil aflată în configuraţie β.
H3C-N
COOH
OH
ecgonina
Acizii ce esterifică tropanolul sunt într-o varietate largă: structuri

alifatice (acizii acetic, butiric, izovaleric, tiglic) sau aromatice (acizii
benzoic, cinamic, fenilacetic, tropic). Dintre toţi aceşti compuşi, acidul tropic
este specific alcaloizilor tropanici (fig. 89).
OH
H
COOH COOH
COOH
acid izovaleric acid tiglic acid tropic
Fig. 89. Acizi ce esterifică tropanolul
Se întâlnesc şi alcaloizi diesteri ai unor acizi dicarboxilici (acid α-

truxilic), consideraţi impropriu dimeri (truxiline).

H3C-N COOCH3
OOC
HOOC
COO COOCH3 NCH3
COOH
acid α-truxilic truxilină
Cei mai importanţi alcaloizi tropanici naturali sunt:

- hiosciamina (esterul tropanolului cu acidul tropic; izomer
levogir),
- atropina (esterul tropanolului cu acidul tropic; racemicul
hiosciaminei),
- scopolamina (esterul scopinolului cu acidul tropic; izomer
levogir),
- cocaina (esterul metilecgoninei cu acidul benzoic).
Biosinteză
Studii efectuate pe culturi de celule de Atropa belladonna,
Hyoscyamus niger şi Datura stramonium, au evidenţiat că rădăcina este
locul principal de sinteză a alcaloizilor din acest grup, care migrează apoi
către organele vegetative
Precursorii biosintetici ai alcaloizilor tropanici sunt:
- ornitina, ce formează ciclul pirolidinic al nucleului
tropanic;
- acetatul, sub formă activată de acetoacetil-CoA sau
malonil-CoA. Furnizează atomul de carbon suplimentar,
necesar construcţiei ciclului piperidinic;
- fenilalanina generează acidul tropic şi alţi acizi aromatici;
- izoleucina. De la aceasta provin acizii alifatici ce esterifică
tropanolul.
În formarea alcaloizilor tropanici sunt importante următoarele
secvenţe biogenetice:
- închiderea ciclului pirolidinei,
- configurarea nucleului tropanic,
- formarea acizilor ce esterifică molecula tropanolului,
- esterificarea propriu-zisă a grupării hidroxil de la C3.

Formarea nucleului pirolidinic urmează aceeaşi cale biosintetică ca şi

în cazul alcaloizilor pirolidinici simpli (vezi fig. 87). Plecând de la (2R) N-
metilpirolidinacetoacetil-CoA printr-o succesiune de reacţii ce include
oxidare, hidroliza grupului tioester, condensare intramoleculară Mannich şi
decarboxilare, se obţine tropinona. Aceasta prin reducerea stereospecifică a
grupării carbonil dă naştere structurii de tropanol sau tropan-3α-ol din care,
prin esterificarea ulterioară cu acid tropic, rezultă molecula de hiosciamină.
Derivaţii ecgoninei (cocaina) rezultă în mod analog plecând de la
(2S)N-metilpirolidinacetoacetil-CoA. Aceasta prin formarea metilesterului şi
reducerea stereospecifică a funcţiei carbonil, generează metilecgonina,
gruparea hidroxil din poziţia 3 fiind în configuraţie β (nucleu de
pseudotropanol) (fig. 90).
O O
O O
N
SCoA N
SCoA
CH3
CH3
(2R) N-metilpirolidinacetoacetil-CoA (2S) N-metilpirolidinacetoacetil-CoA
H3C-N
H3C-N COSCoA
O
O
tropinona carbonil-CoA tropinona
H3C- N
H3C-N COOCH3
OH
OH
tropanol metilecgonina
hiosciamină cocaina
Fig. 90. Biogeneza alcaloizilor tropanici

Reacţia de esterificare se realizează sub acţiunea unor enzime

specifice (acetiltransferaze, hiosciamintransferaze); atunci când există mai
multe funcţii oxidril pe nucleul tropanic, gruparea hidroxil de la C3 este
prima care se esterifică.
Acidul tropic cu care se realizează obişnuit procesul de esterificare, se
formează din fenilalanină printr-un intermediar de tip acid fenil-lactic (fig. 91).
OH
H
COOH COOH
COOH
NH2 O
fenilalanina acid tropic
Fig. 91. Biosinteza acidului tropic
Nucleul benzoil din structura cocainei se formează din fenilalanină

via acid cinamic şi benzoil-CoA.
Alcaloizii tropanici sunt substanţe solide, cristalizate, cu excepţia
scopolaminei care este un lichid siropos. Sunt optic active şi au gust amar.
În produsele vegetale proaspete se găsesc în general formele levogire
considerate active sau mult mai active din punct de vedere terapeutic; astfel,
izomerii dextrogiri sunt de circa 20-30 de ori mai puţin activi decât cei
levogiri.
În timpul uscării produsului vegetal sau sub acţiunea alcaliilor are
loc procesul de racemizare, ce conduce la derivaţi mai puţin activi şi/sau mai
toxici.
izomer levogir racemic corespunzător

hiosciamina atropina
scopolamina=hioscina atroscina
Hiosciamina racemizează mai uşor decât scopolamina.

Activitatea optică a moleculei alcaloizilor tropanici este conferită de
atomul de carbon asimetric din structura acidului tropic. În absenţa altor
substituenţi, 3-hidroxitropanul (tropina) este optic inactiv, deoarece cei doi
atomi de carbon vecini azotului (C1 şi C5) sunt de chiralitate opusă (deviază
planul luminii polarizate cu unghiuri de valori egale şi opuse ca sens de
rotaţie).

H3C- N H3C- N
H H
OCO OCO
* *
H5C6 CH HC C 6H 5
CH2OH CH2OH
L-hiosciamina D-hiosciamina
atropina
Datorită structurii esterice, alcaloizii tropanici hidrolizează uşor în

mediu alcalin sau acid.
Sărurile alcaloizilor sunt solubile în apă, alcool, acetonă sau glicerină
şi sunt insolubile în solvenţi nepolari.
Cele mai importante date privind izolarea şi stabilirea structurii
alcaloizilor tropanici sunt prezentate în tabelul 35.
Tabelul 35. Date istorice privind izolarea şi sinteza alcaloizilor tropanici
Alcaloid Izolare Sinteză

hiosciamina Geiger Ph., 1833 -
atropina Runge, 1819 Willstäter R., 1901
scopolamina Ladenburg A., 1881 Fodor G., Toth I., 1956
cocaina Niemann A., 1860 Willstäter R., 1898
Izolare
Obţinerea alcaloizilor tropanici se realizează în general prin extracţia
cu acizi minerali diluaţi (alcaloizi săruri) sau cu solvenţi nepolari, după
alcalinizare cu soluţii diluate ale unor baze slabe (alcaloizi bază).
Foarte utilizate sunt următoarele procedee:
- produsul vegetal se macerează cu lapte de var în prezenţa
alcoolului, în care se vor dizolva alcaloizii bază deplasaţi
din sărurile lor naturale. Peste filtratul de la macerare se
aduce acid sulfuric care va transforma alcaloizii bază în
sulfaţii corespunzători, iar hidroxidul de calciu (lapte de var)
în sulfat de calciu (precipitat). Sulfaţii alcaloizilor sunt de

asemenea solubili în alcool. Soluţia alcoolică rămasă după

separarea sulfatului de calciu se distilă, iar reziduul reluat cu
o cantitate mică de apă se agită cu cloroform pentru
îndepărtarea rezinelor şi grăsimilor. Soluţia apoasă
conţinând alcaloizi se decantează, se adaugă o cantitate
stoechiometrică de hidroxid de sodiu şi se extrage cu
cloroform. Prin decantarea şi apoi distilarea soluţiei
cloroformice, la vid, se obţin alcaloizii bază care în
continuare se supun purificării;
- materialul vegetal se extrage cu alcool, în prezenţa acidului
tartric. Se filtrează, iar lichidul extractiv se agită cu eter,
pentru îndepărtarea pigmenţilor şi a substanţelor grase. Din
soluţia hidroalcoolică se precipită alcaloizii bază, cu ajutorul
carbonatului de sodiu;
- produsul vegetal proaspăt sau uscat se extrage cu eter, după
ce în prealabil a fost umectat cu o soluţie cu carbonat de
sodiu 10%. Extractul eteric se concentrează, iar apoi peste
concentrat se adaugă acid acetic 5% şi se lasă 24 de ore, la
rece. Se filtrează, iar filtratul se neutralizează cu hidroxid de
amoniu, după care se tratează cu carbonat de potasiu,
obţinându-se un precipitat de alcaloizi bază. Precipitatul se
separă prin filtrare, se spală şi se usucă.
Prin aceste trei metode se obţine totalul alcaloidic.
Operaţia de purificare se realizează prin dizolvarea alcaloizilor în eter
şi decolorare folosind cărbune animal. Pentru racemizarea totală a
hiosciaminei, totalul alcaloidic se dizolvă în cloroform, se încălzeşte la
120°C, 2-3 ore, apoi se concentrează la sec.
Identificare
Caracteristică alcaloizilor tropanici este reacţia Vitali, care constă într-o
primă etapă în extracţia produsului vegetal cu solvent organic nepolar şi
îndepărtarea solventului prin distilare. După concentrare, reziduul obţinut se
tratează cu acid azotic fumans şi apoi se evaporă la rece, când rezultă o coloraţie
galben-portocalie. La adaosul unei soluţii alcoolice de hidroxid de potasiu, în
condiţiile continuării evaporării la rece, se obţine o coloraţie violetă.
Dozare
Unele din metodele mult folosite pentru dozarea alcaloizilor tropanici
sunt cele volumetrice şi colorimetrice.

În metoda volumetrică, alcaloizii totali după ce se obţin prin extracţia

cu solvenţi nepolari se titrează cu hidroxid de sodiu 0,02N după adaosul unui
volum cunoscut de acid sulfuric 0,02 N, folosind ca indicator roşu de metil.
Metodele de dozare colorimetrică au la bază, fie reacţia Vitali (λ=
560 nm), fie precipitarea cu reineckat de amoniu şi dizolvarea precipitatului
în acetonă (λ = 530 nm).
Alcaloizii derivaţi de tropanol (atropina, hiosciamina, scopolamina)
au acţiune parasimpatolitică.
Numite şi anticolinergice sau antimuscarinice, parasimpatoliticele
sunt substanţe care relaxează musculatura netedă la nivelul organelor
inervate excitomotor de parasimpatic. Acţiunea se realizează prin
antagonizarea competitivă a efectelor parasimpatomimetice ale acetilcolinei
şi ale tuturor substanţelor cu proprietăţi de tip acetilcolinic, datorită fixării pe
receptorii colinergici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice (receptori
muscarinici) şi blocării acestora.
Principalele efecte de tip parasimpatolitic sunt:
• relaxarea musculaturii netede. Este evidentă la doze
terapeutice relativ mari şi se exercită asupra tractului
gastrointestinal, biliar, renal şi al bronhiilor.
• midriază, cicloplegie (paralizia acomodaţiei) şi în anumite
condiţii, creşterea presiunii intraoculare. Midriaza şi
cicloplegia se datoresc împiedicării controlului colinergic
excitomotor la nivelul muşchiului circular al irisului, respectiv
al muşchiului ciliar. Midriaza apare la doze mai mici decât
cele care produc cicloplegie. Aceste efecte sunt evidente în
cazul aplicării locale şi sunt slabe la administrarea sistemică a
dozelor obişnuite.
• inhibarea glandelor exocrine (salivare, sudorale, gastrice,
bronşice) şi diminuarea secreţiilor lor.
• diminuarea tonusului şi peristaltismului digestiv şi
întârzierea golirii stomacului.
Atropina este un parasimpatolitic activ şi neselectiv, prezentând o
reactivitate tisulară diferenţiată: glandele salivare, bronşice şi sudorale sunt
cele mai sensibile, muşchii netezi şi inima se comportă intermediar, celulele
parietale gastrice sunt cele mai puţin sensibile.
La administrarea p.o., atropina are o biodisponibilitate de 50%.
Timpul de înjumătăţire mediu este de 3-4 ore. Se absoarbe bine din intestin.

Se elimină în proporţie de 57% în formă neschimbată prin urină, iar restul ca

produşi de hidroliză şi conjugare.
În doze terapeutice mari, atropina inhibă motilitatea gastrointestinală,
micşorează peristaltismul şi reduce spasticitatea, creşte tonusul sfincterului
piloric, împiedică hipertonia şi hipermotilitatea provocate de parasimpatomi-
metice şi insulină.
Întârzierea golirii stomacului poate fi utilă în ulcerul duodenal şi
prelungeşte efectul antiacidelor gastrice, dar poate fi dăunătoare în ulcerul
gastric (prin prelungirea timpului de contact al leziunii cu sucul acid), în
condiţii de obstrucţie pilorică şi stază gastrică. Foarte mult folosită în trecut,
atropina este astăzi mai rar utilizată în tratamentul bolii ulceroase. Ea poate
fi avantajoasă în cazuri selecţionate, rezistente la alte antisecretorii. Se
asociază de regulă cu antiacide.
Ca antispastic, atropina poate fi eficace împotriva diareei şi durerii
abdominale în colonul iritabil, diverticulite, dizenteria uşoară, dar beneficiul
terapeutic este slab în cazul diareei severe.
Acţiunea antispastică asupra căilor biliare este slabă. În colicile
biliare, anticolinergicele de tipul atropinei au o eficacitate terapeutică foarte
mică.
Dozele mari de atropină relaxează musculatura netedă a tractului
urinar, producând o scădere a tonusului fiziologic şi diminuarea amplitudinii
contracţiilor, dar eficacitatea terapeutică în colicile uretrale este relativ slabă.
Efectele asupra sistemului cardiovascular sunt variabile în funcţie de
doză şi de tonusul vegetativ al subiectului. Astfel, dozele mici administrate
la oameni cu tonus vagal normal determină bradicardie şi o uşoară
hipotensiune, în timp ce la pacienţii cu tonus vagal crescut, apare tahicardie
şi hipertensiune. La doze terapeutice, atropina nu influenţează vasele
sanguine.
Ca bronhodilatator în astm, atropina este puţin folosită, deoarece
eficacitatea de acţiune este modestă şi reacţiile adverse sunt frecvente.
În doze terapeutice, alcaloidul stimulează centrul respirator şi scade
secreţia glandelor căilor respiratorii, mai ales dacă sunt secreţii abundente.
Atropina determină midriază şi cicloplegie marcate, efectele fiind
mai puternice la administrare locală şi mai puţin pronunţate pe cale
parenterală sau orală. Midriaza este maximă după 30-40 minute şi durează
până la 7-10 zile; cicloplegia este maximă după 1-3 ore şi se menţine 6-12
ore. Dozele orale obişnuite de 0,5 mg nu modifică practic dimensiunea
pupilei şi nu relaxează muşchiul ciliar. Atunci când se administrează topic şi
sistemic alcaloidul creşte mult presiunea umoarei apoase în glaucomul cu
unghi închis.

Reacţiile secundare sunt frecvente la dozele eficace. Obişnuite sunt

uscăciunea gurii, tulburările de vedere (fotofobie, pierderea capacităţii de
acomodare), constipaţia şi dificultatea de a urina. Pot să mai apară tahicardie,
hipertermie, agitaţie, delir şi convulsii.
Instilată timp îndelungat, atropina provoacă uneori iritaţie
conjunctivală şi edem al pleoapelor, ce pot fi combătute prin administrarea
unui antihistaminic. În cazul instalării unei conjunctivite cronice se impune
schimbarea tratamentului.
Copiii sunt mai sensibili la atropină decât adulţii.
Principalele indicaţii terapeutice ale atropinei sunt:
- combaterea spasmelor gastrice (ulcer), duodenale, colonului
(colonul iritabil) şi hiperperistaltismului intestinului subţire
întâlnit în afecţiunile intestinale funcţionale sau inflamatorii;
- în chirurgia generală, pentru inhibarea secreţiilor salivare şi
bronşice produse de medicaţia preoperatorie; de asemenea
se utilizează pentru prevenirea efectelor colinergice ale
anticolinesterazicelor administrate în scopul restabilirii
activităţii muşchilor scheletici;
- tratamentul sincopei şi blocului atrioventricular;
- în oftalmologie, în tratamentul iritei, iridociclitei şi keratitei,
sub formă de soluţii apoase 1%. De asemenea, este
avantajoasă pentru diagnosticul viciilor de refracţie, mai ales
la copii, unde tonusul mare al muşchiului ciliar necesită o
cicloplegie intensă. Folosirea pentru examenul fundului de
ochi nu este potrivită, deoarece efectul de lungă durată
determină tulburări de vedere nejustificate de o manevră
diagnostică care durează câteva minute;
- intoxicaţii cu parasimpatomimetice (pilocarpina, muscarina,
ciuperci din genul Amanita, insecticide organofosforice) şi
agenţi chimici de tip Tabun, Sarin, Soman ce fac parte din
categoria armelor de distrugere în masă.
În boala Parkinson ameliorează rigiditatea şi hipersalivaţia.
Este contraindicată în glaucom, stenoză pilorică şi adenom de
prostată.
Se foloseşte obişnuit sub formă de sulfat.
În colici, se injectează s.c. 0,5-1 mg sulfat de atropină, iar în situaţiile
ce nu sunt acute, se recomandă obişnuit oral, în doză de 0,3-1 mg de 3-4 ori
pe zi.
Doza letală la adulţi este de circa 80-100 mg, iar pentru copii de 10-
20 mg.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii include atropina pe lista

medicamentelor minim necesare într-un sistem medical primar.
Hiosciamina este de circa 10 ori mai activă decât atropina, dar
prezintă o utilizare restrânsă. Indicaţiile terapeutice sunt similare atropinei.
Scopolamina sau hioscina acţionează de asemenea parasimpatolitic,
dar are în plus şi proprietăţi deprimante SNC. Efectele asupra miocardului şi
organelor abdominale sunt mai puţin intense decât cele ale atropinei; în
schimb, acţiunea la nivel ocular şi asupra glandelor secretorii este mai
pronunţată în cazul scopolaminei. Midriaza şi cicloplegia se instalează mai
repede şi se menţin 3-7 zile.
La doze mici (0,5 mg), scopolamina este inhibitor SNC; efectul său
este potenţat de morfină şi derivaţii săi.
Activitatea de elecţie a scopolaminei este cea de prevenire şi de
combatere a răului de mişcare, printr-un mecanism dublu: acţiune
anticolinergică şi inhibarea centrilor vestibulari.
Scopolamina se foloseşte în profilaxia şi tratamentul răului de
mişcare (kinetoze), în oftalmologie şi pentru proprietăţile sale deprimant
centrale. Mai puţin se recomandă ca agent preanestezic sau pentru reducerea
motilităţii şi secreţiilor în tractul gastointestinal.
Actualmente, substanţa este investigată pentru o posibilă utilizare în
tratamentul adicţiei de nicotină.
Intern, alcaloidul se administrează sub formă de sare (bromhidrat), iar
extern, ca scopolamină bază. Pentru aplicaţii în sacul conjunctival, se
foloseşte sub formă de bromhidrat, în soluţie apoasă 0,5%
În tratamentul răului de mişcare se preferă utilizarea sistemelor
transdermice cu scopolamină ce conferă o protecţie prelungită (3 zile) şi
reacţii adverse mai reduse, ca spectru şi intensitate. În cazul administrării
orale, acţiunea este de durată mai mică (4-6 ore), iar efectele adverse
anticolinergice sunt mai accentuate (uscarea mucoaselor, tulburări de vedere,
tahicardie, retenţie urinară).Totodată, sistemul transdermic permite o cedare
treptată şi controlată a substanţei active, asigurând eliberarea a 0,5 mg
scopolamină în decurs de 3 zile.
Scopolamina are aceleaşi contraindicaţii ca şi atropina. În plus,
alcaloidul nu se administrează la vârstnici cu ateroscleroză şi copiii sub 6
ani. Nu se aplică sistemele transdermice cu scopolamină la persoanele ce
suferă de glaucom, bradicardie, în sarcină, alăptare sau la copiii mai mici de
10 ani. Datorită deprimării centrale induse de scopolamină, pacienţii nu au
voie să conducă în trafic sau să lucreze pe instalaţii ce necesită vigilenţă.
Plasturele se aplică cu o seară sau cel puţin cu 4 ore înaintea călătoriei, pe
piele, în spatele urechii.

Folosită timp îndelungat, scopolamina induce apariţia unei stări de

amnezie. Dozele mari afectează facultăţile intelectuale, detemină dificultăţi
motorii, halucinaţii, confuzie, narcoză, comă, şi la doze toxice, deces. De
altfel, alcaloidul a fost folosit de către serviciile de spionaj pentru aşa-numita
operaţie de ”spălare a creierului”, scopolamina funcţionând ca un ”ser al
adevărului”.
La adulţi, dozele maxime de scopolamină sunt de 1 mg odată şi 3 mg
în 24 de ore. Produsele farmaceutice pe bază de atropină şi scopolamină se
păstrează la Venena.
Asocierea alcaloizilor tropanici, ca de altfel şi a celorlalte anticoli-
nergice, cu unele medicamente, se soldează cu o serie de efecte prezentate
sintetic în tabelul 36.
Tabelul 36. Interacţiuni medicamentoase specifice alcaloizilor atropinici
Medicament Efect
antihistaminice, antidepresive • accentuarea acţiunii anticolinergice
triciclice, fenotiazine
cimetidina, levodopa • diminuarea acţiunii cimetidinei şi
levodopei
amantadina • halucinaţii, confuzie
tiobarbiturice • atropina împiedică producerea
spasmului laringian ce apare după
tiobarbiturice
morfinomimetice • atropina diminuă acţiunea
deprimantă respiratorie a
morfinomimeticelor
Derivaţi semi/sintetici (fig. 92)

• Benzatropina (benztropina) se foloseşte în boala Parkinson,
acţionând prin inhibarea recaptării dopaminei.
• Bromura de oxitropiu este indicată în tratamentul bronşitelor
cronice, administrându-se sub formă de aerosoli.
• Butilscopolamina (bromhidrat de N-butilscopolamoniu), derivatul
cuaternar de amoniu al scopolaminei, prezintă efecte periferice
asemănătoare atropinei, dar este lipsită de proprietăţile sedative ale
scopolaminei. Se foloseşte sub formă de bromhidrat în stările spastice
gastrointestinale, dismenoreea spastică, în cazurile uşoare şi medii de
diaree acută şi cronică. Este contraindicată în glaucom, adenom de
prostată.

• Ciclopentolatul acţionează midriatic. Din punct de vedere chimic,

este un ester al unei structuri similare acidului tropic cu un
aminoalcool asemănător colinei.
• Glycopironiul prezintă un nucleu pirolidinic cu atomul de azot
cuaternizat. Se foloseşte pentru diminuarea secreţiilor bronşice şi
salivare.
• Homatropina este esterul tropanolului cu acid mandelic (sub formă
de racemic). Se foloseşte ca midriatic.
• N-oxidul atropinei, sub formă de clorhidrat se indică ca spasmolitic
în spasmele din tulburările gastro-intestinale, tulburări urinare, litiază
biliară şi renală.
• N-oxidul scopolaminei (bromhidrat). Se recomandă în boala
Parkinson şi parkinsonismul postencefalitic.
• N-izopropilatropina (bromhidrat) sau bromura de ipratropiu. Se
foloseşte ca bronhodilatator în astmul acut sever şi în tratamentul
simptomatic al rinoreei.
• Tropicamida este amida acidului tropic, în molecula sa nucleul
tropanic fiind înlocuit cu unul piridinic. Prezintă acţiune midriatică.
a. derivaţi semi/sintetici ce ”păstrează” nucleul tropanic

H3C-N
CH3 Br -
H5C2 +
N
O
O
OCO CH C6H5
CH2OH
benzatropina bromura de oxitropiu
CH3 Br -
Butil
+
N N CH3
OCO CH C6H5 OCO CH C6H5

CH2OH OH
butilscopolamina homatropina
CH3 Br -
Izopropil +
N
OCO CH C 6H 5
CH2OH
bromura de ipratropiu
b. derivaţi semi/sintetici cu nucleu diferit
OH
O
OH
H3C O
O
N H3C
N+
H3C
O CH3
ciclopentolat glycopironiu
C2H5 CH2OH
N
tropicamida
Fig. 92. Derivaţi semi/sintetici ai unor alcaloizi tropanici
Cocaina, principalul alcaloid derivat de pseudotropanol, nu se mai

foloseşte decât rareori în terapeutică, dar se impune prin profilul de acţiune
stupefiantă specifică. Proprietăţile fizico-chimice, farmacologice şi
stupefiante ale cocainei sunt discutate în cadrul prezentării produsului
vegetal din care se extrage alcaloidul şi anume, Cocae folium.
a. cu alcaloizi naturali
- Sulfat de atropină Renaudin (Laboratoire Renaudin,
Franţa), soluţie injectabilă 0,5 mg/ml;

- Apitropin (Amman Pharm. Ind., Iordania), picături

oftalmice cu sulfat de atropină 1%;
- Distonocalm (Sicomed, România), comprimate filmate ce
conţin sulfat de atropină - 0,20 mg/comprimat, propranolol
– 15 mg/comprimat, amobarbital sodic - 25 mg/comprimat,
total alcaloidic din Secale cornutum – 0,30 mg/comprimat;
b. cu derivaţi de sinteză
- Buscopan® (Boehringer Ingelheim, Germania), drajeuri şi
soluţie injectabilă conţinând bromhidrat de N-
butilscopolamoniu 10 mg/drajeu şi 20 mg/ml soluţie;
- Scopantil® (Antibiotice, România), comprimate,
supozitoare adulţi ce conţin bromhidrat de N-
butilscopolamoniu 10 mg/comprimat, 10 mg/supozitor;
supozitoare pentru copii, cu 7,5 mg bromhidrat de N-
butilscopolamoniu /supozitor;
- Scobutil® (Zentiva, România), comprimate şi soluţie
injectabilă conţinând bromhidrat de N-butilscopolamoniu
10 mg/comprimat şi 10 mg/ml soluţie.
***
Calisteginele reprezintă un grup de derivaţi polihidroxilaţi
nortropanici, hidrosolubili, intraţi de curând în sfera de interes pentru
terapeutică. Au fost pentru prima dată izolaţi din Calystegia sepium (L.) R.
Br. (Convolvulaceae); ulterior s-au identificat în frunzele şi rădăcinile unor
Solanaceae: Atropa, Datura, Duboisia, Hyoscyamus, Mandragora,
Lycopersicon, Scopolia şi Solanum, precum şi în familiile Brassicaceae şi
Moraceae; până în prezent au fost evidenţiate 40 de calistegine diferite.
În organismul vegetal, calisteginele se produc prin aceeaşi cale
biosintetică ca şi cea a tropinonei, dar reducerea funcţiei carbonil de la C3
decurge stereospecific, conducând la configuraţie 3β. În plus, în procesul de
biosinteză sunt implicate şi reacţii de hidroxilare.
Se cunosc 3 tipuri structurale, şi anume:
- calisteginele A: prezintă 3 grupe hidroxil,
- calisteginele B cu 4 grupe hidroxil şi
- calisteginele C cu 5 grupe hidroxil (fig. 93).

OH
NH NH OH NH
HO OH HO HO OH
OH
OH
OH OH OH
calistegina A3 calistegina B2 calistegina C1
Fig. 93. Structuri ale unor calistegine
Aceşti compuşi prezintă interes terapeutic ca inhibitori glicozidazici,

având potenţial similar cu cel al polihidroxiindolizidinelor (castanospermina)
şi aminoglucidelor (deoxinojirimicina) în dezvoltarea unor medicamente
antiHIV. Fiind inhibitori glucozidazici şi galactozidazici, calisteginele oferă
potenţial pentru dezvoltarea la animale de modele experimentale destinate
studiului unor maladii genetice (boala Fabry, maladia Gaucher). Boala Fabry
este determinată de o deficienţă de α-galactozidază, ce permite ca diverse
glicolipide să se acumuleze în diferite organe, conducând la insuficienţă
renală şi complicaţii cardiace. Se tratează prin terapie de substituţie
enzimatică, dar aceasta este extrem de costisitoare. Maladia Gaucher se
produce ca urmare a unui defect genetic ce determină alterarea expresiei
glucocerebrozidei lizozomale, o α-glucozidază. Clinic, boala se
caracterizează prin splenomegalie, hepatomegalie, convulsii, retardare
mentală şi demenţă.
OH OH OH
H
OH
HO HO
NH N
HO HO
deoxinojirimicina castanospermina
Anatoxina-a (fig. 94) este un alcaloid homotropanic toxic. Este

produs de unele cianobacterii (Anabaena flos-aquae, Aphanizomenon flos-
aquae) ce proliferează în lacuri şi rezervoarele cu apă în anotimpurile foarte
călduroase.
Denumită şi Very Fast Death Factor, anatoxina-a este un agonist
puternic pe receptorii nicotinici, acţionând ca o neurotoxină.

HN COCH3
Fig. 94. Structura chimică a anatoxinei-a
Epibatidina (fig. 95), alcaloid cu nucleu nortropanic a fost izolată în

cantităţi mici din pielea unei specii otrăvitoare de broaşte, Epipedobates
tricolor, originară din Ecuador. Compusul s-a dovedit a fi de 200-500 ori
mai activ analgezic decât morfina, dar nu prin mecanismul întâlnit la
opioide, ci şi prin proprietăţile de agonist specific pe receptorii colinergici
nicotinici.
Cl
HN
Fig. 95. Structura chimică a epibatidinei
PRODUSE VEGETALE
VI.2.1. Belladonnae folium et radix

Produsul vegetal este constituit din frunzele şi rădăcinile speciei
Atropa belladonna L. (Solanaceae), denumită popular mătrăgună, cireaşa
lupului, doamnă-mare sau doamna-codrului.
Planta era cunoscută de hinduşi din cele mai vechi timpuri. În Evul
Mediu, Atropa belladonna alături de alte Solanaceae (Hyoscyamus niger L.,
Datura stramonium L., Mandragora officinalis L.) se folosea la obţinerea de
otrăvuri, jucând un rol deosebit şi în practica vrăjitoriei.
Toxicitatea deosebită a plantei este exemplificată şi de faptul că
denumirea speciei derivă de la Atropos, una din cele 3 zeiţe (Parce) ale
destinului. În mitologia greacă, Atropos (moartea) era considerată ca fiind
cea care „tăia” firul vieţii oamenilor; celelalte 2 zeităţi erau Klotho sau
naşterea şi Lahesis sau zilele vieţii. Totodată, numele belladonna (frumoasă
doamnă, în limba italiană) face referire la utilizarea în Antichitate şi Evul
Mediu, a sucului de presare a plantei de către doamnele din aristocraţia

italiană şi spaniolă pentru dilatarea pupilelor şi înroşirea obrajilor, în scop de

înfrumuseţare.
Originară din zonele vest şi central europene, specia este răspândită
în toată Europa, Asia de Nord şi de Sud-Vest, precum şi în America de Nord.
Atropa belladonna este o plantă înaltă de până la 1-1,5 (2) m.
Prezintă un rizom gros cu rădăcini mari şi numeroase, iar tulpina este
ramificată. Frunzele sunt oval acuminate, glabre, cu marginea întreagă şi
nervaţia penată; pe ramurile superioare sunt dispuse câte două, una fiind mai
dezvoltată decât cealaltă (frunze geminate), iar la partea inferioară sunt
alterne. Florile solitare sau uneori grupate câte două la axila frunzelor
geminate, sunt pe tipul 5. Corola este campanulată, cu lobi scurţi, coloraţi în
brun-violaceu. Fructul este o bacă cu un caliciu persistent la bază şi foarte
dezvoltat. La maturitate, fructele capătă o coloraţie neagră-violacee
strălucitoare. Semănând cu cireşele, fructele atrag îndeosebi copiii, astfel
încât ingestia, prin confuzie, a 2-5 fructe poate fi fatală pentru aceştia, iar la
adulţi, consumul a 10-20 bace poate determina moartea.
Atât frunzele, cât şi rădăcinile au un gust amar, iar după umectare cu
hidroxid de sodiu dezvoltă un miros neplăcut, viros.
Obţinere
Rădăcinile şi rizomii plantei se recoltează toamna (septembrie-
noiembrie) sau primăvara (aprilie), de la exemplare de 2-3 ani.
Recoltarea frunzelor se efectuează la începutul şi în timpul înfloririi
(iunie-august), între orele 9-11.
Principiile active ale celor 2 produse sunt reprezentate de alcaloizii
tropanici, a căror concentraţie este mai mare în rădăcini (0,7-0,9%) faţă de
frunze (0,3-0,6%).
În materialul vegetal proaspăt, L-hiosciamina este alcaloidul
predominant (70% din totalul alcaloidic prezent în rădăcini şi circa 90% în
frunze). Aşa după cum am precizat, prin uscare sau la extracţia alcaloizilor,
hiosciamina se racemizează, formând atropina. Prin deshidratare, atropina se
transformă în apoatropină (esterul tropanolului cu acidul atropic), compus
optic inactiv şi toxic (fig. 96).
Pe lângă hiosciamină au mai fost izolaţi: scopolamina (2%) alături de
N-oxidul său, tropină, scopină, beladonina (1 mg%).

H3C-N
H3C-N
O
H3C-N
H
H
OCO C C6H5
CH2 O O
apoatropina beladonina
Produsul vegetal conţine şi o serie de baze pirolice şi pirolidinice,

precum: N-metilpirolina, N-metilpirolidina sau cuschigrina (belaradina),
ultimul compus fiind în cantităţi mai mari în rădăcini decât în partea aeriană.
atropina
deshidratare
racemizare apoatropina
L-hiosciamina
dimerizare
epoxidare
beladonina
L-scopolamina
Fig. 96. Interrelaţii biogenetice între alcaloizii din Atropa belladonna
Conform farmacopeei în vigoare, frunzele trebuie să conţină

minimum 0,3% alcaloizi totali exprimaţi în hiosciamină, iar rădăcinile,
minim 0,45% alcaloizi totali.
În frunze s-au evidenţiat flavonoide (glicozide ale cvercetolului şi
kemferolului), cumarine (scopoletol), acizi polifenolcarboxilici, aminoacizi
liberi, colină, taninuri, enzime şi substanţe minerale, iar rădăcinile mai conţin
cumarine (scopoletol, umbeliferonă), fitosteroli şi enzime.

Produsul vegetal are acţiune antispastică, antisecretorie şi
midriatică, efecte imprimate de alcaloizii tropanici. Datorită toxicităţii sale
se foloseşte numai sub forma preparatelor galenice (pulbere, tinctură, extract
uscat, sirop) sau a alcaloizilor substanţe pure.
Conţinutul în alcaloizi al principalelor preparate galenice de Atropa
belladonna este redat în tabelul 37.
Tabelul 37. Preparate galenice de Atropa belladonna şi conţinutul lor în

alcaloizi tropanici
% alcaloizi tropanici
Preparat galenic
(exprimaţi în hiosciamină)
pulbere (Pulvis Belladonnae) 0,3000
tinctura (Tinctura Belladonnae) 0,0300
sirop (Sirupus Belladonnae) 0,0015
extract uscat (Extractum Belladonnae) 1,5000
Se consideră că o doză de 0,3 mg atropină este echivalentă la 20 mg

extract uscat = 1g tinctură (57 picături) = 0,1 g pulbere vegetală.
Preparatele galenice intră in compoziţia unor prescripţii magistrale
recomandate ca antispastice în tratamentul unor afecţiuni digestive
(gastralgii, colici nefritice şi biliare) sau în medicaţia homeopată.
Aceste produse se păstrează la Separanda.
Astăzi, ponderea preparatelor galenice în terapeutică s-a redus foarte
mult, fiind tot mai mult înlocuite cu produsele farmaceutice ce condiţionează
alcaloizii puri (atropină, scopolamină).
Rădăcinile se folosesc pentru extracţia alcaloizilor şi pentru obţinerea
extractului uscat.
VI.2.2. Hyoscyami folium

Sunt frunzele speciei Hyoscyamus niger L. (Solanaceae), cunoscută
sub numele de măselariţă.
Planta a fost menţionată de Dioscoride (cca. 40-90 d. Chr.) care
remarcase acţiunea toxică la porci, de unde provine şi denumirea ştiinţifică a
speciei (hyoskyaemes însemnând în limba greacă boala porcilor). Alţi autori
arată că această denumire s-ar datora transformării tovarăşilor lui Ulise în
porci, de către vrăjitoarea Circe, prin administrarea unei băuturi preparate
din Hyoscyamus.
Specia este de origine asiatică, fiind răspândită în Europa, Asia
Centrală şi în nordul Africii.
Este o plantă erbacee, anuală sau bienală. Rădăcina este cilindrică,

gălbuie sau brun-deschis la exterior şi albă la interior. În primul an se
formează o rozetă de frunze bazilare, oblungi sau ovate şi lung peţiolate. În
al doilea an de vegetaţie se dezvoltă o tulpină floriferă, ramificată şi
pubescentă, cu frunze alterne, sesile, mai mici decât cele bazilare. Frunzele
inferioare au 5-7 lobi, cele mijlocii 3 lobi şi cele superioare, 1-2 lobi. Sunt
puternic pubescente, perii glandulari fiind lipicioşi. Florile sunt gamopetale,
pe tipul 5, cu un caliciu persistent pubescent şi o corolă formată din 5 lobi de
culoare galbenă, fiind dispuse în cime. Fructul este o capsulă biloculară, care
se deschide printr-o pixidă; în interior prezintă numeroase seminţe mici,
sferice sau reniforme, brun-cenuşii şi cu suprafaţa reticulată.
Produsul vegetal are un gust amar şi puţin sărat, iar mirosul este
neplăcut.
Obţinere
Frunzele bazilare din primul an de vegetaţie se recoltează toamna, iar
cele de pe tulpină şi din al doilea an de vegetaţie, în timpul înfloririi.
Hyoscyami folium conţine cantităţi mici de alcaloizi tropanici (0,045-
0,15%). Compuşii principali sunt hiosciamina şi scopolamina, ce se găsesc
în proporţii aproximativ egale. În produsul vegetal mai sunt prezenţi
tetrametilputresceina, colină, mucilag, urme de scopoletol şi un principiu
amar glicozidat (hioscitricina).
La administrare pe cale orală, produsul vegetal şi preparatele din
acestea au o acţiune farmacologică similară mătrăgunei, fapt explicabil prin
prezenţa aceloraşi principii active, alcaloizii tropanici. În plus, prezenţa mai
bogată a scopolaminei imprimă produsului vegetal proprietăţi deprimant
centrale, uşor hipnotice şi narcotice.
În trecut, frunzele de măselariţă intrau în componenţa ţigărilor
antiastmatice, a unor preparate galenice şi a produsului Oleum Hyoscyami.
Acesta din urmă era de fapt un macerat de frunze proaspete în ulei, folosit
extern în tratamentul durerilor reumatice sau al nevralgiilor, la aplicare
locală având proprietăţi analgezice. Totodată, despre Oleum Hyoscyami sau
uleiul verde se spune că era folosit în ritualurile vrăjitoarelor, fiind amestecat
şi cu alte ingrediente cu importanţă simbolică (insecte, broaşte, şopârle etc.).
Actual, preparatele galenice (tinctura, extract uscat) nu se mai
folosesc în terapeutică, fiind utilizaţi doar alcaloizii puri extraşi din produsul
vegetal.
VI.2.3. Stramonii folium

Reprezintă frunzele speciei Datura stramonium L. (Solanaceae),
numită popular ciumăfaie, laur sau ciuma feţii, plantă originară din zona
Mării Caspice.
Genul Datura cuprinde numeroase specii răspândite pe întreg globul,
multe dintre ele fiind utilizate în scopul preparării unor băuturi inebriante.
În Mexic se fumează sau se mestecă frunzele de Datura tatula,
indigenii din Peru şi Columbia prepară din Datura sanguineea, Datura
arborea sau Datura vulcanicula, o băutură denumită tonga, iar unele triburi
din Africa folosesc Datura festuosa.
Preoţii vechii Indii ingerau înaintea ceremoniilor o băutură preparată
din frunze de Datura, în timp ce în Mexic, vracii, pentru a putea diagnostica
o boală sau pentru a putea prezice viitorul, trebuiau să bea, în mod obligator,
aşa numitul ”toloachi”. Totodată, în America de Sud, speciile de Datura
erau folosite în scop vindicativ. Astfel, administrarea repetată a unor infuzii
de Datura determină schizofrenie. Iniţial, intoxicatul cronic prezintă o stare
de indiferenţă faţă de mediul înconjurător, midriază, hiperexcitabilitate,
tremor al membrelor şi instabilitate la mers, pentru ca în final să se instaleze
o afectare mentală similară schizofreniei. Produsul destinat acestui scop
poartă denumirea de Polvos enloquecidos.
Specie înaltă de până la 1 m, cu tulpina glabră şi erectă, prezintă
frunze alterne asimetrice, sinuat dinţate pe margini. Florile mari albe,
solitare, de forma unei pâlnii, au un caliciu tubulos, cu 5 dinţi şi o corolă
albă, infundibuliformă cu 5 lacinii. Fructul este o capsulă ovoidă cu ţepi
numeroşi. La maturitate, capsula verde se îngălbeneşte. Seminţele sunt
reniforme, reticulate şi punctate pe suprafaţă. Gustul produsului este amărui-
sărat, iar mirosul neplăcut.
Obţinere
Frunzele se recoltează dimineaţa, înaintea sau în timpul înfloririi.
Produsul vegetal conţine 0,1-0,5% alcaloizi tropanici, în principal
hiosciamină şi scopolamină, în raport de 2:1. În plantele tinere, scopolamina
se poate găsi în cantitate mai mare. Sub formă de urme se găsesc
apoatropina, norscopolamina, scopina. Sunt prezente de asemenea N-
metilpirolina, N-metilpirolidina şi piridina.

Totalitatea alcaloizilor din frunzele de Datura stramonium este

denumită şi daturină.
Component al ţigărilor antiastmatice şi având acţiune similară
frunzelor de mătrăgună sau de măselariţă, produsul vegetal se foloseşte în
terapeutica actuală doar sub forma alcaloizilor puri.
***
Pentru extracţia industrială a alcaloizilor derivaţi de tropanol se

folosesc şi alte surse vegetale, cele mai importante dintre ele fiind prezentate
în tabelul 38.
Tabelul 38. Surse vegetale utilizate pentru extracţia alcaloizilor tropanici
Specie Alcaloid
Datura innoxia Mill., Datura sanguinea scopolamina
Ruiz. şi Pav., Datura metel L.
Duboisia myoporoides R. Br., Duboisia hiosciamina/ scopolamina
leichhardtii F. Muell.
Hyoscyamus muticus L. hiosciamina/atropina
Scopolia carniolica Jacq. atropina
VI.2.4. Cocae folium

Produsul este constituit din frunzele ce se recoltează de la specia
Erythroxylum coca Lam., din familia Erythorxylaceae.
Planta este originară din America Centrală şi de Sud, fiind mult
cultivată în zona Anzilor (Bolivia, Columbia, Peru).
Cunoscută de mai bine de 5000 de ani, specia a fost folosită de
populaţia indigenă din America de Sud şi continuă să fie utilizată şi astăzi.
Incaşii atribuiau plantei o origine divină, iar în societăţile precolumbiene, era
rezervată şi ritualurilor religioase. O veche legendă incaşă povesteşte că
planta a fost adusă pe teritoriul sud-american de către Manko Kapak, fiul
soarelui, pentru a alina foamea celui flămând, a dărui putere fizică celui
obosit şi bucurie celui trist.
Nativii americani ”consumă” frunzele de coca prin mestecare; în
acest scop, un ghemotoc de frunze şi cenuşă de Chenopodium quinoa Willd.

se plasează în gură între gingie şi obraz şi se menţine între 2-3 ore, fiind
mestecat din când în când. Mestecarea în această manieră a frunzelor de E.
coca determină o euforie slabă, diminuarea senzaţiei de foame, un efect
energizant, o stare de bine pe tot parcursul zilei şi protecţie faţă de frigul
caracteristic zonelor de altitudine ridicată. Această modalitate de utilizare nu
conduce la sevraj şi reacţii toxice asociate consumului de cocaină pură, ceea
ce explică de ce populaţia indigenă din America de Sud a reuşit să păstreze
un echilibru stabil timp atât de îndelungat. În condiţiile mestecării frunzelor
în prezenţa cenuşii alcaline, se eliberează cocaina bază care apoi, prin
hidroliză în cavitatea bucală, generează ecgonina ce imprimă efectele de
stimulare şi uşoară euforie menţionate anterior, dar fără a fi stupefiantă.
Practica mestecatului produsul vegetal a dobândit de-a lungul timpului o
simbolistică puternică. Astfel, cei ce mestecă frunzele de coca, denumiţi şi
acullicadores, sunt consideraţi adevăraţi camarazi, membri de încredere ai
comunităţii şi persoane morale ce onorează cultura străveche.
Istoria modernă a produsului debutează odată cu izolarea cocainei
pure în 1860 de A. Niemann şi descoperirea ulterioară a proprietăţilor sale
anestezic locale (Koller, 1884). În 1884, S. Freud publică monografia ”Über
Coca” care constituie primul studiu sistematic al efectelor psihologice ale
cocainei. Tot Freud este cel care a propus la aceea vreme şi utilizarea
cocainei în tratamentul adicţiei de morfină. Elucidarea structurii alcaloidului
şi prima sa sinteză chimică a fost realizată de Richard Willstätter, în 1898.
În anul 1885, un farmacist american, J. Pemberton, a formulat un
preparat tonic, imitaţie a produsului denumit ”Vin mariani” foarte renumit pe
plan internaţional în aceea perioadă. Înlocuind alcoolul folosit la extracţia
frunzelor de coca cu extract de Cola şi apa plată cu sifon, Pemberton
elaborează reţeta celebrei băuturi răcoritoare Coca-cola. La începutul
secolului al XX-lea, Cocae folium dispare din formula originală, produsul
actual nemaiconţinând extract de Cola sau din frunze de coca.
Modul iniţial preferat de administrare a cocainei a fost cel injectabil,
ceea ce limita o acceptare pe scară largă, lucrurile întâmplându-se înainte de
apariţia unei culturi a drogurilor injectabile. La începutul secolului al XX-
lea, cocaina a început să se administreze prin prizare, probabil pornind de la
obiceiul de a priza tutun. Descoperirea faptului că prin această modalitate de
utilizare a cocainei se obţine un efect rapid şi intens a favorizat consumul
individual al drogului şi răspândirea acestuia, îndeosebi pe teritoriul SUA.
Răspândirea consumului de cocaină s-a realizat şi pe fondul absenţei
unor reglementări internaţionale stricte privind eliberarea şi administrarea
cocainei. Abia în anul 1914, în SUA a fost emisă pentru prima dată o lege
federală privind controlul cocainei şi al opiaceelor, ce a condus la o limitare
a uzului acestora. Totodată, în Marea Britanie, în 1920, după emiterea Legii
Medicamentelor Periculoase ce plasa cocaina şi opiaceele sub control strict,

cocaina a început să dispară din atenţia publicului.
În anii ‘70 ai secolului trecut, cocaina revine în actualitatea americană,
ea devenind drogul preferat al subiecţilor bogaţi, fiind chiar denumită
”şampania drogurilor”. Spre sfârşitul anilor ‘70 apare o tehnologie de
prelucrare cu producerea cocainei bază pure, iar în 1984 se obţine cocaina
crack, acestea fiind forme ale cocainei ce pot fi administrate prin prizare sau
inhalaţie. Denumirea de crack se datorează zgomotelor caracteristice ce
însoţesc fierberea cu bicarbonat de sodiu a clorhidratului de cocaină. Odată cu
apariţia acestor forme atractive ale cocainei pentru populaţia urbană, alcaloidul
a devenit o imagine a drogului celor nefavorizaţi, consumul său fiind asociat
infracţionalităţii violente. Ieftinirea continuă a drogului, extinderea pieţii ilicite
a condus la dezvoltarea răspândirii sale actuale. Cocaina comercializată ilegal,
aşa numita cocaină de stradă, este de obicei diluată cu alte substanţe inerte sau
active: amidon, amfetamina, benzocaina, cafeina, chinidina, fenciclidina,
lactoza, lidocaina, manitol, opioide, paracetamol, procaina, talc, zahăr, drogul
pur aflându-se în concentraţii ce variază între 5-50%. Cunoscut şi sub
denumirea de speedball, amestecul cocainei cu heroina constituie o
combinaţie extrem de periculoasă, un astfel de cocktail determinând moartea
unor actori celebri precum John Belushi şi River Phoenix.
Se consideră de altfel că dintre cele mai cunoscute 20 de stupefiante,
cocaina se află pe locul 2 după heroină, în ceea ce priveşte toxicitatea la om
şi potenţialul de farmacodependenţă.
Planta este un arbust înalt de 1,5 m, cu scoarţa de culoare cafenie-
roşcată, de unde şi numele speciei (erythros = roşu, xylon = lemn). Frunzele
sunt scurt peţiolate, oval eliptice şi glabre, fiind însoţite de două stipele mici.
Marginea este întreagă, iar vârful ascuţit; nervurile secundare se
anastomozează, formând o reţea de ochiuri poligonale. Florile sunt pe tipul 5
şi de culoare alb-gălbui, iar fructul este o drupă roşie de dimensiuni mici.
Gustul este amar-astringent şi este însoţit de o uşoară anestezie a limbii şi a
mucoasei bucale; mirosul este slab, caracteristic.
Obţinere
Frunzele se recoltează din al doilea an de vegetaţie, când se
îngălbenesc şi se sfarmă între degete. Din culturi, se practică 2-4 recolte /an.
Produsul vegetal folosit pentru extracţia cocainei provine de la
următoarele specii:
- Erythroxylum coca Lam. var. coca, ce creşte spontan în
Anzii peruvieni şi bolivieni. Prezintă scoarţe verucoase,
frunze cu limb eliptic şi larg.

- E. novogranatense (Morris) Hieron var. novogranatense.

Creşte în Columbia şi Venezuela. Frunzele sunt de culoare
galben-verzuie, limbul este eliptic şi elongat.
- E. novogranatense (Morris) Hieron var. truxillense (Rusty)
Plowman. Este caracteristică zonelor uscate din nordul
Perului şi Ecuadorului. Frunzele sunt eliptice, foarte ascuţite
şi de culoare verzuie.
Componenţii cei mai importanţi ai produsului vegetal sunt alcaloizii
care pot atinge valori de 0,5-1,5%.
Se cunosc trei grupe de alcaloizi:
- esteri ai ecgoninei (cocaina, cinamilcocaina, benzoil-
ecgonina, truxiline) şi ai pseudotropanolului (tropacocaina).
Truxilinele sau cocaminele sunt mono- sau diesteri ai
ecgoninei cu acizii truxilici (fig. 97);
- baze pirolidinice: α- şi β-higrina, higrolina, cuschigrina. Nu
prezintă importanţă terapeutică;
- alcaloizi cu nucleu piridinic cuplat cu pirolidina: nicotina.
H3C-N H3C-N
COOCH3 COOCH3
OCOC6H5 OCOCH=CH
C6H5
H H
cocaina cinamilcocaina
H3C-N COOCH3
OOC H3C-N
OCOC6H5
COOH
H
truxilină (monoester) tropacocaina
Fig. 97. Alcaloizi principali din Cocae folium

Cocaina sau esterul benzoic al metilecgoninei este alcaloidul

principal, reprezentând 30-50% din totalul alcaloidic. Este uşor solubilă în
acetonă, alcool, benzen, cloroform, eter de petrol.
Produsul vegetal mai conţine ulei volatil (salicilatul de metil este
componentul principal), flavonoide, taninuri, acid clorogenic şi triterpene.
Identificare
Cocaina se identifică prin reacţia Peséz. În acest scop, pulberea din
frunze se extrage cu eter în prezenţa amoniacului, soluţia eterică se separă, se
agită cu talc câteva minute, după care se filtrează. Filtratul se tratează cu acid
clorhidric diluat, se alcalinizează şi se extrage din nou cu eter. Reziduul
obţinut după îndepărtarea eterului se tratează la cald cu un amestec
sulfonitric. La adaosul de acetonă şi soluţie de hidroxid de sodiu 20%,
acetona separată la partea superioară se colorează în violet.
Dozare
Alcaloizii se extrag cu eter în prezenţa amoniacului. Soluţia eterică se
purifică, iar cocaina se determină volumetric sau gravimetric.
Frunzele de Erythroxylum coca continuă să fie folosite de populaţia
din unele zone sud-americane într-un mod similar celui utilizat de nativii
americani. Unele ţări din America de Sud (Bolivia, Peru) permit cultivarea
plantei pentru consumul tradiţional, dar interzic producţia, vânzarea şi
consumul de cocaină. De altfel, producţia, distribuţia şi vânzarea cocainei
sunt restricţionate şi reglementate sub egida unor organisme specifice;
utilizarea alcaloidului în scop medical este limitată, foarte puţine ţări
(Australia) menţinând în arsenalul lor terapeutic actual produse topice pe
bază de cocaină recomandate drept anestezice locale.
Cocaina, alcaloidul major din produsul vegetal, are acţiune
anestezică locală, stimulantă SNC, simpatomimetică şi stupefiantă.
Alcaloidul produce efecte fiziologice, psihologice şi comportamentale în
funcţie de doză, durată şi cale de administrare.
Se absoarbe bine de pe mucoase, în special dacă acestea sunt
inflamate.
În ficat, cocaina se metabolizează în principal prin hidroliza legăturii
esterice. Metaboliţii principali sunt benzoilecgonina (major), ecgonină
metilester şi ecgonină în cantităţi mici. Benzoilecgonina poate fi detectată în
urină în decurs de 4 ore după aportul de cocaină şi rămâne detectabilă în
concentraţii mai mari de 150 ng/ml până la 8 zile de la administrare. Rata de
metabolizare este scăzută la vârstnici, pacienţi cu boli hepatice, femei
însărcinate, persoane cu deficienţă de colinesterază.

Odată administrată, cocaina se distribuie în toate ţesuturile

organismului şi traversează bariera hematoencefalică şi placenta. În doze
mari şi repetate, alcaloidul se acumulează în SNC şi ţesutul adipos.
1-9% din cocaină se elimină nemodificată prin urină.
Acţiunea anestezică locală se explică prin blocarea canalelor de sodiu
din membranele neuronale şi întreruperea potenţialelor de acţiune
corespunzătoare mesajelor senzoriale.
Aplicată pe mucoase în soluţie 4-10%, cocaina determină anestezie
locală în 2-5 minute, efectul păstrându-se timp de 30-45 minute. Anestezia
este însoţită de vasoconstricţie, ceea ce reduce sângerarea atunci când se
intervine chirurgical. A fost folosită topic în chirurgia ORL (doza maximă
pentru o dată fiind de 30 mg = 12 picături din soluţia 5%), în oftalmologie
(colir 1-3%) şi stomatologie.
Actual, în medicina celor mai multe ţări, cocaina a fost înlocuită cu
anestezice de sinteză obţinute pornind chiar de la modelul structural al
compusului natural.
Acţiunea stimulantă SNC se exprimă la doze mici (25-150 mg) prin
diminuarea senzaţiei de oboseală, apetitului şi a nevoii de somn, logoree,
hiperactivitate motorie, creşterea rapidităţii operaţiilor intelectuale,
hiperluciditate, hiperideaţie, intensificarea tuturor simţurilor, senzaţie de
euforie. Euforia este urmată frecvent de o senzaţie de disconfort şi depresie,
necesitând administrarea continuă a drogului.
La doze mari determină tremor, convulsii, deprimare respiratorie şi
vasomotorie. Administrarea pe termen lung a cocainei induce: iritabilitate,
tulburări de comportament, nelinişte, paranoia şi halucinaţii auditive.
Consumul continuu de doze mari de cocaină determină modificări radicale
ale comportamentului uman şi tendinţa spre violenţă.
Prin acţiune simpatomimetică, cocaina provoacă creşterea tensiunii
arteriale, tahicardie, vasoconstricţie, midriază, inhibarea muşchilor
intestinali. Alcaloidul reduce aportul alimentar şi unii utilizatori cronici pot
experimenta o scădere accentuată în greutate corporală şi malnutriţie.
Cocaina provoacă hipertermie prin efect direct asupra centrului
termoreglator şi creşterea activităţii musculare.
Efectul primar al cocainei asupra chimiei creierului constă în
împiedicarea recaptării noradrenalinei, serotoninei şi în special a dopaminei
la nivelul terminaţiilor presinaptice, cu creşterea disponibilului de
neurotransmiţători pentru receptorii din structurile efectoare. Blocarea se
datorează fixării cocainei de transportorii caracteristici neuromediatorilor
respectivi şi astfel rezultă o potenţare şi prelungire a acţiunii centrale şi
periferice a acestor monoamine.
În mod particular, prelungirea efectelor dopaminergice în zonele
cerebrale (cortex prefrontal, aria ventrală tegmentală, nucleul accumbens) ce
constituie aşa-numitul sistem de recompensă produce o euforie intensă, o
stare de bine mult mai intensă comparativ cu funcţia naturală.

Sistemul de recompensă reprezintă un ansamblu de structuri cerebrale care

reglează şi controlează comportamentul uman prin inducerea efectelor de plăcere,
iar recompensa este un concept operaţional ce atribuie o valoare pozitivă unui
obiect, act comportamental sau stări fizice interne.
Latenţa şi durata de acţiune variază în funcţie de tipul de cocaină

(bază/sare), calea de administrare şi dozaj; astfel, efectele se instalează cel
mai rapid în cazul administrării inhalatorii a cocainei şi durează cel mai mult
în cazul prizării (tabelul 39).
Tabelul 39. Latenţa şi durata efectelor cocainei

în funcţie de calea de administrare
Efect Durata de
Forma de Cale de Latenţa
maxim acţiune
cocaină administrare (minute)
(minute) (minute)
clorhidrat intravenoasă <5 <5 30-45
clorhidrat prizare 3 10-15 60-90
crack inhalare (fumat) 8-12 secunde <3 5-20
clorhidrat orală 30 60 60
Prin administrarea în sacul conjunctival, cocaina determină dispariţia

reflexului de clipire şi diminuarea secreţiei lacrimale, ceea ce poate duce la
alterarea corneei. Prizarea cocainei de către toxicomani determină în timp
leziuni ale mucoasei nazale, cu gangrenă sau perforarea septului nazal,
datorită vasoconstricţiei produsă de alcaloid. Ingerarea cronică a alcaloidului
conduce la gangrenă intestinală.
În funcţie de calea de administrare, toxicitatea cocainei scade în
ordinea:
inhalaţie > intravenos > prizare > ingerare.
În intoxicaţia acută care se poate produce chiar pentru cantităţi relativ

mici (30-50 mg), mai ales dacă alcaloidul se aplică, necontrolat, la nivelul
mucoasei inflamate a căilor respiratorii, apare o stare de nelinişte, confuzie
mintală, HTA, tahicardie, hipertermie, uneori, convulsii, deprimare centrală
şi colaps. Supradozarea cocainei determină hipertermie severă, chiar
periculoasă, convulsii, hemoragie cerebrală, insuficienţă renală, accidente
cerebrale, tremor, delir, infarct miocardic şi stop cardiac.
Efectele intens euforizante şi de plăcere extremă induc dorinţa
stringentă de a repeta experienţa, şi deci administrarea de cocaină, ceea ce

conduce la dezvoltarea unei toxicomanii caracteristice, cunoscute sub

numele de cocainomanie. Spre deosebire de cocaism, ce se referă la
consumul tradiţional al frunzelor de coca, cocainismul dezvoltă toleranţă şi
dependenţă fizică de mai mică intensitate, dar dependenţă psihică mare.
Fenomenul de farmacodependenţă se dezvoltă în mai puţin de 2 săptămâni,
iar dependenţa psihică chiar şi după o singură doză de drog.
Toleranţa se dezvoltă la unele din efectele centrale ale cocainei.
Unele cercetări au evidenţiat că fenomenul de toleranţă este legat de
reducerea nivelelor de dopamină şi serotonină în nucleul accumbens.
Toleranţa la euforie se dezvoltă rapid astfel încât doza de drog trebuie mărită
sau trebuie modificată calea de administrare. Practica clinică arată că
dependenţii de cocaină ajung să folosească doze de până la 5 g pe zi, în
condiţii în care doza letală la persoanele neobişnuite este de 750-800 mg;
există o mare variaţie individuală în ceea ce priveşte doza letală, fiind
cunoscute cazuri în care o cantitate de 25 mg aplicată pe mucoase sau
prizarea a 20 mg cocaină au condus la decese.
Dependenţa de cocaină se caracterizează printr-o simptomatologie în
trei faze: prăbuşirea (crash), abstinenţa propriu-zisă şi extincţia. Faza de
prăbuşire durează de la o perioadă de câteva ore până la 4 zile şi se asociază
cu depresie intensă, agitaţie, anxietate, hipersomnolenţa, hiperfagie şi dorinţa
de drog.
Abstinenţa propriu-zisă durează între 1-10 săptămâni. Spre sfârşitul
acestei perioade se instalează anxietatea şi o dorinţă intensă de cocaină.
Simptomatologia din sindromul de abstinenţă mai include disforie, retard
psihomotoriu şi oboseală.
Utilizatorii de cocaină recurg la administrarea unei noi doze de drog
pentru a atinge starea de plăcere şi euforie conferite de aceasta şi nu din
necesitatea de combatere a simptomelor de sevraj. Datorită acestei
particularităţi există o tendinţă mare de recidivă la cocainomanii ce au urmat
programe de dezintoxicare.
Cocainomanii prezintă tulburări psihice, decădere fizică, psihică şi
morală. Midriaza este caracteristică.
Folosirea combinaţiei de cocaină şi alcool conduce la formarea în
organismul uman a unui compus denumit cocaetilenă ce este dotat cu
proprietăţi euforigene, toxicitate cardiovasculară mai accentuate şi acţiune ce
durează mai mult decât în cazul utilizării singulare a alcaloidului.
O eventuală utilizare concomitentă a cocainei cu unele substanţe
medicamentoase se soldează cu o influenţare a acţiunii şi efectelor adverse
ale alcaloidului (tabelul 40).
Tabelul 40. Interacţiuni ale cocainei cu diferite substanţe medicamentoase
Substanţă medicamentoasă Efect

carbamazepină • creşterea ritmului cardiac şi a tensiunii arteriale
fluoxetină • diminuarea efectelor psihoactive ale cocainei
metadona • creşterea efectelor psihotrope ale cocainei
neuroleptice • utilizatorii de cocaină dezvoltă mai frecvent
distonii acute induse de neuroleptice decât non-
utilizatorii de cocaină
propranolol • accentuarea vasoconstricţiei determinate de cocaină
stimulante SNC • potenţarea efectelor adverse datorate stimulării
SNC
Derivaţi semi/sintetici ai cocainei (fig. 98)

Deşi actual pe plan mondial, cocaina nu mai prezintă importanţă
terapeutică din punct de vedere al utilizării ca anestezic local, molecula sa a
servit drept model structural pentru obţinerea de derivaţi care să prezinte o
acţiune îmbunătăţită, dar fără să manifeste proprietăţile adictive ale
compusului natural. Caracteristicile structurale esenţiale pentru acţiunea
cocainei rezidă în funcţia amino şi grupul esteric al acidului carboxilic
aromatic separate de o catenă hidrocarbonată lipofilă. Înlocuirea funcţiei
esterice cu o grupare de tip amidă conduce la compuşi mai stabili în mediu
apos şi la acţiunea esterazelor.
• Benzocaina (anestezina) se foloseşte topic, dar are durată mică de
acţiune.
• Bupivacaina este un anestezic local cu acţiune asemănătoare
lidocainei, dar de mai lungă durată.
• Cincocaina este un ingredient frecvent în formulări antihemoroidale.
• Oxibuprocaina, proximetacaina şi tetracaina (amentocaina) se
folosesc drept anestezice locale în oftalmologie.
• Lidocaina (lignocaina, xilina) este un analog cu funcţie amidică cu
acţiune rapidă, absorbţie eficientă şi stabilitate bună. Se poate folosi
topic sau parenteral. În plus, este dotată şi cu acţiune antiaritmică,
utilă în tratamentul aritmiilor ventriculare, în special cele din
infarctul miocardic. Tocainida şi mexiletenul sunt analogi ai
lidocainei, folosiţi ca antiaritmice.
• Prilocaina prezintă proprietăţi similare lidocainei şi are o toxicitate
redusă.
• Procaina (novocaina) se foloseşte în toate tipurile de anestezie
locală, cu excepţia celei de suprafaţă. Este de 10 ori mai slabă pe
mucoase decât cocaina. Prezintă în plus acţiune analgezică slabă,
anticontracturantă pe muşchii striaţi şi de trofic tisular.

• Ropivacaina, mepivacaina şi articaina (carticaina) sunt anestezice

locale de tip amidic, mai recent introduse în terapeutică; ultimii 2
compuşi se folosesc predominant în stomatologie.
O NH
N
O O
H2N
benzocaina bupivacaina
O N
NH
N NH
N
cincocaina lidocaina
N
N
COO COO
NH H2N
tetracaina procaina
NHCO NHCO
NH N
prilocaina mepivacaina
O
NH S
NH
COOCH3
articaina
Fig. 98. Anestezice locale de semi/sinteză

VI.3. Alcaloizi pirolizidinici

Sunt compuşi ce au la bază un heterociclu format din 2 cicluri
pentaatomice unite printr-un atom de carbon şi un atom de azot dispus
angular (nucleu pirolizidinic sau azabiciclo [3.3.0]-octan) (fig. 99).
7 8 1
6 N 2
4
5 3
Fig. 99. Nucleul pirolizidinic
Se găsesc rar sub formă liberă; de regulă sunt esteri ai unor

aminoalcooli cu nucleu pirolizidinic (necine) cu acizi mono-sau dibazici
(acizi necici). În general, în plante se acumulează sub formă nontoxică de N-
oxizi polari. Aceştia sunt convertiţi în aminele corespunzătoare printr-o
reducere blândă, aşa cum se întâmplă în intestinul erbivorelor.
Răspândire
Peste 400 de astfel de compuşi au fost evidenţiaţi în 3% din plantele
ce înfloresc pe glob. Deşi au o distribuţie largă, alcaloizii pirolizidinici sunt
caracteristici anumitor genuri din familiile Asteraceae (Eupatorium,
Petasites, Senecio, Tussilago), Boraginaceae (Anchusa, Borago,
Cynoglossum, Echium, Heliotropium, Myosotis, Symphytum) şi Fabaceae
(Crotalaria, Cytisus).
Sporadic au fost identificaţi şi în familiile Apocynaceae,
Euphorbiaceae, Orchidaceae, Poaceae, Santalaceae.
Se consideră că alcaloizii pirolizidinici sunt parte componentă a
sistemului de apărare chimică a plantelor faţă de erbivore. Un argument
puternic în sprijinul rolului defensiv al acestor compuşi îl constituie
adaptarea unor insecte la plantele ce conţin alcaloizi pirolizidinici ce le
permite nu doar să facă faţă acestor substanţe toxice, dar să le şi acumuleze
în organismul lor pentru propria protecţie.
Biosinteză
Scheletul pirolizidinic rezultă din 2 molecule de ornitină prin
intermediul putresceinei. În continuare, 2 molecule de putresceină se
condensează printr-o reacţie de dezaminare oxidativă NAD+-dependentă
pentru a forma o imină care apoi prin reducere dă naştere homospermidinei.
Aceasta din urmă, printr-o secvenţă de reacţii ce implică dezaminarea

oxidativă, formarea unei imine şi o reacţie Mannich intramoleculară,

generează nucleul pirolizidinic (fig. 100).
NH2
+ NH2
H2N H2N COOH NH2 H2N
ornitina putresceina
NH2 NH2
NH2 NH2
N NH
imină homospermidina
H H
CHO
HO OH
N N
aldehida pirolizidinică retronecina
Fig. 100. Biosinteza alcaloizilor pirolizidinici
Acizii necici provin din diferiţi aminoacizi, precum leucina, valina

sau treonina.
Spre exemplu, acidul senecic se obţine din 2 molecule de L-leucină
(fig. 101).
HO
H
COOH
2x
H 2N
COOH COOH
L-leucina acid senecic
Fig. 101. Biosinteza acidului senecic
Reacţia de esterificare dintre necine şi acizi necici se produce sub

acţiunea unor esteraze specifice.
Structură chimică
Din punct de vedere chimic, necinele sunt derivaţi ai 1-metilpirolizidinei
sau heliotridanului. Molecula heliotridanului prezintă doi atomi de carbon

asimetrici (C1 şi C8), astfel încât acest compus se poate găsi sub forma a 4
izomeri: (+) şi (-)-heliotridan, (+) şi (-)-pseudoheliotridan (fig. 102).
H H H H
H H
H H
N N N N
(+)-heliotridan (-)-heliotridan (+)-pseudoheliotridan (-)-pseudoheliotridan
Fig. 102. Izomerii optici ai heliotridanului
Nucleul heliotridanului poate fi saturat (platinecina, izoretronecanol)

1
sau Δ -nesaturat (retronecina, supinidina).
Atomul de carbon C1 este substituit cu o grupare hidroximetil. În
majoritatea cazurilor configuraţia la C8 este α, rar β.
În funcţie de gradul de hidroxilare a nucleului se disting:
- necine monohidroxilate: izoretronecanol, supinidina;
- necine dihidroxilate (funcţiile hidroxil sunt substituite la C1
şi C7): retronecina, heliotridina, platinecina;
- necine trihidroxilate (funcţii hidroxil la C1, C2 şi C7 -
rosmarinecina, sau la C1, C6, C7-crotanecina).
Nucleul biciclic poate fi deschis prin oxidare la C8 (otonecina) (fig.
103).
H
R1 H
7 1 OH R1
8
OH
2
6
N R2 R2
5 4 3 N
izoretronecanol: R1=H; R2=H; supinidina: R1=H; R2=H;

platinecină: R1=OH; R2=H; crotanecina: R1=OH; R2=OH.
rosmarinecină: R1=OH; R2=OH.
O
HO OH
HO H
HO CH 2OH
OH
N
N N CH3
retronecina heliotridina otonecina
Fig. 103. Structuri ale unor necine

Acizii necici sunt acizi alifatici monocarboxilici sau dicarboxilici cu

5, 7, 8 sau 10 atomi de carbon.
Pot fi nespecifici, aşa cum este cazul acizilor monocarboxilici C5
(angelic, tiglic), dar cel mai adesea sunt specifici, ca de exemplu:
- acizi monocarboxilici C7: lasiocarpic, trachelantic,
viridifloric;
- acizi dicarboxilici C8: monocrotalic;
- acizi dicarboxilici C10: isatinecic, retronecic, senecic (fig.
104).
R1
OR2
COOH
HOOC
OH
COOH H
acid angelic acid tiglic acid lasiocarpic: R1=OH; R2=CH3
acid trahelantic: R1=H; R2=H.
OH OH
COOH HO
O
= COOH
COOH
O H
acid monocrotalic
R2 H OH
R3 R4
R1 COOH
H
COOH
acid isatinecic: R1=CH3; R2, R3=H; R4=OH;
acid retronecic: R1, R3=H; R2=CH3; R4=OH
Fig. 104. Structuri de acizi necici
În mod excepţional, aminoalcoolii pot fi esterificaţi cu acizi aromatici

sau arilalchilacizi (Orchidaceae).
În funcţie de gradul de hidroxilare a necinelor şi tipul de acizi necici
există mai multe posibilităţi de esterificare, importante fiind două categorii,
şi anume:
- mono şi diesteri ai acizilor monocarboxilici. Monoesterii
se obţin prin esterificarea grupului hidroxil de la atomul C9

al moleculei necinei cu un acid monocarboxilic C7

(echinatina, europină, 7-acetillicopsamina). Diesterii rezultă
prin esterificarea suplimentară a grupelor hidroxil de la C7
al aminoalcoolului cu acizii tiglic sau angelic (echiumină,
lasiocarpină) (fig. 105);
- diesteri macrociclici. Necinele dihidroxilate la C7 şi C9
sunt esterificate cu acizi dicarboxilici, obţinându-se macro-
cicluri (monocrotalină, senecionină, senkirkină) (fig. 106).
R2
O
R1
R4
H
R5 O
HO
N R3
echimidina: R1, R5=H; R2, R3=OH; R4=O-angelil;

7-acetillicopsamina: R1=OH; R2, R3, R5=H; R4=O-acetil;
lasiocarpina: R1, R4=H; R2=OCH3; R3=OH; R5=O-angelil.
Fig. 105. Alcaloizi pirolizidinici mono şi diesteri ai acizilor monocarboxilici

H
OH
H
OH O
O O O
O
O
O O
H
O
N
N CH3
senecionina senkirkina
Fig. 106. Alcaloizi pirolizidinici diesteri macrociclici
Mono şi diesterii acizilor dicarboxilici sunt caracteristici familiei

Boraginaceae, în timp ce diesterii macrociclici se întâlnesc în familia
Asteraceae.
Alcaloizii pirolizidinici sunt substanţe solide, solubile în solvenţi
apolari. N-oxizii esterilor cu masă moleculară mică sunt solubili în apă şi
solubili în solvenţi organici apolari, în timp ce N-oxizii alcaloizilor cu masă
moleculară mare sunt insolubili în apă şi solubili în cloroform.
În mediu alcalin sunt instabili, eliberând prin hidroliză acizii şi

necinele corespunzătoare.
Identificare
O reacţie specifică alcaloizilor pirolizidinici constă în oxidarea
acestora sub acţiunea cloranilului sau peroxidului de hidrogen şi cuplarea
pirolderivatului obţinut cu p-dimetilaminobenzaldehida în prezenţa
trifluorurii de bor, când apare o coloraţie roşie, spectrofotometrabilă la
λ=565 nm.
Reacţia este caracteristică alcaloizilor cu dublă legătură la atomii C1
şi C2.
Interesul terapeutic faţă de aceşti alcaloizi este nul, în ciuda faptului
că unii dintre aceşti compuşi s-au dovedit a avea in vitro proprietăţi
citostatice.
Ceea ce reţine atenţia asupra acestei grupe de alcaloizi este
toxicitatea lor remarcabilă observată atât la oameni, cât şi la animale.
Un număr important de compuşi de acest tip induc tumori hepatice şi
sunt mutageni.
Plantele ce elaborează alcaloizi pirolizidinici au devenit o problemă
de sănătate publică când seminţele acestora au contaminat cerealele; la
începutul anilor 1970, în Afganistan şi India, numeroase intoxicaţii şi cazuri
de decese au fost înregistrate ca urmare a consumului de cereale contaminate
de seminţe de Crotalaria.
Expunerea acută determină o hepatotoxicitate considerabilă cu
necroză hemoragică, în timp ce intoxicaţia cronică afectează în principal
ficatul, plămânii şi vasele sanguine.
Totodată, intoxicaţiile cronice sunt caracterizate prin pierderea
apetitului, dureri abdominale, edem al extremităţilor şi în stadiile grave,
hepatomegalie şi ciroză.
Experimental s-a demonstrat că aceşti alcaloizi au de asemenea
proprietăţi mutagene, teratogene şi carcinogene.
Numeroase studii toxicologice au demonstrat că o toxicitate acută şi
cronică este determinată de necinele 1,2-nesaturate, deşi un sindrom subacut
poate fi indus şi de doze foarte mari de necine saturate. Ţinând cont de
structura alcaloizilor pirolizidinici, toxicitatea acestora variază în ordine
descrescătoare astfel:
diesteri macrociclici > diesteri aciclici > monoesteri

Cei mai toxici alcaloizi pirolizidinici sunt produşi de specii din

genurile Crotalaria, Senecio şi Heliotropium.
Cei mai puternici genotoxici şi tumorigeni sunt diesterii macrociclici
de tip retronecină şi otonecină.
Toxicitatea se datoreşte metabolizării hepatice a alcaloizilor
pirolizidinici la derivaţi pirolici foarte reactivi. Aceşti intermediari sunt
toxici celulari ce funcţionează ca agenţi alchilanţi ai moleculelor nucleofile
biologice, precum acizii nucleici şi proteinele.
Datorită acestei toxicităţi, produsele vegetale ce conţin alcaloizi
pirolizidinici sunt contraindicate a se administra intern, iar administrarea
externă trebuie să se facă pe o durată mică şi determinată de timp (4-6
săptămâni/an, pe pielea intactă); dacă totuşi se folosesc intern, aportul zilnic
de alcaloizi pirolizidinici nu trebuie să fie mai mare de 1μg.
Indicin-N-oxid, alcaloid din Heliotropium indicum L., a demonstrat
în încercări clinice o acţiune antileucemică semnificativă, dar
hepatotoxicitatea considerabilă a stopat cercetările în această direcţie.
Platifilina, un alcaloid prezent în Senecio platyphyllos L., S.
hygrophyllus Dyer Sm., S. grandifolius Less., S. adnatus DC., Nardosmia
laevigata (Willd.) DC., nu este toxic, având proprietăţi midriatice şi
antispastice.
La animale, consumul plantelor ce conţin alcaloizi pirolizidinici sau
al hranei contaminate poate conduce la intoxicaţii acute sau cronice.
Toxicitatea este în principal de ordin hepatic, manifestându-se prin necroza
lobului central hepatic, tromboza venelor hepatice, icter, ascită şi insuficienţă
hepatică.
Simptomele de intoxicaţie variază în funcţie de structura alcaloizilor,
caracterul subacut sau cronic al intoxicaţiei şi specia de animal. Spre
exemplu, la cai se manifestă îndeosebi un sindrom neurologic determinat de
creşterea amoniemiei pe fondul alterării funcţiei hepatice. Vitele dezvoltă un
sindrom hemolitic prin acumularea hepatică a cuprului, iar păsările de curte
prezintă afectare pulmonară şi musculară.
Principalele specii de plante incriminate a produce astfel de
intoxicaţii la animale sunt: Crotalaria sp. (America de Nord, Africa de Sud),
Heliotropium europaeum L., Echium sp. (Australia), Senecio jacobaea L.
(America de Nord, Europa, Noua Zeelandă), Senecio longilobus Benth.
(America de Nord).
***
Cele mai importante produse vegetale şi alcaloizii pirolizidinici ce-i

conţin sunt redaţi în tabelul 41.
Tabelul 41. Produse vegetale ce conţin alcaloizi pirolizidinici
Alcaloizi
Produs vegetal Acţiune produs
pirolizidinici
Boraginis flores, Borago - licopsamina* • demulcentă
officinalis L., Boraginaceae, - amabilina • diuretică
limba mielului, limba boului - intermedina • sudorifică
- supinina
- tesinina
Eupatorii herba, - echinatina • coleretică
Eupatorium cannabinum L., - licopsamina* • hepatoprotectoare
Asteraceae - intermedina
- rinderina
Farfarae folium, Tussilago - senkirkina* • antitusivă
farfara L., Asteraceae, - tussilagina
podbal - izotussilagina
Petasites hybridus (L.) P. - senecionină* • antiinflamatoare
Gaertn., B. Meyer et - senkirkina* • antialergică
Scherb., Asteraceae - integerimina • antispastică
Senecio herba, Senecio - integerimina • ameliorarea circulaţiei
vulgaris L., Asteraceae, - retrorsina venoase
cruciuliţă, spălăcioasă - senecionina* • antispastică
- senecifilină • midriatică
- uzaramina • emenagogă
Senecio jacobea L., - eruciflorina • provoacă intoxicaţii în
Asteraceae, rujină - jacobina principal la animale (cai)
- jacozina caracterizate prin
- retronecina pierderea apetitului,
- senecifilina icter, ascită,
- senecionina* encefalopatie
Symphythi herba et radix, - echimidina* • emolientă
Symphytum officinale L. sin - intermedina • antiinflamatoare
S. consolida Gueldenst ex. - licopsamina* • trofic cutanat
Ledeb, Boraginaceae, - simfitina
tătăneasă
*cancerigen

BIBLIOGRAFIE
Alcaloizi pirolidinici
Massiot G., Delande C. Pyrrolidine alkaloids. In The Alkaloids-vol. 27. Ed. Brossi
A., Academic Press Inc., Orlando, London, 1986, 270-316
Alcaloizi tropanici
Bekkouche K., Daali Y., Cherkaoui S., Venthey J.L., Christen P. Calystegine
distribution in some solanaceous species. Phytochemistry. 2001, 58 (3), 455-462
Biastoff S., Dräger B. Calystegines. In The Alkaloids, vol. 64. Ed. Cordell A.G.,
Goldmann A., Message B., Tepfer D., Russel M.J., Duclos O., Boyer F.D., Pan
Y.T., Elbein A.D. Biological activities of the nortropane alkaloid, calystegine B2
and analogs: structure-function relationships. J Nat Prod. 1996, 59 (12), 1137-1142
Grindberg R.V., Shuman C.F., Sorrels C.M., Wingerd J., Genwick W.H.
Neurotoxic alkaloids from cyanobacteria. In Modern alkaloids: structure, isolation,
synthesis and biology. Eds. Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O., Wiley V.C.H
Verlag GmbH &Co., Weinheim, 2008, 139-162
Gyermek L. Pharmacology of antimuscarinic agents, CRC Press LLC, 1998, 47-
59; 149-154; 293-343
Molyneux R.J., Lee S.L., Gardner D.R., Panter K.P., James L.F. Phytochemicals:
the good, the bad and the ugly? Phytochemistry. 2007, 68, 2973-2985
Müller J., Wanke K. Toxic psychoses from atropine and scopolamine. Fortschr
Neurol Psychiatr. 1998, 66 (7), 289-295
Nachum Z., Shupak A., Gordon C.R. Transdermal scopolamine for prevention of
motion sickness: clinical pharmacokinetics and therapeutic applications. Clin
Pharmacokinet. 2006, 45 (6), 543-546
Nachum Z., Shahal B, Shupak A., Spitzer O., Gonen A., Beiran I., Lavon H.,
Eynan M., Dachir S, Levy A. Scopolamine bioavailability in combined oral and
transdermal delivery. The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics. 2001, 296 (1), 121-123
Renner U.D., Oertel R., Kirch W. Pharmacokinetics and pharmacodynamics in
clinical use of scopolamine. Ther Drug Monit. 2005, 27 (5), 655-665
Robins R.J., Abraham T.W., Parr A.J., Eagles J., Walton N.J. The biosynthesis
of tropane alkaloids in Datura stramonium: the identity of the intermediates
between N-methylpyrrolinium salt and tropinone. J Arm Chem Soc. 1997, 119 (45),
10929-10934
Suzuki K.I., Yamada Y., Hashimoto T. Expression of Atropa belladonna
putresceine N-methyltransferase gene in root pericycle. Plant and Cell Physiology.
1999, 40 (3), 289-297

Crozier A., Clifford M.N., Ashihara H., Blackwell Publishing Ltd., Oxford, 2006,
107-111
Watson A.A., Nash R.J. Water soluble bioactive alkaloids. In Biodiversity new
leads for the pharmaceutical and agrochemical industries. Eds. Wrigley S.K.,
Hayes M.A., Thomas R., Chrystal E.J.T., Nicholson N., The Royal Society of
Chemistry, Cambridge, 2000, 169-205
Belladonnae folium et radix

Hesse M. Alkaloids nature’s curse or blessing. Verlag Helvetica Chimica Acta
Postfach, Zürich, 2002, 351-357
Kurian A., Sankar M.A. Medicinal plants-Horticulture Science Series 2 (Ed. Peter
P.V.), Authors and Publisher, New Delhi, 2007, 68-75
Hyoscyami folium
Stramonii folium
Holm L., Doll J., Holm E., Pancho J., Herberger J. World weeds natural
histories and distribution, John Wiley & Sons Inc., New York, 1997, 273-286
Cocae folium
Bhide P.G. Dopamine, cocaine and the development of cerebral cortical
cytoarchitecture: a review of current concepts. Semin Cell Dev Biol. 2009, 20 (4),
395-402
Dackis C.A., O’Brien C.P. Cocaine dependence: a disease of the brain’s reward
centers. Journal of Substance Abuse Treatment. 2001, 21 (3), 111-117
Farooq M.U., Bhatt A., Patel M. Neurotoxic and cardiotoxic effects of cocaine
and ethanol. J Med Toxicol. 2009, 5 (3), 134-138
Harris D.S., Everhart E.T., Mendelson J., Jones R.T. The pharmacology of
cocaethylene in humans following cocaine and ethanol administration. Drug and
Alcohol Dependence. 2003, 72 (2), 169-182

Hummel M., Unterwald E.M. D1-dopamine receptor: a putative neurochemical

and behavioural link to cocaine action. J Cell Physiol. 2002, 191 (1), 17-27
Golan D.E., Tashjian A. H. Jr., Armstrong E. J., Armstrong A.W. Principles of
pharmacology - the pathophysiologic basis of drug therapy, second edition. 2008,
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadephia, 185-207
Goldfrank L.R., Hoffman R.S.The cardiovascular effects of cocaine. Annals of
Emergency Medicine. 1991, 20 92), 165-175
Goldstein R.A., Des Lauriers C., Burda A., Johnson-Arbor K. Cocaine: history,
social implications and toxicity - a review. Seminars in Diagnostic Pathology.
2009, 26 (1), 10-17
Gorelick D.A. The pharmacology of cocaine, amphetamines and other stimulants.
In “Principles of addiction medicine”- fourth edition, 2009. Eds. Ries R.K., Fiellin
D.A., Miller S.C., Saitz R., Lippincott Williams & Wilkins, Philadephia, 133-159
Karila L., Lowenstein W., Coscas S., Benjamin A., Reynaud M. Complications
of cocaine addiction. Rev Prat. 2009, 59 (6), 825-829
Madoz-Gúrpide A., Ochoa Mangado E., Martinez Pelegrin B. Use of cocaine
and neuropsychological damage. Clinical implications. Med Clin (Barc.). 2009, 132
(14), 555-559
Novák M., Salemink C.A., Khan I. Biological activities of the alkaloids of
Erythroxylum coca and Erythroxylum novogranatense. J Ethnopharmacol. 1984, 10
(3), 261-274
Pierce R.C. Kumaresan V. The mesolimbic dopamine system: the final common
pathway for the reinforcing effect of drugs of abuse? Neuroscience &
Biobehavioral Reviews. 2006, 30 (2), 215-238
Pozner C.N., Levine M., Zane R. The cardiovascular effects of cocaine. Journal of
Emergency Medicine. 2005, 29(2), 173-178
Repetto M., Gold M.S., Gardner E.I. Cocaine and crack: neurobiology. In
Substance abuse-a comprehensive textbook - fourth edition, 2005. Eds. Lowinson
J.H., Ruiz P., Millman R.B., Langrod J.G., Lippincott Williams & Wilkins,
Philadephia, 195-218
Alcaloizi pirolizidinici
Fu P.P., Na Q., Ling G., Chou M.W. Pyrrolizidine alkaloids – genotoxicity,
metabolism enzymes, metabolic activation and mechanisms. Drug Metab Rev.
2004, 36 (1), 1-55
Fu P.P., Xia Q., Lin G., Chou M.W. Genotoxic pyrrolizidine alkaloids-
mechanisms leading to DNA adduct formation and tumorigenicity. Int. J. Mol. Sci.
2002, 3, 948-964
Hartmann T., Witte L. Chemistry, biology and chemoecology of the pyrrolizidine
alkaloids. Alkaloids: chemical & biological perspectives, vol. 9. Ed. Pelletier S.W.,
Elsevier Science Ltd., Oxford, 1999, 155-235
Huxtable R.J. Human health implications of pyrrolizidine alkaloids and herbs
containing them. In Toxicants of plant origin. Vol I. Alkaloids. Ed. Cheeke P. P.,
CRC Press Inc., Boca Raton, 1989, 41-87
Liddell J.R. Pyrrolizidine alkaloids. Nat Prod Rep. 2002, 19 (6), 773-781

Ober D., Kaltenegger E. Pyrrolizidine alkaloid biosynthesis, evolution of a

pathway in plant secondary metabolism. Phytochemistry. 2009, 70, 1687-1695
Prakash A.S., Pereira T.N., Reilly P.E., Seawright A.A. Pyrrolizidine alkaloids
in human diet. Mutat Res. 1999, 443 (1-2), 53-67
Rasenack R., Müller C., Kleinschmidt M., Rasenak J., Wiedenfeld H. Veno-
occlusive disease in a fetus caused by pyrrolizidine alkaloids of food origin. Fetal
Diagn Ther. 2003, 18 (4), 223-225
Rizk A.-F. M. The pyrrolizidine alkaloids: plant sources and properties. In Naturally
occurring pyrrolizidine alkaloids, CRC Press Inc. Boca Raton, 1991, 1-68
Rizk A.-F. M., Kamel A. Toxicity, carcinogenecity, pharmacology and other
biological activities of pyrrolizidine alkaloids. In Naturally occurring pyrrolizidine
alkaloids, CRC Press Inc. Boca Raton, 1991, 211-220
Röder E. Medicinal plants in Europe containing pyrrolizidine alkaloids.
Pharmazie. 1995, 50, 83-98
Stegelmeier B.L., Edgar J.A., Colegate S.M., Gardner D.R., Schoch T.K.,
Coulombe R.A., Molyneux R.J. Pyrrolizidine alkaloid plants, metabolism and
toxicity. J Nat Toxins. 1999, 8 (1), 95-116
Wang Yu-P., Fu P.P., Chou M.W. Metabolic activation of the tumorigenic
pyrrolizidine alkaloid, retrorsine, leading to DNA adduct formation in vivo. Int. J.
Environ. Res. Public Health. 2005, 2 (1), 74-79
Wiedenfeld H., Röder E., Bouranel T., Edgar J. Pyrrolizidine alkaloids. Bonn
University Press, Göttingen, 2008, 11-12; 19-35.

Capitolul 7
ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA LIZINĂ

Aminoacidul lizina, omologul superior al ornitinei, este considerat
precursor al următoarelor categorii de alcaloizi:
- alcaloizi cu nucleu piperidinic,
- alcaloizi indolizidinici,
- alcaloizi chinolizidinici.
H 2N COOH N N
NH2 NH
lizina piperidina indolizidina chinolizidina
Există şi alcaloizi cu nucleu piridinic sau piperidinic care nu provin
de la lizină: anatabina (Nicotiana sp.), arecolina şi derivaţii săi (Areca
catechu L.), coniina (Conium maculatum L.), dioscorina (Dioscorea hirsuta
Blume, Dioscorea hispida Dennst.), ricinina (Ricinus communis L.), după
cum sunt şi compuşi care au în structura lor un ciclu piperidinic, dar nu sunt
consideraţi ca aparţinând acestui grup: nufaridina (Nuphar sp.), skitantina
(Skytanthus acutus Meyen), solasodina (Solanum sp.) (fig. 107).
O
OCH3
NH N
H NH
N CH3 H
anatabina arecolina coniina
H
OCH3
O
CN N
O
O
O
N
N
CH3 O
dioscorina ricinina nufaridina

Fig. 107. Alcaloizi cu nucleu piperidinic/piridinic care nu provin din lizină
Alcaloizi derivaţi de la lizină
În general, biogeneza alcaloizilor din acest grup decurge printr-o

secvenţă de reacţii similare celei întâlnite la formarea alcaloizilor derivaţi de
ornitină.
VII.1. Alcaloizi piperidinici simpli

Se găsesc în specii din familiile Apiaceae, Chenopodiaceae,
Crassulaceae, Lobeliaceae, Piperaceae, Punicaceae, Palmae, Solanaceae.
Cei mai cunoscuţi compuşi de acest tip sunt:
- peletierina, pseudopeletierina, N-metilpeletierina (Punica
granatum L.- rodie, Punicaceae),
- lobelina, lobelanina (Lobelia inflata L., Campanulaceae),
- sedamina (Sedum acre L., Crassulaceae),
- piperina (Piper nigrum L. - piper, Piperaceae) (fig. 108).
CH3
N
OH
O
NH
NH
H O
peletierina pseudopeletierina sedamina
O OH
N
H H
CH3
lobelina
O
N
piperina

O O
N
H H
CH3
lobelanina
Fig. 108. Alcaloizi piperidinici
Biosinteză
În biogeneza alcaloizilor piperidinici, intermediarul principal este
1
Δ -piperideina, care rezultă din lizină pe calea diaminei cadaverină. În
continuare, Δ1-piperideina suferă diferite reacţii în funcţie de structura
imediată a alcaloizilor către care se îndreaptă biosinteza.
Formarea alcaloizilor de tip peletierină implică condensarea
Mannich a Δ1-piperideinei (activată sub formă de cation de Δ1-piperideiniu)
cu acetoacetil-CoA şi reacţii ulterioare de hidroliză, decarboxilare, metilare
şi transformare Mannich intramoleculară (fig. 109).
COOH
NH2 NH2 NH2

NH2 N
lizina cadaverina Δ1-piperideina

COSCoA O
+
+
NH NH
O COSCoA
1
cation Δ -piperideiniu acetoacetil-CoA derivat intermediar
O O
NH N
CH3
peletierina N-metilpeletierina
Fig. 109. Biosinteza alcaloizilor piperidinici tip peletierină

Alcaloizii tip lobelină/sedamină rezultă prin atacul nucleofil al

benzoilacetil-CoA asupra cationului Δ1-piperideiniu, reacţii de hidroliză,
decarboxilare, oxidarea nucleului piperidinic, reducere şi N-metilare. La
rândul său, benzoilacetil-CoA provine din acidul cinamic. În formarea
lobelinei propriu-zise intervine şi cuplarea Mannich a nucleului piperidinic
oxidat cu a doua moleculă de benzoilacetil-CoA (fig. 110).
CoASOC O
(-) NH
+
+ sedamina
NH
O
1
cation Δ -piperideiniu anion benzoilacetil-CoA
HOOC
acid cinamic
O O CoASOC
+
NH NH +
derivat piperidinic nucleu piperidinic oxidat benzoilacetil-CoA

O O O O
NH N
CH3
lobelanina
O OH
CH3
lobelina
Fig. 110. Biosinteza alcaloizilor tip lobelină/sedamină

Piperina se formează prin condensarea piperidinei cu piperoil-CoA.

Nucleul piperidinic provine prin reducerea Δ1-piperideinei, în timp ce porţiunea
de acid piperic derivă dintr-un precursor de tip cinamoil-CoA (fig. 111).
N HN
Δ1-piperideina piperidina
O
O
O O
SCoA SCoA
O O
precursor de tip cinamoil-CoA piperoil-CoA

O
O
NH SCoA
+
O
O
N
piperina
Fig. 111. Biosinteza piperinei
Peletierina, N-pseudopeletierina şi pseudopeletierina sunt
alcaloizii principali din scoarţele de pe rădăcinile, tulpinile şi ramurile
arborelui Punica granatum L. (Punicaceae, rodie). Ei au acţiune
antihelmintică îndeosebi asupra teniilor. În plus, peletierina prezintă un efect
deprimant SNC. În tratamentul parazitozelor intestinale, alcaloizii au fost
folosiţi sub formă de combinaţii cu taninuri, fiind mai bine toleraţi astfel;
actual s-a renunţat la această utilizare terapeutică, mai importantă fiind
valorificarea proprietăţilor antioxidante şi antiaging ale polifenolilor din
fructe.

Piperina din specii de Piper (Piper nigrum L. - piper, Piper longum

L., familia Piperaceae) conferă gustul iute-piperat caracteristic fructelor
acestor plante, dar prezintă şi o serie de proprietăţi farmacologice extrem de
interesante, şi anume:
- creşterea biodisponibilităţii xenobioticelor şi metaboliţilor.
Testările clinice au evidenţiat că piperina creşte nivelele
plasmatice ale medicamentelor fenitoină (antiepileptic),
propranolol (antihipertensiv), rifampicină (antituberculos),
teofilină (antiastmatic) şi al curcuminei, component bioactiv
din Curcuma longa L., folosit printre altele şi drept aditiv
alimentar. Potenţialul de a modula biodisponibilitatea
diferitelor substanţe se datoreşte influenţei inhibitorii asupra
sistemelor enzimatice hepatice, pulmonare şi intestinale
implicate în metabolizarea acestora. S-a constatat că
piperina inhibă puternic faza I de metabolizare şi în special
procesul de hidroxilare aromatică. De asemenea întârzie
mult producerea reacţiilor de glucuronidare din faza a II-a.
Totodată, alcaloidul influenţează ultrastructura microvililor
intestinali crescând suprafaţa de absorbţie a intestinului
subţire şi asigurând o permeaţie eficientă prin bariera
intestinală;
- acţiune antipiretică, analgezică şi antiinflamatoare;
- efecte antimutagene şi anticancerigene;
- acţiune citoprotectoare prin întârzierea activării anumitor
procarcinogeni;
- acţiune antioxidantă prin neutralizarea radicalilor liberi de
oxigen, reducerea peroxidării lipidice membranare şi
îmbunătăţirea statusului antioxidant celular;
- efecte deprimante SNC, anticonvulsivante;
- stimularea digestiei, influenţarea motilităţii intestinale şi
timpului de tranzit;
- ameliorarea disfagiei;
- acţiune insecticidală.
În 2008, pe modele experimentale la şoareci, s-a constatat că piperina
aplicată topic şi asociată expunerii la UV poate stimula pigmentaţia pielii.
Cercetările curente privind piperina se concentrează pe investigarea
activităţii sale de agonist pe receptorii vaniloizi într-o manieră similară
capsaicinei, dar se pare cu o potenţă mai mare.
Un alt reprezentant important din punct de vedere farmacologic este
lobelina izolată din părţile aeriene înflorite ale speciei Lobelia inflata L.
(Campanulaceae). Alcaloidul stimulează respiraţia prin efect direct asupra
centrului respirator bulbar şi reflex, fiind util în insuficienţa respiratorie

acută din asfixia nou-născutului, supradozarea cu inhibitoare centrale
(barbiturice, narcotice) şi din infecţii severe.
VII.2. Alcaloizi indolizidinici

Au scheletul format dintr-un nucleu pirolic şi un ciclu hexanic unite
printr-un atom de carbon şi printr-un atom de azot.
8 1
8a
7
2
6 N
4 3
5
nucleu indolizidinic
Pot fi alchilindolizidine (dendroprimina-Dendrobium sp.;

pumiliotoxina A - amfibieni din genul Dendrobates), bisindolizidine
(fluegeninele A şi B - Flueggea virosa Roxb. ex Willd.) şi arilindolizidine
(ipalbidina - Ipomoea sp.) (fig. 112).
H OH
OH
N N
H
dendroprimina pumiliotoxina A
O
O
H H
H O N
N
+
O-
H OH HO
fluegenina B ipalbidina
Fig. 112. Tipuri de alcaloizi indolizidinici

Cei mai importanţi reprezentanţi ai subgrupului sunt:

castanospermina (Castanospermum australe A. Cunn, Alexa sp., familia
Fabaceae) şi swainsonina (Swainsona canescens Benth. A. Lee, Astragalus
lentiginosus Dougl. ex G. Don, Oxytropis sericea Nutt., familia Fabaceae).
OH
H HO
H OH
OH
HO
OH
N N
HO
castanospermina swainsonina
Răspândire
Se întâlnesc în familiile Asclepidiaceae, Convolvulaceae,
Euphorbiaceae, Orchidaceae, Fabaceae şi în unii fungi (Rhizoctonia
leguminicola), dar au fost izolaţi şi din pielea unor amfibieni
(pumiliotoxine).
Biosinteză
Derivă din lizină formându-se prin intermediul acidului L-pipecolic.
În continuare, acidul L-pipecolic se condensează cu o unitate de acetil-CoA
sau malonil-CoA şi după ciclizare, generează indolizidinona din care apoi
prin hidroxilări succesive rezultă castanospermina sau swainsonina. În
formarea swainsoninei este implicată şi reducerea sistemului planar,
alcaloidul având o stereochimie opusă a legăturii N4-C8a (fig. 113).
COOH
COOH COOH
NH2
NH 2 N NH
lizina acid piperidein-6-carboxilic acid L-pipecolic

O
H H O
COOH
+ acetil-CoA
NH NH N
O SCoA
l-indolizidinona
OH OH
H OH
H
HO
N N
HO
castanospermina

OH
H OH
8a
l-indolizidinona 4
OH
N N
+
OH
OH
H
OH
N
swainsonina
Fig. 113. Biosinteza alcaloizilor indolizidinici
De interes terapeutic sunt polihidroxiindolizidinele: swainsonina şi
castanospermina Aceşti alcaloizi s-au dovedit a fi activi contra virusului
imunodeficienţei umane (HIV) prin perturbarea substanţială a sintezei
glicoproteinelor învelişului viral, ce joacă un rol important în exprimarea
citopatogenicităţii acestuia.
De asemenea, castanopermina a demonstrat activitate antiparazitară
prin prevenirea aderării protozoarului Plasmodium falciparum la eritrocitele
infectate, oferind în acest mod protecţie faţă de malarie.
În plus, castanospermina prezintă potenţial ca agent antidiabetic,
anticanceros şi imunostimulator, iar 6-O-butanoatul castanosperminei se află
curent în testări clinice ca agent anti HIV.
La animale, aceşti alcaloizi sunt toxici, producând tulburări
gastrointestinale şi malnutriţie prin afectarea hidrolazelor intestinale.
OH
OH
HO H
O
N
O
6-butanoil-castanospermina
În mod analog, legumele contaminate cu Rhizoctonia legumicola

(vinete, ardei gras) pot determina, mai ales la persoanele cu funcţie hepatică
deja alterată, o agravare, prin aportul de alcaloizi indolizidinici
termorezistenţi.

VII.3. Alcaloizi chinolizidinici

Structura chinolizidinică are la bază un biciclu format din 2 nuclee
piperidinice unite printr-un atom de carbon şi unul de azot.
9 1
10 2
8
7 N 3
6 5 4
nucleu chinolizidinic
Sunt cunoscuţi îndeosebi derivaţii bi-, tri- sau tetraciclici ce

caracterizează familia Fabaceae:
- alcaloizi biciclici: lupinina, epilupinina (Lupinus luteus L.);
- alcaloizi triciclici: citizina (Laburnum sp.);
- alcaloizi tetraciclici: lupanina (Lupinus sp.), sparteina
[Cytisus scoparius (L.) Link., măturice, drob] (fig. 114).
OH OH NH
H H
N
N N H
O
lupinina epilupinina citizina
H
H
N H
N
N
H
N
H
O H
(-)-lupanina (-)-sparteina
Fig. 114. Alcaloizi chinolizidinici din familia Fabaceae
Alţi alcaloizi chinolizidinici sunt:

- mirtina (Vaccinium myrtillus L., Ericaceae, afin)
- poranteridina (Poranthera corymbosa Borngn.,
Euphorbiaceae)
- criptopleurina (Cryptocarya pleurosperma C.White &

Francis, Lauraceae) (fig. 115).
H OCH3
H3CO
N
H
O H
O
N
N
H3CO
mirtina poranteridina criptopleurina
Fig. 115. Alte structuri de alcaloizi chinolizidinici
Biosinteză
Calea biosintetică presupusă pentru fomarea acestor alcaloizi implică
cuplarea a 2 molecule de Δ1-piperideină provenite din lizină. Astfel, cele 2
forme tautomere ale Δ1-piperideinei sub formă de N-analogi ai compuşilor
carbonilici corespunzători sunt capabile să se cupleze printr-un mecanism de
tip aldolic. În continuare, după hidroliza sistemului iminic şi oxidarea
grupării aminice primare, rezultă ciclul chinolizidinic prin intermediul unei
baze Schiff.
Formarea sparteinei şi lupaninei se realizează prin participarea unei
noi molecule de cadaverină sau Δ1-piperideina (fig. 116).
NH2 NH2
CHO
NH2
NH2 NH2
COOH
lizină cadaverina
H
N
NH NH H
+ NH
Δ1-piperideina derivat iminic

CHO
CHO CHO
H H H
NH NH N
CHO
NH2
OH
CHO
H
H
N N
(-)-lupinina
H
H
N
N+
N
N H
O
(+)-lupanina
H
N
N
HN
N
H
(-)-sparteina (+)-citizina
Fig. 116. Biogeneza alcaloizilor chinolizidinici
Cele mai importante structuri farmacologice sunt citizina şi sparteina.
Citizina este un analeptic respirator, cu acţiune asemănătoare
lobelinei şi nicotinei.
Sparteina are proprietăţi ganglioplegice moderate. În doze moderate
stimulează centrul respirator, producând creşterea frecvenţei şi amplitudinii
mişcărilor respiratorii. Dozele mari deprimă centrul respirator şi
termoreglator. Asupra inimii are acţiune antiaritmică, prelungind perioada
refractară a muşchiului cardiac. Stimulează iniţial moderat şi apoi deprimă
musculatura tubului digestiv. Sparteina creşte intensitatea şi frecvenţa

contracţiilor uterine prin sensibilizarea fibrelor uterine la stimulii fiziologici.
Alcaloidul a fost utilizat ca antiaritmic şi ocitocic, sub formă de sulfat.
***
Unele dintre cele mai importante produse vegetale cu alcaloizi

chinolizidinici şi acţiunile lor sunt prezentate în tabelul 42.
Tabelul 42. Principalele produse vegetale ce conţin alcaloizi chinolizidinici

Produs Alcaloizi Acţiune produs
Sarothamni scoparii herba - sparteina • diuretică
Sarothamnus scoparius (L.) - sarotamnina • purgativă
Wimmer ex. Koch sin. Cytisus - oxsparteina • hemostatică
scoparius (L.) Link., - lupanina
Fabaceae, măturice, drob - hidroxilupanina
Cytisi semen, Cytisus - citizină • emenagogă
laburnum L. sin Laburnum - metilcitizină • antiastmatică
anagyroides Medic., • antiinflamatoare
Fabaceae, salcâm galben
Lupini semen, Lupinus sp., - lupanina • teratogenă
Fabaceae - lupinina (bovine)
- anagirina
BIBLIOGRAFIE
Felpin F.X., Lebreton J. History, chemistry and biology of alkaloids from Lobelia
inflata. Tetrahedron. 2004, 60, 10127-10153
Fodor G.B., Colasanti B. The pyridine and piperidine alkaloids: chemistry and
pharmacology. In Alkaloids: chemical & biological perspectives, vol. 3. Ed.
Pelletier S.W., Elsevier Science Ltd., Oxford, 1999, 1-91
Gan L.-S., Fan C.-Q., Yang S.-P., Wu Y., Lin L.-P., Ding J., Yue J.M.
Flueggenines A and B, two novel C,C-linked dimeric indolizidine alkaloids from
Flueggea virosa. Org. Lett. 2006, 8 (11), 2285-2288
Alcaloizi piperidinici simpli

Pharmaceutical Press, Grayslake, 136-144, 416-417
Faas L., Venkatasamy R., Hider R.C., Young A.R., Sonmyanath A. In vivo
evaluation of piperine and synthetic analogues as potential treatments for vitiligo
using a sparsely pigmented mouse model. Br. J. Dermatol. 2008, 158 (5), 941-950

Hu Y., Liao H.B., Liu P., Guo D.H., Wang Y.Y. Antidepressant effects of
piperine and its neuroprotective mechanism in rats. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao.
2009, 7 (7), 667-670
Srinivasan K. Black pepper (Piper nigrum) and its bioactive compound, piperine.
In Molecular targets and therapeutic uses of spices. Modern uses for ancient
medicine. Eds. Aggarwal B.B., Kunnumakkara A.B., World Scientific Publishing
Co. Pte. Ltd., Singapore, 2009, 25-65
Srinivasan K. Black pepper and its pungent principle-piperine: a review of diverse
physiological effects. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2007, 47 (8),
735-748
Stöhr J.R., Xiao P.G., Bauer R. Constituents of chinese Piper species and their
inhibitory activity on prostaglandin and leukotriene biosynthesis in vitro. Journal of
Ethnopharmacology. 2001, 75 (2-3), 133-139
Sunila E.S., Kuttan G. Immunomodulatory and antitumor activity of Piper longum
Linn. and piperine. Journal of Ethnopharmacology. 2004, 90 (2-3), 339-346
Szallasi A. Piperine: researchers discover new flavour in an ancient spice. Trends in
Pharmacological Sciences. 2005, 26 (9), 437-439
Alcaloizi indolizidinici
Asano N. Glycosidase-inhibiting alkaloids: isolation, structure and application. In
Modern Alkaloids: structure, isolation, synthesis and biology. Eds. Fattorusso E.,
Taglialatela-Scafati O., Wiley V.C.H Verlag GmbH &Co., Weinheim, 2008, 111-133
Kang M.S., Liu P.S., Bernotas R.C., Harry B.S., Sunkara P.S. Castanospermine
analogues: their inhibition of glycoprotein processing α-glucosidases from porcine
kidney and B16F10 cells. Glycobiology. 1995, 5 (1), 147-152
Michael J.P. Indolizidine and quinolizidine alkaloids. Nat Prod Rep. 2001, 18 (5),
520-542
Pam Y.T., Ghidoni J., Elbein A.D. The effects of castanospermine and
swainsonine on the activity and synthesis of intestinal sucrase. Archives of
Biochemistry and Biophysics. 1993, 303 (1), 134-144
Whitby K., Pierson T.C., Geiss T.C., Engle M., Yi Z., Doms R.W., Diamond
M.S. Castanospermine, a potent inhibitor of dengue virus infection in vitro and in
vivo. Journal of Virology. 2005, 79 (14), 8698-8706
Alcaloizi chinolizidinici
Keeler R.F. Quinolizidine alkaloids in range and grain lupins. In Toxicants of plant
origin. Vol I. Alkaloids. Ed. Cheeke P. P., CRC Press Inc., Boca Raton, 1989, 133-169
Kinghorn A.D., Balandrin M.F. Quinolizidine alkaloids of the Leguminosae:
structural type, analysis, chemotaxonomy and biological properties. In Alkaloids:
chemical & biological perspectives, vol. 2. Ed. Pelletier S.W., Elsevier Science
Ltd., Oxford, 1999, 105-149
Ohmiya S., Saito K., Murakoshi I. Lupine alkaloids. In The Alkaloids, vol. 47. Ed.
Cordell G.A., Academic Press Inc., San Diego, 1995, 2-105
Yuldashev P.K. Ricinine and its transformations. Chemistry of Natural
Compounds. 2001, 37 (3), 274-275
Crozier A., Clifford M.N., Ashihara H., Blackwell Publishing Ltd., Oxford, 2006,
125-127.

”O înfrângere e numai mijlocul pe
care ni-l dă soarta ca să vedem ce ne
lipseşte pentru a învinge.”
Nicolae Iorga
Capitolul 8
ALCALOIZI DERIVAŢI
DE LA ACIDUL NICOTINIC
Compuşii din acest grup conţin de regulă un nucleu piridinic
substituit în poziţia β cu alte heterocicluri sau catene alchilice/arilice.
COOH
N N
acid nicotinic nucleu piridinic
Răspândire
Se întâlnesc în principal în specii din familiile Dioscoreaceae,
Euphorbiaceae, Palmae şi Solanaceae.
Se cunosc mai multe tipuri de alcaloizi derivaţi de la acidul nicotinic:
• alcaloizi piridinici simpli: ricinina (Ricinus communis L.,
ricin), trigonelina (Trigonella foenum-graecum L.);
• alcaloizi piridinici substituiţi cu un nucleu pirolidinic:
nicotina (Nicotiana tabacum L., tutun);
• alcaloizi piridinici substituiţi cu un nucleu piperidinic:
anabazina (Nicotiana glauca Graham, Aphylla sp., Haloxylon
persicum Bge ex Boiss.), anatabina (Nicotiana glutinosa L.);
• alcaloizi piridinici substituiţi cu un ciclu piridonic: anibina
(Aniba rosaeodora Ducke, Aniba rosaeodora var. amazonica
Ducke sin. Aniba duckei);
• alcaloizi cu nucleu tetrahidronicotinic: arecolina (Areca
catechu L.);
• alcaloizi constituiţi din mai multe cicluri piridinice:
nicotelina (Nicotiana tabacum L.) (fig. 117 ).

Alcaloizi derivaţi de la acidul nicotinic
OCH3
CN COO-
+
N O N N N
H
H H
CH3 CH3 N CH3 N
ricinina trigonelina nicotina anabazina
Fig. 117. Alcaloizi principali derivaţi de la acidul nicotinic
Tot în grupul alcaloizilor derivaţi de la acidul nicotinic sunt incluşi şi

compuşi precum: dioscorina (Dioscorea hispida Dennst., Dioscorea hirsuta
Bl.) sau nudiflorina (Trewia sp.).
O
CN
O
O N
N
CH3
dioscorina nudiflorina
Biosinteză
În plante, acidul nicotinic se formează din gliceraldehidă şi acidul L-
aspartic prin intermediul acidului chinolinic (fig. 118).
OP
COOH HO COOH
HO
+
H2N COOH N COOH
O
3-fosfogliceraldehida acid L-aspartic

COOH COOH
N COOH
N
acid chinolinic acid nicotinic
Fig. 118. Biosinteza acidului nicotinic

Prin variate reacţii, acidul nicotinic este transformat în diferiţii

alcaloizi ai grupului:
- anatabina derivă din două unităţi de acid nicotinic (fig. 119);
H
COOH
COOH
N N NH
acid nicotinic acid dihidronicotinic 1,2-dihidropiridina
+
NH
NH N
N
anatabina 1,4-dihidropiridina
Fig. 119. Biosinteza anatabinei
- anabazina provine din acid nicotinic şi lizină (fig. 120);
lizina
COOH
+
+
N NH NH
NH
H
N
anabazina
Fig. 120. Biosinteza anabazinei

- nicotina rezultă din acid nicotinic şi ornitină (biogeneza este

prezentată detailat la monografia produsului Nicotianae folium, fig. 123), iar
nornicotina derivă prin demetilarea oxidativă a nicotinei;
- ricinina se formează probabil prin deshidratarea unui derivat nicotin-
amidic rezultat din acidul nicotinic (fig. 121);
OCH3
CONH2 CN
COOH
N N N O
CH3
acid nicotinic nicotinamida ricinina
Fig. 121. Biogeneza probabilă a ricininei
Unii alcaloizi din acest grup prezintă proprietăţi farmacologice
importante, dar nu se folosesc în terapeutică. Astfel, arecolina acţionează
parasimpatomimetic similar pilocarpinei, dioscorina şi ricinina sunt
stimulante şi convulsivante; în plus, dioscorina manifestă proprietăţi
midriatice şi insecticide.
Cel mai important reprezentant al seriei este nicotina, alcaloidul
principal din speciile de tutun (Nicotiana sp.). Acesta reţine atenţia nu doar
prin acţiunea farmacologică, ci mai ales prin potenţialul adictiv şi prin
implicaţiile medicale şi sociale pe care le comportă fumatul.
Proprietăţile chimice, farmacologice şi toxicologice ale nicotinei sunt
discutate pe larg la prezentarea produsului vegetal de provenienţă,
Nicotianae folium.
PRODUSE VEGETALE
VIII. 1. Nicotianae folium

Reprezintă frunzele recoltate de la speciile Nicotiana tabacum L. şi
Nicotiana rustica L. (Solanaceae), cunoscute popular sub denumirea de
tutun şi respectiv, mahorcă.
Originare din America de Sud, speciile de Nicotiana prezintă o mare
variabilitate, fiind cunoscute numeroase varietăţi şi cultivari de la acestea.

Triburile de nativi americani cultivau şi utilizau tutunul cu circa

2000-3000 de ani înainte de sosirea primilor exploratori ai emisferei vestice.
Planta era folosită frecvent în cadrul ritualurilor magico-religioase, fiindu-i
atribuită proprietatea de a realiza contacte cu lumea spiritelor. Obiceiul de a
fuma îşi are probabil originea în ceremoniile de ardere a unor substanţe de
către şamani, mult mai târziu fiind adoptat ca instrument social sau pentru
satisfacerea unei plăceri. Populaţia băştinaşă din zona estică a Americii de
Nord folosea tutunul ca monedă de schimb, acesta fiind fumat şi la
încheierea unei afaceri importante.
Privind apariţia tutunului pe pământ, o legendă veche a indienilor
Huron povesteşte că în timpuri străvechi, când pământul era sterp şi oamenii
sufereau de foame, Marele Spirit a trimis pe pământ o femeie să salveze
omenirea. Călătorind prin lume, oriunde aceasta atingea solul cu mâna
dreaptă, creşteau cartofi, dacă îl atingea cu mâna stângă, creştea porumb, iar
pe locul unde se aşeza, apărea tutunul.
Denumirea genului Nicotiana derivă de la numele ambasadorului
francez în Portugalia, Jean Nicot de Villemain, căruia i se atribuie
introducerea şi promovarea tutunului în Europa, în jurul anului 1560. La acel
moment produsul adus din Lumea Nouă în Portugalia, era recomandat doar
în scop medical, fiind indicat în diferite afecţiuni: tuse, astm, plăgi, tumori,
dureri de cap, parazitoze intestinale. Modalităţile de utilizare erau variate:
mestecare, prizare sau aplicare locală.
La începutul secolului al XVII-lea, apare pe continentul european
obiceiul de a fuma tutunul, aceasta rămânând până astăzi modalitatea
principală de folosire a acestui produs.
Actual, la nivel mondial se înregistrează un număr de 1,2 bilioane
fumători de ţigarete; totodată, circa 5 milioane de persoane mor anual
datorită unor afecţiuni determinate de fumat, iar până în anul 2030 se
estimează o creştere la 10 milioane de decese pe an. De altfel se consideră
că fumatul este responsabil de 90% din cazurile de cancer pulmonar de pe
glob, 75% din bolile pulmonare cronice obstructive şi 25% din afecţiunile
cardiace ischemice, apreciindu-se că fiecare ţigară răpeşte circa 7 minute din
viaţa fumătorului.
Ţările cele mai mari consumatoare de produse pe bază de tutun sunt
Rusia, Indonezia, Ucraina, Bielorusia, Grecia, Iordania şi China.
Nicotiana tabacum este o plantă anuală, erbacee, înaltă de circa 2 m.
Frunzele sunt alterne, oval lanceolate, sesile şi decurente. Florile de culoare
roz sau roşietică pe tipul 5 şi cu o corolă tubuloasă sunt grupate în raceme
terminale; fructul este o capsulă însoţită de un caliciu persistent. Mirosul şi
gustul sunt caracteristice, de tutun.

Obţinere
Frunzele se recoltează la maturitatea completă, prin detaşare de pe
ramuri. Se poate tăia şi întrega plantă de pe care se vor separa ulterior
frunzele. Se practică 2-3 recolte/an. Modul de prelucrare a tutunului diferă în
funcţie de regiunea de producţie.
Produsul vegetal conţine 0,6-10% alcaloizi totali (şi chiar peste 15%
în unii cultivari de Nicotiana rustica), alături de glucide (40%), proteine şi
acizi organici (15-20%). Concentraţia de alcaloizi variază mult în funcţie de
poziţia frunzelor pe tulpină, tehnicile de cultură, varietate, modul de
prelucrare, gradul de maturare sau utilizarea fertilizanţilor.
Alcaloizii din Nicotianae folium pot fi împărţiţi în următoare grupe
principale:
- alcaloizi monociclici: pirolidina, piperidina, N-
metilpirolidina;
- alcaloizi biciclici. Aceştia pot fi constituiţi din nucleul
piridinic legat de un nucleu pirolidinic: nicotina, nicotirina,
nornicotina, N-nitrozonornicotina, sau din nucleul piridinic
legat de un nucleu piperidinic sau alt ciclu piridinic:
anabazina, N-metilanabazina, anatabina, N-metilanatabina;
- alcaloizi triciclici: anatalina, nicotelina (fig. 122)
N N NH
H
N CH3 N CH3 N
(-)-nicotina nicotirina nornicotina

N
NH NH NH
N N N
anabazina anatabina anatalina
Fig. 122. Alcaloizi principali din Nicotianae folium

Alcaloidul principal şi cel mai important din produsul vegetal este

nicotina.
A fost izolată pentru prima dată din tutun în 1828 de către chimiştii
germani W.H. Posselt şi K.L.Reimann; structura sa a fost descoperită de G.
Pinner în 1893, iar sinteza chimică a fost realizată de A. Pictet şi Rotschy în
1904.
Nicotina bază se prezintă sub forma unui lichid uleios, volatil şi
antrenabil cu vapori de apă. Este o substanţă optic activă, nicotina naturală
fiind levogiră: (S)-(-)-nicotina. Forma dextrogiră este mai puţin activă,
prezentând doar jumătate din acţiunea izomerului levogir.
Biosinteză
Prin 1,4-reducerea nucleului piridinic şi decarboxilare, acidul nicotinic
este transformat în enamina 1,2-dihidropiridina. Aceasta se cuplează printr-o
reacţie de tip aldol cu cationul N-metilpirolideiniu rezultat din ornitină.
Oxidarea nucleului dihidropiridinic conduce în final la nicotină (fig. 123).
ornitina
COOH
+ +
N
N NH
CH3
acid nicotinic 1,2-dihidropiridina cation N-metil-Δ1-pirolideiniu
N
N
H
H N CH3
N CH3
nicotina
Fig. 123. Biosinteza nicotinei
Produsul vegetal, folosit în trecut ca antinevralgic sau paraziticid, nu
are utilizări terapeutice. Frunzele proaspete şi partea aeriană rămasă după
recoltare, sub formă de macerat, se folosesc ca insecticid în agricultură.
Nicotina este prototipul clasei de agenţi farmacologici denumiţi

nicotinice, nicotinomimetice. Alcaloidul acţionează agonist asupra
receptorilor N-colinergici (nicotinici), având un efect bifazic: stimulant la
doze mici şi inhibitor la doze mari. Astfel, iniţial şi la doze mici produce
stimularea sinapselor N-colinergice din ganglionii vegetativi, muşchi striaţi
şi SNC, iar la doze mari determină inhibiţia organelor inervate de sinapsele
respective. Efectele corespunzătoare activării receptorilor nicotinici sunt
după cum urmează:
Doze Efecte
mici • bradicardie, bronhoconstricţie, creşterea secreţiilor,
hipotensiune arterială, stimularea centrilor motorii şi
vegetativi hipotalamici şi bulbari
medii • hipertensiune arterială, midriază, paralizie intestinală,
polipnee, tahicardie, eliberare de catecolamine
mari (nefolosite în • bronhoplegie, hipotensiune arterială marcată, paralizia
terapeutică) musculaturii tubului digestiv, tremurături ale extremităţilor,
rigiditate musculară, convulsii tonico-clonice
doze foarte mari • moarte prin paralizia centrului respirator şi muşchilor
respiratori
La doze mici, nicotina determină un efect psihostimulant prin

intensificarea acţiunii la nivel central a noradrenalinei şi dopaminei. La doze
mari, nicotina intensifică efectul serotoninei şi dezvoltă o activitate similară
opioidelor.
Nicotina se absoarbe variat din diferitele produse în care este
condiţionată.
Prin fumat, nicotina se absoarbe rapid, datorită suprafeţei mari a
alveolelor pulmonare şi vascularizaţiei bogate de la acest nivel.
În sânge (pH = 7,4), nicotina se găseşte sub formă ionizată - 69% şi
neionizată - 31%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mai mică de
5%.
Trece uşor prin bariera hematoencefalică prin difuzie pasivă şi
probabil prin intermediul unui transportor. Traversează placenta şi se
regăseşte în fluidul amniotic şi cordonul ombilical al nou-născutului.
Se metabolizează predominant în ficat sub acţiunea enzimelor
CYP450, metaboliţii primari fiind: cotinina, nicotin-glucuronidul, nicotin N-
oxidul, nornicotina, 2-hidroxinicotina şi ionul nicotin-izometoniu. Nicotina
se metabolizează într-o mică măsură în ţesuturile nonhepatice (plămâni,
rinichi, creier). Rata de metabolizare depinde de o serie de factori, precum:
vârstă, rasă, sex, existenţa unor afecţiuni hepatice sau renale, sarcină,
folosirea contraceptivelor orale sau aditivii utilizaţi la obţinerea ţigărilor şi

ţigaretelor. Timpul de înjumătăţire (T1/2) al nicotinei este de 2 ore. Cotinina,
metabolitul major, se acumulează şi se elimină foarte lent (T1/2 = 20-30
ore).
Nicotina se elimină renal nemodificată în proporţie de circa 5-10%.
Expunerea omului la nicotină este generată ca urmare a obiceiului de
a fuma. Fumatul este mai frecvent la bărbaţi (de circa 5 ori mai mult) decât
la femei, dar dezvoltarea dependenţei este mai rapidă la femei.
Prima experienţă a unui novice cu tutunul este adesea una neplăcută,
nicotina putând induce o stare acută de greaţă. Ulterior, în urma contactului
repetat se dezvoltă o toleranţă la efectele negative, astfel încât experienţa
fumatului este descrisă ca una plăcută, cel puţin până în momentul în care
subiectul începe să sufere de afecţiuni induse de fumat sau să descopere că
nu poate să renunţe la acest obicei. Plăcerea de a fuma include o senzaţie de
relaxare şi calmare a persoanei. Pe lângă acest efect, nicotina are în mod
paradoxal capacitatea de a acţiona asemenea unui stimulent şi de a
îmbunătăţi puterea de concentrare.
Evoluţia tutunului şi a obiceiului de a fuma a fost influenţată de 3
factori:
- profilul farmacologic al nicotinei şi potenţialul său adictiv;
- dezvoltarea treptată a unor sisteme de dozare a nicotinei din
ce în ce mai eficiente şi mai acceptabile din punct de vedere
social;
- considerente economice, tutunul fiind socotit un bun
comercial.
Fumatul este considerat ca fiind una dintre cele mai puternice şi
prevalente adicţii ce au influenţat comportamentul uman timp de câteva
secole. Deşi cantitatea de nicotină ce se inhalează din fumul de ţigară este
destul de mică deoarece majoritatea substanţei este distrusă prin piroliză,
alcaloidul există totuşi în cantitate suficientă pentru a induce dependenţa
fizică şi psihică.
50% dintre fumători reuşesc să se dezobişnuiască de obiceiul de a
fuma fără a urma o terapie specifică, dar doar 14-49% dintre cei ce au trecut
printr-un asemenea program reuşesc să se abţină şi după 6 luni de tratament
efectiv.
Renunţarea la fumat este mai eficientă şi recăderea mai rară, dacă
aceasta se produce brusc, fără reduceri treptate sau tratamente de substituţie.
Până în anii 1960, cercetătorii considerau că dependenţa de fumat
este indusă şi menţinută în mai mică măsură de nicotină, determinante fiind
ritualurile asociate acestei acţiuni.

Mult mai târziu s-a demonstrat că dopamina, glutamatul şi acidul γ-

aminobutiric sunt în mod particular importanţi în dezvoltarea dependenţei de
nicotină.
Adicţia de nicotină este mediată prin stimularea de către alcaloid a
receptorilor nicotinici centrali ce determină eliberarea de dopamină, aceasta
conducând la senzaţia de plăcere ce însoţeşte fumatul. Alcaloidul activează
sistemul de recompensă şi circuitele cerebrale ce reglează senzaţia de plăcere
şi euforie. Cercetări recente de neurobiologie au identificat şi alte sisteme
neurotransmiţătoare implicate în procesul de dependenţă şi recădere, acestea
incluzând şi noradrenalina, serotonina, acetilcolina, opioidele endogene şi
endocanabinoidele.
Comparând principalele caracteristici ale dependenţei de nicotină cu
cele ale adicţiei determinate de heroină, cocaină, alcool sau cafeină, se
constată următoarea ierarhie între aceste substanţe:
Caracteristică Ierarhie
Dependenţa printre nicotina > heroina > cocaina > alcool > cafeina
utilizatori
Toleranţa (alcool = heroina = nicotina) > cocaina > cafeina
Severitatea alcool > heroina > nicotina > cocaina > cafeina
dependenţei fizice
Dificultatea de a (alcool = cocaina = heroina = nicotina) > cafeina
renunţa la drog
Prevalenţa cafeina > nicotina > alcool > (cocaina = heroina)
dependenţei fizice
Mortalitate nicotina > alcool > (cocaina = heroina) > cafeina
Importanţa în viaţa (alcool = cocaina = heroina = nicotina) > cafeina
zilnică a
utilizatorilor
Impact social efecte serioase datorită deceselor de cauze secundare
(nicotina), accidente (alcool), crime (heroina,
cocaina), fără impact substanţial în cazul cafeinei
Sindromul de abstinenţă se instalează după un consum zilnic de 30 -

40 ţigări, cu prima ţigară fumată imediat după trezire. Simptomele specifice
sevrajului includ o stare de nelinişte şi agitaţie, afectarea abilităţii de
concentrare, creşterea apetitului şi a masei ponderale, tulburări de somn şi
ameţeli.
Totodată, fumatul exercită efecte complexe asupra sistemului nervos
central şi periferic, cardiovascular, endocrin şi comportamentului uman
(tabelul 43).
Tabelul 43. Principalele efecte ale fumatului asupra organismului uman
Sistem/organ Efect/acţiune
ocular • înţepături, clipiri dese, orbire (degenerare
maculară), cataractă
aparat olfactiv • pierderea simţului mirosului
piele • ridare, îmbătrânire prematură
mâini • colorarea degetelor, diminuarea circulaţiei
(degete reci), afecţiuni vasculare periferice
dinţi • colorare/pătare, gingivite, parodontoză
cavitate bucală, aparat • cancer al buzelor, cavităţii bucale,
ORL laringelui; reducerea simţului gustativ,
dureri de gât
SNC • alterarea chimiei cerebrale, adicţie,
anxietate
plămâni • cancer pulmonar, tuse, dispnee, sindrom flu,
pneumonie, astm, boli cronice obstructive
pulmonare, emfizem, tuberculoză cu
complicaţii
cardiovascular • infarct, hipertensiune, aritmii, boli
coronariene, ateroscleroză, accidente
cerebro-vasculare, boli aortice şi vasculare
periferice
aparat digestiv • cancer esofagian, gastric, pancreatic,
hepatic şi de colon; ulcer gastro-duodenal
rinichi • cancer renal şi vezical
aparat reproducător • menopauză timpurie, cancer cervical, dureri
feminin periodice, infertilitate
aparat reproducător • impotenţă
masculin
măduva osoasă • osteoporoză
sistem imun • funcţionare deficitară
endocrin • reducerea aportului caloric, creşterea ratei
metabolice, creşterea secreţiei
catecolaminelor şi hormonilor steroidici,
stimularea eliberării ADH şi β-endorfinei
El se constituie într-un factor important de risc pentru etiologia

diferitelor forme de cancer (cancer pulmonar, laringian, pancreatic şi al
cavităţii bucale) şi a afecţiunilor cardiovasculare (infarctul miocardic,

accidente vasculare, agravarea unei angine pectorale stabile, angină

vasospastică sau claudicaţie intermitentă).
Fumatul contribuie la producerea evenimentelor vasculare acute prin:
- inducerea unei stări de hipercoagulabilitate (nu apare în
cazul terapiei de substituţie ce foloseşte guma de mestecat
sau sistemele transdermice cu nicotină),
- creşterea lucrului miocardului,
- vasoconstricţie coronariană,
- eliberare de catecolamine,
- reducerea capacităţii de oxigenare a sângelui (fenomenul
ţine doar de fumat, nu şi de terapia de substituţie).
Fenomenul de ateroscleroză este accelerat, acesta instalându-se
prematur. Mecanismele prin care fumatul intervine în producerea
aterosclerozei sunt:
- influenţarea negativă a profilului lipidic,
- afectarea endoteliului vascular şi a funcţiei acestuia,
- stresul hemodinamic şi oxidativ,
- activarea neutrofilelor,
- accentuarea trombozei,
- creşterea fibrinogenului şi a vâscozităţii sanguine.
În sarcină, fumatul determină:
- creşterea riscului de avort spontan,
- sarcină ectopică,
- placenta previa,
- naştere prematură, iar
asupra fetusului:
- malformaţii congenitale,
- greutate mică la naştere,
- creşterea densităţii receptorilor nicotinici în creierul
sugarului,
- posibilitatea apariţiei unor efecte fizice şi mentale pe termen
lung,
- creşterea probabilităţii ca sugarul să devină fumător în
adolescenţă.
Toate aceste efecte sunt datorate nu atât nicotinei, cât îndeosebi
compoziţiei complexe a fumului de ţigară.

Astfel, fumul de ţigară conţine un amestec chimic complex de

produşi non-specifici ai combustiei de materii organice şi substanţe chimice
specifice arderii nicotinei şi altor componente ale ţigărilor. Se apreciază că în
fumul de ţigară există un număr de peste 5000 de compuşi chimici prezenţi.
Fumul de ţigară prezintă 2 faze, şi anume o fază gazoasă şi una de
particule (aerosoli). Faza gazoasă conţine oxizi de azot, monoxid şi bioxid
de carbon, amoniac, nitriţi, alcooli, cetone (acetona, butanona), compuşi cu
sulf (hidrogen sulfurat), hidrocarburi (benzen), aldehide (formaldehida,
acetaldehida), clorură de vinil, radicali liberi şi alţi oxidanţi (peroxid de
hidrogen, anion superoxid, peroxinitrit).
Faza de particule constă din alcaloizi (anabazina, anatabina, harman,
nicotina, nornicotina), un aşa-numit gudron şi apă. În compoziţia gudronului
intră în primul rând hidrocarburile policiclice aromatice alături de ioni
metalici (Cd, Ni, Cr, As, Be), compuşi radioactivi, fenoli, compuşi alifatici,
nitrozamine non-volatile şi radicali liberi.
Hidrocarburile policiclice aromatice se produc prin piroliza
substanţelor organice fiind emise în fum. Unele dintre ele sunt înalt
carcinogene şi mutagene, deoarece se metabolizează la metaboliţi elecrofili
alchilanţi foarte reactivi. Cel mai cunoscut compus de acest tip şi unul dintre
cei mai toxici este 3,4-benzo (a) pirenul.
O altă substanţă foarte abundentă în fumul de ţigară (de circa 1000 de
ori mai mult decât hidrocarburile policiclice aromatice) este acroleina.
Aceasta funcţionează ca un agent electrofil alchilant, fiind puternic
cancerigenă şi mutagenă, mai ales că are capacitatea să reacţioneze fără
activare metabolică iniţială.
Fumatul accelerează metabolizarea anumitor medicamente, în
particular a celor biotransformate sub acţiunea CYP1A2, precum: cafeina,
clozapina, estradiolul, flecainida, imipramina, haloperidolul, olanzapina,
pentazocina şi propranololul. Asocierea fumatului în cazul folosirii
contraceptivelor orale creşte riscul de accidente vasculare şi de infarct
miocardic la femei.
Societatea modernă abordează cu multă seriozitate problematica
fumatului, tratarea dependenţei de nicotină fiind susţinută şi de măsuri care
să conducă la o îmbunătăţire a nivelului de sănătate publică, precum:
- educaţia publicului şi informarea acestuia cu privire la
complicaţiile medicale determinate de fumat;
- interzicerea fumatului în spaţiile publice;

- dezvoltarea unor măsuri farmacoterapeutice eficiente în

programele de dezobişnuire.
Există două tipuri de terapii farmacologice aprobate pentru
dezobişnuirea de fumat, şi anume:
- înlocuirea fumatului cu produse ce asigură o cedare lentă a
nicotinei (sisteme terapeutice transdermice, spray nazal,
gumă de mestecat, lozenge, microtablete, inhalatoare);
- administrarea bupropionei, antidepresiv din clasa
aminocetonelor, ce s-a demonstrat a fi eficientă în
programele dezobişnuirii de fumat.
Aceste măsuri terapeutice se pare că sunt mai puţin eficiente la femei
decât la bărbaţi în promovarea dezobişnuirii de fumat pe termen lung.
Farmacoterapia nouă a dependenţei de nicotină include folosirea de
agonişti parţiali pe receptorii nicotinici şi vaccin cu nicotină. Un astfel de
agonist parţial selectiv pe receptorii nicotinici este vareniclina care s-a
demonstrat că atenuează simptomele din sindromul de abstinenţă şi reduce
efectele de ”recompensă” determinate de nicotină.
BIBLIOGRAFIE

Leete E., Michelson R.H. Biosynthesis of dioscorine from trigonelline in
Dioscorea hispida. Phytochemistry. 1988, 27 (12), 3793-3798
Nicotianae folium
Barik J., Wonnacott S. Molecular and cellular mechanisms of action of nicotine in
the CNS. Handb Exp. Pharmacol. 2009, 192, 173-207
Benowitz N.L. Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease and
therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009, 49, 57-71
Benowitz N.L. Clinical pharmacology of nicotine: implications for understanding,
preventing and treating tobacco addiction. Clin Pharmacol Ther. 2008, 83 (4), 531-541
Buccafusco J.J., Beach J.W., Terry A.V. Jr. Desensitization of nicotinic
acetylcholine receptors as a strategy for drug development. J. Pharmacol Exp.
Ther. 2009, 328 (2), 364-370
Bush L.P., Crowe M.W. Nicotiana alkaloids. In Toxicants of plant origin. Vol I.
Alkaloids. Ed. Cheeke P. P., CRC Press Inc., Boca Raton, 1989, 87-109

Dani J.A., Bertrand D. Nicotin acetylcholine receptors and nicotinic cholinergic

mechanism of the central nervous system. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007, 47,
699-729
Dani J.A., De Biasi M. Cellular mechanisms of nicotine addiction. Pharmacol
Biochem Behav. 2001, 70 (4), 439-446
Djordjevic M.C., Doran K.A. Nicotine content and delivery across tobacco
products. Handb Exp Pharmacol. 2009, 192, 61-82
Dome P., Lazary J., Kalapos M.P., Rihmer Z. Smoking, nicotine and
neuropsychiatric disorders. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2010, 34 (3),
295-342
Dwoskin L.P., Teng L., Buxton S.T., Crooks P.A. (S)-(-)-cotinina, the major
brain metabolite of nicotine, stimulates nicotinic receptors to evoke [3H] dopamine
release from rat striatal slices in a calcium-dependent manner. J Pharmacol Exp
Ther. 1999, 288 (3), 905-911
Ferrea S., Winterer G. Neuroprotective and neurotoxic effects of nicotine.
Pharmacopsychiatry. 2009, 42 (6), 255-265
Fletcher P.J., Lê A.D., Higgins G.A. Serotonin receptors as potential targets for
modulation of nicotine use and dependence. Prog Brain Res. 2008, 172, 361-383
Garrison G.D., Dugan S.E. Vareniclina: a first-line treatment option for smoking
cessation. Clin Ther. 2009, 31 (3), 463-491
Hays J.T., Ebbert J.O., Sood A. Efficacy and safety of varenicline for smoking
cessation. Am J Med. 2008, 121 (4/suppl.1), S32-S 42
Henningfield J.E., Shiffman S., Ferguson S.G., Gritz E.R. Tobacco dependence
and withdrawal: science base, challenges and opportunities for pharmacotherapy.
Pharmacology & Therapeutics. 2009, 123, 1-16
Kilarn S., Frangos S.G., Chen A.H., Gortler D., Dhadwal A.K., Araim O.,
Sumpio B.E. Nicotine: a review of its role in atherosclerosis. Journal of the
American College of Surgeons. 2001, 193 (5), 538-546
Koob G.F., Le Moal M. Nicotine. Neurobiology of Addiction. 2006, 243-287
Lebargy F. Nicotine dependence. Rev Pneumol Clin. 2000, 56 (3), 177-183
Mitrouska I., Bouloukaki I., Siafakas N.M. Pharmacological approaches to
smoking cessation. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2007, 20 (3), 220-
232
Mulzer K.H., Lichtenschopf A., Homeier I., Groman E. Smoking cessation with
nicotine replacement therapy (NRT)-a scientific update. Wien Med Wochenschr.
2009, 159 (1-2), 25-32
Nakajima M. Smoking behaviour and related cancer: the role of CYP2A6
polymorphisms. Curr Opin Mol Ther. 2007, 9 (6), 538-544

Papke R.L., Dwoskin L.P., Crooks P.A. The pharmacological activity of nicotine
and nornicotine on nAchRs subtypes: relevance to nicotine dependence and drug
discovery. J. Neurochem. 2007, 101 (1), 160-167
Pickworth W.B., Fant R.V. Endocrine effects of nicotine administration, tobacco
and other drug withdrawal in humans. Psychoneuroendocrinology. 1998, 23 (2),
131-141
Rodgman A., Perfetti T.A. The chemical components of tobacco and tobacco
smoke, CRC Press Taylor & Francis Group, Boca Raton, 2009, 1-916, 1173-1233
Yildiz D. Nicotine, its metabolism and an overview of its biological effects.
Toxicon. 2004, 43 (6), 619-632.

”Experienţa este cel mai dur profesor pentru că
întâi îți dă textul și apoi îți spune care era lecția.”
Vernon Law
Capitolul 9
ALCALOIZI TERPENICI
Aceşti compuşi derivă din metabolismul terpenoidic, molecula
precursoare fiind acetil-CoA prin intermediul acidului mevalonic.
HO
COOH
HO
acid mevalonic
Atomul de azot este plasat în afara nucleului propriu-zis, fiind inclus

ulterior în structura preformată prin aportul unui aminoacid.
Datorită acestor caracteristici ce privesc integrarea azotului în
heterociclu şi originea biogenetică, derivaţii din acest grup sunt clasificaţi ca
fiind pseudoalcaloizi.
Răspândire
Au fost evidenţiaţi în familiile: Actinidaceae, Apocynaceae, Asteraceae,
Buxaceae, Liliaceae, Ranunculaceae, Scrophulariaceae şi Solanaceae.
Clasificare
În funcţie de numărul unităţilor mevalonat ce participă la
configurarea structurii alcaloidice, derivaţii din acest grup sunt:
- alcaloizi hemiterpenici (cu 5 atomi de carbon);
- alcaloizi monoterpenici (cu 10 atomi de carbon);
- alcaloizi sescviterpenici (cu 15 atomi de carbon);
- alcaloizi diterpenici (cu 20 atomi de carbon);
- alcaloizi triterpenici (cu 30 atomi de carbon).

Alcaloizi terpenici
Alcaloizi hemiterpenici
Sunt incluşi aici compuşii ce conţin unităţi simple de izopren
(alcaloizii alcorneina şi pteroginina izolaţi din Alchornea sp., familia
Euphorbiaceae) (fig. 124), dar şi alcaloizii furanochinolinici.
Sunt lipsiţi de interes terapeutic.
OCH3 CH3
H2N CH C
CH2
N N C N CH3
HN CH2 CH C CH3
N
CH3
alcorneina pteroginina
Fig. 124. Alcaloizi hemiterpenici
Alcaloizi monoterpenici
Se întâlnesc în specii din familiile: Actinidaceae, Apocynaceae,
Gentianaceae, Icacinaceae şi Valerianaceae.
Unii dintre cei mai cunoscuţi alcaloizi de acest tip sunt: actinidina
(Actinidia polygama Miq.), cantleina [Cantleya corniculata (Bacc.) Howard,
Jasminum sp.] şi β-skytantina (Skytanthus acutus Meyen, Apocynaceae) (fig.
125).
OH
H
H
N
N N
actinidina cantleina β-skytantina
Fig. 125. Alcaloizi monoterpenici
Loganozida, glicozidă iridoidică importantă în biosinteza alcaloizilor

monoterpen-izochinolinici sau a celor monoterpen-indolici, nu este precursor
al alcaloizilor monoterpenici propriu-zişi.

Alcaloizi terpenici
Alcaloizi precum β-skytantina şi derivaţii săi din Tecoma stans (L.)

Juss ex Kunth (Bignoniaceae) sau actinidina par să derive dintr-un
intermediar ce precede loganozida în biogeneză.
Pentru biosinteza acestor structuri a fost propusă o succesiune de
reacţii plecând de la geraniol (fig. 126):
H H
CHO CHO
OH
H H
NH2
CHO
geraniol iridodial stereoizomer
H
N
N
actinidina
H
N
β-skytantina
Fig. 126. Biosinteza alcaloizilor monoterpenici
Cel mai cunoscut alcaloid monoterpenic este genţianina. Ea se

găseşte genuin în rădăcinile de genţiană (Gentiana lutea L., familia
Gentianaceae), dar se poate forma şi ca un artefact când se foloseşte
hidroxidul de amoniu la extracţia iridoidelor (genţiopicrozida,
swertiamarina). Unii autori consideră că precursorul genţianinei în plante
este secologanozida (fig. 127).

Alcaloizi terpenici
OGlu
OHC
H3COOC O
secologanozida
OGlu
OH
O O + NH3
O NH O N
O O OH O
genţiopicrozida genţianina
Fig. 127. Formarea genţianinei (Glu=glucozil)
Deşi pentru unii reprezentanţi s-au evidenţiat o serie de proprietăţi

farmacologice: genţianina - acţiune analgezică, antihipertensivă,
antiinflamatoare, antimalarică, antiamebiană, antibacteriană şi relaxantă
musculară; β-skytantina – acţiune tremorigenă; actinidina – acţiune
afrodisiacă, alcaloizii monoterpenici nu se folosesc în terapeutică.
Alcaloizi sescviterpenici
Derivă biosintetic dintr-un precursor de tip farnesol (C15). Prezintă o
distribuţie limitată, fiind evidenţiaţi predominant în familiile Asteraceae,
Celastraceae, Nymphaceae şi Orchidaceae.
Principalele tipuri de alcaloizi sescviterpenici sunt:
- tip dendrobinic: dendrobina (Dendrobium nobile Lindl.,
familia Orchidaceae);
- tip deoxinufaridinic: deoxinufaridina, acid nufaric (Nuphar
japonicum DC, familia Nymphaceae), tionufaridina [Nuphar
luteum (L.) Sm., familia Nymphaceae];
- tip maitolinic: maitolina, maitina [Catha edulis (Vahl)
Forssk ex Endl., Maytenus ovatus (Wall. ex Wight & Am.)
Loes, Tripterygium sp., familia Celastraceae];
- alcaloizi de tip evonină (Euonymus europaeus L., E.
verrucosus Scop., familia Celastraceae). Evonina şi
derivaţii săi sunt poliesteri ai unor polioli sescviterpenici
(evoninol).

Alcaloizi terpenici
O
H OAc
H AcO O
AcO
N N
N
H
H R
O OH OAc
O O O
dendrobina deoxinufaridina maitina (R=H); maitolina (R=OH)

(Ac=acetil)
O
AcO
O
AcO
AcO
O
OAc
OH
O
O
N O
evonina (Ac = acetil)
Alcaloizii nu prezintă interes terapeutic, dar se regăsesc în preparate

care fie condiţionează produsul vegetal, fie extracte realizate din acesta.
Alcaloizi diterpenici
Au o structură complexă, scheletul lor fiind constituit din 19 atomi de
carbon (norditerpenici) sau 20 atomi de carbon (diterpenici).
Se găsesc predominant în diferite specii din familia Ranunculaceae,
dar au fost izolaţi sporadic şi din unele Rosaceae (Spiraea), Garryaceae
(Garrya), Escalloniaceae (Anopterus) şi Asteraceae (Inula).
Alcaloizii norditerpenici sunt în general puternic oxigenaţi şi
frecvent mono- sau diesterificaţi; esterificarea se realizează predominant cu
acizii acetic şi benzoic.
Există 4 tipuri principale de alcaloizi norditerpenici:
- tip aconitină: aconitina, delfinina;
- tip licoctonină: licoctonina;

Alcaloizi terpenici
- tip pironorditerpenoidic
- tip lactonă (nucleul C): heteratizina (fig. 128).
OH OH
16 OCH3 OCH3
OCH3 12 13 OCH3
OCOC6H5 OCOC6H5
10 14
9 15 OH
2 1 11
N 8 OCOCH3 N OCOCH3
3 4 6
7
HO
H
OCH3 OCH3
H3CO H3CO
aconitina delfinina
OCH3
OCH3 OCH3 O
OCH3 C
O
N N
OH A B OH
OH
OCH3
HO OH
licoctonina heteratizina
Fig. 128. Alcaloizi norditerpenici
Alcaloizii diterpenici propriu-zişi au un grad mai redus de

oxigenare. Dependent de modul de legare a punţii C15-C16, există
următoarele tipuri structurale:
- tip atizină;
- tip delnudină;
- tip veatchină (fig. 129).
16 16 O
CH2
O
O
15 16
15
HO
N 15
N N
OH
OH
atizina delnudina veatchina
Fig. 129. Tipuri structurale de alcaloizi diterpenici

Alcaloizi terpenici
Tot în această subgrupă sunt incluşi şi alcaloizii de tip casaina şi

derivaţii săi izolaţi din specii de Erythrophyllum (Fabaceae). Aceşti compuşi
sunt din punct de vedere chimic esteri ai aminoetanolilor cu acizi diterpenici
triciclici (casani).
O O
N
HO O
casaina
Biosinteză
Plecând de la geranil-geranilpirofosfatul provenit din acidul
mevalonic, printr-o succesiune de reacţii în care este implicată şi cuplarea cu
o moleculă de 2-aminoetanol, se formează scheletul alcaloizilor de tip
atizină. Ulterior din aceştia rezultă alcaloizii de tip aconitină (fig. 130).
GGPP H H
H
H
ent-kauren
2-aminoetanol
N
N
tip atizină tip aconitină
Fig. 130. Biosinteza alcaloizilor diterpenici

(GGPP = geranil-geranilpirofosfatul)

Alcaloizi terpenici
Alcaloizii diterpenici şi mai ales cei din specii de Aconitum şi

Delphinium sunt cei mai importanţi termeni ai seriei, nu din punct de vedere
al utilităţii terapeutice, ci datorită unei toxicităţi deosebit de ridicate; astfel,
spre exemplu, doza letală de aconitină pentru un adult este de 1-3 (5) mg. De
altfel, plantele ce conţin astfel de compuşi au fost folosite din timpuri vechi
pentru obţinerea de otrăvuri puternice de vânătoare. Unele specii de
Aconitum continuă să fie utilizate în medicina tradiţională chinezească, dar
sunt supuse unui proces de ”detoxifiere„ prin îndepărtarea parţială a
alcaloizilor toxici.
Speciile de Delphinium conţin derivaţi de tip 7,8–metilendioxi-
licoctonină (deltalina) şi alcaloizi ce au un grup funcţional N-
metilsuccinimidoantranoil la C18 (metillicaconitina, nudicaulina). Aceşti din
urmă compuşi sunt de 20-100 ori mai toxici faţă de licoctonină sau
metilendioxilicoctonină. Ei acţionează ca blocanţi neuromusculari,
provocând paralizie şi insuficienţă respiratorie.
OCH3 OCH3
OCH3 OCH3
OCH3 OAc
N N
OH OH
OCH3
OH OH
OCH3 O OCH3 O OCH3
OH OCH3
O O
O O
N
O N N
O
OAc O O
deltalina (Ac = acetil) metillicaconitina nudicaulina (Ac = acetil)
Casaina şi derivaţii săi prezintă o acţiune cardiotoxică de tip digitalic.
Alcaloizi triterpenici
Singurii compuşi cunoscuţi din acest subgrup sunt dafnifilina,
codafnifilina, yuzurimina şi derivaţii lor izolaţi din specii asiatice ale genului
Daphniphyllum (D. macropodum Miq., D. teijsmanii Zoll.) (fig.131).

Alcaloizi terpenici
O O
dafnifilina: R=OCOCH3; codafnifilina: R=H
Fig. 131. Alcaloizi triterpenici
Nu prezintă utilitate terapeutică.
PRODUSE VEGETALE
IX.1. Aconiti tuber

Reprezintă rădăcinile tuberizate recoltate de la speciile Aconitum
callibotryon Rchb. şi Aconitum tauricum Wulf., din familia Ranunculaceae,
denumite popular omag.
Cele mai multe farmacopei străine oficializează specia polimorfă
Aconitum napellus L.; aceasta include în sens larg toate unităţile sistematice
cu flori albastre.
Flora României descrie complexul napellus ca fiind alcătuit din
speciile Aconitum romanicum Wol., A. tauricum Wulf. şi A. callibotryon
Rchb., în timp ce Flora Europeană include aici speciile A. napellus L., A.
firmum Rchb., A. compactum Rchb. şi A. nevadense Uechtr. ex Gayer.
Denumirea genului se referă la toxicitatea deosebită a acestor plante:
Aconitum provine de la cuvântul grecesc akoniton ce înseamnă ”fără praf”,
ce se referă la o victorie uşoară în înfruntările dintre gladiatori în care
învingătorul termina lupta în picioare, fără să fi căzut şi fără a se murdări cu
rumeguşul care acoperea arena.
Speciile de Aconitum sunt plante perene, ierboase cu rădăcini
tuberificate şi napiforme. Tulpina dreaptă şi înaltă de 80-100 cm poartă
frunze alterne, penat sectate în 3-7 segmente romboidale, care la rândul lor
sunt divizate în lobi ascuţiţi. Florile sunt grupate în raceme; ele prezintă un
Alcaloizi terpenici
periant petaloid de culoare albastră-violetă alcătuit din 5 foliole, foliola

superioară având formă de coif cu un cioc. Petalele sunt reduse la elemente
nectarifere şi ligule protejate de coif. Fructul este constituit din câteva
folicule cu numeroase seminţe trimuchiate, slab aripate.
Produsul vegetal se prezintă sub forma unor fragmente conice,
alungite şi dure, care la capătul superior au un mugure şi resturi ale tulpinilor
aeriene. Fractura este netedă şi făinoasă. Culoarea este brun-negricioasă la
exterior şi albă la interior. Gustul este dulceag, apoi iute şi iritant, urmat de o
senzaţie de amorţeală a limbii. Nu prezintă miros.
Obţinere
Tuberculii de omag se recoltează după ce planta a trecut de perioada
de înflorire, de obicei dimineaţa, când aceştia sunt mai bogaţi în principii
active. Se usucă pe cale naturală sau artificial la temperaturi care să nu
depăşească 40°C; nu este permisă uscarea speciilor de Aconitum împreună cu
alte plante în aceeaşi incintă.
Produsul vegetal conţine 0,5-1,5% alcaloizi diterpenici, concentraţia
acestora putând ajunge până la 3%. Zona geografică, specia, momentul de
recoltare, procesul de uscare sau condiţiile de depozitare sunt factori ce pot
determina variaţii importante, calitative şi cantitative, ale componentei
alcaloidice.
Alcaloizii diterpenici din tuberculii de omag sunt esteri formaţi prin
esterificarea cu diferiţi acizi a unor alcamine polihidroxilate cu schelet de tip
kauran. Alcaloidul principal, aconitina (30% din totalul alcaloidic) este
diesterul aconinei (o alcamină pentahidroxilată diterpenică) cu acizii acetic şi
benzoic. În mediu acid şi alcalin, precum şi la temperaturi mari, alcaloizii
diesteri hidrolizează eliberând aconinele corespunzătoare. Totodată, diesterii
sunt cei mai stabili în solvenţi organici tip acetonitril, dimetilsulfoxid,
dimetilformamidă, dioxan sau tetrahidrofuran.
În cantităţi mici se găsesc şi alţi alcaloizi: hipaconitina, jesaconitina,
mezaconitina, pseudoaconitina, licaconitina, napelina, neopelina, neolina.
Mezaconitina este alcaloidul principal din specia Aconitum kusnezoffi, iar în
Aconitum carmichaeli, hipaconitina şi mezaconitina, structurile majore.

Alcaloizi terpenici
OH OH
OCH3 OCH3
OCH3
OCH3
OH
OR1
OH
R3 N OH N OH
R4 OR2
HO
OCH3 H3CO OCH3

OCH3
aconitina: R1= benzil; R2= acetil; R3= etil; R4=OH; aconina

mezaconitina: R1= benzil; R2=acetil; R3=CH3; R4=OH;
hipaconitina: R1=benzil; R2=acetil; R3=CH3; R4=H
În produsul vegetal, toţi alcaloizii se găsesc sub forma sărurilor cu

acidul aconitic (anhidrocitric).
COOH
HOOC COOH
acid aconitic
Tuberculii de omag mai conţin alcaloizi de tip magnoflorină,

glicozide flavonoidice, β-sitosterol şi amidon (50-60%).
Izolare
Pentru extracţia aconitinei, materialul vegetal pulverizat se epuizează
cu alcool acidulat cu acid tartric. Extractul obţinut se concentrează sub
presiune redusă, reziduul se reia cu apă şi se alcalinizează cu bicarbonat de
sodiu. Soluţia alcalină se epuizează cu eter, iar extractul eteric se
concentrează, obţinându-se aconitina brută. Procesul de purificare a
aconitinei este laborios şi presupune treceri succesive prin solvenţi de
polarităţi diferite.
Identificare
Pulberea de omag se extrage cu apă acidulată, iar soluţia extractivă
acidă rămasă după îndepărtarea reziduului vegetal, se alcalinizează cu
bicarbonat de sodiu şi se agită cu eter în pâlnia de separare. Stratul eteric se
evaporă la sec şi se tratează, la cald, cu acid sulfuric concentrat în prezenţa
rezorcinei, când apare o coloraţie roşie-portocalie, ce trece ulterior în violet.

Alcaloizi terpenici
Dozare
Se poate efectua printr-o metodă acidimetrică directă. În acest caz,
extractul eteric amoniacal evaporat la sec, se dizolvă în alcool neutralizat şi
se titrează cu o soluţie 0,02N de acid sulfuric în prezenţa indicatorului roşu
de metil.
În medicina tradiţională chinezească, speciile de Aconitum se
folosesc de mai bine de 2000 de ani în tratamentul diferitelor afecţiuni:
sincopă, reumatism, diaree, gastroenterite, tumori, astm, tulburări endocrine,
edeme.
Cele mai cunoscute preparate pe bază de Aconitum folosite în
medicina chinezească sunt:
Denumire
Produs vegetal Specie
preparat
Fuzi Rădăcini laterale procesate
Aconitum carmichaeli Debx.
Chuanwu Rădăcini principale uscate
Zhicaowu, caowu Rădăcini Aconitum kusnezofii Reichb.
Metodele tradiţionale de prelucrare reduc toxicitatea produsului

vegetal prin descompunerea alcaloizilor diterpenici diesteri la alcaloizi
monoesteri mai puţin toxici. Unele dintre aceste procedee se bazează pe
fierberea şi macerarea combinată a produsului vegetal urmate de diferite
tehnici de uscare, precum:
- produsul vegetal fiert se macerează într-o soluţie de sare,
timp de o noapte. În continuare, materialul vegetal se usucă
şi apoi se macerează iarăşi câteva zile. Se usucă, timpul de
uscare prelungindu-se gradual în timpul procesării până ce
suficient de multă sare cristalizează pe suprafaţa produsului
vegetal;
- produsul vegetal fiert se taie în fragmente longitudinale, se
macerează timp de câteva zile în soluţie de sare, după care
se spală cu apă. Se usucă parţial la cuptor, apoi fragmentele
se expun la soare pentru uscare completă. Procedeul conferă
produsului vegetal un aspect uleios şi lucios, precum şi o
culoare similară celei a ceaiului negru;
- produsul vegetal se fierbe cu sare, se îndepărtează apoi
scoarţa şi se taie în bucăţi. Fragmentele se expun la vapori
de apă şi apoi se usucă la soare. Uneori uscarea se realizează

Alcaloizi terpenici
în curent de vapori de sulf ce conferă produsului finit o

culoare alb-gălbuie caracteristică.
Metodele moderne de procesare folosesc autoclavarea produsului
vegetal proaspăt la 127°C sub presiune (0,15MPa), timp de 60-90 minute.
În Japonia, procesul de prelucrare presupune autoclavarea rădăcinilor
la 100°C, timp de 40 minute.
În India se folosesc rădăcinile provenite de la specia Aconitum ferrox
Wallich. în tratamentul febrei, nevralgiilor şi reumatismului. Produsul
vegetal se prelucrează printr-o metodă ayurvedică extrem de interesantă:
tuberii se macerează timp de 3 zile în urina de vacă, mediul de macerare
schimbându-se în fiecare zi, prin acest proces constatându-se o diminuare a
conţinutului în alcaloizi cu circa 60%.
Toxicitatea omagului a fost cunoscută încă din Antichitate când
extracte din plantă se foloseau ca otrăvuri pentru săgeţile de luptă sau de
vânătoare, precum şi pentru înlăturarea persoanelor indezirabile. Unele surse
istorice povestesc că împăratul roman Claudius (10-54 d. Chr.) a fost otrăvit
de soţia sa Agrippina cu un preparat pe bază de Aconitum napellus ce putea
nu doar să mimeze un atac apoplectic, dar şi să determine o durere severă.
De-a lungul timpului, anumite specii de Aconitum (Aconitum
vulparia Reichb. ex Sprengel, A. lycoctonum L.) au fost utilizate pentru
otrăvirea animalelor sălbatice şi a rozătoarelor.
Atât toxicitatea, cât şi acţiunea terapeutică a produsului Aconiti tuber
sunt datorate aconitinei.
Aconitina acţionează într-o primă fază prin excitarea terminaţiilor
nervoase periferice şi a centrilor motorii din creier şi măduvă, iar apoi prin
deprimarea marcată a acestora. Ca urmare, în doze terapeutice, aconitina are
acţiune analgezică, hipotermizantă şi antitusivă. Se pare că în exprimarea
acţiunii analgezice a aconitinei şi a preparatelor de Aconitum intervine şi
modularea mai multor sisteme implicate în transmisia durerii (canale de
sodiu, receptori opioizi şi serotoninergici).
La nivel cardiac determină într-o primă fază un efect inotrop pozitiv,
urmat de fenomene de aritmie cardiacă (flutter cardiac, fibrilaţie
ventriculară). Alcaloidul deschide canalele de sodiu (din inimă şi alte
ţesuturi) sensibile la tetrodotoxină.
Pentru ceilalţi alcaloizi din Aconitum sp. au fost evidenţiate o serie de
acţiuni farmacologice ce conturează pentru preparatele din produsul vegetal
un profil de acţiune antinociceptiv, antiepileptic şi antiinflamator (tabelul
44).

Alcaloizi terpenici
Tabelul 44. Profilul farmacologic al alcaloizilor din Aconitum sp.

Alcaloid Acţiune farmacologică
aconitina • analgezie
• tahiaritmie
• bradicardie (la creşterea dozei)
• anestezie locală
• inhibarea respiraţiei
• contracţia tractului intestinal
mezaconitina • antiepileptică
• tahiaritmie, aritmie
• analgezie
• antinflamatoare
• antinociceptivă
hipaconitina • aritmogenă
• analgezică
benzoilaconitina • antiaritmică
benzoilmezaconitină • antiaritmică
benzoilhipaconitina • analgezică
• antiaritmică
higenamina • inotrop pozitivă,
• reducerea presiunii sanguine (şoareci)
• antiastmatică prin antagonism serotoninergic
songorina • antagonistă pe receptorii GABAA (şobolani)
• analgezică
• aritmogenă
• reduce presiunea sanguină
lapaconitina • antiaritmică
• analgezică
• antiepileptică
3-acetilaconitina • tahiaritmie
• dispnee
jesaconitina • analgezică
lipodeoxiaconitina • antiaritmică
napelina • antiaritmică
benzoilnapelina • antiepileptică (şobolani)
heteratizina • antiaritmică
6-benzoilheteratizina • antiepileptică
acetilaconitina • analgezică
• antiepileptică
Alcaloizi terpenici
Condiţionată sub formă de unguent 2%, aconitina s-a folosit ca

analgezic în nevralgii de trigemen, nevralgii intercostale sau sciatică, astăzi
dispărând din formulările galenice. Administrarea unui unguent cu aconitină
nu trebuia să depăşească 4 aplicaţii pe zi, deoarece resorbindu-se prin piele,
alcaloidul putea provoca intoxicaţii grave.
Intoxicaţia cu aconitină se manifestă prin apariţia de furnicături în
anumite zone ale corpului (buze, limbă, faţă, gât, membre), vertij, miastenie,
parestezii, dureri puternice în membre, hipotermie, diaree, vomă, tulburări de
ritm cardiac şi vizuale (vedere colorată în galben sau verde). Neavând
antidot, aceste intoxicaţii sunt cel mai adesea letale. Dozele letale la adulţi
sunt de 1-5 mg aconitină p.o. şi 10 g produs vegetal.
Actual, alcaloidul se foloseşte doar pentru inducerea aritmiilor
experimentale pe modele animale.
Sub formă de tinctură (cu cel mult 0,055% alcaloizi), produsul
vegetal a fost folosit intern ca antitusiv şi în afecţiuni respiratorii. Astăzi,
produsul vegetal intră în componenţa unor remedii homeopatice.
BIBLIOGRAFIE
Batbayar N., Enkhzaya S., Tunsag J., Batsuren D., Rycroft D.S., Sproll S.,
Bracher F. Norditerpenoid alkaloids from Delphinium species. Phytochemistry.
2003, 62 (4), 543-550
Crombie L., Crombie W.M.L., Whiting D.A. Alkaloids of Khat (Catha edulis). In
The Alkaloids, vol. 39. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., San Diego, 1990, 139-162
Dobelis P., Madl J.E., Pfister J.A., Manners G.D., Walrond J.P. Effects of
Delphinium alkaloids on neuromuscular transmission. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999, 291 (2), 538-546
Gardner D.R., Panter K.E., Pfister J.A., Knight A.P. Analysis of toxic
norditerpenoid alkaloids in Delphinium species by electrospray, atmospheric
pressure chemical ionization and sequential tandem mass spectrometry. J Agric
Food Chem. 1999, 47, 5049-5058
Kobayashi J., Morita H. The Daphniphyllum alkaloids. In The Alkaloids, vol. 60.
Ed. Cordell G.A., Elsevier Academic Press., San Diego, 2003, 165-203
Kogure N., Nozoe A., Kitajima M., Takayama H. Nupharic acid, a new
sesquiterpene alkaloid from Nuphar japonicum. Heterocycles. 2009, 79 (1), 1101-1105
Kwak W. J., Kim J. H., Ryn K. H., Cho Y.B., Jeon S. D., Moon C. K. Effects of
gentianine on the production of pro-inflammatory cytokines in male Sprague-Dawley
rats treated with lippolysaccharide (LPS). Biol Pharm Bull. 2005, 28 (4), 750-753
Matsuda H., Morikawa T., Oda M., Asao Y., Yoshikawa M. Potent anti-metastatic
activity of dimeric sesquiterpene thioalkaloids from the rhizome of Nuphar pumilum.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2003, 13 (24), 4445-4449

Alcaloizi terpenici
Olsen J.D., Manners G.D. Toxicology of diterpenoid alkaloids in rangeland

larkspur Delphinium spp.). In Toxicants of plant origin, vol. I – Alkaloids. Ed.
Cheeke P.R., CRC Press, London, 1989, 292-311
Polya G.M. Biochemical targets of plant bioactive compounds: a pharmacological
reference guide to site of action and biological effects, CRC Press, Boca Raton,
2000, 9
Popov S.S., Marekov N.L., Do T.N. In vitro transformations of gentiopicroside
and swertiamarin. J. Nat. Prod., 1988, 51 (4), 765-768
Schaneberg B.T., Green D.K., Sneden A.T. Dihydroagarofuran sesquiterpene
alkaloids from Maytenus putterlickoides. J Nat Prod. 2001, 64 (5), 624-626
Sainsbury M. Pyridine and piperidine alkaloids. In Supplements to the 2nd edition of
Rodd’s chemistry of carbon compounds, vol. IV (Heterocyclic compounds), part G. Ed.
Ansell M.F., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1987, 174-179; 187-189
Sévenet T., Pusset J. Alkaloids from the medicinal plants of New Caledonia. In
The Alkaloids, vol. 48. Ed. Cordell G.A., Academic Press., San Diego, 1996, 1-66
Shizuri Y., Wada H., Yamada K., Hirata Y. The structures of evonine and
neoevonine alkaloids obtained from Euonymus sielboldiana Blume. Tetrahedron.
1973, 29 (3), 1773-1794
Singh A. Phytochemicals of Gentianaceae: a review of pharmacological
properties. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology.
2008, 1 (1), 33-36
Taylor I.F., Watson W.H. Polyhydroxy components of Celastraceae alkaloids. The
structure of euonyminol, C5H26O10. Acta Cryst. 1977, B33, 3176-3180
Wang F.-P., Liang X.-T. C20-diterpenoid alkaloids. In The Alkaloids, vol. 59. Ed.
Cordell G.A., Elsevier Science, San Diego, 2002, 2-261
Wangh H., Zhao T., Che C.-T. Dendrobine and 3-hydroxy-2-oxodendrobine from
Dendrobium nobile. Journal of Natural Products. 1985, 48 (5), 796-801
Zhao P.J., Gao S., Fan L.M., Nie J.L., He H.P., Zeng Y., Shen Y.M., Hao X.J.
Approach to the biosynthesis of atisine-type diterpenoid alkaloids. J Nat Prod.
2009, 72 (4), 645-649
Aconiti tuber
Singhuber J., Zhu M., Prinz S., Kopp B. Aconitum in traditional chinese
medicine - a valuable drug or an unpredictable risk? Journal of
Ethnopharmacology. 2009, 126, 18-30
Xu H., Hideko A., Masakazu H., Zhang L., Hiroshi S., Kazuo H. Pain-relieving
effects of processed Aconiti tuber in CCl-neuropathic rats. Journal of
Ethnopharmacology. 2006, 103 (3), 392-397.

”Cheia tuturor ştiinţelor este semnul de întrebare;
toate descoperirile le datorăm întrebării: cum?
Înţelepciunea în viaţă, constă, poate, în a te întreba
mereu de ce?”
Honoré de Balzac
Capitolul 10
ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS

Genul Taxus cuprinde mai multe specii răspândite în areale
geografice de pe întreg globul (tabelul 45).
Tabelul 45. Distribuţia diferitelor specii de Taxus

Specie Zona de răspândire
Taxus baccata L., tisa Europa
T. brevifolia Nutt., tisa de Pacific Coasta Nord-Vestică a SUA
T. canadensis Marshall Canada
T. celebica (Warb.) H.L.Li Asia
T. chinensis (Rehder & E.H. Wilson) Rehder China
T. cuspidata Siebold & Zucc. Japonia
T. floridana Nutt. ex Chapm. Florida (SUA)
T. globosa Schltdl. Mexic
T. wallichiana Zucc. India (zona munţilor Himalaya)
Speciile de Taxus sunt arbori sau arbuşti ce pot atinge înălţimi de 1-

40 m. Sunt de obicei plante dioice, dar ocazional indivizii pot fi variabil
monoici. Prezintă o scoarţă roşie–brună cu un ritidom brun-cenuşiu ce se
exfoliază sub formă de plăci sau solzi. Frunzele sunt lineare, plate,
acuminate la vârf, de culoare verde-închis pe faţa superioară şi verde-pal pe
faţa inferioară. Florile mascule sunt conuri globuloase cu 6-14 stamine
protejate de un periant format din bractei albe sau roşii. Florile femele sunt
alcătuite dintr-un ax scurt acoperit de bractei ce prezintă la vârf un singur
ovul.

Alcaloizi din specii de Taxus
Sămânţa ovoidă este acoperită incomplet de un înveliş cărnos, de

culoare roşie, denumit aril, ce constituie singura parte netoxică a plantei.
Plantele din genul Taxus sunt cunoscute din timpuri antice, fiind
renumite pentru toxicitatea lor. Grecii antici credeau că aceste plante sunt
atât de toxice încât era suficient să treci pe lângă ele pentru a fi în pericol.
Celţii foloseau plantele din genul Taxus ca otravă pentru săgeţi în
perioada războaielor galice, dar şi în scop de suicid.
Taxus baccata (tisa) era considerat un arbore sacru şi un simbol al
nemuririi de către druizi.
Planta apare menţionată în scrierile lui Homer (aproximativ secolul al
VIII-lea î. Hr.) şi Virgil (70-19 î. Hr.), proprietăţile sale toxice fiind amintite
şi în opera lui Shakespeare (1564-1616) sau mai recent în povestirile
poliţiste ale scriitoarei britanice Agatha Christie (1890-1976). La om, doza
letală este de 50-100 g frunze de tisă, moartea producându-se ca urmare a
stopului cardiac.
Datorită arilului de culoare roşie, atractiv pentru copii, s-au semnalat
cazuri de intoxicare accidentală cu fructe de tisă, sămânţa fiind toxică.
Interesul deosebit pentru plantele de Taxus a început să se manifeste
în comunitatea ştiinţifică şi medicală odată cu izolarea din Taxus brevifolia
Nutt. a taxolului sau paclitaxelului cum a fost denumit ulterior, un alcaloid
antitumoral cu mecanism unic de acţiune. În anul 1967, în cadrul unui
program amplu de identificare a unor noi agenţi naturali cu potenţial
antitumoral, screening realizat sub egida Institutului Naţional de Cancer din
SUA, doi cercetători chimişti americani, Wall M.E. şi Wani M.C. reuşesc să
izoleze din scoarţele de Taxus brevifolia (tisa de Pacific) alcaloidul
diterpenic pe care l-au denumit taxol.
Iniţial, specia a atras atenţia asupra sa, datorită constatării, că în
anumite insule din Pacific, unde femeile beau zilnic o infuzie de Taxus
brevifolia, incidenţa cancerului de sân şi ovarian era extrem de scăzută.
Evidenţierea potenţialul de activitate antitumorală, dar mai ales
descoperirea mecanismului unic de acţiune au condus la o intensificare a
cercetărilor privind taxolul şi introducerea acestuia în practica medicală, la
începutul anilor ′90 (tabelul 46). Când substanţa a fost comercializată pentru
prima dată de către firma Bristol-Myers Squibb, numele generic al
compusului a fost modificat în paclitaxel, taxolul fiind denumirea
produsului comercial.

Tabelul 46. Cronologia descoperirii şi dezvoltării taxolului (paclitaxel) ca

medicament anticanceros
An/Perioadă de
Etape de evoluţie
timp
1962 • colectarea materialului vegetal = scoarţe de Taxus
brevifolia de pe coasta de nord-vest a SUA
1967 • izolarea taxolului de către Wall M.E. şi Wani M.C.
(Research Triangle Park, Carolina de Nord)
1971 • apare pentru prima dată publicată structura chimică a
taxolului
1974 • evidenţierea acţiunii taxolului în melanomul B16 la
şoareci
1978 • demonstrarea la şoareci a unei activităţi moderate în
leucemii
1979 • stabilirea mecanismului de acţiune de către Horwitz S. şi
colab. (Albert Einstein College of Medicine, New York)
1982 • aplicarea documentaţiei pentru iniţierea testărilor clinice
la oameni
1984 • debutul fazei I de testări clinice
1985 • debutul fazei II de testări clinice
1989 • demonstrarea activităţii în cancerul ovarian avansat
(John Hopkins Medical Group)
1989 • alegerea firmei Bristol-Myers Squibb pentru
comercializarea taxolului; aceasta îi modifică denumirea
generică în paclitaxel, numele de taxol fiind cel rezervat
medicamentului comercializat
1990-1993 • producerea pe scară largă a taxolului
1992 • aprobarea FDA pentru utilizarea în cancerul ovarian
refractar
1990-1994 • dezvoltarea de tehnologii eficiente pentru semisinteza
taxolului din 10-dezacetilbaccatina III
1993 • descoperirea faptului că taxolul este sintetizat de o serie
de fungi de pe speciile de Taxus şi de unii fungi
endofitici (Nodulisporium sylviforme)
1994 • sinteza totală a taxolului de Holton R.A. şi colab.
(Florida State University-Tallahassee, Florida);
Nicolaou K.C. şi colab. (Scripps Research Institute-La
Jolla, California)
1994 • aprobarea utilizării taxolului în cancerul de sân
metastazat

Recunoaşterea valorii speciilor de Taxus a fost consemnată şi prin

plasarea unei plăci de atestare în Gifford Pinchot National Forest, statul
Washington, SUA, în apropierea locului unde s-a efectuat recoltarea
produsului vegetal din care s-a izolat pentru prima dată taxolul.
Frunzele şi tulpinile speciilor de Taxus conţin o varietate largă de
metaboliţi: compuşi diterpenici alcaloidici şi non-alcaloidici cu nucleu
taxanic, biflavonoide, proantocianidoli, lignane, glicozide cianogenetice,
polizaharide şi acizi graşi.
Cei mai importanţi compuşi din punct de vedere al utilităţii
terapeutice şi aplicabilităţii practice sunt derivaţii cu nucleu taxanic. Ţinând
cont de structura chimică imediată, aceştia se clasifică în următoarele
categorii:
- taxoide cu nucleu normal. Sunt alcaloizi diterpenici cu nucleu
taxanic normal. Acest nucleu taxanic este constituit dintr-un sistem
de 3 cicluri condensate cu câte 6/8/6 atomi de carbon (fig. 132).
10 9 19
18 7
12 11 16
8 6
13 15
17 4 5
3
14 1
2
20
Fig. 132. Nucleul taxanic
Paclitaxelul şi derivaţii săi sunt incluşi în această categorie, specific

structurii lor fiind prezenţa unui ciclu oxetanic ataşat la atomii C4, C5
şi a atomului de azot inclus într-o catenă laterală la C13. Molecula
paclitaxelului prezintă 11 centri de stereoizomerie, iar izomerul activ
este (-)-paclitaxelul (fig. 133).
C6H5
OAc O OH
O NH O
10 9
12 11 7
16 8 6
2'
H 5C 6 3' 1' O 13 A 15 17 3
C
5
1 4
OH 14 2 O
H
OH OAc
O
H5C6 O
Fig. 133. Structura chimică a (-)-paclitaxelului (Ac = acetil)

Unii autori încadrează taxoidele normale ca fiind pseudoalcaloizi de

tip diterpen esteri, alţii ca fiind amide diterpenice.
Concentraţia taxolului este mai mică în ramurile din vârful
arborelului decât în cele de la baza trunchiului; totodată, se găseşte în
cantitate mai mare în scoarţe decât în frunze.
- taxoide cu nucleu rearanjat. Pot fi constituite dintr-un sistem de 3
cicluri condensate:
o cu câte 5/7/6 atomi de carbon: 11 (15 →1)-abeotaxani
(nortaxoide) (brevifoliol, taxchinina A, wallifoliol),
o cu câte 6/10/6 atomi de carbon: 2 (3 →20)-abeotaxani (taxina
A, 2-dezacetiltaxina A).
OBz OAc OAc
11
HO
1
OH
15
OH H
schelet de 11 (15 →1)-abeotaxan brevifoliol

O
HO
OH
O N(CH 3)2
AcO
3
1 O
C 6H 5
2 20 OAc
OH
schelet de 2 (3 →20)-abeotaxan taxina A
(Ac = acetil; Bz = benzil)
Au fost evidenţiate şi structuri de taxoide constituite dintr-un sistem
tetraciclic cu câte 6/5/5/6 atomi de carbon sau un sistem biciclic cu
câte 6/12 atomi de carbon (taxuspina U).
OAc OH
OAc
AcO
OAc
OH
OH
taxuspina U (Ac= acetil)

- 3,11-ciclotaxani. Scheletul de bază taxanic prezintă o punte între

atomii C3 şi C11. Lipseşte ciclul oxetanic, la C4 fiind substituită o
grupare metilen.
11
H
schelet de 3,11-ciclotaxan
- taxicin esteri. Se caracterizează prin prezenţa unei grupări cetonice

la C13, o grupare ester la C5, C9 şi o grupare metilen la C4. Ciclul
oxetanic este absent (fig. 134).
AcO OAc
9
H
O 13 5
4
OR1
R
OAc CH2
20
Fig. 134. Structura de taxicin esteri
- diterpene nonalcaloidice cu nucleu taxanic normal: baccatina III, 10-

dezacetilbaccatina III şi derivaţii lor. Se întâlnesc în majoritatea speciilor
de Taxus. Nu mai prezintă la C13 catena laterală cu atomul de azot.
10-dezacetilbaccatina III este un derivat important deoarece serveşte
ca materie primă pentru obţinerea taxolului prin semisinteză, ea însăşi
extrăgându-se nu din scoarţe, ci din frunze, care reprezintă un produs
regenerabil.
OR3 O R
2
10 R1
H
HO 13
O
R4 OH OAc
OCOC6H5
baccatina III: R1, R4 =H; R2=OH; R3=acetil;
10-dezacetilbaccatina III: R1, R3, R4 = H; R2 =OH
(Ac = acetil)

- taxinele reprezintă un amestec de 7 constituenţi, principali fiind

taxinele A şi B. Structura de bază este nucleul taxanic normal sau
abeotaxanic, ciclul oxetanic lipseşte, iar C5 este esterificat cu un
aminoacid (fig. 135). Se găsesc în toate organele plantelor (0,4-0,7% în
materialul vegetal proaspăt), cu excepţia arilului. Speciile Taxus
baccata şi T. cuspidata sunt mai bogate în astfel de constituenţi
comparativ cu T. brefivolia. Taxinele nu au acţiune antitumorală, dar
conferă toxicitate produsului vegetal, fiind cardiotoxice. Ele determină
tulburări de ritm severe (bradicardie, tahicardie ventriculară şi/sau
fibrilaţie), hipotensiune, bloc atrio-ventricular, tulburări respiratorii şi
neuromusculare. Mecanismul cardiotoxicităţii taxinelor presupune o
alterare a conductanţei canalelor de calciu şi sodiu.
O
HO
OH
O N(CH 3)2
AcO
O
C6H5
OAc
OH
Fig. 135. Taxina A (Ac = acetil)
Biosinteză
În plante, taxanii se obţin din acetil-CoA, pe calea acidului
mevalonic; farnesilpirofosfatul şi izopentenilpirofosfatul fiind intermediari
iniţiali în secvenţa de reacţii biosintetice, ce implică printre altele cuplare,
ciclizare, hidroxilare la C5, acilare, benzoilare şi acetilare (fig. 136).
Farnesilpirofosfat + izopentenilpirofosfat → geranil-geranilpirofosfat →

taxa-4(5), 11(12)-diena → taxa-4(20),11(12)-dien-5α-il-acetat → taxadien-
5α, 10β-diol monoacetat → → → 2-debenzoiltaxan → 10-dezacetilbaccatina
III → baccatina III → taxol
Fig. 136. Biosinteza taxolului
Taxoidele au caracter lipofil şi se pare că se acumulează în

compartimentele extracitoplasmatice (pereţi celulari), nefiind sechestrate în
compartimentele celulare (vacuole, plastide), aceasta constituind şi un mijloc
de protecţie a plantei faţă de toxicitatea unora dintre aceşti derivaţi.

Spre deosebire de colchicină sau alcaloizii din Catharanthus roseus
care inhibă polimerizarea tubulinei, paclitaxelul acţionează antimitotic prin
stabilizarea microtubulilor. El se leagă de subunitatea β a heterodiamerului
tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării acestora.
În acest mod celulele canceroase nu mai au capacitatea de a se divide,
diviziunea celulară fiind blocată în stadiul G2/M. Totodată, paclitaxelul
induce formarea de ”şiruri” sau ”mănunchiuri” anormale pe tot parcursul
ciclului celular, precum şi multipli asteri de microtubuli în timpul mitozei.
Prezintă un spectru antineoplazic larg, fiind activ în cancerul de sân şi
ovarian, cancerul pulmonar şi de prostată, sarcom Kaposi şi melanom
malign. Se foloseşte îndeosebi ca tratament de primă linie în cancerul
ovarian la pacientele în stadiu avansat sau cu boală reziduală. Se indică de
asemenea în cancerele metastazate de sân şi ovariene, după eşecul terapiei
standard.
Pentru realizarea interacţiunii cu tubulina, molecula taxolului trebuie
să adopte o anumită conformaţie. Se consideră că o asociere slabă cu
tubulina se datorează printre altele şi existenţei unui număr mare de
conformeri aşa-zis non-productivi. Astfel, spectrele RMN ale taxolului în
diferite soluţii au evidenţiat că în solvenţii non-polari, taxolul adoptă în
principal o conformaţie în care funcţia 2-benzoil şi grupul N-benzoil din
catena laterală (C3′) se asociază (conformaţie non-polară), în timp ce în apă
şi solvenţii polari, taxolul adoptă un set de conformaţii ”hidrofob-colapsate”,
în care gruparea fenil de la C3′ este orientată către grupul 2-benzoil.
Actual se apreciază că o conformaţie în formă de T a taxolului
corespunde unei mai bune legări de tubulină. În această conformaţie,
gruparea 2-benzoil se plasează între cele două grupări fenil de la C3′ din
catena laterală, la rândul lor acestea fiind situate echidistant.
Pentru exercitarea acţiunii antitumorale sunt esenţiale următoarele
elemente structurale din molecula taxolului:
• prezenţa ciclului oxetanic;
• ciclurile A şi C constituite din câte 6 atomi de carbon;
• grupul aciloxi la C2;
• grupul N-acil la C3′ din catena laterală;
• funcţia hidroxil liberă din catena laterală (C2′).

C6H5
OAc O
O OH
NH O 10
12 11 16 9
H5C6 3' 2' 13 8 7 6
1' O A 15
1 17 3 C 5
4
OH 14 2 O
OH H
O OAc
H5C6
O
ciclu oxetanic
Diferitele modificări structurale ale moleculei taxolului influenţează

variat activitatea antitumorală.
Astfel, acţiunea este îmbunătăţită prin:
• reducerea grupării cetonice de la C9;
• înlocuirea grupului 2-benzoil cu radicali benzoil orto- sau
metasubstituiţi;
• substituirea cu alte funcţii esterice la C4;
este redusă prin:

• îndepărtarea grupului acetat de la C4;
• înlocuirea grupului 2-benzoil cu radicali benzoil para-
substituiţi:
• substituirea atomului de oxigen din ciclul oxetanic cu un atom
de S;
şi este anulată prin:

• contracţia ciclurilor A sau C;
• deschiderea ciclului oxetanic.
Nu este influenţată activitatea prin următoarele modificări:

• esterificarea, epimerizarea sau eliminarea funcţiei hidroxil din
poziţia C7;
• eliminarea grupului acetil sau acetiloxi din poziţia C10;
• hidroxilarea atomului C14
• funcţia hidroxil de la C1 favorizează acţiunea, dar nu este
esenţială;
• substituirea grupului fenil din catena laterală (C3′) sau
înlocuirea lui cu radicali alchenil.
Esterificarea grupului hidroxil din catena laterală (C2′) conduce la

pierderea acţiunii de stabilizare a microtubulilor, dar se păstrează
proprietăţile citotoxice.
Farmacocinetica taxanilor este complexă prin formulările lor diferite.
Se metabolizează sub acţiunea enzimelor hepatice CYP450 şi se elimină
predominant biliar (tabelul 47).
Tabelul 47. Caracteristici farmacocinetice ale paclitaxelului
Parametru farmacocinetic Paclitaxel

Doză şi schemă de tratament 135-175 (250) mg/m2, 3 ore perfuzie la fiecare
3 săptămâni
Legarea de proteine plasmatice mai mare de 95%
Timp de înjumătăţire (T1/2) 11,5 ore
Distribuţie tisulară extinsă, exceptând SNC
Principalele reacţii adverse ale paclitaxelului sunt: mielodepresie

(factor limitativ al dozei), nevrite periferice, alergie, astenie, bradicardie,
aritmii ventriculare, tulburări digestive şi gastrointestinale (greaţă, vomă,
pierderea apetitului, modificarea tonusului intestinal), tuse, dificultăţi de
înghiţire, dispnee, alopecie, mialgii şi artralgii. Unele dintre aceste efecte
sunt asociate cu excipientul Cremophor EL (ulei de ricin polietoxilat) folosit
la formularea pentru administrarea parenterală a paclitaxelului, alcaloidul
nefiind solubil în apă. Incidenţa şi intensitatea reacţiilor de hipersensibilitate
acută determinate de Cremophor EL sunt diminuate semnificativ de
premedicaţia cu dexametazonă şi antihistaminice; de fapt, această
premedicaţie se constituie în parte integrantă a tratamentului cu paclitaxel.
Insuficienţa hepatică contraindică administrarea medicamentului.
Alte contraindicaţii ale paclitaxelului sunt antecedente de hipersensibilitate
la substanţă sau la alte medicamente condiţionate în Cremophor EL,
neutropenie bazală mai mică de 1500/mm3, sarcina şi alăptarea.
Asocierea paclitaxelului cu diferite medicamente se poate solda cu
interacţiuni importante care presupun modificarea posologiei uneia sau alteia
dintre substanţele asociate (tabelul 48).

Tabelul 48. Interacţiuni semnificative clinic între paclitaxel şi alte

medicamente asociate
Medicament Interacţiune Observaţii

doxorubicin • scăderea clearance-ului Se administrează doxorubicina
doxorubicinei anterior paclitaxelului.
cisplatina • scăderea clearance-ului Taxanii se administrează la 24
taxanilor ore după cisplatină.
carboplatina • creşterea clearance-ului -
carboplatinei; scăderea
trombocitopeniei
anticonvulsivante • scăderea concentraţiei Creşterea dozei de taxani.
plasmatice şi creşterea
clearance-ului taxanilor
warfarina • creşterea concentraţiei Scăderea dozei de warfarină.
plasmatice de warfarină
gemcitabina • creşterea nivelului Scăderea dozei de gemcitabină.
plasmatic de
gemcitabină
Extracţia paclitaxelului din arborii ce cresc în flora spontană este

limitată prin comparaţie cu numărul de arbori necesar pentru obţinerea unor
cantităţi suficiente de substanţă pentru industria de medicamente.
Prin sacrificarea unui arbore de 100 de ani se obţin 3 kg scoarţă din care
rezultă 300 mg paclitaxel.
De altfel în anul 2008, Organizaţia Internaţională a Grădinilor

Botanice din 120 ţări a inclus speciile de Taxus pe o listă de 400 plante
medicinale pe cale de dispariţie datorită exploatării abuzive. Plecând de la
aceste aspecte s-au căutat şi au început să se aplice şi căi alternative de
obţinere a taxolului, precum:
- obţinerea din diferite alte organe şi alte specii de Taxus;
- semisinteza din precursori: baccatina III sau 10-
dezacetilbaccatina III;
- conversia taxinei B în taxoizi activi;
- sinteza totală;
- obţinerea prin biotehnologii din culturi de celule şi ţesuturi
de Taxus sau din microorganisme;
- obţinerea prin semisinteză sau sinteză a unor analogi ai

paclitaxelului cu activitate similară sau îmbunătăţită şi
toxicitate mai redusă.
Derivaţi ai paclitaxelului
Prin semisinteză sau prin elaborarea unor formulări noi ale
paclitaxelului, s-au obţinut compuşi care prezintă calităţi farmacologice şi
farmacocinetice îmbunătăţite, dar majoritatea se află în diferite etape de
testare preclinică şi clinică. Singurii derivaţi care sunt aprobaţi pentru a fi
utilizaţi în terapeutică sunt docetaxelul şi abraxanul.
• Docetaxel (fig. 137). Este mult mai solubil în apă şi inhibă mai
puternic depolimerizarea microtubulilor. Se indică în carcinomul
mamar avansat şi metastazat rezistent la chimioterapia
antitumorală, cancer ovarian, cancer de prostată (ce nu răspunde
la tratament hormonal), cancer pulmonar non-microcelular,
adenocarcinom gastric, cancer cerebral în stadiu avansat.
Caracteristicile farmacocinetice sunt asemănătoare paclitaxelului
(metabolizare hepatică, eliminare biliară, legare de proteine
plasmatice mai mare de 90%, T1/2 = 12 ore, distribuţie tisulară
extinsă, cu excepţia SNC). Se administrează în doză de 75-
100 mg/m2, perfuzie timp de o oră la fiecare 3 săptămâni.
Reacţiile adverse includ edeme periferice, ascite, rash eritematos
maculopapular la nivelul braţelor şi mâinilor, stomatite,
fenomene digestive, descuamarea superficială a pielii, modificări
la nivelul unghiilor, astenie, alopecie, neuropatie periferică,
neutropenie.
O OH
O HO
(CH 3)3CO NH O H
O
H5C6 O H
OAc
OH OCOC6H5
OH
Fig. 137. Structura chimică a docetaxelului (Ac = acetil)
• ABI-007 (abraxan). Reprezintă o formulare în care

nanoparticulele de paclitaxel sunt stabilizate cu albumină. Are

avantajul că rezolvă insolubilitatea în apă a paclitaxelului.

Totodată, studii in vivo au evidenţiat o eficacitate superioară a
formulării, în special în cancerul de sân, ovarian şi de colon,
fiind eliberată cu 50% mai multă substanţă activă în celulele
tumorale. Reacţiile adverse constau în neuropatie, stomate şi
keratopatie superficială. Doza obişnuită este de 260 mg/m2,
perfuzie timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.
• DJ-927 este un nou derivat taxanic care are avantajul unei
mai bune solubilităţi în apă şi unei biodisponibilităţi orale
superioare. Manifestă o acţiune antitumorală puternică,
principală reacţie adversă fiind mielosupresia.
• CT-2103 (Xyotax) este un conjugat al paclitaxelului cu poli-
L-glutamat, derivat de circa 80000 de ori mai hidrosolubil
decât paclitaxelul ca atare. În studii preclinice, derivatul a
demonstrat o activitate antitumorală excelentă în cancerul de
sân şi ovarian. Efectele adverse principale sunt: neutropenia
şi neuropatia.
• BAY 59-8862 este un analog semisintetic al paclitaxelului
obţinut din 14-hidroxil-10-dezacetilbaccatina III extrasă din
Taxus wallichiana. În studii preclinice, derivatul a evidenţiat
un profil farmacologic îmbunătăţit prin comparaţie cu
paclitaxelul, în ceea ce priveşte eficacitatea şi tolerabilitatea.
Reacţiile adverse principale sunt neutropenia, greaţa, voma şi
neuropatia.
• RPR 109881A reprezintă un derivat semisintetic taxoid
obţinut din 10-dezacetilbaccatina III. Prezintă un spectru larg
de activitate faţă de câteva linii celulare tumorale, incluzând
leucemia P-388 rezistentă la docetaxel. Cele mai importante
reacţii adverse sunt: neutropenie, diaree şi neuropatie
moderată.
• DHA-paclitaxel este un conjugat al acidului docosahexanoic
(DHA) cu paclitaxelul. Prezintă avantajul de a creşte (de circa
6 ori) cantitatea de paclitaxel eliberată în celulele tumorale;
are o acţiune mai intensă şi un indice terapeutic mai bun.
• BMS-784476. Din punct de vedere chimic este 7-metil-
tiometileterul paclitaxelului. Se caracterizează printr-o
solubilitate mai bună în apă, o durată mai mică de
administrare şi lipsa unor reacţii alergice severe. Fazele I şi II
de testare clinică au evidenţiat o activitate ce pare a fi
superioară taxanilor clasici.

• ANG 1005 reprezintă un complex între o moleculă peptidică

(Angiopep) şi 3 molecule de paclitaxel. Se găseşte în prima
fază de testare clinică.
Pe lângă aplicaţiile terapeutice, paclitaxelul se foloseşte şi în
cercetările biomedicale şi biologice ca stabilizator al microtubulilor.
- Abraxane® (Abraxis BioScience Limited, Marea Britanie), flacon cu
100 mg paclitaxel sub forma complexului paclitaxel + albumină,
pulbere sterilă liofilizată pentru suspensie perfuzabilă ce se
reconstituie înainte de utilizare. După reconstituire fiecare ml de
suspensie conţine 5 mg de paclitaxel. Reconstituirea se realizează
prin adaosul a 20 ml de soluţie de clorură de sodiu 0,9% pentru
perfuzie într-un flacon de Abraxane, în timp de cel puţin 1 minut.
- Taxol® (Bristol-Myers Squibb, Marea Britanie), flacon cu 5 ml
soluţie vâscoasă ce trebuie diluată înaintea perfuzării cu un lichid
adecvat de uz parenteral. 1 ml soluţie sterilă conţine 6 mg paclitaxel
în 527 mg Cremophor EL şi 49,7% (V/V) alcool absolut.
- Taxotere® (Aventis Pharma S.A, Franţa), cutie cu flacon unidoză şi
flacon cu solvent. Flaconul unidoză conţine 0,5 ml dintr-o soluţie de
docetaxel 40 mg/ml în polisorbat 80. Flaconul cu solvent conţine
1,5 ml soluţie 13% m/m etanol (95%) în apă pentru preparate
injectabile.
BIBLIOGRAFIE
Alloatti G., Penna C., Gallo M.P., Levi R.C., Boniberdelli E., Appendino G.
Differential effects of paclitaxel and derivatives on guinea pig isolated heart and
papillary muscle. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.
1998, 284 (2), 561-567
Attard G., Greystoke A., Kaye S., De Bono J. Update on tubulin-binding agents.
Mise au point sur les agents antimicrotubules. Pathologie Biologie. 2006, 54, 72-84
Baker A.F., Dorr R.T. Drug interactions with the taxanes: clinical implications.
Cancer Treatment. 2001, 27 (4), 221-233
herbs, plants and venomous animals, John Wiley & Sons Inc., Hoboken, 2008, 899-
902
Blechert S., Guenard D. Taxus alkaloids. In The Alkaloids, vol. 39. Ed. Brossi A.,

Chemler J.A., Koffas M.A.G. Metabolic engineering for plant material natural
product biosynthesis in microbes. Current Opinion in Biotechnology. 2008, 19,
597-605
trials. In Modern alkaloids: structure, isolation, synthesis and biology. Eds.
Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O., Wiley V.C.H Verlag GmbH &Co.,
Weinheim, 2008, 33-36
Floss H.G., Mocek U. Biosynthesis of taxol. In Taxol. Science and applications.
Ed. Suffness M., CRC Press LLC, Boca Raton, 1995, 191-209
Gligorov J., Lotz J.P. Preclinical pharmacology of the taxanes: implications of the
differences. The Oncologist. 2004, 9 (suppl. 2), 3-8
Hait W.N., Rubin E., Alli E., Goodin S. Tubulin targeting agents. Update on
Cancer Therapeutics. 2007, 2, 1-18
Hosoyama H., Inubushi A., Katsui T., Shigemori H., Kobayashi J. Taxuspines
U, V and W, new taxane and related diterpenoids from the Japanese yew Taxus
cuspidata. Tetrahedron. 1996, 52 (41), 13145-131150
Hotta K., Ueoka H. New cytotoxic agents: a review of the literature. Critical
Reviews in Oncology/Haematology. 2005, 55, 45-65
Jaziri M., Vanhaelen M. Bioactive taxoid production from natural sources. In
Bioactive compounds from natural sources. Isolation, characterisation and
biological properties. Ed. Tringali Corrado, Taylor & Francis Group Inc., New
York, 2001, 283-305
Itokawa H. Taxoids occurring in the genus Taxus. In Taxus - The genus Taxus.
Eds. Itokawa H., Lee K.H, Taylor & Francis Inc. London, New York, 2003, 35-79
Kingston D.G.I. The shape of things to come: structural and synthetic studies of
taxol and related compounds. Phytochemistry. 2007, 68, 1844-1854
Kingston D.G.I. History and chemistry. In Paclitaxel in cancer treatment. Eds.
McGuire W.P., Rowinsky E.K, Marcel Dekker Inc., New York, 1995, 1-35
Molyneux R.J., Lee S.L., Gardner D.R., Panter K.P., James L.F.
Phytochemicals: the good, the bad and the ugly? Phytochemistry. 2007, 68, 2973-
2985
Mujagic H., Chabner B.H. The taxanes and their derivatives. In Harrison’s
Manual of Oncology. Eds. Chabner B.A., Lynch T.J. Jr., Longo D.L., The McGraw-
Hill Companies Inc. 2008, 24-32
Oberlies N.H., Krole D.J. Camptothecin and taxol: historic achievements in
natural products research. J. Nat. Prod. 2004, 67 (2), 129-135
Rowinsky E.K., Baker S.D. Topoisomerase I targeting agents. In Cancer clinical
pharmacology. Eds. Schelleus J.H.M., McLeod H.L., Newell D.R., Oxford
University Press Inc., New York, 2005, 164-168
Rowinsky E.K. Pharmacology and metabolism. In Paclitaxel in cancer treatment.
Eds. Mc Guire W.P., Rowinsky E.K., Marcel Dekker Inc., New York, 1995, 91-121

Schwartzberg L.S. Taxanes: a cornerstone of treatment for metastatic breast

cancer. Community Oncology. 2008, 5 (7/ suppl.8), 3-6
Suffness M., Wall M.E. Discovery and development of taxol. In Taxol. Science
and applications. Ed. Suffness M., CRC Press LLC, Boca Raton, 1995, 3-27
Vigano L., Locatelli A., Gianni L. Taxanes. In Cancer clinical pharmacology.
Eds. Schelleus J.H.M., McLeod H.L., Newell D.R., Oxford University Press Inc.,
New York, 2005, 134-144
Wang H.K., Ohtson H., Itokawa H. Chemistry of taxol and related taxoids. In.
Taxus-The genus Taxus. Eds. Itokawa H., Lee K.H, Taylor & Francis Inc. London,
New York, 2003, 213-245
Wang X., Itokawa H., Lee K.H. Structure - activity relationships of taxoids. In.
Taxus - The genus Taxus. Eds. Itokawa H., Lee K.H, Taylor & Francis Inc. London,
New York, 2003, 298-387.

”Pune mâna pe o sobă fierbinte un minut şi ţi
va părea o oră. Stai cu o fată frumoasă o oră şi
ţi va părea un minut. Aceasta e relativitatea!”
Albert Einstein
Capitolul 11
ALCALOIZI STEROIDICI
Sunt compuşi ce prezintă un schelet ciclopentan-perhidrofenantrenic,
atomul de azot fiind inclus în ciclu sau exociclic.
Deoarece derivă biogenetic de la acetil-CoA, alcaloizii steroidici sunt
încadraţi în categoria pseudoalcaloizilor.
Uneori se face referire la aceşti compuşi ca fiind amine sterolice.
Răspândire
Cele mai bogate surse de alcaloizi sterolici sunt plantele din familiile
Apocynaceae, Buxaceae, Liliaceae, Solanaceae. Se întâlnesc şi în secreţiile
dermice ale unor amfibieni (Phyllobates, Salamandra) sau la unele
organisme marine (Cephalodiscus, Ritterella, Zoanthus).
Clasificare
În funcţie de numărul de atomi de carbon ce constituie scheletul de
bază, alcaloizii steroidici din plante pot fi clasificaţi arbitrar în compuşi cu
21, 22 şi respectiv, cu 27 atomi de carbon.
• Alcaloizi cu 21 atomi de carbon

Sunt derivaţi de pregnan ce conţin o funcţie cu azot la C3 (conesina,
funtumina, holafilamina) sau la C20 (irehina) ori în ambele poziţii
(kurchesina).
Există şi derivaţi de tip digitoxigenină ce sunt eterificaţi în poziţia 3
cu o oză aminometilată (mitifilina).

Alcaloizi steroidici
19
12 20
11 13 17
18 21
1 C
9 14 D
16
2 10 8
A 15
B
3 5 7
4 6
schelet de pregnan
H O
H
H H
N
H2N
conesina holafilamina
R
irehina: R=OH; kurchesina: R=N(CH3)2
HN O O
OH
H
O
OCH3 H H
H
mitifilina
Se întâlnesc în principal în familiile Apocynaceae (genurile

Funtumia, Holarrhena, Kibatalia, Malouetia) şi Buxaceae (genul
Pachysandra).

Sunt specifici genului Buxus din familia Buxaceae. Ei derivă direct
de la cicloartenol, fiind denumiţi şi cicloartane sau buxine. Din punct de
vedere structural se caracterizează printr-un schelet de 5-α-pregnan, ce
prezintă un nucleu ciclopropan în care sunt implicaţi atomii de carbon C9 şi
C10 ai ciclului B sterolic. De regulă, poziţia C4 a nucleului sterolic este
substituită cu grupări metil, metilen, metilenoxi sau alcoximetil, iar C14 cu o
grupare metil.
La atomii C3 şi C20, buxinele prezintă două funcţii amino ce pot fi
monometilate (seria D) sau dimetilate (seria A).
21 22 24 25
20 26
18 23
12
11 17 16 27
19 13 N
1 14
8 15
2 9 OH
10
3 5 28
4 6 7
HO N
30 H
29 H
cicloartenol ciclobuxina
Uneori, structura alcaloizilor include un heptaciclu provenit prin

desfacerea nucleului ciclopropanic (buxamina).
N
H
buxamina
Există şi alte genuri (Pachysandra, Sarcococca) din familia

Buxaceae ce conţin alcaloizi sterolici, dar aceştia sunt derivaţi pregnanici
simpli ce pierd substituţia la C4 şi C14 (pachysandrina A), structurile fiind
foarte apropiate de compuşii din famila Apocynaceae.

H3C
N
H
COC6H5 OCOCH
3
pachysandrina A

Se găsesc în familiile Solanaceae şi Liliaceae.
Alcaloizii din familia Solanaceae sunt consideraţi derivaţii steroidici
propriu-zişi. Ei conţin de obicei 2 heterocicluri (E şi F) ataşate nucleului
sterolic. Azotul heterociclic este inclus de regulă în ciclul F, dar în unele
structuri se găseşte plasat central între ciclurile E şi F, fiind comun acestora.
În plante, aceşti compuşi există îndeosebi sub formă glicozidată, din care
motiv se mai numesc şi glicoalcaloizi. În majoritatea cazurilor, glicozidarea
se realizează la funcţia hidroxil de la C3, catena glucidică fiind formată din
1-4 oze (D-glucoza + D-galactoză + L-ramnoza = solatrioza; L-ramnoza +
D-glucoza + L-ramnoza = chacobioza; D-galactoza + D-glucoza + D-
glucoza + D-xiloza = licotetroza). Glicoalcaloizii se aseamănă din punct de
vedere structural, biogenetic şi prin unele proprietăţi fizico-chimice ori
biologice cu saponozidele sterolice, ei fiind însoţiţi în plante de astfel de
compuşi.
O F
E F E
N O
C D C D
A B A B
3 3
RO RO
glicoalcaloid saponozidă sterolică
(R=catena glucidică)
Se cunosc următoarele 5 tipuri structurale de alcaloizi sterolici

întâlniţi în familia Solanaceae:

- tip solanidină. Deşi au fost izolaţi predominant din Solanaceae,

câţiva alcaloizi de acest tip au fost identificaţi şi în plante din
familia Liliaceae (genurile Fritillaria, Rhinopetalum, Veratrum).
Atomul de azot este inclus într-un ciclu indolizidinic.
H
H
N
H
H
H H
HO
solanidina
- tip spirosolan. Prezintă un ciclu metilpiperidinic cuplat în poziţia

22 (C22) cu nucleul sterolic. În funcţie de orientarea substituentului
de la C22, există 2 serii de stereoizomeri: (22 R) (solasodina-
Solanum sp.) şi (22 S) (tomatidina-Solanum lycopersicum).
NH
22
nucleu de spirosolan
H
NH
22
HO
solasodina
H
22 NH
HO
H
tomatidina

- tip solacongestidină. Au fost izolaţi majoritar din specii de

Solanum, dar şi din cele de Veratrum (Liliaceae). Etiolina [Solanum
capsicastrum Link ex Schauer, S. spirale Roxb., S. havanese,
Veratrum lobelianum L., V. grandiflorum (Maxim. ex Baker) Loes]
este cel mai important reprezentant al subgrupului.
24
21 23 25 27
18 H
12 22
11 26
17 20
13 N
19
1
8 14 16
2 9
10 15
3 5
HO 4 7
6
H
nucleu de tip solacongestidină
OH
HO
etiolina
- tip solanocapsină. Au fost evidenţiaţi în specii de Solanum: S.

capsicastrum, S. hendersonii Hort ex W. Wight, S. pseudocapsicon
L.
NH OH
H
H O
H
H H
H H
H2N
H
solanocapsina

- tip jurbidină. Atomul de azot este inclus într-o catenă laterală

(jurubidina) a nucleului sterolic.
O
O
O
O H
H H
H2N
H
H
nucleu tip jurbidină jurubidina
Alcaloizii sterolici din familia Liliaceae se întâlnesc în genurile

Fritillaria, Lilium, Notholiron, Rhinopetalum, Veratrum, Zygadenus. Se
împart în următoarele subgrupe principale:
- alcaloizi cu nucleu C-nor-D-homosteroidic sau cu nucleu
sterolic inversat ori cu nucleu perhidro-benzfluorenic:
ciclopamina (Veratrum californicum Durand), jervina (Veratrum
album L.);
NH
H F
H H NH
H
E
H
O H
O
D O
H
C
H
HO A H B H
H H
H HO
ciclopamina jervina
- alcaloizi baze terţiare polihidroxilate. Se caracterizează prin

fuziunea unui nucleu chinazolinic cu nucleul C-nor-D-
homosteroidic. Întreaga structură prezintă numeroase funcţii
hidroxil grefate de regulă în poziţiile C3, C4, C6, C9, C19 şi C20,
iar atomii C4 şi C9 sunt uniţi printr-o punte hemicetalică: germina,
protoverina, veracevina, zigadenina (Veratrum sp.).

H H
26
24
25
27 23
28N 22 N
H H
18 20 21
13 17 HO
H OH OH
12 16 H OH
11
19 H H
1 14 OH OH
9 15
2 10
8 OH
O OH O OH
3 5 7
HO 4 6 HO
OH H
H
OH R OH
germina: R=H veracevina

protoverina: R=OH
N H
OH
H
OH
O OH OH
HO
H
OH
zigadenina
Prin esterificarea cu diferiţi acizi a acestor compuşi polihidroxilaţi

se formează alcaloizi esteri mai importanţi din punct de vedere
farmacologic, dar şi cantitativ: protoveratrinele A şi B (Veratrum
album).

H
N
H OH
H
H
OH
R O
O OCO CH
OH
O OAc
H
OH OH OAc
protoveratrina A: R=H; protoveratrina B: R=OH (Ac = acetil)
Acizii cu care se realizează de obicei esterificarea grupărilor

hidroxil pot fi compuşi alifatici sau aromatici, cei mai frecvenţi
fiind acizii α-metilbutiric, α-metil-α-oxibutiric, acetic, angelic,
tiglic, vanilic sau veratric (fig. 138).
COOH COOH COOH
acid α-metilbutiric acid angelic acid tiglic
COOH COOH
OCH3 H3CO
OH OCH3
acid vanilic acid veratric
Fig. 138. Acizi care esterifică alcaloizii polihidroxilaţi (alcanolamine)
- alcaloizi cu nucleu sterolic propriu-zis. Sunt alcaloizi tip

solanidină întâlniţi şi la Solanaceae: solanidină (Solanum
tuberosum L.), rubijervina, izorubijervina (Veratrum sp.).

OH
H HOCH2
N
H
H
N
H H H
HO HO
rubijervina izorubijervina
Alcaloizii steroidici izolaţi din secreţiile dermice ale unor

amfibieni (Phyllobates, Salamandra) sunt compuşi tetraciclici, alcooli sau
esteri, ce au rol de protecţie faţă de infecţiile fungice şi bacteriene. Ei
prezintă 2 caracteristici structurale importante:
- joncţiunea cis între inelele A şi B ale nucleului sterolic;
- existenţa unui ciclu A extins prin formarea unui sistem
izoxazolidinic.
Cei mai reprezentativi compuşi de acest tip sunt samandarina
(Salamandra) şi batrachotoxina (Phyllobates aurotaenia - broasca galbenă,
Phyllobates terribilis, P. bicolor). Unii autorii consideră că aceşti alcaloizi
nu sunt produşi de novo de către amfibieni, ci sunt ”sechestraţi” din insectele
cu care se hrănesc aceştia. În anul 1998, batrochotoxina a fost obţinută şi
prin sinteză chimică pornind de la cis-decalonă.
N O
OH
HO
O
H
C D
NH
A O O
HN H B H
O HO
H
samandarina batrachotoxina
Biosinteză
În plante, biosinteza alcaloizilor sterolici urmează o cale comună cu a
substanţelor sterolice sau triterpenice, plecând de la acetil-CoA prin
intermediul acidului mevalonic, izopentenilpirofosfatului (IPP), farnesilpiro-
fosfatului (FPP), scvalenului, cicloartenolului şi colesterolului (sau
lanosterolului, la animale).
Triterpena cicloartenol este precursorul imediat al alcaminelor din
speciile de Buxus (Buxaceae).

Încorporarea atomului de azot în scheletul sterolic are loc mai târziu

în cursul biosintezei, sursa de azot fiind probabil aminoacidul L-arginina
(fig. 139).
În cazul alcaloizilor din organismele marine, atomul de azot este
furnizat de glutamina.
CH2OH
CH2OPP
CH2
CH3 CH2
H2COPP
H3C C OH
COSCoA C
CH2 CH2
H3C
COOH
acetil-CoA acid mevalonic izopentenilpirofosfat farnesilpirofosfat

(IPP)
5 3 1
6 2
4
12 7
13 11 8
H
20 14 10 9
21 15
19
22 18 16
HO
23 17
24 H
scvalen lanosterol
H
H
HO H H
H HO
cicloartenol colesterol
alcaloizi din Buxus alcaloizi din Liliaceae, Solanaceae

OH
H
L-arginina
H H
HO H
colesterol 26-hidroxicolesterol
OH
NH2 NH2
H H
H HN
solanidina/tomatidina
OH
H solasodina
Fig. 139. Biosinteza alcaloizilor steroidici
Deşi sunt înzestraţi cu unele proprietăţi farmacologice, alcaloizii
steroidici nu prezintă utilitate terapeutică. Interesul manifestat faţă de aceşti
compuşi rezidă pe de o parte în toxicitatea deosebită a unor reprezentanţi ai
grupului, iar pe de altă parte în faptul că pot constitui o materie primă
importantă pentru sinteza hormonilor steroidici.
Conesina, izoconesina, norconesina şi kurchesina, alcaloizi izolaţi
din scoarţele de pe tulpinile arborelui Holarrhena antidysenterica R. Br.
Sans (Apocynaceae) au proprietăţi antiamoebiazice, produsul vegetal fiind
recomandat ca antidizenteric.
Maluetina din frunzele de Malouetia bequaertiana Woodson
(Apocynaceae) manifestă acţiune curarizantă, extractele din produsul vegetal
fiind folosite în zonele de origine ca otravă pentru săgeţi.
Irehdiamina A, alcaloid de tip pregnanic din Funtumia elastica
(Preuss) Stapf. (Apocynaceae) potenţează hepatocarcinogeneza indusă
experimental la şobolani.
NH2
H
H
H
N
H H
HO H2N
maluetina irehdiamina A
Mitifilina, alcaloid steroidic cu 21 atomi de carbon din Holarrhena

mitis R. Br. (Apocynaceae) acţionează cardiotonic.
Alcaloizii sterolici din Buxus sempervirens L. (cişmir, familia
Buxaceae) conferă produsului vegetal proprietăţi antimicrobiene,
antimalarice şi antimicobacteriene. În ultimul timp pentru extracte din
tulpini, rădăcini şi scoarţe de Buxus sp. s-a demonstrat o activitate antiHIV,
principiul activ fiind alcaloidul ciclobuxina D.
Ciclovirobuxina D (Buxus microphylla Siebold & Zucc., Buxaceae)
prezintă acţiune antiaritmică şi antianginoasă.
H
NHCH 3
HN
H
OH
H
H
OH
NH
NH
H
H H
ciclobuxina D ciclovirobuxina D
Protoveratrinele (Veratrum sp., Liliaceae) sunt dotate cu calităţi

hipotensive, vasodilatatoare şi depresoare la nivel cardiac şi respirator.
Deoarece au un indice terapeutic mic (doza terapeutică foarte apropiată de
doza toxică), administrarea acestor alcaloizi s-a soldat cu numeroase
accidente medicamentoase, ceea ce a determinat abandonarea utilizării lor în
practica medicală curentă.
Jervina şi ciclopamina (Veratrum californicum Durand, Liliaceae)
sunt responsabile de producerea unor efecte teratogene severe la animale
(oi). Alcaloizii determină ciclopie (dezvoltarea unui singur glob ocular sau
fuzionarea celor două orbite) şi malformaţii ale maxilarelor. Efectele pot fi

atât de drastice încât uneori practic embrionul se ”resoarbe” sau dispar toate
semnele stării de gestaţie.
Totalul alcaloidic din specii de Veratrum are o acţiune toxică faţă
de animalele cu sânge rece. Datorită acestei proprietăţi, extracte sau tincturi
de Veratrum album au fost folosite până în anii 1950 ca insecticide în
medicina veterinară.
De altfel, speciile de Veratrum sunt plante toxice (doza toxică = 1-2 g
produs vegetal); simptomatologia din intoxicaţiile cu Veratrum sp. similară
celei produse de Aconitum sp. include fenomene digestive (greaţă, vomă,
colici abdominale), afectare cardiovasculară (bradicardie, hipotensiune
accentuată, alterarea ECG), amorţirea şi răcirea extremităţilor. Primăvara,
planta poate fi confundată cu Gentiana lutea, motiv pentru care recoltatorii
de rădăcini de ghinţură din flora spontană trebuie să fie avertizaţi, mai ales
că rădăcinile celor două specii sunt asemănătoare.
Glicoalcaloizii din Solanaceae sunt cel mai adesea substanţe toxice.
În intoxicaţiile cu astfel de derivaţi după o latenţă de câteva ore apar
simptome digestive (greaţă, vomă, diaree), dureri de cap, stări de nervozitate,
perturbarea vederii, halucinaţii şi convulsii.
Glicoalcaloizii din cartofi (Solanum tuberosum L., Solanaceae) pot
provoca necroza mucoaselor gastrică şi intestinală, fiind suspectaţi de a fi şi
puternic teratogeni. Faptul că nu se produc aceste reacţii la consumul
cartofilor se explică prin aceea că aceşti alcaloizi se găsesc în cantităţi foarte
mici (25-100 mg/kg tuberculi) în produsul păstrat în condiţii normale. Ei se
concentrează îndeosebi în coajă şi straturile aflate imediat sub aceasta, iar
prin curăţarea cartofilor, glicoalcaloizii se elimină în proporţie de 60-95%.
Totuşi în condiţile folosirii unui produs păstrat necorespunzător (apariţia
unor zone verzi, sub coajă) sau încolţit, riscul de producere a unor eventuale
intoxicaţii se măreşte, deoarece şi conţinutul în glicoalcaloizi creşte (2-
4 g/kg tuberculi).
Tomatina din Lycopersicon esculentum Mill. (sin. Solanum
lycopersicum L., roşii) inhibă parţial dezvoltarea unor bacterii şi fungi
patogeni dermici, exceptând microorganismele din genul Actinomyces.
H
NH
O
RO
H
tomatina (R=licotetroza)

Studii experimentale au evidenţiat pentru o serie de alcaloizi

steroidici sintetizaţi de organisme marine următoarele proprietăţi
farmacologice:
- citotoxice: riterazine (Ritterella tokioka Kott.);
- antiinflamatoare şi analgezice: zoantamina, zoantenamina,
zoantamida (Zoanthus sp.);
- antimicrobiene (Bacillus subtilis, Candida albicans) şi
imunomodulatoare de intensitate medie: lokysterolamina A
(Corticium sp.).
N
H
H H
N
H
OH
lokysterolamina A
Alcaloidul samandarina din Salamandra salamandra L. determină

convulsii, hipertensiune şi hiperventilaţie la toate vertebratele.
Batrachotoxinele (batrachotoxina, homobatrachotoxina, batracho-
toxinina A, pseudobatrachotoxina), alcaloizi ce se găsesc în anumite specii
de broaşte (Dendrobates, Phyllobates), artropode şi unele păsări endemice în
Noua Guinee, sunt puternic neurotoxice şi cardiotoxice. Aceşti compuşi se
leagă de canalele de sodiu şi le deschid în mod ireversibil, blocând
transmiterea influxului nervos la muşchi. La nivel cardiac, efectele sunt
similare celor cardiotoxice produse de digitalice: interferă conducerea
cardiacă, determină aritmii, fibrilaţie ventriculară şi stop cardiac.
Batrachotoxina, cel mai important reprezentant al grupului, este de circa zece
ori mai activă decât tetrodotoxina, doza letală la om fiind de 1-2 μg/kg corp.
După cel de al doilea război mondial, terapia cu hormoni steroidici a
înregistrat un avânt deosebit, astfel încât s-a pus problema obţinerii acestor
substanţe în cantităţi suficiente. Căutându-se noi surse de materii prime care
să permită ca prin manipulări chimice sau microbiologice să se ajungă la
derivaţii steroidici urmăriţi, au fost identificate acestea ca făcând parte dintre

speciile bogate în saponozide sterolice (diosgenol - Dioscorea toko L.,

Dioscoreaceae; hecogenol - Agave sisalana Perr., Agavaceae, sisal;
smilagenol - Smilax sp., Liliaceae; sarsapogenol - Yucca sp., Liliaceae),
fitosteroli (stigmasterol, sitosterol - Glycine soja L., Fabaceae) şi alcaloizi
steroidici.
Alcaloizii folosiţi de preferinţă în industria de semisinteză a
medicamentelor cu structură steroidică sunt: conesina, funtumina, holamina,
irehina, kurchesina şi solasodina, iar speciile vegetale de interes actual sunt
Solanum aviculare Frost, S. laciniatum Ait. şi S. khasianum Clarke.
Gama de compuşi sterolici obţinuţi prin semisinteză este foarte variată:
androgenice, estrogenice, anabolizante, corticosteroizi, diuretice şi chiar
anticanceroase (fig. 140).
solasodina
androstadiendiona androstendiona
estradiol noretisterona noretandrolona testosteron spironolactona
estrogeni progesteron anabolizante androgeni diuretice
1-dehidrotestolactona
antitumorale
Fig. 140. Spectrul medicamentelor cu nucleu steroidic obţinute prin

semisinteză pornind de la solasodină
Pornind de la aceleaşi surse s-au obţinut şi antagonişti ai hormonilor

steroidici, cu acţiuni diferite (tabelul 49).

Tabelul 49. Antagonişti ai hormonilor steroidici
Acţiunea farmacologică a
Hormon steroidic Derivat antagonist
derivatului antagonist
aldosteron spironolactona • diuretică
progesteron mifepriston • avortivă
testosteron ciproteron • antiandrogenică, fiind indicat şi
în cancerul de prostată, hirsutism
BIBLIOGRAFIE
Daly J. W., Garraffo H. M., Spande T. F. Alkaloids from amphibian skins.

In Alkaloids: chemical & biological perspectives, vol. 13. Ed. Pelletier S.W.,
Elsevier Science Ltd. Oxford, 1999, 2-31
Gomes A., Sharma R.M., Chakravarty A.K. Pharmacological studies on
solanogantina, a steroidal alkaloid isolated from Solanum giganteum. Indian
Journal of Pharmaceutical Science. 1988, 50 (5), 285-288
Jacob A., Malpathak N. Steroid factories: prospects and practicalities in
effective pharming of Solanum plants. In Plant biotechnology & its applications in
tissue culture. Eds. Kumar A., Roy S., I.K. International Pvt. Ltd., New Delhi,
2006, 205-243
Jurek J., Scheuer P.J. Two steroidal alkaloids from a sponge, Corticium sp. J Nat
Prod. 1994, 57 (7), 1004-1007
Lin C.N., Chung M.I., Lin S.Y. Steroidal alkaloids from Solanum capsicastrum.
Phytochemistry. 1986, 26 (1), 305-307
Mirzaev Yu.R. Pharmacologic properties of certain steroidal alkaloids of varying
structure. Chemistry of Natural Compounds. 2004, 40 (4), 408-409
Molyneux R.J., Lee S.L., Gardner D.R., Panter K.P., James L.F.
Phytochemicals: the good, the bad and the ugly? Phytochemistry. 2007, 68, 2973-
2985
Nino J., Correa Y.M., Mosquera O.M. Biological activities of steroidal alkaloid
isolated from Solanum leucocarpum. Pharmaceutical Biology. 2009, 1744 (5116),
255-259
Pinder A.R. Steroidal alkaloids. In Supplements to the 2nd edition of Rodd’s
chemistry of carbon compounds, vol. IV (Heterocyclic compounds), part G, Ed.
Ansell M.F., Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1987, 393-429
Rahman A.U., Choudhary M.I. Chemistry and biology of steroidal alkaloids. In
The Alkaloids - chemistry and biology. vol 50. Ed. Cordell G. A., Academic Press
Ltd., London, San Diego, 1998, 61-103

Rahman A.U., Muzaffar A. Steroidal alkaloids of Apocynaceae and Buxaceae. In

The Alkaloids, vol. 32. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., San Diego, 1988, 79-
233
Ripperger H. Solanum steroid alkaloids - an update. Alkaloids: chemical &
biological perspectives, vol. 12. Ed. Pelletier S.W., Elsevier Science Ltd., Oxford,
1999, 103-187
Sharma R.P., Salunkhe D.K. Solanum glycoalkaloids. In Toxicants of plant
origin. Vol I. Alkaloids. Ed. Cheeke P. P., CRC Press Inc., Boca Raton, 1989, 179-
237.

”Frumusețea unui trandafir este și ea o iluzie.
Dar dacă îl dezbraci de iluzia aceasta și îl
privești ca pe o combinație de cărbune și de
azot, nici părerea aceasta nu-i adevărată.”
Rabindranath Tagore
Capitolul 12
ALCALOIZI CU ACŢIUNE
HALUCINOGENĂ
Halucinogenele sunt substanţe care după ingestia unei singure doze

produc în mod consistent alterări subiective în percepţia, gândirea, starea
emoţională şi conştienţa individului.
Denumirea de enteogene sub care se mai întâlnesc halucinogenele
semnifică o utilizare aparte a acestora, şi anume în scopul facilitării
vindecării, profeţiei şi comunicării cu spiritele.
Faţă de alţi agenţi psihoactivi, precum opioidele şi cocaina,
halucinogenele nu amplifică pur şi simplu stări familiare ale minţii umane, ci
mai degrabă induc experienţe care sunt cantitativ diferite faţă de cele
obişnuite. Aceste experienţe sunt adesea comparate cu forme neobişnuite ale
conştienţei: transa, meditaţia sau visarea.
O caracteristică importantă a celor mai multe dintre aceste substanţe
este că în ciuda denumirii lor de halucinogene, ele nu determină halucinaţii
propriu-zise. În termen strict, halucinaţiile sunt percepţii care nu au o bază în
realitate, dar ele apar ca fiind în totalitate realiste.
Principalele efecte se referă la modificarea modului în care subiectul
percepe lucrurile cu simţurile proprii, halucinogenele având o abilitate unică
şi puternică de a afecta psihicul uman.
Astfel de efecte includ:
- experienţe senzoriale intense (culorile devin foarte luminoase, chiar
strălucitoare, iar sunetele, acute);
- mixajul simţurilor (vizualizarea sunetelor şi ascultarea culorilor);

Alcaloizi cu acţiune halucinogenă
- modificarea simţului timpului (subiectul percepe minutele ca fiind

ore sau poate să retrăiască experienţe întâmplate cu mult timp în urmă);
- distorsionarea spaţiului;
- senzaţii ciudate ale corpului (plutire sau cădere vertiginoasă);
- stări emoţionale foarte schimbătoare (fericire intensă, tristeţe adâncă)
cu o trecere bruscă între acestea.
Unii subiecţi găsesc aceste senzaţii neobişnuite ca fiind interesante şi
plăcute, în timp ce alţii le consideră ca fiind neplăcute şi perturbatoare.
Se asociază şi o simptomatologie somatică: ameţeli, slăbiciune,
tremor, greaţă, parestezie, vedere înceţoşată, tahicardie, contracţii musculare,
respiraţie accelerată, somnolenţă.
Efectele halucinogenelor depind de doză, greutatea corporală, starea
de sănătate, dispoziţia, experienţa anterioară a utilizării halucinogenelor,
asocierea cu alte substanţe active şi contextul în care se folosesc acestea. De
obicei, acţiunea halucinogenelor debutează în jumătate de oră până într-o oră
de la administrare, devine maximă în 3-5 ore şi poate dura până la 12 ore.
Cele mai importante reacţii adverse ale halucinogenelor sunt legate de
efectele lor psihice, ele putând cataliza declanşarea psihozei sau a depresiei,
ce conduc uneori la suicid.
Ţinând cont de specificul efectelor induse, halucinogenele se clasifică
în psihidelice, disociative şi delirante.
Psihidelicele sunt substanţe care determină percepţia unor aspecte
reale ale minţii umane, dar necunoscute în prealabil, sau o exuberanţă
creativă a minţii eliberate de obstacolele obişnuite.
Sunt incluse aici structuri chimice precum: LSD-ul, mescalina
(Peyotl), psilocibina (Psilocybe sp.) şi alte triptamine (DMT=dimetiltripta-
mina, 5-OMe-DMT=5-metoxi-dimetiltriptamina, bufotenina). Un număr
mare de produse (Cannabis, Ecstasy) produc efecte ce pot fi clasificate drept
psihidelice (în special la doze mari), dar nu sunt considerate droguri de acest
tip datorită prevalenţei altor efecte, sedare sau dezinhibare.
O halucinaţie ”tipică” indusă de un psihedelic este mai corect
descrisă ca o modificare a percepţiei obişnuite, subiectul fiind perfect
conştient de natura personală şi iluzorie a percepţiilor sale. Persoanele ce
folosesc astfel de substanţe experimentează o serie de efecte, acestea fiind
cunoscute în literatură sub numele de ”călătorie” (trip, în limba engleză).
Aceasta poate fi resimţită de subiect în mod negativ (bad trip) sau pozitiv
(good trip).
Disociativele sunt produse care reduc sau blochează semnalele
transmise de conştient spre celelalte părţi ale creierului, tipic (dar nu necesar)
prin inhibiţia simţurilor fizice. O astfel de stare de deprivare senzorială poate

facilita explorarea de sine, halucinaţiile şi stări de visare ale minţii care

seamănă cu unele experienţe psihidelice.
Sunt încadrate aici: ketamina, dextrometorfanul, oxidul nitric,
ibogaina [Tabernanthe iboga (L.) Nutt.], muscimolul (Amanita muscaria L.
Fr. Lam) sau salvinorina A (Salvia divinorum Epling & Carlos D. Játiva).
Delirantele reprezintă o clasă specială de disociative care sunt
antagonişti ai receptorilor acetilcolinei. Uneori sunt denumite halucinogene
propriu-zise deoarece determină halucinaţii în adevăratul sens al cuvântului.
Astfel, un utilizator poate conversa cu o persoană inexistentă sau să mimeze
acţiuni de furie, nerealizând că aceea persoană nu este decât o reflecţie a sa
în oglindă. În timp ce disociativele pot produce efecte similare ”visului
lucid” (în care subiectul este conştient), delirantele au efecte înrudite cu
somnabulismul (subiectul nu-şi aminteşte experienţa). Acţionează astfel o
serie de Solanaceae (Belladonna, Brugmansia sp., Datura sp., Hyoscyamus,
Mandragora), ca şi unele substanţe medicamentoase administrate în doze
mari (difenilhidramina, dimenhidrinat, hidroxizina).
Halucinogenele au o lungă istorie de utilizare în tradiţia medicală şi
religioasă peste tot în lume, fiind printre cele mai vechi substanţe folosite de
om. Civilizaţii străvechi de pe tot cuprinsul globului: Egiptul Antic, Grecia
Antică, India, Imperiul Maya, Inca sau Aztec, foloseau halucinogenele în
ritualurile religioase sau şamanice. Exemple de halucinogene importante
folosite în diferite culturi includ: soma din vechea Indie, teonanacatl utilizat
de azteci sau peyotl folosit de nativii americani. Bazinul superior al
Amazonului reprezintă zona cu cea mai puternică tradiţie a folosirii
halucinogenelor de pe glob.
Dovezile arată că utilizarea plantelor ce conţin substanţe
halucinogene şi în principal mescalină datează de acum mai bine de 5000
ani. De fapt, mescalina este unul din primele halucinogene clasice studiate în
profunzime datorită identificării sale timpurii şi sintezei sale la începutul
secolului al XX-lea. LSD-ul, prototipul halucinogenelor a fost descoperit
accidental de A. Hofmann de abia în anii '40, astfel încât istoria sa este de
dată mai recentă.
De la mijlocul secolului al XX-lea, drogurile psihidelice au constituit
obiectul unei atenţii deosebite în Lumea Nouă. Ele au fost investigate ca
potenţiali agenţi terapeutici în tratamentul depresiei, tulburărilor de stres
posttraumatic, tulburărilor obsesiv-compulsive, alcoolismului sau al
dependenţei de opioide. Totodată s-a încercat utilizarea lor ca substanţe
incapacitante în domeniul militar, iar agenţiile de spionaj/contraspionaj le-au
testat în speranţa că se vor dovedi eficace în operaţiunile de interogare, dar
au avut puţin succes. Cea mai populară, dar şi cea mai stigmatizată utilizare
a psihidelicelor în cultura occidentală a fost asociată căutării de noi
experienţe religioase, creşterii creativităţii, dezvoltării personale şi

fenomenului denumit ”mind expansion”.
Folosirea psihidelicelor a constituit un element major în dezvoltarea
curentului de contracultură din anii '60, fiind asociată cu diferite mişcări
sociale şi o atmosferă generală de rebeliune şi conflict între generaţii.
În ciuda prohibiţiei, uzul medical, recreaţional şi spiritual al
psihidelicelor continuă şi astăzi.
Compuşii cu structură alcaloidică fac parte dintre halucinogenele
clasice, existând două categorii majore de astfel de substanţe, şi anume:
• Indolalchilamine şi
• Fenilalchilamine.
La rândul lor, indolalchilaminele se subîmpart în:
- N-alchiltriptamine şi α-alchiltriptamine,
- lisergamide (ergoline),
- β-carboline,
iar fenilalchilaminele, în:
- feniletilamine şi
- fenilizopropilamine.
o N-alchiltriptamine şi α-alchiltriptamine
N,N-dimetiltriptamina (DMT) [Anadenanthera peregrina Speg.,
Desmanthus illinoensis (Michx.) MacMill. ex B.L. Rob & Fernald,
Psychotria viridis Ruiz & Pav., Virola sp.] este prototipul subclasei de N-
alchiltriptamine halucinogene. La prizat, acţiunea sa se instalează rapid
(obişnuit în mai puţin de 5 minute) şi durează circa 30 minute. Nu este activă
per os, fiind metabolizată de monoaminoxidazele gastrointestinale,
administrându-se în general inhalatoriu, prin fumat, prizat sau mai puţin
frecvent, prin injectare. DMT poate deveni activ per os, când se
administrează din băuturile de tip ayahuasca, în care coexistă alături de
derivaţi de tip harman. Doza obişnuită de DMT este de 60-100 mg.
Triptamina şi N-monometiltriptamina nu sunt cunoscute a fi
halucinogene, probabil datorită faptului că nu sunt suficient de lipofile pentru a
traversa uşor bariera hematoencefalică şi datorită metabolizării rapide de către
sistemul MAO a eventualelor cantităţi de substanţe ajunse la nivel cerebral.
Bufotenina [secreţia dermică a unor amfibieni din specii de Bufo,
ciuperci din genul Amanita, seminţe de Anadenanthera colubrina (Vell.)
Brenan (sin. Piptadenia colubrina) şi A. peregrina (sin. Piptadenia
peregrina), latexul arborelui Brosimum acutifolium Huber, seminţe de
Mucuna pruriens (L.) DC.] poate acţiona slab halucinogen, dar rezultatele
obţinute din studiile întreprinse la om sunt controversate. Datorită grupului

hidroxil, bufotenina nu traversează bariera hematoencefalică, dar produce

efecte periferice considerabile (înroşirea feţei, acţiune cardiovasculară).
Metoxilarea bufoteninei scade polaritatea moleculei, iar compusul respectiv
(5-metoxidimetiltriptamina), de asemenea natural, este unul dintre cei mai
potenţi din grupul triptaminelor N-alchilate.
Ca şi în cazul bufoteninei, psilocina (Psilocybe sp., Conocybe sp.,
Panaeolus sp., Stropharia sp.) prezintă o grupare hidroxil (la C4) şi nu
traversează bariera hematoencefalică. Totuşi psilocina manifestă proprietăţi
halucinogene; deşi nu este clarificat acest aspect, s-a sugerat ipoteza că
grupul hidroxil formează o legătură de hidrogen cu gruparea terminală
amino, astfel încât molecula psilocinei devine mai puţin polară şi poate
traversa bariera hematoencefalică.
Alte amine terţiare similare DMT-ului, precum: N-etil-N-metil-
triptamina, N,N-dietiltriptamina, N,N-di-n-propiltriptamina, ca şi unele
amine secundare, sunt de asemenea halucinogene la om (tabelul 50).
α-alchiltriptaminele halucinogene tipice prezintă un grup α-metil
substituit în poziţia 4 sau 5. În general, α-metiltriptaminele sunt ceva mai
puternice comparativ cu derivaţii DMT corespunzători, iar (S)-enantiomerii
α-metiltriptaminelor sunt mai activi decât izomerii (R).
Tabelul 50. N-alchiltriptamine şi α-alchiltriptamine cu acţiune halucinogenă
R' R
N
R"
4
5
X
6 NH
7
Doza
Compus Abreviere R/R’ R’’ X halucinogenă la
om (mg)
triptamina - H/H H H inactivă
5-20 (fumat);
α-metiltriptamina α -MeT H/H Me H
15-30 (p.o.)
60-100 (fumat);
N,N-dimetiltriptamina DMT Me/Me H H
4-30 (i.v.)
N,N-dietiltriptamina DET Et/Et H H 50-100 (p.o.)
N,N-dipropiltriptamina DPT Pr/Pr H H 100-250 (p.o.)
N,N-diizopropiltriptamina DIPT iPr/iPr H H 25-100 (p.o.)
4-hidroxidimetil-
4-OHDMT Me/Me H 4-OH 10-20 (p.o.)
triptamina (psilocina)

Doza
Compus Abreviere R/R’ R’’ X halucinogenă la
om (mg)
4-metoxidimetil-
4-OMeDMT Me/Me H 4-OMe -
triptamina
inactivă
5-hidroxitriptamina
- H/H H 5-OH
(serotonina)
5-hidroxidimetil-
triptamina - Me/Me H 5-OH necunoscută
(bufotenina)
5-metoxidimetil- 6-20 (fumat); 2-
5-OMeDMT Me/Me H 5-OMe
triptamina 3 (i.v.)
5-metoxi-N,N-
FoxyMethoxy iPr/iPr H 5-OMe 6-12 (p.o.)
diizopropiltriptamina
5-metoxi-α- 5-OMe-
H/H Me 5-OMe 2,5-4,5 (p.o.)
metiltriptamina αMeT
Me = metil; Et = etil; Pr = propil; iPr = izopropil.
(după Glennon R.A., 2009)
o Lisergamidele sunt reprezentate în principal de dietilamida acidului

lisergic – LSD (sintetic) şi derivatul natural, ergina [Argyreia nervosa
(Burm. f.) Bojer, Ipomoea violacea L., Rivea corymbosa (L.) Raf.].
LSD-ul este cel mai potent dintre toate halucinogenele, dozele active
fiind de 0,05-0,20 mg. Se administrează p.o., iar efectele sale durează
10-12 ore.
O O
N NH2
H H
N N
CH3 CH3
H H
HN HN
LSD ergina
o β-carbolinele sunt reprezentate de alcaloizii de tip harman: harmina,
harmalina, tetrahidroharmina [Banisteriopsis caapi (Spruce ex
Grieseb) C.V. Morton, Peganum harmala L.]; potenţa lor este mai
mică decât a DMT.

N N
NH H3CO NH
harman harmalina
NH
H3CO NH
tetrahidroharmina
Derivaţii β-carbolinici sunt inhibitori selectivi reversibili şi

competitivi ai izoformelor A ale monoaminoxidazelor (MAO-A),
realizând stimularea SNC prin inhibarea metabolizării
neurotransmiţătorilor adrenalină, noradrenalină şi serotonină.
o Dintre feniletilamine, mescalina [Lophophora williamsii (Lemaire
ex Salm-Dyck) J.M. Coulter, Trichocereus peruvianus Britton &
Rose, Trichocereus pachanoi Britton & Rose] serveşte ca prototip al
halucinogenelor datorită similarităţii psihofarmacologiei sale cu a
altor halucinogene. Este activă per os, dar potenţa sa este mică,
dozele eficiente fiind de 200-400 mg. Este admisă utilizarea sa legală
sub forma produsului Peyotl în cadrul ceremoniilor religioase ale
Bisericii Native Americane.
Alte feniletilamine, compuşi de sinteză, precum: 2,5-dimetoxi-4-
metilamfetamina (DOM, STP, serenity), 2,5-dimetoxi-4-
bromamfetamina (DOB) şi 2,5-dimetoxi-4-iodamfetamină (DOI) sunt
halucinogene foarte potente. Astfel, DOM este de circa 100 ori mai
activă decât mescalina. În general, introducerea grupării metoxi în
poziţia orto, ca şi a substituenţilor alchil creşte potenţa acţiunii
halucinogene.
Dintre derivaţii sintetici face parte şi 3,4-metilendioximetamfetamina
(MDMA, Ecstasy), substanţă care iniţial a fost introdusă ca
anorexigen şi a fost intens popularizată în anii 1980. Compusul
determină mişcări rapide ale ochilor, senzaţie de răceală a corpului, o
stare de transă, midriază şi crize hipertensive. Spre deosebire de LSD,
subiecţii drogaţi cu Ecstasy par să aibe mai mult control asupra
experienţei halucinogene, împărtăşesc sentimente de afecţiune adâncă
şi o dorinţă de a fi înconjuraţi de alţi semeni. Totodată, utilizatorii
experimentează un comportament introspectiv.

OCH3
H3CO NH2
H3CO NH2 CH3

H3C
OCH3 OCH3
mescalina DOM
OCH3
NH2
CH3 O NHCH 3
R
OCH3 O CH3
R = Br: DOB MDMA

R= I: DOI
o Fenilizopropilaminele sunt analogii α–metilaţi ai feniletilaminelor

corespunzătoare. Prezenţa grupului metil creşte lipofilia moleculelor
şi reduce susceptibilitatea de a fi metabolizate de monoaminoxidaze.
Ca urmare, fenilizopropilaminele sunt mult mai active, efectele fiind
calitativ similare cu cele produse de feniletilamine.
În anii `70, O.M.S. a clasificat ibogaina, un alcaloid monoterpen-
indolic izolat din rădăcinile de Tabernanthe iboga, printre substanţele
halucinogene şi stimulante SNC.
H3CO
N
NH
ibogaina
Se consideră că la baza exprimării acţiunii halucinogenelor cu

structură alcaloidică stau următoarele procese:
- creşterea transmisiei glutamatergice din cortex,
- activarea receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aceştia se
găsesc în regiunile creierului implicate în procesele cognitive,
jucând un rol important şi în etiopatogenia schizofreniei.
Drogurile halucinogene interacţionează cu sistemul

serotoninergic la diferite nivele de la modificarea căilor de

semnalizare intracelulare la alterarea expresiei genice,
- creşterea metabolismului cortical,
- perturbarea funcţiei talamice,
- modificarea excitabilităţii celulare la nivel cortical şi a
interacţiunilor cortico-corticale.
Se pare că dintre toate aceste mecanisme, interferarea
neurotransmiterii mediate de serotonină este de importanţă critică pentru
exprimarea acţiunii halucinogenelor.
Unele halucinogene pot activa căile dopaminergice, fie direct (LSD),
fie indirect (compuşii care pierd afinitatea pentru receptorii dopaminergici).
Deşi abilitatea halucinogenelor de a ”sfărâma” funcţiile cognitive şi
senzoriale umane se corelează cu dozele, o experienţă complet diferită a unei
realităţi alternative poate avea loc cel mai adesea la doze mari. În astfel de
experienţe, utilizatorul se poate simţi transportat într-un alt timp şi loc, o altă
dimensiune sau alt plan de existenţă ce pot părea extrem de reale.
La întrebarea de ce folosesc halucinogenele, subiecţii ce recurg la
doze mai mari, menţionează adesea că ei folosesc astfel de substanţe
deoarece le facilitează dezvoltarea personală şi spirituală, datorită faptului că
ei simt că astfel câştigă intuiţii importante personale, religioase sau filozofice
şi nu în cele din urmă pentru descoperirea eului propriu. Acest tip de
percepţie poate deriva şi ca urmare a afectării accentuate a proceselor
cognitive din cortexul frontal, aria creierului implicată în integrarea şi
emiterea deciziilor executive şi evaluarea semnificaţiei hotărârilor luate.
După administrare repetată (cîteva zile) se dezvoltă un grad mare de
toleranţă pentru efectele comportamentale ale halucinogenelor, care se
pierde dacă individul stopează consumul drogului timp de câteva zile. O
toleranţă mult mai mică apare pentru efectele somatice, dar totuşi nu se
dezvoltă un sindrom de sevraj după oprirea administrării cronice a
halucinogenelor, aşa cum este în cazul altor droguri.
PRODUSE
XII.1. LSD (LSD-25)
Reprezintă prototipul halucinogenelor, fiind din punct de vedere
chimic dietilamida acidului lisergic.
Numele de LSD provine din abrevierea denumirii chimice în limba
germană a compusului: Lysergsäure diethylamid.

O
N
H
N
CH3
H
HN
LSD
Nu se găseşte ca atare în natură, ci este un compus obţinut prin

sinteză chimică pentru prima dată de chimistul elveţian Albert Hofmann în
1938, în laboratoarele Sandoz din Basel. Sinteza sa a fost realizată ca parte a
unui program larg de cercetare medicală a alcaloizilor din ergot.
Dietilamida acidului lisergic (al 25-lea derivat de acid lisergic
sintetizat, de unde şi numele LSD-25) s-a presupus iniţial că acţionează
analeptic cardiac prin analogie structurală cu un alt compus cunoscut de
acest tip, şi anume, nicetamida (dietilamida acidului nicotinic). Totuşi în
testele pe animale nu s-au constatat efecte analeptice, astfel încât studiul a
fost întrerupt.
Proprietăţile halucinogene ale LSD-ului au rămas necunoscute până
în 1943 când Hofmann reia cercetarea acestui compus. Resintetizând
substanţa pentru un studiu viitor, Hofmann începe să se simtă ameţit şi
ulterior va povesti că a experimentat o stare de visare caracterizată printr-o
imaginaţie stimulată, cu picturi fantastice ce se derulau fluid, având forme
extraordinare şi culori intense. El a atribuit aceste viziuni cantităţilor mici de
LSD absorbite accidental prin piele şi respirator. După ingerarea voluntară a
unei doze de 250 μg de drog, Hofmann (asistat de un prieten, medic, care
avea să-i consemneze trăirile) reuşeşte doar cu un efort mare să vorbească
inteligibil, iar în timpului mersului pe bicicletă spre casă are impresia de a fi
staţionar, deşi se deplasa foarte rapid. Ajuns acasă este terifiat de sentimentul
că mobilierul îl ameninţă şi că trupul său este stăpânit de un demon. El
menţionează că a vizualizat imagini fantastice ce parcă se năpusteau spre el
şi evoluau în cercuri sau spirale pentru ca în final să explodeze în fântâni
colorate, ulterior rearanjându-se într-un flux constant. În timpul acelor stări,
fiecare percepţie acustică era transformată în una optică. A doua zi
dimineaţa, Hofmann povesteşte că s-a trezit înviorat şi cu mintea limpede,

având senzaţia de parcă ar începe o nouă viaţă, iar gustul micului dejun l-a
simţit neobişnuit de delicios. Totuşi a încercat şi o oarecare oboseală din
punct de vedere fizic. Plimbându-se prin grădină a remarcat că toate
simţurile sale vibrau la un nivel maxim de senzitivitate şi acest sentiment l-a
însoţit toată ziua respectivă.
Promovat ca o substanţă miraculoasă în domeniul psihanalizei în anii
'50 şi '60, LSD-ul a fost utilizat ca medicament experimental în cercetarea
schizofreniei pentru a produce ”psihoze experimentale” prin alterarea
sistemelor neurotransmiţătoare, fiind folosit în aşa-numita terapie psiholitică
sau psihedelică.
Tot în aceea perioadă, scriitorul şi psihologul american Timothy
Leary a popularizat LSD-ul (dar şi alte halucinogene) determinând
producerea unei aşa-numite revoluţii psihedelice, LSD-ul fiind drogul de
primă alegere în rândul intelectualilor, artiştilor şi comunităţii hippy.
Spre mijlocul anilor '70, popularitatea LSD-ului scade dramatic,
declinul său fiind determinat de publicitatea negativă centrată pe efectele
adverse ale utilizării acestui drog şi intensificarea eficacităţii eforturilor
aplicării reglementărilor legale. În anul 1966 a fost interzisă folosirea LSD-
ului în SUA, iar ultima ţară ce l-a produs în mod legal a fost Cehoslovacia
(până în 1975).
Chiar dacă la o altă scară, LSD-ul continuă să se folosească ilicit ca
”drog de club” alături de alte substanţe mult mai în vogă astăzi, precum:
GHB (acid γ-hidroxibutiric), 3,4-metilendioximetamfetamina (Ecstasy) sau
ketamina.
Drogul circulă sub diferite denumiri (mai mult de 80), precum: blue
cheers, California triple dip, uncle, sunshine, mind detergent, zen şi Lucy in
the Sky with Diamonds, titlul hitului ce se presupune a fi închinat de formaţia
Beatles, LSD-ului.
LSD este o substanţă solidă, incoloră, inodoră şi uşor amară. Se
absoarbe rapid după administrarea orală şi se metabolizează hepatic prin N-
demetilare, N-deetilare şi hidroxilare aromatică. Metaboliţii LSD-ului se
elimină renal. T1/2 este de 3-5 ore.
Acţiunea halucinogenă începe să se manifeste după 30-60 minute.
Efectele psihoactive profunde ating un maxim după 2-4 ore şi pot dura până
la 12 ore. O doză tipică pentru atingerea acestor efecte este de 50-200 μg
substanţă, LSD-ul fiind de circa 5000 de ori mai potent decât mescalina.
Comparativ cu anii 1960 şi 1970 când o mostră de LSD conţinea 100-200 μg
sau mai mare de substanţă pură/doză, mostrele actuale de LSD ilicit
(comercializate în stradă) conţin o cantitate mai mică şi anume: 20-80 μg
substanţă pură/doză.
Proprietăţile halucinogene ale LSD-ului au la bază funcţia de agonist
a receptorilor serotoninergici, ca şi stimularea receptorilor dopaminergici

D2. Ca urmare, compusul prezintă un efect bifazic, iniţial serotoninergic (la

15-30 minute de la administrare) şi mai apoi dopaminergic (la 60-90 minute
după administrare).
Unii autori consideră că LSD-ul funcţionează ca un catalizator al
proceselor biochimice şi fiziologice din creier, alţii apreciază că fenomenele
induse de LSD şi probabil orice altă substanţă similară nu pot fi prevăzute
sau înţelese în termeni de farmacologie pură, personalitatea utilizatorului
jucând un rol enorm şi critic în determinarea intensităţii şi tipului de efect.
Drogul afectează activitatea electrică a neuronilor din locus ceruleus şi
anumite zone corticale, alterând procesarea cognitivă şi modificând modul în
care creierul preia informaţia senzorială.
Freedmann D., unul dintre pionierii cercetării LSD-ului, arăta că
acest compus conferă capacitate minţii de a vedea mai mult decât se poate
spune, de a experimenta mai mult decât se poate explica, de a crede şi de a fi
impresionat cu mai mult decât se poate justifica raţional, de a trăi
evenimente ce par fără legătură.
Drogul determină modificări importante în gândire, comportament şi
percepţie.
Efectele sale pot fi clasificate în somatice (ameţeală, parestezie,
slăbiciune, tremor, tahicardie, creşterea temperaturii corporale, hiperreflexie,
hipertensiune arterială, dilatarea pupilelor), perceptuale (alterarea simţului
vizual şi modificarea auzului, alterarea simţului timpului, depersonalizare,
accentuarea simţului tactil) şi psihice (schimbări bruşte şi extreme ale
afectului individului, emoţii intense).
Expunerea la LSD determină emoţii plăcute şi neplăcute, dar efectele
totale sunt imprevizibile şi variază în funcţie de cantitatea ingerată,
personalitatea şi starea de dispoziţie a utilizatorului, aşteptările individuale şi
contextul folosirii drogului. În experienţa plăcută sau aşa-numita ”călătorie
bună” (good trip) senzaţiile utilizatorului sunt agreabile, de stimulare
mentală şi de producere a unui simţ de înţelegere superioară. Dimpotrivă, în
experienţele neplăcute (bad trips) apar gânduri terifiante, coşmaruri,
sentiment de anxietate, reacţii de panică, psihoze şi depresie majoră.
Deşi LSD-ul nu determină adicţie fizică sau psihică, utilizatorii de
LSD dezvoltă rapid un grad înalt de toleranţă, astfel că dozele zilnice trebuie
mărite după un timp scurt (3-4 zile). De asemenea, drogul produce toleranţă
pentru alte halucinogene, precum psilocibina şi mescalina. Toleranţa la LSD
este de scurtă durată şi dispare dacă utilizatorii opresc administrarea drogului
timp de câteva zile.
Principalele efecte adverse ce apar la folosirea timp îndelungat a
LSD-ului (dar şi a altor halucinogene) constau în psihoze persistente,
depresie, paranoia şi flashback-uri.
Psihozele persistente se manifestă printr-o distorsionare sau
dezorganizare a capacităţii persoanei de a recunoaşte realitatea, de a gândi
raţional sau de a comunica cu ceilalţi. Unii utilizatori de LSD experimentează

efecte psihice devastatoare ce persistă după ce ”călătoria” s-a sfârşit, inducându-
se o stare similară psihozei pe termen lung. Aceasta include modificări bruşte şi
dramatice ale dispoziţiei de la manie la depresie profundă, perturbări vizuale
foarte vii şi halucinaţii. Efectele pot dura şi câţiva ani şi pot afecta persoane care
nu au antecedente sau alte simptome de boli psihice.
Flashback-urile sau tulburările de percepţie halucinogenă persistentă
(hallucinogen persisting perception disorder) sunt episoade spontane ce au
loc la câteva săptămâni sau luni după experienţa originală, dar se pot
dezvolta şi după o singură doză de drog. În timpul unui flashback, experienţa
originală este recreată complet cu distorsionarea percepţiei şi a realităţii.
Chiar şi o experienţă plăcută anterioară poate fi însoţită de anxietate atunci
când persoana realizează că nu are control asupra amintirii sale. Intensitatea,
frecvenţa şi durata flashback-urilor scad pe măsura trecerii timpului. Pot fi
precipitate de stresori sau de uzul ulterior al altor agenţi psihoactivi
(psilocina, marihuana). Administrarea antidepresivelor de tip risperidonă şi
a celor ce acţionează ca inhibitori selectivi ai receptorilor serotoninergici
iniţiază sau exacerbează flashbackurile la indivizii cu un istoric al utilizării
LSD-ului. Flashback-urile pot fi tratate cu psihoterapie, anxiolitice sau
neuroleptice sau alţi agenţi farmacologici (clonidina, clonazepam, fluoxetină,
olanzapină).
LSD-ul poate determina modificări ale cariotipului uman conducând
la malformaţii congenitale.
XII.2. Cathae folium

Produsul este constituit din frunzele proaspete recoltate de la specia
Catha edulis Forsk. (familia Celastraceae), cunoscută şi sub numele de ceai
de Abissinia sau cath.
Originară din Africa de Est şi Peninsula Arabică, Catha edulis se
cultivă pe scară largă în Yemen, Somalia, Sudan, Etiopia, Kenya şi în nordul
Madagascarului.
Planta este un subarbust sempervirescent ce atinge o înălţime de 1-2 m
în zonele aride şi 10-20 m în zonele tropicale. Frunzele sunt opuse sau
alterne, ovate, coriace, cu margini dinţate sau crenate; faţa superioară a
frunzelor este colorată în verde-mov şi acoperită cu un strat ceros. Florile pe
tipul 5 sunt dispuse în cime axilare, iar fructele, nişte capsule triloculare,
conţin 1-2 seminţe brune.

Obţinere
Frunzele se recoltează dimineaţa, de la exemplare de 5-8 ani.
Produsul vegetal conţine în principal 0,3-0,9% fenilalchilamine
(catamine) şi alcaloizi de tip catedulină; aceştia din urmă sunt din punct de
vedere structural macrolide sescviterpenice, respectiv esteri ai
dihidroagarofuranilor polihidroxilaţi.
În frunzele tinere şi proaspete, alcaloidul principal este
fenilachilamina (-)-catinona = (S)-α-aminopropiofenona.
În produsul uscat şi în frunzele bătrâne, (-)-catinona este transformată
într-un amestec de (+)-norpseudoefedrină şi (-)-norefedrină, în raport de 8:2.
- omologi C6-C4 ai alcaloizilor de tip fenilachilamine:
merucatina, merucatinona şi pseudomerucatina (fig. 141);
- taninuri;
- ulei volatil.
O OH
OH H
H
NH2 NH2 NH2
H H H
CH3 CH3 CH3
catinona norpseudoefedrina norefedrina

N
N
O
O
O
O
O O
O
O
H OH
O
O NH2
O
H
C6H5
catedulina E2 merucatina
Fig. 141. Structuri ale principalilor alcaloizi din Catha edulis

Catinona a fost izolată în 1975 (Szendrei K.), iar configuraţia sa a

fost stabilită în 1978.
Acţiune
Produsul vegetal, folosit în ţările asiatice şi africane în stare
proaspătă, sub formă de fumigaţii şi mai ales prin mestecare, suprimă
apetitul, combate oboseala şi somnul, îmbunătăţeşte abilităţile de comunicare
şi facultăţile mentale, determinând o euforie uşoară şi o senzaţie de plăcere
similare celor produse de drogul sintetic Ecstasy.
În anul 1980, O.M.S a clasificat produsul ca fiind un stupefiant ce
induce o dependenţă psihică uşoară până la moderată.
În mod tradiţional, frunzele erau mestecate una câte una, ţinute o
perioadă în gură şi apoi aruncate; în timpul unei astfel de sesiuni ce durează
circa 3-4 ore (Khat-session), o persoană ajungea să consume 100-200 g de
frunze.
Produsul se utiliza rar sub formă de infuzie sau de pastă, când se
amesteca cu miere, cuişoare, scorţişoară şi cardamom.
Consumul zilnic repetat (300-400 mg catinonă/zi) provoacă
farmacodependenţă în decurs de 15-90 zile. Persoanele respective suferă de
o lipsă cronică de poftă de mâncare, slăbesc până la caşexie, se manifestă
agresiv, adoptă un comportament paranoid şi dezvoltă tulburări de
personalitate. Fenomenul de farmacodependenţă este similar celui produs de
D-amfetamină, compus apropiat structural de molecula catinonei. Sindromul
de abstinenţă include depresie moderată, iritabilitate, letargie şi tremor uşor,
subiecţii dependenţi nerezistând mai mult de 4-5 zile fără drog.
Catinona determină anorexie, hipertermie, stimulare respiratorie,
midriază, aritmie şi hipertensiune. Mecanismul de acţiune presupune
creşterea concentraţiei de catecolamine la nivelul SNC prin eliberarea
acestora din depozitele sinaptice.
Administrate timp îndelungat, preparatele din produsul vegetal pot
da ulceraţii ale mucoaselor tubului digestiv, afectare hepatică şi renală,
precum şi înnegrirea permanentă a dinţilor.
Catinona face parte din categoria substanţelor a căror producere,
comercializare şi consum sunt ilegale.
XII.3. Peyotl
Reprezintă prototipul halucinogenelor din America Centrală, fiind
constituit din coroana uscată (uneori şi rădăcina) a cactusului Echinocactus

williamsii (Lem. ex Salm-Dick) Coult sin. Lophophora williamsii din familia

Cactaceae.
Specia este un cactus globulos şi fără ţepi, ce creşte în zonele
deşertice din nordul Mexicului şi în extremitatea sudică a statului Texas
(SUA).
Prezintă o rădăcină dezvoltată cu tija cărnoasă şi partea aeriană
formată din lobi rotunzi. Floarea solitară este de culoare albă, roz sau
galbenă. Cactusul este de dimensiuni mici (înălţime = 20 cm, diametru = 5-
10 cm), la partea bazală este colorat în gri, iar la partea superioară, în verde
ceros. Gustul este foarte amar şi dezagreabil.
Produsul are o istorie îndelungată de mai bine de 2000 de ani, fiind
folosit de către nativii americani în ritualuri religioase şi în scop medicinal.
Drogul este amintit în cronicile conchistadorilor spanioli, unde este
menţionat atât sub denumirea aztecă, peyote sau peyotl, cât şi sub denumirea
ce i s-a dat de către călugării spanioli, şi anume rădăcina diavolului.
La indienii din Mexic, produsul era considerat a fi de origine divină.
O legendă locală povesteşte că acest cactus ar creşte pe urmele unui cerb
vrăjit. Din această cauză recoltarea sa se face după un ritual ce pare curios
pentru lumea civilizată. Astfel, în perioada când Lophophora a ajuns la
maturitate, indienii adulţi pleacă în grupuri, înarmaţi cu arcuri şi săgeţi, spre
locurile cunoscute din strămoşi unde aceasta creşte. Pe drum ei simulează
căutarea urmelor cerbului, din când în când, unul dintre ei oprindu-se şi
strigând: ”uitaţi-l”. Tovarăşii săi, ca şi cum ar fi convinşi că cel ce a strigat a
văzut cerbul dispărând în tufiş, lansează săgeţi în toate direcţiile. La fiecare
cactus se repetă lansarea săgeţilor, astfel încât recoltarea durează destul de
mult timp.
Rondelele tăiate din coroana cactusului, aduse în stare uscată erau
mestecate (4-30 rondele corespund la 20-100 g cactus uscat) sau se prepara
din ele un macerat în mescal. Acesta din urmă era o băutură obţinută din
sucul fermentat de Agave (mescal), de la care mai apoi s-a transmis numele
asupra rondelelor/butonilor de cactus. Astfel prelucrat, Peyotl era consumat
în cadrul ceremoniilor religioase.
În scop curativ, indienii americani foloseau produsul în tratarea
febrei, bolilor de piele, reumatismului, diabetului, stărilor de răceală şi
pentru ameliorarea durerilor de la naştere.
Obţinere
Partea aeriană se secţionează în rondele subţiri ce se usucă la soare,
devenind brun-roşcate, deformate şi cu o suprafaţă ridată. Datorită
aspectului, produsul mai este cunoscut şi sub numele de ”butoni de mescal”.

Peyotl conţine peste 50 de alcaloizi de tip fenetilamine şi
tetrahidroizochinoline simple şi o cantitate mare de mucilagii.
Fenetilaminele (0,4-0,5% în produsul proaspăt; 8-9% în produsul
uscat) sunt reprezentate de mescalină (3-6% în produsul uscat), hordenină şi
tiramină; sunt prezenţi şi derivaţii N-acetilaţi, N-formilaţi şi N-metilaţi ai
mescalinei, precum şi derivaţi N-metilaţi ai tiraminei. Principalele structuri
tetraizochinolinice sunt: anhalamina, anhalonidina, pelotina şi lofoforina
(fig. 141).
H3CO H3CO
H3CO NH2 H3CO NH
OCH3 OH R
mescalina R = H: anhalamina; R = CH3: anhalonidina
N
HO
H3 C CH3
hordenina
Fig. 141. Structuri ale alcaloizilor principali din Peyotl
Acţiune
Ingestia produsului determină apariţia unor efecte psihice accentuate.
Astfel, se spune că Peyotl creează o stare de introspecţie adâncă de natură
spirituală sau metafizică, însoţită de efecte bogate vizuale sau/şi auditive.
Componentul cel mai activ din Peyotl este mescalina. Aceasta este
un psihodisleptic, având o acţiune asemănătoare LSD-ului.
La 300-500 mg (echivalent la 5 g produs uscat), mescalina induce
distorsionarea percepţiei formelor, intensificarea culorilor, halucinaţii
auditive şi modificarea percepţiei timpului.
Natura şi intensitatea acestor efecte sunt dependente de intelectul
subiectului şi de mediul în care acesta trăieşte.
Acţiunea halucinogenă se instalează la circa 6 ore după ingerare şi
poate dura 10-12 ore.
Proprietăţile psihodisleptice ale mescalinei se explică prin aceea că
alcaloidul reacţionează direct cu receptorii serotoninergici, adrenergici sau

dopaminergici, influenţând acumularea, eliberarea şi metabolizarea aminelor

biogene.
Pe lângă acţiunea de ordin psihic, mescalina determină şi o serie de
efecte fizice, precum: midriază, tahicardie, greaţă, bradipnee, agitaţie şi
anxietate. La doze mari pot să apară pierderea memoriei, encefalopatie
hipertensivă şi hemoragie intracraniană.
Peyotl a fost inclus într-o serie de cercetări experimentale în
psihiatrie, dar actual a fost abandonată această utilizare. Consumul său este
interzis. Există totuşi o excepţie. Astfel, în SUA într-o sectă a indienilor
americani, uzul produsului este permis fiind protejat de dreptul fundamental
al libertăţii religioase, Peyotl fiind considerat o parte integrantă a
ceremoniilor lor religioase, înlocuind în cadrul acestora, anafura din ritualul
creştin ortodox.
XII. 4. Psilocybe mexicana Heim.

Este o ciupercă halucinogenă cunoscută din timpuri precolumbiene
de către populaţia nativă din Mexic şi America Centrală. În limba aztecă,
ciuperca este denumită teonanacatl, ceea ce semnifică ciupercă divină.
Aztecii foloseau Psilocybe mexicana, dar şi alte ciuperci din genul Psilocybe
(P. aztecorum Heim.), Conocybe, Panaeolus şi Stropharia în scop religios,
de vindecare sau de profeţie, fiind considerate sacre. În Guatemala au fost
descoperite sculpturi din piatră reprezentând astfel de ciuperci în piciorul
acestora găsindu-se cioplită întotdeauna figura sau chiar întregul corp al unui
zeu sau al unui demon. Aceste sculpturi datează de mai mult de 3000 de ani
şi erau adorate de indigeni.
După venirea conchistadorilor în America de Sud şi Centrală,
misionarii catolici au iniţiat campanii contra ”idolatriei păgâne”, utilizarea
plantelor şi ciupercilor halucinogene, ca şi alte tradiţii precreştine,
înregistrând un recul. Spaniolii credeau că aceste ciuperci şi plante le
permiteau indienilor să comunice cu ”diavolul”. Totuşi, în ciuda istoriei, în
anumite areale izolate sau îndepărtate din America de Sud persistă tradiţia
utilizării ciupercilor halucinogene.
În ceea ce priveşte apartenenţa botanică a acestor ciuperci, ea a putut
fi stabilită abia în secolul al XX-lea. În 1953, 2 entomologi, soţii R. Gordon
Wasson, au plecat pe urmele cultului ciupercii Psilocybe mexicana, reuşind
să cucerească în aşa măsură încrederea unui trib de indieni din regiunea
Oaxaca (Mexic), încât i s-a permis lui Wasson să participe la o ceremonie
specifică. Impresionat de efectele şi senzaţiile încercate după ingerarea
ciupercilor în timpul ceremoniei, Wasson îl convinge pe reputatul micolog
parizian R. Heim să ia parte la expediţiile sale în ţara mazatecilor. Acesta va

cultiva ciuperca în laborator şi va detemina ulterior că este vorba de ciuperci
de frunză din genul Psilocybe, cea mai importantă fiind Psilocybe mexicana.
Aceasta este o ciupercă mică, cu un cap conic sau campanulat, striat pe
margini şi colorat în roşu-brun; gustul şi mirosul sunt făinoase.
În 1958, A. Hofmann, descoperitorul LSD-ului, a izolat din
teonanacatl, psilocibina şi psilocina, compuşii activi din ciupercă.
Psilocibina (O-fosforil-4-hidroxi-N,N-dimetiltriptamina) este un
prodrug care în organismul uman este transformat prin defosforilare în
compusul mai activ, psilocina.
OPO3H2 CH3 OH CH3
N N
CH3 CH3
NH NH
psilocibina psilocina
1 g de ciupercă uscată furnizează 10-12 mg psilocibină, ciupercile

mici şi tinere fiind mai bogate în alcaloizi.
Acţiune
Acţiunea farmacologică a psilocibinei şi psilocinei este analogă cu
cea a LSD-ului şi a mescalinei, dar efectele sunt mai puţin intense; spre
exemplu, 20 mg psilocina este echiactivă cu 100 μg LSD.
Psilocina acţionează ca agonist parţial asupra receptorilor
serotoninergici 5-HT2A, producând efecte de stimulare a acestora.
Efectele depind în mare măsură de dispoziţia şi afectul subiectului.
Iniţial apare o senzaţie de dezorientare, letargie, euforie sau depresie.
La doze mici apar halucinaţii, incluzând distorsionarea percepţiei timpului,
intensificarea culorilor şi animarea figurilor geometrice. La doze mari se
accentuează efectele halucinatorii şi experienţele tind să fie mai puţin sociale
şi mai mult introspective. Reacţiile somatice includ agitaţie, hipertermie,
ameţeală, midriază, convulsii.
Un dozaj tipic recreaţional este de 10-50 mg psilocibină.
După ingestia ciupercilor, efectele încep să apară în 10-40 minute şi
durează obişnuit între 2 şi 8 ore.

Intensitatea şi durata efectelor halucinogene ale ciupercilor din

genul Psilocybe sunt foarte variabile, depinzând de specie/cultivar, dozaj,
fiziologia individuală şi contextul experienţei utilizării.
Dependent de cantitatea ingerată pot să apară reacţii somatice,
precum: pierderea apetitului, tahicardie, amorţirea gurii, greaţă,
hipertensiune arterială, relaxare musculară, mioză, răcirea extremităţilor.
Din punct de vedere senzorial, modificările în simţul auditiv, vizual
şi tactil devin vizibile între 10 minute şi o oră după ingestie. Modificările
vizuale includ intensificarea şi accentuarea culorilor, fenomene luminoase
ciudate (halouri sau aureole ale obiectelor), creşterea acuităţii vizuale,
imagini de suprafeţe care par să se unduiască, să respire sau să sclipească. În
acelaşi timp, sunetele se aud cu o claritate mult crescută. Subiectul
experimentează o senzaţie de ”topire” în mediul înconjurător şi fenomenul
de sinestezie (aude culori şi vede sunete).
Ca şi în cazul altor psihedelice, precum LSD-ul, experienţa sau
”călătoria” parcursă de o persoană este dependentă în mare măsură de
contextul fizic şi social al utilizării, ca şi de starea sa mentală. Astfel, un
mediu ostil poate induce o experienţă negativă (bad trip), în timp ce un
mediu familiar şi confortabil poate determina senzaţii plăcute (good trip),
deşi nu este exclusă total nici prima variantă.
Ingestia cronică a ciupercilor ce conţin psilocibină nu este asociată cu
toleranţă fizică şi psihică sau simptome de sevraj, deşi toleranţa încrucişată şi
sensibilitatea la alte halucinogene pot să apară.
XII. 5. Ololiuqui
Este denumirea unui drog psihotrop folosit în regiunea Mexicului şi
care este constituit din seminţele speciei Ipomoea violacea L. sin. Ipomoea
tricolor (Convolvulaceae) şi uneori, Ipomoea coerulea sin. Rivea corymbosa
(L.) Raf. (Convolvulaceae).
În limba aztecă, ololiuqui înseamnă rotund, denumirea referindu-se la
forma seminţelor convolvulaceelor menţionate anterior. Indigenii acordau un
respect deosebit acestor seminţe pe care le considerau oracole.
Speciile de Ipomoea au tulpini volubile, frunzele sunt lipsite de
stipele, florile au 4-5 piese, cu staminele concrescute la baza corolei. Fructul
este o capsulă.
Seminţele conţin alcaloizii cu structură asemănătoare celor din cornul
de secară: ergina (amida acidului lisergic), izoergina (amida acidului
isolisergic), chanoclavină şi elimoclavină, alături de saponozide, aminoacizi,

fitosteroli, lipide.
O
NH2
N
CH3
H
HN
ergina
Acţiune
Seminţele şi extractele au proprietăţi halucinogene ce se manifestă
în principal printr-o stare acută de veghe, deformarea percepţiei timpului şi
euforie. Ingerarea a circa 300 de seminţe determină un efect halucinogen ce
durează în jur de 16 ore. Abuzul de drog conduce la ergotism caracterizat
prin furnicături, umflături ale degetelor, iar în ultimă fază, gangrenă şi
căderea degetelor.
XII. 6. Ayahuasca
Numită şi yagé sau hoasca, ayahuasca reprezintă o băutură obţinută
prin fierberea/macerarea scoarţelor şi tulpinilor lianei Banisteriopsis caapi
(Spruce ex Griseb) C.V. Morton, la care se mai adaugă şi frunzele provenite
de Psychotria viridis Ruiz & Pav. În funcţie de zonă, ayahuasca conţine şi
alte produse vegetale provenite de la variate plante (Brugmansia sp.,
Brunfelsia sp., Diplopterys cabrerana, Nicotiana sp.).
Nu se cunoaşte cu siguranţă care este originea exactă a practicii
ayahuascăi, dar se ştie că era răspândită la toate triburile din zona bazinului
Amazonului în momentul în care a început să fie cunoscută de etnografii
vestici la mijlocul secolului al XIX-lea.
Caracteristicile specifice ale folosirii tradiţionale a acestei băuturi de
către nativii americani variază printre diferitele grupuri culturale, dar există
şi elemente comune, notabil fiind contextul ceremonial al consumării sale.
Astfel, ritualul în care se consumă ayahuasca este condus de către un aşa-
numit vindecător experimentat, ce a fost instruit timp de câţiva ani înainte de
a deveni ”capabil” de a administra această băutură. Prepararea pentru un

astfel de ritual include o perioadă lungă de izolare, abstinenţă sexuală,

respectarea unui regim alimentar strict. În mod invariabil, ceremonia
ritualului implică o serie de cântări, acestea ajutând la realizarea vindecării
sau contactării spiritelor.
Astăzi, Ayahuasca constituie un element important de etnomedicină
şi şamanism practicat în America de Sud (Peru, Columbia), iar în 1987
guvernul Braziliei a aprobat utilizarea rituală a produsului în contextul
ceremoniilor religioase ale unor secte ce îmbină practicile tradiţionale cu
elemente creştine (Santo Daime, UDV).
Banisteriopsis caapi conţine alcaloizi β-carbolinici (0,05-1,95%):
(harmina, tetrahidroharmina, harmalina) şi alcaloizi pirolidinici (shihunina,
dihidroshihunina), în timp ce Psychotria viridis are drept constituenţi
principali N-alchiltriptamine (0,1-0,66%): N,N-dimetiltriptamina-DMT
(predominant) alături de N-metiltriptamina.
N(CH 3)2
N
H3CO NH
CH3 NH
harmina DMT
N
CH3
O
N
CH3
O COOH
shihunina dihidroshihunina
Concentraţia alcaloizilor în diferitele băuturi Ayahuasca este de

câteva ori mai mare faţă de cea din plantele de provenienţă. Astfel, 100 ml
de băutură tipică conţin obişnuit: 24 mg DMT, 107 mg tetrahidroharmină,
20 mg harmalină şi 170 mg harmină.

Acţiune
Efectele unice ale produsului Ayahuasca reprezintă o funcţie a
combinaţiei de DMT şi alcaloizi harmanici potenţatori. DMT, compusul
halucinogen principal nu este activ la administrare p.o., deoarece tractul
gastrointestinal conţine monoaminoxidaze (MAO) ce îl metabolizează
înainte ca acesta să ajungă la creier. Totuşi, atunci când DMT se
coadministrează cu un inhibitor MAO, aşa cum este cazul alcaloizilor
harmanici existenţi în ayahuasca, metabolizarea sa este întârziată şi poate
ajunge la nivel cerebral declanşând efectele halucinogene. În plus,
tetrahidroharmina, unul dintre cei mai abundenţi alcaloizi harmanici,
blochează captarea intraneuronală a DMT prelungind T1/2 al acesteia,
deoarece este stopată inactivarea halucinogenului de către enzimele MAO
localizate în mitocondriile neuronale. Totodată, tetrahidroharmina
funcţionează ca un inhibitor slab al recaptării serotoninei, furnizând nivele
mai mari de neurotransmiţător în spaţiul sinaptic.
Efectele psihoactive sunt calitativ similare cu cele ale altor substanţe
din aceeaşi clasă farmacologică, precum LSD-ul şi psilocibina.
Acţiunea debutează la 30-40 minute după ingerare, atinge un maxim
aproape la 2 ore şi durează în jur de 6 ore.
Produce o stimulare vizuală sau auditivă, sinestezie, introspecţie
psihologică şi emoţii foarte puternice, plecând de la tristeţe ocazională la
frică, mulţumire sau exaltare. Determină de asemenea o creştere moderată a
frecvenţei cardiace şi presiunii sanguine diastolice.
Băutura ca atare are un gust foarte amar ce nu poate fi descris ca fiind
foarte plăcut la ingerare. În timpul experienţei cu Ayahuasca, emeza nu este
neobişnuită, efectul fiind în general privit ca o ”curăţare” spirituală sau
fizică.
Efectele pe termen lung ale produsului nu au fost studiate foarte bine
din punct de vedere ştiinţific, ayahuasca rămănând relativă obscură până în
ultimele câteva decade ale secolului al XX-lea. Investigaţii pe scară mică
desfăşurate la membri ai bisericilor braziliene au sugerat că produsul nu este
dăunător atunci când se foloseşte în contexte ceremoniale. La sfărşitul
secolului al XX-lea, turismul ayahuasca a devenit un fenomen cultural în
zona Amazonului. Unii din acei vindecători şi-au exprimat preocuparea
privind practicile locale manipulative şi rău conduse de exploatare a turiştilor
naivi şi care ar putea conduce la un potenţial prejudiciu prin administrarea
neiniţiată a produsului.

XII.7. Pegani harmalae semen

Sunt seminţele speciei Peganum harmala L. (Zygophyllaceae),
denumită popular iarbă tătărească sau buruiană turcească.
Planta este originară din Africa de Nord şi Orientul Apropiat. La noi
în ţară este cultivată ca plantă de cult, în cimitirele musulmane din
Dobrogea. În credinţa musulmană se considera că are puteri divine; astfel
prezenţa ei în special pe mormintele războinicilor le ”aducea” euforia
necesară unei lupte şi după moarte.
Uneori de la această plantă se foloseşte şi partea aeriană.
Specia este o plantă perenă, erbacee, înaltă de 0,3 m (dar poate să
ajungă şi la 0,8 m) şi ramificată. Frunzele sunt sesile, penat sectate, divizate
în segmente linear lanceolate. Florile solitare şi de culoare albă sunt pe tipul
5 având sepalele de regulă mai mari decât petalele. Fructul este o capsulă
rotundă ce conţine mai mult de 50 de seminţe triunghiulare şi de culoare
brun-negricioasă. Întrega plantă prezintă un miros puternic şi dezagreabil.
Cei mai importanţi constituenţi ai produsului vegetal sunt alcaloizii
β-carbolinici (2-6%): harman (0,16%), harmina (0,44-1,84%; se găseşte în
cantitate mai mare în tegumentul seminal), harmalina (0,25-0,79%),
harmalol (3,9%), harmol.
Alături de aceştia, Pegani harmalae semen mai conţine:
- alcaloizi chinazolinici: vasicina (peganina) (0,25%), dipegina,
vasicinona;
- flavonozide, în principal glicozide ale acacetolului (fig. 142).
R N
N N
H
CH3 OH
R=H: harman vasicina
R=OH: harmol
R=OCH3: harmina
HO O
OCH3
OH O
acacetol
Fig. 142. Compuşi chimici importanţi din Pegani harmalae semen
Acţiune
Produsul vegetal este folosit în ţările de origine în principal ca drog
halucinogen, acţiune imprimată de alcaloizii harmanici (inhibarea MAO).
În anumite zone din vestul Asiei, seminţele se aruncă în foc şi se
inhalează vaporii psihoactivi.
În Africa de Nord şi Orientul Mijlociu, seminţele de Peganum
harmala erau utilizate în mod tradiţional ca emenagoge, abortive,
antihelmintice, diuretice, hipotermice, antispastice şi hipnotice; planta
întreagă se folosea ca şi condiment.
Deşi pentru alcaloizii β-carbolinici din Peganum harmala s-au
evidenţiat numeroase alte acţiuni: antibacteriană, citotoxică asupra unor linii
celulare canceroase umane, antioxidantă, imunomodulatoare, vasodilatatoare
pe aorta de şobolan sau antileishmaniozică (Leishmania infantum), la
momentul actual aceşti compuşi nu prezintă aplicaţii terapeutice.
Harmalina se regăseşte în unele preparate homeopate.
XII.8. Amanita muscaria (L. ex Fr) Hooker

Este o bazidiomicetă psihoactivă nativă în regiunile temperate şi
boreale din emisfera nordică. Ciuperca este foarte cunoscută datorită
aspectului său deosebit (pălărie roşie cu pete albe), fiind denumită popular
pălăria şarpelui.
Folosirea ciupercii Amanita muscaria în scop recreaţional şi/sau în
ceremonii religioase precede probabil consemnările istorice, existând
descrieri interesante ale consumului acesteia la locuitorii din zona Siberiei.
A fost de asemenea utilizată şi de culturile aborigene de pe coasta vestică a
Americii de Nord, ca şi de cele din Canada şi SUA.
Populaţia nativă din peninsula Kamciatka consuma ciuperca în cadrul
unor ritualuri deosebite. Astfel, unul din indigeni bea un extract apos,
alcoolic sau în lapte, preparat din ciupercă. Al doilea individ aştepta ca
acesta să urineze, bând apoi excretul primului dintr-un pahar de lemn, după
care operaţia se repeta în acelaşi mod cu toţi participanţii la ritual.
Pentru obţinerea extractelor respective, ciupercile uscate la aer sau la
fum erau tăiate în bucăţi şi supuse unui proces simplu de macerare în apă sau
în lapte. Pentru a prepara o băutură mai fină, care să nu prezinte mirosul
neplăcut al ciupercii, macerarea se făcea în vin.
Primul compus chimic izolat din Amanita muscaria a fost muscarina,
compus care în experienţele farmacologice se comportă asemănător
acetilcolinei şi a cărei structură a fost stabilită abia în 1957 de către Eugster

şi Kögl. Substanţa se găseşte în cantităţi extrem de mici în ciupercă: dintr-un
kilogram de produs proaspăt se pot obţine 2 mg muscarină, aceasta
acumulându-se îndeosebi în pieliţa roşie a pălăriei ciupercii. Deoarece
muscarina nu este responsabilă de efectele halucinogene specifice ingestiei
de Amanita muscaria, s-a presupus că o altă substanţă, denumită ”atropină
de ciupercă” (având contrar muscarinei, proprietăţi atropinice), ar fi
implicată în acţiunea ciupercii. S-a reuşit astfel mai târziu izolarea
bufoteninei, substanţă comună şi unor produse halucinogene din America de
Sud. Bufotenina poate provoca o stare euforică accentuată, dar aceasta este
de scurtă durată, substanţa fiind rapid degradată în stomac.
HO
O CH3
+ +
O N
N H3C CH3
O
CH3
L-(+)-muscarina acetilcolina
CH3
HO N
CH3
NH
bufotenina
După cum reiese însă din descrierea modului de drogare cu Amanita

la nativii din Siberia, compuşii halucinogeni din ciupercă nu se degradează
prin administrare per os, ei putând fi regăsiţi în urina indivizilor drogaţi,
proprietăţile halucinogene păstrându-se nealterate.
La mijlocul anilor '60 au fost identificate izoxazol-achilaminele: acid
ibotenic, muscimol, muscazonă, compuşii responsabili de acţiunea
halucinogenă a preparatelor din Amanita muscaria.
NH2
HO
COOH
HO
N NH2 HN O
O
N NH2
COOH O OH
acid ibotenic muscimol muscazonă

Acidul ibotenic, biogenetic derivat de la acidul glutamic, este o

substanţă labilă chimic: prin îndepărtarea moleculei de apă se transformă
prin decarboxilare în muscimol, iar la lumină, trece în muscazonă. A fost
izolat pentru prima dată din ciuperca japoneză Amanita ibotengutake, foarte
asemănătoare cu o altă specie, Amanita pantherina, în care de asemenea a
fost evidenţiat acest compus halucinogen.
Amanita muscaria mai conţine aminoacizi simpli şi derivaţi ai
acestora, steroli, ceramide şi amavadina. Aceasta din urmă reprezintă un
complex al vanadiului (IV) cu acid N-hidroxiamino-2,2’-dipropionic, în
raport de 1:2; totodată, amavadina este forma sub care ciupercile din genul
Amanita stochează vanadiul, ele având o capacitate remarcabilă de a
bioacumula acest metal.
Dacă în speciile menţionate se găsesc alcaloizi halucinogeni, există şi
specii extrem de toxice (A. phalloides, A. virosa, A. bisporigena, A. verna),
în care au fost evidenţiate o serie de ciclopeptide ce conţin o unitate de
triptofan legată prin intemediul unui atom de sulf cu aminoacizi hidroxilaţi,
şi anume: amatoxine (amanitine, amanină, amanulină), falotoxine (faloidina,
faloina, falisina) şi virotoxine. Primele sunt octapeptide, în timp ce ultimele
două sunt heptapeptide. Sunt compuşi extrem de toxici, în principal la nivel
hepatic şi renal. Falotoxinele şi virotoxinele acţionează relativ repede,
determinând moartea la animalele de experienţă în 1-2 ore, în timp ce
amatoxinele sunt toxine cu acţiune prelungită, prezentând un interval letal de
cel puţin 15 ore post-consum.
Acţiune
Ingerarea unor preparate din Amanita muscaria conduce la
următoarele manifestări: iniţial, ochii încep să capete o strălucire deosebită,
membrele încep să tremure, în timp ce trunchiul execută mişcări ritmice.
Subiectul începe să cânte, devenind de o voioşie extremă, similară celei
produse de alcool. Apar şi halucinaţii; obiectele încep să pară foarte mari.
Dacă individului i se arată o lingură cu apă, acesta are impresia că vede un
lac întreg. Această stare nu durează mai mult de 30 minute sau maxim o oră;
excitaţia devine tot mai accentuată, până când se transformă într-un acces de
furie nebună. După aceasta se instalează un somn profund, în cursul căruia
persoana drogată are vise şi viziuni fantastice.
Acidul ibotenic ca atare determină efecte halucinogene la doze de
50-100 mg; dozele mici sunt sedative. O parte din acidul ibotenic ingerat
este metabolizat la muscimol.
Nivelul maxim al acţiunii halucinogene a acidului ibotenic se atinge
în 2-3 ore de administrarea orală şi efectele durează în general 6-8 ore, în
funcţie de doză. Produce distorsionări vizuale, alterarea percepţiei
senzoriale, halucinaţii, pierderea echilibrului şi convulsii.

Deoarece prin injectarea intracraniană la rozătoare, acidul ibotenic

determină excitotoxicitate, se foloseşte în farmacologia experimentală ca
agent ce lezează creierul (brain-lesioning agent).
Muscimolul, un alt compus halucinogen din Amanita muscaria, are o
acţiune psihoactivă de circa 10 ori mai puternică faţă de cea a acidului
ibotenic. Se elimină nemodificat şi în cantitate mare prin urină.
În doze de 5 mg administrate per os, muscimolul este un sedativ
SNC, în timp ce dozele de 10-15 mg determină o stare de confuzie cu
disturbarea percepţiei vizuale, dezorientare în spaţiu şi timp, influenţarea
vorbirii şi posibilităţilor intelectuale. Efectele muscimolului sunt diferite faţă
de cele ale alcaloizilor din ciupercile din genul Psilocybe. Astfel, se pare că
în cazul muscimolului se pierde caracterul ”structurat” al halucinaţiilor, fiind
întâlnită mai degrabă o stare similară celei de vis lucid. De fapt, acţiunea
muscimolului este foarte asemănătoare cu reacţiile adverse halucinogene
induse de unele medicamente GABA-ergice (zolpidem).
Acţiunea sedativă a muscimolului se datoreşte proprietăţii sale de
agonist GABA, în timp ce acidul ibotenic funcţionează ca stimulant asupra
receptorilor glutamatergici implicaţi în controlul plasticităţii sinaptice şi a
funcţiei de memorizare.
În ciuda numelui său de Amanita muscaria, efectele anticolinergice
ale ciupercii sunt minime. Când se foloseşte drept drog recreaţional,
intoxicaţia cu această ciupercă este destul de rară. Principalul risc pare să
provină din confuzia şi ingestia unei specii mai toxice de Amanita, şi anume
A. phalloides.
***
Amanita phalloides (Vaill ex Fr.) Link. (buretele viperei) este o

ciupercă răspândită şi în România care provoacă datorită necunoaşterii,
intoxicaţii grave ce pot conduce, în lipsa unei intervenţii imediate, la deces.
Faptul că se aseamănă foarte mult cu unele ciuperci comestibile, creşte riscul
de confuzie şi intoxicaţie.
Ciuperca este periculoasă şi datorită faptului că în afara gustului
agreabil, perioada de latenţă a intoxicaţiei este mare (60-72 ore).
Debutul intoxicaţiei se caracterizează printr-o simptomatologie ce
cuprinde: colici abdominale dureroase, diaree severă, vomă, deshidratare,
hipotensiune, tahicardie, hipoglicemie. În absenţa unei intervenţii medicale,
intoxicaţia evoluează apărând icter, delir, convulsii, insuficienţă hepatică
fulminantă, encefalopatie hepatică, insuficienţă renală şi coagulopatie.
Complicaţiile intoxicaţiei cu Amanita phalloides includ creşterea presiunii
intracraniene, hemoragii cerebrale, pancreatite şi stop cardiac, moartea
survenind în general la 6-7 zile de la ingerare.

Tratamentul intoxicaţiei cu această ciupercă presupune administrarea

de cărbune activat, spălături gastrice, corectarea acidozei metabolice şi a
dezechilibrului acido-bazic, injecţii cu silibină şi N-acetilcisteină şi
transplantul de ficat. Se consideră că intervenţia medicală în primele 36 de
ore de la ingerarea ciupercii poate asigura un prognostic bun în ceea ce
priveşte evoluţia stării de sănătate a intoxicatului.
XII.9. Tabernanthae iboga (L.) Nutt

Este un arbust din familia Apocynaceae, originar din Africa
Ecuatorială. Se întâlneşte în special în Congo şi Gabon.
Scoarţa de pe rădăcinile acestei specii era folosită în ceremoniile
religioase şi de iniţiere, având reputaţia şi unui bun afrodisiac.
Este neclar cum a ajuns produsul vegetal să fie utilizat în practicile
spirituale africane, dar activitatea sa a fost observată pentru prima dată în
secolul al XIX-lea de exploratorii francezi şi belgieni.
Produsul vegetal conţine 5-6% alcaloizi indolici: ibogaina, ibogalina,
ibogamina, tabernantina.
H3CO
N
NH
ibogaina
Alcaloidul principal şi cel care conferă activitatea majoră rădăcinilor

de Tabernanthe iboga este ibogaina. Aceasta a fost izolată pentru prima dată
în 1901 de Dylowsky şi Landrin, iar sinteza sa a fost realizată de G. Büchi,
în 1966.
Acţiune
Farmacologia ibogainei este destul de complexă, compusul afectând
simultan diferite sisteme neurotransmiţătoare. Alcaloidul manifestă
proprietăţi stimulante SNC şi la doze mai mari, halucinogene. El acţionează
antagonist necompetitiv pe receptorii nicotinici, slab agonist pe receptorii
serotoninergici 5-HT2A şi interferă sistemele opioid şi glutamatergic.
La doze de 3-5 mg/kg corp, ibogaina prezintă un efect stimulant SNC
mediu. O doză de 10 mg/kg corp sau şi mai mare determină o experienţă ce
se desfăşoară în două faze: vizuală şi introspectivă.

Faza vizuală ce durează în medie 1-4 ore se manifestă prin

vizualizarea distorsionată a obiectelor, acestea având halouri şi texturi sau
culori mobile. Se adaugă o senzaţie de euforie sau frică şi deteriorarea
temporară şi de scurtă durată a memoriei.
Faza introspectivă se caracterizează printr-o stare de euforie, claritate
intelectuală şi emoţională. Durata acestei faze este variabilă, de la ore până la
câteva zile. Totodată este perioada în care dacă ibogaina a fost administrată
la opiomanii aflaţi în tratamentul de dezintoxicare, aceştia nu mai resimt
simptomatologia caracteristică sevrajului.
De altfel, unul dintre cele mai studiate efecte ale ibogainei este
abilitatea sa de a ameliora simptomatologia caracteristică sindromului de
abstinenţă al opioidelor sau al altor stupefiante, dar şi tratarea unor astfel de
adicţii. În acest sens, ibogaina ar interveni şi prin potenţialul său de a facilita
introspecţia, ajutând la elucidarea problemelor psihologice şi tiparelor
comportamentale ce conduc la adicţie. Totuşi, folosirea ibogainei în terapia
farmacodependenţei constituie un subiect controversat şi doar 12 ţări de pe
glob permit utilizarea experimentală a compusului în programele de
detoxifiere la opiomani, cocainomani, alcoolici sau la cei dependenţi de
derivaţi de amfetamină.
Reacţiile adverse principale ale alcaloidului includ ataxie,
xerostomie, greaţă, vomă, aritmii cardiace.
BIBLIOGRAFIE
Abraham H.D., Aldridge A.M., Gogia P. The Psychopharmacology of

halucinogens. Neuropsychopharmacology. 1996, 14 (4), 285-298
Domino E.F., Miller S.C. The Pharmacology of Dissociatives. In Principles of
addiction medicine - fourth edition, 2009. Eds. Ries R.K., Fiellin D.A., Miller S.C.,
Saitz R., Lippincott Williams & Wilkins, Philadephia, 231-241
Fantegrossi W.E., Murnane K.S., Reissig C.J. The behavioral pharmacology of
hallucinogens. Biochemical Pharmacology. 2008, 75, 17-33
Halpern J.H., Sewell R.A. Hallucinogenic botanicals of America: a growing need
for focused drug education and research. Life Sciences. 2005, 78, 519-526
Hanson G.R., Venturelli P.J., Fleckenstein A.E. Drugs and society-10thedition.
2009, Jones and Bartlett Publishers, Sudbury, 309-315; 323-326
Hough L.B., Bagal A.A., Glick S.D. Pharmacokinetic characterization of the indole
alkaloid ibogaine in rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2000, 22 (2), 77
Glennon R.A. The Pharmacology of classical hallucinogens and related designer drugs.
In Principles of addiction medicine - fourth edition, 2009. Eds. Ries R.K., Fiellin D.A.,
Miller S.C., Saitz R. , Lippincott Williams & Wilkins, Philadephia, 215-227
Glennon R.A. Hallucinogens, stimulants and related drugs of abuse. In Foye’s
principles of medicinal chemistry – fifth edition, 2002. Eds. Williams D.A., Lemke
T.L., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia, 631-652

Laing R. Hallucinogens-a forensic drug handbook, Elsevier Science Ltd.

Academic Press, London, San Diego, 2003, 1-137
Levine R., Walsh C.T., Schwartz-Bloom R.D. Pharmacology drug actions and
reactions-sixth edition. 2000, Parthenon Publishing Group, New York, London, 407-
411
Metzner R. Hallucinogenic drugs and plants in psychotherapy and shamanism.
Journal of Psychoactive Drugs. 1998, 30 (4), 1-10
Nichols D.E., Sanders-Bush E. Serotonin receptor signalling and hallucinogenic
drug action. The Heffter Review of Psychedelic Research. 2001, 2, 73-79
Nichols D.E. Hallucinogens. Pharmacology & Therapeutics. 2004, 101, 131-181
Ruiz P., Strain E.C., Langrod J.G. The substance abuse handbook, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2007, 82-92
Teter C.J., Guthrie S.K. A comprehensive review of MDMA and GBH: two
common club drugs. Pharmacotherapy. 2001, 21 (12), 1486-1513
LSD
Abraham H.D. Visual phenomenology of LSD flashbacks. Arch Gen Psychiatry.
1983, 40, 884-889
2009, Jones and Bartlett Publishers, Sudbury, 316-320
Lerner A.G., Gelkopf M., Oyff I., Finkel B., Katz S., Sigel M., Weizman A.
LSD-induced hallucinogen persisting perception disorder treatment with clonidine:
an open pilot study. Int Clin Psychopharmacology. 2000, 18, 35-37
Nichols D.E. Psychotropics. Pharmacology & Therapeutics. 2004, 101 (2), 131-181
Spinella M. Concise handbook of psychoactive herbs. Medicinal herbs for treating
psychological and neurological problems, Haworth Herbal Press, Binghamton,
2005, 164-166
Stafford P. Psychedelics encyclopedia, third expanded edition. 1992, Ronin
Publishing Inc., 34-101
Wills S. Drugs of abuse, second edition. 2005, Pharmaceutical Press, London, 147-157
Cathae folium
Al-Habori M. The potential adverse effects of habitual use of Catha edulis (Khat).
Expert Opinion on Drug Safety. 2005, 4 (6), 1145-1154
Al-Hebshi N., Skang N. Khat (Catha edulis) – an updated review. Addiction
Biology. 2005, 10 (4), 299-307
Crombie L., Crombie W.M.L., Whiting D.A. Alkaloids of khat (Catha edulis). In
The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology, vol. 39, 1991, 139-164
Feyissa A.M., Kelly J.P. A review of the neuropharmacological properties of khat.
Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry. 2008, 32 (5),
1147-1166
Kalix P. The pharmacology of psychoactive alkaloids from Ephedra and Catha.
Journal of Ethnopharmacology.1991, 32 (1-3), 201-208
Peyotl
2009, Jones and Bartlett Publishers, Sudbury, 320-322

Jones P.N. The American Indian Church and its sacramental use of peyote: a
review for professionals in the mental-health arena. Mental Health, Religion &
Culture. 2005, 8 (4), 277-290
Kapadia G.J., Fayez M.B.E. Peyote constituents: chemistry, biogenesis and
biological effects. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006, 56 (12), 1699-1722
Spinella M. Concise handbook of psychoactive herbs. Medicinal herbs for treating
psychological and neurological problems, Haworth Herbal Press, Binghamton,
2005, 168-170
Stafford P. Psychedelics encyclopedia, third expanded edition. 1992, Ronin
Publishing Inc., 102-155
Psilocybe mexicana
Passie T., Seifert J., Schneider U., Emrich H.M. The pharmacology of
psilocybin. Addiction Biology. 2002, 7 (4), 357-364
Schneider S.M. Mushrooms in clinical toxicology. In Clinical Toxicology. Eds.
Ford M.D., Delaney K.A., Ling L.J., Eickson W.B., W.B. Saunders Company,
Philadelphia, 2001, 899-908
Ololiuqui
Wills S. Drugs of abuse, second edition. 2005, Pharmaceutical Press, London, 335-336
Ayahuasca
Mckenna D.J. Clinical investigations of the therapeutic potential of ayahuasca:
rationale and regulatory challenges. Pharmacology &Therapeutics. 2004 (102), 111-
129
Tupper K.T. The globalization of ayahuasca: harm reduction or benefit
maximization. International Journal of Drug Policy. 2008, 19, 297-303
Wills S. Drugs of abuse, second edition. 2005, Pharmaceutical Press, Devon, 326-327
Pegani harmalae semen
Astulla A., Zaima K., Matsuno Y., Hirasawa Y., Ekasari W.,Widyawaruyanti
A., Zaini N.C., Morita H. Alkaloids from the seeds of Peganum harmala showing
antiplasmodial and vasorelaxant activities. J Nat Med. 2008, 62, 470-472
Amanita muscaria
Li C., Oberlies N.H. The most widely recognized mushroom: Chemistry of the
genus Amanita. Life Sciences. 2005, 78, 532-538
Tabernanthe iboga
Alper K.R. Ibogaine: a review. In Ibogaine. Proceedings of the First International
Conference. Eds. Alper K.R., Glick S.D., Academic Press., San Diego, 2001, 2-32
Schneider A.S., Nagel J.E., Mah S.J. Ibogaine selectively inhibits nicotinic
receptor-mediated catecholamine release. European Journal of Pharmacology.
1996, 317 (2-3), R1-R2
Sershen H., Hashim A., Lajitha A. Characterization of multiple sites of action of
ibogaine. In Ibogaine. Proceedings of the First International Conference. Eds.
Alper K.R., Glick S.D., Academic Press., San Diego, 2001, 115-129.

Monografii ale produselor şi extractelor vegetale
ce conţin alcaloizi şi care sunt prevăzute în
Farmacopeea Europeană, ediţia a 6-a
Nr. Produs Conţinut în alcaloizi Determinare
1. Belladonnae folium min. 0,3% alcaloizi - titrare indirectă

totali exprimaţi în
hiosciamină
2. Belladonnae folii nu mai puţin de 0,95% - titrare indirectă
extractum siccum şi nu mai mult de
normatum 1,05% alcaloizi totali
exprimaţi în
hiosciamină
3. Belladonnae folii 0,027% - 0,033% - titrare indirectă
tinctura normata alcaloizi totali
exprimaţi în
hiosciamină
4. Belladonnae pulvis 0,28% - 0,32% - titrare indirectă
normatus alcaloizi totali
exprimaţi în
hiosciamină
5. Boldi folium min. 0,1% alcaloizi - HPLC
boldină
6. Boldi folii extractum extract apos: min. - HPLC
siccum 0,5% alcaloizi totali
exprimaţi în boldină;
extract hidroalcoolic:
min. 1% alcaloizi totali
exprimaţi în boldină
7. Capsici fructus min. 0,4% - dozare novinamida prin
capsaicinoide totale HPLC (max. = 5% din
exprimate în capsaicină conţinutul de
capsaicinoide);
- dozare capsaicinoide prin
HPLC
8. Capsici oleoresina 6,5% - 8% (m/m) - dozare novinamida prin
raffinata et capsaicinoide totale HPLC (max. = 5% din
quantificata exprimate în capsaicină conţinutul de
capsaicinoide);
- dozare capsaicinoide prin
HPLC

Monografii
9. Capsici tinctura 90% - 110% din - dozare novinamida prin

normata conţinutul nominal în HPLC (max. = 5% din
capsaicinoide totale conţinutul de
exprimate în capsaicinoide);
capsaicină; - dozare capsaicinoide prin
concentraţia declarată HPLC
este între 0,02% (m/m)
şi 0,06% (m/m)
10. Cinchonae cortex 6,5% alcaloizi totali, - dozare spectrofotometrică
din care 30% - 60%
sunt alcaloizi de tip
chinină
11. Cinchonae extractum min. 4% şi max. 5% - dozare spectrofotometrică
fluidum normatum alcaloizi totali din care
30% - 60% sunt
alcaloizi de tip chinină
12. Colae semen min. 1,5% cafeină - dozare HPLC a
conţinutului în cafeină
13. Chelidonii herba min. 0,6% alcaloizi - dozare spectrofotometrică
chelidonină
14. Hydrastis rhizoma min. 2,5% hidrastină şi - dozarea HPLC a
min. 3% berberină hidrastinei şi berberinei
15. Ipecacuanhae radix min. 2% alcaloizi totali - titrare indirectă
exprimaţi în emetină
16. Ipecacuanhae pulvis 1,9% - 2,1% alcaloizi - titrare indirectă
normatus totali exprimaţi în
emetină
17. Ipecacuanhae 0,18% (m/m) - 0,22% - titrare indirectă
tinctura normata (m/m) alcaloizi totali
exprimaţi în emetină
18. Ipecacuanhae 1,8% - 2,2% alcaloizi - titrare indirectă
extractum fluidum totali exprimaţi în
normatum emetină
19. Opii extractum 19,6% - 20,4% morfină - determinarea HPLC a
siccum normatum şi min. 2% codeină tebainei (max. 6%)
- dozarea HPLC a morfinei
şi codeinei
20. Opium crudum min. 10% morfină şi - determinarea HPLC a
min. 2% codeină tebainei (max. 3%)
şi codeinei

Monografii
21. Opii pulvis normatus 9,8% - 10,2% morfină - determinarea HPLC a

şi min. 1% codeină tebainei (max. 3%)
şi codeinei
22. Opii tinctura 0,95% - 1,05% morfină - determinarea HPLC a
normata şi min. 0,1% codeină tebainei (max.= 0, 3%)
şi codeinei
23. Passiflorae herba - - dozare spectrofotometrică
a flavonoidelor (min. 1,5%
flavonoide totale exprimate
în vitexină)
24. Passiflorae herbae - - dozare spectrofotometrică
extractum siccum a flavonoidelor (min. 2%
flavonoide totale exprimate
în vitexină)
Monografii ale alcaloizilor naturali (baze şi săruri)

existente în Farmacopeea Europeană, ediţia a 6I-a
Nr. Alcaloid Determinare
1. Atropinum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
2. Atropini sulfas - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
3. Chinidini sulfas - titrare în mediu anhidru
4. Chinini hydrochloridum - titrare potenţiometrică
5. Chinini sulfas - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
6. Coffeinum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
7. Coffeinum monohydricum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
8. Cocaini hydrochloridum - titrare potenţiometrică
9. Codeinum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
10. Codeini phosphas - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
hemihydricus
11. Codeini phosphas - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
sesquihydrate
12. Colchicinum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
13. Ephedrinum anhydricum - titrare directă
14. Ephedrinum hemihydricum - titrare directă
15. Ephedrini hydrochloridum - titrare potenţiometrică
16. Ephedrini racemici - titrare potenţiometrică
hydrochloridum

Monografii
Nr. Alcaloid Determinare

17. Ergometrini maleas - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
18. Ergotamini tartras - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
19. Physostigmini salicylas - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
(Eserini salicylas)
20. Physostigmini sulfas - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
(Eserini sulfas)
21. Morphini hydrochloridum - titrare potenţiometrică
22. Morphini sulfas - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
23. Noscapinum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
24. Noscapini hydrochloridum - titrare potenţiometrică
25. Nicotinum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
26. Paclitaxelum - HPLC
27. Papaverini hydrochloridum - titrare potenţiometrică
28. Pilocarpini nitras - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
29. Pilocarpini hydrochloridum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
30. Pseudoephedrini - titrare potenţiometrică
hydrochloridum
31. Reserpinum - dozare spectrofotometrică
32. Scopolaminum - titrare potenţiometrică în mediu anhidru
(Hyoscinum)
33. Scopolamini - titrare potenţiometrică
hydrobromidum (Hyoscini
hydrobromidum)
34. Theobrominum - titrare directă
35. Theophyllinum - titrare directă
36. Theophyllinum - titrare directă
monohydricum
37. Vinblastini sulfas - HPLC
38. Vincristini sulfas - HPLC
39. Yohimbini hydrochloridum - HPLC

”A gândi liber e mare lucru.
A gândi corect e şi mai mare lucru”
motto la intrarea în Universitatea din Uppsalla, Suedia
DICŢIONAR AL TERMENILOR MEDICALI
Adenom de prostată = tumoră benignă dezvoltată la nivelul prostatei.
Adiponectina = hormon peptidic cu rol antiaterogen şi care este implicat în

modularea unor procese metabolice. Nivelele plasmatice scăzute de adiponectină
sunt asociate cu diminuarea toleranţei la glucoză, precum şi cu o creştere a riscului
de apariţie a diabetului şi sindromului metabolic.
Adrenergic = 1) substanţă care acţionează similar adrenalinei endogene prin

cuplare cu receptorii α şi/sau β ai sistemului simpatic. Actualmente există tendinţa
de a enumera printre substanţele β-adrenergice, molecule care acţionează selectiv pe
receptorii β1 (bronşici, vasculari, din miometru) şi receptorii β2-cardiaci. 2) cu
referire la eliberarea de adrenalină sau care acţionează prin intermediul adrenalinei.
3) caracteristica unei sinapse sau a unei căi nervoase în care mediatorul chimic este
adrenalina.
Adrenolitic = care se opune acţiunii adrenalinei.
Afazie = iniţial, termenul desemna imposibilitatea de a traduce gândirea prin

cuvinte, în ciuda integrităţii aparatului fonator. Ulterior, sensul termenului a fost
extins, el înglobând ansamblul tulburărilor capacităţii de comunicare prin
intermediul vorbirii, scrisului sau semnelor, ca urmare a afectării unor funcţii ale
creierului. Într-o formulare generală reprezintă pierderea memoriei semnelor şi
mijloacelor prin care omul schimbă idei cu semenii săi.
Agonist = 1) ligand natural al unui receptor sau substanţă exogenă ce declanşează

atât reacţia primară, cât şi cea secundară de răspuns celular. 2) desemnează şi
acţiunea unui muşchi în sensul dorit; acestei acţiuni i se poate opune activitatea unui
muşchi antagonist.
Amibiaza (var. amoebiază) = boala provocată de infecţia cu amiba Entamoeba

hystolitica sau mai rar, cu amibe patogene aparţinând altor genuri. Este endemică în
ţările calde, fiind contractată prin ingestia de chisturi de amibe. Se manifestă în
principal prin dizenterie, colici, scaune diareice, mucopurulente şi sanguinolente. Se
poate localiza şi la nivel hepatic, pulmonar sau cutanat, mai ales dacă nu este
tratată.

Dicţionar al termenilor medicali
Amiloid = 1) care seamănă cu amidonul; 2) substanţă amorfă, cu compoziţie

variabilă în raport cu diversele stări patologice cu care se asociază. Denumirea a
fost dată de doctorul german Rudolf Virchow (1821-1902) care a presupus o relaţie
a substanţei cu amidonul, mai apoi demonstrându-se că este de origine proteică.
Amiloizii conţin lanţuri uşoare de imunoglobuline sau glicoproteine. Cele mai
frecvente tipuri se întâlnesc în amiloidoză (sin. amiloza), o stare patologică
plurietiologică caracterizată prin formarea şi depunerea extracelulară de amiloid la
nivelul unor ţesuturi sau organe, dar îndeosebi în ficat, rinichi şi splină. Ca urmare,
se poate produce o alterare sau o compromitere a funcţiilor acestora. În cazul bolii
Alzheimer a fost pus în evidenţă în creier beta-amiloidul.
Amnezie = incapacitate totală sau parţială de a memoriza sau de a reda date deja
memorizate.
Analgezie spinală = pierderea sensibilităţii la durere în zona coloanei vertebrale.
Androgen = desemnează o substanţă, de regulă endogenă, care provoacă

masculinizarea.
Anemie hemolitică = anemie determinată de distrugerea globulelor roşii anormal

de fragile sau din cauza unui factor de agresiune apărut în plasma bolnavului.
Anestezic local = compus care, la concentraţii adecvate în ţesutul nervos, blochează

reversibil conducerea influxului; în contact cu un trunchi nervos poate determina
temporar o paralizie senzitivo-motorie în teritoriul inervat.
Anoxie = în sens strict se referă la absenţa totală a oxigenului, dar termenul este
utilizat frecvent în locul celui de hipoxie. În sens propriu, anoxia reprezintă o
întrerupere, de regulă localizată a aportului de oxigen la nivelul unui ţesut, ca o
consecinţă a unei opriri a circulaţiei sau a unei anoxemii.
Antagonist = 1) substanţă care, deşi se leagă la un receptor, nu declanşează reacţiile

de răspuns celular. Antagoniştii competitivi sau blocanţi împiedică accesul
agoniştilor la receptori. Între cele două extreme, agonişti şi antagonişti există un
spectru larg de agonişti şi antagonişti parţiali, ce declanşează răspunsuri de
intensitate scăzută. 2) desemnează un sistem, organ, fenomen sau substanţă care se
opun unei anumite acţiuni. 3) referire la un muşchi a cărui activitate este opusă
activităţii altui muşchi.
Anxietate = sentiment de pericol iminent şi nedeterminat, însoţit de stare de rău, de

agitaţie. În formele severe, apar reacţii neurodegenerative caracteristice angoasei.
Neliniştea, anxietatea şi angoasa sunt trei grade ale aceleiaşi stări.

Apoptoza = moarte celulară izolată şi programată, care încheie ciclul celular

normal al unei celule şi creează condiţii fiziologice pentru înlocuirea sa. Prin
reînnoirea celulară pe care o realizează, apoptoza asigură limitarea dimensiunilor
diferitelor structuri din organism la necesităţile fiziologice.
Ascită = acumularea de lichid liber în cavitatea peritoneală.
Aster = structură celulară ce se formează în jurul fiecărui centrozom în timpul

mitozei celulei animale.
Ataxie (sin. amiotaxie) = tulburare motorie non-paralitică ce se caracterizează

printr-o proastă coordonare a mişcărilor, ce sunt dezordonate.
Aterom = leziune histologică întâlnită în evoluţia aterosclerozei, constituită dintr-

un depozit lipidic extracelular situat în intima arterială, care proemină sub forma
unei plăci subendoteliale.
Ateroscleroză = proces patologic complex caracterizat prin distrugerea fibrelor

elastice ale pereţilor arteriali, înlocuirea lor cu fibre conjunctive colagene
(scleroză), cu depunere de colesterol şi calciu (formare de ateroame).
Atrezie = absenţa congenitală sau ocluzia unui orificiu sau a unui conduct natural.
Atonie = diminuarea tonicităţii normale a unui organ contractil.
Autacoid = denumire generică pentru substanţele specifice formate în celulele unui

organ şi deversate în sângele circulant pentru a acţiona asupra altor organe.
Termenul se foloseşte îndeosebi cu referire la histamină, serotonină, angiotensină şi
eicosanoide.
Bloc atrio-ventricular = întârzierea sau oprirea influxului electric între atriu şi

fasciculul Hiss, cu caracter intermitent sau permanent.
Boala Alzheimer = afecţiunea degenerativă progresivă a creierului ce apare

îndeosebi la persoanele în vârstă. Se caracterizează printr-o deteriorare din ce în ce
mai accentuată a funcţiilor de cunoaştere, cu pierderea capacităţilor intelectuale ale
individului, asociate cu tulburări de comportament, de personalitate, precum şi cu
pierderea abilităţii de a efectua activităţile zilnice. A fost descrisă pentru prima dată
de către psihiatrul şi neuropatologul german Alois Alzheimer (1864-1915).
Boala Crohn = afecţiune inflamatorie intestinală cronică, însoţită de ulceraţii şi

localizată cu predilecţie în partea terminală a intestinului subţire (ileon) şi intestinul
gros (colon).

Boala Hodgkin = formă de limfom malign caracterizat prin creşterea progresivă

indoloră a ganglionilor limfatici, a splinei şi în general, a ţesutului limfoid. Pot
apărea şi alte simptome: anorexie, scădere în greutate, febră, prurit, transpiraţii
nocturne şi anemie.
Bradipnee = rărirea anormală a mişcărilor respiratorii.
Bronhoplegie = paralizia sau pareza bronhiilor, manifestată prin hipotonie şi

hipokinezie a musculaturii bronşice şi a cililor, hipoexcitabilitate a mucoasei, stază
endobronşică şi, secundar, tulburări de ventilaţie pulmonară.
Bulimie (sin. hiperfagie, hiperorexie, poliorexie) = tulburare a comportamentului

alimentar caracterizată prin episoade de ingestie impulsivă şi incoercibilă a unor
cantităţi importante de alimente hipercalorice. Foamea este cvasipermanentă şi
senzaţia de saţietate nu apare nici când subiectul se hrăneşte cu mult deasupra
nevoilor sale. Este însoţită frecvent de un sentiment de culpabilitate şi poate fi
observată în anumite nevroze, ca şi în unele demenţe senile.
Calcineurina = proteinfosfataza activată de calmodulină, în prezenţa ionilor de

calciu.
Calus = denumire dată substanţei fibroase neoformate care se dezvoltă la nivelul

unui focar de fractură şi care asigură, prin osificare, consolidarea osului.
Carcinom (sin. epiteliom) = tumoră epitelială malignă.
Cataplasmă = preparat topic care are ca principiu activ o pulbere de origine vegetală
(făină de seminţe de in sau de muştar) la care se adaugă un lichid (de obicei apă) pentru
formarea unui produs de consistenţa unui bulion gros. Se aplică cutanat (cald sau rece)
şi acţionează local prin proprietăţile sale, cel mai adesea revulsive.
Cataractă = afecţiune oculară care constă în opacifierea progresivă a cristalinului

sau a capsulei acestuia, cu diminuarea acuităţii vizuale.
Ciroză = denumire dată unui grup de afecţiuni hepatice având drept caracteristică
anatomopatologică comună scleroza parenchimului hepatic, cu tendinţă extensivă şi
de generalizare, cu formarea unei cantităţi mari de ţesut conjunctiv, a unor noduli
parenchimatoşi de regenerare cu necroze celulare. Reprezintă o boală cronică a
ficatului care evoluează către insuficienţa hepatocelulară şi hipertensiune portală.
Citokină = termen generic pentru moleculele secretate de celulele sistemului

imunitar şi care asigură comunicarea între aceste celule în mod autocrin, paracrin şi
mai rar endocrin. Citokinele afectează creşterea, diviziunea şi diferenţierea celulelor
sistemului imunitar. Uneori, citokinele secretate de limfocite se numesc limfokine.

Citostatic = 1) efectul unei substanţe de blocare a creşterii şi multiplicării unor

celule în diferite faze ale ciclului celular. 2) substanţa însăşi care are acest efect.
Claudicaţie intermitentă = stare patologică manifestată prin crampe dureroase

şiimpotenţă funcţională care afectează în special muşchii gambei şi care apare după
un anumit timp de mers şi cedează la oprire.
Clearance = 1) în sens general, reprezintă raportul dintre debitul de eliminare a

unei substanţe dintr-un anumit compartiment umoral şi concentraţia sa plasmatică,
fiind vorba de clearance extrarenal. 2) clearance-ul unei substanţe eliminate în urină
reprezintă raportul între debitul urinar al acestei substanţe şi concentraţia sa
plasmatică.
Colaps = 1) stare de prostraţie extremă şi depresie, asociată cu insuficienţă

circulatorie. 2) unii autori propun limitarea semnificaţiei termenului la perturbări
pur hemodinamice, pentru păstrarea individualităţii sale în raport cu termenul şoc.
Colelitiaza (sin. litiaza biliară) = prezenţa şi formarea de calculi la nivelul căilor

biliare.
Colestaza = denumire a ansamblului proceselor legate de diminuarea sau oprirea

excreţiei biliare.
Colinesteraza = enzimă cu specificitate slabă care hidrolizează acetilcolina, ca şi

atropina, cocaina, aspirina şi alţi esteri.
Coriocarcinom (sin. corioepiteliom) = tumoră malignă a ţesutului trofoblastic,

formată prin proliferarea anormală a celulelor cuboidale şi sinciţiale ale epiteliului
placentei.
Corpi Lewy = incluziuni rotunde, observate în citoplasma neuronilor din locus

niger, în boala Parkinson. Prezenţa lor a fost observată şi în întregul sistem nervos
central.
Delir = tulburare a proceselor mentale, caracterizată printr-un ansamblu de idei

eronate, absurde şi contradictorii, fără o legătură directă cu realitatea, interpretări,
halucinaţii, judecăţi false care impregnează viaţa afectivă a bolnavului şi antrenează
o ruptură a raporturilor sale cu lumea exterioară.
Diplopie = tulburare de vedere caracterizată prin percepţia a două imagini ale unui
singur obiect, din cauza formării imaginilor unui obiect fix în puncte
noncorespondente ale celor două retine. Este principalul simptom iniţial al unei
paralizii de nervi oculomotorii.

Disartrie (dizartrie) = dificultate de vorbire dată de tulburările motorii ale organelor

de fonaţie (limba, buzele, vălul palatin).
Discrazie = unul din cei mai vechi termeni medicali. Iniţial desemna dezechilibrul
celor 4 umori. În prezent, termenul tinde să devină desuet, fiind utilizat, totuşi,
pentru denumirea unei stări anormale, îndeosebi ca urmare a unor tulburări de
metabolism sau de coagulare.
Disforie = tulburare a dispoziţiei cu tonalitate depresivă, manifestată printr-o stare

de tristeţe şi anxietate, uneori însoţită de iritabilitate excesivă şi, mai rar, de o
creştere a agresivităţii.
Dismenoree = sindrom dureros abdominal care precede sau însoţeşte menstruaţia.
Dispepsie = digestie dificilă, indiferent de cauză. Termenul este folosit actual în

tulburările funcţionale ce survin în absenţa leziunilor organice decelabile.
Dispnee = dificultate în respiraţie, de origine pulmonară, cardiacă, anemică sau

nervoasă, caracterizată subiectiv prin opresiune, jenă respiratorie, „sete de aer”, iar
obiectiv prin tulburarea ritmului, amplitudinii sau a frecvenţei respiratorii.
Distonie = 1) în general, perturbare a tonusului muscular sau a tonicităţii unui

organ. 2) mişcări diskinetice determinate de tulburările tonusului muscular. Acestea
se manifestă de regulă printr-o contracţie tonică, involuntară şi incoercibilă, care
survine intermitent la anumite grupe musculare fără sistematizare funcţională.
Diverticulită = inflamaţia unui diverticul, cu referire în special la diverticulii

intestinali. Diverticulul este o cavitate în formă de sac, normală sau patologică, de
dimensiuni variabile, care comunică cu un conduct natural.
Dizenterie = 1) în sens general, termenul nu se mai utilizează ca atare, ci sub

forma: sindrom dizenteric. 2) în sens restrictiv, este o infecţie intestinală, localizată
îndeosebi la nivelul colonului, determinată de bacterii din genul Shigella (dizenterie
bacilară) sau de Entamoeba dysenteriae, specia hystolitica (dizenteria amibiană).
Edem Quincke (sin. boala Bannister, boala Milton, boala Quincke, edem acut
angioneurotic) = boală caracterizată prin apariţia bruscă de infiltrate edematoase
ferme, bine delimitate şi proeminente, pruriginoase, localizate la nivelul feţei,
mucoaselor şi organelor genitale. Evoluează în pusee, uneori febrile, localizarea
laringiană fiind extrem de periculoasă, uneori fatală, dacă nu se intervine.
Emenagog = substanţă care provoacă sau regularizează fluxul menstrual.

Emfizem = 1) infiltraţie difuză, anormală a aerului sau a altui gaz în ţesuturi.

2) termenul se referă îndeosebi la emfizemul pulmonar.
Encefalopatie = 1) orice afecţiune a creierului, cel mai des de origine toxică,

metabolică sau degenerativă. 2) sens recent: sindrom neuropsihic care complică
uneori anumite infecţii sau unele intoxicaţii. Sindromul corespunde unor alterări
anatomice severe şi variate, toxice, anoxice sau vasomotrice, în care nu predomină
elementul inflamator.
Endopeptidază neutră = enzimă produsă în organism care degradează

enkefalinele, la nivelul creierului prin hidroliza legăturilor peptidice şi eliberarea de
fragmente, care, incapabile să se fixeze pe receptori, nu au nici un efect antalgic.
Substanţele care blochează endopeptidaza neutră au un efect analgezic şi
antidepresor.
Endoteliu = epiteliu pavimentos care formează învelişul intern al inimii şi al

vaselor. Secretă substanţe vasoactive: oxidul nitric (vasodilatator), endotelina
(vasoconstrictor), probabil angiotensina II şi bradikinina.
Enurezis = emisiune involuntară de urină, la copilul cu vârstă de peste 3 ani, în

general în timpul somnului. Poate avea o cauză organică sau poate fi în relaţie cu o
problemă afectivă.
Euforie = senzaţie de bine, mergând până la exaltare; buna dispoziţie este de obicei
puţin motivată sau chiar nemotivată.
Factor de creştere a ţesutului conjunctiv CTGF/CCN2 = proteină bogată în

cisteină, membră a familiei de proteine matriceale CCN. Aceste proteine realizează
legătura între suprafaţa celulelor şi matriţa extracelulară. Sinteza acestui factor
creşte în anumite procese fibrotice, incluzând fibroza hepatică şi renală, precum şi
scleroza sistemică.
Febra mediteraneană (sin. Boala Reimann, boală periodică) = boală de

etiopatogenie incomplet elucidată, cu forme multiple, care au în comun o evoluţie
de mai mulţi ani, prin pusee periodice, regulate, apariţie bruscă, cu durata 1-2 zile,
fără sechele şi fără reacţie la vreun tratament. Există 3 forme tipice ale bolii: a)
crize de artralgii, fără semne inflamatorii. b) crize abdominale violente, uneori
simulând o apendicită acută. c) crize febrile pseudopalustre, cu hipertrofie splenică
moderată.
Fibrilaţie atrială (auriculară) = tahiaritmie caracterizată prin depolarizare

dezorganizată, anarhică şi parcelară a miocardului atrial şi pierderea consecutivă a
eficienţei mecanice atriale, cu transmitere neregulată doar a unei părţi din excitaţiile
atriale la ventriculi.

Fibrilaţie ventriculară = depolarizare ventriculară anarhică în care coexistă arii

aflate în diferite grade de depolarizare şi repolarizare, fără activitate mecanică.
Fibroza = leziune nespecifică apărută prin hiperplazia conjunctivă din cauza

proliferării fibroblastelor sau fibrocitelor care sintetizează colagen.
Fitobezoar = concreţiune formată din vegetale şi hrană în stomacul şi intestinele

unor animale (îndeosebi erbivore) şi uneori la om.
Flebită = inflamaţia unei vene. Poate afecta un teritoriu venos oarecare, dar atinge
cel mai adesea venele profunde ale gambelor, îndeosebi în caz de varice,
manifestându-se în acest caz printr-o tumefacţie roşie şi dureroasă a tegumentelor
zonei afectate, uneori acompaniată de febră.
Flutter = tulburare de ritm cardiac care, asemenea fibrilaţiei poate afecta atât
atriile, cât şi ventriculele, dar aritmia este mai puţin rapidă şi mai puţin dezordonată.
Este cel mai frecvent auricular, cu 200-400 contracţii pe minut, ce se succedă cu
regularitate şi fără pauză.
Ganglioplegic (sin. sinaptolitic, sinaptoplegic) = 1) medicament sau un alt agent

chimic sau fizic care blochează transmiterea impulsurilor nervoase la nivelul
ganglionilor simpatici sau parasimpatici. Substanţele acţionează fie prin
împiedicarea depolarizării, fie provocând o depolarizare permanentă. 2)
medicament care exercită acţiune ganglioplegică. Se utilizează în tratamentul
hipertensiunii arteriale severe şi în cursul anesteziei, pentru obţinerea unei
hipotensiuni controlate.
Glaucom = denumire generică pentru un grup de afecţiuni oculare diferite, care au

drept caracteristică comună creşterea presiunii intraoculare. În toate cazurile,
hipertensiunea oculară perturbă circulaţia sanguină la nivelul arterelor care irigă
papila optică, ca urmare producându-se progresiv atrofie optică şi alterări tipice ale
câmpului vizual. Se disting glaucomul primitiv sau primar fără o cauză aparentă şi
glaucomul secundar, care survine ca o complicaţie a unei afecţiuni oculare în
evoluţie sau din cauza alterărilor anatomice pe care aceasta le-a provocat.
Glucagon-like peptida 1 (GLP-1) = hormon peptidic sintetizat în epiteliul

intestinal. Stimulează secreţia de insulină şi o inhibă pe cea de glucagon,
funcţionând ca un reglator fiziologic al apetitului şi aportului alimentar. Inhibă de
asemenea motilitatea şi secreţia gastrointestinală. Reducerea secreţiei de GLP-1
poate contribui la dezvoltarea obezităţii, iar o creştere a sintezei sale poate fi
responsabilă de instalarea hipoglicemiei reactive postprandiale.
Guta = afecţiune determinată de o tulburare a metabolismului purinelor: acidul

uric, produs terminal de degradare a purinelor, se acumulează în sânge, apoi sub

formă de cristale minuscule de uraţi (de sodiu, calciu, potasiu), precipită în

articulaţii, îndeosebi în ţesutul cartilaginos al acestora. În continuare, se constituie
depozite de uraţi la nivelul membranei sinoviale, capsulei fibroase periarticulare,
ligamentelor, tendoanelor, periostului şi osului. Articulaţiile afectate se pot deforma
progresiv, până la o pierdere de mobilitate.
Halucinaţie = în sens strict, percepţie fără obiect, adică în absenţa oricărei stimulări
din exterior. Se deosebeşte de iluzie care reprezintă percepţia deformată a unui
obiect real.
Hematom = colecţie de sânge, mai mult sau mai puţin închistată, acumulată în
ţesuturi sau într-o cavitate naturală. Rezultă ca urmare a ruperii unor vase din cauza
unui traumatism sau spontan, în anumite boli.
Hepatomegalie = semn clinic obiectiv care poate fi pus în evidenţă la palparea şi

percuţia abdominală şi care constă în mărirea de volum a ficatului.
Hipertermie = febră.
Hipertonie = 1) starea unui lichid sau a unei soluţii având o presiune osmotică mai
mare decât cea a unui lichid cu care este pus în contact. 2) creşterea tonusului
muscular sau a tonicităţii unui organ. 3) spasm permanent arteriocapilar care poate
provoca hipertensiunea arterială.
Hipoxie = diminuarea aportului de oxigen la nivelul ţesuturilor, ca o consecinţă a

hipoxemiei. În practică, termenul este utilizat frecvent cu sensul de hipoxemie.
Hipoxemia desemnează 1) scăderea presiunii parţiale şi a saturaţiei în oxigen a
sângelui arterial. 2) oxigenarea insuficientă a unui organ.
Hirsutism = termen care defineşte creşterea accentuată a pilozităţii sexual-

dependente feminine, care se extinde pe ariile de distribuţie caracteristice sexului
masculin: facial, pe toracele anterior, abdomenul inferior şi pe coapse. Se asociază
frecvent cu alte semne ale excesului de hormoni androgeni (acnee, seboree), astfel
încât termenul se foloseşte frecvent nu doar pentru a desemna un simptom, ci o
boală endocrină de etiologie diferită.
Icter = coloraţie galbenă a pielii, a mucoaselor sau a sclerelor, determinată de

impregnarea acestora cu bilirubină. Mecanismele de producere pot implica, în
funcţie de etiologie, o cauză mecanică (obstacol în căile biliare), o afecţiune
inflamatorie sau distructivă a celulelor hepatice, hemoliză. Prin extensie, termenul
este utilizat şi pentru a desemna coloraţia galbenă a tegumentelor legată de
acumularea altor substanţe decât pigmenţii biliari.

Idiosincrazie = termen medical vechi folosit pentru a desemna constituţia

particulară a unui subiect. În prezent, deşi este considerat desuet, termenul se mai
utilizează cu referire la susceptibilitatea anormală, particulară a unui subiect la
anumite proteine, alimente, medicamente, substanţe diverse care la majoritatea
indivizilor nu provoacă nici o reacţie nocivă. Reprezintă doar o intoleranţă şi nu
trebuie confundată cu alergia.
Ileus (sin. ocluzie intestinală) = oprirea tranzitului intestinal pentru materii fecale şi
gaze. Ocluzia intestinală prin oprirea peristaltismului intestinal se numeşte ileus
paralitic.
Interleukina-2 (IL-2) = citokină produsă de limfocitele T auxiliare. Stimulează

proliferarea limfocitelor T citolitice, a căror multiplicare amplifică răspunsul
imunitar al organismului. A fost denumită iniţial factor de creştere a limfocitelor T
sau TCGF.
Iridociclita = inflamaţia irisului şi a corpului ciliar.
Irita = inflamaţia irisului, asociată de obicei iridociclitei şi în consecinţă cuprinsă în

cadrul acesteia.
Keratită = denumire generică a tuturor inflamaţiilor corneei. Se manifestă prin

roşeaţa conjunctivei, durere vie, lăcrimare, clipit, fotofobie.
Letargie (sin. moarte aparentă) = somn profund şi continuu, de lungă durată (ore,
zile, luni). Pacientul este inconştient, imobil şi poate răspunde la stimuli exteriori
puternici, dar fără întreruperea somnului. Se deosebeşte de comă prin absenţa
tulburărilor neurovegetative grave şi prin posibilitatea ca subiectul să fie trezit
pentru perioade scurte de timp. La unii subiecţi, letargia poate fi provocată prin
hipnoză sau prin administrarea de hipnotice şi anestezice.
Leucopenie = diminuarea numărului de leucocite circulante sub 4000/mm3.
Limfom = termen generic pentru modificările maligne care, spre deosebire de

leucemii, sunt situate predominant în ţesuturile limfatice.
Lipotimie = termen prin care este denumită o stare caracterizată prin impresia
angoasantă de pierdere iminentă a conştienţei, cu paloare, transpiraţii, respiraţie
superficială, tulburări vizuale. Este consecinţa unor tulburări vasomotorii,
declanşate de stimularea nervului vag, în caz de stres, al unei stări de oboseală
prelungită, a ridicării bruşte după un decubitus dorsal prelungit.
Logoree = vorbire rapidă şi incoerentă, întâlnită în episoadele maniacale ale

tulburărilor bipolare şi în unele forme de schizofrenie. Tulburările bipolare se

caracterizează prin două sau mai multe episoade în cursul cărora dispoziţia şi
nivelul global de activitate sunt profund perturbate alternativ, fie în sensul unei
dispoziţii euforice şi de creştere a activităţii (manie), fie în sensul unei dispoziţii
depresive şi de reducere a activităţii (depresie), fie simptomele maniacale şi
depresive pot fi prezente simultan sau să alterneze rapid.
Lozenge = termenul farmaceutic desemnează pastilele sau bomboanele administrate

oral şi destinate tratamentului afecţiunilor cavităţii bucale, faringiene, laringiene şi
al tusei. Conţin una sau mai multe substanţe medicamentoase aduse într-o bază
aromatizată şi edulcorată.
Lupus eritematos = afecţiune de etiologie necunoscută caracterizată prin apariţia

de reacţii inflamatorii cu localizări multiple şi asociată cu producerea de anticorpi
direcţionaţi împotriva antigenelor citoplasmatice şi membranare.
Malnutriţie = termen general care desemnează orice anomalie de nutriţie prin

exces, deficit sau dezechilibru de aport sau asimilare.
Mastita = denumire generică care grupează toate afecţiunile inflamatorii ale

mamelei. Mastita carcinomatoasă este o formă pseudoinflamatorie a cancerului
mamar, observată la femeia tânără în timpul sarcinii sau al perioadei de alăptare. Se
manifestă prin inflamaţia acută a glandei mamare în întregime, cu evoluţie spontană
spre exitus în câteva săptămâni sau luni.
Melanom = denumire generică pentru tumorile dezvoltate din melanocite, de regulă

cu diferite grade de malignitate. Survine la nivelul pielii (expunerea excesivă la
radiaţiile solare fiind un factor determinant), dar şi la nivelul ochiului şi
membranelor mucoase. Frecvent, melanomul se extinde şi în alte regiuni din
organism, îndeosebi la nivelul ficatului şi nodulilor limfatici.
Menoragie = hemoragie în continuarea menstruaţiei.
Metaloproteinaza = proteinază al cărei situs activ conţine un metal.
Metroragie = hemoragie uterină produsă în perioadă dintre menstruaţii, fără nici o

relaţie cu acestea, sau după menopauză.
Miastenie (sin. astenie musculară) = oboseală musculară. Miastenia gravă

(myasthenia gravis) este un tip de miastenie caracterizată prin astenie musculară
marcată, accentuată la efort fizic, evoluând în pusee; afectează îndeosebi
musculatura motrice a ochiului, muşchii masticatori, muşchii faringelui, laringelui
şi ulterior musculatura spinală. Evoluţia miasteniei grave este letală prin afectarea
bulbului.

Midriază = dilataţia pupilei. Poate fi fiziologică şi tranzitorie (acomodare la

întuneric sau distanţă), patologică şi fixă (prin paralizia musculaturii irisului) sau
medicamentoasă.
Miocardita = termen generic sub care sunt regrupate cardiopatii, în general acute,
caracterizate prin formarea unui infiltrat inflamator, localizat sau difuz la nivelul
fibrelor musculare, interstiţiului şi al elementelor vasculare intramurale (afectând
variabil şi pericardul). Etiopatogenia este diversă, primează cea infecţioasă.
Mioza = contracţie a pupilei, fiziologică şi tranzitorie (reacţie la lumină) sau

patologică şi fixă.
Narcoză = stare de somn provocată, de obicei, cu ajutorul medicamentelor.
Narcolepsie = criză exprimată prin nevoia imperioasă şi irezistibilă de somn. Poate

fi simptomatică (tumori encefalice, traumatisme craniene, obezitate, diabet,
epilepsie) sau idiopatică.
Necroză = 1) moarte celulară patologică, spre deosebire de apoptoză care reprezintă

moarte celulară programată genetic. Reprezintă oprirea patologică şi definitivă a
proceselor vitale la nivelul unei celule, al unui grup de celule sau al unui ţesut şi
transformările anatomopatologice rezultate. 2) noţiune electrocardiografică
referitoare la prezenţa unui infarct recent sau cicatrizat căruia îi corespunde o zonă
inertă bioelectric.
Nevralgie de trigemen (sin. nevralgie facială, boală/sindrom Trousseau) = durere

extrem de intensă, fulgurantă şi unilaterală, localizată îndeosebi în regiunea bărbiei,
însoţită de spasme musculare. Apare sub formă de crize, adesea de scurtă durată
(secunde) şi este provocată de stimularea unei arii hipersenzitive de la nivelul feţei,
buzelor sau limbii.
Neuraminidaza (sin. sialidază) = enzimă care desface legătura dintre acidul

neuraminic şi zaharuri din moleculele de glicoproteide existente la suprafaţa
celulelor. Acidul neuraminic concură la inaglutinabilitatea celulelor.
Neuroblastom = tumoră alcătuită din celule asemănătoare cu celulele embrionare

nervoase (neuroblaste).
Narcotic = substanţă care produce somnolenţă, relaxare musculară şi atenuarea

sensibilităţii mergând până la anestezie şi dispariţia majorităţii reflexelor.
Opistotonus = contractură a muşchilor extensori ai trunchiului, consecutiv căreia

corpul descrie un arc de cerc cu concavitatea posterioară. Bolnavul se sprijină pe
cap şi călcâie, atitudine observată şi în tetanos.

Paranoia = psihoză caracterizată prin evoluţia progresivă şi ireductibilă a unui delir

coerent, sistematizat, organizat pornind de la anumite episoade reale din viaţa
afectivă sau emoţională. Se conservă perfect claritatea în gândire, voinţă şi acţiune.
Parasimpatolitic (sin. anticolinergic) = 1) despre o substanţă care se opune acţiunii

acetilcolinei. 2) substanţă care inhibă eliberarea de acetilcolină sau blochează
acţiunea acetilcolinei deja eliberate.
Parasimpatomimetic (sin. vagomimetic) = substanţă care mimează acţiunea unor

mediatori ai sistemului nervos parasimpatic.
Parestezie = 1) anomalie a percepţiei senzaţiilor constând în întârzierea, persistenţa

sau eroarea de localizare a excitaţiilor tactile, dureroase sau eroarea de localizare a
excitaţiilor tactile, dureroase, termice sau vibratorii. 2) senzaţie anormală care
survine fără o cauză aparentă, având manifestări variate: furnicături, amorţeli,
senzaţii de frig sau de cald, constricţii localizate.
Parodontoză = afecţiune degenerativă generalizată a parodonţiului.
Pirozis = senzaţie de arsură epigastrică transmisă de-a lungul esofagului şi urmată

de regurgitaţii acide, caracteristice refluxului gastro-esofagian.
Placenta praevia = denumire dată în mod curent inserţiei vicioase a placentei pe o

suprafaţă mai mult sau mai puţin întinsă a segmentului inferior al uterului. Poate
determina accidente hemoragice grave în ultimul trimestru de sarcină şi în special în
timpul travaliului.
Polipnee = termen care defineşte o modificare patologică a frecvenţei respiratorii

(respiraţie rapidă şi superficială), uneori însoţită de bătăi ale aripilor nazale.
Poliartrită reumatoidă (sin. poliartrita cronică evolutivă) = boală cu debut

insiduos şi progresiv, afectând îndeosebi femeile, cu evoluţie în pusee şi constând
din poliartrită, nodozităţi subcutanate, anemie moderată şi, uneori, adenopatie
periferică. Alterările articulaţiilor sunt caracteristice cu formare de muguri sinoviali,
iniţial izolaţi, apoi implicaţi în distrucţii cartilaginoase şi osoase, ca şi în afectarea
ligamentelor, iar consecutiv, anchiloze şi deformări cu impotenţă funcţională mai
mult sau mai puţin severă.
Psihotrop = 1) care acţionează asupra funcţiilor şi comportamentului psihic,

indiferent de tipul de efect exercitat: depresor sau stimulant. 2) medicamentele
psihotrope cuprind agenţi foarte diverşi, inclusiv pe cei care modifică
comportamentul prin acţiune directă sau indirectă asupra SNC. Se clasifică în: a)
psiholeptice (hipnotice, neuroleptice, tranchilizante sau anxiolitice); b) psiho-
analeptice (antidepresive, psihostimulante sau psihotonice); c) psihoizoleptice;
d) psihodisleptice (halucinogene).

Priapism = sindrom caracterizat prin erecţie permanentă, dureroasă, independentă

de libido. Se poate observa în unele uretrite sau cistite acute, ca şi în unele leziuni
ale măduvei spinării.
Ptoză palpebrală (sin. blefaroptoză) = căderea (coborârea) pleoapei superioare,

determinată de paralizia muşchiului ridicător al pleoapei superioare. Survine în
leziunile nervului oculomotor comun.
Rash = erupţie fugace, pasageră, asemănătoare cu cea din rujeolă sau din scarlatină.
Poate surveni în faza de debut a unor afecţiuni febrile, îndeosebi virale.
Rinoree = scurgerea prin narine a unui lichid seros, mucos sau purulent de origine
nazală.
Sarcom = tumoră malignă dezvoltată din ţesutul mezenchimal care prezintă o

proliferare foarte activă caracterizată microscopic prin prezenţa de numeroase
celule atipice. Masa tumorală prezintă lacune sanguine fără pereţi proprii, care
favorizează metastazele pe cale sanguină.
Sarcom Kaposi (sin. boala Kaposi, sarcomatoză multiplă hemoragică Kaposi) =

neoplazie malignă manifestată prin placarde angiomatoase de culoare roşietică,
noduli duri, violacei, edem difuz şi dureros, care apar la extremităţi, invadând lent
membrele şi eventual întreg corpul, simetric. Uneori, procesul se extinde la nivelul
viscerelor şi oaselor. Formele cele mai grave apar la pacienţii deficitari imunitar,
îndeosebi în SIDA şi la primitorii de transplante necompatibile imunitar.
Schizofrenie = psihoză cronică a cărei origine este multifactorială: factori genetici,

sociofamiliali, tulburări biochimice ale creierului.
Schizontocid = substanţă antipaludică cu acţiune asupra formelor intraeritrocitare

de Plasmodium.
Sciatică (sin. nevralgie sciatică) = durere determinată de o suferinţă a nervului

sciatic şi mai ales a rădăcinilor sale. Poate fi provocată de un conflict discoradicular
sau de o compresiune cauzată de o tumoare.
Sevraj = termen care în limba franceză are sensul de înţărcare, privare de laptele
matern. Prin analogie, acelaşi termen a fost adoptat în franceză pentru desemnarea
privării unui toxicoman de substanţa care a generat starea de dependenţă fizică. În
limba engleză termenul sinonim este withdrawal.
Sialagog (var. sialogog) = substanţă de origine endogenă sau exogenă care

provoacă hipersecreţie salivară.

Sialoree (sin. ptialism, hipersialie) = hipersecreţie salivară, în cantitate foarte mare,

uneori până la 4-5 l pe zi. Poate apărea în unele nevroze, sarcină, stomatite, leziuni
nervoase
Simpatomimetic (simpaticomimetic) = substanţă care are efecte similare celor

obţinute prin stimularea sistemului nervos simpatic.
Simpatolitic (simpaticolitic) (sin. simpaticoplegic, simpatoplegic.) = 1) care inhibă

la diferite niveluri, efectele stimulării simpatice. 2) termen general care include
grupele de substanţe care au efectul menţionat anterior.
Sinestezie = anomalie de percepţie a senzaţiilor. Constă în producerea unei duble

senzaţii: una normală, corespunzătoare regiunii excitate, iar o a doua într-o altă
regiune a corpului, în general de partea opusă. Aceasta din urmă nu este rezultatul
unei excitaţii directe locale, ci secundară primei.
Sindrom carcinoid = complex de simptome repetitive asociate tumorilor

carcinoide determinate de secreţia de serotonină şi prostaglandine. Se manifestă
prin congestie paroxistică cutanată, episoade diareice, bronhoconstrictive, de
scădere a presiunii arteriale, edem şi ascită.
Stenoză = diminuarea patologică permanentă a unui canal sau orificiu organic.
Stupefiant = substanţă care are efect analgezic, narcotic şi euforizant şi a cărei

utilizare de lungă durată produce o stare de toleranţă şi dependenţă. În limbaj curent
se mai numeşte şi drog.
Substanţa P = peptid alcătuit din 11 aminoacizi izolat iniţial din hipotalamus, iar
ulterior din SNC şi tractul gastrointestinal. Se concentrează la nivelul terminaţiilor
nervoase şi are rol de neurotransmiţător, probabil în transmiterea influxurilor
dureroase.
Sudorific = care provoacă transpiraţie.
Telomer = structură specializată situată la extremitatea fiecărui braţ al unui

cromozom, de partea opusă centromerului. Secvenţa din care este alcătuit telomerul
constă dintr-un şir de repetări (de la 250 la 1500) bogate în guanină care sunt
adăugate sub acţiunea enzimei telomeraza. Telomerii asigură integritatea
cromozomilor şi împiedică fuzionarea acestora. În cursul diviziunilor celulare are
loc o diminuare treptată a lungimii telomerilor, în legătură cu procesele de
îmbătrânire.
Tendinită = inflamaţia corpului unui tendon sau a zonei sale de inserţie.

Tetanos = boală toxiinfecţioasă sporadică, accidentală, necontagioasă şi

neimunizantă, de gravitate extremă, provocată de bacilul Clostridium tetani.
Infecţia este contractată la nivelul unor plăgi acccidentale, chiar minime,
contaminate cu materii ce pot conţine spori tetanici sau bacterii. Simptomele apar
între 4 zile şi 3 săptămâni, în funcţie de localizarea şi întinderea plăgii, ca şi a
gradului de contaminare. Boala debutează prin contracturi musculare localizate care
devin progresiv generalizate, însoţite de febră ridicată, tahipnee şi tahicardie.
Contracturile muşchilor scheletici sunt permanente şi paroxistice.
Timp de înjumătăţire (sin. demiviaţă, semiviaţă) = în sens general se consideră că

este timpul în care 50% din cantitatea unei substanţe introdusă în organism se
elimină şi dispare. În sens analitic: 1) perioada de timp în care se elimină jumătate
din cantitatea unui anumit medicament. 2) perioada de timp în care este consumată
jumătate din cantitatea unei molecule endogene. În acest caz se utilizează mai
frecvent denumirea de semiviaţă sau demiviaţă.
Tinnitus (sin. acufenă, zgomot auricular) = senzaţie auditivă care nu rezultă

consecutiv unei excitaţii sonore a urechii.
Toleranţă (medicamentoasă) = capacitatea organismului de a suporta doze

crescânde dintr-un medicament, obţinând un acelaşi efect. Dacă administrarea este
întreruptă, după un timp, se poate reveni la sensibilitatea iniţială.
Tonico-clonic = care este deopotrivă tonic şi clonic, cu referire la un spasm sau la o

criză cu contracţii convulsive ale muşchilor. Convulsiile clonice sunt caracterizate
prin contracţii musculare care par a fi rapide, sacadate, regulate sau neregulate,
determinând mişcări dezordonate, segmentare sau generalizate. Este vorba, de fapt,
fie de contracţii musculare scurte, rapid repetitive, fie de o contracţie musculară de
lungă durată, cu perioade de întreruperi intermitente.
Torsada vârfurilor = tip de tahicardie ventriculară caracterizată prin durată scurtă,

rezoluţie de obicei spontană şi recidive frecvente.
Trahom (sin. conjunctivită granuloasă) = conjunctivită sau keratoconjuctivită

granuloasă contagioasă cu evoluţie cronică, endemică în ţările tropicale
subdezvoltate, unde reprezintă un flagel social. Este provocată de Chlamydia
trachomatis şi se transmite prin intermediul muştelor şi al obiectelor de toaletă. Se
caracterizează prin dezvoltarea de foliculi şi granulaţii în fundul de sac
conjunctival, hiperplazie papilară, cu inflamaţie a conjunctivei bulbare. Consecutiv
apar tulburări de vedere ce pot ajunge la orbire.
Tromboflebita = inflamaţia unei vene asociată cu formarea de trombusuri.

Urokinaza = serinprotează cu domenii asemănătoare celor ale factorului de creştere

epitelială. Este activator de plasminogen, izolat din urina umană. Este utilizată
experimental pentru dizolvarea trombusurilor venoase şi a embolilor pulmonari,
prin administrare intravenoasă.
Vasculită, vascularita (sin. angeită) = denumire generală pentru toate inflamaţiile

vasculare: arterită, flebită, limfangită.
Vasopresină (hormon antidiuretic, ADH) = hormon nonapeptid ciclic secretat de

anumiţi neuroni din nucleii supraoptici şi paraventriculari ai hipotalamusului.
Acţionează la nivelul tubului distal renal favorizând reabsorbţia apei, ceea ce
conduce la modificarea debitului urinar. Totodată, produce contracţia musculaturii
netede arteriolare şi arteriale, determinând hipertensiune.
Xerostomie = stare de uscăciune a cavităţii bucale, determinată de scăderea masivă

sau de dispariţia secreţiei salivare. Este consecinţa afectării tuturor glandelor
salivare principale şi accesorii.
Zona zoster (herpes zoster) = boală infecţioasă determinată de virusul varicelo-

zosterian. Se caracterizează printr-o erupţie formată din vezicule mari, flasce, cu
topografie corespunzătoare unui nerv senzitiv. Se însoţeşte de o mărire în volum a
ganglionilor limfatici şi de tulburări senzitive nevralgice, determinând frecvent
sechele dureroase, care durează mult timp după vindecare.

Bibliografie generală
Beyer J., Drummer O.H., Maurer H.H. Analysis of toxic alkaloids in body
samples. Forensic Science International. 2009, 185, 1-9
Bhat S.V., Nagasampagi B.A., Sivakumar M. Chemistry of natural products.
Narosa Publishing House Springer, Berlin Heidelberg, 2005
Bruneton J. Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal Plants, Intercept Ltd.,
Andover UK, 1995
Ciulei I., Grigorescu Em., Stănescu U. Plante medicinale, fitochimie şi fioterapie,
vol. 2, Editura Medicală, Bucureşti, 1993
Dawson J.S. Pharmacology - second edition. 2002, Elsevier Ltd., London
Dewick P.M. Medicinal natural products - a biosynthetic approach - third edition.
2009, John Wiley & Sons Ltd., Chichester
Dobrescu D. Farmacoterapie practică, vol. I şi II, Editura Medicală, Bucureşti,
1989
Grigorescu Em., Stănescu U. Farmacognozie, vol. II, Institutul de Medicină şi
Farmacie, Iaşi, 1976
Istudor V. Farmacognozie, Fitochimie, Fitoterapie, vol. III, Editura Medicală,
Bucureşti, 2005
Harborne J.B., Baxter H., Moss G.P. Phytochemical dictionary: a handbook of
bioactive compounds from plants, Taylor & Francis Ltd., London, 1999
Oniga I. Farmacognozie-Alcaloizi, Editura Medicală Universitară ”Iuliu
Haţieganu„ Cluj-Napoca, 2001
Rusu V. Dicţionar Medical, Editura Medicală, Bucureşti, 2001
Saxena P.B. Chemistry of alkaloids. Discovery Publishing House, New Delhi, 2007
Seigler D.S. Plant secondary metabolism. Kluwer Academic Publishers, Boston,
Dordrecht, London, 1998
Sneader W. Drug discovery - a history. John Wiley & Sons Ltd., Chichester, 2005
Stănescu U., Hăncianu M., Miron A., Aprotosoaie C. Plante Medicinale de la A
la Z; Monografii ale produselor de interes terapeutic, vol I şi II, Editura ”Gr.
T.Popa”, UMF Iaşi, 2004
Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a VI-a (revizuită şi
completată). 1999, Editura Medicală, Bucureşti
Wagner H., Vollmar A., Bechthold A., Hoffmeister D. Pharmazeutische Biologie
2-Biogene arzneistoffe und Grundlagen von Gentechnik und Immunologie. ed. a
VII-a. 2007, WVG Stuttgart
Wagner H. Arzneidrogen und ihre Inhaltsstoffe. ed. a VI-a. 1999, WVG Stuttgart
***European Pharmacopoeia, ediţia a 6-a, Council of Europe, Strasbourg, 2007
***Farmacopeea Română, ediţia a X-a, Editura Medicală, Bucureşti, 1993
***Memomed, ediţia a XV-a.2009, Editura Minesan, Bucureşti
***PDR for Herbal Medicines Third Edition, Thompson PDR, 2004.


ALCALOIZIii PDF

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

ALCALOIZIii PDF

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

CLARA APROTOSOAIE URSULA STĂNESCU

Editura „Gr. T. Popa”, U.M.F. Iaşi

I. Stănescu, Ursula Helena (1941.08.24)

Tehnoredactare computerizată: ing. Sorin Popescu

Coperta: Marius Atanasiu

Editura „Gr. T. Popa”

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi

Cuvânt înainte ............................................................................................... 9

Monografii ale produselor şi extractelor vegetale

DICŢIONAR AL TERMENILOR MEDICALI ............................... 493

BIBLIOGRAFIE GENERALĂ .......................................................... 510

După o lungă perioadă în care terapeutica a apelat aproape în

Alcaloizi - substanţe biogene de interes terapeutic 9

roseae herba sau atâtea altele nu pot fi întâlnite în farmacii în raftul de

10 Clara Aprotosoaie, Ursula Stănescu

Alcaloizii reprezintă un grup de substanţe naturale şi un capitol

Alcaloizi - substanţe biogene de interes terapeutic 11

În sec. al VII-lea î. Hr., medicii egipteni cunoşteau şi foloseau

îngenuncheau, făceau trei plecăciuni, cu faţa spre răsărit şi înconjurau planta.

Coniina din Conium maculatum L. (cucuta) este primul alcaloid a

Tabelul 1. Date istorice privind izolarea şi stabilirea structurii chimice a

14 Clara Aprotosoaie, Ursula Stănescu

conduce la un schelet, aparent, diferit (norlaudanozolina poate genera

16 Clara Aprotosoaie, Ursula Stănescu

acid aconitic acid cafeic acid chelidonic

acid meconic acid sinapic acid veratric

Fig. 1. Acizi organici speciali care participă la formarea unor săruri de

Amfibienii (broaşte din genurile Buffo, Dendrobates, Phyllobates sau

Alcaloizi - substanţe biogene de interes terapeutic 17

Artropodele sintetizează alcaloizi în cantităţi mici, fiind întâlniţi în

Unele organisme marine furnizează o serie de alcaloizi, aşa cum sunt:

Funcţii în organismul vegetal

deschisă, deoarece pentru structurile foarte complexe, aceasta a fost

Alcaloizi - substanţe biogene de interes terapeutic 19

În general, aminoacizii lizină şi ornitină se cuplează preferenţial cu

ornitina α-N-metil-ornitina α-N-metilglutaraldehida

Δ1-5-N-metil- Δ1-2-N-metil- acid Δ1-N-metil

Fig. 2. Formarea ciclului metilpirolidinic al nicotinei prin intermediul

b) dominant în ceea ce priveşte legarea celor două componente, azotată şi

este reprezentată de o aldehidă şi o componentă care posedă o grupare

R1-CHO + RH + R2-NH-R3 → R1-CH(R)-N(R2)-R3

Ca model de biosinteză este menţionată şi astăzi încă sinteza

Un alt exemplu clasic pentru această reacţie îl constituie biosinteza

Alcaloizi - substanţe biogene de interes terapeutic 21

c) formarea de ciclopeptide, caracteristică obţinerii catenei polipep-

hidroxialanina prolina fenilalanina

Fig. 3. Formarea catenei polipeptidice din structura ergotaminei

22 Clara Aprotosoaie, Ursula Stănescu

d) formarea de amide, aşa cum este cazul capsaicinei din Capsici

H3C H3CO CH2-NH 2

acid 8-metil-6-nonenic vanilamina

e) transaminare (fig. 4). Donorul de grupe amino este glutamina, iar

Fig. 4. Reacţia generală de transaminare

Se întâlnesc şi căi biogenetice mixte. Astfel, molecula stricninei

Alcaloizi - substanţe biogene de interes terapeutic 23

În formarea unui alcaloid poate fi implicată o singură moleculă de

24 Clara Aprotosoaie, Ursula Stănescu

este deseori derivată de la numele comun al alcaloidului la care se asociază

nucleu sterolic nucleu diterpenic

Fig. 5. Heterocicluri importante din structura alcaloizilor

În funcţie de natura grupărilor existente în molecula lor, alcaloizii pot

26 Clara Aprotosoaie, Ursula Stănescu

Configuraţia sterică şi activitatea optică constituie caracteristici

alcaloizi derivaţi de fenilalanină (morfina, codeina,