MUESTREO DE INSUMOS, PRODUCTO

GRANEL Y TERMINADO

1. OBJETIVO

Establecer los lineamientos para llevar a cabo el muestreo de materias primas, materiales de
envase primario y secundario, así como el muestreo del producto en sus diferentes etapas
durante el proceso de fabricación de productos de desarrollo.

2. ALCANCE

Aplica para el muestreo e inspección de insumos que se reciben y almacenan en CELAN 2 para
ser usados en pruebas funcionales de formulación de productos en investigación, así como el
muestreo en el proceso de fabricación/acondicionado de lotes piloto por desarrollo
farmacéutico.

3. RESPONSABILIDADES

3.1 Asegurador del Proceso Farmacéutico..

3.1.1 Es el encargado de muestrear los insumos recibidos así como también producto granel
y producto terminado.
3.1.2 Es el responsable de entregar la muestra al área de Desarrollo Analítico y Control
Microbiológico para análisis.
3.1.3 Realiza el muestreo en cada uno de los procesos en la fabricación de lotes piloto, así
como el resguardo de las muestras de retención.
3.2 Químico Formulador.
3.2.1 Se asegura de recibir la capacitación del presente procedimiento.
3.2.2 Lleva a cabo la recepción de materiales.
3.2.3 Solicita la generación de las especificaciones y metodologías analíticas al área de
Soporte Documental.
3.2.4 Es responsable de solicitar el muestreo de los insumos a utilizar en la fabricación de
lotes piloto.
3.2.5 Solicita al Asegurador del Proceso Farmacéutico la toma de muestra de los
productos en sus diferentes etapas con el formato F1PNOCDAN-009 “Solicitud de
análisis de desarrollo analítico” vigente.

3.3 Analista de Desarrollo Analítico.

3.3.1 Se asegura de recibir la capacitación del presente procedimiento.
3.3.2 Es el encargado de enviar la muestra cuando se necesiten realizar análisis por parte
de tercerías.
3.3.3 Es el responsable de generar la evidencia analítica de los análisis solicitados.
3.3.4 Se apega a los lineamientos establecidos en el presente procedimiento.

3.4 Jefatura de Soporte Documental y Coordinación de investigación y Desarrollo

3.4.1 Revisa el presente procedimiento.
3.4.2 Mantiene vigente el presente procedimiento.
3.4.3 Se asegura que su personal a cargo y de nuevo ingreso tenga la capacitación del
presente procedimiento.
3.4.4 Verifica el cumplimiento del presente procedimiento.

EMPRESA SCIENTIFIC F1PNODOC-001/04

3.5 Jefatura de Desarrollo Farmacéutico.
3.5.1 Se asegura que su personal a cargo y de nuevo ingreso tenga la capacitación del
presente procedimiento.
3.5.2 Verifica el cumplimiento del presente procedimiento.

3.6 Jefatura de Materias Primas

3.6.1 Es el encargado de entregar el insumo surtido.
3.6.2 Se asegura que su personal a cargo y de nuevo ingreso tenga la capacitación del
presente procedimiento.
3.6.3 Verifica el cumplimiento del presente procedimiento

3.7 Gerencia de Desarrollo Farmacéutico y Analítico

3.7.1 Revisa el presente procedimiento.
3.7.2 Proporciona los recursos necesarios para cumplir con lo establecido en el presente
procedimiento.

4. DEFINICIONES Y/O ABREVIATURAS

4.1 Almacenamiento: a la conservación de insumos, producto a granel y terminado en
áreas con condiciones establecidas.
4.2 API: Ingrediente Activo Farmacéutico (active pharmaceutical ingredient)
4.3 APF: Asegurador del Proceso Farmacéutico
4.4 AQL'S: Los niveles de calidad aceptables para cada clasificación utilizando un nivel de
inspección normal son:

Clasificación AQL's
Crítico 0.065
Mayor 2.5
Menor 4.0

4.5 CEDIS: Centro de Distribución.

4.6 CELAN 1: Centro Tecnológico Empresa 1
4.7 CELAN 2: Centro Tecnológico Empresa 2
4.8 Defecto Crítico: Es aquel defecto que puede producir condiciones peligrosas o
inseguras para quienes usan o mantienen el producto, es también un defecto que
puede llegar a impedir el funcionamiento o una función importante de la cual depende
la seguridad personal del usuario.
4.9 Defecto Mayor: Un defecto mayor es aquel que tiene una alta posibilidad de ocasionar
una falla del envase en el proceso de manejo y llenado del mismo.
4.10 Defecto Menor: Un defecto menor es un defecto que no reduce la utilidad de la
unidad para el fin que está destinada o no tiene un defecto decisivo en el uso u
operación de la unidad por tratarse de un defecto de apariencia.
4.11 Envase primario: A los elementos del sistema contenedor-cierre que están en
contacto directo con el fármaco o el medicamento.
4.12 Envase secundario (materiales de acondicionamiento):A los elementos o
componentes que forman parte del empaque en el cual se comercializa el
medicamento y no están en contacto directo con él.
4.13 Especificación: A la descripción de un material, sustancia o producto, que incluye los
parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a
utilizar para su determinación.
4.14 Etiqueta: A cualquier marbete, rótulo, marca o imagen gráfica escrita, impresa,
estarcida, marcada en relieve o en hueco grabado, adherido o precintado en cualquier
material susceptible a contener el medicamento incluyendo el envase mismo, en
caracteres legibles e indelebles.
4.15 Fabricación: A las operaciones involucradas en la producción de un medicamento
desde la recepción de insumos hasta la liberación como producto terminado
4.16 Inspección: Es el procedimiento de medir, examinar, probar o por algún otro medio
comparar la unidad de producto con sus especificaciones.
4.17 Insumos: A todas aquellas materias primas, material de envase primario, material de
acondicionamiento y productos que se reciben en una planta.
4.18 Lote: A la cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo de
fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad.
4.19 Materia Prima: Sustancia de cualquier origen que se use para la elaboración de
medicamentos o fármacos naturales o sintéticos.
4.20 Muestra: Cantidad de material cuya composición es representativa del lote que va a
ser examinado.
4.21 Muestra de retención: A la cantidad suficiente de materias primas o producto para
llevar a cabo dos análisis completos, excepto prueba de esterilidad y pirógenos.
4.22 Muestreo: Para el establecimiento de tamaño de muestra y los criterios de aceptación
o rechazo, se utilizan las tablas ANSI, para atributos (es decir para aquella muestra
que se toma del universo) y por variables (la cual se realiza para aquella muestra de
unidades extraída al azar sin atenerse a su calidad).
4.23 Muestreo representativo: Cuando se considera aprobada la cantidad de la muestra
debe de ser elegida en proporción al tamaño del sub-lote o sub-grupo, o parte del
grupo o lote, identificadas por un criterio racional. Cuando muestras representativas
deban usarse, la cantidad de cada parte del lote debe ser seleccionada al azar.

5. MATERIAL Y EQUIPO

5.1 Anaqueles
5.2 Balanza Analítica. .
5.3 Bitácoras
5.4 Bolsas de polietileno y bolsas estériles
5.5 Cámara de refrigeración.
5.6 Carpetas.
5.7 Cúter de seguridad
5.8 Espátulas y/o cucharones de acero
inoxidable
5.9 Etiquetas.
5.10 Frascos y tapas de vidrio o plástico
5.11 Guantes de latex
5.12 Calibrador Vernier digital

6. PROCESO
6.1 Muestreo de materia prima y/o material de envase y empaque para lotes piloto.

6.1.1 El Químico Formulador verifica la existencia de especificación y metodologías del

insumo con el área de Soporte Documental.
6.1.2 En caso de que la especificación y metodología no exista o requiera actualización, se
llevara a cabo por parte del departamento de Soporte Documental.
6.1.3 El Químico Formulador solicita el muestreo al Asegurador del Proceso Farmacéutico
por medio de un correo electrónico.
6.1.4 El Asegurador del Proceso Farmacéutico verifica la cantidad de muestra que se
requiere entregar para su análisis, llena el formato F10PNOALM-003 “Requisición para
solicitud/entrega de materiales” vigente, proporcionando la cantidad de muestra para el
análisis fisicoquímico, microbiológico y la muestra de retención, una vez llenado el
formato el Asegurador del Proceso Farmacéutico se encarga de solicitar las firmas
pertinentes y entregar la solicitud al área de almacén para que se lleve a cabo el
surtido del insumo.
6.1.5 El personal de almacén entregan el insumo solicitado, registrando la cantidad Surtida y
el descargo en SAP en el formato F10PNOALM-003 “Requisición para
solicitud/entrega de materiales” vigente.
6.1.6 En el caso de insumos que no se encuentran en el almacén el Asegurador del Proceso
Farmacéutico solicitara las áreas necesarias para realizar el muestreo de acuerdo a lo
establecido en la tabla 1, en el área asignada se debe llevar a cabo una verificación
visual de la limpieza y sanitización del área, en caso de no cumplir, se solicitara al
encargado que se realice nuevamente la limpieza, hasta que la verificación cumpla.

Tipo de insumo Lugar donde se realiza el muestreo

-Activos y excipientes empleados en la fabricación de Cuarto de pesado del área de
sólidos, semisólidos Desarrollo Farmacéutico y/o Control
-Excipientes empleados en la fabricación de Microbiológico.
productos biológicos y biotecnológicos (que no sean
estériles), e inmunosupresores.
-Material de envase primario.
-Material de envase secundario
-Fabricación.
-Producto terminado
-Materias primas controladas
-Activos para la fabricación de inmunosupresores. Cuarto de muestreo de la planta de
inmunosupresores.
-Ácidos, bases y solventes volátiles Campana de extracción del laboratorio
de Desarrollo Analítico.
-Activos biológicos y biotecnológicos, excipientes y Área aséptica de Control Microbiológico.
materiales de envase primario estériles.
 Tabla 1. “Cuartos y áreas donde se realiza el muestreo”

6.1.7 El Asegurador del Proceso Farmacéutico verifica que el área se encuentre limpia y
sanitizada.
6.1.8 El Asegurador del Proceso Farmacéutico verifica que se cuente con todos los materiales
y equipos.
6.1.9 Una vez que el área y utensilios están listos se procederá al muestreo del insumo de la
siguiente manera:
6.1.9.1 Se recibe el contenedor del insumo a muestrear y se verifica que se encuentre en
buenas condiciones y cuente con la etiqueta de proveedor y etiqueta interna con
formato F1PNODFA-031 “Identificación de materia prima” vigente y/o F2PNODFA-031
“Identificación de material de envase y empaque” vigente, debidamente llenada, se
debe constatar que los datos coincidas con el certificado de proveedor y el muestreo
solicitado por el Químico Formulador. De no ser así, se da aviso al Químico
Formulador para que haga las correcciones pertinentes y/o proporcione el insumo
correcto. Una vez que el Asegurador del Proceso Farmacéutico da el visto bueno,
limpia el contenedor con un wipper humedecido con alcohol etílico al 70% antes de
ingresar al área de muestreo.
6.1.9.2 Una vez limpio el contenedor deberá ingresar al área seleccionada para el muestreo,
siguiendo los lineamientos establecidos en el procedimiento PNOCDFA-009 “Acceso
de personal de las áreas de desarrollo farmacéutico” vigente, y/o PNOCMB-013
“Acceso del personal a las áreas de control microbiológico” vigente.
6.1.9.3 Para materias primas proceder a abrir el contenedor que alberga el insumo, tomar con
la espátula una pequeña cantidad y colocarla sobre un pedazo de papel glassine,
extender la muestra sobre el papel y revisar que la materia prima cumpla con lo
establecido en el rubro de descripción de la especificación, en caso de que la materia
prima no cumpla con lo establecido se entregara al Químico Formulador y se cancelara
el muestreo dando aviso por medio de un correo electrónico a la Jefatura de soporte
Documental y Gerencia de Desarrollo Farmacéutico y Analítico, indicando la razón de
la cancelación del muestreo, si este cumple se procederá a tomar la muestra en el
siguiente orden:
1- Muestra para análisis microbiológico
2- Muestra para análisis Fisicoquímico
3- Muestra de retención y/o muestra para alguna prueba.

Para el caso de material de envase y empaque se deberán muestrear conforme a

tablas ANSI solo si aplica de acuerdo al número de envases recibidos, y se procede a
tomar el número de piezas requeridas para el análisis proporcionado en la
especificación y técnica de análisis. Asegurarse que el material de envase y empaque
cumpla con lo establecido en el rubro de descripción de la especificación, para los
materiales de envase primario estériles, se deberá entregar al área de Microbiología el
contenedor para llevar a cabo el muestreo del insumo dentro de áreas estériles.
6.1.9.4 Etiquetar las muestras con el formato F12PNOCAPF-002 “Etiqueta muestra de insumo”
vigente y/o F13PNOCAPF-002”Etiqueta de muestra de retención de materia prima o
material de envase-empaque o producto terminado de Desarrollo Farmacéutico y
Analítico” vigente.
6.1.9.5 Se cierra el contenedor del insumo, asegurando que el cierre sea en las condiciones en
las que se recibió el material y se registra la cantidad tomada en la etiqueta con
formato F8PNOALM-003 “Etiqueta de saldo “vigente.
6.1.9.6 Se regresa el insumo al Químico Formulador para su resguardo y se procede a
entregar las muestras al área de Desarrollo analítico de acuerdo al procedimiento
PNOCDAN-009 “Ingreso y control de muestras”, y solicitud al área de microbiología
con formato F8PNOCFQ-001”Solicitud de análisis”. La muestra de retención se registra
en la bitácora con código BICAPF-006 “Bitácora de ingreso de muestras de retención
de Desarrollo Farmacéutico” vigente en la sección Material de envase y empaque y/o
Materias primas según sea el caso.
6.1.9.7 El Asegurador del proceso Farmacéutico traslada el insumo al área asignada para su
resguardo. Para muestras de retención de materias primas que requieren refrigeración
o congelación se almacenan en la cámara fría de 2° a 8°C o en el ultra congelador (-
20°C -5°C) según corresponda la temperatura que indica la hoja de datos de
seguridad, Las muestras de retención de insumos deberán conservarse cuando menos
un año después de la caducidad. Una vez cumplido el tiempo de resguardo los
insumos y productos son desechados conforme al procedimiento PNOSHA-009
“Manejo, control y disposición final de los residuos” vigente y/o PNOSHA-015 “Manejo,
control y disposición final de los residuos de medicamento controlado” vigente.

6.2 Muestreo de producto a granel de sólidos (Mezclas de polvos).

6.2.1 El Asegurador del Proceso Farmacéutico, Ingresa al área donde se realiza el proceso
de mezclado, colóquese un par de guantes estériles, una mascarilla de protección
contra polvos y un overol limpio por encima del que está en uso.
6.2.2 Retire la tapa del mezclador.
6.2.3 Realice el muestreo en los puntos de acuerdo a lo indicado al PRO-VAL-123/12 y
REP-VAL-195/12 (5 puntos para el bin de 5Kg y 6 puntos para el bin de de 20 Kg para
uniformidad de mezclado y para valoración realice la toma para hacer un pool con los
puntos indicados), para el caso de lotes de escalamiento y fabricantes alternos se
deben de realizar el muestreo de 10 puntos de acuerdo a lo establecido en la
instrucción de fabricación.
6.2.4 Introduzca la bayoneta con los alveolos cerrados en el mezclador gire la parte interna
de la bayoneta para abrir los alveolos; realice movimientos suaves horizontales y
verticales para obtener la muestra.
6.2.5 Saque la bayoneta y cierre la tapa del mezclador.
6.2.6 Vacíe el contenido en un papel glassine y verifique que el producto cumpla con la
descripción establecida en la instrucción de producción vierta el contenido del papel
glassine en una bolsa de polietileno o frasco; girando la parte interna de la bayoneta.
6.2.7 Mezcle hasta homogeneizar e identifique la muestra con la etiqueta con formato
F23PNOCDFA-009 “Etiqueta de Identificación de producto prueba” vigente.
6.2.8 Recuerde que la cantidad de muestra a tomar debe ser lo suficiente para llevar a cabo
dos análisis completos a la prueba correspondiente indicada en su metodología de
análisis. Pesar cada punto y registrar el peso total de muestreo en la instrucción de
producción.

6.3 Muestreo de Núcleos, tabletas recubiertas y cápsulas a granel.

6.3.1 El Asegurador del Proceso Farmacéutico Ingresa al área donde se encuentra el
producto en proceso, se coloca guantes, mascarilla de protección contra polvos y
lentes de seguridad.
6.3.2 Tomar la muestra en el inicio, medio y fin del proceso y homogenizar para crear un
pool que sea representativo de toda la operación, la cantidad a tomar se define de
acuerdo al análisis solicitado.
6.3.3 Coloca en la muestra en bolsa con zipper de polietileno e identificar con la etiqueta
F23PNOCDFA-009 “Etiqueta de Identificación de producto prueba” vigente.
6.3.4 Pesar la muestra y realizar el registro en el espacio correspondiente de las
instrucciones de producción, y se procede a entregar las muestras al área de
Desarrollo analítico de acuerdo al procedimiento PNOCDAN-009 “Ingreso y control de
muestras”

6.4 Muestreo de gráneles de productos semisólidos y líquidos.

6.4.1 El muestreo debe realizarse previo al vaciado del producto en su envase primario se
Ingresa al área de mezclado donde se encuentra el contenedor del granel de producto
semisólido y/o liquido se coloca un par de guantes de látex, lentes de seguridad y
zapatones.
6.4.2 En el caso de semisólidos se toma la muestra con una espátula o cucharon de acero
inoxidable, para líquidos se toma con una probeta, pipeta y/o muestreador de líquidos.
6.4.3 Se tome la muestra correspondiente de acuerdo al análisis indicado en la solicitud de
análisis de desarrollo analítico y cantidad indicada en técnica vigente; directamente del
contenedor y colóquela en una bolsa estéril o frasco de vidrio o plástico.
6.4.4 Identifique la muestra con la etiqueta F23PNOCDFA-009 “Etiqueta de Identificación de
producto prueba” vigente.
6.4.5 Registra la actividad y la cantidad tomada en las instrucciones de producción
correspondiente.

6.5 Muestreo de Producto Terminado.

6.6 El Asegurador del Proceso Farmacéutico verifica la cantidad necesaria de Producto
Terminado para realizar un análisis fisicoquímico completo de acuerdo al protocolo de
estabilidad de cada producto; el químico formulador toma la cantidad suficiente de
producto para llevar a cabo dos análisis completos, se etiqueta con el formato
F13PNOCAPF-002” Etiqueta de muestra de retención de materia prima o material de
envase-empaque o producto terminado de Desarrollo Farmacéutico y Analítico” vigente
y se registra la actividad en las instrucciones de producción correspondiente ,se entrega
al Asegurador del Proceso Farmacéutico el cual registra el ingreso en la bitácora
BICAPF-006 “Bitácora de ingreso de muestras de retención de Desarrollo
Farmacéutico” vigente en la sección Producto Terminado, para que sea trasladada al
 área asignada para su resguardo esta deberán conservarse cuando menos un año
después de la fecha de caducidad del medicamento en su empaque final.

7. REFERENCIAS
7.1 NOM-059-SSA1-2013Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos.
7.2 Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones
farmacéuticas. Informe 32 OMS, 1992
7.3 F8PNOCAPF-002 “Etiqueta de Identificación de materia prima para lotes piloto” vigente.
7.4 F12PNOCAPF-002 “Etiqueta muestra de insumo” vigente.
7.5 F13PNOCAPF-002” Etiqueta de muestra de retención de materia prima o material de
envase-empaque o producto terminado de Desarrollo Farmacéutico y Analítico” vigente
7.6 F14PNOCAPF-002 “Ingreso de muestras de retención de Desarrollo Farmacéutico”
vigente
7.7 F17PNOCAPF-002 “Recepción de material de envase y empaque” vigente.
7.8 BICAPF-006 “Bitácora de Ingreso de Muestras de Retención de Desarrollo
Farmacéutico” vigente
7.9 F1PNOCDAN-009 “Solicitud de análisis Desarrollo Analítico” vigente.
7.10 F8PNOALM-003 “Identificación de saldo” vigente.
7.11 F10PNOALM-003 “Requisición para solicitud/entrega de materiales” vigente.
7.12 F8PNOCFQ-001 “Solicitud de análisis” vigente.
7.13 PNOCDFA-011 “Limpieza y sanitización de las áreas de Desarrollo” vigente.
7.14 PNODFA-009 “Acceso del personal a las áreas de Desarrollo Farmacéutico” vigente.
7.15 PNOCMB-013 “Acceso del personal a las áreas de Control Microbiológico” vigente.
7.16 PNOSHA-009 “Manejo, control y disposición final de los residuos” vigente.
7.17 PNOSHA-015 “Manejo, control y disposición final de los residuos de medicamento
controlado” vigente.
7.18 PNOSDD-003 “Control de Documentos del Área de Desarrollo” vigente.
8. DIAGRAMA DE FLUJO
8.1 Muestreo de insumos.
Personal de Almacén
Químico Formulador Asegurador del Proceso Farmacéutico

INICIO
INICIO

Recibe la solicitud del muestreo

Verifica la existencia de
especificación y metodología.

Verifica la cantidad a muestrear

Solicita el muestreo por medio de un
correo electrónico indicando la
ubicación del insumo

El insumo esta
en almacén

NO
SI

Asigna y libera el Generar el formato

área para el F10PNOALM-
muestreo 003”Requisicion para
Entrega el insumo
solicitud/entrega de
materiales” vigente

Verifica que los

datos del insumo
coincidan con lo
requerido

Entregar a almacén

Ingresa el insumo al Recibe Solicitud

área asignada
Etiqueta la muestra con formato
F12PNOCAPF-002 “Etiqueta
muestra de insumo y
F13PNOCAPF-002” Etiqueta de
muestra de retención de materia Surte el insumo
Muestrea el insumo prima o material de envase-
empaque o producto terminado
de Desarrollo Farmacéutico y
Analítico” vigente.
Registra la cantidad
surtida Generar el
Recibe el insumo y Se regresa el insumo formato F10PNOALM-
resguarda para su resguardo Etiqueta contenedor del 003”Requisicion para
insumo con el formato solicitud/entrega de
F8PNOALM-003 materiales” vigente
“Identificación de saldo”
vigente.
Se entrega la
muestra
Entrega la muestra

Se registra la muestra en la bitácora

BICAPF-006 “Bitácora de ingreso de
muestras de retención de desarrollo FIN
farmacéutico y analítico” vigente

8.2 Muestreo de producto a granel y terminado

 Inicio

El Químico Formulador El Asegurador del Proceso

solicita la toma de muestra Farmacéutico realiza el Registra la toma de muestra
del Producto a Granel, muestreo del Producto a en las instrucciones de
Terminado y/o insumo. Granel, Terminado y/o Producción.
insumo.
.

Registra resultado en Entrega de muestra a

instrucciones de producción laboratorio de desarrollo
Espera resultado
y continua siguiente analítico.
proceso.

Fin

9. ANEXOS
N/A

10. HISTORIAL DE CAMBIOS

 Descripción del cambio Número de revisión

Se cambia la Jefatura de Aseguramiento del Proceso Farmacéutico en las

responsabilidades y se sustituye con la Jefatura de Soporte Documental y
Coordinación de investigación y Desarrollo de acuerdo al control de cambio
CCC-16-006 “Cambio de línea de reporte y restructuración de Desarrollo
Farmacéutico y Desarrollo Analítico”
-Se sustituye el puesto del responsable sanitario por la Gerencia Técnica de
Aseguramiento de Calidad y Responsable Sanitario CELAN 2 de acuerdo al
control de cambio CCC-16-013 “Modificación en las posiciones del
organigrama de Aseguramiento de Calidad (Control Fisicoquímico, Control 02
Microbiológico y Sistemas de Calidad).
-Se actualiza la bitácora BICAPF-006 “Bitácora de Ingreso de Muestras de
Retención de Desarrollo Farmacéutico” dividiéndola en tres apartados
Materias primas, material de envase y empaque y producto terminado.
-Se actualiza el procedimiento con cambio de nombre, se elimina todo lo
referente al ingreso de insumos al almacén y su control y la etiqueta de
aprobado desarrollo.

NC2-15-001 Se actualiza el procedimiento, se eliminan bitácoras, etiquetas de

cuarentena, aprobado y muestreado, así como lo referente a material de pruebas,
envase y empaque, se incluye etiqueta de aseguramiento de calidad “etiqueta de 01
aprobado”.
Se genera nueva etiqueta “Etiqueta de aprobado desarrollo”.
Cambio de puesto al lenguaje incluyente de acuerdo al organigrama del puesto.
Documento Nuevo. 00