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capítulo 1

Péptido
Panorama general antigénico

MHC Célula TC
Célula TH
del sistema inmunitario clase I

MHC
clase II
Célula TC
Receptor

E
de célula T

l sistema inmunitario surgió por evolución para CD8 Célula TH


proteger a los organismos multicelulares de los agentes
patógenos. Es muy adaptable, y defiende al organismo Célula infectada Célula presentadora
CD4
con virus de antígeno
contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y
la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enorme
variedad de células y moléculas capaces de reconocer y eliminar Reconocimiento del complejo antígeno-MHC
de manera específica invasores extraños. Todas esas células y por el linfocito T.
moléculas actúan en conjunto en una red dinámica.
La protección conferida por el sistema inmunitario puede di- ■ Perspectiva histórica
vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reacción
(o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por su ■ Primeros estudios sobre inmunidad humoral
capacidad de distinguir entre invasores extraños y componentes y celular
propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares que
caracterizan a grupos de patógenos comunes y atacarlos de ma-
■ Desafíos teóricos
nera rápida y decisiva. Incluso es capaz de detectar diferencias ■ Infección e inmunidad
químicas sutiles que distinguen a un patógeno de otro. Encima
■ Inmunidad innata y adaptativa
de todo, puede discriminar entre moléculas extrañas y células y
proteínas del cuerpo (discriminación entre propio y extraño). ■ Disfunción inmunitaria y sus consecuencias
Además, está capacitado para reconocer células propias altera-
das que pueden desembocar en cáncer. Típicamente, el reco-
nocimiento de un agente patógeno por el sistema inmunitario
activa una reacción efectora, que suprime o neutraliza al in- extraño, pero no están especializados para distinguir diferencias
vasor. Los múltiples componentes del sistema inmunitario son pequeñas en las moléculas extrañas. Una segunda forma de in-
capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una munidad, conocida como inmunidad adaptativa,
adaptativa se establece
variedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una adapta- en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eli-
da de manera única para anular un tipo específico de patógeno. minar y más tarde recordar al patógeno invasor. La inmunidad
Determinadas exposiciones inducen una reacción de memoria, adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos
caracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorreacción) días después de la infección inicial. Constituye una segunda lí-
más rápida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la no- nea de defensa amplia que elimina los patógenos que evaden las
table propiedad de memoria que impide contraer por segunda reacciones innatas o persisten a pesar de éstas. Una importante
vez algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base consecuencia de la reacción inmunitaria adaptativa es la memo-
de la vacunación, la cual constituye un medio para “instruir” al ria. Si el mismo agente patógeno u otro estrechamente relacio-
sistema inmunitario y prepararlo para ataques posteriores. nado infectan al organismo en una segunda ocasión, las células
Aunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe se- de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitario
ñalarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmu- adaptativo monte un ataque rápido y a menudo muy eficaz con-
nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al tra el invasor.
organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu- Este capítulo es una introducción al estudio de la inmuno-
lares y celulares que se montan antes de una infección y cuyo logía desde una perspectiva histórica. En él se esbozan sus as-
fin es prevenirla o eliminarla. Esta primera línea de defensa pectos altamente prácticos o aplicados, poniendo de relieve el
altamente eficaz impide la mayoría de las infecciones desde el papel de la vacunación en el desarrollo de la inmunología como
principio o las anula en las horas que siguen a su contacto con un campo científico y como un importante aspecto de la salud
el sistema inmunitario innato. Los elementos de reconocimiento pública. Se presenta un panorama general de los agentes pató-
de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los

1
2 PARTE I INTRODUCCIÓN

procesos, células y moléculas que componen los sistemas in-


munitarios innato y adaptativo. Por último, se describen las cir-
cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que
se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes fuerzas
contra el propio organismo.

Perspectiva histórica
La disciplina de la inmunología surgió cuando se observó que
los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos
quedaban protegidos después contra la enfermedad. El término
latino immunis, que significa “exento”, es el origen de la palabra
inmunidad, que se refiere al estado de protección contra anoma-
lías infecciosas.
Tal vez la primera referencia escrita sobre los fenómenos
de la inmunidad se encuentra en Tucídides, el gran historiador de
las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas,
escribió en el año 430 ac que sólo quienes se habían recuperado
de ella podían cuidar a los enfermos porque no contraerían el
padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades
reconocieron el fenómeno de la inmunidad, transcurrieron casi
2 000 años antes que el concepto se convirtiera con éxito en una
práctica médica eficaz.

Los estudios pioneros sobre la vacunación


abrieron el campo para la inmunología
FIGURA 1-1 Niño africano con el exantema típico de la virue-
Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de ma-
la en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola
nera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el
major, tiene un índice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes
siglo XV. Pretendían prevenir la viruela, una enfermedad que a menudo quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease
es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los so- Control.]
brevivientes desfigurados de por vida (fig. 1-1). Los informes
sugieren que las costras secas dejadas por las pústulas de la vi-
ruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeños Louis Pasteur tuvo éxito en el cultivo de la bacteria que al pare-
cortes de la piel (una técnica que se conoce como variolación). cer causaba el cólera de las gallinas, y confi
firmó la participación
En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embaja- de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la
dor británico en Constantinopla, observó los efectos positivos bacteria cultivada murieron por el trastorno. Después de regre-
de la variolación en la población nativa y practicó la técnica en sar de unas vacaciones de verano, inyectó algunos pollos con un
sus hijos. En 1798, el médico inglés Edward Jenner dio un paso cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya,
gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intrigado se recuperaron. A continuación, Pasteur desarrolló un cultivo
por el hecho de que las niñeras que habían contraído la pústu- nuevo de la bacteria con la intención de inyectarla en algunos
la vacuna o pústula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) pollos nuevos. No obstante, según cuenta la historia, su abas-
quedaban inmunes a la viruela, que es una afección deformante tecimiento de pollos era limitado y, por esa razón, utilizó los
y con frecuencia letal, Jenner razonó que al introducir el líquido pollos inyectados con anterioridad. Una vez más, para su sor-
de una pústula vacuna en una persona (es decir, el método de presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enferme-
inoculación) podría protegérsele de la viruela. A fin de verificar dad. Pasteur conjeturó y demostró que el envejecimiento había
esta idea, inoculó a un niño de ocho años de edad con líquido de debilitado la virulencia del agente patógeno y que esta cepa ate-
una pústula vacuna y luego lo infectó de manera intencional con nuada podría administrarse para conferir protección contra el
viruela. Como lo esperaba, el niño no presentó la enfermedad. padecimiento. Denominó a esta cepa atenuada vacuna (del latín
La técnica de Jenner de inoculación con pústula vacuna para fica vaca), en honor del trabajo de Jenner con la
vacca, que signifi
proteger contra la viruela se difundió con rapidez en toda Eu- inoculación de pústula vacuna.
ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 años antes que se Pasteur extendió estos descubrimientos a otras afecciones y
aplicara este método a otras enfermedades. Como sucede con demostró que era posible atenuar, o debilitar, un agente pató-
tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la geno y suministrar la cepa atenuada como una vacuna. En un
observación perspicaz condujo al siguiente adelanto importante experimento ahora clásico realizado en la pequeña aldea de
en inmunología, la introducción de la inmunidad al cólera. Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur vacunó por primera vez a un
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 3

sal se hace innecesaria; éste es un tremendo beneficio porque la


vacuna de la viruela conllevaba un ligero grado de riesgo tanto
para las personas vacunadas como para las expuestas a quienes
recién se habían vacunado. Sin embargo, la erradicación al final
de la vacunación universal tiene un lado oscuro. Con el tiempo,
el número de personas sin inmunidad a la viruela necesariamen-
te aumentará. Y un día la enfermedad puede ser reintroducida
por medios no naturales. De hecho, la viruela se considera una
de las más potentes armas del bioterrorismo. Debido a ello, en la
actualidad se desarrollan nuevas y más potentes vacunas contra
esta infección.
Un logro de la ciencia de las vacunas comparable a la erradi-
cación de la viruela podría estar a la vuelta de la esquina. En este
caso se trata de la poliomielitis paralítica, una enfermedad dis-
capacitante que se espera será erradicada en el futuro cercano.
Una campaña lanzada por la Organización Mundial de la Salud
se basa en programas de inmunización masiva para lograr este
objetivo. El proyecto fue frenado por la resistencia en ciertas re-
giones a causa de rumores en el sentido de que la inmunización
causa esterilidad en varoncitos. El resurgimiento regional de
casos de poliomielitis en determinadas zonas de Asia y África
como resultado de esta resistencia es un retroceso, pero se ha su-
perado por medio de educación y al observarse los beneficios de
la vacuna. El hecho de que la poliomielitis no sea una amenaza
a nivel mundial y de que se haya eliminado de la mayoría de los
países es un triunfo que no debe ser opacado por las demoras en
el programa de erradicación.
En Estados Unidos y otros países industrializados, las vacu-
nas han eliminado una multitud de enfermedades de la niñez
FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob- que se consideraban inseparables del proceso de crecer hace
serva a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la apenas 50 años. Sarampión, paperas, tos ferina, tétanos, difteria
rabia. [Tomada de Harper’s Weekly 29:836; cortesía de la National Library y poliomielitis son extremadamente raras o no ocurren debido a
of Medicine.] las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1-1). Es difícil esti-
mar el ahorro que representa para la sociedad la prevención de
estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y las muertes, el cos-
grupo de ovejas con el bacilo del carbunco (Bacillus anthracis) to económico de tratar estas enfermedades y sus secuelas (como
atenuado por calor; a continuación inoculó a las ovejas vacuna- parálisis, sordera, ceguera y retraso mental) es inmenso, y junto
das y algunas no vacunadas con un cultivo virulento del bacilo. a él resultan insignificantes los costos de la inmunización.
Todas las ovejas vacunadas vivieron y las no vacunadas murie- Para algunas enfermedades, la inmunización es la mejor y
ron. Estos experimentos marcaron los inicios de la disciplina de más eficaz defensa, si no la única. Dado que en la actualidad
la inmunología. En 1885, Pasteur administró su primera vacuna se dispone de pocos fármacos antivíricos, la principal defensa
a un ser humano, un niño que había sufrido repetidas morde- contra la gripe (influenza) debe ser una vacuna eficaz. Si recu-
duras de un perro rabioso (fig. 1-2). El niño, Joseph Meister, rre una epidemia de gripe, como muchos expertos predicen que
recibió preparados de virus de la rabia atenuados. Vivió y más ocurrirá, se producirá una carrera entre su dispersión y la ma-
adelante se convirtió en custodio del Instituto Pasteur. nufactura y administración de tal vacuna. Al momento en que
esto se escribe, se sigue muy de cerca el surgimiento de una cepa
de gripe aviar. Se han documentado unos 200 casos de infección
La vacunación es una tarea continua en seres humanos, de los cuales alrededor de la mitad fueron le-
tales. Si este virus se adapta para propagarse de manera eficiente
a nivel mundial en seres humanos, el resultado será una gran pandemia. Sin una
El surgimiento de la ciencia de la inmunología y el descubri- vacuna preventiva, es posible que se iguale o rebase la devasta-
miento de las vacunas están estrechamente vinculados. El des- ción causada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó nada
cubrimiento, desarrollo y uso apropiado de las vacunas sigue menos que 50 millones de muertos.
siendo un reto para los inmunólogos en la actualidad. A pesar de las cifras de éxito de las vacunas y de nuestra con-
En 1977 se observó en Somalia el último caso conocido de fianza en ellas, quienes se oponen a los programas de vacunación
viruela contraída de manera natural. Esta temida enfermedad han afirmado que las vacunas causan más daño que beneficio, y
fue erradicada por la aplicación universal de una vacuna que no que la vacunación infantil debe restringirse o incluso suspen-
difiere mucho de la que usó Jenner en el decenio de 1790. Una derse. No hay duda que las vacunas constituyen un tema espe-
consecuencia de la erradicación es que la vacunación univer- cial en materia de seguridad, porque se administran a personas
4 PARTE I INTRODUCCIÓN

Casos de enfermedades infecciosas seleccionadas antes y después de la introducción


CUADRO 1-1
de vacunas eficaces
CASOS/AÑO CASOS EN 2004
Enfermedad Antes Después Reducción (%)

Viruela 48 164 0 100


Difteria 175 885 0 100
Sarampión 503 282 37 99.99
Paperas 152 209 236 99.85
Tos ferina 147 271 18 957 87.13
Poliomielitis paralítica 16 316 0 100
Rubéola 47 745 12 99.97
Tétanos 1 314 (muertes) 26 (casos) 98.02
Influenza por Haemophilus invasor 20 000 172 99.14

FUENTE: Adaptado de W.A. Orenstein et al., 2005, Health Affairs 24:599.

sanas. Además, existe acuerdo general en que las vacunas deben


regularse y las personas deben tener acceso a información clara Primeros estudios sobre
y completa sobre ellas. Si bien los reclamos de los críticos deben
ser evaluados, muchos de ellos pueden responderse mediante
inmunidad humoral y celular
un análisis cuidadoso y objetivo de los registros. Un ejemplo re- Aunque Pasteur demostró que la vacunación funcionaba, no com-
ciente es la afirmación de que el conservador a base de mercurio prendía cómo. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shi-
llamado timerosol, que se usaba en algunas vacunas, causa au- basaburo Kitasato en 1890 proporcionó la primera información
tismo y fue la causa de aumentos recientes en la incidencia del sobre el mecanismo de la inmunidad; esto le valió a von Behring
trastorno, el cual se caracteriza por intensa introspección e inca- el premio Nobel de medicina en 1901 (cuadro 1-2). Von Beh-
pacidad de relacionarse con otros. Este trastorno suele manifes- ring y Kitasato demostraron que el suero (el componente líquido,
tarse entre las edades de uno y dos años, la ventana de tiempo en no celular, de la sangre coagulada) de animales inmunizados con
que se administran muchas vacunas (cap. 19). El gobierno danés fteria podía transferir el estado de inmu-
anterioridad contra la dift
conserva meticulosos registros de la salud de sus ciudadanos, y nidad a animales no inmunizados. En la investigación del agente
esa fuente de datos arroja luz reveladora sobre la supuesta co- protector, varios científicos probaron durante la década siguien-
nexión causal entre timerosol y autismo. Los registros indican te que un componente activo del suero inmune podía neutralizar
que la incidencia de autismo aumentó significativamente desde y precipitar toxinas y aglutinar (agrupar) bacterias. En cada caso,
1992 en Dinamarca. Sin embargo, también revelan que el uso el agente activo recibió su nombre según la actividad que mostra-
de timerosol como conservador en vacunas ya había cesado por ba: antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. Al inicio
se pensó que distintos componentes del suero eran los que indu-
completo en ese país varios años antes. Datos como éstos hacen
cían cada actividad, pero durante la década de 1930, en particular
difícil vincular el autismo con el uso de timerosol, y sugieren
con los esfuerzos de Elvin Kabat, quedó claro que una fracción
la necesidad de mayor investigación sobre las causas del incre-
de suero llamada primero globulina gamma (en la actualidad
mento del autismo.
inmunoglobulina) era la que generaba todas estas actividades.
Quizá el mayor desafío actual en el desarrollo de vacunas es
Las moléculas activas en la fracción de inmunoglobulina se lla-
la carencia de ellas para azotes mayores como paludismo y SIDA. maron anticuerpos. (Los términos anticuerpo e inmunoglobulina
Se espera que los inmunólogos de la actualidad, dotados de las pueden usarse de manera indistinta, pero el primero suele reser-
herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la varse para inmunoglobulinas con especificidad conocida para un
proteómica, construyan caminos hacia la prevención de estas antígeno.) Debido a que los anticuerpos contenidos en líquidos
enfermedades. Una preocupación más acerca de las vacunas es corporales (conocidos en esa época como humores) mediaban la
el hecho de que millones de niños de países en vías de desarrollo inmunidad, se acuñó el término inmunidad humoral.
mueren a causa de enfermedades del todo prevenibles por me- La observación de von Behring y Kitasato se aplicó a la prác-
dio de vacunas seguras y accesibles. Altos costos de manufactu- tica clínica. Antes del advenimiento de la antibioticoterapia para
ra, inestabilidad de los productos y problemas de envío impiden las enfermedades infecciosas, pacientes con una variedad de
que estas vacunas lleguen a quienes se beneficiarían enorme- afecciones recibían antisueros, a menudo obtenidos de caballos.
mente de ellas. En muchos casos, este problema podría paliarse En la actualidad existen tratamientos basados en la transferencia
mediante el desarrollo de vacunas de nueva generación con bajo de inmunoglobulinas, y con el desarrollo de tecnología de anti-
costo, termoestables y susceptibles de administrarse por vías cuerpos monoclonales, la terapia con anticuerpos es una empresa
distintas de la inyección. comercial bien establecida (véase el enfoque clínico del cap. 4). El
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 5

CUADRO 1-2 Premios Nobel concedidos por investigación en inmunología


Año Galardonado País Investigación

1901 Emil von Behring Alemania Antitoxinas séricas


1905 Robert Koch Alemania Inmunidad celular a la tuberculosis
1908 Elie Metchnikoff Rusia Función de la fagocitosis (Metchnikoff) y las antitoxinas
Paul Ehrlich Alemania (Ehrlich) en la inmunidad
1913 Charles Richet Francia Anafilaxis
1919 Jules Bordet Bélgica Bacteriólisis mediada por complemento
1930 Karl Landsteiner Estados Unidos Descubrimiento de los grupos sanguíneos humanos
1951 Max Theiler Sudáfrica Desarrollo de la vacuna para la fiebre amarilla
1957 Daniel Bovet Suiza Antihistamínicos
1960 F. Macfarlane Burnet Australia Descubrimiento de la tolerancia inmunitaria adquirida
Peter Medawar Gran Bretaña
1972 Rodney R. Porter Gran Bretaña Estructura química de los anticuerpos
Gerald M. Edelman Estados Unidos
1977 Rosalyn R. Yalow Estados Unidos Desarrollo de los radioinmunoensayos
1980 George Snell Estados Unidos Complejo mayor de histocompatibilidad
Jean Dausset Francia
Baruj Benacerraf Estados Unidos
1984 Cesar Milstein Gran Bretaña Anticuerpos monoclonales
Georges E. Köhler Alemania
Niels K. Jerne Dinamarca Teorías reguladoras inmunitarias
1987 Susumu Tonegawa Japón Transposición génica en la producción de anticuerpo
1991 E. Donnall Thomas Estados Unidos Inmunología de trasplantes
Joseph Murray Estados Unidos
1996 Peter C. Doherty Australia Función del complejo mayor de histocompatibilidad en
Rolf M. Zinkernagel Suiza el reconocimiento de antígeno por células T
2002 Sydney Brenner Sudáfrica Regulación genética del desarrollo de órganos y la
H. Robert Horvitz Estados Unidos muerte celular (apoptosis)
J. E. Sulston Gran Bretaña

empleo de urgencia de sueros que contienen anticuerpos contra En 1883, incluso antes de descubrirse que un componente
venenos de serpientes o escorpiones es una práctica común en sérico podía transferir inmunidad, Elie Metchnikoff (nombre
víctimas de ataques de estos animales. Mientras que una vacuna dado en Inglaterra a Ilia Ilich Mechnikov) demostró que las
induce inmunidad activa en el hospedador, la transferencia de células también contribuían al estado inmunitario de un ani-
anticuerpo con determinada especifi ficidad con fiere inmunidad
confi mal. Observó que ciertos glóbulos blancos, que denominó fago-
pasiva. Los neonatos se bene
benefician de la inmunización pasiva citos, eran capaces de ingerir (fagocitar) microorganismos y otro
conferida por la presencia de anticuerpos maternos en su circu- material extraño (fig. 1-3). Al observar que estas células fago-
lación. La inmunidad pasiva puede inducirse de manera preven- cíticas eran más activas en animales inmunizados, Metchnikoff
tiva (profiláctica) en aquellos que se prevé que estarán expuestos conjeturó que las células, en lugar de los componentes séricos,
a una enfermedad dada o en quienes tienen baja inmunidad. eran los principales efectores de la inmunidad. Las células fa-
Los antisueros contra determinadas toxinas bacterianas, gocíticas activas identifi
ficadas por Metchnikoff
Metchnikoff probablemente
como las causantes de tos ferina y tétanos, pueden administrarse eran monocitos y neutrófi filos sanguíneos (cap. 2).
a individuos infectados para detener la enfermedad provocada
por la toxina. Un vívido ejemplo de esta aplicación es el caso del
viaje de 674 millas (1 080 km) en trineos tirados por perros sobre
los páramos helados de Alaska para llevar antitoxina diftérica Desafíos teóricos
desde Fairbanks hasta los niños afectados en la ciudad sitiada
por el hielo de Nome durante un brote de difteria en 1925. El fe- Si bien el desarrollo de vacunas seguras y eficaces y el uso de
liz desenlace es conmemorado cada año en la carrera de trineos inmunoterapia pasiva siguen siendo problemas desafiantes en la
tirados por perros conocida como Iditarod, y en el Central Park investigación clínica (también llamada traduccional), el estudio
de Nueva York existe una estatua dedicada a Balto, uno de los de la inmunología planteó asimismo cuestiones teóricas intri-
perros de tiro que participó en el tramo final del viaje. gantes que ocuparon a la comunidad científica.
6 PARTE I INTRODUCCIÓN

taban entretejidos. Se hizo evidente que ambos eran necesarios


para la reacción inmunitaria.
Uno de los mayores enigmas que afrontaron los primeros in-
munólogos fue la especificidad de la molécula de anticuerpo en
relación con el material extraño, o antígeno (el término general
para una sustancia que se une con un anticuerpo específico).
Alrededor de 1900, Jules Bordet amplió en el Instituto Pasteur
el concepto de la inmunidad más allá de las enfermedades in-
fecciosas al demostrar que sustancias no patógenas, como los
glóbulos rojos de otras especies, podían actuar como antígenos.
El suero de un animal inoculado previamente con material no
infeccioso reaccionaba a este material de una manera específi-
ca en un segundo encuentro. El trabajo de Karl Landsteiner y
quienes le siguieron probó que al inyectar a un animal casi cual-
quier sustancia química orgánica podía inducirse la producción
de anticuerpos que se unían de manera específica a la sustancia
química. Estos estudios dejaron en claro que los anticuerpos son
capaces de una gama ilimitada de reactividad, incluidas las
FIGURA 1-3 Dibujo realizado por Elie Metchnikoff de células reacciones a compuestos que sólo hasta fecha reciente se habían
fagocíticas que rodean una partícula extraña. Metchnikoff fue sintetizado en el laboratorio y que no existían antes en la natu-
el primero en describir y nombrar el proceso de la fagocitosis, o in- raleza. Además, se demostró que las moléculas que diferían en el
gestión de materia extraña por leucocitos. [Con permiso de The British más pequeño detalle podían distinguirse por su reactividad con
Library: 7616.h.19, Lectures on the Comparative Pathology of Inflammation diferentes anticuerpos. Se propusieron dos teorías principales
delivered at the Pasteur Institute in 1891, traducido por F.A. Starling y E.H. para explicar esta especificidad: la selectiva y la instruccional.
Starling, con grabados de Ilia Ilich Mechnikov, 1893, pág. 64, fig. 32.] La concepción más temprana de la teoría selectiva procede
de Paul Ehrlich en 1900. En un intento de explicar el origen del
anticuerpo sérico, Ehrlich propuso que las células en la sangre
Una interrogante que pronto salió a la superficie se refería expresaban una diversidad de receptores, a los que denominó
a las funciones relativas de la inmunidad celular y la humoral. “receptores de cadena lateral”, que podían reaccionar con agen-
Surgió una controversia entre quienes planteaban el concepto de tes infecciosos y desactivarlos. Con base en un concepto em-
inmunidad humoral y quienes concordaban con el concepto pleado por Emil Fischer en 1894 para explicar la interacción
de Metchnikoff de inmunidad mediada por células. Ahora es entre una enzima y su sustrato, Ehrlich propuso que la unión
claro que ambos son correctos: para una reacción inmunitaria de los receptores a un agente infeccioso era similar al ajuste en-
completa se requieren tanto respuestas celulares como humorales. tre una cerradura y la llave. Ehrlich sugirió que la interacción
Los estudios pioneros de las células inmunitarias fueron obstacu- entre un agente infeccioso y un receptor unido a la célula indu-
lizados por la falta de modelos animales genéticamente definidos ciría a la célula a producir y liberar más receptores con la misma
y de las técnicas modernas de cultivo de tejidos, mientras que en especificidad (fig. 1-4). Según la teoría de este científico, la espe-
los estudios con suero se aprovechaba la amplia disponibilidad cificidad del receptor estaba determinada antes de su exposición
de sangre y de técnicas bioquímicas establecidas para purifi ficar al antígeno y este último seleccionaba el receptor apropiado. Por
mediadores proteínicos de la inmunidad humoral. Por tanto, la último, se demostró que todos los aspectos de la teoría de Ehr-
información sobre la inmunidad celular se rezagó respecto de los lich eran correctos, con la excepción menor de que el “receptor”
descubrimientos relacionados con la inmunidad humoral. existe como una molécula de anticuerpo soluble y como un re-
En un experimento fundamental realizado en la década de ceptor unido a la célula; la forma soluble es la que se secreta en
1940, Merrill Chase, que trabajaba en el Rockefeller Institute, lugar de liberarse la forma unida.
tuvo éxito en la transferencia de inmunidad contra el microor- En los decenios de 1930 y 1940, varias teorías instruccionales
ganismo de la tuberculosis al transferir glóbulos blancos entre desafiaron la teoría de la selectividad, en la cual el antígeno tenía
cobayos. Hasta entonces, los intentos por desarrollar una va- un sitio central en la determinación de la especificidad de la mo-
cuna o terapia de anticuerpos eficaces contra la tuberculosis lécula de anticuerpo. Según las teorías instruccionales, un antí-
habían fracasado. Así, la demostración de Chase ayudó a rea- geno particular podría servir como una plantilla alrededor de
vivar el interés por la inmunidad celular. Con el surgimiento de la cual se plegaría el anticuerpo. Por consiguiente, la molécula
mejores técnicas de cultivo de células en la década de 1950, se de anticuerpo asumiría una forma complementaria a la pro-
reconocieron los linfocitos como las células a cargo de las in- pia de la plantilla de antígeno. Este concepto lo postularon por
munidades celular y humoral. Poco tiempo después, los expe- primera vez Friedrich Breinl y Felix Haurowitz alrededor de
rimentos pioneros de Bruce Glick con pollos en la Mississippi 1930, y en la década de 1940, Linus Pauling lo redefinió en tér-
State University indicaron que había dos tipos de linfocitos: lin- minos del plegamiento de proteínas. Las teorías instruccionales
focitos T, derivados del timo y que mediaban la inmunidad ce- fueron formalmente desechadas en el decenio de 1960, en el que
lular, y linfocitos B, de la bolsa de Fabricio (una evaginación de comenzó a publicarse información sobre la estructura del DNA,
la cloaca en aves), que participaban en la inmunidad humoral. el RNA y las proteínas, que ofrecería nuevos datos para resolver el
La controversia sobre las funciones de la inmunidad humoral y arduo problema de determinar el modo en que un individuo
celular se resolvió cuando se demostró que los dos sistemas es- puede elaborar anticuerpos contra casi cualquier cosa.
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 7

Grupos principales de
patógenos para el ser humano Ejemplos de enfermedades
Virus Poliomielitis, viruela, gripe,
sarampión, SIDA
Bacterias Tuberculosis, tétanos, tos
ferina
Hongos Algodoncillo, tiña
Parásitos Paludismo, leishmaniasis

De gran interés aquí son los medios por los cuales puede lo-
grarse una inmunidad eficaz contra los patógenos. Una buena
defensa depende fundamentalmente de la naturaleza del micro-
organismo individual. Por ejemplo, dado que los virus requieren
de las células de los mamíferos para multiplicarse, una estrategia
defensiva eficaz puede implicar el reconocimiento y la destruc-
ción de cualquier célula que esté infectada por virus antes de que
éstos completen su ciclo de vida. En el caso de microorganismos
que se multiplican fuera de las células del hospedador, puede re-
currirse al reconocimiento rápido de estos invasores por los an-
ticuerpos o por moléculas solubles, seguido de mecanismos de
inmunidad celular y molecular para eliminar al agente patógeno.
Algunos patógenos que proliferan en el ambiente no causan
problemas a los individuos sanos porque éstos poseen inmunidad
preexistente adecuada. Sin embargo, quienes presentan deficien-
cias en la inmunidad pueden ser susceptibles a las enfermedades
FIGURA 1-4 Representación de la teoría de la cadena lateral causadas por esos microorganismos ubicuos. Por ejemplo, el hon-
de Paul Ehrlich para explicar la formación de anticuerpos. La go Candida albicans, que se halla casi en todas partes, no causa
célula es pluripotente en el sentido de que expresa varios receptores problemas a la mayoría de las personas. Sin embargo, en quienes
o cadenas laterales diferentes, todos con distinta especificidad; si un tienen disminuida la inmunidad puede provocar un exantema
antígeno se encuentra con esta célula y existe buen ajuste con una irritante y una infección que se disemina a la mucosa que recubre
de sus cadenas laterales, se activa la síntesis de ese receptor, que las cavidades bucal y vaginal. El exantema, llamado algodoncillo,
será liberado. [Tomada de Ehrlich’s Croonian lecture of 1900 to the Royal en ocasiones es el primer signo de disfunción inmunitaria. Si no se
Society.] controla, C. albicans puede propagarse y causar candidosis sisté-
mica, un trastorno que pone en peligro la vida. Otro ejemplo es el
caso del virus Herpesvirus simplex, que normalmente provoca le-
En la década de 1950 resurgieron algunas teorías selectivas siones pequeñas alrededor de los labios o los genitales. En las per-
como resultado de nuevos datos experimentales y, a través de la sonas inmunodeficientes, tales lesiones pueden propagarse hasta
perspicacia de Niels Jerne, David Talmadge y F. Macfarlane Bur- cubrir grandes porciones del cuerpo. Dichas infecciones por mi-
net, se depuraron en una teoría que se conoció como la teoría de croorganismos ampliamente difundidos, que se observan a menu-
la selección clonal. Según ésta, un linfocito individual expresa do en casos de deficiencia inmunitaria, se denominan infecciones
receptores de membrana específicos para un antígeno preciso. oportunistas. Varias infecciones oportunistas poco comunes que
Esta especificidad de receptor único se determina antes que el se identificaron en los primeros pacientes de SIDA fueron la señal
linfocito se exponga al antígeno. La unión del antígeno a su re- de que su sistema inmunitario estaba gravemente afectado.
ceptor específico activa la célula y la hace proliferar en una clona En el caso de algunos patógenos que se sabe causan enfer-
de células que tienen la misma especificidad inmunitaria que la medad grave, los mecanismos de adquisición de inmunidad es-
célula original. La teoría de la selección clonal se ha refinado aún tán bien documentados y permiten controlar el trastorno. Por
más, y hoy en día se acepta como el paradigma subyacente de la ejemplo, el tétanos es causado por una bacteria que es común
inmunología moderna. en el suelo (Clostridium tetani) y la cual actúa a través de una
toxina que ataca el sistema nervioso (neurotoxina). Si no se tra-
ta, el tétanos produce la muerte en un corto tiempo. Existe una
Infección e inmunidad vacuna eficaz contra este trastorno, y si llega a fallar, es posible
administrar anticuerpos contra la toxina para prevenir la enfer-
Junto con el campo en desarrollo de la inmunología creció el es- medad potencialmente letal. Antes de que se dispusiera de estas
tudio de la microbiología médica, que abarcaba la identificación medidas de prevención y tratamiento, todo aquel que sufría una
de agentes infecciosos y los modos en que causan enfermedad. herida por punción con un objeto contaminado con tierra, por
Los organismos que producen enfermedad se denominan agen- ejemplo un clavo mohoso, se encontraba en riesgo de sufrir una
tes patógenos, y la manera en que atacan al hospedador recibe infección tetánica letal. En notable contraste con el éxito para
el nombre de patogenia. Los agentes patógenos para el ser hu- controlar el tétanos, no ha sido posible diseñar estrategias inmu-
mano pueden agruparse en categorías amplias, como se muestra nitarias para controlar la infección por el virus de la inmunode-
en el cuadro siguiente y en la figura 1-5. ficiencia humana (VIH), que provoca el SIDA.
8 PARTE I INTRODUCCIÓN

c)

a)

b) d)

FIGURA 1-5 Los patógenos representan las principales cate- [David M. Phillips/Photo Researchers.] c) Hongos: Candida albicans,
gorías de microorganismos que causan enfermedades al ser una levadura que habita en boca, faringe, intestinos y vías genitouri-
humano. a) Virus: micrografía electrónica de transmisión de rotavi- narias del ser humano; C. albicans suele causar algodoncillo bucal o
rus, principales causantes de diarrea en niños. Los rotavirus causan la vaginitis en individuos inmunodeficientes o que reciben antibióticos,
muerte de alrededor de un millón de niños al año en países en vías de los cuales destruyen la flora bacteriana normal. [Stem Jems/Photo
desarrollo, y la hospitalización de unos 50 000 lactantes al año en Es- Researchers.] d) Parásitos: forma larvaria de una filaria, gusano pa-
tados Unidos. [VEM/Photo Researchers.] b) Bacterias: Pseudomonas, rásito, al ser atacada por macrófagos. Alrededor de 120 millones de
una bacteria del suelo que constituye un patógeno oportunista para personas en todo el mundo padecen alguna forma de filariasis. [Oliver
el ser humano; se le muestra al ser ingerida por macrófagos humanos. Meckes/Nicole Ottawa/Eye of Science/Photo Researchers.]

El sistema inmunitario debe enfrentar todo tipo de agentes es la primera línea de defensa contra una infección. Casi todos
patógenos y ha desarrollado por evolución múltiples estrategias los componentes de la inmunidad innata se encuentran antes
para combatir la invasión de agentes patógenos que han rebasa- del inicio de la infección y constituyen un grupo de mecanismos
do las primeras barreras de la piel y las mucosas. Veremos que de resistencia contra la enfermedad que no son específicos de un
algunas de estas estrategias están encaminadas a reaccionar en patógeno particular sino que incluyen componentes celulares y
el instante mismo en que un patógeno supera las barreras del moleculares, que reconocen clases de moléculas peculiares a los
hospedador; otras defensas están diseñadas para actuar una vez patógenos que se encuentran con frecuencia.
que se ha establecido la infección. El primer obstáculo para un patógeno son las barreras que
protegen al hospedador. De éstas, las más conspicuas son la piel
y las membranas mucosas. La acidez del contenido estomacal y
Inmunidad innata y adaptativa del sudor son otra barrera contra los microorganismos incapa-
ces de prosperar en condiciones ácidas. Enzimas como la liso-
La inmunidad —el estado de protección contra una enfermedad zima, presente en las lágrimas, atacan las paredes celulares de
infecciosa— tiene un componente menos específico y otro que lo determinadas bacterias cuando entran en contacto con ellas. La
es más. El componente menos específico, la inmunidad innata, importancia de estas barreras se hace evidente cuando son supe-
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 9

radas. Las mordeduras o picaduras de animales pueden desga- nato o del adaptativo. Estudios recientes sobre las colectinas
rrar la piel e introducir diversas enfermedades. Las mordeduras indican que estas proteínas tensoactivas pueden destruir ciertas
de vertebrados pueden transmitir rabia y tétanos, mientras que bacterias de manera directa por alteración de sus membranas
los invertebrados propagan una multitud de enfermedades, lipídicas o, de manera alternativa, al agregar las bacterias para
como paludismo (mosquitos), peste (pulgas) y enfermedad de incrementar su susceptibilidad a la fagocitosis.
Lyme (garrapatas). Un ejemplo impresionante de pérdida de la Muchas de las moléculas que participan en la inmunidad
función de barrera lo constituye el caso de las víctimas de que- innata tienen la propiedad del reconocimiento de patrón, que
maduras, quienes pierden la piel protectora en el sitio quemado es la capacidad de identificar una clase específica de moléculas.
y deben tratarse de manera vigorosa con fármacos para preve- Debido a que hay ciertos tipos de moléculas que son exclusivas
nir infecciones bacterianas y micóticas. Después de las barreras de los microorganismos y nunca se encuentran en organismos
mecánicas, la inmunidad innata incluye diversas células, como multicelulares, la capacidad de reconocer y combatir de inme-
los fagocitos demostrados por Metchnikoff, así como los com- diato a invasores que poseen estas moléculas es una caracte-
puestos antimicrobianos sintetizados por el hospedador que son rística muy útil de la inmunidad innata. Las moléculas con
capaces de reconocer y neutralizar a los invasores con base en capacidad de reconocimiento de patrón pueden ser solubles,
marcadores moleculares de superficie comunes. como la lisozima y los componentes del complemento descri-
tos con anterioridad, o bien pueden ser receptores relacionados
con células, como los receptores tipo Toll (TLR, del inglés Toll-
Las células fagocíticas constituyen like receptors), que se describen en el capítulo 3.
una barrera contra las infecciones Si el patógeno invasor supera las barreras físicas y químicas
Otro mecanismo innato de defensa importante es la ingestión del hospedador, entonces es posible que sea detectado por mo-
de material particulado extracelular por fagocitosis. Esta última léculas de reconocimiento de patrón del hospedador y atrapado
es un tipo de endocitosis, el término general para la captación por células fagocíticas, lo que hace que el sistema experimente
por una célula de material de su ambiente. En la fagocitosis la una reacción inflamatoria (caps. 3 y 13). Esta reacción concentra
membrana plasmática de la célula se expande alrededor del elementos de inmunidad innata en el sitio de inflamación y pue-
material particulado, que puede incluir microorganismos pató- de dar por resultado una reacción inmunitaria específica contra
genos completos. Casi la totalidad de la fagocitosis la llevan a el invasor. La respuesta específica inducida por la inflamación
cabo células especializadas, como los monocitos y neutrófilos es la inmunorreacción adaptativa (que a veces recibe el nombre
sanguíneos y los macrófagos tisulares (cap. 2). La mayoría de los de adquirida).
tipos celulares son capaces de adoptar otras formas de endocito- En contraste con la amplia reactividad del sistema inmunita-
sis, como la endocitosis mediada por receptor, en la que se inter- rio innato, que es uniforme en todos los miembros de una espe-
nalizan moléculas extracelulares después de unirse a recepto- cie, el componente específico, la inmunidad adaptativa, no actúa
res celulares específicos, y la pinocitosis, proceso por el cual las sino hasta que existe un reto antigénico para el organismo. La
células captan líquido del medio ambiente junto con cualquier inmunidad adaptativa responde al desafío con un grado elevado
molécula contenida en él. de especificidad y, asimismo, con la propiedad notable de “me-
moria”. De manera característica, se observa una reacción inmu-
nitaria adaptativa contra un antígeno en el transcurso de cinco
Algunas moléculas solubles contribuyen a seis días después de la exposición inicial a ese antígeno. La ex-
a la inmunidad innata posición al mismo antígeno algún tiempo después tiene como
resultado una respuesta de memoria: la reacción inmunitaria al
Diversos factores solubles contribuyen a la inmunidad innata, segundo contacto ocurre en menos tiempo que la primera, es
entre ellos la proteína lisozima, las proteínas del interferón, y más potente y con frecuencia más eficaz para neutralizar y elimi-
componentes del sistema del complemento (cap. 7). La lisozima, nar el patógeno. Los principales agentes de la inmunidad adapta-
una enzima hidrolítica que se encuentra en las secreciones muco- tiva son los linfocitos y los anticuerpos que éstos producen. En el
sas y las lágrimas, puede romper la capa de peptidoglucano de la cuadro 1-3 se comparan la inmunidad innata y la adaptativa.
pared celular bacteriana. El interferón es un grupo de proteínas Debido a que las respuestas inmunitarias adaptativas requie-
producidas por células infectadas por virus. Entre las múltiples ren cierto tiempo para emitirse, la inmunidad innata propor-
funciones de los interferones se encuentra la capacidad de unirse ciona la primera línea de defensa durante el período crítico,
a células cercanas e inducir un estado antivírico generalizado. inmediatamente después de la exposición del hospedador a un
El complemento, que se examina con detalle en el capítulo patógeno. En general, la mayoría de los microorganismos que
7, es un grupo de proteínas séricas que circulan en estado inac- encuentra un individuo sano son eliminados con facilidad en el
tivo. Múltiples mecanismos inmunitarios específicos e inespecí- transcurso de unos cuantos días por los mecanismos de defensa
ficos pueden convertir las formas inactivas de las proteínas del del sistema inmunitario innato antes de activar el adaptativo.
complemento en un estado activo con la capacidad de dañar las
membranas de microorganismos patógenos, sea que las destru-
yan o faciliten su eliminación. El complemento se encuentra en La colaboración entre la inmunidad
una posición prácticamente con un pie en el sistema inmunita- innata y la adaptativa incrementa
rio innato y el otro en el adaptativo, ya que algunos de sus com- la inmunorreactividad
ponentes pueden enfrentar de manera directa a los patógenos,
mientras que otros requieren de unión previa de anticuerpos Es importante apreciar que los sistemas inmunitarios innato y
para activar su sistema efector. Las reacciones entre moléculas adaptativo no operan de manera independiente entre sí; funcio-
del complemento o fragmentos de ellas y receptores celulares nan en un sistema altamente interactivo y cooperativo, produ-
estimulan la activación de células del sistema inmunitario in- ciendo una respuesta combinada más eficaz de lo que cualquiera
10 PARTE I INTRODUCCIÓN

moléculas conocidas como proteínas adaptadoras se unen


Comparación de las inmunidades de manera específica y simultánea a dos o más moléculas
CUADRO 1-3
innata y adaptativa distintas que participan en la vía de señalización, de modo
que las acercan entre sí y promueven su actividad combinada.
Innata Adaptativa
■ La recepción de señales a menudo ocasiona la generación de
Tiempo de Horas Días un “segundo mensajero” dentro de la célula; se trata de una
respuesta molécula o ion capaz de difundirse a otros sitios de la célula
Especificidad Limitada y fija Muy diversa; mejora y estimular cambios metabólicos. Son ejemplos nucleótidos
durante el curso de la cíclicos (cAMP, cGMP), ion calcio (Ca2+) y derivados de
reacción inmunitaria fosfolípido de membrana como diacilglicerol (DAG) y
Respuesta a Idéntica a la Mucho más rápida que trifosfato de inositol (IP3).
infecciones respuesta la respuesta primaria ■ Se activan o inhiben proteincinasas y proteinfosfatasas. Las
repetidas primaria cinasas catalizan la fosforilación de residuos blanco (tirosina,
Componentes Barreras (p. ej., Linfocitos; receptores serina o treonina) de proteínas de transducción de señales
principales piel); fagocitos; específicos de antígeno; clave. Las fosfatasas catalizan la desfosforilación, con lo
moléculas de anticuerpos cual invierten el efecto de las cinasas. Estas enzimas tienen
reconocimiento papeles esenciales en muchas vías de transducción de
de patrón señales de interés inmunológico.
■ Las señales son amplificadas por cascadas enzimáticas. Una
enzima en una vía de señalización, una vez activada, cataliza
de las dos ramas podría producir por sí misma. Determinados muchas otras reacciones. La enzima puede generar una
componentes inmunitarios celulares y moleculares tienen im- multitud de moléculas del componente que sigue en la vía
portantes papeles en ambos tipos de inmunidad. o activar muchas copias de la siguiente enzima en la
Un ejemplo de cooperación se observa en el encuentro entre secuencia. Esto amplifica en gran medida la señal en cada
macrófagos y microorganismos. Las interacciones entre recep- paso y da oportunidades para modular la intensidad de una
tores en los macrófagos por un lado y componentes microbianos señal.
por el otro generan proteínas solubles que estimulan y dirigen
inmunorreacciones adaptativas, lo que facilita la participación Estos procesos se representan de manera esquemática en la
figura 1-6.
del sistema inmunitario adaptativo en la eliminación del pató-
La actividad que resulta de la transducción de señales puede
geno. Las proteínas solubles son moléculas tipo factor del cre-
ser de síntesis o secreción (o ambas) de determinadas proteí-
cimiento conocidas por el nombre general de citocinas. Éstas
nas, de diferenciación, o de inicio o cese de funciones específi-
reaccionan con receptores presentes en diversos tipos celulares e
cas. Por ejemplo, los macrófagos estimulados secretan citocinas
indican (“señalan”) a la célula que realice funciones como la sín-
que pueden dirigir inmunorreacciones adaptativas de linfocitos
tesis de nuevos factores o que experimente la diferenciación en
contra patógenos específicos.
un nuevo tipo celular. Una clase restringida de citocinas, llama-
De manera complementaria, el sistema inmunitario adapta-
das quimiocinas, tiene actividad quimiotáctica y recluta células
tivo produce señales y componentes que elevan la eficacia de
específicas en el sitio en que la célula secreta esa citocina.
las reacciones innatas. Algunos linfocitos T, cuando encuentran
El tipo de comunicación intracelular mediado por citocinas antígeno presentado de manera apropiada, sintetizan y secretan
recibe el nombre general de señalización. Básicamente, la seña- citocinas que incrementan la capacidad de los macrófagos de
lización consiste en la reacción entre una molécula soluble (li- destruir los microorganismos que han ingerido. Asimismo, los
gando) y una molécula unida a la membrana celular (receptor) o anticuerpos producidos contra el invasor se unen al patógeno,
entre moléculas unidas a membrana en dos células distintas. La con lo cual lo marcan como un blanco del ataque de macrófagos
interacción entre un receptor y su ligando induce adaptaciones o de proteínas del complemento y sirven como un potente acti-
metabólicas en las células. Existe una enorme cantidad de vías vador del ataque.
de transducción de señales distintas, todas las cuales exhiben Una diferencia importante entre la inmunidad adaptativa y
temas en común típicos de estos procesos integrativos: la innata es la rapidez de la segunda, la cual utiliza un reperto-
rio preexistente pero limitado de componentes de respuesta. La
■ La transducción de señales comienza cuando una señal se
inmunidad adaptativa compensa su inicio más lento con su ca-
une a su receptor. Los receptores pueden estar dentro o fuera
pacidad de reconocer un repertorio mucho más amplio de sus-
de la célula. Las señales que no pueden penetrar la membrana tancias extrañas y de mejorar durante una respuesta, mientras
celular se unen a receptores en la superficie de la célula. que la inmunidad innata permanece constante.
Este grupo incluye moléculas de señalización hidrosolubles
y ligandos unidos a membrana (complejos MHC-péptido,
por ejemplo). Las señales hidrófobas, como los esteroides, La inmunidad adaptativa es altamente
pueden difundirse a través de la membrana celular y son específica
capturadas (enlazadas) por receptores intracelulares.
La inmunidad adaptativa es capaz de reconocer y eliminar de
■!Muchas vías de transducción de señales implican el ensamblaje manera selectiva microorganismos y moléculas extrañas especí-
de componentes de esa vía inducido por una señal. Las ficos (es decir, antígenos ajenos). A diferencia de las reacciones
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 11

FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Temas comunes


en la transducción de señales
Recepción de la señal Ligando Ligando
hidrosoluble soluble en
1 Señal unida membrana

Las vías de señalización a membrana


se inician cuando
una señal se une a su
receptor

Receptor
en la
superficie
celular Receptor
intracelular

Transducción

2
La unión del ligando al
receptor induce el
ensamblaje de
componentes de la vía
de señalización
Generación
mediada por señal La proteína adaptadora se une Se unen una o más
del sitio de unión proteínas adicionales

3
La generación de
segundo mensajero
lleva la señal al interior
de la célula

P Activación de
Sustrato Segundo componentes
(inactivo) mensajero de la vía
4
Los ciclos de Cinasa P
fosforilación/
desfosforilación bajo
control de la vía de
Inactiva ATP ADP Activa P
señalización activan/
desactivan componentes
adicionales de la vía

P
Fosfatasa

5 P
Cascadas enzimáticas Pueden ocurrir cientos
amplifican la señal, o miles de reacciones
convirtiendo moléculas en cada nivel
a sus formas activas

Efectores metabólicos
12 PARTE I INTRODUCCIÓN

inmunitarias innatas, las adaptativas no son iguales en todos ciones normales sólo a antígenos extraños, lo que indica que es
los miembros de una especie, sino que son respuestas a retos capaz de reconocer entre lo propio y lo extraño. La capacidad del
antigénicos específicos. La inmunidad adaptativa posee cuatro inmunosistema de diferenciar lo propio de lo ajeno y reaccio-
atributos característicos: nar sólo a moléculas extrañas es esencial. Como se describe más
adelante, la incapacidad de tal reconocimiento lleva a una res-
■ Especificidad antigénica
puesta inapropiada a moléculas propias y puede ser letal.
■ Diversidad
■ Memoria inmunitaria Linfocitos y células presentadoras
■ Reconocimiento de lo propio y lo extraño
de antígeno cooperan
en la inmunidad adaptativa
La especificidad antigénica del sistema inmunitario adap-
tativo permite reconocer diferencias sutiles entre los antígenos. Una reacción inmunitaria eficaz incluye dos grupos principales
Los anticuerpos pueden distinguir entre dos moléculas proteíni- de células: linfocitos T y células presentadoras de antígeno. Los
cas que difieren sólo en un aminoácido. El sistema inmunitario linfocitos son uno de muchos tipos de glóbulos blancos que se
es capaz de generar una enorme diversidad de moléculas de reco- producen en la médula ósea por el proceso de hematopoyesis
nocimiento, lo cual posibilita identificar miles de millones de es- (cap. 2). Salen de la médula ósea, circulan en los sistemas san-
tructuras únicas en antígenos extraños. Esta capacidad contrasta guíneo y linfático y residen en diversos órganos linfoides. Debi-
con el caso de las moléculas de reconocimiento de patrón del sis- do a que producen y exhiben receptores de superficie celular que
tema innato, que reconocen clases amplias de microorganismos unen antígeno, los linfocitos median los atributos inmunitarios
con base en estructuras moleculares presentes en ellos. El sistema definitorios de especificidad, diversidad, memoria y autorreco-
adaptativo puede reconocer un tipo individual de microorganis- nocimiento. En este capítulo se describen de manera sinóptica,
mo y distinguir entre individuos de esta especie con variaciones y con mayor detalle en capítulos siguientes, las dos poblaciones
genéticas mínimas. principales de linfocitos: células B y células T.
Una vez que el sistema inmunitario adaptativo reconoce y
responde a un antígeno muestra memoria inmunitaria; es decir, Células B
un segundo encuentro con el mismo antígeno induce un estado Las células B o linfocitos B maduran dentro de la médula ósea;
mucho mayor de inmunorreactividad. Debido a este atributo, el cuando la abandonan, cada una expresa un receptor de unión
sistema inmunitario puede conferir inmunidad durante toda la a antígeno único en su membrana (fig. 1-7). Este receptor de
vida contra muchos agentes infecciosos después de un contacto unión a antígeno o receptor de célula B es una molécula de an-
inicial. Por último, el sistema inmunitario reacciona en condi- ticuerpo unida a la membrana (fig. 1-7b, c). Los anticuerpos

a) Célula B b) c)
Anticuerpo de superficie Anticuerpo soluble
Sitio de unión a
antígeno

Enlaces
disulfuro
Receptor de
unión a
antígeno
(anticuerpo) Cadena ligera

Cadena pesada

Membrana
plasmática
FIGURA 1-7 Célula B. a) Las superficies de las células B albergan do) que muestra las cadenas pesadas y ligeras. c) Nótese que la
unas 105 moléculas de anticuerpo ligado a membrana por célula. forma soluble carece de las secuencias que se unen a la membrana
Todas las moléculas de anticuerpo en una célula B dada tienen la celular. (Los óvalos en el diagrama representan pliegues caracte-
misma especificidad antigénica y pueden interactuar directamente rísticos en la proteína llamados dominios Ig, que se consideran en
con antígeno. b) Anticuerpo ligado a membrana y soluble (secreta- el capítulo 4.)
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 13

a) Célula TH c)

TCR CD4
Células
presentadoras
de antígeno

MHC clase II MHC clase I

Antígeno
presentado por
una molécula
MHC

b) Célula TC
TCR CD8

CD4 TCR CD8 TCR

Membranas
plasmáticas
de células T

Células T colaboradoras (TH) Células T citotóxicas (TC )

FIGURA 1-8 Células T. El receptor de célula T (TCR), una de antígeno. Las células CD8+ sólo reconocen antígeno asociado a
molécula de fijación de antígeno, es clave para el funcionamiento moléculas MHC clase I. Ambos tipos de células T expresan alrededor
de los linfocitos T. En general, las células T que portan CD4 (células de 105 moléculas idénticas del receptor de célula T de unión a an-
CD4+) actúan como a) linfocitos colaboradores, y b) las células CD8+ tígeno por célula, todas con la misma especificidad antigénica. (Los
actúan como células citotóxicas. c) Las células CD4+ sólo reconocen óvalos en los diagramas representan pliegues característicos en la
antígeno unido a moléculas MHC clase II en células presentadoras proteína, que se consideran en el capítulo 4.)

son glucoproteínas que constan de dos cadenas polipeptídicas pe- Células T


sadas idénticas y dos ligeras también idénticas. Cada cadena Las células T también se generan en la médula ósea. A diferencia
pesada está unida a una ligera por enlaces disulfuro, y los pares de las células B, que maduran dentro de ésta, las células T migran
de cadenas pesada y ligera se conservan unidos entre sí median- a la glándula timo para madurar. Las células T en maduración ex-
te enlaces disulfuro adicionales. Los extremos amino terminales presan en su membrana una molécula de unión a antígeno única,
de los pares de cadenas pesada y ligera forman una hendidura denominada receptor de célula T (TCR, del inglés T-cell recep-
dentro de la cual se unen antígenos. Cuando una célula B virgen tor). Existen dos subpoblaciones de células T bien definidas: cé-
o inocente (que no ha encontrado antes algún antígeno) halla lulas T colaboradoras (TH) y células T citotóxicas (TC). Ambos
por primera vez el antígeno que corresponde a su anticuerpo tipos (fig. 1-8a y b) pueden distinguirse entre sí por la presencia
unido a la membrana, la unión del antígeno al anticuerpo hace de glucoproteínas de membrana CD4 o CD8 en su superficie. Las
que la célula se divida con rapidez y su progenie se diferencie células T que muestran CD4 suelen funcionar como células TH,
en células B de memoria y células B efectoras llamadas célu- en tanto que las que exhiben CD8 lo hacen casi siempre como
las plasmáticas. Las células B de memoria tienen un lapso de células TC (cap. 2). Un tercer tipo recién caracterizado de cé-
vida más prolongado que las células vírgenes y expresan el mis- lula T, conocida como linfocito T regulador (Treg), porta CD4 en
mo anticuerpo unido a membrana que la célula B original. Las su superficie pero puede distinguirse de las células TH y TC por
células plasmáticas producen el anticuerpo en una forma que marcadores de superficie asociados a su fase de activación.
puede secretarse (fig. 1-7b, derecha) y tienen poco o nada de A diferencia de los anticuerpos unidos a membrana en las
anticuerpo unido a membrana. Aunque las células plasmáticas células B, que reconocen antígenos libres, la mayoría de los re-
sólo viven unos cuantos días, secretan cantidades enormes de ceptores de célula T únicamente puede identificar antígenos
anticuerpos durante este período. Una célula plasmática indi- unidos a proteínas de membrana celular llamadas moléculas
vidual puede liberar cientos a miles de moléculas de anticuer- del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés
po por segundo. Los anticuerpos secretados son las principales major histocompatibility complex). Las moléculas del MHC (o
moléculas efectoras de la inmunidad humoral. simplemente moléculas MHC) son glucoproteínas polimórficas
14 PARTE I INTRODUCCIÓN

(diversas desde el punto de vista genético) que se encuentran en


las membranas celulares (cap. 8). Existen dos tipos principales
de moléculas MHC: moléculas MHC clase I, que casi todas las
células nucleadas de las especies de vertebrados expresan, y mo-
léculas MHC clase II, que sólo las células presentadoras de an-
tígeno (APC, del inglés antigen-presenting cells) expresan (fig.
1-8c). Cuando una célula T virgen encuentra antígeno asociado
con una molécula MHC en una célula, prolifera y se diferencia
en células T de memoria y varias células T efectoras.
Una vez que la célula TH reconoce un complejo de antígeno
y molécula MHC clase II e interactúa con él, se activa: expe-
rimenta una transformación metabólica y comienza a secretar
diversas citocinas. Las citocinas secretadas tienen una función
importante en la activación de células B, células TC, macrófagos
y varios tipos celulares más que intervienen en la inmuno-
reacción. Las diferencias en los tipos de citocinas producidas
por células TH activadas tienen como resultado diferentes patro- FIGURA 1-9 Micrografía electrónica de un macrófago presen-
nes de inmunorreacción. Una posible respuesta es la inducción tador de antígeno (derecha) al asociarse a un linfocito T. [Tomada
de un cambio en las células TC para formar linfocitos T cito- de A.S. Rosenthal et al., 1982, en Phagocytosis—Past and future, Academic
tóxicos (CTL, del inglés cytotoxic T lymphocytes), los cuales Press, p. 239.]
exhiben actividad citotóxica o de destrucción celular. El CTL
tiene una función vital en la vigilancia de las células del cuerpo
y la eliminación de cualquiera que exhiba antígeno, como las La rama humoral del sistema inmunitario funciona cuando
células infectadas por virus, las células tumorales y las células de sucede la interacción de las células B con antígeno y su prolife-
un injerto de tejido extraño. ración y diferenciación subsecuentes en células plasmáticas que
secretan anticuerpo (fig. 1-10). El anticuerpo actúa como efector
de la respuesta humoral, se une a antígeno y neutraliza o faci-
Las células presentadoras de antígeno lita su eliminación. Un antígeno cubierto de anticuerpo puede
interactúan con células T eliminarse de varias maneras. Por ejemplo, el anticuerpo
La activación de las ramas humoral y mediada por células del puede enlazar en forma cruzada varios antígenos y formar agre-
sistema inmunitario requiere citocinas producidas por linfo- gados que las células fagocíticas ingieren con mayor facilidad. La
citos TH. Es esencial que se regule de modo cuidadoso la ac- unión de anticuerpo a antígeno en un microorganismo también
tivación de células TH por sí mismas, dado que una respuesta puede activar el sistema de complemento, que tiene como resul-
inapropiada del linfocito T a componentes propios puede tener tado la lisis del microorganismo. El anticuerpo también puede
consecuencias autoinmunitarias letales. Una salvaguarda contra neutralizar toxinas o partículas víricas y recubrirlas, lo que impi-
la actividad descontrolada de células TH es que sus receptores de de que se unan a células del hospedador.
antígeno sólo pueden reconocer antígeno que se exhibe junto Las células T efectoras generadas en respuesta a antígeno tie-
con moléculas MHC clase II en la superficie de células presen- nen a su cargo la inmunidad mediada por células (fig. 1-10). Las
tadoras de antígeno. Estas células especializadas, que incluyen células TH activadas y los linfocitos T citotóxicos (CTL) sirven
macrófagos, linfocitos B y células dendríticas, se distinguen por como células efectoras en las reacciones inmunitarias mediadas
dos propiedades: a) expresan moléculas MHC clase II en sus por células. Las citocinas secretadas por células TH pueden acti-
membranas y b) son capaces de producir citocinas que causan la var varias células fagocíticas y permitirles que fagociten y destru-
activación de células TH. yan microorganismos con mayor eficacia. Este tipo de respuesta
Las células presentadoras de antígeno primero internalizan inmunitaria mediada por células es en especial importante para
antígeno, sea por fagocitosis o endocitosis, y a continuación ex- liberar al hospedador de bacterias y protozoarios contenidos en
hiben una parte de dicho antígeno en su membrana unido a una células hospedador infectadas. Los CTL participan en las reac-
molécula MHC clase II. El linfocito TH interactúa con el complejo ciones inmunitarias mediadas por células y destruyen células
de antígeno y molécula MHC clase II en la membrana de la célula propias alteradas; tienen una función esencial en la destrucción
presentadora de antígeno (fig. 1-9). Entonces esta célula produce de células infectadas por virus y células tumorales.
una señal adicional que conduce a la activación de la célula TH.
Los receptores de antígeno
Las inmunorreacciones humoral y celular de los linfocitos B y T son diversos
tienen distintas funciones efectoras El receptor de unión a antígeno ligado a la membrana (es decir,
Como ya se mencionó, las reacciones inmunitarias pueden di- el anticuerpo) expresado por la célula determina la especificidad
vidirse en humoral y mediada por células. La humoral se refiere antigénica de cada célula B. A medida que madura la célula B
a la inmunidad que puede conferirse a un individuo no inmune en la médula ósea, se crea su especificidad por reordenamientos
mediante la administración de anticuerpos séricos de una per- aleatorios de una serie de segmentos del gen que codifica la mo-
sona inmune. En contraste, la inmunidad mediada por células lécula de anticuerpo (cap. 5). En la madurez, cada célula B posee
sólo puede transferirse con la administración de células T de un un gen funcional único que codifica la cadena pesada de anti-
sujeto inmune. cuerpo y un gen funcional único que codifica la cadena ligera de
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T UL O 1 15

FIGURA 1-10 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Ramas humoral


y mediada por células del sistema inmunitario

Antígenos

Proteínas extrañas Virus Bacterias Parásitos Hongos

1
Antígeno internalizado
digerido por la célula

2
La célula propia alterada
presenta antígeno

MHC MHC
clase II clase I

Célula TH Célula TC
3
Los receptores de la célula T
reconocen antígeno unido a
moléculas MHC

Célula TH 6
activada Los CTL activados
4 reconocen y
La unión de antígeno destruyen células
con MHC activa células T propias alteradas

Linfocito T citotóxico (CTL)

5
La célula TH activada secreta
Respuesta mediada por células citocinas que contribuyen a la
activación de células B,
Respuesta humoral células TC y otras células

Antígeno

7 8
Célula B Las células B interactúan con el antígeno Células plasmáticas El anticuerpo une antígeno
y se diferencian en células plasmáticas que secretan anticuerpo y facilita su eliminación
que secretan anticuerpo del cuerpo

En la respuesta humoral interactúan células B con antígeno y, a tado en células propias. Las células TH responden al antígeno y
continuación, se diferencian en células plasmáticas que secretan producen citocinas. Las células TC reaccionan al antígeno y evolu-
anticuerpo. El anticuerpo secretado se une al antígeno y facilita cionan a linfocitos T citotóxicos (CTL), que median la destrucción
su eliminación del cuerpo. En la respuesta mediada por células de células propias alteradas (p. ej., células infectadas por virus).
varias subpoblaciones de células T reconocen antígeno presen-
16 PARTE I INTRODUCCIÓN

Péptido
antigénico Célula TC
Célula TH
MHC
clase I

MHC
clase II
Célula TC
Receptor de
célula T

CD8
Célula TH

CD4 Célula infectada con virus Célula presentadora de antígeno

FIGURA 1-11 Función de las moléculas MHC en el reconoci- con una molécula MHC clase II, suelen funcionar como células T
miento de antígeno por células T. Las moléculas MHC clase I se colaboradoras (TH). Las células T que sólo reconocen péptidos an-
expresan en casi todas las células nucleadas. Las moléculas MHC tigénicos, que se muestran con una molécula MHC clase I, por lo
clase II sólo lo hacen en células presentadoras de antígeno. Las cé- general actúan como células T citotóxicas (TC).
lulas T que sólo reconocen péptidos antigénicos, que se muestran

anticuerpo. Todas las moléculas de anticuerpo en un linfocito cibió atención por primera vez debido a que actúa como barrera
B determinado tienen especificidad idéntica, lo que confiere a contra el trasplante de tejidos. La incompatibilidad de genes del
cada linfocito B y a la clona de células hijas a la que da lugar una MHC ocasiona el rechazo de tejidos y órganos trasplantados,
especificidad precisa para un epítopo único en cada antígeno. de aquí el nombre histocompatibilidad. Los loci del MHC co-
Por esta razón, se dice que la célula B madura está antigénica- difican dos clases mayores de glucoproteínas unidas a membra-
mente comprometida o dedicada. na: moléculas MHC clase I y clase II. Como se comentó con
El reordenamiento aleatorio del gen durante la maduración anterioridad, las células TH suelen reconocer antígeno asociado
de la célula B en la médula ósea crea un número enorme de dife- con moléculas clase II, en tanto que las células TC por lo general
rentes especificidades antigénicas. Se estima que la población de identifican antígeno asociado con moléculas clase I (fig. 1-11).
células B resultante, que consiste en células B individuales que Las moléculas MHC funcionan como moléculas de reconoci-
expresan cada una un anticuerpo único, muestra en conjunto miento de antígeno, pero no poseen la especificidad fina para
más de 1010 diferentes especificidades antigénicas. Un proceso antígeno característica de los anticuerpos y receptores de célu-
de selección en la médula ósea elimina cualquier célula B con la T. Por el contrario, cada molécula MHC puede unirse a una
anticuerpo unido a membrana que reconozca componentes pro- gama de péptidos antigénicos derivados principalmente de la
pios. (Esto se considera en detalle en el capítulo 11.) Tal proceso degradación de moléculas proteínicas. En las moléculas MHC
de selección ayuda a asegurar que no se propaguen anticuerpos clase I y clase II hay una hendidura dentro de la cual se asienta el
autorreactivos (autoanticuerpos). péptido antigénico y se presenta a linfocitos T (fig. 1-11).
Los atributos de especificidad y diversidad también caracte-
rizan al receptor de célula T (TCR) de unión a antígeno en los
linfocitos T. Al igual que la maduración de la célula B, el proceso La selección de antígeno por los linfocitos
de maduración de la célula T incluye reordenamientos aleato- causa expansión clonal
rios de una serie de segmentos del gen que codifican los recep-
tores de unión a antígeno de la célula (cap. 9). Cada linfocito T Un animal maduro inmunocompetente (con capacidad inmu-
expresa alrededor de 105 receptores, y todos los receptores en la nitaria) contiene un gran número de clonas de linfocitos T y B
célula y su progenie clonal tienen una especificidad de antígeno reactivos a antígeno; la especificidad del receptor de unión a an-
idéntica. El reordenamiento aleatorio de los genes que codifican tígeno en la membrana de los linfocitos de la clona determina la
TCR es capaz de generar especificidades antigénicas únicas en especificidad antigénica de cada una de estas clonas. Como se co-
el orden de 109. mentó, la especificidad de cada linfocito T y B se establece antes
de su contacto con el antígeno por reordenamientos aleatorios en
el gen durante la maduración en el timo o la médula ósea.
Las moléculas del complejo mayor La función del antígeno se torna crítica cuando éste interac-
de histocompatibilidad túa con linfocitos T y B maduros antigénicamente comprome-
tidos y los activa; esto provoca la expansión de la población de
unen péptidos antigénicos células con una especificidad antigénica determinada. En este
El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un com- proceso de selección clonal, un antígeno se une a una célula T
plejo genético grande con múltiples loci. Este grupo de genes re- o B dada y la estimula para que se divida repetidas veces en una
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 17

Médula ósea Tejido linfoide periférico

Célula de
memoria
2
Anticuerpo
2 2
1 1 2
Células
plasmáticas
2 2
Antígeno 2
2

2 2 2

Reordenamiento
de gen 2
Célula 2
madre
3 3 2

2
2

2
4 4
2
Linfocitos Linfocitos
B maduros B maduros

Maduración hacia células B maduras Proliferación y diferenciación dependiente de


antigénicamente comprometidas antígeno en células plasmáticas y de memoria

FIGURA 1-12 Maduración y selección clonal de linfocitos B. clona de células B de memoria y células B efectoras, llamadas células
La maduración, que ocurre en ausencia de antígeno, produce células plasmáticas; todas las células en la clona expandida son específi-
B antigénicamente comprometidas, cada una de las cuales expresa cas para el antígeno original. Las células plasmáticas secretan anti-
anticuerpo con especificidad antigénica única (indicada por 1, 2, 3 y cuerpo que reacciona con el antígeno activador. Se observan procesos
4). Ocurre selección clonal cuando un antígeno se une a una célula similares en la población de linfocitos T, cuyos resultados son clonas
B cuyas moléculas de anticuerpo unidas a membrana son específicas de células T de memoria y células T efectoras; estas últimas incluyen
para epítopos en dicho antígeno. La expansión clonal de una célula células TH activadas, que secretan citocinas, y linfocitos T citotóxicos
B activada por antígeno (número 2 en este ejemplo) conduce a una (CTL).

clona de células con la misma especificidad antigénica que la La memoria inmunitaria es otra consecuencia de la selección
célula original (fig. 1-12). clonal. Durante ésta se amplifica en grado considerable el nú-
La selección clonal proporciona un marco estructural para mero de linfocitos específicos para un antígeno determinado.
comprender la especificidad y el reconocimiento de lo propio y Más aún, muchos de estos linfocitos, que se denominan células
lo extraño que es característico de la inmunidad adaptativa. La de memoria, tienen al parecer un lapso de vida más prolongado
especificidad se demuestra porque sólo linfocitos cuyos recepto- que los linfocitos vírgenes de los cuales provienen. El encuentro
res son específicos para un epítopo determinado en un antígeno inicial de un linfocito virgen con capacidad inmunitaria con un
se expanden clonalmente y por tanto se movilizan para oponer antígeno induce una inmunorreacción primaria; un contacto
una reacción inmunitaria. La discriminación de lo propio y lo ex- posterior del hospedador con antígeno causa una inmuno-
traño se efectúa por la eliminación, durante el desarrollo, de lin- reacción secundaria más rápida e intensa. La población ampli-
focitos que llevan receptores autorreactivos o por la supresión ficada de células de memoria explica la rapidez e intensidad que
funcional de estas células si alcanzan la madurez. distingue a una reacción secundaria de la primaria.
18 PARTE I INTRODUCCIÓN

Antígeno A
Respuesta FIGURA 1-13 Las diferencias en las respuestas primaria y
Antígeno A + antígeno B secundaria a un antígeno inyectado (respuesta humoral) y un
Valor de anticuerpo sérico

secundaria
anti-A Respuesta injerto cutáneo (respuesta mediada por células) reflejan el fe-
primaria nómeno de memoria inmunitaria. Cuando se inyecta un antígeno
Respuesta anti-B a un animal, genera una reacción primaria de anticuerpo sérico de
primaria baja magnitud y duración corta, que llega al máximo hacia los 10
anti-A a 17 días. Una segunda inmunización con el mismo antígeno activa
una respuesta secundaria de mayor magnitud, que llega al máximo
en menos tiempo (dos a siete días) y dura más tiempo (meses a
años) que la respuesta primaria. Compárese la respuesta secundaria
al antígeno A con la respuesta primaria al antígeno B administrados
0 14 0 6 14 a los mismos ratones (parte sombreada azul claro).
Tiempo, días

En la rama humoral del sistema inmunitario, el antígeno in- correcta. Algunas veces es incapaz de dar protección adecuada
duce la proliferación clonal de linfocitos B en células plasmáti- al hospedador o dirige de modo erróneo sus actividades para
cas que secretan anticuerpo y células B de memoria. Como se causar malestar, enfermedades debilitantes o incluso la muerte.
observa en la figura 1-13, la respuesta primaria tarda alrededor Existen varias manifestaciones comunes de disfunción inmu-
de cinco a siete días antes de que comiencen a aumentar las con- nitaria:
centraciones de anticuerpo. Este retraso es el tiempo requerido
para la activación de células B vírgenes por antígeno y células ■ Alergia y asma
TH y para la proliferación y diferenciación subsecuentes de las ■ Rechazo de un injerto y enfermedad de injerto contra
células B activadas en células plasmáticas. Las concentraciones hospedador
de anticuerpo alcanzan su punto máximo en la respuesta pri-
maria hacia los 14 días y luego comienzan a decrecer a medida ■ Enfermedad autoinmunitaria
que las células plasmáticas mueren. En la reacción secundaria,
el retraso es mucho más corto (sólo uno a dos días), las concen-
■ Inmunodeficiencia
traciones de anticuerpo son mucho más altas y se sostienen por La alergia y el asma son efectos de una respuesta inmuni-
mucho más tiempo. La respuesta secundaria refleja la actividad taria inapropiada, con frecuencia a antígenos comunes como
de la población de células B de memoria expandida clonalmen- polen, alimentos o caspa de animales. La posibilidad de que
te. Estas células de memoria responden al antígeno con mayor ciertas sustancias agudicen la sensibilidad en lugar de proteger
rapidez que las células B vírgenes; además, debido a que existen fue reconocida hacia 1902 por Charles Richet, quien intentó
muchas más células de memoria que linfocitos B vírgenes para inmunizar a perros contra las toxinas de un tipo de medusa,
la respuesta primaria, en la reacción secundaria se generan más Physalia. Este investigador y su colega, Paul Portier, observaron
células plasmáticas; por consiguiente, las concentraciones de an- que los perros expuestos a dosis subletales de la toxina reaccio-
ticuerpo son 100 a 1 000 veces más altas. naban casi de manera instantánea y letal a un contacto ulterior
En la rama del sistema inmunitario mediada por células, el con cantidades diminutas de la toxina. Richet concluyó que una
reconocimiento de un complejo de antígeno y MHC por un inmunización o vacunación exitosa creaba filaxis, o protección,
linfocito T maduro específico induce la proliferación clonal en y que podía observarse el resultado opuesto, anafilaxis, en la
varias células T con funciones efectoras (células TH y CTL) y cé- cual la exposición al antígeno podía precipitar una sensibili-
lulas T de memoria. Como en el caso de las inmunorreacciones dad potencialmente letal a él si se repetía la exposición. Richet
humorales, las respuestas secundarias mediadas por células son recibió el premio Nobel en 1913 por su descubrimiento de la
más rápidas y más intensas que las primarias. reacción anafiláctica.
Por fortuna, casi ninguna reacción alérgica en seres humanos
provoca la muerte con rapidez. Una respuesta alérgica o anafi-
láctica específica suele incluir un tipo de anticuerpo, llamado
Disfunción inmunitaria inmunoglobulina E (o, más a menudo, IgE). La unión de IgE a su
antígeno específico (alergeno) libera sustancias que causan irri-
y sus consecuencias tación e inflamación. Cuando una persona alérgica se expone a
El anterior panorama general de la inmunidad innata y la adap- un alergeno, los síntomas pueden incluir estornudos, sibilancias
tativa ilustra un sistema interactivo de múltiples componentes y dificultad para respirar (asma); dermatitis o erupciones cutá-
que protege al hospedador contra la invasión por agentes que neas (urticaria), y, en casos más extremos, ahogamiento debido
causan enfermedades infecciosas y contra células alteradas al bloqueo de las vías respiratorias por inflamación (fig. 1-14).
que podrían reproducirse de manera descontrolada y producir Una proporción considerable de los recursos para la salud se
cáncer. Este cuadro general no sería completo si no se mencio- gasta en el cuidado de los pacientes que sufren alergia y asma.
nara que el sistema inmunitario puede funcionar de manera in- Estas dos últimas anomalías representan en Estados Unidos las
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 19

complejo mayor de histocompatibilidad, y en 1991 E. D. Tho-


mas y J. Murray recibieron el premio Nobel por los adelantos
en la inmunidad de trasplantes. El desarrollo de procedimientos
que permitan que un órgano extraño sea aceptado sin suprimir
la inmunidad a todos los antígenos sigue siendo un desafío para
los inmunólogos actuales.
En ciertas personas, el sistema inmunitario falla porque
pierde su capacidad de reconocer lo propio y lo extraño, lo cual
propicia un ataque inmunitario en el hospedador. Este estado,
llamado de autoinmunidad, puede ocasionar varias enferme-
dades crónicas debilitantes. Los síntomas de autoinmunidad
difieren con los tejidos y órganos que se ataquen. Por ejemplo,
la esclerosis múltiple se debe a un ataque autoinmunitario a ce-
rebro y sistema nervioso central, en la enfermedad de Crohn la
reacción se enfoca en los tejidos intestinales, y la artritis reuma-
FIGURA 1-14 Paciente con inflamación del ojo derecho de- toide supone la lesión de las articulaciones de brazos y piernas.
bida a los efectos de la reacción alérgica a una picadura de Los factores genéticos y ambientales que desencadenan y sos-
abeja. Tales reacciones de hipersensibilidad se deben a la sensibi- tienen una enfermedad autoinmunitaria son áreas muy activas
lización causada por la exposición previa al veneno de abeja. Las de la investigación inmunológica, al igual que el desarrollo de
picaduras de este insecto pueden causar dolor, enrojecimiento y tu- mejores tratamientos.
mefacción, como se aprecia aquí, o provocar reacciones anafilácticas Si cualesquiera de los múltiples componentes de las inmuni-
sistémicas que llevan a la muerte si no se tratan con rapidez. [Dr. P. dades innata o específica es defectuoso como consecuencia de
Marazzi/Photo Researchers.] alguna anormalidad genética, o si se pierde cualquier función
inmunitaria a causa de daño por agentes químicos, físicos o bio-
lógicos, el hospedador sufre inmunodeficiencia. La gravedad
razones más comunes para acudir al médico o visitar la sala de del trastorno por inmunodeficiencia depende del número de
urgencias de un hospital (véase el enfoque clínico). componentes comprometidos. Un tipo común de inmunodefi-
Cuando el sistema inmunitario encuentra células o tejido ex- ciencia en Estados Unidos es una inmunodeficiencia selectiva,
traños, reacciona con intensidad para eliminar a los invasores en la cual sólo se carece de un tipo de inmunoglobulina (IgA);
del hospedador. Suele emitir la misma respuesta contra células los síntomas pueden consistir en aumento de determinados
mutantes propias, incluidas células cancerosas. Sin embargo, en tipos de infecciones, o bien es posible que la deficiencia pase
algunos casos el trasplante de células u órgano de otra persona inadvertida. En contraste, una anormalidad más rara llamada
puede ser el único tratamiento posible para una enfermedad, inmunodeficiencia combinada grave (SCID, del inglés severe
aunque el sistema inmunitario lo tome como una invasión ex- combined immunodeficiency), que afecta a células B y T, causa la
traña. Por ejemplo, se estima que sólo en Estados Unidos más muerte por infección a una edad temprana si no se trata. Desde
de 70 000 personas se beneficiarían con un trasplante de riñón. el decenio de 1980, la forma más común de inmunodeficiencia
El hecho de que el sistema inmunitario ataque y rechace cual- es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o SIDA, que
quier órgano trasplantado que reconozca como extraño consti- resulta de la infección por un retrovirus, el virus de la inmuno-
tuye una barrera formidable que limita este tratamiento capaz deficiencia humana o VIH. En el SIDA este patógeno infecta y
de salvar la vida. Un peligro adicional del trasplante es que to- destruye las células T colaboradoras, y la consecuencia es un co-
das las células trasplantadas con capacidad inmunitaria (p. ej., lapso del sistema inmunitario. Se estima que 40 millones de per-
cuando se trasplanta médula ósea para restablecer la actividad sonas en el mundo padecen este trastorno, que suele ser letal en
inmunitaria) pueden considerar al nuevo hospedador como aje- el transcurso de ocho a 10 años después de la infección. Aunque
no y reaccionar contra él. Esta reacción, que se conoce como ciertos tratamientos pueden prolongar la vida de los pacientes
enfermedad de injerto contra hospedador, puede ser letal. La con SIDA, no se conoce una curación para la enfermedad.
reacción de rechazo y la enfermedad de injerto contra hospeda- Este capítulo es una breve introducción al sistema inmunita-
dor pueden suprimirse con medicamentos, pero este tipo de te- rio y proporciona un esquema sinóptico del modo en que este
rapéutica anula toda la función inmunitaria, de tal manera que complejo sistema protege al hospedador de la enfermedad. En
el hospedador ya no es protegido por su sistema inmunitario y los capítulos siguientes se examinan la estructura y función de
se torna susceptible a enfermedades infecciosas. Los estudios de células, órganos y moléculas individuales que lo caracterizan. Se
trasplante han tenido un papel relevante en el desarrollo de la describen los conocimientos actuales acerca de la forma en que
inmunología. Se concedió el premio Nobel a Karl Landsteiner interactúan los componentes de la inmunidad y los experimen-
(mencionado antes por su contribución al concepto de especifi- tos que permitieron descubrir estos mecanismos. Los temas de
cidad inmunitaria) en 1930 por el descubrimiento de los grupos capítulos ulteriores son áreas específicas de la inmunología apli-
sanguíneos ABO en el ser humano, lo que permitió llevar a cabo cada, como la inmunidad a enfermedades infecciosas, el cáncer,
con seguridad transfusiones sanguíneas. En 1980 se distinguió las prácticas actuales de vacunación y los principales tipos de
a G. Snell, J. Dausset y B. Benacerraf por su descubrimiento del disfunción inmunitaria.
20 PARTE I INTRODUCCIÓN

ENF O Q UE C L Í NI C O último año se realizaron 160 000 hospita-


lizaciones por asma, con un internamien-
Alergia y asma como problemas graves to promedio de tres a cuatro días.
Aunque son afectadas personas de
de salud pública todas las edades y razas, la mortalidad
por asma es 3.5 veces mayor en niños
afroestadounidenses. Aún se descono-
Aunque el sistema inmunitario protege Primer contacto cen las razones de los incrementos del
al hospedador de infecciones y cáncer, las con un alergeno (polen) número de casos de asma y la tasa más
respuestas inapropiadas de este sistema alta de mortalidad en este grupo étnico
pueden conducir a enfermedades. Entre Polen de población, aunque es posible que se
los resultados comunes de la disfunción descubran algunos indicios al valorar los
inmunitaria se encuentran alergias y asma, estudios recientes de factores genéticos
ambos problemas de salud pública re- en padecimientos alérgicos (véase el en-
levantes. En el capítulo 15 se describen foque clínico del cap. 15).
detalles de los mecanismos que sustentan Un problema de salud cada vez más
las reacciones alérgicas y asmáticas a antí- Célula B relevante es la alergia a los alimentos, en
genos (o alergenos) ambientales. Dicho en especial a cacahuates y nueces (almen-
forma simple, las reacciones alérgicas son IgE dras, marañón y nuez de nogal).† Alrede-
respuestas a estímulos antigénicos que dor de tres millones de estadounidenses
Producción de
inducen inmunidad basada sobre todo en son alérgicos a estos alimentos, que son
grandes cantidades
la clase IgE de inmunoglobulina. La exposi- las causas principales de reacciones alér-
de anticuerpo IgE
ción al antígeno (o alergeno) desencadena gicas (anafilácticas) letales o casi letales a
contra polen
la liberación de moléculas mediada por IgE los alimentos. Si bien evitar estas semillas
que causa síntomas variables, desde estor- Célula plasmática puede prevenir consecuencias perjudicia-
nudo y dermatitis hasta inflamación de les en personas alérgicas, la adición gene-
los pulmones en un ataque de asma. En la ralizada de proteína de cacahuate (maní)
figura adjunta se muestra la secuencia de y productos de nueces a una diversidad de
fenómenos de una reacción alérgica. Moléculas IgE alimentos lo dificulta mucho. Cuando me-
Las molestias por alergias comunes, unidas a células nos 50% de las reacciones de considera-
por ejemplo al polen, son breves, y consis- cebadas ción se deben a exposiciones accidentales
ten en estornudos y secreción nasal; estos a cacahuates, nueces o sus derivados. Esto
problemas pueden parecer inocuos si se ha promovido movimientos controver-
comparan con los efectos de cáncer, paro siales para prohibir los cacahuates en es-
cardíaco o infecciones que ponen en peli- Célula cebada cuelas y aviones.
gro la vida. Una reacción alérgica más gra- Por lo general, la anafilaxis ocurre en
ve es el asma, una afección crónica de los el transcurso de una hora tras la ingestión
pulmones en que la inflamación, mediada Contacto ulterior con del alergeno alimenticio, y el tratamien-
alergeno
por antígenos ambientales o infeccio- to más eficaz consiste en inyectar adre-
nes, causa intensa dificultad respiratoria. nalina. Quienes son propensos a ataques
Según las estadísticas para 2002 de los anafilácticos suelen llevar consigo adre-
Centers for Disease Control, de Estados nalina inyectable para usarla en caso de
Unidos, 20 millones de personas padecen La célula cebada exposición.
asma en ese país, y cada año 12 millones preparada por IgE Además del sufrimiento y la ansiedad
sufren una crisis asmática. Se registran al- libera moléculas que originados por reacciones inmunitarias
rededor de 5 000 muertes por año a causa causan sibilancias, o alergias inapropiadas a antígenos am-
del asma. En los últimos dos decenios se estornudos, secreción
bientales, existe un costo exorbitante
duplicó la prevalencia de asma en el mun- nasal, lagrimeo y
(que se estima en casi 20 000 millones
do occidental.* otros síntomas
de dólares) en términos del tiempo de
La importancia de la alergia como pro- trabajo perdido de los afectados y quie-
blema de salud pública se destaca por el nes los cuidan. Estos costos justifican
hecho de que las cifras anuales de visitas los extensos esfuerzos que llevan a cabo
a médicos por hipertensión, exámenes Secuencia de fenómenos que conducen a una
inmunólogos, alergólogos y clínicos para
médicos sistemáticos o embarazo normal respuesta alérgica. Cuando el anticuerpo que
aliviar las molestias secundarias a estos
son menores que el número de consultas se produce por contacto con un alergeno es trastornos.
por padecimientos alérgicos. En realidad, IgE, esta clase de anticuerpo reacciona a través
la razón más común para acudir a una de su región constante con una célula cebada.
sala de urgencias de un hospital es un La reacción ulterior del sitio de unión del
*Holgate, S.T. The epidemic of allergy and asthma,
ataque de asma, que representa un tercio anticuerpo con el alergeno estimula a la célula Nature 1999, Supp. to vol. 402, B2.
de todas las visitas. Además de los suje- cebada a la cual se unió IgE para que secrete †
Hughes, D.A., and C. Mills, 2001. Food allergy: A prob-
tos tratados en salas de urgencias, en el moléculas que inducen los síntomas alérgicos. lem on the rise. Biologist (London) 48:201.
PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO C APÍ T ULO 1 21

RESUMEN Sitios útiles de la red


■ Inmunidad es el estado de protección contra microorganis- http://www.aaaai.org/
mos o sustancias extrañas (antígenos). Los vertebrados tienen El sitio de la American Academy of Allergy, Asthma and
dos tipos de inmunidad: innata y adaptativa. Immunology incluye una extensa biblioteca con información
sobre enfermedades alérgicas.
■ La inmunidad innata constituye una primera línea de defen-
sa, que incluye barreras, células fagocíticas y moléculas que http://www.aai.org
reconocen determinadas clases de patógenos. El sitio de red de la American Association of Immunologists
contiene un gran cúmulo de información de interés para
■ Las inmunidades innata y adaptativa operan de manera coor-
inmunólogos.
dinada; la activación de la respuesta inmunitaria innata pro-
duce señales que estimulan una inmunorreacción adaptativa http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/
ulterior. PubMed, la base de datos de la National Library of Medicine,
con más de nueve millones de publicaciones, es la más amplia
■ Las respuestas inmunitarias adaptativas poseen cuatro atribu-
en el mundo para bibliografías biológicas y biomédicas.
tos: especificidad, diversidad, memoria y reconocimiento de
También es un sitio muy fácil de utilizar.
lo propio y lo extraño.
■ El elevado grado de especificidad de la inmunidad adaptativa
proviene de las actividades de moléculas (anticuerpos y re-
ceptores de célula T) que reconocen y fijan antígenos especí-
Preguntas de estudio
ficos. PREGUNTA DE ENFOQUE CLÍNICO Un individuo joven desarro-
lló una grave alergia a las nueces (semillas de árboles en gene-
■ Los anticuerpos reconocen antígenos e interactúan de modo
ral). ¿Qué precauciones son aconsejables para el paciente y sus
directo con ellos. Los receptores de célula T sólo reconocen
padres? ¿Debe conocer este padecimiento el personal de la
al antígeno asociado con moléculas del complejo mayor de
escuela?
histocompatibilidad (MHC).
1. ¿Por qué la vacuna de Jenner era superior a los métodos previos
■ Las dos principales subpoblaciones de linfocitos T son las
para conferir resistencia a la viruela?
células T colaboradoras (TH), CD4+, y las células T citotóxi-
cas (TC), CD8+, que dan origen a los linfocitos T citotóxicos 2. ¿Confería inmunidad activa o pasiva contra el virus de la rabia
(CTL). el tratamiento usado por Pasteur? ¿Hay alguna manera de pro-
barlo?
■ Las disfunciones del sistema inmunitario incluyen afecciones
comunes como alergia o asma, así como inmunodeficiencia y 3. Inmediatamente después de nacer, a menudo los neonatos es-
autoinmunidad. tán en riesgo de infección por estreptococos del grupo B. Se ha
propuesto una vacuna que se administra a mujeres en edad re-
productiva. ¿Cómo puede ayudar a los bebés la inmunización
Bibliografía de las madres?
Burnet, F.M. 1959. The Clonal Selection Theory of Acquired Immuni- 4. Indique a cuál o cuáles ramas del sistema inmunitario se apli-
ty. Cambridge University Press, Cambridge, MA. can las afirmaciones siguientes; utilice H para la rama humoral
Cohen, S. G., and M. Samter. 1992. Excerpts from Classics in Allergy. y MC para la rama mediada por células. Algunas afirmaciones
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mediados por linfocitos. Indique esos cuatro atributos y expli-
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que brevemente cómo se originan.
American 292:38.
Paul, W., ed. 2003. Fundamental Immunology, 5th ed. Lippincott 6. Mencione tres características de una reacción inmunitaria se-
Williams & Wilkins, Philadelphia. cundaria que la diferencien de una primaria.
Roitt, I. M. and P. J. Delves, eds. 1998. An Encyclopedia of Immuno- 7. Compare y contraste los cuatro tipos de moléculas que unen
logy, 2nd ed., vols. 1-4. Academic Press, London. antígeno utilizadas por el sistema inmunitario —anticuerpos,