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ICBAS-UP
Orientador
Índice
Resumo 2
Introdução 4
Síndrome de Brugada 11
Síndrome do QT curto 26
Conclusão 32
Bibliografia 36
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Canalopatias e risco de morte súbita
Resumo
2
Canalopatias e risco de morte súbita
Abstract
3
Canalopatias e risco de morte súbita
Introdução
4
Canalopatias e risco de morte súbita
5
Canalopatias e risco de morte súbita
História familiar
Num paciente jovem com sintomas do foro cardíaco, a história de casos
familiares de morte súbita prematura deve levar à preocupação imediata do médico.(8)
Todos os pacientes devem ser questionados, especificamente sobre a presença de
sintomas cardíacos, a história familiar detalhada de, pelo menos, três gerações e a
ocorrência de MSC na família. Por exemplo, uma história de síndrome de morte
súbita infantil, surdez congénita ou afogamento são sugestivos de Síndrome do QT
longo (SQTL).
Esta história familiar na ausência de doença cardíaca estrutural aparente está
associada a um aumento do risco para MSC primária. Foi estimado que o risco
relativo ajustado, comparando a controlos, é de 1.6 a 1.8 em indivíduos sem doença
cardíaca estrutural aparente com um familiar de 1º grau vítima de MSC.(9,10) Algumas
destas famílias possuem doenças cardíacas hereditárias, como foi demonstrado num
estudo de 147 familiares de 1º grau de 32 pacientes que sofreram MSC e que foram
submetidos a avaliação detalhada.(11) Sete (22%) das 32 familias sofriam de uma
doença cardíaca hereditária, incluindo quatro com SQTL, uma com distrofia
miotónica e uma com cardiomiopatia hipertrófica.
A avaliação dos familiares das vítimas de morte súbita deve procurar a
identificação quer das doenças miocárdicas primárias quer dos síndrome
arritmogénicos hereditários. Questionar as famílias sobre os sintomas premonitórios
da vítima e as circunstâncias da morte pode fornecer pistas importantes para o
diagnóstico. O SQTL, por exemplo, tem vários subtipos clínicos causados por
diferentes mutações dos canais iónicos. Os factores desencadeantes dos episódios
arrítmicos parecem ser específicos de cada gene e a identificação de determinadas
manifestações num indivíduo pode ajudar a prever a evolução da doença e a estimar
o seu prognóstico nos restantes membros da família. Assim, obter um relatório de
autópsia completo constitui o primeiro passo na avaliação clínica da família.
Sintomas prévios
Um estudo realizado em 2000, que analisou o resultado de autópsias de 270
indivíduos, encontrou evidência de anomalia estrutural em 95% dos casos, apesar
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Canalopatias e risco de morte súbita
1. Palpitações
Uma história de palpitações sustentadas justifica uma investigação mais
aprofundada. Sintomas associados tais como dificuldade respiratória e/ou alteração
da consciência levantam a suspeita de taquiarritmia ventricular e realçam a
necessidade de avaliação urgente. Contrariamente, dispneia e pré-síncope apontam
para arritmia supraventicular. Na presença de um coração estruturalmente normal, o
esteio da avaliação do paciente com palpitações assenta na documentação do ritmo
através da monitorização ambulatorial de electrocardiograma (Holter).(8) É
importante não esquecer que a documentação de uma arritmia benigna na ausência de
sintomas não é suficiente; um paciente com episódios assintomáticos de taquicardia
supraventricular pode sentir palpitações devido a arritmia ventricular noutras
ocasiões.
2. Síncope
A síncope é definida como a perda súbita da consciência e do tónus postural,
com recuperação espontânea. A maioria dos episódios sincopais nos adolescentes e
jovens adultos são vasovagais, com os seus factores precipitantes conhecidos:
ortostatismo prolongado, alterações posturais repentinas e depleção de volume. Já
uma síncope durante o esforço, recorrente, associada a outros sintomas cardíacos, que
leva a lesões ou é complicada por actividade epiléptica, deve suscitar preocupação e
levar a avaliação mais extensa.
Na presença de um paciente com avaliação cardíaca normal, o passo seguinte
será documentar um novo episódio. O teste de Tilt tem valor limitado em pacientes
com síncope inexplicada pois um teste positivo não permite excluir uma causa
arrítmica primária. A monitorização de longa duração através da implantação de um
detector de eventos sub-cutâneo, se necessária, apresenta maior probabilidade de
esclarecer o diagnóstico.(8)
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Canalopatias e risco de morte súbita
3. Pré-síncope
A verdadeira pré-síncope é a sensação de perda de consciência eminente,
manifestada por tontura, fraqueza, perda transitória da visão, da audição e/ou a
dificuldade em manter o tónus postural. Como tal, a pré-síncope é semelhante na
etiologia à síncope, justificando uma abordagem similar. Indivíduos normais,
frequentemente, sentem tonturas após alterações posturais ou após cessação súbita de
exercício físico. Estas tonturas e a queda da pressão arterial durante o período de
recuperação são manifestações fisiológicas; de forma contrária, pré-síncope que
ocorre durante o exercício já deverá suscitar preocupação.
1. ECG de 12 derivações
Quando se avalia um paciente relativamente a doenças cardiovasculares
hereditárias, o achado mais importante no ECG em repouso é a repolarização
anormal, um sinal que traduz quase sempre doença cardíaca subjacente.(8) Diversas
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Canalopatias e risco de morte súbita
pequenas alterações podem ser encontradas e que no seu conjunto podem fornecer
informação importante. Por exemplo, apesar do prolongamento do intervalo QT ser
patognomónico de SQTL, alterações na morfologia da onda T também são comuns,
rapidamente discerníveis e muitas vezes mais sensíveis. Padrões ST-T específicos
têm sido reconhecidos nos diferentes subtipos de SQTL. O síndrome do QT curto
(SQTC) é caracterizado por um intervalo QT <320 ms e ondas T altas e estreitas. A
elevação do segmento ST é um dos sinais electrocardiográficos de Síndrome de
Brugada (SB) (neste caso, o teste de provocação farmacológica com bloqueadores
dos canais de sódio também é recomendado).
2. Prova de esforço
A prova de esforço constitui um exame importante da avaliação cardíaca,
sobretudo para identificar SQTL e Taquicardia ventricular polimórfica
catecolaminérgica (TVPC). Extrasístoles ventriculares frequentes durante o exercício
constituem um sinal sensível de doença cardíaca subjacente e não devem ser
assumidas como normal num indivíduo jovem. O SQTL e o SQTC podem estar
associados a incapacidade de encurtar o intervalo QT perante frequências cardíacas
elevadas ou então mostrar um encurtamento persistente durante o período de
recuperação.
3. Holter
Monitorização electrocardiográfica ambulatorial por 24 ou 48 horas pode ser
importante na documentação de bradi ou taquiarritmias espontâneas, anomalias da
condução, análise do QT e quantificação de extrassístoles. Pode ainda ser útil para
crianças fisicamente activas que ainda não têm capacidade de realizar a prova de
esforço.
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Canalopatias e risco de morte súbita
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Canalopatias e risco de morte súbita
Síndrome de Brugada
Definição
A SB é uma doença que se caracteriza por um padrão electrocardiográfico
específico na derivações precordiais direitas e que predispõe a arritmias ventriculares
malignas e, consequente, morte súbita.
Três diferentes padrões electrocardiográficos para o SB foram descritos:
a) tipo 1, caracterizado por elevação de segmento ST tipo arqueado (coved-type) ≥2
mm (0.2 mV) em mais de uma derivação precordial direita (V1-V3), seguida por
ondas T negativas;
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Canalopatias e risco de morte súbita
Apesar destes três padrões poderem ser observados na SB, o tipo 1 é o único
considerado diagnóstico da doença, segundo os dois consensos publicados em 2002 e
2005.(17,14) Ambas as publicações definiram que o diagnóstico definitivo de SB deverá
ser estabelecido apenas quando existe um padrão electrocardiográfico tipo 1 (na
presença ou ausência de agente bloqueador dos canais de sódio) associado a pelo
menos um dos seguintes critérios: fibrilhação ventricular (FV) documentada,
taquicardia ventricular (TV) polimórfica documentada, arritmias ventriculares
induzidas durante um estudo electrofisiológico, síncope ou respiração nocturna
agónica, história familiar de MSC antes dos 45 anos de idade ou um padrão
electrocardiográfico tipo 1 em familiares.
Contudo, estes critérios diagnósticos estão a tornar-se desactualizados,
particularmente se tivermos em conta aspectos importantes da doença agora
conhecidos, como as mutações causais. Os dados agora disponíveis demonstram que
um padrão electrocadiográfico tipo 1, por si só, sem a presença de outros critérios
clínicos, está associado a maior risco de MSC durante o follow-up.(15) Desta forma,
todos os pacientes com este tipo de padrão, mesmo quando isolado, têm sido
considerados pacientes de risco.
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Canalopatias e risco de morte súbita
Sintomas prévios
A história de MSC é um factor de risco indiscutível para nova arritmia
ventricular. Dados de um estudo de Brugada et al confirmaram que, entre o pacientes
com MSC prévia, 62% sofreram uma nova arritmia durante um período médio de
seguimento de 54 meses.(25) Isto significa que estes pacientes devem ser protegidos
com um CDI como prevenção secundária (indicação classe I).(14) Em pacientes sem
paragem cardíaca prévia, Brugada et al demonstrou que a presença de síncope prévia,
um padrão de ECG tipo I espontâneo ou a indutibilidade de arritmias ventriculares
durante um estudo electrofisiológico também são factores de prognóstico
importantes.(25) Segundo este estudo, os pacientes com história de síncope ou um
padrão electrocardiográfico tipo 1 espontâneo possuem uma taxa de recorrência de
19% (em 26±36 meses de follow-up). Foi observada também um ocorrência de 8% de
episódios cardíacos em pacientes inicialmente assintomáticos. Entre os pacientes
assintomáticos, os de alto risco serão, portanto, os que apresentam um padrão de ECG
tipo 1 espontâneo; os pacientes cuja elevação do segmento ST surge apenas após um
teste de provocação farmacológica com bloqueadores dos canais de sódio parecem
estar sob risco mínimo ou nenhum risco de episódios arrítmicos.
Distúrbios da condução
Os distúrbios da condução podem, por vezes, ser observados em ECGs de
pacientes com SB. De facto, uma diminuição nas correntes de sódio pode levar aos
dois fenótipos (SB e distúrbio da condução), quer isolados quer ambos na mesma
família. Num estudo de 2008, Junttila et al verificou que determinados distúrbios da
condução, tais como um complexo QRS prolongado são observados mais
frequentemente entre pacientes sintomáticos do que entre assintomáticos.(26) Nesta
população, um ponto de cut-off para o QRS ≥120ms previu efectivamente um odds
ratio=2.5 (intervalo de confiança 95%, 1.4-4.6; p=0.003) de ser sintomático. Por
outro lado, as mulheres com SB parecem ser mais susceptíveis a desenvolver
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Canalopatias e risco de morte súbita
Género
O fenótipo da SB é aproximadamente 8 a 10 vezes mais prevalente no sexo
masculino do que no feminino.(14) De facto, cerca de 71 a 77% dos pacientes
diagnosticados com SB são homens, um achado consistente um diversos
estudos.(16,22,25,28) Uma análise de 2008 cujo objectivo foi precisamente avaliar as
diferenças fenotípicas entre os géneros, documentou que, no momento do diagnóstico,
os homens apresentavam mais frequentemente sintomas prévios e padrão
electrocardiográfico tipo 1 espontâneo, para além de que desenvolveram mais
frequentemente FV induzida durante o estudo electrofisiológico, quando comparados
às mulheres.(27) Em termos de seguimento, 11,6% dos homens documentaram MSC
ou FV durante um período médio de 58 meses, enquanto que esta taxa para a
população feminina durante o mesmo período foi de 2,8% (teste de log-rank
p=0.007).
Com o objectivo de explicar o porquê da SB se manifestar mais
frequentemente e de forma mais grave em homens do que em mulheres, duas
hipóteses foram propostas. Por um lado, foi demonstrado que existem diferenças
constituicionais nas correntes iónicas transmembranares entre sexos: a densidade das
correntes de saída de potássio (Ito) epicárdicas é significativamente maior no sexo
masculino o que, de acordo com a teoria do desequilíbrio iónico na fase 1 do
potencial de acção, predispõe a maior elevação do segmento ST e maior
susceptibilidade a arritmias ventriculares.(29) Por outro lado, há evidências que
sugerem que os efeitos hormonais desempenham um papel importante nas diferenças
fenotípicas entre os sexos. A este respeito, foi relatado o desaparecimento do padrão
tipo 1 no ECG após castração em pacientes com SB e cancro prostático
concomitante;(30) para além disso, as concentrações de testosterona parecem ser
significativamente maiores em homens com SB do que em controlos.(31) Ainda a
apoiar esta hipótese, a informação disponível, apesar de escassa, sobre a população
pediátrica com SB não mostrou diferenças em termos de comportamento da doença
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Canalopatias e risco de morte súbita
entre rapazes e raparigas com menos de 16 anos de idade, ou seja, antes da puberdade
e dos efeitos hormonais que dela advém.(32)
Uma análise de 2009, que se debruçou sobre todas estas variáveis verificou
que, de facto, os factores associados a um pior prognóstico para a população em geral
(sintomas, padrão de ECG tipo 1 espontâneo e indutibilidade no estudo
electrofisiológico) foram confirmados como válidos na estratificação do risco em
homens.(15) Em contraste, e tendo em conta a taxa de eventos extremamente baixa em
mulheres, nenhuma destas variáveis teve capacidade suficiente para identificar
aquelas em maior risco. Na população feminina, contudo, os distúrbios da condução
estiveram mais associados à taxa de eventos e o intervalo PR, especificamente, foi o
único preditor do risco em mulheres.
Fibrilhação auricular
Como dito anteriormente, cerca de 20% dos pacientes desenvolvem arritmias
supraventriculares, sobretudo FA, sendo que a presença desta arritmia foi associada a
pior prognóstico. Num estudo de 2008, com 73 pacientes, Kusano et al estabeleceram
que os pacientes com FA espontânea documentada mostraram uma maior evidência
de síncope (60%) e FV (40%) do que os pacientes sem evidência de FA (22 e 14%
respectivamente; p<0.05).(33) Cruzando variáveis (FA e género), Brugada et al
demonstraram que a influência deste factor se aplica de forma semelhante tanto para a
população masculina como para a feminina.(15)
pacientes com SB. A este respeito, foi observado que a presença concomitante do
polimorfismo H558R e a mutação no gene SCN5A está associada a um fenótipo mais
benigno da doença.(40)
A pesquisa destes parâmetros genéticos com valor prognóstico é
especialmente atraente uma vez que a informação genética, em contraste com a
informação clínica, é constitucional e, por conseguinte, não sofre variação individual.
O estudo FINGER
Em 2009 foi realizado um estudo de larga escala, que analisou os dados de
1029 pacientes incluídos no registo FINGER (dados de 4 países: França, Itália,
Holanda e Alemanha).(41) Neste estudo, a taxa de manifestações cardíacas por ano foi
de 7.7% em pacientes com MSC prévia, 1.9% em pacientes com síncope e 0.5% em
pacientes assintomáticos; sintomas e ECG com padrão tipo 1 revelaram-se preditores
dos episódios arrítmicos, mas o género, a idade, a história familiar de MSC, a
indutibilidade de taquiarritmias ventriculares durante o estudo electrofisiológico e a
presença de mutações SCN5A não se mostraram preditivos de arritmias; a
indutibilidade de taquiarritmias ventriculares durante o estudo electrofisiológico não
se mostrou apropriada para estratificação do risco de arritmia.
Neste mesmo registo, a taxa de episódios cardíacos durante o estudo
electrofisiológico em pacientes com SB assintomáticos foi baixa: a MSC ocorreu em
2 (0,4%) dos 478 pacientes assintomáticos sem CDI. A taxa de episódios cardíacos foi
de 0.5% ao ano. Dada esta baixa taxa de episódios, permanece difícil estabelecer uma
abordagem terapêutica apropriada para pacientes assintomáticos. Mesmo na análise
multivariável não foi possível identificar preditores de manifestações cardíacas para
estes pacientes. Um risco de 0.5% por ano por um período de 40 anos (esperança
média de vida de um paciente diagnosticado com SB) leva a um risco cumulativo
potencial de 20%. Se este cálculo fosse verdadeiro, a colocação de CDI deveria ser
recomendada; contudo, é de momento impossível estimar a evolução do risco de
arritmia ao longo do tempo em pacientes com SB. Para tentar resolver esta questão foi
realizada um subanálise dos pacientes cujo registo no FINGER foi realizado ante de
2003. A taxa de episódios por ano para esta subpopulação foi de 0.8% em pacientes
assintomáticos, taxa que é similar à taxa de 0.5% calculada para toda a população
assintomática. Quererá isto dizer que o risco de episódios arrítmicos nesta população
permanece estável ao longo do tempo? Provavelmente não, pois deve ser realçado que
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Canalopatias e risco de morte súbita
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Canalopatias e risco de morte súbita
A SQTL é uma doença causada por mutações nos genes que codificam os
canais iónicos cardíacos de potássio, sódio ou cálcio, ou que codificam proteínas
ligadas a esses mesmos canais iónicos, levando à sobrecarga positiva da célula
miocárdica e consequente heterogeneidade no tempo de repolarização entre as várias
camadas do miocárdio. Estas diferenças, que no ECG se apresentam por
prolongamento do intervalo QT, facilitam o desenvolvimento de pós-despolarizações
precoces e o fenómeno de reentrada, com o desenvolvimento subjacente de TV
torsade de pointes que frequentemente leva a síncope, paragem cardíaca e MSC,
normalmente em jovens até então saudáveis. Nos últimos anos diversos genes foram
associados à SQTL: até ao momento, já foram identificadas 12 mutações diferentes.
Entre os indivíduos com genótipo identificado, as formas LQT1 e o LQT2 constituem
as mais prevalentes, contribuindo para cerca de 80 a 90% dos casos, com o LQT3
surgindo em 5 a 8% dos casos.(42) As restantes mutações são extremamente raras.
Em termos epidemiológicos, a maioria dos estudos estima a prevalência da
doença entre 1/5000 e 1/20000 nados vivos.(43) Contudo, o maior estudo prospectivo
sobre SQTL realizado, que analisou ECGs de 44596 crianças com idade
compreendida entre 3-4 semanas, veio contradizer estes números, estimando a
prevalência da SQTL em cerca de 1/2500.(44)
Apesar da definição relativamente simples da doença, a patofisiologia desta
doença é complexa, não está completamente compreendida e, provavelmente,
apresenta variações entre pacientes. A elevada mortalidade entre pacientes
sintomáticos e não tratados e a disponibilidade de um tratamento altamente eficaz
torna inaceitável a existência de pacientes sintomáticos e não diagnosticados.(45)
Estratificação do risco
Segundo um estudo de Priori et al, de 2003, que analisou e seguiu durante 28
anos 647 pacientes de 196 famílias (sem tratamento e com idades próximas dos 40
anos), 13% dos pacientes morreram subitamente ou sofreram paragem cardíaca,
definindo assim a história natural da doença.(46) Este risco de eventos ameaçadores da
vida torna importante ou, mais do que isso, fundamental a estratificação do risco dos
pacientes com SQTL. A forma como esta estratificação é feita permanece um assunto
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Canalopatias e risco de morte súbita
controverso e pouco claro pois a evolução do SQTL varia segundo diversos factores,
incluindo a duração do intervalo QT, síncope ou paragem cardíaca prévias, sexo,
idade, história familiar e genótipo.
Intervalo QT
O intervalo QTc sempre foi considerado o principal factor de risco nos
pacientes com SQTL. No estudo de Priori et al referido anteriormente, que analisou o
prognóstico dos pacientes em função do genótipo, foi demonstrado que os quartis de
QTc (<460 ms, entre 447 e 468 ms; entre 469 e 498 ms; >498 ms) fornecem
informação importante e independente do genótipo sobre o risco dos pacientes se
tornarem sintomáticos.(46)
Moss et al demonstraram que cada aumento de 10 ms no QTc contribui para
um aumento exponencial de cerca de 5% no risco de episódios cardíacos.(47,48) Desta
forma, um paciente com um QTc de 550 ms possui um risco 63% maior de
desenvolver manifestações cardíacas do que um paciente com um QTc de 450 ms
(1.0510 = 1.63). Diversos outros estudos demonstraram que um QTc superior a 500 ms
está associado a um risco 2 a 3 vezes superior de desenvolvimento de manifestações
cardíacas, definidas como síncope, paragem cardíaca ou MSC, quando comparado a
um intervalo QT normal.(46,49-51)
Há assim um consenso clínico quanto ao limite de 500 ms, acima do qual o
risco de arritmias ventriculares é preocupante. Contudo, quando analisamos a
associação de risco cardíaco aumentado para valores de QT inferiores, as evidências
são menos claras.
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Canalopatias e risco de morte súbita
Frequência cardíaca
Foi em 1975 que Schwartz et al chamaram pela primeira vez a atenção para a
presença de frequências cardíacas inferiores ao normal em muitos pacientes com
SQTL, um fenómeno particularmente evidente em crianças.(52) Estes autores
constataram que durante o exercício, muitos pacientes com LQTS atingiam uma
frequência cardíaca significativamente menor do que a população controle saudável,
correspondente em idade e sexo. Apesar destas evidências, a FC parece que continua a
ser um factor de risco subvalorizado no SQTL. Muitos pacientes com SQTL têm
tendência a ser bradicárdicos, o que pode ainda ser agravado pela terapêutica com
bloqueadores ß. Uma análise de mais de 513 familiares de pacientes com SQTL, sem
terapêutica ß bloqueante, demonstrou que a bradicardia está associada a um risco duas
vezes superior de episódios cardíacos, em comparação a indivíduos com FC dentro
dos limites normais.(51) Este risco permaneceu significativo quando foram incluídos
no estudo indivíduos sob terapêutica com bloqueadores ß. Por outro lado, este mesmo
estudo revelou que a taquicardia está igualmente associada a um risco duas vezes
superior de manifestações cardíacas em pacientes sem terapêutica ß bloqueante, risco
este que diminuiu quando foram incluídos familiares a fazer bloqueadores ß.
Uma explicação para esta associação pode residir no facto de que perante FC
baixas, há um aumento da inactivação da corrente repolarizante de saída de potássio e
uma redução da corrente dependente da bomba Na+-K+-ATPase (saída de 3
Na+/entrada de 2 K+ = aumento da carga positiva no exterior). A bradicardia pode
ainda potenciar a actividade de certos fármacos antiarrítmicos na repolarização
(aumentando o tempo de repolarização e o intervalo QT). Esta característica é
chamada reverse use dependence e pode levar a correntes iónicas que facilitam as
pós-despolarizações precoces e a TV polimórfica - torsade de pointes.
Síncope
É hoje reconhecida a importância prognóstica das manifestações cardíacas
prévias no SQTL. Uma análise recente demonstrou a grande importância da síncope
como factor preditivo de manifestações frequentemente fatais.(53-56) Em particular,
uma história recente de episódios sincopais (últimos 2 anos) está associada a um risco
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Canalopatias e risco de morte súbita
Período pós-parto
Também foi demonstrado que o período pós-parto constitui um momento de
maior risco de manifestações cardíacas, sobretudo para mulheres com LQT2
(comparativamente a pacientes com LQT1).(57-59) Este aumento do risco parece estar
relacionado principalmente com a fragmentação do sono que ocorre nesta fase.
Genótipo
É digno de atenção o facto de que diferentes mutações, mesmo dentro do
mesmo gene, levam a diferentes expressões fenotípicas e diferentes níveis de risco.
Até mesmo os factores que desencadeiam mais frequentemente as manifestações do
SQTL variam conforme o genótipo presente: os pacientes com LQT1 estão mais
propensos a desenvolver sintomas cardíacos durante o exercício, as manifestações no
LQT2 surgem mais frequentemente associadas ao stress emocional ou à estimulação
auditiva, e nos pacientes com LQT3 os episódios surgem sobretudo ao acordar ou
durante o sono.
As investigações que têm sido feitas neste domínio apoiam o conceito de que
certas mutações, com a sua localização e a topologia específicas, acarretam maior
risco arritmogénico do que outras.
No estudo de Priori et al já referido anteriormente (população constituída por
647 pacientes de genótipo conhecido provenientes de 193 famílias) verificou-se que a
incidência de eventos ameaçadores da vida registada foi inferior para os pacientes
LQT1 comparativamente a outros genótipos, em parte devido à alta prevalência de
portadores de mutações silenciosas (QTc <440 ms); o risco revelou-se superior em
mulheres LQT2 vs. homens LQT2 e em homens LQT3 vs. mulheres LQT3.(46) Esta
mesma análise constatou que a prevalência de "portadores silenciosos", isto é, de
indivíduos com a mutação mas com QTc normal foi de 36% e que, apesar do risco de
manifestações cardíacas se revelar baixo nestes indivíduos, não era igual a zero. Isto
reforça a importância do rastreio genético dos familiares de indivíduos sintomáticos,
mesmo que estes apresentem ECG normal.
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Canalopatias e risco de morte súbita
Donger et al, em 1997, sugeriram, pela primeira vez, que a topologia genética,
mais do que apenas "o gene" auxilia na estratificação do risco do doente.(60) Estes
autores propuseram que as mutações localizadas na região C-terminal estariam
associadas a um fenótipo menos grave, proposta que foi apoiada por Piippo et al num
estudo de 2001.(61) Já Moss et al, em 2002, documentaram que os pacientes LQT2
com mutações na região do poro do KCNH2 estavam sob maior risco
comparativamente aos pacientes com mutações em diferentes regiões do mesmo
gene.(62) Estes mesmos autores, em 2007, demonstraram, em 600 pacientes LQT1, que
tanto a localização transmembranar da mutação como o seu efeito dominante negativo
são factores de risco independentes de manifestações cardíacas.(63)
Assim, parece que as mutações localizadas na região do poro da proteína estão
normalmente associadas a um fenótipo mais grave quando comparadas a mutações da
região C-terminal. Infelizmente, o processo de estratificação do risco não é assim tão
simples: variações genéticas adicionais podem estar presentes e modificar a gravidade
clínica. Como exemplo temos uma família LQT2 com a mutação A1116V localizada
na região C-terminal.(64) O probando deste estudo apresentava uma forma grave da
doença contrariamente aos familiares que eram todos assintomáticos, para além de
que era o único membro da família que possuía o polimorfismo KCNH2-K897T, um
polimorfismo muito comum; evidência electrofisiológica mostra agora que o K897T
leva a um agravamento da corrente de potássio despolarizante rápida (IKr) dependente
da mutação, desmascarando a mutação LQT2 do C-terminal que, de outra forma, seria
clinicamente latente.(65) Também Crotti et al conduziu um estudo que focou na
mutação KCNQ1-A341V (uma mutação comum em todo o mundo e responsável pela
doença em 25 famílias sul-africanas) demonstrando uma gravidade clínica
preocupante e pouco comum nestas famílias sul-africanas e noutros pacientes LQT1
com diferentes origens étnicas mas com a mesma mutação A341V.(66) Contudo, sabe-
se que o efeito dominante negativo da mutação KCNQ1-A341V é moderado (a perda
da corrente quase não excede os 50%) pelo que este fenótipo severo,
surpreendentemente, não pode ser explicado nem pela localização (transmembranar)
nem pelas consequências funcionais da mutação (o seu efeito dominante negativo).
Isto implica que a actual avaliação biofísica dos efeitos electrofisiológicos da SQTL-
mutações causais não fornece toda a informação necessária para fazermos uma
correlação genótipo-fenótipo completa.
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Canalopatias e risco de morte súbita
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Canalopatias e risco de morte súbita
Síndrome do QT curto
Nas últimas décadas, muita atenção tem sido prestada relativamente ao risco
relacionado com o prolongamento excessivo do intervalos QT. Em 1993, Algra et al
foram os primeiros a suspeitar que não apenas o prolongamento mas também o
encurtamento deste intervalo, teria um papel na patogénese da morte súbita.(67)
Realizaram um estudo que contou com uma análise de 6693 resultados de Holter e
que demonstrou que tanto o intervalo QT longo (>440 ms) como o intervalo QT curto
(<400 ms) estão associados a um risco similar, 2 vezes superior, de morte súbita,
comparativamente a indivíduos com QTc dentro dos valores normais (durante um
seguimento de 2 anos).
Mas foram Gussak et al que, em 2000, descreveram pela primeira vez este
síndrome, documentando uma associação entre o intervalo QT curto e o aumento da
taxa de FA.(68) Três anos depois, Gaita et al apresentaram dois casos de duas familias
não relacionadas, ambas com encurtamento do intervalo QT e alta taxa de MSC,
fazendo com que esta doença tenha passado a ser considerada uma nova entidade
clínica com herança autossómica dominante.(69) Em 2004, Brugada et al relacionaram
o SQTC com a mutação genética KCNH2.(70) Surge assim uma nova canalopatia,
caracterizada por intervalo QT curto constante (QTc ≤320 ms) e ondas T altas e
apiculadas nas derivações precordiais, associada a FA, episódios sincopais e/ou MSC
em pacientes sem doença cardíaca estrutural. Até cerca de 2008, aproximadamente 50
pacientes foram diagnosticados com SQTC, grupo que inclui algumas famílias e
alguns casos esporádicos. Também já foram identificadas mutações em 5 genes e,
consequentemente, 5 formas da doença são reconhecidas.
A clínica do SQTC varia de indivíduos totalmente assintomáticos até à MSC
como primeiro sintoma. No maior estudo sobre SQTC realizado até ao momento,
Giustetto et al analizaram a apresentação clínica de 29 pacientes diagnosticados com
SQTC (25 pacientes de 8 famílias e 4 casos esporádicos), todos com história familiar
e/ou pessoal de MSC e encurtamento do intervalo QT documentado no ECG.(71) Os
resultados mostraram que 18 (62%) dos pacientes eram sintomáticos, com paragem
cardíaca, sendo a manifestação mais frequente (31%) e, muitas vezes, a primeira.
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Diagnóstico
A prova de esforço é a forma mais confiável de diagnosticar TVPC.(76) As
arritmias ventriculares surgem quando a frequência sinusal excede um limite
individual, normalmente uma frequência cardíaca de 110-130 bpm. As arritmias
surgem como complexos ventriculares prematuros, TV bigeminal, bidireccional ou
polimórfica. Quando a prova de esforço é descontinuada, as arritmias desaparecem
gradualmente não levando, normalmente, a compromisso hemodinâmico. A síncope e
a MSC por TVPC são consequência de TV mais rápida e sustentada ou FV.
O ECG de 12 derivações em repouso é frequentemente normal, apesar de uma
bradicardia sinusal relativa ou ondas U proeminentes poderem estar presentes, sendo
achados não específicos.(76)
Prognóstico
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esforço durante a infância precoce, havendo mudança do fenótipo numa fase mais
tardia na vida. (81)
Além disso, também demonstraram que a idade precoce de diagnóstico é um
factor preditivo independente de episódios cardíacos futuros.(80) A base desta
associação entre a idade e o risco ainda não está esclarecida e é, provavelmente,
multifactorial. Têm sido proposto que, por um lado, as crianças terão mais
oportunidades de realizar actividades físicas extenuantes ou ficar mais excitadas e
que, por outro lado, os pacientes com formas mais severas da doença, mal controlada
por fármacos, serão diagnosticados em idades mais jovens.
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Conclusão
No que respeita à SB, apesar da abordagem terapêutica desta doença ter sido
extensamente descrita em dois relatórios dos consensos globais e ser da opinião geral que
os pacientes que exibem sintomas são pacientes de alto risco e devem ser tratados como
tal, a polémica permanece na abordagem de pacientes assintomáticos.Apesar dos estudos
mostrarem que nesta população o prognóstico é favorável, estes indivíduos podem
ocasionalmente tornar-se sintomáticos, podendo ser a MSC a primeira manifestação da
doença.
Na pesquisa dos marcadores de risco que possam ser úteis na abordagem destes
pacientes, muitos estudos debruçaram-se sobre o género, pois esta síndrome é
significativamente mais prevalente no sexo masculino. Os resultados mostraram que,
efectivamente, os homens estão sob maior risco que as mulheres, apresentando mais
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manifestações major. Para além disso, também foi demonstrado que o período pós-parto
constitui uma fase de maior risco de arritmias, sobretudo em mulheres LQT2.
Por fim, para além das características próprias de cada genótipo, como os factores
desencadeantes, também o risco parece variar; a incidência de arritmias é inferior para
pacientes LQT1 comparativamente a outros genótipos, superior em mulheres LQT2 (vs
homens LQT2) e em homens LQT3 (vs mulheres LQT3). A própria topologia genética
também pode ajudar a prever o risco do doente: as mutações localizadas na região do poro
da proteína estão, normalmente, associadas a um fenótipo mais grave quando comparadas
às mutações da região C-terminal. Infelizmente, variações genéticas adicionais podem estar
presentes e modificar a gravidade clínica, dando origem a variações, mesmo dentro da
mesma família, tornando difícil assumir um prognóstico apenas baseado nesta informação.
Assim, perante a grande variabilidade fenotípica destes pacientes, que vai desde a
ausência de sintomas até à MSC em idade precoce, a pesquisa de parâmetros que ajudem a
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estratificar o risco foi objecto de grande interesse nos últimos anos. Contudo, apesar de
todos os esforços, os estudos até então publicados mostram diferentes resultados e, de
momento, a estratificação do risco dos pacientes com canalopatias continua a ser alvo de
debate em muitos aspectos. A enorme variabilidade de apresentação de paciente para
paciente, mesmo dentro da mesma família, torna ainda mais difícil prever a evolução da
doença e decidir a abordagem terapêutica a adoptar. Assim, perante tantas dúvidas relativas
ao risco e uma vez que a possibilidade de ocorrência de taquiarritmias ventriculares
permanece mesmo em pacientes de "aparente" baixo risco, frequentemente os clínicos
optam pela colocação de um CDI, a única forma verdadeiramente eficaz de prevenção da
MSC.
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Bibliografia
1. Siscovick DS, Podrid PJ. Overview of sudden cardiac arrest and sudden cardiac death. UpToDate
2010.
2. Zheng ZJ, Croft JB, Giles WH, Mensah GA. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to
1998. Circulation 2001; 104: 2158.
3. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G, Brugada P, et al. Task force
on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2011; 22: 1374-1450.
4. Straus SM, Bleumink GS, Dieleman JP, van der Lei J, Stricker BH, Sturkenboom MC. The
incidence of sudden cardiac death in the general population. J Clin Epidemiol 2004; 57: 98-102.
5. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrythmias. N Eng J Med
2001; 345: 1473-82.
6. Zipes DP, Wellens HJJ. Sudden cardiac death. Circulation 1998; 98: 2334-51.
7. Stecker EC, Vickers C, Waltz J, Socoteanu C, John BT, Mariani R, et al. Population-based analysis
of sudden cardiac death with and without left ventricular systolic dysfunction: two-year findings from
the Oregon Sudden Unexpected Death Study. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1161.
8. Sen-Chowdhry S, McKenna WJ. Sudden cardiac death in the young: a strategy for prevention by
targeted evaluation. Cardiology 2006; 105: 196-206.
9. Friedlander Y, Siscovick DS, Weinmann S, Austin MA, Psaty BM, Lemaitre RN, et al. Family
history as a risk factor for primary cardiac arrest. Circulation 1998; 97: 155.
10. Jouven X, Desmos M, Guerot C, Ducimetière P. Predicting sudden death in the population: the
Paris Prospective Study I. Circulation 1999; 99: 155.
11. Behr E, Wood DA, Wright M, Syrris P, Sheppard MN, Casey A, et al. Cardiological assessment of
first-degree relatives in sudden arrhythmic death syndrome. Lancet 2003; 362: 1457.
12. Chugh SS, Kelly KL, Titus JL. Sudden cardiac death with apparently normal heart. Circulation
2000; 102: 649.
13. Corrado D, Basso C, Shiavon M, Thiene G. Screening for hypertrophic cardiomyopathy in young
athletes. N Eng J Med 1998; 339: 364-9.
14. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Corrado D, et al. Brugada
syndrome: Report of the Second Consensus Conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and
the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111: 659-70.
15. Benito B, Brugada J, Brugada R, Brugada P. Brugada syndrome. Rev Esp Cardiol 2009; 62: 1297-
315.
16. Eckardt L, Probst V, Smits JPP, Bahr ES, Wolpert C, Schimpf R, et al. Long-term prognosis of
individuals with right precordial ST-segment-elevation Brugada syndrome. Circulation 2005; 111: 257-
63.
17. Wilde AAM, Antzelevitch C, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Brugada P, et al. Proposed
diagnostic criteria for the Brugada syndrome. Eur Heart J 2002; 23: 1648-54.
36
Canalopatias e risco de morte súbita
18. Brugada P, Brugada R, Brugada J, Priori S, Napolitano C. Should patients with an asymptomatic
Brugada electrocardiogram undergo pharmacological and electrophysiological testing? Circulation
2005; 112: 279-92.
19. Sacher F, Probst V, Iesaka Y, Jacon P, Larboderie J, Mizon-Gerard F, et al. Outcome after
implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter study.
Circulation 2006; 114: 2317-24.
20. Paul M, Gerss J, Schulze-Bahr E, Wichter T, Vahlaus C, Wilde AA, et al. Role of programmed
ventricular stimulation in patients with Brugada syndrome: a meta-analysis of worldwide published
data. Eur Heart J 2007; 28: 2126-33.
21. Gehi AK, Duong TD, Metz LD, Gomes JA, Mehta D. Risk stratification of individuals with the
Brugada electrocardiogram: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17: 577-83.
22. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, Bella PD, Giordano U, et al. Natural history of
Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002; 105: 1342-47.
23. Kamakura S, Ohe T, Nakazawa K, Aizawa Y, Shimizu A, Horie M, et al. Long-term prognosis of
probands with Brugada-pattern ST-elevation in leads V1-V3. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2:
495-503.
25. Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C, Towbin J, Nademanee K, Brugada P. Long-term follow-up
of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and ST-segment
elevation in precordial leads V1 to V3. Circulation 2002; 105: 73-8.
26. Junttila MJ, Brugada P, Hong K, Lizotte E, De Zutter M, Sarkozy A, et al. Differences in 12-lead
electrocardiogram between symptomatic and asymptomatic Brugada syndrome patients. J Cardiovasc
Electrophysiol 2007; 19: 380-3.
27. Benito B, Sarkozy A, Mont L, Henkens S, Berruezo A, Tamborero D, et al. Gender differences in
clinical manifestations of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1567-73.
28. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the
electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation 2003;
108: 3092-6.
29. Di Diego JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, Fish JM, Zygmunt AC, Pérez GJ, et al. Ionic and cellular
basis for the predominance of the Brugada syndrome phenotype in males. Circulation 2002; 106: 2004-
11.
30. Matsuo K, Akahoshi M, Seto S, Yan K. Disappearance of the Brugada-type electrocardiogram after
surgical castration: a role for testosterone and an explanation for the male preponderance. Pacing Clin
Electrophysiol 2003; 26: 1551-3.
31. Shimizu W, Matsuo K, Kokubo Y, Satomi K, Kurita T, Noda T, et al. Sex hormone and gender
difference-role of testosterone on male predominance in Brugada syndrome. J Cardiovasc
Electrophysiol 2007; 18: 415-21.
32. Probst V, Denjoy I, Meregalli PG, Amirault JC, Sacher F, Mansourati J, et al. Clinical aspects and
prognosis of Brugada syndrome in children. Circulation 2007; 115: 2042-8.
37
Canalopatias e risco de morte súbita
33. Kusano KF, Taniyama M, Nakamura K, Miura D, Banba K, Nagase S, et al. Atrial fibrillation in
patients with Brugada syndrome relationships of gene mutation, electrophysiology, and clinical
backgrounds. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1169- 75.
34. Pitzalis MV, Anaclerio M, Iacoviello M, Forleo C, Guida P, Troccoli R, et al. QT-interval
prolongation in right precordial leads: an additional electrocardiographic hallmark of Brugada
syndrome. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1632-7.
35. Babai Bigi MA, Aslani A, Shahrzad S. aVR sign as a risk factor for life-threatening arrhythmic
events in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2007; 4: 1009-12.
36. Fish JM, Antzelevitch C. Cellular mechanism and arrhythmogenic potential of T-wave alternans in
the Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19: 301-8.
37. Sarkozy A, Chierchia GB, Paparella G, Boussy T, de Asmundis C, Roos M, et al. Inferior and
lateral electrocardiographic repolarization abnormalities in Brugada syndrome. Circ Arrhythmia
Electrophysiol 2009; 2: 154-61.
38. Meregalli PG, Tan HL, Probst V, Koopmann TT, Tanck MW, Bhuiyan ZA, et al. Type of SCN5A
mutation determines clinical severity and degree of conduction slowing in loss-of- function sodium
channelopathies. Heart Rhythm 2009; 6: 341-8.
39. Benito B, Campuzano O, Ishac R, Iglesias A, Junttila MJ, Michaud J, et al. Role of genetic testing
in risk stratification of Brugada syndrome. Heart Rhythm 2009; 6: S102.
40. Lizotte E, Junttila MJ, Dube MP, Hong K, Benito B, de Zutter M, et al. Genetic modulation of
Brugada syndrome by a common polymorphism. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20: 1137-41.
41. Probst V, Veltmann C, Eckardt L, Meregalli PG, Gaita F, Tan HL, et al. Long-term prognosis of
patients diagnosed with Brugada syndrome: results from the FINGER Brugada syndrome registry.
Circulation 2010; 121: 635-43.
42. Splawski I, Shen J, Timothy KW, Lehmann MH, Priori S, Robison JL, et al. Spectrum of mutations
on long-QT syndrome genes: KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 and KCNE2. Circulation 2000; 102:
1178-85.
43. Moss AJ, Robinson JL. The long QT syndrome. Circulation 2002; 105: 784-6.
44. Stramba-Badiale M, Crotti L, Goulene K, Pedrazzini M, Mannarino S, Salice P, et al.
Electrocardiographic and genetic screening for long QT syndrome: results from a prospective study on
44,596 neonates. Circulation 2007; 116: II377.
45. Crotti L, Celano G, Dagradi F, Schwartz PJ. Congenital long QT syndrome. Orphanet Journal of
Rare Diseases 2008; 3: 18.
46. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, Bloise R, Ronchetti E, Grillo M, et al. Risk stratification in
the long QT syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 1866–74.
47. Moss AJ, Schwartz PJ, Crampton RS, Locati E, Carleen E. The long QT syndrome: a prospective
international study. Circulation 1985; 71: 17-21.
48. Moss AJ, Schwartz PJ, Crampton RS, Tzivoni D, Locati EH, MacCluer J, et al. The long QT
syndrome: prospective longitudinal study of 328 families. Circulation 1991; 84: 1136-44.
38
Canalopatias e risco de morte súbita
49. Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM, Robinson JL, Priori SG, et al. Influence of
genotype on the clinical course of the long-QT syndrome: International Long-QT Syndrome Registry
Research Group. N Eng J Med 1998; 339: 960-5.
50. Zareba W, Moss AJ, le Cessie S, Locati EH, Robinson JL, Hall WJ, et al. J Am Coll Cardiol 1995;
26: 1685-91.
51. Zareba W, Moss AJ, Locati EH, Lehmann MH, Peterson DR, Hall WJ, et al. Modulationg effects
of age and gender on the clinical course of long QT syndrome by genotype. J Am Coll Cardiol 2003;
42: 103-9.
52. Schwartz PJ, Periti M, Malliani A. The long Q-T syndrome. Am Heart J 1975; 89: 378-90.
53. Sauer AJ, Moss AJ, McNitt S, Peterson DR, Zareba W, Robinson JL, et al. Long QT syndrome in
adults. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 329-37.
54. Hobbs JB, Peterson DR, Moss AJ, McNitt S, Zareba W, Goldenberg I, et al. Risk fo aborted cardiac
arrest or sudden cardiac death during adolescence in the long-QT syndrome. JAMA 2006; 296: 1249-
54.
55. Goldenberg I, Moss AJ, Peterson DR, McNitt S, Zareba W, Andrews ML, et al. Risk of aborted
cardiac arrest or sudden cardiac death in children with the congenital long-QT syndrome. Circulation
2008; 117: 2184-91.
56. Goldenberg I, Moss AJ, Bradley J, Polonsky S, Peterson DR, McNitt S, et al. Long-QT syndrome
after age 40. Circulation 2008; 117: 2192-201.
57. Rashba EJ, Zareba W, Moss AJ, Hall WJ, Robinson J, Locati EH, et al. Influence of pregnancy on
the risk for cardiac events in patients with hereditary long QT syndrome: LQTS Investigators.
Circulation 1998; 97: 451-6.
58. Khositseth A, Tester DJ, Will ML, Bell CM, Ackerman MJ. Identification of a common genetic
substrate underlying postpartum cardiac events in congenital long QT syndrome. Heart Rhythm 2004;
1: 60-4.
59. Heradien MJ, Goosen A, Crotti L, Durrheim G, Corfield V, Brink PA, et al. Does pregnancy
increase cardiac risk for LQT1 patients? J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1410-5.
60. Donger C, Denjoy I, Berthet M, Neyroud N, Cruaud C, Bennaceur M, et al. KVLQT1 C-terminal
missense mutation causes a forme fruste long-QT syndrome. Circulation 1997; 96: 2778-81.
61. Piippo K, Swan H, Pasternack M, Chapman H, Paavonen K, Viitasalo M, et al. A founder mutation
of the potassium channel KCNQ1 in long QT syndrome: implications for estimation of disease
prevalence and molecular diagnostics. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 562-8.
62. Moss AJ, Zareba W, Kaufman ES, Gartman E, Peterson DR, Benhorin J, et al. Increased risk of
arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the human ether-a-go- go-
related gene potassium channel. Circulation 2002; 105: 794-9.
63. Moss AJ, Shimizu W, Wilde AA, Towbin JA, Zareba W, Robinson JL, et al. Clinical aspects of
type-1 long-QT syndrome by location, coding type, and biophysical function of mutations involving
the KCNQ1 gene. Circulation 2007; 115: 2481-9.
64. Crotti L, Lundquist AL, Insolia R, Pedrazzini M, Ferrandi C, De Ferrari GM, et al. KCNH2-K897T
is a genetic modifier of latent congenital long QT syndrome. Circulation 2005; 112: 1251-8.
39
Canalopatias e risco de morte súbita
65. Rubart M, Zipes DP. Genes and cardiac repolarization: the challenge ahead. Circulation 2005; 112:
1242-4.
66. Crotti L, Spazzolini C, Schwartz PJ, Shimizu W, Denjoy I, Schulze-Bahr E, et al. The common
long QT syndrome mutation KCNQ1/A341V causes unusually severe clinical manifestations in
patients with different ethnic backgrounds: toward a mutation-specific risk stratification. Circulation
2007; 116: 2366-75.
67. Algra A, Tjissen JG, Roelandt JR, Pool J, Lubsen J. QT interval variables from 24 hour
electrocardiography and the two year risk of sudden death. Br Heart J 1993; 70: 43-8.
68. Gussak I, Brugada P, Brugada J, Wright RS, Kopecky SL, Chaitman BR, et al. Idiopathic short QT
interval: a new clinical syndrome? Cardiology 2000, 94: 99-102.
69. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Wolpert C, Schimpf R, Riccardi R, et al. Short QT syndrome: a
familial cause of sudden death. Circulation 2003; 103: 965-70.
70. Brugada R, Hong K, Dumaine R, Cordeiro J, Gaita F, Borggrefe M, et al. Sudden death associated
with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation 2004; 109: 30-5.
71. Giustetto C, Di Monte F, Wolpert C, Borggrefe M, Schimpf R, Sbragia P, et al. Short QT
syndrome: clinical findings and diagnostic-therapeutic implications. Eur Heart J 2006; 27: 2440-7.
72. Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, Casis O, Sanguinetti MC, Aizawa Y, et al. Loss-of-
function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-
segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation 2007; 115: 442-9.
73. Viskin S, Zeltser D, Ish-Shalom M, Katz A, Glikson M, Justo D, et al. Is idiopathic ventricular
fibrillation a short QT syndrome? Comparison of QT intervals of patients with idiopathic ventricular
fibrillation and healthy controls. Heart Rhythm 2004; 1: 587-91.
74. Gallagher MM, Magliano G, Yap YG, Padula M, Morgia V, Postorino C, et al. Distribution and
prognostic significance of QT intervals in the lowest half centile in 12,012 apparently healthy persons.
Am J Cardiol 2006; 98: 933-5.
75. Anttonen O, Junttila MJ, Rissanen H, Reunanen A, Viitasalo M, Huikuri HV. Prevalence and
prognostic significance of short QT interval in a middle-aged finnish population. Circulation 2007;
116: 714-20.
76. Ylänen K, Poutanen T, Hiippala A, Swan H, Korppi M. Catecholaminergic polymorphic
ventricular tachycardia. Eur J Pediatr 2010; 169: 535-42.
77. Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, Swan H, Devaney JM, Brahmbhatt B, et al. Mutations of the
cardiac ryanodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation
2001; 103 :485–90.
78. Tester DJ, Spoon DB, Valdivia HH, Makielski JC, Ackerman MJ. Targeted mutational analysis of
the RyR2-encoded cardiac ryanodine receptor in sudden unexplained death: a molecular autopsy of 49
medical examiner/coroner's cases. Mayo Clin Proc 2004; 79: 1380-4.
79. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G, Brugada P, et al. Task Force
on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001; 22: 1374-450.
80. Hayashi M, Denjoy I, Extramiana F, Maltret A, Buisson NR, Lupoglazoff JM, et al. Incidence and
risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation
40
Canalopatias e risco de morte súbita
41