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PERFIL DE

DISSOLUÇÃO

Tailane Sant’ Anna Moreira


PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Dissolução e Biodisponibiidade

Fármaco BARREIRAS Receptores Efeito terapêutico

• área de superfície disponível,


• transito intestinal,
Absorção intestinal • permeabilidade de membrana,
• perfil de concentração do farmaco
por tempo no lumen

Taxa de fármaco livre • solubilidade,


para transporte através • taxa de dissolução,
da membrana • degradação, metabolismo e ligação
do fármaco
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
Não existe ainda qualquer teste in vitro capaz de determinar, COM SEGURANÇA
ABSOLUTA, o comportamento do produto no organismo.

• não são estudos de biodisponibilidade per se .


• são métodos preditivos da biodisponibilidade se forem
estabelecidas correlações diretas prévias com resultados
Testes de dissolução
obtidos in vivo.
• hoje em dia é o método preditivo mais sensíveis e
confiáveis da disponibilidade do fármaco.

Existe necessidade REAL de desenvolver ensaios de dissolução in vitro que possam


prever de forma TOTALMENTE EFICAZ o comportamento in vivo das formas
farmaceuticas.

• Redução nos custos para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica.


• Redução do trabalho para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica.
• Redução do numero e tamanho de estudos clínicos.
• Controle de qualidade mais confiável.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Dados de biodisponibilidade Único lote

Controle de qualidade in vitro Lotes subseqüentes

Correlação in vivo in vitro Bioequivalência entre lotes

A correlação in vitro in vivo refere-se ao estabelecimento de uma


relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros
derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica e suas
propriedades ou características físico-químicas.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Nem sempre é possível estabelecer uma CIVIV adequada


PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

CORRELAÇÕES IN VIVO-IN VITRO (CIVIV)

Relação entre uma propriedade ou efeito biológico


produzido por um fármaco, administrado em uma
DEFINIÇÃO determinada forma farmacêutica (FF) e uma
propriedade ou característica físico-química dessa
mesma FF.

Validar um modelo de teste in vitro e confirmar que


OBJETIVO este modelo é capaz de prever a performance do
medicamento in vivo.

Parâmetros
farmacocinéticos cinética de dissolução ou
AUC, Cmáx, t máx liberação in vitro
PERFIL DE NÍVEL A
DISSOLUÇÃO
 É o nível de correlação mais alto que pode ser obtido.
 Representa uma relação ponto a ponto entre a dissolução in vitro do fármaco, a
partir da forma farmacêutica, e a velocidade de entrada do mesmo no organismo in
vivo.
Essa correlação é, geralmente, obtida por um procedimento que envolve duas
etapas: deconvolução da curva de concentração plasmática versus tempo para
obtenção da curva da fração de fármaco absorvida versus tempo (curva de
velocidade de absorção), seguida da comparação entre a fração do fármaco
absorvida e a dissolvida in vitro, para os mesmos tempos.

Plasmatic Input rate


Conc. or fraction

time time
PERFIL DE NÍVEL A
DISSOLUÇÃO

 Método de Wagner-Nelson
 Método de Loo-Riegelman
 Deconvolução numérica ou matemática

VANTAGENS

1. Perfil de dissolução in vitro pode servir como um substituto do desempenho do


fármaco in vivo: modificações do local ou método de fabricação, alteração de
fornecedor de matéria-prima, pequenas alterações de formulação ou na potência
do produto, usando a mesma formulação básica, podem ser avaliadas sem a
necessidade de estudos adicionais em seres humanos;
2. Definição de um procedimento de controle de qualidade preditivo do
comportamento do medicamento in vivo;
3. Os limites extremos do padrão de controle de qualidade in vitro podem ser
obtidos por métodos de convolução ou deconvolução.
PERFIL DE NÍVEL B
DISSOLUÇÃO

 A correlação de nível B utiliza os princípios da análise de momento


estatístico.
•Tempo médio de dissolução in vitro (MDT vitro)
•Tempo médio de residência in vivo (MRT vivo)
•Tempo médio de dissolução in vivo (MDT vivo)
 Utiliza todos os dados in vitro e in vivo, mas não é considerada uma
correlação ponto a ponto, porque não reflete inteiramente a curva de nível
plasmático, uma vez que uma série de diferentes curvas in vivo podem
produzir valores similares de MRT.

 Não se pode considerar somente a correlação de nível B para avaliar


modificações da formulação, alteração do local de fabricação, alteração do
fornecedor, dos excipientes, entre outros.
PERFIL DE NÍVEL C
DISSOLUÇÃO

 Esta categoria relaciona um ponto de dissolução (t50%, t90%, etc) a um


parâmetro farmacocinético tal como ASC, Cmax ou Tmax.
 Representa uma correlação de um único ponto.
 Não reflete o formato completo da curva de concentração plasmática versus
tempo.
 Útil somente como orientação no desenvolvimento de formulações ou como um
método de controle de qualidade da rotina de produção do medicamento.
 Está sujeita às mesmas restrições que a correlação de nível B, em relação a sua
capacidade de avaliar alterações do produto e do local de fabricação, bem como de
fornecer os extremos do padrão do controle de qualidade.

• Relação entre 1 ou mais parâmetros


farmacocinéticos com o %diss em vários tempos
Correlação nível C Múltipla do perfil de dissolução
• Um nível C múltiplo obtido geralmente significa
que um nível A poderia ter sido alcançado.
PERFIL DE CIVI
DISSOLUÇÃO

Os dados de excreção urinária ou níveis plasmáticos obtidos em um estudo


definitivo de biodisponibilidade de uma forma farmacêutica de liberação
modificada são tratados

A curva de dissolução in vitro é então comparada àquela da velocidade de


absorção do fármaco

A simples sobreposição das duas curvas anteriormente citadas pode indicar a


existência de uma correlação.

Isto pode então ser quantificado definindo uma equação para cada curva e
comparando as constantes correspondentes, por um teste de significação
estatística apropriado: fração absorvida in vivo versus a fração liberada in vitro.

Com a correlação de nível A, esta relação é frequentemente linear


apresentando coeficiente angular maior que 0,95.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Classificação biofarmacêutica

CATEGORIA SOLUBILIDADE PERMEABILIDADE

I ALTA ALTA

II BAIXA ALTA

III ALTA BAIXA

IV BAIXA BAIXA

Amidon GL et al., Pharm. Res. 12: 413, 1995


PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Classe I - alta solubilidade e alta permeabilidade

 Absorvidos rapidamente,

 Fator limitante para absorção é a dissolução do fármaco a partir da


forma farmacêutica e o esvaziamento gástrico,

 Especificação sugerida: 85% em menos de 15 minutos garante a


bioequivalência para essas formas farmacêuticas (Amidon, 1995).
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Classe II - baixa solubilidade e alta permeabilidade

 Perfil de dissolução deve ser melhor definido e reprodutível,

 Fator limitante para absorção: dissolução in vivo,

 Perfil de dissolução deve ser determinado por, pelo menos, 4 a 6 pontos e


85% de fármaco deve estar dissolvido em vários valores de pH,

 Meio de dissolução – refletir condições in vivo – uso de surfactantes.


PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Classe III - alta solubilidade e baixa permeabilidade

 A permeabilidade controla o processo de absorção,

 Aplica-se a mesma simplificação de dissolução que para os fármacos de


classe I,

 Tanto a taxa de dissolução quanto a de absorção podem ser muito variáveis,

 Se a dissolução é rápida (85% em 15 min) as variações encontradas serão


devido ao transito intestinal, conteúdo luminal e permeabilidade de membrana
e não fatores relacionados a formulação.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

 Dados de solubilidade – fácil obtenção


 Dados de permeabilidade – dispendiosos e de difícil validação

Modelos existentes

• modelo in vitro de cultura celular monocamada Caco-2


(adequado para fármacos absorvidos por transporte passivo),
• Estudos in vivo de perfusão intestinal em humanos,
• Estudos in vivo ou in situ de perfusão intestinal em animais,
• Estudos in vitro usando tecidos animais ou humanos (FDA,
2000) .
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Perfil de dissolução

 Útil para selecionar formulações durante o processo de desenvolvimento


farmacotécnico,

 Avaliar a estabilidade,

 Otimizar formulações,

 Avaliar o efeito de determinadas alterações em produtos já comercializados,

 Ferramenta no controle de qualidade lote a lote,

 Estabelecimento de semelhança entre nova formulação genérica e seu produto


de referencia.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Como quantificar o grau em que as duas curvas são


Grande problema
semelhantes ou não?

MODELO INDEPENDENTE X MODELO DEPENDENTE

 Independente – Anova (analise da variancia), testes de razão (razão da


percentagem dissolvida, area sob a curva ou tempo de dissolução médio) e f1 e f2.

 Dependente – modelos de zero ordem ou primeira ordem: Hixson-Crwell,


Higushi, quadrático, Weibull, Gompertz, Baker-Lonsdale, Korsmeyer-Peppas etc.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

F1 – fator da diferença
F2 – fator da semelhança

 Mais amplamente utilizados – mais fácil aplicação e interpretação,

 Adotado pelo FDA, ANVISA, EMEA,

 Avaliam a diferença entre a porcentagem de farmaco dissolvido por unidade de


tempo entre um produto teste e outro referencia (Moore, 1996).
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Fator de Diferença:

• Calcula o % de diferença entre 2 curvas


• É uma medida do erro relativo entre as curvas


n
R T
 t 1
100
t t
f1
 R
n
t 1 t

n = número de pontos de amostragem (tempos de amostragem).


Rt = % diss do medicamento referência ou pré-mudança no tempo t.
Tt = % diss do medicamento teste ou pós-mudança no tempo t.

Para curvas similares (equivalência de perfis)


f1 = 0 a 15%
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

 Fator de Semelhança / Similaridade

• Mede a similaridade, em % de dissolução, entre as 2 curvas.

 
 
1
f 2  50 log   100
  nt 1  Rt  Tt 
2 
 1 
 n 

n = número de pontos de amostragem (tempos de amostragem).


Rt = % diss do medicamento referência ou pré-mudança no tempo t.
Tt = % diss do medicamento teste ou pós-mudança no tempo t.

Para curvas similares (equivalência de perfis)


f2 = 50 a 100%
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

IMPORTANTE

 Limitar o numero de coletas consideradas no


calculo após 85% de dissolução

 Muitos pontos após 85% de dissolução do farmaco


causa aumento nos valores de F2, o que leva a um
viés na determinação das semelhanças entre os perfis

 Indicado – 12 unidades para realização do ensaio

 Uso de medias – CV para os primeiros pontos 20% CV= DPR


Desvio Padrão.100/Média
CV para os demais pontos 10%
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

120
Quant. dissolvida (%)

100
80
60
40
Teste Medicamentos
Referência
20
Equivalentes
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Tempo (min)
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO Tempo (min) Curva R Curva T R-T soma R-T soma R
F1
[(R-T)/R]*100

0 0,00 0,00 0,0000 0,0000


20 57,00 40,00 17,0000 17,0000
40 79,00 53,00 26,0000 43,0000 136,0000 31,62
60 85,00 59,00 26,0000 69,0000 221,0000 31,22
80 88,00 65,00 23,0000 92,0000 309,0000 29,77
100 92,00 69,00 23,0000 115,0000 401,0000 28,68
120 95,00 75,00 20,0000 135,0000 496,0000 27,22

F2
n (R-T)^2 (soma/n)+1(1/raiz)*100 50*log

100,00 0 0,0000
1 289,0000 290,0000
% Dissolvido

80,00
2 676,0000 483,5000 4,5478 32,89
60,00 Referência 3 676,0000 548,0000 4,2718 31,53
40,00 Teste 4 529,0000 543,5000 4,2894 31,62
5 529,0000 540,8000 4,3001 31,67
20,00
6 400,0000 517,5000 4,3959 32,15
0,00
0 50 100 150
Tempo
Medicamentos não
Equivalentes
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

120

100
% Dissolvido

80

60

40
Medicamentos não
Teste
20

0 Referência
Equivalentes
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Tempo (min)
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

f1 = 92,42 ; f2 = 23,67 f1 = 9,76 ; f2 = 52,43


100
Quant. dissolvida (%)

Quant. dissolvida (%)


100
80
80
60
60
40 40
Teste Teste
20 Referência 20 Referência
0 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Tempo (min) Tempo (min)

Perfil de dissolução do bromazepam (comprimidos teste e referência)


em água desgaseificada a 50 e 75 rpm (média  dp).
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

EX.: Suspensões de NMS


Quantidade Dissolvida (%)

120

100
80
Cálculo f1 e f2
60
TS  f1 = 4,52 e f2 = 78,90
40
20 TB  f1 = 12,08 e f2 = 48,90
0 TC  f1 = 70,45 e f2 = 12,25
0 50 100 150 200 250 300
Tem po (m im )

RA TS TB TC
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
HISTÓRICO

1976 – as indústrias farmacêuticas são autorizadas a registrar produtos similares ao


medicamento referência;

1983 – obrigatoriedade da utilização do nome genérico segundo a Denominação


comum Brasileira (DCB), além da marca comercial;

1991 – Projeto de lei 2002 tramitou na Câmara com o propósito de abolir as marcas
comerciais das embalagens dos medicamentos. Acabou dando origem ao Decreto
793/93 de 05.04.93 que determina o uso da DCB do fármaco nas embalagens dos
medicamentos, em tamanho 3 vezes maior que o nome comercial.

1998 – 1º de outubro - Diretrizes da Política Nacional de Medicamentos. Tem como


propósito garantir a necessária segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, a
promoção do seu uso racional e, principalmente o acesso da população aos
medicamentos essenciais. Prevê a “adoção de medicamentos genéricos”.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
HISTÓRICO
1999 – LEI 9.787 de 10 de fevereiro, estabeleceu as bases legais para a instituição do
medicamento genérico no país.

1999 – Resolução 391 de 09 de agosto regulamentou a lei: critérios de produção,


controle de qualidade e ensaios de biodisponibilidade, registro, prescrição e
dispensação.

2000 – registro dos seis primeiros medicamentos genéricos no país


2001 – Resolução nº 10 de 02.01.01 em substituição a nº 391, agrega informações e
revisa pontos da resolução original. Esta resolução regulamentou também o registro de
genéricos importados.

2002 – Resolução nº 84 revoga a de nº 10 alterando-a em alguns pontos.


2003 – Resolução nº 135 revoga a de nº 84
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
GENÉRICOS NO MUNDO
ESTADOS UNIDOS
• Ano zero: depósito do pedido de patente;
• 3 anos: concessão da patente
• 10 anos: autorização para a comercialização;
• 20 anos: fim da patente e início dos estudos de desenvolvimento do
medicamento G;
• 25 anos: fim da exclusividade do medicamento sob patente e lançamento do
medicamento Genérico.

COMUNIDADE EUROPÉIA
• Ano zero: depósito do pedido de patente;
• 10 anos: autorização para a comercialização;
• 20 anos: fim da patente e início dos estudos de desenvolvimento do
medicamento G;
• 25 anos: fim de exclusividade do medicamento sob patente;
• 27 anos: lançamento do medicamento genérico.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

PERFIL DE DISSOLUÇÃO + EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

Medicamento de Referência - produto inovador registrado no órgão federal


responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro (Lei n0 9.787, de 10/02/99)

Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios


ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração ,
posologia e indicação terapêutica , e que é equivalente ao medicamento registrado
no órgão federal responsável pela vigilância sanitária , podendo diferir somente em
características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por
nome comercial ou marca;(NR) (Redação dada pela MP nº 2.190-34, de 23 de
agosto de 2001)
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

PERFIL DE DISSOLUÇÃO + EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência ou


inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido
após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de
exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado
pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI (Lei n0 9.787, de 10/02/99)

Produto Farmacêutico Intercambiável - equivalente terapêutico de um


medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de
eficácia e segurança; (Lei n0 9.787, de 10/02/99)
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
Equivalência Terapêutica

Dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são


Equivalentes Farmacêuticos e, após administração na mesma dose molar, seus
efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos  estudos
de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou
estudos in vitro.

MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

EQUIVALÊNCIA
TERAPÊUTICA
EQUIVALENTES
FARMACÊUTICOS

MEDICAMENTOS
BIOEQUIVALENTES

MEDICAMENTO GENÉRICO
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS

Dois medicamentos são considerados equivalentes quando:

• contêm o mesmo fármaco (mesmo sal ou éster da mesma molécula


terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica,
podendo ou não conter excipientes idênticos);

• cumprem com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia


Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela
legislação vigente ou ainda com demais padrões de qualidade aplicáveis;
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

INTERCAMBIALIDADE

Conceito que permite aos prescritores, aos responsáveis pela dispensação e,


principalmente, aos pacientes, terem a certeza da segurança do sucesso
terapêutico. Objetivo principal do tratamento por meio de medicamentos.

ALTERNATIVA TERAPÊUTICA

Conceito que permite aos prescritores, aos responsáveis pela dispensação e,


principalmente, aos pacientes, terem a certeza de que um tratamento alternativo
está sendo aplicado com a mesma segurança do sucesso terapêutico. Objetivo
principal do tratamento por meio de medicamentos.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
REGISTRO DE MEDICAMENTO GENÉRICO
RDC No 135, de 29/05/03
RDC nº 16, de 02 /03/ 2007

- Relatório do Estudo de Estabilidade


- Relatório de Equivalência Farmacêutica Resolução-RE N0 310 de
- Relatório de Testes Biofarmacotécnicos 01/09/04

• Estudo de Equivalência Farmacêutica deve ser realizado entre o medicamento


Teste e o Referência comercializado no país.
• Referência deve seguir os requisitos farmacopeicos;
• Teste deve cumprir em sua totalidade com os requisitos farmacopeicos.

Amostras de até 6 meses a data


REBLAS de fabricação

Substâncias de Referência
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
RE Nº 310, DE 1º DE SETEMBRO DE 2004

Cumprir os métodos de análise Perfil de


+
contido nas farmacopéias Dissolução

1. Identificação
2. Determinação de Peso ou Volume
3. Uniformidade de Dose
4. Dureza
5. Friabilidade
6. Desintegração
7. Doseamento
8. Dissolução
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
PERFIL DE DISSOLUÇÃO

• Conhecer o comportamento de 2 produtos antes de submetê-los a


bioequivalência (RE N0 397, de 12/11/04).
• Isenção do estudo de biodisponibilidade das menores dosagens (RE N0 897, de
29/05/03).
• Alterações Pós-registro (RE N0893, de 29/05/03):
- Alteração na rota de síntese;
- Alteração do fabricante;
- Alteração do local de fabricação;
- Alteração no processo de fabricação;
- Alteração de equipamentos;
- Inclusão de nova forma farmacêutica;
- Inclusão de nova concentração.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
PERFIL DE DISSOLUÇÃO

Métodos

 descrito na monografia oficial.


 validado pela empresa fabricante no caso de ausência de monografia oficial
ou de forma a adequar melhor sua formulação ou ambos os produtos.
 3 condições de pH: ácido, neutro e básico.

Análise de dados

Dissolução for muito rápida

15 mim ≥ 85% de fármaco dissolvido

f1 e f2 perdem o poder discriminativo não sendo


necessário calculá-los.
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO

Avaliação do PERFIL de DISSOLUÇÃO de Medicamentos

PONTOS CRÍTICOS
 não realização do perfil de dissolução na faixa de pH fisiológico;
 critérios de escolha do meio;
 estabelecimento da tolerância;
 alteração das condição farmacopéicas sem justificativas (dados);
 uso indiscriminado de pá a 100 rpm;
 uso indiscriminado de tensoativo sem justificativa (dados);
 estudo para verificar o impacto de modificações no produto que podem
interferir no perfil de dissolução;
 falta de semelhança do comportamento da dissolução nas diversas
condições para o mesmo produto;
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
PERFIL DE
DISSOLUÇÃO
PERFIL DE DISSOLUÇÃO

OBS.: Nem sempre um bom perfil de dissolução


comparativo, vai garantir uma boa bioequivalência.

Ex.:Comprimidos de nimesulida de liberação imediata NÃO bioequivalentes

% Dissolvido
100
6

80
5
Referência
Conc. plasmáticas de
nimesulida (mcg/mL)

Teste
% Diss

4 60
3
Referência
40
2

1
20
Teste
0 0
0 5 10 15 20 25
Tempo (h) 0 20 40 60 80 100
Tempo (min)