Reacciones Adversas a

Medicamentos

Luis Arturo Camacho Saavedra

MI

Trujillo 03 Agosto 2015

 Escenario

Varón de 46 años, con historia de Hipertensión, cumple

tratamiento pero no recuerda el nombre del fármaco. Acude a
control refiriendo tener disfunción sexual desde que inició
tratamiento y recientemente 3 episodios de vahido. Al examen:
PA= 155/96 FC: 48/min

¿cómo saber si el fármaco es el causante de las molestias?

1. ¿son los hallazgos referidos, atribuibles solo al
fármaco administrado?

2. ¿cómo puede probar que el fármaco es el

causante de los problemas del paciente?

3. ¿hay evidencia previa de las ram presentadas

por el paciente?

4. ¿que decisión toma respecto al tratamiento del

paciente?
RAM Antecedentes
Primun non nocere
 RAM Antecedentes
 1848: Hannah Griner muere por FA asociada a cloroformo

 1893: Lancet. Muerte por anestesia

 1959: Reducción 10% reserva alcalina por fenformin

 1961: Mc Bride. 20% malformaciones por talidomida

 1964 Gran Bretaña. Tarjeta amarilla y verde.

 1982: 50 muertes por acidosis láctica. Fenformin

RAM Epidemiología

 6.5% en Hospitalizados.
 28% prevenibles.
Bates Det al. JAMA 1995;274:29-34

 Son causa de 4.5% de las Admisiones

Lazarou J et al. JAMA 1998;279:1200-1205
 RAM Epidemiología

o Ambulatorio estimado en 5 a 35%

o Prospectivo adultos: 25% IC 95% (20-29)
o 13% serias, 28% mejorables, 11% prevenibles
o Grupos farmacológicos:
o ISRS : 10%
o BB : 9%
o IECA : 8%
o AINE : 8%

Gandhi T et al. Adverse Drug Events in Ambulatory Care. NEJM 2003;348(16): 1556-64
 RAM Epidemiología

 > frecuencia en mujeres

 Aumentan con el número de fármacos
 7% son por interacción
 30% en ancianos
 RAM Estimado HIFM 2014

• Promedio hospitalizados 114/mes

• Estimado RAM graves (6.7%): 8 casos/mes
• Estimado RAM hospitalizados (15%): 17
casos/mes
• Estimado fallecidos (0.32%): 0.4 casos
• Estimado RAM prevenibles (60%): 10 casos
 RAM Estimado HIFM 2014

• Promedio Atenciones CCEE 7973 /mes

• Estimado RAM (20%): 1594 casos/mes
• Estimado RAM prevenibles (25%): 398 casos
 RAM : Definición

Respuesta nociva a un fármaco, provocada

involuntariamente, que ocurre a dosis aceptada
para uso en humanos, con fines
profilácticos, diagnósticos o terapéuticos.

OMS
 Reacción
adversa

Efecto Efecto
colateral secundario

RAM

x Tóxico
Intoxicación
x sobredosis
SEGURIDAD

RAM
 RAM Clasificación

Tipo A Tipo B
Naturaleza Cuantitativa Cualitativa

Predecibles Si No

Relación Dosis dependiente Independiente

Frecuencia Alta: 85-90% Baja: 10-15%

Severidad leve Grave

Mortalidad baja Alta

Subtipos A1: Primario Sensib exagerada.

Idiosincrática
A2: Secundario
Inmunológica
 Ajenas al
F Excipientes, impurezas o contaminantes
principio activo

OMS
 Clasificación según Frecuencia
REACCIONES ADVERSAS SALBUTAMOL:
 > 10%: Taquicardia, palpitaciones, náuseas, llenura

 1–10%: flushing, S o D de PA, nerviosismo,

hiperactividad, insomnio, cefalea, vómito,
xerostomía, disuria, mareos, tos, temblor,
debilidad muscular

 < 1 % : dolor pecho, palidez, hiporexia,

broncoespasmo paradójico
Up To Date 19.3
 RAM: Clasificación Gravedad

 No Serias. Manifestaciones clínicas de baja intensidad, que no requieren

medida
terapéutica importante y/o que no ameritan suspensión de tratamiento

 Serias. Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata a la vida del

paciente pero que requieren medidas terapéuticas y/o suspensión del tratamiento

 Graves. Las que amenazan la vida del paciente o la muerte, producen

incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan
la hospitalización. Producen anomalías congénitas o procesos malignos
RAM tipo A (relacionadas con la
dosis): Mecanismos
 Farmacéuticos: formulación, excipientes.

 Farmacocinéticos: eliminación deficiente,

producción hepática de metabolitos. Por interacción.
genéticas

 Farmacodinámicos: procesos que producen

especial sensibilidad, vgr: hipopotasemia y digoxina.
 RAM tipo B: Mecanismos

 Inmunológicos: alergia medicamentosa

por el fármaco o algún metabolito.

 Farmacogenéticos: reacciones
idiosincráticas. Alteraciones de sistemas
enzimáticos.
Mecanismos farmacogenéticos
MECANISMO
Farmacocinética alterada
Metabolismo en CYP, metiltrasferasa
tiopurina, transporte de drogas

Farmacodinamia alterada
Modifican sitio de acción o vía, ej:
Complejo de reductasa del epóxido Vit K
y respuesta a warfarina

Idiosincrasia Abacavir y HLA-B5701

Patogénesis de enfermedad Mutaciones KIT-9 en tumores gástricos y

menor respuesta a imatinib
 RAM : Causalidad

 Evidencia previa sobre la RAM

 Secuencia de eventos
 Respuesta al retiro del fármaco
 Reaparición con la reexposición
 Causas alternativas
 Factores contribuyentes
 Exploraciones complementarias
 CAUSALIDAD RAM:
Algoritmo de Karch y Lasagna

Criterio N Opciones Rango

Secuencia temporal 5 -1 - +2

Conocimiento previo 4 -1 - +2

Efecto retirada fármaco 8 -2 - +2

Reexposición 5 -1 - +3

Causas alternativas 4 -3 - +1

Factores contribuyentes 2 0 - +1

Exploraciones complementarias 2 0 - +1

0 - 11
 RAM Causalidad:
RD Nª 813-2000.DG DIGEMID

 Definitiva: > 8 pts

 Probable : 6 a 7 pts
 Posible : 4 a 5 pts
 Condicional: 1 a 3 pts
 Improbable: < 0
 RAM : Factores

 Paciente: edad, genética, atopia, SIDA

 Fármaco: tamaño, haptenos, ruta, tiempo

de administración

 Condiciones agravantes: asma, gestación,

 polifarmacia
Grupos de Riesgo

• Ancianos
• Recién nacidos
• Gestantes
• Fisiopatológicos: IRC, IH
 Gastrolesividad por AINEs

40
35
30
25
20
15
10
5
0
15-29 30-44 45-59 60-74 >74

Somerville K et al. Lancet 1986;1:462-464

RAM en Ancianos

 Estados confusionales
 Depresión
 Hipotensión postural
 Parkinsonismo
 Constipación
 RAM en Ancianos
 Antihipertensivos: 13.1%

 Antiparkinsonianos: 13.0%

 Corticoides: 12.3%

 Psicofármacos: 12.1%

 Digital : 11.5%

 Hipoglicemiantes: 9.2%
 RAM : Gestantes
Categorías Fármacos en Gestantes

A: Estudios controlados en humanos

B: Estudios en animales no muestran riesgo
C: Faltan datos en humanos; estudios + en
animales O no hechos
D: Estudios en humanos muestran riesgo.
X: Datos + en humanos o animales
 RAM Prevención
 Individualizar la terapia con drogas
 Educación continua
 Anticipar las RAM
 Iniciar dosis bajas en ancianos
 Hacer cambios de una droga por vez
 Educar al paciente sobre drogas A,B,C.
 No permitir que los efectos de las drogas sean

peores que los efectos de la enfermedad

 Proporcionar una tarjeta médica
 Desarrollo de programas de farmacovligilancia
 Revisión de la oferta farmacéutica nacional
 FARMACOVIGILANCIA
Conjunto de procedimientos y actividades
destinadas a la detección, evaluación,
registro, difusión y prevención de las RAM

Objetivo: contribuir al uso seguro y

racional de medicamentos, supervisando y
evaluando permanentemente sus riesgos
 Farmacovigilancia
 Formulación de hipótesis : notificación
voluntaria de RAM (tarjeta amarilla)

 Formulación y contraste de hipótesis :

monitoreo del acto de la prescripción (tarjeta verde)

 Contraste de hipótesis : estudios caso-

control, de cohortes, Contro/aleatorizado
Camacho L, Deza M. Rev Soc Peru Med Interna 2013;26(1):9-13
 GRUPOS ETARIOS
42.4

EDAD: F
riesgo

26.7

15.2

8.3

3.2 4.1

< 20 20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 y mas
 Proporción RAM

15
HOSPITALIZACIÓN

REF

HIFM 2.2

REF 20
C EXTERNA

HIFM 0.04
 SISTEMA AFECTADO
35.0

23.0

18.0

9.2
8.3

2.3
1.4 0.9 0.5 0.5 0.5 0.5
 GRUPO TERAPEUTICO
30.9

18.4 18.0

5.5 5.5 4.6

2.8 2.3
1.4 1.8 0.9 0.9 1.4 1.4
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
 CAUSALIDAD

4.1
CONDICIONA
L

9.7
DEFINIDA

CALIDAD
12.0
POSIBLE

PROBABLE

74.2
VIA DE ADMINISTRACION
49.3

24.0

16.6

8.3

1.4 0.5

VO EV EPIDURAL IM TÓPICA LOCAL

SEVERIDAD
Son escasas?
o
subestimadas?
GRAVE NO SERIA
1% 3%

SERIA
96%
TIPO DE RAM SEGÚN OMS
C
0%
B
9%

A
91%
CONTRIBUCIÓN AL SISTEMA DE FV
CONTRIBUCIÓN AL SISTEMA DE FV
 Revista Médica de Trujillo 2014;10(2)
http://revistas.unitru.edu.pe/index.php/RMT/issue/view/136
 FÁRMACO N %
RITUXIMAB 33 20.2
TRASTUZUMAB 25 15.3
ETANERCEPT 12 7.4
ERTAPENEM 8 4.9
IMATINIB 7 4.3
LINEZOLID 7 4.3
BORTEZOMIB 6 3.7
CASPOFUNGIN 6 3.7
INTERFERON B 1 A 6 3.7
SUNITINIB 6 3.7 Seguimiento intensivo
ERLOTINIB 5 3.1
INFLIXIMAB 5 3.1
LENALIDOMIDA 4 2.5
de fármacos fuera de
MESALAZINA 4 2.5
BEVACIZUMAB 3 1.8 petitorio de Essalud.
ENTECAVIR 3 1.8
RALTEGRAVIR 3 1.8
MOXIFLOXACINO 2 1.2
15 notificaciones.
POSACONAZOL 2 1.2
DARUNAVIR 2 1.2 47% > 60 años.
IXABEPILONE 2 1.2
ADALIMUMAB 2 1.2
FLUDOCORTISONA 1 0.6
Proporción RAM
HIDROCORTISONA 1 0.6
TIGECILINA
VORICONAZOL
1
1
0.6
0.6
9.2%.
CETUXIMAB 1 0.6
COLISTINA 1 0.6
DASATINIB 1 0.6
DEFERASIROX 1 0.6
LEVETIRACETAM 1 0.6
PEMETREXED 1 0.6
TOTAL 163 100.0
GRUPO TERAPEUTICO
26.7

20.0 20.0

6.7 6.7 6.7 6.7 6.7

 40

20

13.3

6.7 6.7 6.7 6.7

PIEL SNC GRAL RESP LOCOM TGI CVS

“…el paciente entra con un
problema de salud al
consultorio y sale con un
problema de salud y un
riesgo:
el medicamento”.

Dr. Luis Okamoto Kuniyoshi, JUFC-Rebagliati

 INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
 Escenario
Mujer 28 años con Dx ITU, antecedente de gastritis.
Le indicaron Ciprofloxacino 250 mg bid. + Mylanta
10cc junto con cada toma.
A los 4 días la paciente regresa con persistencia de
síntomas agregándose malestar general, cefalea y
fiebre intensa.

¿Cómo explica la falla terapéutica?

 Escenario

mujer 34 años con historia de rinitis alérgica por lo que está

recibiendo terfenadina. desde hace 2 días se automedica
ketoconazol por una micosis de pies.
en la fecha de examen presenta palpitaciones, es llevada al
servicio de emergencia.
 INTERACCION
Efecto farmacológico menor o mayor o
incluso adverso debido a la administración
simultánea de 2 ó más fármacos

Du Souich P
INTERACCION POTENCIAL

Probabilidad que un fármaco altere la

intensidad de los efectos de otro
administrados simultáneamente
 INTERACCIONES

 7.6 – 51.7 %

 Ocupan el 7 a 10 % de RAM

 Hasta con 5 fármacos: 4%

 Con 6 a 10 fármacos : 10%

 Factores:
 Polifarmacia:
 Con 5 fármacos : 4%
 Con 6-10 fármacos: 10%
 Geronto:
 Población anciana 7%
 30% de recetas son para ancianos
 Reciben 5 drogas en ccee, 8 en asilos

 Prescriptor: “sintomatólogo”
 Genéticos: Sistema CYP.
INTERACCION: Resultado Clínico

 I: Favorable: cuando el efecto

farmacológico aumenta

 I. Desfavorable:
a. Cuando el efecto disminuye, o
b. Cuando aparecen efectos adversos
sin modificación en el efecto primario
de uno o ambos fármacos

Campos. BSPM, 1999;12(1):38-45

 INTERACCION: Resultado Clínico

Criterios de impacto clínico:

 Incluye una droga con índice terapéutico estrecho

 La magnitud de la I. debería constituir un cambio de por

lo menos 30% en los parámetros de disposición.

 La interacción debería ser documentada en humanos.

Brater DC. Up To Date 19.3 2011

Predicción de Interacciones
Hansten P

Altamente Predecible (AP)

Se presenta en casi todos los pacientes
Predecible (P)
Se presenta en la mayoría de individuos
No predecible (NP)
Se presenta solo en algunos pacientes
No establecida (NE)
No datos suficientes de predictibilidad
 INTERACCIONES:
Mecanismos

 Mecanismos Farmacocinéticos
 Mecanismos Farmacodinámicos
 Mecanismos Farmacéuticos
Mecanismos Farmacocinéticos

 Absorción

 Distribución

 Biotransformación hepática

 Excreción renal
Mecanismos Farmacocinéticos

 Absorción

 Distribución

 Biotransformación hepática

 Excreción renal
Interferencia en la absorción

 Vaciamiento gástrico

 Motilididad intestinal

 Modificación pH

 Quelación

 Adsorción
Mecanismos Farmacocinéticos

 Absorción

 Distribución

 Biotransformación hepática

 Excreción renal
Modificación en la distribución

 Warfarina: sulfonamidas

 Paracetamol: fenitoína

 Fenitoína: amiodarona
Mecanismos Farmacocinéticos

 Absorción

 Distribución

 Biotransformación hepática

 Excreción renal
Modificación biotransformación en P450

 Inductores:
 RFP

 CBZ
 Fenitoína

 Inhibidores:
 Ketoconazol

 Eritromicina, claritromicina, INH

 Anticonceptivos
ALERTA DIGEMID N° 05 - 00

TORONJA: PELIGRO DE INTERACCION CON MEDICAMENTOS

La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud, teniendo en cuenta información sobre el peligro de posibles interacciones
entre la TORONJA y algunos medicamentos, ha considerado por conveniente comunicar a los profesionales de la salud, Instituciones, establecimientos farmacéuticos y
público en general lo siguiente:

1.Existen medicamentos que sufren un primer metabolismo intenso por parte de la citocromooxidasa P450 (enzima CYP3A4/5).

2.La inhibición de esta enzima por los flavonoides de la TORONJA o su jugo puede llevar a un aumento notable de las concentraciones plasmáticas del medicamento y como
consecuencia dar lugar a interacciones clínicas importantes.

3.Un vaso de JUGO DE TORONJA de 250 mL es suficiente para inhibir notablemente la enzima CYP3A4. El efecto de la TORONJA en el metabolismo del medicamento
perdura 24 horas después de la ingestión de un solo vaso de jugo.

4.Los medicamentos sobre los que se debe tener en cuenta la advertencia de una posible interacción con la TORONJA son: benzodiazepinas (alprazolam, diazepam,
midazolam, triazolam), antagonistas de los canales de calcio (amlodipino, nifedipino, nisoldipino, nimodipino, verapamilo), inhibidores de la reductasa de la 3-hidroxil-3
metilglutaril (HMG)-coenzima A (lovastatina, simvastatina), antihistamínicos sin efecto sedante (terfenadina y astemizol), cafeína, cisaprida, clomipramida, ciclosporina,
etinilestradiol, quinidina, tacrolimús, teofilina, indinavir, itraconazol, saquinavir, warfarina.
En base a lo expuesto y debido al riesgo al que estaría expuesta la población como consecuencia de esta interacción alimento-medicamento, la DIGEMID recomienda se tenga
en consideración esta información al prescribir, dispensar y utilizar los medicamentos arriba mencionados.

Ref.: Rev.Panamericana de Salud Pública. OPS/OMS. Vol 7 N° 1. Drugdex, Micromedex 2000

Lima, 30 de Marzo del 2000

DIGEMID
Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas
Ministerio de Salud
Mecanismos Farmacocinéticos

 Absorción

 Distribución

 Biotransformación hepática

 Excreción renal
Interferencia Excreción Renal

 Modificación filtración glomerular

 Modificación secreción tubular

 Modificación reabsorción tubular

Cambios en pH
Mecanismos Farmacodinámicos
Mecanismos Farmacodinámicos
 Sinergismo:
• Suma
• Potenciación
• Facilitación

 Antagonismo:
• Farmacológico
• Fisiológico
• Por neutralización
Mecanismos Farmacodinámicos

Sinergismo
 Suma:
• Puede ser por actividad similar o afinidad similar
• Analgésicos

 Potenciación:
• Acción en receptores diferentes , mecanismo diferente
• 10 + 10 = 80

 Facilitación:
• Un fármaco sin actividad aumenta efecto de otro
Mecanismos Farmacodinámicos
Antagonismo:
 Farmacológico:
• Receptores
• Tipos. Reversible, irreversible, parcial
 Fisiológico:
• Tienen efectos opuestos y actúan en
diferentes receptores
• AINEs /AntiHTA,
 Por neutralización
• Quelación de sobrecarga Fe con
Deferaxirox
Mecanismos Farmacéuticos
Influencia de los AINE en el control
de la PA en pacientes HTA
Camacho L, Uribe L, García L. UNT. Aceptado RSPMI 2003

 322 pacientes, 161 cada grupo

 Comparar PA en usuarios de
antihipertensivo + AINE frente a
antihipertensivo solo
Influencia de AINE en el control HTA

42%
Control

32%
AINE

Camacho L, Uribe L, García L. UNT

Influencia de AINE en control HTA
Camacho L, Uribe L, García L. UNT

160
140 PAS
p<0.05
120
100
PAD
80
60
40
20
0
AINE Control
Influencia de AINE en control HTA
Camacho L, Uribe L, García L. UNT

160
140
120
100
PA

80
60
40
20
0
Control Ibuprofeno Piroxicam Diclofenac

Ns p<0.05 p<0.01