Tema # 3 Farmacología Uterina

1) Generalidades
Como órgano compuesto por fibra muscular lisa, el útero posee un elevado grado
de actividad autónoma capaz de provocar ondas de despolarización que se
propagan y que causan contracciones espontáneas (actividad eléctrica y contráctil
espontánea y contactos de baja resistencia). Esta actividad autónoma, sin embargo,
se encuentra sometida a numerosas influencias:
 El sistema autónomo simpático que tiene el tono predominante, (alfa1:
Contracción y beta2: Relajación) y parasimpático (muscarínicos).
 Los mediadores sintetizados in situ: Como las prostaglandinas (activadoras
de la contracción uterina contribuyendo al trabajo de parto). La pg, aumentan
en la dismenorrea.
 Las hormonas de diverso tipo entre las que destacan la oxitocina y las
hormonas gonadales, que causan incremento o disminución de su actividad
contráctil.
 La propia influencia del contenido uterino, es decir, la actividad fetal y la
actividad de los órganos anejos, entre los que destacan la placenta y el
amnios. NOTA: Las mujeres con embarazo múltiple tienen más riesgo de
aborto porque el contenido uterino es mucho mayor que cuando hay un solo
feto.

. Las sustancias que actúan sobre el útero las podemos clasificar en:
Así pues, la relación local estrógeno/gestágenos a lo largo del ciclo femenino y del
embarazo constituye uno de los factores condicionantes de la actividad uterina. Los
niveles de progesterona están aumentados a lo largo del embarazo, y en el último
trimestre es que comienzan a aumentar progresivamente los niveles de estrógeno,
esto con el fin de preservar el embarazo.
Contracción
I. El calcio al unirse a la calmodulina
II. El calcio+calmodulina activa la cinasa de cadena ligera de miosina
III. Esta cinasa activada fosforila la miosina,
IV. La miosina fosforilada se une a la actina, esto se traduce en contracción
muscular contracción de la célula muscular.

Sustancias que actúan sobre os canales de calcio:

 La oxitocina produce un aumento de la entrada de Ca en la célula y promueve
la movilización del Ca intracelular.
 Las prostaglandinas actúan de manera similar a la oxitocina, pero con menor
potencia.
 Actúan por diferentes mecanismos moleculares pero que el efecto será el
mismo van a provocar un aumento de la concentración de calcio intracelular.
  La ADH es muy similar químicamente a la oxitocina teniendo un efecto
similar: Promueve un incremento de calcio a nivel intracelular aumentando
las contracciones.
 Los calcios antagonistas impiden la entrada de calcio a la célula y sin calcio
no hay contracción muscular.
Sustancias que actúan sobre la adenilato ciclasa
Los agonistas de los receptores beta 2:
I. Actúan por medio de una PG activando la vía de la adenilatociclasa (ADC)
produciendo incremento del AMPc
II. El ↑ del AMPc produce la activación de una proteinquinasa dependiente de AMPc
III. La proteinquinasa dependiente de AMPc causa que la cadena ligera de miosina
pierda el P por lo que no se unirían la actina y la miosina y no ocurriría la contracción
muscular.

La fosfodiesterasa convierte el AMPc en 5-AMPc que es inactivo. Los inhibidores

de la fosfodiesterasa impiden esta conversion y por lo tanto ↑ los niveles de AMPc
inhibidor de la contracción muscular.
La relaxina y el péptido inhibidor vasoactivo (VIP) actúan por la vía de la adenilato
ciclasa.
Fisiología Del Parto:
Ocurre por una interacción entre el sistema endocrino feto-madre y aunque el factor
desencadenante es aún desconocido, se sabe que es por un sinergismo entre la
oxitocina y las prostaglandinas (siendo la oxitocina la más importante) que producen
las contracciones uterinas y la expulsión del feto.
Cuando el embarazo está a término, por medio de un estímulo hipotalámico que se
presume parte del feto (Hormona liberadora de adenocorticotropina) ocurre un
incremento de la producción de ACTH a nivel de la madre. Esto, a nivel de la
glándula suprarrenal produce aumento del cortisol, disminución de la progesterona,
aumento de los estrógenos y aumento de las prostaglandinas.
Una vez que haya la liberación de los estrógenos se produce el aumento de los
receptores de oxitocina y de la sensibilidad de estos receptores; sin embargo, las
primeras contracciones uterinas las producen las prostaglandinas y una vez que
esto ocurre el feto comienza a descender y la presentación del feto se encaja a nivel
del canal del parto en el cual existen mecano-receptores que se activan al encajarse
el bebe y se estimulan vías que van hacia el eje hipotálamo-hipófisis produciendo
liberación de la oxitocina, esta pasa a la sangre y llega al útero para interactuar con
sus receptores y producir así contracciones más enérgicas hasta que se produce la
expulsión del feto.

Oxitócicos
Oxitocina
Fisiología de la oxitocina
Biosíntesis de la oxitocina. La oxitocina es un nonapéptido
que difiere de la vasopresina sólo en dos aminoácidos. Se sintetiza
como un precursor más grande en neuronas cuyos cuerpos celulares se ubican en
el núcleo paraventricular y, en menor grado, en el núcleo supraóptico del
hipotálamo. El péptido precursor sufre desdoblamiento rápido a la hormona activa
y su neurofisina y se almacena en gránulos secretores como complejo de
oxitocinaneurofisina,
se secreta de las terminales nerviosas que finalizan sobre todo en la hipófisis
posterior (neurohipófisis). Además, las
neuronas oxitocinérgicas que regulan el sistema nervioso autónomo se proyectan
a regiones del hipotálamo, tronco del encéfalo y médula espinal. Otros sitios de
síntesis de oxitocina incluyen las células lúteas del ovario, endometrio y placenta.

Secreción de oxitocina. El estímulo para la secreción de oxitocina incluye

estímulos sensoriales que se originan de la dilatación del cuello uterino y vagina y
de la succión de la mama.
El incremento en las concentraciones circulantes de oxitocina en mujeres en
trabajo de parto es difícil de detectar, en parte por la naturaleza pulsátil de la
secreción de oxitocina y en parte por la actividad de la oxcitocinasa circulante. No
obstante, en la segunda etapa del trabajo de parto se detecta el incremento de
oxitocina en la circulación materna, talvez desencadenado por la distensión
sostenida del cuello uterino y vagina.
El estradiol estimula la secreción de oxitocina, en tanto que la relaxina, un péptido
ovárico, parece ser el resultado neto del efecto directo sobre las células
productoras de oxitocina y de la acción inhibidora mediada de manera indirecta
por opioides endógenos.
Otros factores que afectan principalmente la secreción de vasopresina también
tienen cierto impacto en la liberación de oxitocina; por ejemplo, el etanol inhibe la
liberación, mientras que el dolor, deshidratación, hemorragia e hipovolemia
estimula su liberación. Las acciones periféricas de oxitocina parecen no tener una
función importante en la respuesta a la deshidratación, hemorragia o hipovolemia,
pero la oxitocina puede participar en la regulación central de la presión arterial.
Dosis farmacológicas de oxitocina pueden inhibir la eliminación de agua libre a
través de los riñones mediante una actividad similar a la de arginina vasopresina
en los receptores V2 de vasopresina, lo que ocasionalmente causa intoxicación
acuosa si se administra en grandes volúmenes de líquidos hipotónicos. Con base
en la conducta de la oxitocina administrada por vía intravenosa durante la
inducción del trabajo de parto, la semivida plasmática
de la oxitocina es de aproximadamente 12 a 15 min.

Mecanismo de acción. La oxitocina actúa a través de un GPCR específico (OXT)

que tiene relación estrecha con receptores de vasopresina V1a y V2. En el
miometrio de seres humanos, OXT se acopla con Gq/G11, activando la vía de
PLCβ-IP3-Ca2+ e incrementando la activación de los conductos de Ca2+
sensibles al voltaje. La oxitocina también incrementa la producción local de
prostaglandinas, lo que estimula aún más las contracciones uterinas.

Efectos de la oxitocina

Útero. El útero humano tiene bajos niveles de actividad motora

en los dos primeros trimestres del embarazo. En el tercer
trimestre, se incrementa de manera progresiva la actividad
motora espontánea, hasta que un incremento súbito constituye
el inicio del trabajo de parto. La oxitocina estimula la frecuencia y fuerza de las
contracciones uterinas. La respuesta del útero a la oxitocina es, en términos
generales, paralela al incremento en la actividad espontánea y depende en gran
medida de los estrógenos, los cuales incrementan la expresión de los receptores
de oxitocina. La progesterona antagoniza el efecto estimulador de la oxitocina in
vitro y la
falta de respuesta a la progesterona en etapas avanzadas del embarazo puede
contribuir al inicio normal del trabajo de parto en el ser humano.
Por las dificultades relacionadas con la medición de las concentraciones de
oxitocina y como la falta de oxitocina hipofisaria en apariencia no afecta el trabajo
de parto, ha sido tema de debate
intenso la función de la oxitocina en el embarazo. La oxitocina exógena puede
iniciar o incrementar las contracciones rítmicas en cualquier momento, pero se
requieren dosis considerablemente más elevadas en etapas tempranas del
embarazo. A la mitad del embarazo ocurre un incremento de ocho veces en la
sensibilidad
uterina a la oxitocina, sobre todo en las últimas nueve semanas, y se acompaña
de un incremento de 30 veces en el número de receptores de oxitocina entre la
semana 32 de embarazo y el término del mismo. El hecho de que atosibán, un
antagonista de la oxitocina, sea eficaz para suprimir el trabajo de parto prematuro
apoya aún más la importancia fisiológica de la oxitocina en este contexto.

Mama. La oxitocina desempeña una función importante en la expulsión de la

leche. La estimulación de las mamas a través de la succión o de la manipulación
mecánica induce secreción de oxitocina, ocasionando contracción del mioepitelio
que rodea los conductos alveolares en la glándula mamaria. Esta acción forza el
paso de la leche desde los conductos alveolares hacia senos colectores más
grandes, donde está disponible para la succión por el recién nacido.

Cerebro. Como se mencionó antes, las neuronas hipotalámicas sintetizan

oxitocina, predominantemente las ubicadas en los núcleos paraventricular y
supraóptico.

Aspectos clínicos del tratamiento con oxitocina

Las deficiencias de oxitocina relacionadas con trastornos de la neurohipófisis
afectan el descenso de leche después del parto y puede ser uno de los primeros
signos de insuficiencia hipofisaria como consecuencia de hemorragia puerperal
(síndrome de Sheehan);la oxitocina no es de utilidad clínica en este caso. La
oxitocina
se utiliza con fines terapéuticos para inducir el incremento del trabajo de parto o
para la corrección o prevención de hemorragia
puerperal

Otras:
 Efecto antidiurético porque es similar a la ADH.
 Suprime la acción de la ACTH.
 Amnesia: Porque se comporta como un neurotransmisor.
 Está relacionado con la conducta maternal (actividad comprobada en animales)
 Produce involución del cuerpo lúteo.
 Aumenta la motilidad de las vías espermáticas.

Farmacocinética:
Administración parenteral (en infusión continua) e intranasal (para facilitar la
eyección de la leche).
 Tiene una vida media de 5 a 12 minutos.
 Tiene una amplia distribución y atraviesa la barrera feto-placentaria.
 Se metaboliza por unas enzimas llamadas oxitocinasas que se encuentran en
riñón, hígado y plasma que metabolizan a la oxitocina y son eliminadas por
estas mismas vías.
 Viene en varias presentaciónes:
 Ampollas de 10 USP/ml.
 Solución para nebulización de 40 USP/ml.

Utilidad clínica:
  Inducir y conducir el trabajo de parto: Inducir si no ha comenzado (después de
las 41 semanas más 3 días) y conducir cuando ya comenzó (para que dure
menos el trabajo de parto).
 Atonía uterina post-parto: Posterior al alumbramiento ocurre una hemorragia
(hemorragias post-parto o post-aborto) debido a que el desprendimiento de la
placenta deja sangrando los vasos que la nutrían, en este caso se utiliza la
oxitocina para evitar la hemorragia produciendo contracción uterina y por ello
vasoconstricción.
 Facilitación de la lactancia.

Precauciones: Vigilar dinámica uterina y frecuencia cardíaca fetal. Si la dosis de

oxitocina incrementa mucho, se puede producir una hipertonía uterina que provoca
sufrimiento fetal agudo por alteraciones del riego fetal y muy posiblemente la muerte
fetal.
Está contraindicado si existen cicatrices uterinas por cesáreas previas.

Inducción del trabajo de parto. La oxitocina es el farmaco

indicado para la inducción del trabajo de parto. Para este fin, se administra
mediante una venoclisis de una solución diluida (típicamente 10 mUI/ml); de
preferencia a través de una bomba de infusión. Los esquemas actuales consisten
en iniciar con una dosis de oxitocina de 6 mUI/min, seguida de
un aumento de la dosis según se necesite (en un esquema, se pueden hacer
incrementos de 6 mUI/min cada 40 min cuando el parto no esta avanzando de una
manera satisfactoria).
Si bien son escasos los datos definitivos, la administración de 40 mUI/min es una
dosis máxima aceptable, aunque se han utilizado dosis de hasta 72 mUI/min con
inocuidad aparente en algunos estudios. Se ha de evitar la hiperestimulacion
uterina. Sin embargo, si ocurre, según se manifiesta por contracciones demasiado
frecuentes (>5 contracciones en un intervalo de 10 min) o la aparición de tetania
uterina, se ha de suspender de inmediato la infusión de oxitocina.
Dado que la semivida de la oxitocina intravenosa es relativamente breve (12 a 15
min), los efectos hiperestimulantes de la oxitocina se disiparán con relativa rapidez
después de suspendida la infusión. A partir de entonces, se puede reiniciar la
infusión en una dosis de la mitad a la cual ocurrió la hiperestimulacion y
aumentarse con cautela según se tolere.
Dada su similitud estructural con la vasopresina, la oxitocina en dosis más altas
activa al receptor V2 de vasopresina y tiene efectos antidiureticos. En concreto, si
se administran los liquidos hipotonicos (p. ej., dextrosa en agua) en abundancia
por vía intravenosa, la hiperhidratacion hipotónica producirá convulsiones, estado
de coma e incluso muerte. Asimismo, se han observado acciones vasodilatadoras
de la oxitocina, sobre todo en dosis altas, que pueden desencadenar hipotensión y
taquicardia refleja. La anestesia profunda puede acentuar el efecto hipotensor de
la oxitocina al evitar la taquicardia refleja.
Intensificación del trabajo de parto disfuncional.
La oxitocina también se utiliza cuando no está avanzando el parto espontaneo a
una velocidad aceptable. Para intensificar las contracciones hipotonicas en el
parto disfuncional, basta una velocidad de infusión de 10 mUI/min típicamente; las
dosis mayores de 40 mUI/min pocas veces son eficaces cuando fracasan las
concentraciones más bajas. Al igual que con la induccion del parto, las
complicaciones potenciales de la sobreestimulacion uterina comprenden
traumatismo de la madre o el feto debido a la expulsión forzada a través de un
cuello uterino parcialmente dilatado, desgarro uterino y alteraciones de la
oxigenación fetal consecuencia del menor flujo sanguíneo uterino. La oxitocina por
lo general es eficaz cuando hay una fase latente prolongada de dilatación cervical
o cuando ante la falta de una desproporción cefalopelvica, se detiene la dilatación
o el descenso.

Prevención y tratamiento de la hemorragia posparto

La hemorragia posparto es un problema importante en los países desarrollados e
incluso más en los países en vías de desarrollo. Después del parto de un feto o
después del aborto terapéutico, un útero firme y contraído reduce bastante la
frecuencia y la magnitud de la hemorragia. A menudo se administra oxitócica (10
UI intramuscular) inmediatamente después del parto para tratar de mantener las
contracciones y el tono del útero. Como alternativa, se diluye oxitoxina (20 UI) en 1
L de solución intravenosa y se administra a una tasa de 10 ml/min hasta que se
contraiga el útero. Después se disminuye la rapidez de administración a 1 a 2
ml/min hasta que la madre esté lista para trasladarse a la unidad puerperal.
La carbetocina, un derivado de la oxitócica de acción más prolongada, se está
evaluando en estudios clínicos para evitar o tratar la hemorragia posparto; se
administra por vi intravenosa una dosis de 100 μg