Un marcado aumento en la susceptibilidad a las infecciones cutáneas y

malignidades se ha observado en humanos mayores lo que indica que la inmunidad

cutánea se vuelve defectuosa con años. En esta revisión, nos centraremos en los
desarrollos recientes en comprensión de los cambios relacionados con la edad en la
función inmune de la piel con un énfasis particular en cómo las alteraciones en la
interacción entre las células involucradas en innata y adaptativa la inmunidad
conduce a la disminución de células T específicas de antígeno cutáneo inmuno
vigilancia.
Piel e inmunidad
La piel forma la interfaz más grande del cuerpo con el medio ambiente y su
función principal es la de una barrera. Protege el organismo al ser impermeable a
un de sustancias exógenas nocivas y mantiene homeostasis interna al evitar el
exceso de agua y pérdida de calor. Además, hay un sistema inmunitario altamente
especializado sistema que consiste en leucocitos que son residente, reclutado o
recircular dentro del tejido ( Tabla 1 ). Estas celdas son distribuidas en las capas
epidérmicas y dérmicas de la piel y participar en el sistema inmune adaptativo e
innato respuestas. También son responsables de distinguir auto de sí mismo que es
de fundamental importancia ya que la piel entra en contacto diario con exógenos
sustancias. Estrecha interconexión entre lo innato y lo adaptable vías inmunitarias
juegan un papel importante en la iniciación y amplificación de respuestas inmunes
en este tejido. Sin embargo, hay una disminución de la inmunidad cutánea función
en humanos mayores que conduce a un aumento de bacterias (como Streptococus
y Staphylococus indujeron celulitis) y las infecciones fúngicas (a menudo
candidaiasis) [ 1 ] y contribuye al aumento de neoplasias cutáneas [ 2,3 ] Esto
indica que la inmunidad cutánea defectuosa se desarrolla durante el
envejecimiento y el propósito de este artículo para evaluar datos recientes que
aclaran la naturaleza del defecto que ocurre. La investigación de células T
específicas de antígeno respuestas en la piel Desde la inducción y amplificación
de la inmunidad cutánea es un proceso integrado de varios pasos, la
experimentación in vivo los modelos tal son los más informativos. Una
particularmente útil sistema experimental es la hipersensibilidad de tipo retardado
(DTH) respuesta, donde los antígenos de recuerdo se inyectan intra-
dérmicamente [ 4-6 ]. Este es un modelo clásico de antígeno respuesta específica
de células T de memoria (secundaria) desde individuos (ratones o humanos) que
no han estado expuestos a el antígeno no responde al desafío del antígeno [ 4-7 ]
El nivel de reacciones DTH en humanos está determinado por el diámetro de la
induración cutánea y la extensión de eritema en el sitio de la inyección de
antígeno a las 48 h después inyección de antígeno o en ratones por la cantidad de
oído o hinchazón de la almohadilla de la pata a las 24 h [ 4-7 ]. Hay algunas
diferencias ences en la cinética y naturaleza de la respuesta en ratones y humanos,
posiblemente debido al diferente sitio de antígeno inyección, sin embargo, en
términos generales, el celular los infiltrados son similares en ambas especies [ 4-
7 ]. Mientras otro modelos experimentales para el estudio de la inmunidad cutánea
nity en ratones existe [ 8,9 ], en humanos, la respuesta DTH proporciona un
modelo éticamente aceptable para estudiar el cinética y regulación de una
respuesta de células T de memoria en vivo. En secciones posteriores discutiremos
principalmente respuesta DTH humana y cómo se ha utilizado para estudiar
cambios en la inmunidad cutánea durante el envejecimiento.
Desde una perspectiva histológica, la exposición al antígeno y traumas en la piel
inducen señales de peligro no específicas a recluta y activa células del sistema
inmune innato y en momentos muy tempranos (4-6 h) la mayoría de las células
infiltrantes son neutrófilos [ 5 ] Esta infiltración celular ción depende de la
producción de proinflamatorios citoquinas tales como IFN-g y TNFa que
estimulan expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y aumentar la
permeabilidad del vaso sanguíneo local [ 10 ] La E-selectina se induce en el
endotelio capilar tan pronto como 1-2 h después de la inyección y por 12 h de
moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 también se expresan [ 7 ] Estas
moléculas interactúan con LFA-1 y VLA-4 en monocitos y linfocitos que
permiten la acumulación de estas células en la dermis [ 7,11 ] En paralelo con el
endotelio activación y acondicionamiento en el sitio del antígeno exposición,
células presentadoras de antígenos del transporte de la piel antígeno al nódulo
linfático donde lo presentan y activar las células T de memoria que posteriormente
migran a través de sangre en el sitio de la inflamación en la piel [ 10 ] los la
infiltración de células T durante una respuesta DTH es bifásica, que comprende
una infiltración temprana no específica de estas células que aparecen alrededor de
los vasos sanguíneos dérmicos aproximadamente 12 h después del desafío [ 7 ] y
un pico posterior de antígeno- acumulación específica de células T [ 4,5 ] que
puede ser en parte debido a la proliferación de estas células en la piel
[ 12,13 ] El número máximo de macrófagos está presente a las 24 h pero a las 48 h
la mayoría de las células infiltrantes son T Células [ 5,7,14 ]
Recientemente estudios elegantes de la infección cutánea con HSV-1 ha sugerido
que las células específicas de HSV que tienen migró al sitio de exposición Ag,
permanece residente en la piel después de Ag-clearance [ 15 ,dieciséis ] Estos de
larga vida las células residentes de la piel proporcionan una respuesta rápida a los
siguientes reexposición al mismo agente patógeno, presentado por el tejido
DC residente y podría contribuir a los pasos iniciales de activación y al inicio de
la castración inflamatoria cade [ 15 ,dieciséis ]
Se ha demostrado que los humanos y ratones más viejos tienen defectos
respuestas DTH tive [ 17-19 ] A primera vista esto aparece sugerir que esto puede
reflejar el desarrollo de memoria inmune defectuosa al antígeno durante el
envejecimiento. Sin embargo, como se discutirá más adelante, la disminución la
festación de la inmunidad cutánea específica del antígeno el aliado debido a la
coordinación alterada entre innata y brazos adquiridos del sistema inmune cutáneo
en personas mayores asignaturas [ 11 ] Para apreciar plenamente las implicaciones
de esto, primero es necesario considerar los datos disponible en defectos de
poblaciones individuales de leucocitos que se acumulan durante el
envejecimiento. Toll-como receptores y envejecimiento
La activación endotelial y el acondicionamiento de la piel ambiente en el sitio de
desafío antigénico, que permite el reclutamiento de leucocitos de la sangre, se
considera que se debe a la secreción de proinflamatorio citoquinas por las células
del sistema inmune innato que están en activado por "señales de peligro"
[ 10,20,21 ] Toll like receptores (TLR) son uno de los transductores más
importantes cers de 'señales de peligro' [ 20 ], como resultado de la presencia de
antígeno y trauma a la piel. Los TLR son expresados por varias células del
sistema inmune innato que incluyen monocitos, macrófagos (MF), células
dendríticas (DC) y células de Langerhans (LC) así como queratinocitos.
La evidencia en humanos y ratones sugiere que los TLR expresan producción de
Sion o TLR inducida por mediadores por las células del sistema inmune innato es
reducido durante el envejecimiento (revisado en [ 22 ]). Además un estudio
reciente demostró la disminución de la producción de citocinas proinflamatorias
tales como TNF-a, IL-6 e IL-12 de DC circulantes en personas mayores
estimuladas con varios ligandos de TLR [ 23 ]. Por lo tanto, es posible que una
razón para la inmunidad cutánea defectuosa durante el envejecimiento puede estar
relacionado con el acondicionamiento defectuoso de la entorno de la piel por
células innatas como resultado de defectos
Señalización TLR
Piel APC y envejecimiento
Los principales componentes del sistema inmune innato en la piel son células de
Langerhans, células dendríticas dérmicas y macrófagos residentes de la piel. Estas
presentaciones de antígenos las células producen mediadores inflamatorios en
respuesta a Señalización de TLR, antígeno presente y proporcionar coestimulos a
las células T tanto en la piel como en la linfa que drena nodo. Varias revisiones
recientes han cubierto en detalle cambios en las células inmunes innatas que
ocurren con el envejecimiento [ 24,25 ], esta sección destaca algunos de los
estudios recientes que son particularmente relevantes para la presentación del
antígeno de las células en la piel.
En general, el número y el fenotipo de los CD cutáneos son comparables en
sujetos jóvenes y viejos durante el envejecimiento Sin embargo, la migración, la
fagocitosis y la capacidad de estimular las células T tardías pueden disminuir [ 24-
26] ] Un estudio usando un modelo de melanoma de ratón por envejecido ha
deteriorado la capacidad de migrar del periferia en el LN a pesar de expresar
equivalente niveles de CCR7 como células jóvenes [ 27] ] Sin embargo, incluso
cuando la migración defectuosa se corrigió estos años DC fueron menos eficientes
para inducir inmunidad antitumoral sugiriendo un defecto funcional adicional que
correlaciona con una expresión selectiva de DC-SIGN reducida [ 27 ]. Similar a
las DC humana de personas mayores mostraron migración deteriorada hacia MIP-
1b a pesar de equivalente Expresión CCR7.
Las células dendríticas plasmocitoides (PDC) son una dendrítica única
subconjunto celular, que está presente en la piel normal en muy pequeño
números. Sin embargo, juegan un papel importante en el virus infección (por
ejemplo VZV) y enfermedad inflamatoria de la piel pedidos (como psoriasis,
lupus eritematoso y liquen) planus) [ 29 ]. PDC también se han descrito en piel
tumores (melanoma, BCC, SCC, CTCL) [ 29 ] Lesión de la piel (mediante cinta
adhesiva o por tratamiento químico) también da como resultado reclutamiento
rápido de PDC [ 30 ] y en rápido y transitorio secreción de interferón tipo I que
promueve la curación de heridas [ 31 ]. A diferencia de los DC clásicos, hay una
clara evidencia que la secreción de citocinas PDC se reduce con la edad [ 23,32 ].
Jing y col. también observó que el número de PDC circulante y La producción de
IFN-a disminuyeron en sujetos mayores [ 33 ] las evidencias de que las personas
mayores a menudo tienen problemas con VZV reactivación, causando herpes
zoster, apoya la posibilidad de la función deteriorada de PDC en la piel, ya sea a
través de disminución de la migración, activación o secreción de citocinas.
Varias funciones de macrófagos disminuyen con el envejecimiento, incluida la
expresión disminuida de TLR (o cito-secreción de kine en respuesta a la
estimulación de TLR), reducida capacidad fagocítica y una disminución en la
secreción de quimioterapia kines y citocinas (revisado en [ 24 ]). En el DTH
modelo, hay una menor capacidad de los macrófagos en el piel expuesta a
antígenos de humanos mayores para secretar citoquinas inflamatorias como TNF-
a después de antígeno desafío [ 11 ]
Las células de Langerhans son células dendríticas derivadas de mieloides que
residir en la epidermis, en estrecho contacto con queratinocitos. Hasta hace poco,
LC se consideraba el principal célula presentadora de antígeno en la piel,
responsable de motando la respuesta inmune a los patógenos invasores [ 10 ].
La visión clásica es que la captura y el proceso de LC antígenos cutáneos luego
migran hacia el NL donde presentar el antígeno a las células T [ 10] ] Más
recientemente fue informó que las células de Langerhans juegan un papel crucial
en el inducción de células T secretoras de IL-22 (Th22) [ 34,35 ] ese juega un
papel importante en la respuesta inmune cutánea. Otros estudios han sugerido que
LC juega un papel importante papel en la regulación negativa de las respuestas
inmunes [ 36] ] por ejemplo, se requieren células de Langerhans para la radiación
UV supresión inducida, y esta falta de respuesta inmunológica siveness está
mediado por la inducción de Tregs [ 37-39 ]. La capacidad de LC para migrar al
drenaje de los ganglios linfáticos se ha demostrado que disminuye con la edad
[ 40,41 ]. Colectivamente estos resultados sugieren que una amplia gama de
defectos puede ocurren en poblaciones innatas de leucocitos en la piel durante el
envejecimiento, pero no está claro cómo esto puede conducir a la susceptibilidad
de los humanos o ratones viejos a la infección de la pielciones o malignidad.
Células T cutáneas durante el envejecimiento. La piel humana normal y sana
contiene grandes cantidades de antígeno experimentado CD4 + y CD8 + células T
[ 42,43 ] De acuerdo con algunos cálculos hay aproximadamente 20 mil millones
de células T residentes de piel en piel humana sana, casi el doble del número
presente en circulación [ 43 ] Schierli sugirió que la mayoría de los humanos T
Las células en la piel sana expresan CCR8 y actúan como inmunes células de
vigilancia, que reconocen el péptido-MHC plexes en APC epidérmico y
desencadenar una defensa inmune programa que implica monocitos, granulocitos,
inflamaciones Tory células T y anticuerpos [ 42 ]. En este esquema activado
Las células T de vigilancia inmune desempeñan un doble papel. Mediante la
secreción de TNF-a e IFN-g después de la detección de antígenos lenge, inician
cascadas inflamatorias que conducen al reclutamiento de otros leucocitos. En
segundo lugar, estas células puede migrar al drenaje LN donde pueden Liferate
ellos mismos o acelerar la activación de otras respuestas de células T y B
específicas de antígeno. Es posible esa es una de las razones de la inmunidad
cutánea deteriorada en los ancianos puede deberse a cambios en el residente de la
piel
Células T
La estimulación antigénica repetida durante toda la vida puede prometen células T
específicas de antígeno de dos maneras [ 44 ] Primero, pueden agotarse
funcionalmente y perder su esencia actividad funcional estructural que es
necesaria para la inmunidad protección [ 45,46 ] El agotamiento funcional es una
forma de limitando la magnitud de las respuestas de células T efectoras y a
menudo se asocia con la mayor expresión de sur-cara receptores
inhibitorios. Aunque esto puede salvaguardar contra respuestas autoinmunes,
también puede comprometer inmunidad efectiva contra agentes infecciosos y
tumores [ 47 ]. En segundo lugar, la estimulación repetida de células T puede
conducir a una pérdida de la capacidad replicativa de algunas células T específicas
de antígeno poblaciones como resultado de la erosión de los telómeros y / o daño
del ADN emparejado (un proceso conocido como replicativo senescencia)
[ 48,49 ]. Curiosamente, telómeros acelerados la erosión se ha observado durante
la respuesta inmune enla piel, debido a la inhibición de la enzima telomerasa, por
interferón tipo I [ 12] ] No está claro en la actualidad si la piel células T
residentes, o aquellas que son reclutadas durante desafío genético, puede verse
comprometido ya sea por agotamiento o senescencia en humanos mayores y esto
requiere investigación exahustiva.
Las células reguladoras T se acumulan en la piel durante el envejecimiento
Las células T reguladoras desempeñan un papel crucial en la regulación de la
magnitud de una respuesta inmune. Nosotros y otros tenemos muestra que 5-10%
de las células T residentes en humanos normales piel expresa Foxp3 y tiene otras
características de Tregs [ 11 , 13,50 ]. Estas células reguladoras también proliferan
en la piel durante el curso de una respuesta DTH [ 13 ] UN estudio reciente ha
demostrado que Tregs (así como el respondedor T células) circulan entre la piel y
LN y viceversa, en el estado estable y durante una respuesta inmune [ 9 ]
Estas Tregs pueden inhibir directamente tanto las células T como el antígeno
presentar células (APC) tales como células dendríticas y macro- fagos
[ 51,52 ]. Usando un modelo de ratón de melanoma, Richards et al. Demostrado
que Tregs puede suprimir muy primeras etapas de la respuesta inflamatoria
después de Ag challenge [ 53 ] Tras el agotamiento de Tregs, hubo un aumento
significativo en la infiltración de neutrófilos, secundario a aumento de las
concentraciones de quimioatrayentes neutrófilos
(CXCL1, CXCL2) [ 53 ]
Los individuos mayores de ratones y humanos han aumentado porción de Tregs
en piel normal [ 11 , 54 ]. Estos Tregs pueden interferir con la proliferación /
función inicial efectiva de residentes de células T específicas de antígeno, o
podrían inhibir la activación de la respuesta inmune innata que puede conducir a
la disminución de la inmunidad en estos individuos. Lo negativo efecto de la
acumulación de Treg en la inducción de la eficacia las respuestas inmunes en la
piel están bien documentadas en una cantidad de cánceres Se ha aumentado el
número de Tregs observado en melanoma primario, metástasis de melanoma y
carcinoma de células basales [ 55,56,57 ] Además, en humanos carcinoma de
células escamosas de la piel, 50 por ciento de las células T que están presentes son
Foxp3 + [ 57 ] Tratamiento tópico con un imiquimod agonista de TLR7 que se ha
demostrado que es la terapia efectiva en estos pacientes, reduce el porcentaje de
Treg y su función supresiva [ 57 ] En adición Klages et al. han demostrado que en
el modelo de ratón de melanoma, la depleción selectiva de células Foxp3 +
sinergiza con estrategias de vacunación para provocar respuestas antitumorales
[ 58 ] En un modelo similar, Simon et al. Demostrado que
Tregs suprimió la respuesta inmune innata y que su eliminación mejoró el rechazo
tumoral [ 59 ]).
Las razones y el mecanismo por el cual Tregs acumularse en la piel y otros tejidos
de humanos mayores y los ratones no están claros [ 11 , 54,60 ]. Se sabe que
Tregs puede ser inducido en la piel por irradiación UV, y que la Tregs inducidas
por UV luego afectan la función de la dendrítica células, a través de la secreción
de IL-10, lo que resulta en la inducción de más Tregs por estos CD
"tolerogénicos" [ 52 ] Alternativamente, las Tregs circulantes pueden tener
preferencia casa a la piel ya que una gran proporción de ellos expresa
CLA. En conjunto, estos datos sugieren que el acumulado
La presencia de Tregs en la piel durante el envejecimiento puede contribuir a la
inmunidad cutánea defectuosa en estas personas al inhibir las células T en sí
mismas o las células del Sistema inmune innato.
Reducción de antígeno específico humano respuesta inmune cutánea durante el
envejecimiento -evidencia de una menor vigilancia inmunológica
Estudios previos indicaron que los sujetos viejos se han reducido capacidad de
montar reacciones cutáneas DTH después detectar con antígenos de recuerdo y
que esto ocurre en ambos humanos y roedores [ 17-19,61] ] Esto incluye
disminución eritema e induración en el sitio de desafío antigénico así como
disminución de la infiltración de células T según la evaluación de
inmunohistología. Dado que la respuesta DTH es ampliamente se considera que
refleja una célula T secundaria (memoria) respuesta al antígeno, se pensó que
estos resultados indicar una disminución general relacionada con la edad en las
células T mediada inmunidad [ 19,62 ] Por el contrario, un estudio reciente en
humanos ha demostrado que las respuestas DTH a bacterias, hongos y los
antígenos virales se reducen con la edad, a pesar de que capacidad de respuesta de
las células T circulantes al mismo antígeno invitro [ 11 ] Esto sugiere que la
disminución de la cutánea la reactividad es un defecto en la inmunidad local y no
sistémica y destaca la posibilidad de una migración defectuosa de células T
específicas en la piel después de la exposición antigénica. Un defecto asociado
con la edad en el linfocito T específico del antígeno cutáneo la migración es
compatible con los estudios en el modelo de ratón de envejecimiento acelerado
(ratones SAMP1) donde Toichi et al. Además observó una migración de células T
defectuosa [ 18 ].
La capacidad disminuida de las células T para migrar a la piel después de una
respuesta DTH en humanos viejos no se encontró debido a un receptor defectuoso
de quimioquina o a una expresión de integrinas por las células T circulantes
[ 11 ] Además, las células T de los humanos más viejos también tenían una
capacidad física intacta la capacidad de migrar a través de monocapas de células
endoteliales en vitro [ 11 ] En cambio, la razón para la reducción de DTH la
respuesta clínica y celular parece ser la falta de actividad vación del
endotelio. Activación del endotelio resultados en la regulación positiva de E-
selectina, VCAM y ICAM, moléculas de adhesión cruciales para las células T
transmigra en la piel. TNF-a e IFN-g son los principales inductores de la
activación endotelial [ 63 ] y en el DTH respuesta de los humanos jóvenes, estas
citoquinas fueron principalmente secretado por macrófagos [ 11 ] La secreción de
estos citoquinas se redujo significativamente en el sitio de antígeno inyección en
la piel aunque los números de macrófagos fueron normal en humanos mayores
después de la exposición al antígeno [ 11 ]
Sin embargo, los macrófagos eran perfectamente capaces de secretando estas
citocinas cuando están aisladas de la piel y estimulado con TLR ligandos in vitro,
lo que sugiere que estaban siendo inhibidos in vivo. La importancia de
TNF-a en la inmunidad cutánea efectiva es compatible con evidencia anecdótica
de que los pacientes con artritis reumatoide en la terapia anti-TNF-a muestra una
mayor susceptibilidad a la piel infecciones y cánceres [ 64 ]
Una explicación para la disminución de la secreción de pro- citocinas
inflamatorias después de la prueba antigénica cutánea en viejos humanos puede
ser que la mayor proporción de Tregs que se encuentran en la piel de estos
individuos tanto antes como después de la exposición antigénica pueden inhibir
activación de macrófagos y secreción de citocinas. Tregs se ha demostrado que
inhiben la secreción y el control del TNF-amacrófagos hacia y antiinflamatorio
funcional perfil [ 51 ].
Conclusión
En los humanos mayores, hay una mayor incidencia de ciertos neoplasias
malignas cutáneas e infecciones que apuntan a inmunidad defectuosa en la piel. El
envejecimiento inmunológico es una proceso multifactorial y en la piel hay
evidencia que varias células exhiben defectos durante el envejecimiento. los
La reacción DTH, una respuesta de células T de memoria en la piel es también
defectuoso en humanos mayores. Sin embargo, el defecto puede no estar en la
memoria las células T en su lugar, sino en dirección del entorno de la piel en el
sitio de la desafío antigénico es defectuoso, lo que resulta en subóptima activación
endotelial que previene la memoria circulante T celdas desde el inicio hasta la
ubicación apropiada en la piel.
Esta disminución de la respuesta cutánea después de la prueba antigénica
lenge puede estar relacionado con la supresión de cualquiera de los o brazos
innatos de la respuesta inmune por los Tregs que son encontrado en números
significativamente más altos en la piel de los mayores humanos. Estos hallazgos
plantean la pregunta de si la modulación de la actividad Treg en la piel puede ser
una forma de aumentar la inmunosupervisión cutánea de humanos mayores eso
puede reducir el riesgo de desarrollar malignidad o infecciones en estos
individuos.
Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer el apoyo de MRC UK (concesión de subvención)
G0901102 a MV-S), BBSRC, British Skin Foundation y Dermatrust (a AA) y los
Institutos Nacionales de Salud (otorgan premios AG20719 y AG03319, Instituto
Nacional de Envejecimiento para JN-Z).
Referencias y lecturas recomendadas
Papeles de particular interés, publicados dentro del período anual de revisión, se
han destacado como: de especial interésde interés excepcional