EJE HIPOTALAMO-

HIPOFISO-

OVARICO

Pablo Arias

drpabloarias@hotmail.com
 Allá por 1849, Berthold inauguró la endocrinología
haciendo que un gallo capón recuperase cresta, canto
y conducta de gallo pisador cuando los testículos de un
congénere le fueron implantados en la cavidad abdominal
Más acá (en el tiempo), entre 1930 y 1950, la inducción de la
ovulación en conejas mediante el estímulo mecánico
del cuello uterino, o la estimulación eléctrica del cerebro
motivó la búsqueda de “puentes” funcionales
entre el SNC y el sistema endócrino….
 ¿Cómo funciona el eje hipotálamo-
hipófiso-gonadal (HHG) en el adulto?

• El “marcapasos”del eje HHG se encuentra, en los

primates, en el hipotálamo mediobasal

• El “generador de pulsos” hace que se libere un pulso de

LHRH cada 60-100 min al sistema porta hipofisario

• Este ritmo ultradiano es fundamental para el

funcionamiento normal del eje HHG en ambos sexos

• En la mujer, el “generador de pulsos” responde al

aumento de estradiol incrementando la frecuencia y,
sobre todo, la amplitud de su descarga para originar el
pico preovulatorio de gonadotrofinas
 MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIÓN INVOLUCRADOS
EN LA SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH

Glutamato, NA, NPY?

LHRH

GABA, Op, CRH,

Tau, NPY, DA?
LH

Los pulsos de LHRH se originan por:

• propiedades intrínsecas de la neuronas LHRH
• la acción rítmica de factores estimulantes (glutamato) e inhibitorios (GABA)
 MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIÓN INVOLUCRADOS
EN LA SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH

Glutamato, NA, NPY?

+

Estradiol LHRH

GABA, Op, CRH,

Tau, NPY, DA?
LH

Los pulsos de LHRH se originan por:

• propiedades intrínsecas de la neuronas LHRH
• la acción rítmica de factores estimulantes (glutamato) e inhibitorios (GABA)
debida entre otros mecanismos al control ejercido por los estrógenos
LA ACTIVACION SINCRONICA DE LAS NEURONAS DEL HIPOTALAMO
VENTROMEDIAL TIENE COMO RESULTADO LA GENERACION DE
PULSOS DE LH EN SANGRE PERIFERICA
COLOCACION DE UNA CANULA PUSH-PULL EN LA SILLA TURCA PARA
EVALUAR NIVELES DE HORMONAS HIPOTALAMICAS HIPOFISOTROPAS
PULSATILIDAD DE LOS NIVELES DE LH (EN SANGRE PERIFERICA) Y
DE GnRH (EN PERFUSATOS ADENOHIPOFISARIOS)
LA GENERACION DEL FEEDBACK POSITIVO AL ESTRADIOL DEPENDE DEL
TIEMPO DE EXPOSICION Y DE LOS NIVELES DE ESTROGENO ALCANZADOS
 Estrogen produces both negative and positive feedback
on gonadotropin secretion.

©2001 by Society for Neuroscience Wagner E J et al. J. Neurosci. 2001;21:2085-2093

 Estrogen produces a subsequent decrease in the POA
expression of GAD67 and GAD65 42 hr after its administration.

©2001 by Society for Neuroscience Wagner E J et al. J. Neurosci. 2001;21:2085-2093

PÉRDIDA DE PESO Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato, NE
+

LHRH

 NPY, Op,
GABA(?)
Leptina

LH

Masa grasa
 INFECCIÓN Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato
+

LHRH
- (?)

GABA
+
IL-1

+ +

LPS LH
 ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH:
NIVELES PROMEDIO (± SEM) EN ANIMALES INYECTADOS CON LPS O NaCl 0,9%

30
LPS 250  g/kg
LH (ng/ml RP 2)

20
* p < 0.05
** p < 0.01

10 *
* ** *
Control (n= 10) **
LPS (n= 10)
0
-10 10 30 50 70 90 110
Tiempo (min tras la inyección)

Refojo D, Arias P, et al.; Neuroendocrinology 67:275, 1998

 ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE FSH:
NIVELES PROMEDIO (± SEM) EN ANIMALES INYECTADOS CON LPS O NaCl 0,9%

100
LPS 250  g/kg
90
FSH (ng/ml RP 2)

80
70
60
50
Control (n= 10)
40
LPS (n= 10)
40
0
-10 10 30 50 70 90 110
Tiempo (min tras la inyección)

Refojo D, Arias P, et al.; Neuroendocrinology 67:275, 1998

 ESTRÉS INFECCIOSO Y FEED-BACK POSITIVO DE LH

Diseño experimental.

0
- 48hs - 24 hs 4:30 hs

2 hs

Estradiol LPS Extracción (200 l)

Progesterona BIC Canulación

Los animales, ovarectomizados dos semanas antes del experimento y

reemplazados con E2P, recibieron el siguiente tratamiento:
Grupo 1: E2P + salina (n=5)
Grupo 2: E2P + 250 µg LPS x 2 (n=6)
Grupo 3: E2P + 1 mg/kg BIC x 2 (n=6)
Grupo 4: E2P + LPS + BIC (n=7)
ESTRÉS INFECCIOSO Y FEED-BACK POSITIVO DE LH
EFECTO DEL BLOQUEO GABAÉRGICO (PROMEDIO ± SEM)

promedio
50

#
LH (ng/ml RP3)

40

30 *
*
20

10

0 E2P E2P + LPS E2P + BIC E2P + LPS + BIC

p < 0.05 vs. E2P # p < 0.05 vs. E2P + LPS

*

Sánchez A, Szwarcfarb B, Àrias P.; Medicina 60: 736, 2000

ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN BASAL DE LHRH
EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO ± SEM)

postnatal day 60
50 KCl
56 mM
40
LHRH (pg/ml)

30

20
*
* * *
10
* * *
*

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Fraction Period

Feleder C, Arias P, et al.; Neuroinmunomodulation 7:46, 2000

ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN BASAL DE GABA
EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO ± SEM)

postnatal day 60
200
KCl
* 56 mM
* *
*
150
GABA (pmol/FP)

* * *
*
100
*

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Fraction Period

Feleder C, Arias P, et al.; Neuroinmunomodulation 7:46, 2000

ESTRÉS INFECCIOSO Y SECRECIÓN BASAL DE GLUTAMATO
EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO ± SEM)

160
Glutamate (pmol/FP)

LPS 100 nM
120

80

40
CON
# #
LPS # #
0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Arias P, Jaliffa C. et al.; Neuroinmunomodulation 6:146, 1999

 INFECCIÓN Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato
+

LHRH
- (?)

GABA
+
IL-1

+
LPS LH
 INFLAMACION Y DESARROLLO PUBERAL
EFECTO DEL LPS (DIAS 25-27) SOBRE LA APERTURA VAGINAL

Reynoso R, Arias P, et al Eur E ndocrinol Clin Diab (in press)

 ESTRES CRONICO Y ACTIVACION
NEUROENDOCRINA / SIMPATICA: ALTERACIONES
ENDOCRINAS Y METABOLICAS RESULTANTES

Alerta

CRH

HIPOTALAMO TRONCO
MEDIOBASAL ENCEFALICO
Antero- Sistema
hipófisis Nervioso
Autónomo
 GH, LH, FSH?  Cortisol
b 2, b 3 1

 Lipoproteínlipasa  AGL  LACTATO

 DEPOSITO GRASO DISLIPIDEMIA,  GLUCEMIA

VISCERAL INSULINORRESISTENCIA
ESTRÉS (PSICOLOGICO?) Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato

+
Estrés
psicológico
LHRH

CRH,
Op, GABA

LH
EXCESO DE EJERCICIO Y SECRECIÓN PULSÁTIL DE LH
MECANISMOS HIPOTÉTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato

+
Ejercicio
excesivo LHRH

Op, CRH

LH