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Los signos neurológicos se dividen entre los denominados signos

neurológicos menores (soft neurological signs) y signos neurológicos mayores
(hard neurological signs). Estos últimos se refieren a la afectación de conductas
motoras, sensoriales y reflejas básicas, mientras que los primeros obedecen a
conductas más complejas, que incluyen coordinación motora, secuenciación de
actos motores complejos, integración sensorial y reflejos primarios. El concepto
de signos neurológicos menores (SNM) suele aglutinar aquellas anormalidades
neurológicas que no se relacionan de forma directa y contrastada con la
afectación de un área cerebral concreta, o que no se cree sean parte de un
síndrome neurológico conocido.

Los pacientes con esquizofrenia han demostrado consistentemente una

mayor prevalencia de SNM, tanto en comparación con sujetos sanos, como con
pacientes con diferentes diagnósticos psiquiátricos, aunque para este último
grupo las diferencias no siempre han sido significativas (Heinrichs et al., 1988).

Esta mayor prevalencia de los SNM en esquizofrenia ha generado un

interés creciente en cuanto a su potencial para incrementar el conocimiento de
este trastorno y su etiofisiopatología. Los SNM han sido relacionados con
medidas estructurales del cerebro, psicopatología, especialmente con los
síntomas negativos y síndrome deficitario, y funcionamiento cognitivo. Esto ha
llevado a su concepción como características fundamentales de la
esquizofrenia y como marcadores de vulnerabilidad para la enfermedad y de
pronóstico, incluyendo funcionamiento social y ocupacional. De hecho, los SNM
han mostrado un mejor valor predictivo para la diferenciación de pacientes con
esquizofrenia y sujetos normales que medidas estructurales y pruebas
neuropsicológicas. La conceptualización de los SNM como marcadores de
vulnerabilidad ha conducido a su uso como endofenotipo en estudios
genéticos.
Objetivos e hipótesis de trabajo

Los objetivos de la labor investigadora que se está llevando a cabo con

el estudio de los signos neurológicos menores (SNM) en la esquizofrenia se
pueden agrupar en dos líneas de investigación, una de corte transversal y otra
longitudinal, con los siguientes objetivos respectivamente:

El estudio de diseño transversal incluye tres muestras de sujetos, a

saber: pacientes adultos diagnosticados de esquizofrenia (n=100), incluyendo
un subgrupo de primeros episodios; pacientes adultos diagnosticados de
trastorno bipolar (n=50); y una muestra de sujetos sanos (n=50) pareados en
relación a variables sociodemográficas a las dos muestras anteriores. El primer
objetivo es el de estudiar la prevalencia de los SNM en las tres muestras, para
determinar posteriormente la especificidad de los SNM en esquizofrenia frente
a controles sanos y otra patología psiquiátrica. Así mismo, se registrarán
variables sociodemográficas (edad, sexo, años educación, estatus
socioeconómico) y en el caso de las dos muestras clínicas se les administrarán
pruebas de psicopatología, además de registrar otras variables clínicas (edad
de inicio de la enfermedad, tiempo de evolución, antecedentes familiares de
psicosis, etc.). A la muestra de pacientes con esquizofrenia se les administra
además una completa batería neuropsicología que incluya medidas de
atención, memoria de trabajo, aprendizaje y memoria y funciones ejecutivas.
En la selección de la muestra clínica se cuida que ésta sea heterogénea en
cuanto a variables clínicas y sociodemográficas, con el objeto de determinar la
relación de los SNM con medidas de psicopatología, y variables tales como
edad, sexo, nivel socioeconómico, tiempo de evolución y rendimiento cognitivo.
Así, se pretende determinar el valor predictivo de los SNM para las variables
tales como afectación cognitiva y psicopatología.

Las hipótesis de trabajo son que: a) la prevalencia de los SNM será

significativamente mayor en pacientes con esquizofrenia que en sujetos sanos,
mientras que la prevalencia de los SNM en pacientes con trastorno bipolar
estará entre estas dos muestras; b) los SNM predicen la gravedad de la
sintomatología negativa y desorganizada, y no así de alucinaciones y delirios;
c) los SNM predicen de el grado de deterioro cognitivo, estableciéndose
relaciones entre diferentes agrupaciones de SNM y diferentes dominios
cognitivos.

Por otro lado, para el estudio de diseño longitudinal se sigue

longitudinalmente durante dos años a una muestra (n=50) de sujetos con un
primer episodio psicótico en la infancia o adolescencia con un primer episodio
psicótico. Al inicio del seguimiento se evaluará la presencia y gravedad de los
SNM, y se llevará a cabo una completa evaluación psicopatología, se les
realizará una resonancia magnética (RMN), una extensa evaluación
neuropsicológica, así como medidas de ajuste premórbido, funcionamiento
social y otras variables clínicas y sociodemográficas. Esta misma evaluación se
repetirá al cabo de dos años, mientras que a lo largo del periodo de
seguimiento se realizará un seguimiento que incluye evaluaciones clínicas así
como evaluaciones de la respuesta al tratamiento, adherencia y efectividad del
mismo. Los objetivos fundamentales de este estudio son: a) valorar la utilidad
pronóstica de los SNM para el diagnóstico diferencial de la esquizofrenia frente
a otras formas de psicosis; y b) establecer la utilidad de los SNM como
marcador pronóstico para variables tales como respuesta terapéutica al
tratamiento antipsicótico, psicopatología, alteraciones estructurales del cerebro,
ajuste social, funcionamiento cognitivo. Las hipótesis de trabajo planteadas son
las siguientes: a) los pacientes con un primer episodio psicótico que
posteriormente desarrollan esquizofrenia presentan al inicio de la enfermedad
un mayor número y gravedad de SNM que el resto de pacientes con un primer
episodio psicótico; b) la mayor presencia de SNM se asocia a mayor
sintomatología negativa y desorganizada, peores valores pronósticos y
funcionales, peor respuesta al tratamiento antipsicótico, y mayores alteraciones
estructurales del cerebro; c) el grado de afectación neurológica está ya
presente al inicio de la enfermedad y la evaluación al final del periodo de
seguimiento no pondrá de relieve cambios significativos en ésta.
 De confirmarse las hipótesis de trabajo del estudio transversal y
longitudinal, quedaría patente la validez de los SNM como marcador de
vulnerabilidad y pronóstico, así como su validez como endofenotipo.

Tanto en el estudio transversal como longitudinal, la evaluación de los

SNM se realiza mediante la Escala de Evaluación Neurológica (NES), dado que
es la escala de uso más extendido y con mejores propiedades psicométricas,
tal y como se señala en una reciente revisión realizada por nuestro grupo sobre
propiedades de las distintas escalas de signos neurológicos (Bombín y cols,
2003).

Resultados esperados y parciales

Con el presente estudio se pretenden replicar algunos de los resultados

obtenidos por otros grupos de investigación. En primer lugar, la independencia
de los SNM de variables sociodemográficas (tales como sexo, edad, nivel
educativo) y valores de prevalencia similares a los referidos por otros autores.
En segundo lugar, corroborar las asociaciones entre sintomatología deficitaria,
síndrome desorganizativo, peor pronóstico funcional y mayor prevalencia de
SNM. En tercer lugar, una correlación entre alteraciones en estructuras
cerebrales y mayor presencia de SNM, especialmente en las áreas témporo-
parietales. En cuarto lugar, una mejor respuesta terapéutica asociada a la
menor presencia de SNM. Finalmente, la adecuación de los SNM como
endofenotipo y la derivada utilidad en el diagnóstico temprano de la
esquizofrenia frente a otras psicosis que cursan con un inicio similar.

Algunas de las hipótesis propuestas han sido parcialmente

comprobadas. En lo que al valor de los SNM como predictores de afectación
cognitiva, en la actualidad nuestros resultados lo han corroborado en dos
muestras independientes, una de los EE.UU. (Arango et al., 1999c) y otra en
nuestro entorno (Bombín et al.,2002). La estabilidad temporal de los SNM a lo
largo del desarrollo de la enfermedad quedará de relieve con la parte
longitudinal del estudio, pero de momento el análisis de los datos recogidos
hasta la actualidad, nos permite confirmar la hipótesis en un análisis
transversal, ya que no encontramos diferencias significativas en la
prevalencia de SNM en una muestra de primeros brotes frente a otra de
esquizofrénicos crónicos (Arango et al., 2002b). Así mismo, ya hemos
informado de asociaciones entre una mayor prevalencia de SNM y síndrome
desorganizativo (Arango et al., 2000).

Este proyecto recibe financiación del Instituto de Salud Carlos III (F.I.S.-
PI02/1248).