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Índice general

1. Adrenalina 1
1.1. Transmisión nerviosa a trvés de la sinapsis . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2. AcetilColina (AcC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.3. Sistema nervioso colinérgico: Receptores muscarínicos y nicotínicos. . . . 3
1.4. Biosíntesis e inactivación de la AcC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.5. Modicaciones moleculares de la AcC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.5.1. Modicaciones en la sal de amonio cuaternario. . . . . . . . . . . 6
1.5.2. Modicaciones del puente etilénico: . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.5.3. Modicaciones del grupo aciloxi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5.3.1. Participación del grupo vecino: . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5.3.2. Efectos electrónicos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.6. Síntesis de la metacolina y del betanecol . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.6.1. Obtención del carbamato: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.7. Usos clínicos de los agonistas colinérgicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.7.1. Agonistas muscarínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.7.2. Agonistas nicotínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.8. Usos clínicos de los antagonistas colinérgicos . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.8.1. Usos clínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.9. Antagonistas muscarínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.9.1. Atropina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.9.2. Hioscina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.10. Análogos estructurales basados en la Atropina. . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.11. Principales anticolinérgicos de síntesis. REAs. . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.12. Antimuscarínicos M2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.12.1. Síntesis de la Adifenina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.12.1.1. Reacción de carbonatación. . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.12.1.2. Preparación del ácido difenilacético. . . . . . . . . . . . 22
1.12.2. Síntesis de Cliclopentolato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.12.2.1. Reacción con el magnesiano. . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.12.2.2. Obtención del ácido carboxílico del ciclopentolato. . . . 24
1.12.2.3. Parte aminoalcohol. (Molécula fácilmente accesible). . . 24
1.12.3. Síntesis de Piperidolato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
1.12.3.1. Obtención del aminoalcohol. . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.12.4. Síntesis del Trihexifenidilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.12.5. Síntesis de Isopropamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.13. Estructura del receptor nicotínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

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Índice general

1.14. Fármacos agonistas sobre los receptores nicotínicos. . . . . . . . . . . . . 29


1.14.1. Decametonio y suxametonio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
1.14.2. Atracurio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
1.15. Anticolinesterasas y acetilcolinesterasas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
1.15.1. Centro activo de la acetilcolinesterasa. . . . . . . . . . . . . . . . 35
1.15.1.1. Interacciones de enlace en el lugar activo. . . . . . . . . 35
1.15.1.2. Mecanismo de la hidrólisis . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.15.2. Fármacos anticolesterásicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.15.2.1. Carbamatos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.15.2.2. Compuestos organofosforados. . . . . . . . . . . . . . . . 41

2. Noradrenalina. 45
2.1. Sinápsis Adrenérgica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.2. Fármacos de acción sobre la biosíntesis (Falsos transmisores). . . . . . . . 46
2.3. Fármacos que afectan a la liberación de la NA almacenada. . . . . . . . . 47
2.4. Adrenérgicos indirectos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.5. Adrenérgicos directos (Agonistas postsinápticos). . . . . . . . . . . . . . 53
2.5.1. Síntesis del salbutamol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2.5.1.1. Transposición de fries. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2.5.1.2. Formación del anillo de 5 miembros. . . . . . . . . . . . 59
2.6. Bloqueadores Adrenérgicos β. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
2.7. Bloqueantes adrenérgicos α. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
2.7.1. Benzodioxanos y otros heterociclos de síntesis. Imidazolinas. . . . 64

3. Dopamina 67
3.1. Antiparkinsonianos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.1.1. Análogos conformacionalmente restringidos de la Dopamina. . . . 69
3.2. Agonistas directos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.2.1. Dipivaloildopamina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
3.2.2. Inversión de la polaridad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
3.3. Inhibidores de la MAO y de la COMT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
3.4. Fármacos capaces de provocar la liberación de dopamina de los lugares
neuronales periféricos, a nivel presináptico. . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
3.5. Otros agonistas dopaminérgicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.6. Antagonistas dopaminérgicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
3.6.1. Neurolépticos tricíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
3.6.1.1. Síntesis del sistema tricíclico. . . . . . . . . . . . . . . . 78
3.6.1.2. Modicaciones moleculares de las fenotiazinas. . . . . . . 82
3.6.1.3. Farmacóforos de los neurolépticos tricíclicos. . . . . . . . 82
3.6.1.4. Butirofenonas y análogos. . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
3.6.1.5. Orto-MMetoxibenzamidas (Ortopramidas) . . . . . . . . 88

4. Serotonina. 89
4.1. Inhibidores de la recaptación: Antidepresivos tricíclicos. . . . . . . . . . . 89

II
Índice general

4.2. Inhibidores de la iMAO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91


4.3. Serotonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
4.3.1. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) . . 93
4.4. Acción directa sobre los receptores serotoninérgicos. . . . . . . . . . . . . 94
4.4.1. Agonistas 5-HTID . Fármacos antimigraña. . . . . . . . . . . . . . 94
4.4.1.1. Sumatriptán y otros triptanes. . . . . . . . . . . . . . . 95
4.4.2. Agonistas 5-HT1A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.4.3. Antagonistas 5-HT3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

5. Aminoácidos como neurotransmisores. 101


5.1. Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
5.2. Aminoácidos inhibidores: Ácido γ -aminobutírico (GABA) . . . . . . . . . 102
5.3. Inhibidores de enzimas que tienen el fosfato de piridoxal como cofactor. . 102
5.3.1. Fosfato de piridoxal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
5.3.2. Vigabatrina y valproato sódico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
5.4. Moduladores post-sinápticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
5.5. Benzodiacepinas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

5.5.1. Benzodiazepinas de segunda generación [diazepam (Valium


r )]. . 110
5.5.2. Flurazepam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
5.5.3. Relaciones estructura actividad (REAs) . . . . . . . . . . . . . . . 113
5.5.4. Fijación de estructuras esteroídicas al GABAA . . . . . . . . . . . 116
5.5.5. Otros fármacos relacionados con las benzodiazepinas. . . . . . . . 116
5.6. Ácidos barbitúricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
5.6.1. Síntesis de metabarbital. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
5.6.2. Síntesis de fenobarbital. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
5.6.2.1. Reactividad de los haluros de alquilo. . . . . . . . . . . . 121
5.6.3. Síntesis de Pentobarbital. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
5.6.4. Síntesis del Hexobarbital. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
5.6.4.1. Asegurar la monoalquilación (introducción de un solo
grupo metilo). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

III

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Capítulo 1

Adrenalina

Índice
1.1. Transmisión nerviosa a trvés de la sinapsis . . . . . . . . . . 2
1.2. AcetilColina (AcC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.3. Sistema nervioso colinérgico: Receptores muscarínicos y ni-
cotínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4. Biosíntesis e inactivación de la AcC. . . . . . . . . . . . . . . 4
1.5. Modicaciones moleculares de la AcC. . . . . . . . . . . . . . 6
1.5.1. Modicaciones en la sal de amonio cuaternario. . . . . . . . . . 6
1.5.2. Modicaciones del puente etilénico: . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.5.3. Modicaciones del grupo aciloxi. . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.6. Síntesis de la metacolina y del betanecol . . . . . . . . . . . 13
1.6.1. Obtención del carbamato: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.7. Usos clínicos de los agonistas colinérgicos. . . . . . . . . . . 13
1.7.1. Agonistas muscarínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.7.2. Agonistas nicotínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.8. Usos clínicos de los antagonistas colinérgicos . . . . . . . . . 14
1.8.1. Usos clínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.9. Antagonistas muscarínicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.9.1. Atropina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.9.2. Hioscina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.10. Análogos estructurales basados en la Atropina. . . . . . . . 16
1.11. Principales anticolinérgicos de síntesis. REAs. . . . . . . . . 17
1.12. Antimuscarínicos M2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.12.1. Síntesis de la Adifenina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.12.2. Síntesis de Cliclopentolato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.12.3. Síntesis de Piperidolato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
1.12.4. Síntesis del Trihexifenidilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

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Capítulo 1 Adrenalina

1.12.5. Síntesis de Isopropamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28


1.13. Estructura del receptor nicotínico. . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.14. Fármacos agonistas sobre los receptores nicotínicos. . . . . 29
1.14.1. Decametonio y suxametonio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
1.14.2. Atracurio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
1.15. Anticolinesterasas y acetilcolinesterasas. . . . . . . . . . . . . 35
1.15.1. Centro activo de la acetilcolinesterasa. . . . . . . . . . . . . . . 35
1.15.2. Fármacos anticolesterásicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

1.1. Transmisión nerviosa a trvés de la sinapsis


Un neurotransmisor (NT) es un mediador químico de la transmisión nerviosa. Y todos
ellos Acetilcolina (AcC), Adrenalina, Dopamina, serotonina están sometidos a 5 procesos:

1. Biosíntesis a través del impulso nerviosos

2. Paso a zona sináptica

3. Unión al receptor

4. Proceso de amplicación de señal

5. Producción del efecto

Una vez ejercida su función biológica, esta sustancia se tiene que eliminar, porque es
una unión débil (reversible). También pueden recaptarse por la parte nal del axón, o
bien se inactiva metabolicamente y se acaba eliminando.

Un transmisor químico debe cumplir las tres condiciones siguientes:

2
1.2 AcetilColina (AcC)

1. La sustancia debe liberarse en la terminación presináptica previo estímulo (el NT


puede sintetizarse en el centro activo y transportarse hasta allí).

2. La sustancia aplicada exógenamente debe tener un efecto de estimulación nerviosa


sobre la terminación postsináptica idéntico al producido por excitación sináptica.

3. La sustancia debe eliminarse o inactivarse en el lugar de la acción, y los antago-


nistas especícos deben bloquear su acción sináptica.

Se han identicado como NT químicos, aminoácidos (ácido aspártico, GABA, glicina,


taurina y ácido glutámico), sales de amonio o aminas (AcC, dopamina, norepinefrina,
tiramina, epinefrina, histamina y serotonina) y otras sustancias como porstaglandinas y
monofosfatos de adenosina cíclicos.

1.2. AcetilColina (AcC)

La diferencia entre neurotransmisor y hormona con efectos análogos, es la cercanía del


sitio de acción del NT con respecto al sitio de acción a larga distancia de la hormona.

1.3. Sistema nervioso colinérgico: Receptores


muscarínicos y nicotínicos.
Se denominan nervios colinérgicos a aquellos cuya transmisión sináptica esta mediada
por la AcC. Por extensión, se denominan fármacos colinérgicos a los que pueden mi-
metizar a la AcC o sustituirla en sus receptores (R) especícos. Fisiologicamente, los
procesos colinérgicos tienden a la regulación de procesos vitales, tales como la circula-
ción, la respiración, peristálsis, secreciones, vejiga urinaria, dilatación pupilar etc. Las
sinápsis en las que interviene la AcC son las más abundantes del organismo.
La estimulación del Sistema nerviosos simpático debido al miedo prepara al organismo
para la lucha o huida: incrementa la velocidad del corazón, dilata los bronquios, dilata

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Capítulo 1 Adrenalina

las pupilas, produce vasoconstricción de los vasos periféricos con la consecuencia física
de palidez.
Por el contrario el Sistema nerviosos parasimpático descargar de forma localizada e
interviene en funciones de conservación y restauración: produce retardo de la frecuencia
cardiáca, protege la retina de la luz (miosis) y estimula funciones gastrointestinales.
Esta demostrado que la AcC es el mediado en las sinápsis entre otros nervios efectores y
la musculatura voluntaria (músculo esquelético), así como en los ganglios del SNA (tanto
el SNS como el SNPS) y en la terminación de las neuronas efectoras (postganglionares)
del SNPS.

La AcC se biosintetiza en la célula nerviosa por la acetilación de la colina (un consti-


tuyente de muchos fosfolípidos, como las lectinas).

1.4. Biosíntesis e inactivación de la AcC.


El proceso de biosíntesis es sencillo, una enzima transere el grupo acetilo (Acetil-
CoA). La colina es un componente de la membrana que se libera y se acetila dando
lugar a la AcC.

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1.4 Biosíntesis e inactivación de la AcC.

El proceso de inactivación es un proceso de metabolización a través de la Acetilcolines-


terasa, que rompe el enlace ester, dando la Colina y Acetilcolinesterasa que se hidroliza y
recupera. La AcC se inactivará rápidamente por hidrólisis mediante esta enzima presente
en la sinápsis colinérgica

Cualquier de estos dos procesos es susceptible de modicación mediante fármacos


apropiados: sin embargo, los mejor estudiados y más interesantes por su carácter es-
pecíco son aquellos fármacos que puedan unirse a los receptores colinérgicos y a la
Acetilcolinesterasa.
El alcaloide del tabaco nicotina actúan unicamente como mimético dela AcC en las
uniones neuromusculares voluntarias y en los ganglios del Sistema Nervioso Autónomo
(SNA) (SNS y SNPS). La respuesta nicotínica consiste en un aumento del tono muscular
que puede llevar a convulsiones y a la muerte por asxia.
En cambio, el alcaloide de la Amanita muscaria actúa exclusivamente reemplazando a
la AcC en los R de las sinapsis postganglionares del SNPS (es decir, en el músculo liso y
glándulas), originando las típicas acciones parasimpaticomiméticas: inhibición cardíaca,
vasodilatación, contracción pupilar, aumento de secreciones, incremento de la peristálsis,
etc. Estos efectos se han llamado muscarínicos para distinguirlos de los nicotínicos, la
AcC presenta ambos a la vez.

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Capítulo 1 Adrenalina

1.5. Modicaciones moleculares de la AcC.


A la vista de las limitaciones asociadas al uso de la AcC se procedió a un extenso
estudio de sus relaciones estructura-actividad (REAs):

1.5.1. Modicaciones en la sal de amonio cuaternario.


Las modicaciones en la sal de amonio cuaternario han conducido a resultados nega-
tivos en todos los casos. Los estudios de la REA han demostrado que el grupo tirmeti-
lamonio es óptimo para la acción colinérgica y que sólo se conserva cuando uno de los
+
grupos metilo se sustituye por otro etilo. Al pasar del grupo trimetilamonio (-N Me3 ),
+
presente en la AcC al trietilamonio (-N Et3 ), en el correspondiente análogo, se produce
una reducción de 2000 veces en la potencia; esta gran variación se debe exclusivamente
+
al aumento de la distancia entre el grupo N y el centro aniónico del R colinérgico, sino
que el factor más importante parece ser el aumento del tamaño del ión, que conlleva un
incremento de la constante dieléctrica entre ambas cargas.

El óptimo de acción que presenta el grupo trimetilamonio parece indicar que hay un
enlace hidrófobo o de van der Waals que crea un microambiente hueco, de baja cons-
tante dieléctrica; en cambio, cuando los grupos son mayores que el metilo, la cavidad
se agranda, entran moléculas de agua en ella y aumenta mucho la constante dieléctri-
ca, reduciéndose proporcionalmente la fuerza de atracción entre las cargas. El grupo
trimetilamonio, la sal cuaternaria es fundamental para la actividad colinérgica.

6
1.5 Modicaciones moleculares de la AcC.

1.5.2. Modicaciones del puente etilénico:


El aumento de la longitud de la cadena (homólogos) ha dado lugar en todos los
casos a compuestos inactivos (↑cadena≡↓potencia). Sin embargo, la introducción de
sustituyentes metilo sobre la cadena etilénica (ramicación) ha conducido a resultados
interesantes. Ésta se puede llevar a cabo en dos posiciones y en ambos casos la molécula
resultante es quiral

La mayor actividad de la metacolina con respecto al NT natural se debe, fundamen-


talmente, a una reducción de la velocidad de hidrólisis por la acetilcolinesterasa, apro-
ximadamente a la mitad: puede atribuirse a un efecto estérico del grupo metilo próximo
a la función ester.

Es interesante señalar que, los dos enantiómeros de la metacolina, la actividad mus-


carínica reside en el de conguración absoluta S, la misma que presenta la muscarina en
el carbono 5. En consecuencia, la metacolina puede considerarse un análogo abierto de
la muscarina.

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Capítulo 1 Adrenalina

Repaso de la nomenclatura de las conformaciones.

El prejo anti- se usa cuando los enlaces de los grupos más voluminosos (en este
caso los dos Me) forman ángulos superiores a 90º.

El prejo sin- indica que los grupos más voluminosos forman ángulos inferiores
a 90º

Periplanar se aplica cuando los dos grupos más voluminosos están en el mismo
plano.

La terminación -clinal se utiliza cuando los grupos más voluminosos están en


distintos planos.

A temperatura ambiente se tienen como una mezcla. Se podría congelar para que solo
tuviésemos una conformación.
Estas conformaciones se dan si solo hay impedimentos estéricos, si también hay im-
pedimentos eléctricos se realiza de otra forma..

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1.5 Modicaciones moleculares de la AcC.

Veamos ahora como procede la reacción número 2:

La reacción 3 se produce en medio básico:

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Capítulo 1 Adrenalina

La acetilcolina es una molécula inestable, por tanto se administran análogos con mayor
estabilidad.

1.5.3. Modicaciones del grupo aciloxi.


El cambio de la función ester por tioester, amida, cetona, éter o tioéter ha dado lugar
a análogos desprovistos de actividad colinérgica. Sin embargo, los intentos de reducir
la velocidad de hidrólisis de la AcC por variación de los efectos electrónicos alrededor
del grupo carbonilo, han conducido a resultados interesantes. Veamos antes otro aspecto
que nos ayudará a entender los efectos eléctronicos.

1.5.3.1. Participación del grupo vecino:

El agua es un nucleólo débil pero, debido a que el carbono del grupo carbonílico
es más electrólo, la hidrólisis tiene lugar fácilmente. Esta inuencia del ión amonio se
conoce como participación del grupo vecino.

1.5.3.2. Efectos electrónicos:


Los intentos de reducir la velocidad de hidrólisis de la AcC por variación de los efectos
electrónicos alrededor del grupo carbonilo, han conducido a ½l diseño del carbacol, un
carbamato análogo a la AcC con mayor resistencia frente a la hidrólisis.

10
1.5 Modicaciones moleculares de la AcC.

Isostería
Ley de desplazamiento del hidruro (Ley de Grim), un átomo es isósteros a todas
aquellas moléculas o iones con el mismo número de átomos y/o el mismo número de
electrones de valencia.

El enlace de Hidrógeno posibilita la vida

11

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Capítulo 1 Adrenalina

De la combinación de los efectos estéricos (introducción de un grupo metilo en posi-


ción α) y de los efectos electrónicos (sustitución del grupo acetato por un carbamato)
surgió el betanecol, fármaco muscarínico selectivo, activo por vía oral y con utilidad
terapéutica. Al igual que en la metacolina, la actividad muscarínica del betanecol, reside
en el enantiómero (S)-(+).

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1.6 Síntesis de la metacolina y del betanecol

1.6. Síntesis de la metacolina y del betanecol

1.6.1. Obtención del carbamato:

1.7. Usos clínicos de los agonistas colinérgicos.


1.7.1. Agonistas muscarínicos.
Tratamiento del glaucoma.

Activación de los tractos gastrointestinal y urinario tras una operación

Tratamiento de ciertos defectos del corazón por disminución de su actividad mus-


cular y de su velocidad.

1.7.2. Agonistas nicotínico.


Tratamiento de la miastenia gravis (la miastenia es una enfermedad neuromuscu-
lar autoinmune y crónica caracterizada por grados variables de debilidad de los

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Capítulo 1 Adrenalina

músculos esqueléticos (los voluntarios) del cuerpo). La denominación proviene del


latín y el griego, y signica debilidad muscular grave.

En individuos sanos produce la muerte.

1.8. Usos clínicos de los antagonistas colinérgicos


Reducción de las secreciones salivares y gástricas.

Reducción de la motilidad del tracto GI (TGI) y urinarios por relajación del múscu-
lo liso.

Dilatación de las pupilas de los ojos.

Efectos sobre el SNC.

1.8.1. Usos clínicos.


Desactivación del TGI y urinario durante operaciones quirúrgicas.

Exámenes oftálmicos

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Para contrarrestar el envenenamiento por acetilcolinesterasas.

1.9. Antagonistas muscarínicos.


1.9.1. Atropina.
La atropina se obtiene de las raíces de la belladona (Atropa belladonna ) y se utilizaba
para dilatar las pupilas de las mujeres para parecer más bellas (de ahí el nombre de
belladona). Clínicamente se ha utilizado para disminuir la motilidad del TGI y para
contrarrestar el envenenamiento por acetilcolinesterasas. En la planta la sustancia es
la S-(-)-hiosciamina pero al tratarla con una base poderosa se obtiene la racemización
(±)-Atropina.

14
1.9 Antagonistas muscarínicos.

La atropina tiene un estereocentro (*) y por lo tanto son posibles dos enatiómeros.
Generalmente , los productos naturales existen exclusivamente como un único enantió-
mero. Esto también es cierto para la atropina, que esta presente en las especies de plantas
Solanaceae como un único enantiómero llamado (S)-(-)-hiosciamina. Sin embargo, tan

pronto como el producto natural se extrae en solución, el estereocentro se racemiza por


lo que la atropina se obtiene como mezcla racémica y no como único enantiómero. El
estereocentro de la atropina se racemiza fácilmente ya que se encuentra contiguo a un
grupo carbonilo, por lo que el protón unido al estereocentro es ácido y se sustituye
fácilmente.

1.9.2. Hioscina.
La (±)-astrocina, (S)-(-)-escopolamina o hioscina se obtiene a partir del estramonio
y su estructura es similar a la de la Atropina. La hioscina se ha utilizado para tratar el
mareo.

Estos dos compuestos pueden unirse y bloquear al receptor colinérgico; sin embargo,
a primera vista, no se parecen en nada a la AcC, Si miramos más detenidamente, se

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Capítulo 1 Adrenalina

puede ver un nitrógeno básico y un grupo ester, y si superponemos el esqueleto de la


AcC sobre el de la atropina, se comprueba que las distancias entre el ester y el nitrógeno
de ambas moléculas son similares.

Sin embargo, existe el problema de que el nitrógeno de la atropina no tiene carga,


mientras que el de la acetilcolina es cuaternario y tiene carga positiva. Ello implica que
el átomo de nitrógeno de la atropina se protona cuando se une al receptor colinérgico.

1.10. Análogos estructurales basados en la Atropina.


La elevada lipolia, tanto d la atropina como de la hioscina, permite que atraviesen
la BHE distribuyéndose ecazmente en el SNC, en dónde originan diversos síntomas
de estimulación, que pueden llegar a alucinaciones; estos efectos secundarios limitan en
gran medida su uso como antiespasmódicos y antiulcerosos. Por esta razón, los primeros
derivados semisintéticos fueron sales de amonio cuaternario o N-óxidos de amina. Aunque
la cuaternización no aumenta necesariamente la acción, reduce la penetración en el SNC
y reduce la absorción gastrointestinal (son poco liposolubles), favoreciendo la acción local
en el aparato digestivo.

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1.11 Principales anticolinérgicos de síntesis. REAs.

1.11. Principales anticolinérgicos de síntesis. REAs.


Los anticolinérgicos (atropínicos) sintéticos se diseñaron a partir del modelo natural
de la atropina (por escisión de los ciclos y simplicación), o bien a partir de la propia
AcC, por introducción de grupos bloqueantes, voluminosos y lipofílicos en su porción
de ester acético.

Las características estructurales comunes de los antimuscarínicos pueden reunirse en


la siguiente gura, después de girar la estructura 180º:

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Capítulo 1 Adrenalina

Este esquema corresponde también a otros grupos de fármacos, por lo que cada mo-
lécula de un anticolinérgico de síntesis, además de su acción antimuscarínica, presenta
otras en mayor o menor grado: estímulo o depresión del SNC, antihistamínica, anestésica
local, etc.

Teoría del sintón

Para tener una buena desconexión es necesario, pensar un mecanismo lógico. Un sin-
tón es un fragmento, normalmente un ión producido en una desconexión, pero si en
forma de un equivalente sintético, que actúe por medio de ese sintón.

Unadesconexión es una operación analítica que consiste en la rotura de un enlace,


es la operación inversa a una reacción química. Un equivalente sintético es un reactivo
que desempeña la función del sintón.

18
1.12 Antimuscarínicos M2.

1.12. Antimuscarínicos M2.


Son compuestos de síntesis estructuralmente relacionados con la AcC. Incorporan una
zona accesoria de elevado volumen y lipolia en la proximidades del grupo ester, como
se había puesto de maniesto en los alcaloides relacionados con la atropina. Pueden

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Capítulo 1 Adrenalina

asimismo presentar sustituyentes voluminosos sobre el átomo de nitrógeno, lo que pone


de maniesto la presencia de zonas complementarias hidrófobas a ese nivel. Estructu-
ralmente se clasican en ésteres de aminoalquilo, aminopropanoles y aminoamidas. Las
estructuras generales de estas familias de fármacos se indican a continuación.
En todos los casos la cuaternización del átomo de nitrógeno conduce a compuestos
desprovistos de acción central.

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1.12 Antimuscarínicos M2.

1.12.1. Síntesis de la Adifenina.


La adifenina es un derivado del difenilmetano

1.12.1.1. Reacción de carbonatación.

Reacción con derivados de Litio (muy electropositivos) se usa más que los mag-
nesianos:

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Capítulo 1 Adrenalina

1.12.1.2. Preparación del ácido difenilacético.

Equivalente sintético: reactivo que desempeña la función de un sintón. En la si-


guiente imagen se muestra la desconexión más favorable de un alcohol terciario:

22
1.12 Antimuscarínicos M2.

1.12.2. Síntesis de Cliclopentolato.

1.12.2.1. Reacción con el magnesiano.

La última reacción no se produce porque el grupo isopropilo es tan voluminosos que


permite la introducción de un grupo metil, pero no podemos introducir los 3 grupos
metilo del isopropilo porque no hay espacio. Tamaño relativo del Terbutilo ≈ Yodo.
Un magnesiano en general es una especie en la que la fracción carbonata es δ − y el
+
Mg es δ , como metal que es reacciona con el carbonilo y da el alcohol.
Un magnesiano posee basicidad (emparentado con nucleolia). Aunque CH3 MgBr tie-
ne carácter básico, debido a impedimentos estéricos el carácter nucleofílico queda eclip-
sado pero se mantienen sus propiedades básicas. Los magnesianos actúan más de base y
se conocen como reactivo de Ivanov

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Capítulo 1 Adrenalina

1.12.2.2. Obtención del ácido carboxílico del ciclopentolato.

1.12.2.3. Parte aminoalcohol. (Molécula fácilmente accesible).

Amina carácter nucleólo además de básico.

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1.12 Antimuscarínicos M2.

Cl halógeno, excelente grupo saliente

Hay un espacio que permite desplazar el par de electrones de l N al Cl

Obtención del aminoalcohol:

1.12.3. Síntesis de Piperidolato.

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Capítulo 1 Adrenalina

1.12.3.1. Obtención del aminoalcohol.

Éteres, puntos débiles:

Formación de hidroperóxido, (muy peligroso), explosivos. Por evaporación del éter.

Se pueden abrir en presencia de ácidos fuertes. (HBr)

1.12.4. Síntesis del Trihexifenidilo

El alcohol, terciario se puede obtener por magnesiano y cetona.

26
1.12 Antimuscarínicos M2.

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Capítulo 1 Adrenalina

1.12.5. Síntesis de Isopropamida.

1.13. Estructura del receptor nicotínico.


Formado por dos unidades proteicas embebidas en la membrana plasmática. Las dos
subunidades conforman un canal iónico. Hay un total de 5 subunidades 2 α, β , γ y δ.
Las 2 subunidades α hay zonas de interacción con AcC se abre el canal iónico y se
produce el ujo de iones correspondiente. El canal iónico puede estar abierto o cerrado,
+ +
permitiéndoles o no el paso a los iones Na y K .

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1.14 Fármacos agonistas sobre los receptores nicotínicos.

1.14. Fármacos agonistas sobre los receptores


nicotínicos.
El primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los receptores nicotíni-
cos de la unión neuromuscular fue el cloruro de turbocurarina, principio activo contenido
en el curare, extracto de la planta Chonchodendron tometosum, utilizada por los indios
amazónicos en las artes de caza por sus propiedades paralizantes. La turbocurarina es
una estructura rígida que tiene cargas positivas pero es lipofílica y que actúa debido a
su volumen como bloqueante.

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Capítulo 1 Adrenalina

El curare es en realidad, una mezcla de compuestos, y el principio activo (turbocura-


rina) no fue asilada hasta el año 1935. La determinación de su estructura llevó todavía
más tiempo y no se estableció hasta el año 1970. La turbocurarina se utilizó clínicamente
como bloqueante neuromuscular; sin embargo, presenta efectos secundarios..
Un problema de la turbocurarina es la ausencia de la agrupación ester, con lo que no
se explicará su fuerte acción bloqueante sobre el receptor nicotínico. Hoy en día se sabe
que la acción bloqueadora de la turbocurarina, así como la de los análogos sintéticos
con estructura de sal de amonio doble, radica en la presencia de dos centros catiónicos
separados por 1.4nm (distancia nicotínica en las uniones neuromusculares) que permiten
el anclaje de la molécula sobre uno de los lugares de unión de la AcC y sobre una zona
accesoria en la que, probablemente se halla presente un residuo de cisteína, situando a
una distancia de 0,9-1,2 nm.

30
1.14 Fármacos agonistas sobre los receptores nicotínicos.

La distancia entre los dos átomos de N cargados positivamente es crucial para la


actividad. En consecuencia, los análogos que mantegan esta distancia deberían ser buenos
antagonistas.

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Capítulo 1 Adrenalina

1.14.1. Decametonio y suxametonio.


Decametonio es un análogo de la turbocurarina. Es una molécula lineal y como tal
es capaz de un gran número de conformaciones. La conformación totalmente extendida
tendría los átomos de N separados por una distancia de 1,35nm, que es análogo a la
distancia análoga de la turbocurarina (1.4nm).

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1.14 Fármacos agonistas sobre los receptores nicotínicos.

El fármaco se une fuertemente a los receptores nicotínicos pero, presenta varias des-
ventajas: cuando se une al R de AcC, actúa como agonista y no como antagonista. En
otra palabras, activa el R y ello conduce a una breve contracción del músculo. Una vez
que ha pasado ese efecto el fármaco permanece unido al R (bloqueando el acceso de
AcC) y actúa entonces como antagonista. Desafortunadamente se une muy fuertemente
y como consecuencia los pacientes tardan mucho tiempo en recuperarse de sus efectos.
Tampoco es completamente selectivo para la unión neuromuscular y presente efectos so-
bre los R de AcC en el corazón. Ello conduce a una disminución en la frecuencia cardiáca
(bradicardia) y una caída de la presión sanguínea.
Como la molécula de decametonio es muy estable, se pensó en introducir alguna
forma de inestabilidad en el fármaco y esto se consiguió introduciendo grupos esteres en
la cadena mientras que se mantenía la distancia correcta entre los átomos de nitrógeno
cargados positivamente: de esta forma se diseño el suxametonio.

Los grupos ésteres son susceptibles de hidrólisis química y enzimática, una vez que
tiene lugar la hidrólisis la molécula no puede unirse al receptor y se hace inactiva. Los
fármacos diseñados para que se metabolicen a través de una ruta sencilla y no oxidativa
se conocen como fármacos blandos. El concepto de fármaco blando es opuesto al de pro-
fármaco; un fármaco blando es un agente activo diseñado para que se inactive de forma
controlada y predecible, mientras que un profármaco es un compuesto inactivo para el
que puede preverse una ruta de activación sencilla y controlada. El suxametonio tiene
una duración de acción de solo 15-10 minutos, pero presenta otros efectos secundarios
sobre los ganglios autónomos.

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Capítulo 1 Adrenalina

1.14.2. Atracurio
El diseño del atracurio se baso en las estructuras de la tubocurarina y el suxametonio.
Es superior a ambos ya que carece de efectos secundarios cardíacos y rápidamente se
degrada en la sangre.

Esta rápida degradación permite al fármaco ser administrado por vía intravenosa. La
rápida degradación se diseño incorporando un mecanismo de autodestrucción. Al pH
de la sangre (7,4) la molécula puede sufrir una eliminación de Homan. Una vez que
esto ocurre, el compuesto se desactiva ya que pierde la carga positiva sobre el átomo de
nitrógeno.

Las características del atracurio son las siguientes:

El espaciador: la cadena de 13 unidades atómicas que conecta los dos centros


cuaternarios.

Las unidades bloqueadoras: las estructuras cíclicas en ambos extremos de la mo-


lécula bloquean el lugar del R de la AcC.

34
1.15 Anticolinesterasas y acetilcolinesterasas.

Los centros cuaternarios.

La eliminación de Homan: esta eliminación normalmente requiere condiciones al-


calinas fuertes y altas temperaturas. Sin embargo, si un grupo atrayente de electros
+
esta presente en el carbonoβ con respecto al N (como es el grupo acetato) permite
que la reacción proceda bajo condiciones mucho más suaves. El grupo atrayente
de electrones incrementa la acidez de los átomos de hidrógeno en el C en β, de tal
forma que se pierden fácilmente.

1.15. Anticolinesterasas y acetilcolinesterasas.


1.15.1. Centro activo de la acetilcolinesterasa.
El diseño de acetilcolinesterasas depende de la forma del lugar activo del enzima, de
las interacciones de enlace involucrados en la AcC y nalmente del mecanismo de la
hidrólisis.

1.15.1.1. Interacciones de enlace en el lugar activo.


Hay dos áreas importante que han de tenerse en cuenta: el lugar de unión aniónico y
el lugar de unión del ester.

La AcC se une al enzima colinesterasa mediante:

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Capítulo 1 Adrenalina

Un enlace iónico a un residuo de ácido aspártico (Asp).

Un enlace de hidrógeno a un residuo de Tirosin (Tyr).

Los residuos de histidina y de serina en el lugar catalítico están implicados en el meca-


nismo de la hidrólisis.

1.15.1.2. Mecanismo de la hidrólisis


La histidina actúa como catalizador ácido base, mientras que la serina juega el papel
de nucleólo. Normalmente un alcohol alifático es un nucleólo pobre y de hecho la
serina es incapaz de hidrolizar un ester. Sin embargo el hecho de que la histidina este
próxima para ejercer el papel de agente catalítico ácido base compensa con creces el
inconveniente.

1.15.2. Fármacos anticolesterásicos.


Hay dos tipos: carbamatos y agentes organofosforados.

1.15.2.1. Carbamatos.
Fisostigmina

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1.15 Anticolinesterasas y acetilcolinesterasas.

Relaciones SARs:

El grupo carbamato es esencial para la actividad.

El anillo bencénico es importante.

El N pirrolidínico (que esta ionizado a pH de la sangre) es importante.

Mecanismo de hidrólisis. El mecanismo de hidrólisis de la acetilcolinesterasa, la pre-


sencia del grupo carbamato conduce a la carbamoilación del resto de serina en el centro
activo del enzima de acuerdo con un mecanismo muy parecido al representado en la
siguiente gura:

37

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Capítulo 1 Adrenalina

La hidrólisis del resto carbamato unido a la serina es extremadamente lenta, siendo


la velocidad de hidrólisis de la sostigmina 40·10
6
veces más lenta que la de la AcC. El
lugar activo de la acetilcolinesterasa se bloquea porque el complejo carbamoil-enzima
está estabilizado debido a que el nitrógeno suministra un par de electrones al grupo
carbonilo mediante efecto mesómero drásticamente reduce su carácter electrófílico.

Análogos de la sostigmina.

Miotina. Presenta el grupo carbamato necesario, el anillo aromático y una amina ter-
ciaria. Es activa como antagonista, pero presenta las siguientes desventajas:

Es susceptible a la hidrólisis química.

Puede atravesar la BHE como base libre (efectos indeseables).

Neostigmina. La neostigmina se diseño para evitar los problemas anteriores:

Tienen un átomo de nitrógeno cuaternario con lo que hay posibilidad de que se


forme la base libre

Tiene un grupo dimetilcarbamato (en lugar de un grupo metilcarbamato) con lo


que es más estable frente a la hidrólisis.

38
1.15 Anticolinesterasas y acetilcolinesterasas.

El mecanismo 1 implica una sustitución nucleofílica por agua. La velocidad de


reacción depende del carácter electrofílico del grupo carbonilo y si éste está dismi-
nuido, también se enlentece la velocidad de hidrólisis. La presencia de un metilo
sobre el átomo de N ejerce un efecto dador de electrones por efecto inductivo, in-
crementa la densidad electrónica sobre el N y ello produce una mayor interacción
del par electrónico del N con el grupo carbonilo

El mecanismo 2 es una fragmentación que implica la pérdida del grupo fenólico


antes de la adición de agua.

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Capítulo 1 Adrenalina

El mecanismo 2 requeriría la pérdida de un protón del átomo de nitrógeno. Si se


sustituyera este H por un grupo metilo se inhibiría la reacción ya que el mecanismo
requeriría la pérdida de un grupo metilo, que es un proceso altamente desfavorable.
La neostigmina se utiliza oralmente en el tratamiento de la miastenia gravis.

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1.15 Anticolinesterasas y acetilcolinesterasas.

1.15.2.2. Compuestos organofosforados.

Gases neurotóxicos.

Ambos agentes inhiben a la acetilcolinesterasa por fosforilación irreversible del residuo


de serina del centro activo.

La toxicidad de estas sustancias se debe a que inhiben reversiblemente a la acetilcoli-


nesterasa por fosforilación del residuo de serina en el centro activo. El aducto fosforilado

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Capítulo 1 Adrenalina

es extremadamente resistente a la hidrólisis, con lo que el enzima está permanentemente


activado. La AcC no se hidroliza con lo que el sistema colinérgico esta continuamente
estimulado. Esto da lugar a una contracción permanente esquelética que conduce a la
muerte. El ecotiopato se diseño para que se jará con más exactitud a la región aniónica
del centro activo por medio del grupo amonio cuaternario. Se utiliza en medicina en
forma de gotas para los ojos para el tratamiento del glaucoma. Se hidroliza lentamente
en cuestión de días.

Insecticidas. El insecticida Paratión no es tóxico comparado con los gase neurotóxicos,


ya que el doble enlace (P=S) impide que esta molécula inhiba al enzima acetilcolineste-
rasa. Por otra parte los compuestos equivalentes que contienen el doble enlace (P=O),
son letales.

Afortunadamente en los mamíferos no hay rutas metabólicas que puedan convertir el


doble enlace P=S en otro doble enlace P=O; sin embargo, tal ruta existe en los insectos,

42
1.15 Anticolinesterasas y acetilcolinesterasas.

por lo que en estas especies el paratión y el malatión actúan como profármacos. Se


metabolizan por desulfuración oxidativa para dar anticolinesterasas activas que se unen
irreversiblemente al enzima anticolinesterasa de los insectos y conducen a la muerte.

Pralidoxima: un antídoto de los derivados organofosforados. La pralidoxima re-


presenta uno de los mejores ejemplo de diseño racional de fármacos. Es un antídoto
por el envenenamiento por organofosforados. En este caso el problema es encontrar un
fármaco que desplace a la molécula organofosforada de la serina ya que se requiere la
hidrólisis del enlace fosfato-serina que es un enlace fuerte. Por lo tanto se requiere un
nucleólo más fuerte que el agua.

Los resultados fueron espectaculares ya que la pralidoxima mostró una potencia como
6
antídoto 10 veces mayor que la hidroxilamina.
Debido a que la pralidoxima tiene un N cuaternario se encuentra cargada permanen-
temente y no atraviesa la BHE para acceder al sistema nervioso central. Ello implica que
el antídoto no puede actuar sobre ningún enzima que halla sido inhibido en el cerebro.
El Pro-2-pam es un profármaco que soluciona este problema, como amina terciaria es
sucientemente apolar, puede atravesar la BHE y una vez en el cerebro es oxidada a
pralidoxima.

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Capítulo 1 Adrenalina

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Capítulo 2

Noradrenalina.

Índice
2.1. Sinápsis Adrenérgica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.2. Fármacos de acción sobre la biosíntesis (Falsos transmisores). 46
2.3. Fármacos que afectan a la liberación de la NA almacenada. 47
2.4. Adrenérgicos indirectos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.5. Adrenérgicos directos (Agonistas postsinápticos). . . . . . . 53
2.5.1. Síntesis del salbutamol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2.6. Bloqueadores Adrenérgicos β . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
2.7. Bloqueantes adrenérgicos α. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
2.7.1. Benzodioxanos y otros heterociclos de síntesis. Imidazolinas. . . 64

45

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Capítulo 2 Noradrenalina.

2.1. Sinápsis Adrenérgica.


Las terminaciones nerviosas postganglionares simpáticas se ramican en su extremo y
entran en contacto con el órgano efector (músculo liso, en general)a través de una serie
de varicosidades.
Podemos mimetizar o bloquear la acción de la NA (Noradrenalina) a distintos niveles:

1. Biosíntesis.

2. Liberación.

3. Almacenamiento en vesículas.

4. Actuación sobre los receptores

5. Metabolismo (de inactivación) por los enzimas monoaminooxidasa (MAO) y catecol-


O-metiltransferasa (COMT).

6. Recaptación.

2.2. Fármacos de acción sobre la biosíntesis (Falsos


transmisores).
La biosíntesis de las catecolaminas neurotransmisoras parte del aminoácido L-tirosina

Se conocen como compuestos capaces de inhibir cada uno de estos pasos, aunque muy
pocos pueden tener utilidad clínica. La modicación molecular que ha mayor éxito es la
introducción de un grupo metilo en posición α del aminoácido.

46
2.3 Fármacos que afectan a la liberación de la NA almacenada.

La α-metiltirosina inhibe a la tirosina hidroxilasa en el primer paso que es


el paso determinante de la velocidad de la secuencia y por consiguiente, el paso
ideal para la inhibición. Aunque no es útil en clínica, se emplea como fármaco de
experimentación.

La α-metildopa es un inhibidor competitivo de la L-dopa descarboxi-


lasa; es un sustrato de dicho enzima, aunque su descarboxilación es más len-
ta que en la Dopa. Al transformase en α-metildopamina y posteriormente en
α-metilnoradrenalina se origina un falso transmisor. Son sustancias que nor-
malmente no se sintetizan en las terminaciones nerviosas, pero que son capaces
de acumularse por los mismos procesos de transporte, liberarse bajo el efecto del
impulso nervioso y actuar sobre los receptores postsinápticos, aunque con menor
potencia que el compuesto natural. En consecuencia el almacenamiento de un fal-
so neurotransmisor llevará a la reducción del impulso que traviesa la sinápsis. La
metildopa puede utilizarse como antidepresivo.

El enzima dopamina-β -hidroxilasa puede inhibirse mediante compuestos co-


mo el disulfurano, un bloqueador poco especíco de los enzimas oxidantes.

2.3. Fármacos que afectan a la liberación de la NA


almacenada.
El alcaloide reserpina es un fármaco capaz de vaciar la NA almacenada en el interior
de la neurona (no se conoce el mecanismo bioquímico), con lo que el neurotransmisor
queda expuesto a la oxidación por la MAO y acaba agotándose al cabo de un cierto
tiempo.

47

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Capítulo 2 Noradrenalina.

La MAO que se conoce desde 1928, es un enzima oxidante que transforma aminas
primarias no sustituidas en α, para dar aldehídos.
La transmisión adrenérgica quedará interrumpida a causa de la falta de NT en las
terminaciones presinápticas. Éste es el fundamento de la acción hipertensiva de la re-
serpina, que va acompañada de un importante efecto sedante (depresión del SNC). Se
ha conseguido, mediante modicación molecular una cierta separación de las acciones
hipotensora y sedante; así, la mediodespidina es un fármaco de síntesis equipotente a la
reserpina como hipotensor pero escasamente sedante.

Otro fármaco que parece vaciar a la NA almacenada en el interior de la neurona es la


guanetidina. La principal ventaja sobre la reserpina estriba en que no produce depresión
del SNC, ya que no atraviesa la BHE, dad su fuerte carga iónica positiva. La guanetidina
es un agente antihipertensivo que actúa interriendo la transmisión adrenérgica. Puede
prepararse a partir de la ciclopentanona, vía una transposición de Beckmann.

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2.3 Fármacos que afectan a la liberación de la NA almacenada.

La guanetidina provoca primero una reacción hipertensiva a la que sucede una hipo-
tensión de larga duración; se emplea en casos de hipertensión grave y maligna.

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Capítulo 2 Noradrenalina.

La guanidina es una base orgánica extremadamente fuerte comparado con la sosa


(no comparado con el N-butillitio que es mucho más básico). Este grupo suele estar
protonado por lo que es más hidrofílica por eso no accede al SNC.

Reducción de la Amida a amina.

50
2.4 Adrenérgicos indirectos.

2.4. Adrenérgicos indirectos.


Se denominan estimulantes o agonistas adrenérgicos indirectos a aquellos compuestos
que no se unen a los receptores adrenérgicos, pero que estimulan la transmisión simpática
porque provocan un aumento de la concentración de NA que alcanza dichos receptores.
En general, no obstante, es poco frecuente que el modo de acción sea estrictamen-
te directo o indirecto; dada la semejanza estructural de los agonistas de ambos tipos,
es frecuente que estos fármacos presenten una acción mixta. Además, muchos de los
compuestos con acción adrenérgica indirecta (especialmente los menos polares) son tam-
bién estimulantes del SNC; en varios casos se emplean clínicamente como anoréxicos o
depresores del apetito y como falsos transmisores; en cada compuesto concreto podrá
predominar una u otra de tales acciones.

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Capítulo 2 Noradrenalina.

La efedrina natural es el isómero D-(-)-eritro, que es 36 veces más potente que la


D-(-)-pseudoefedrina. De ellos derivan compuestos sintéticos de acción indirecta o mixta
como:

Observense las diferencias estructurales más importantes entre los adrenérgicos indi-
rectos y la NA:

1. No tienen OH fenólico (más apolares) en 3 y 4 (la hidroxianfetamina es de acción


mixta). Esto aumenta su absorción oral y la penetración en el SNC, de forma que
la mayoría (anfetaminas, fenterminas) son estimulantes centrales.

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2.5 Adrenérgicos directos (Agonistas postsinápticos).

2. En general carecen de grupo OH bencílico, aunque algunos (efedrina, propadina)


todavía lo presentan. Los que tienen el OH son siempre menos estimulantes del
SNC por ser más polares.

3. Los adrenérgicos indirectos suelen presentar un grupo metilo en alfa del nitrógeno
(y a veces 2). Este grupo metilo, equiparable al que se encuentra en la metildopa
que da el falso transmisor α-metilnoradrenalina, reduce notablemente la acción
directa, a la vez que aumenta la ecacia oral porque evita la degradación del
fármaco por la MAO y aumenta la lipolia de la amina. Un grupo metilo en beta
elimina la actividad.

4. El grupo fenilo puede remplazarse por otros anillos aromáticos e incluso cicloalca-
nos:

2.5. Adrenérgicos directos (Agonistas


postsinápticos).
El primer fenómeno postsináptico que ocurre durante la transmisión nerviosa adre-
nérgica es la unión de la norepinefrina a sus receptores.

La modicación que resultó más interesante fue la sustitución en el átomo de nitró-


geno. Las catecolaminas tienen una acción dual sobre los tejidos: un efecto contráctil,
llamado α, y otro de relajación, llamado β. Se estableció la existencias de dos tipos de
receptores adrenérgicos, denominados también αy β , responsables en primera aproxima-
ción de aquellas acciones excitatoria e inhibitoria.

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Capítulo 2 Noradrenalina.

Se denomina receptor αal que tiene sensibilidad decreciente A>NA>IP.

Se denominan receptores β al que tiene sensibilidad decreciente IP>A>NA.

Los receptores adrenérgicos α intervienen predominantemente en la excitación del múscu-


lo liso. Los β -adrenérgicos se asocian con la inhibición del tono del músculo liso (vaso-
dilatación y broncodilatación) incluso con la del intestino y el estímulo del miocardio
La adrenalina es un potente estimulante a la vez de αy β . Eleva la presión sanguínea,
porque produce un aumento de la actividad cardiáca:

Efecto inotrópico positivo (energía de la contracción muscular)

Efecto cronotrópico positivo (frecuencia de la contracción).

La NA es un potente vasoconstrictor por acción predominantemente α; se emplea en


algunos casos agudos de hipotensión por trauma, hemorragia y depresión vasomotora.
El isoproterenol (isoprenalina) estimula preferentemente los receptores β , por lo que se
observa broncodilatación y un aumento del ritmo cardíaco; se emplea consecuentemente
como antiasmático y como estimulante cardíaco en urgencia.
Hoy se conocen subtipos de receptores β : β1 , β2 y β3 .

β1 : localizados en el corazón y en el intestino delgado.

β2 : localizados en los bronquios y en los vasos (lecho vascular).

β3 : estimulan el metabolismo de los carbohidratos e incrementan su velocidad


metabólica.

En consecuencia existen dos tipos de adrenomiméticos:

1. Los α-adrenérgicos, cuyo prototipo es la NA.

2. Los β- adrenérgicos, cuyo prototipo es la IP.

Los agonistas que presentan un mayor interés práctico son los que poseen selectividad
β2 , de utilidad para el tratamiento del asma por ser broncodilatadores y al parecer, más
útiles por carecer de efectos sobre el corazón y la presión sanguínea, como por ejemplo,
la isoetarina y el salbutamol.

54
2.5 Adrenérgicos directos (Agonistas postsinápticos).

El uso clínico fundamental de los agonistas adrenérgicos es para el tratamiento del


asma. La activación de los adrenorreceptores β2 causa la relajación de la musculatura
lisa de los bronquios, con los que se ensanchan las vías respiratorias. El salbutamol

(Ventolin
r) se introdujo en 1969 para el tratamiento del asma, y es un análogo del
neurotransmisor NA (estructura catecólica que contiene dos grupos fenólicos en orto).
Uno de los problemas que presentan los compuestos catecólicos es la metilación me-
tabólica del OH fenólico en meta con respecto a la cadena lateral. Si ambos grupos
fenólicos están implicados en enlaces de hidrógeno con el receptor, la metilación de uno
de ellos imposibilita este tipo de enlace y hace al compuesto inactivo. Por ejemplo, el
análogo de la NA presenta actividad antiasmática, pero su efecto es corto, debido a que
el compuesto se metaboliza rápidamente al éter metílico inactivo.
La eliminación del grupo -OH fenólico en meta o su sustitución por un grupo metilo
evita su metabolización pero, también impide la interacción a través de un enlace de
hidrógeno con el lugar de unión al receptor. Para resolver este problema se pensó separar
el OH vulnerable del anillo aromático, intercalando entre ambos un átomo de carbono
y con ello se consiguió que el compuesto resultante no fuera reconocido por el enzima
metabólico y que, al mismo tiempo, pudiera seguir formando el importante enlace de
hidrógeno con el receptor.

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Capítulo 2 Noradrenalina.

Afortunadamente el recptor es bastante condescendiente con respecto a la posición


del grupo OH que origina el enlace de hidrógeno: es interesante remarcar que el grupo
hidroxietilo, es también, aceptable para el establecimiento del correspondiente enlace; sin
embargo, cuando el OH se une a un resto alquílico mayor, éste ya es demasiado grande
como para encajar.

Estos resultados nos demuestran que es mejor considerar una región dentro del lugar
de unión al receptor como un volumen disponible, antes que imaginarlo como un punto,
con lo que se puede diseñar un fármaco de tal forma que el grupo de unión se puede
posicionar en cualquier parte del volumen disponible.

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2.5 Adrenérgicos directos (Agonistas postsinápticos).

2.5.1. Síntesis del salbutamol.

2.5.1.1. Transposición de fries.

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Capítulo 2 Noradrenalina.

Por lo que se reere a los fármaco agonistas adrenérgicos directos, pueden tener tam-
bién una gran relación estructural con los neurotransmisores NA o A pero este hecho
no es tan restrictivo como en el caso de los agonistas β. Así encontramos compues-
tos de acción directa (o al menos mixta) que carecen de algunos hidroxilos fenólicos,
del OH bencílico o incluso presentan estructuras completamente distintas a las de las
catecolaminas, como es el caso de los derivados de la imidazolina.

58
2.6 Bloqueadores Adrenérgicos β .

2.5.1.2. Formación del anillo de 5 miembros.

2.6. Bloqueadores Adrenérgicos β .


El primer bloqueador β -adrenérgico lo introdujeron Powell y Slater en 1958 con el
nombre de dicloroisoproterenol, 1.(3,4-diclorofenil)-2-isopropilaminoetanol.

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Capítulo 2 Noradrenalina.

No obstante, el dicloroisoproterenol no es un bloqueador β puro, sino un agonista


parcial (el agonista parcial tiene anidad por los receptores y los ocupa pero solo ejerce
una actividad intrínseca parcial. Pro consiguiente, los receptores están ocupados y no
pueden reaccionar con el agonista), lo que redujo notablemente su valor como posible
fármaco antihipertensivo.
En 1962 Black introdujo una nueva variación estructural, el pronetalol, 1-(2-naftil)-2-
isopropilaminoetanol, preparo en una secuencia idéntica a partir de la 2-naftilmetilacetona.

A pesar de que el pronetalol resultó más activo que el dicloroisoproterenol y carente


de agonismo parcial, su utilidad fue muy escasa, ya que provocó el desarrollo de ciertos
tumores en animales, lo que obligó a su retirada. En 1964 se reemplazó por un nuevo
fármaco, el propanolol, de diez a veinte veces más activo, bloqueador puro y no tumori-
génico. Además, su síntesis es muy sencilla a partir del 1−naftol o α−naftol.

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2.6 Bloqueadores Adrenérgicos β .

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Capítulo 2 Noradrenalina.

El propanolol habría de convertirse en el bloqueador β de uso más extendido, como


agente contra la angina de pecho (falta de riego sanguíneo), antiarrítmico y vasodilatador
periférico. Además ha sido modelo para una innidad de ariloxipropanolaminas, familia
estructural que se incluye la totalidad de los bloqueadores β− adrenérgicos empleados
clínicamente en la actualidad. La investigación en este campo, ha sido muy activa porque
la utilidad de tales fármacos no queda limitada a las arritmias cardíacas, sino que alivian
el dolor en el angor pectoris o angina de pecho (isquemia transitoria, no hay necrosis
y no deja secuelas) y el infarto de miocardio (hay necrosis y por tanto, deja secuelas9;
parece ser que también pueden prevenir el infarto de miocardio. Los β−bloqueantes se
usan asimismo, generalmente en combinación con otros fármacos, en el control de la
hipertensión, glaucoma y arritmias.
Las principales contraindicaciones de los bloqueadores β ocurren en enfermos con ma-
nifestaciones bradicárdicas (lentitud anormal del pulso) y en enfermos de asma, ya que
producen broncoconstricción. Este último problema se resuelve mediante el uso de β−
bloqueantes selectivos por los receptores cardíacos β1 . El propanolol es un bloqueador
mixto β1 y β2 .
El practolol es un fármaco que, a las dosis capaces de bloquear a los receptores
β1 cardíacos, ejerce un efecto mucho menor sobre los receptores β2 de los bronquios.

62
2.7 Bloqueantes adrenérgicos α.

A diferencia de la cardioselectividad , que es una característica deseable cuando se tra-


tan pacientes cardíacos propensos al espasmo bronquial, la preparación de antagonistas
selectivos β2 notiene otro interés que el puramente teórico en investigación farmacéutica,
o bien para la determinación de las REAs.

2.7. Bloqueantes adrenérgicos α.


Los bloqueadores α se conocen y se emplean en los trastornos cardiovasculares des-
de mucho antes que los antagonistas β. A diferencia de estos, que presentan una gran
homogenici9dad estructural, los antagonistas α− adrenérgicos son compuestos con es-
tructuras muy diversas, lo que hace pensar que el receptor adrenérgico αpresente más
de una zona capaz de interaccionar con fármacos y de bloquearse con ellos.
Los bloqueadores α se dividen en :

Antagonistas competitivos de la NA y la A:

1. Alcaloides del cornezuelo del centeno, especialmente los dihidrogenados.

2. Yohimbina y alcaloides relacionados

3. Benzodioxanos y otros fármacos de estructura diversa.

4. Diversas imidazolinas 2-sustituidas.

1 y 2 casi en desuso.

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Capítulo 2 Noradrenalina.

Antagonistas no competitivos de la NA, especialmente las β−haloetilaminas, capa-


ces de alquilar irreversiblemente al receptor: son de escaso o nulo empleo terapéu-
tico (tienen valor teórico, ya que han permitido establecer un modelo de receptor
adrenérgico).

2.7.1. Benzodioxanos y otros heterociclos de síntesis.


Imidazolinas.
Los bloqueadores α(concretamente los α1 ) se han estudiado principalmente como fár-
macos hipertensivos. El sistema anular de benzodioxano (actualmente en desuso), asocia-
do a una agrupación aminometilo, tiene una potente acción bloqueadora α adrenérgica.
Compuestos como el piperoxano y el prosimpal son potentes antagonistas.

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2.7 Bloqueantes adrenérgicos α.

En general, lo benzodioxanos presentan estereoselectividad en su bloqueo α;por ejem-


plo, el isómero S (-) del prosimpal es unas seis veces más activo que la forma R (+). El
benzodioxano no es el único sistema heterocíclico que forma parte de los bloqueadores α.
Uno de los más importantes en la actualidad es la prazosina, 2-[4-(2-furoil)piperanzin-
1-il]-4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina

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Capítulo 2 Noradrenalina.

Observese la gran semejanza entre la tolazolina (bloqueador) y la nafazolina (simpa-


ticomimético).

Este par de fármacos constituye una de las pocas excepciones a la norma de que los
bloqueadores suelen ser compuestas cuya composición lipofílica es más voluminosa que
en los agonistas.
La fentolamina, otro bloqueador de este grupo, tiene una potencia superior a la de la
tolazolina

La tolazolina y la fentolamina son antihipertensores. Se emplean en el diagnóstico del


feocromocitoma, tumor de la médula suprarrenal que produce hipertensión por excesiva
secreción de adrenalina; la presencia del tumor se indica por el fuerte descenso de la
presión sanguínea después de administrar fentolamina o tolazolina.

66
Capítulo 3

Dopamina

Índice
3.1. Antiparkinsonianos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.1.1. Análogos conformacionalmente restringidos de la Dopamina. . . 69
3.2. Agonistas directos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.2.1. Dipivaloildopamina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
3.2.2. Inversión de la polaridad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
3.3. Inhibidores de la MAO y de la COMT. . . . . . . . . . . . . 73
3.4. Fármacos capaces de provocar la liberación de dopamina
de los lugares neuronales periféricos, a nivel presináptico. . 74
3.5. Otros agonistas dopaminérgicos. . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.6. Antagonistas dopaminérgicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
3.6.1. Neurolépticos tricíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

3.1. Antiparkinsonianos.
La base bioquímica de la enfermedad del Parkinson consiste en una deciencia de
dopamina en los ganglios basales, debida a la pérdida de células pigmentadas de la subs-
tancia nigra. Estas células sintetizan dopamina, que se transporta axonalmente hacia el
núcleo caudado y otros puntos del SNC, donde es esencial para el control de los movi-
mientos coordinados, entre otras funciones. La dopamina ha de mantener un equilibrio
con otro neurotransmisor , la AcC. Por tanto, el tratamiento moderno del Parkinson se
dirige a sustituir o provocar la liberación de dopamina, o bien a estimular sus receptores
cerebrales. con anterioridad se emplearon fármacos anticolinérgicos como antiparkinso-
nianos; estos reblandecían el equilibrio dopamina/AcC a base de reprimir la segunda y
de no reponer la primera.

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Capítulo 3 Dopamina

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3.2 Agonistas directos.

3.1.1. Análogos conformacionalmente restringidos de la


Dopamina.

Las modicaciones moleculares de la dopamina que se han estudiado son muy nume-
rosas. Por ejemplo, el 2-amino-6,7-dihidroxi-1,2,3,4.tetrahidronaftaleno es un agonista
dopaminérgico potente.

En la dopamina y la epinina habrá muchas conformaciones como consecuencia del


libre giro. Sin embargo, en la apomorna y en la última, la conformación es rígida: este
hecho se ha tomado como prueba de que la conformación activa de la dopamina es
antiperiplanar.

3.2. Agonistas directos.


La dopamina es muy hidróla, por lo que no se absorbe bien vía oral ni atraviesa la
BHE. En cambio, el aminoácido L-dopa se absorbe correctamente gracias a mecanismos
de transporte activo y, una vez en el cerebro, se descarboxila y origina la dopamina,
comportándose como profármaco de ésta.

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Capítulo 3 Dopamina

En la práctica es necesario asociar la L-dopa con inhibidores de la dopa-descarboxilasa


periférica, para evitar efectos secundarios, tales como la α−metilDOPA, la carbidopa o
la benserazida.

3.2.1. Dipivaloildopamina.
Recientemente se ha desarrollado una estrategia que permite el paso a través de la
BHE de la propia dopamina si ésta se encuentra latentizada de forma adecuada, en forma
de dipivaloildopamina (profármaco)

70
3.2 Agonistas directos.

La dipivaloildopamina sería lo bastante lipofílico como para atravesar la BHE, pero


al no ser retenido en el cerebro, su acción es breve. Además, la hidrólisis del profármaco
por esterasas plasmáticas produciría niveles periféricos de dopamina elevados, con la
correspondiente toxicidad

3.2.2. Inversión de la polaridad.


Otra estrategia se basa en que tenga lugar una reacción que invierta su polaridad,
impidiendo su salida. El sistema más estudiado se basa en la facilidad con que se trans-

71

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Capítulo 3 Dopamina

forman las dihidropiridinas en sales de piridinio, con intervención de oxido-reductasas


+
dependientes de NADP . Se ha utilizado para concentrar fármacos, de forma selectiva,
en el SNC.

Un profármaco más elaborado, en el que el grupo de amina primaria está también blo-
queado como amida del ácido 1-meti-1,4-dihidropiridina-3-carboxílico, presenta una es-
tructura también lipofílica que requiere dos reacciones hidrolíticas para su bioactivación
a dopamina. La fracción que se oxida en el cerebro se retiene en éste al no poder difundir
al plasma a través de la BHE. El otro producto de degradación del doble profármaco en
el SNC, la trigonelina, no es tóxico. La situación nal es una elevada concentración en
el cerebro (lugar de acción) y una concentración baja o nula en el plasma.

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3.3 Inhibidores de la MAO y de la COMT.

3.3. Inhibidores de la MAO y de la COMT.


La selegilina (N ,α−dimetil-N −propargilfenetilamina) que es un inhibidor selectivo
de la MAO-B (isoenzima que junto con la MAO-A oxidan monoaminas). De los dos
posibles enantiómeros, el eutómero es la R(-)-selegilina, ya que el enantiómero S se
metaboliza por desalquilación originando el estimulante metanfetamina, responsable del
efecto secundario del fármaco. Este isoenzima es la forma predominante en el cuerpo
estriado, y la encargada de la mayor parte del metabolismo oxidativo de la dopamina a
este nivel. A diferencia de los inhibidores inéspecicos de la MAO, la selegilina no bloquea
el metabolismo periférico de las catecolaminas, por lo que se puede tomar con levodopa,
lo que permite reducir la dosis de este fármaco. Además parece que puede proteger
a los enfermos de la pérdida de las restantes neuronas productoras de dopamina. Un
análogo cíclico a la selegilina es la rasagilina, un iMAO-B también útil en el Parkinson.
La mofegilina, otro iMAO-B, también se utiliza en el tratamiento del Parkinson.

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Capítulo 3 Dopamina

Otra forma de bloquear la degradación metabólica de la dopamina es con inhibidores


de la COMT, como la tolcapona. Este inhibidor reduce el metabolismo de la dopamina
en cerebro y potencia la acción de la levodopa pudiéndose reducir la dosis hasta un
tercio.

3.4. Fármacos capaces de provocar la liberación de


dopamina de los lugares neuronales periféricos,
a nivel presináptico.
Una tercera estrategia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson consiste
en el uso de los fármacos capaces de provocar la liberación de dopamina de los lugares
neuronales periféricos, a nivel presináptico. El único compuesto de este tipo con utilidad
clínica es la amantadina (1-aminoadamantano), empleado también como potente agente
antivírico.

74
3.4 Fármacos capaces de provocar la liberación de dopamina de los lugares neuronales periféricos, a nivel presiná

75

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Capítulo 3 Dopamina

3.5. Otros agonistas dopaminérgicos.


Otra alternativa es el uso de agonistas dopaminérgicos diferentes a la dopamina, de
entre los que destaca la apomorna. Se obtiene como producto de semisíntesis por
calefacción de la morna con HCL concentrado.

76

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3.6 Antagonistas dopaminérgicos.

3.6. Antagonistas dopaminérgicos.


Los fármacos neurolépticos son antagonistas selectivos de los receptores D2 . No se
conoce el nivel molecular donde actúan. Comprenden los siguientes grupos, de los que
únicamente estudiaremos los dos primeros:

Neurolépticos tricíclicos

Butirofenonas

77

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Capítulo 3 Dopamina

Benzamidas

Alcaloides de la Rauwola

3.6.1. Neurolépticos tricíclicos

3.6.1.1. Síntesis del sistema tricíclico.


Hay tres síntesis:

1. Reacción de sulfuración (o de tionación) de una difenilamina, en la que


se forma el núcleo hetereocíclico que luego, debe N −alquilarse. Observese la for-
mación de dos isómeros en la sulfuración.

78
3.6 Antagonistas dopaminérgicos.

79

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Capítulo 3 Dopamina

2. Síntesis de Ullman: SN aromática de un halógeno por un grupo nitro.

80

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3.6 Antagonistas dopaminérgicos.

3. Transposición de Smiles (es simplemente una sustitución nucleóla intramole-


cular).

81

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Capítulo 3 Dopamina

3.6.1.2. Modicaciones moleculares de las fenotiazinas.


Tras la síntesis de las fenotiazinas antipsicóticas se llevaron a cabo un gran número de
modicaciones moleculares, tanto en la cadena lateral aminoalquílica como en el núcleo
tricíclico.

3.6.1.3. Farmacóforos de los neurolépticos tricíclicos.

Gordon y col, en 1964 postularon que las fenotiazinas interaccionan con el receptor en
tres zonas determinadas, A, B y C para producir la respuesta neuroléptica.

82
3.6 Antagonistas dopaminérgicos.

1. Normalmente la actividad tranquilizante es óptima con X=Cl, CF, SOCH3 ,etc., es


decir, grupos atrayentes de electrones.

2. Asimismo , la cadena lateral óptima posee tres átomos de carbono entre los ni-
trógenos; con dos carbonos se conserva el carácter depresor, pero predomina el
antihistamínico.

3. Algo parecido ocurre con l ramicación de la cadena lateral: si R´=CH3 , se reduce


el carácter tranquilizante y aumenta el antihistamínico. Otros sustituyentes en la
cadena lateral (con excepción de su inclusión en un ciclo de piperidina) reducen
en gran medida la acción neuroléptica.

4. En cuanto al nitrógeno amínico (básico), su cuaternización anula la actividad (pro-


bablemente por falta de distribución en el SNC). Es posible incluir éste átomo de
N en un ciclo (anillo de piperazina).

83

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Capítulo 3 Dopamina

La presencia del grupo OH en la carfenazina o ufenazina permite su estericación con


ácidos de la cadena intermedia o larga (ácido heptanoico = ácido enántico; ácido deca-
noico = ácido cáprico); se obtienen así fármacos latentizados de acción muy prolongada
(incluso varías semanas).

84

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3.6 Antagonistas dopaminérgicos.

3.6.1.4. Butirofenonas y análogos.


El desarrollo de las butirofenonas esta relacionado con las modicaciones moleculares
orientadas hacia la potenciación de los efectos analgésicos de la petidina, un analgésico
relacionado con los opioides.

85

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Capítulo 3 Dopamina

La 4-hidroxi-4-fenilpiperidina que se necesita para la síntesis del haloperidol se separa


por reacción de Grignard entre el correspondiente bromuro de fenilmagnesio y 1-bencil-4-
piperidona, con una desbencilación nal. La N −alquilación posterior da lugar al agente
neuroléptico.

86
3.6 Antagonistas dopaminérgicos.

No todos los neurolépticos de estructura butirofenónica poseen la agrupación 4-arilpiperidinol;


en algunos casos, ésta se convierte en una tetrahidropiridina.

Por otra parte aunque, en principio, se creyó que la agrupación butirofenona, que da
nombre a esta clase de compuestos, era imprescindible para la acción neuroléptica luego,
se vio, que es posible sustituir el grupo carbonilo por un nuevo anillo aromático uorado,
obteniéndose así las difenilbutilpiperidinas, como la pimozida.

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Capítulo 3 Dopamina

3.6.1.5. Orto-MMetoxibenzamidas (Ortopramidas)


Las ortopramidas proceden de la variación estructural de los analgésicos locales. En
concreto, la orto-metoxiprocainamida mostró, además de la acción anestésica local, una
notable acción antiemética. Por posteriores modicaciones de esta estructura se obtuvo
la metoclopramida, potente antiemético con moderada actividad anestésica local.

La actividad antiemética resulta de dos mecanismos de acción:

Antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2 de estimulación químicorecep-


tora y en el centro emético de la médula implicada en la apomorna (vómito
inducido).

Antagonismo de los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y agonismo con los recep-


tores 5-HT4 implicados en el vómito provocado por la quimioterapía.

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Capítulo 4

Serotonina.

Índice
4.1. Inhibidores de la recaptación: Antidepresivos tricíclicos. . . 89
4.2. Inhibidores de la iMAO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
4.3. Serotonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
4.3.1. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) 93
4.4. Acción directa sobre los receptores serotoninérgicos. . . . . 94
4.4.1. Agonistas 5-HTID . Fármacos antimigraña. . . . . . . . . . . . . 94
4.4.2. Agonistas 5-HT1A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.4.3. Antagonistas 5-HT3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

4.1. Inhibidores de la recaptación: Antidepresivos


tricíclicos.
La mayoría de los fármacos de este grupo provienen de modicaciones moleculares
de los neurolépticos. Así la imipramina (prototipo se sintetizó en 1951 como potencial
antihistamínico, sedante, analgésico o antiparkinsoniano. En 1957 se observó su utilidad
como antidepresivo)

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Capítulo 4 Serotonina.

90
4.2 Inhibidores de la iMAO.

Resulta interesante el hecho de que el metabolito de la imipramina que se obtiene


tras el procesos de N-desalquilación, sea responsable de la actividad antidepresiva. En
consecuencia, muchas de las dibenzoazepinas diseñadas a partir de la imipramina son
aminas secundarias, siempre que posean suciente lipolia, que , en realidad, deben
considerarse profármacos.

La introducción de un doble enlace entre los átomos de carbono del puente etilénico en
las dibenzoazepinas conduce a compuestos con carácter neuroléptico como el opipramol.
Por otra parte, la sustitución isostérica del átomo de N cíclico de la imipramina por un
grupo metilideno lleva a fármacos antidepresivos útiles, como la amitriptilina.

4.2. Inhibidores de la iMAO.


Los inhibidores de la MAO (iMAO) constituyen uno de los primeros grupos de fárma-
cos con utilidad como antidepresivos. La MAO es en realidad un grupo de isoenzimas
dependiente de avina que oxidan una amplia variedad de aminas biógenas, cuyo me-
canismo de acción ha sido estudiado en el tema 2. Se conocen dos subtipos de MAO:
MAO-A, responsable de la oxidación de serotonina y noradrenalina, y MAO-B, que oxida
fenetilamina, la dopamina y la tiramina. Cada una se inhibe por sustancias distintas. Así,
los fármacos antidepresivos son inhibidores de la MAO-A y algunos antiparkinsonianos
son inhibidores de la MAO-B.
Los primeros inhibidores de la MAO fueron de tipo irreversible y no selectivo frente
a los distintos isoenzimas. Entre ellos tenemos la iproniazida (una hidrazida diseñada a
partir del tuberculostático isoniazida) y la pargilina (prototipo de las 2-propinilaminas),
que ejercen una inhibición de tipo suicida, al alquilar irreversiblemente al resto de avina.
La falta de especicidad de estos compuestos ha limitado su uso terapéutico, debido a
los efectos secundarios derivados del aumento de los niveles de otras aminas biógenas,
sobre todo la tiramina (2-p-hidroxifeniletilamona), abundante en numerosos alimentos y
cuyos efectos presores resultantes de su acumulación por inhibición de la MAO-A pueden
resultar peligrosos.

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Capítulo 4 Serotonina.

Los fármacos iMAO de segunda generación pertenecen al grupo de las 2-propilaminas


y son el resultado de la modicación molecular de la pargilina. Al igual que esta, son
inhibidores latentes que dan lugar a la alquilación irreversible del resto de avina del
enzima. La clorgilina, un inhibidor selectivo de la MAO-A, se emplea como antidepresivo.

Los derivados pertenecientes a la tercera generación de iMAO han abierto nuevas


perspectivas en el desarrollo de fármacos antidepresivos (iMAO-A) y antiparkinsonianos
(iMAO-B), por disminuir de forma importante los efectos secundarios derivados de la
inhibición no selectiva característica de los iMAO clásicos. La meclobemida (iMAO-A)
es el primer representante de esta nueva generación de inhibidores reversibles selectivos,
donde la cadena de 2-aminoetilamida resulta fundamental para la actividad.

92

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4.3 Serotonina

4.3. Serotonina
La serotonina (5-dihidroxitriptamina o 5-HT) es un NT de amplia distribución en el
organismo. Biosintéticamente proviene del triptófano de la dieta por hidroxilación y pos-
terior descarboxilación. Tras su liberación y acción sobre receptores especícos, se meta-
boliza por la MAO-A a un aldehído intermedio precursor del ácido 5-hidroxiindolacético.
Por otra parte, la serotonina se convierte en melatonina por N-acetilación en la glándula
pineal

4.3.1. Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina


(ISRS)
Muchos de los fármacos usados en el tratamiento de la depresión inhiben la recaptación
de la NA o de la 5-HT, o de ambas. La mayoría de los antidepresivos tricíclicos son
fármacos de ecacia probada, pero son sedantes y tienen efectos secundarios. Mucho
más recientes son los inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS), que tienen
un amplio margen de seguridad y menos efectos secundarios.
Tienen en común una estructura de fenilalquilamina quiral, en la que el grupo amino

puede estar formando parte de un heterociclo. Cabe destacar la uoxetina (Prozac


r ), el

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Capítulo 4 Serotonina.

citalopram y la sertalina. El es una uoxetina racémica. (S)-uoxetina para la migraña


y (R)-Fluoxetina como antidepresivo.

4.4. Acción directa sobre los receptores


serotoninérgicos.
4.4.1. Agonistas 5-HTID . Fármacos antimigraña.
Un grupo particular de agonistas de la serotonina lo constituyen los agonistas selecti-
vos de los receptores 5-HTID . Este grupo de receptores presenta una respuesta contraria
a la del resto de receptores. Así el efecto global observado por activación no selectiva de
dichos receptores es una vasodilatación, la estimulación de los receptores 5-HTID produ-
ce una vasoconstricción selectiva de los vasos sanguíneos del SNC. Este efecto encuentra
aplicación en el tratamiento de un tipo de cefaleas denominadas genéricamente migra-
ñas. Las migrañas se caracterizan por un dolor localizado; a menudo son hemicraneales y
suelen ir acompañadas de nauseas, vómitos y fotofobia. No se conoce su etiología, aunque
se han detectado varios factores que la favorecen, como la dieta rica en quesos o vino,
el ruido excesivo, las temperaturas extremas y/o ciertos factores hormonales. La sinto-
matología de las migrañas se atribuye a la vasodilatación producida por la serotonina a
nivel central. La migraña se trataba frecuentemente con fármacos como la metisergida,
inicialmente considerado un antagonista no selectivo de la serotonina.

94
4.4 Acción directa sobre los receptores serotoninérgicos.

4.4.1.1. Sumatriptán y otros triptanes.


El sumatriptán de la compañía farmacéutica Glaxo, fue el primer agonista serotoni-
nérgico introducido en el mercado farmacéutico en 1991. No sólo alivia la intensa cefalea
de la crisis de migraña sino que también los síntomas asociados , como vómitos, náuseas,
etc. A partir de 1995 surgieron los triptanes, como el zolmitriptán, que mejoran al su-
matriptán en una mayor disponibilidad, mayor penetración en el SNC, mayor semivida,
etc.

El almotriptán de la compañía farmacéutica española Almirall-Prodesfarma, tiene


una biodisponibilidad oral absoluta del 70 %, la más alta de los triptanes hasta ahora
conocidos.

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Capítulo 4 Serotonina.

Se comenzó la búsqueda de agonistas selectivos manipulando la estructura de la 5-


HT, empezando por la modicación del grupo hidroxilo, ya que cuando se elimina éste,
desaparece la actividad antimigraña. Las posiciones 1, 2 y β de la serotonina no debe
sustituirse. Se llegó así a la 5-carboxamidotriptamina (5-CT), pero desgraciadamente su
acción no era selectiva, ya que producía hipotensión por interacción de otros receptores
5-HT. El cambio del grupo carbamoilo en C-5 por N-metilcarbamoilmetilo originó un
compuesto selectivo, pero inadecuado para su administración por vía oral. Se ensaya-
ron los bioisósteros del grupo carboxamido, destacando la actividad del derivado con
la agrupación N-metilsulfamoilmetilo. Finalmente, para evitar su rápida desaminación
oxidativa, se sustituyo el grupo amino primario por una amina terciaria. En el año 1991
se comercializó el sumatriptán.
La preparación de derivados de indol a partir de precursores no heterocíclicos puede
lograrse por la síntesis de Fischer, que transcurre por un mecanismo complejo a través
de la ruptura del enlace N-N en fenilhidrazonas. La elección del compuesto carbonílico
que se condensa con la fenilhidrazina determina la naturaleza de los compuestos R1 y
R2 . En esta reacción se calienta en condiciones no hidrolíticas la fenilhidrazona de un
aldehído o una cetona con un ácido fuerte. Como reactivos de este tipo se han utilizado
el cloruro de zinc fundido y más recientemente, el ácido polifosfórico (H3 PO4 + P2 O5 ).
Aunque es una reacción muy general, no sirve para el caso más sencillo: la conversión
de la fenilhidrazona del acetaldehído en el mismo indol

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4.4 Acción directa sobre los receptores serotoninérgicos.

Para la síntesis del sumatriptán se parte de la anilina sustituida en posición 4 por un


grupo N-metilsulfamoilmetilo, que se transforma en sal de diazonio con ácido nitros; su
reducción con cloruro de estaño da la correspondiente fenilhidrazina, que se condensa con
3-cianopropionaldehído para dar la hidrazona, que en medio ácido, sufre la transposición
de Fischer hasta indol. Finalmente, la reducción del nitrilo hasta amina primaria y el
tratamiento de ésta con exceso de formaldehído y borohidruro sódico, conduce hasta el
N,N-dimetilderivado.

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Capítulo 4 Serotonina.

4.4.2. Agonistas 5-HT1A


Los receptores 5-HT1A son muy abundantes en ciertas áreas del cerebro, como el hi-
pocampo y parecen estar implicados en el origen y desarrollo de la ansiedad. Aunque
las benzodiazepinas, agonistas de un sitio alostérico del receptor GABA-A, se utilizan
ampliamente como ansiolíticos, poseen una acción muy corta, tienen efectos anticonvul-
sivos y en su administración continuada, producen fenómenos de dependencia y sedación.
La 8-hidroxi-2-N,N-dipropilaminotetralina (8-OH DPAT) es un agonistas de los 5-HT1A
que ha llegado a ser una herramienta farmacológica de gran utilidad para caracterizar
diversos subtipos , ya que presenta baja anidad frente a receptores 5-HT1B , 5-HT1C
y 5-HT2 , pero muy alta (rango nanomolar) frente a los receptores 5-HT1A . Posee muy
baja estereoselectividad [el enantiómero (R) es sólo dos veces más afín que el (S)]. Los
agonistas parciales del receptor 5-HT1A , como la buspirona y la ipsapirona, son derivados
de N-arilpiperazina separados por un puente polimetilénico de una porción heterocíclica
nitrogenada. Son también agonistas de receptores α1 , D2 y 5-HT2A .

98
4.4 Acción directa sobre los receptores serotoninérgicos.

4.4.3. Antagonistas 5-HT3.


Se utilizan fundamentalmente como antieméticos, en el tratamiento de las náuseas y
los vómitos inducidos por los quimioterápicos. Algunas ortopramidas, como la metoclo-
pramida, son antieméticas , no sólo por su actividad antagonista D2 , sino también por
bloqueo de los receptores 5-HT3 . Este descubrimiento motivó derivados de ácidos que
incluían la estructura indol (presente en los triptanes) con alcoholes y aminas derivadas
del tropano. Surgieron así los setrones, como el tropisetrón (ester del ácido indol-3-
carboxílico con la 3-amino-N-metilgranatatina, alcaloide homólogo superior al tropano).
El ondansetrón es una estructura diferente, ya que es la base de Mannich procedente de
la N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-carbazolona con formaldehído y 2-metilimidazol

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Capítulo 4 Serotonina.

Resumen
La serotonina es el principal NT en el cerebro y también está implicado en algunas ac-
ciones periféricas. Se han identicado siete familias de receptores 5-HT (5-HT1 -5-HT7 ), y
algunas se dividen en subpoblaciones distintas. En los últimos 20 años se han descubier-
to agonistas ya antagonistas selectivos para algunas subpoblaciones, mientras que para
otras se han de sintetizar agentes selectivos. Además de actuar directamente sobre los
receptores 5-HT, se dispone de agentes terapéuticos con otros mecanismos que inuye
en la transmisión serotoninérgica, tales como ISRS, los antidepresivos tricíclicos y los
inhibidores de la MAO. Los estudios con los receptores 5-HT han conducido a la intro-
ducción de agentes útiles para el tratamiento de ansiedad (por ej., buspirona), migraña
(por ej., sumatriptán) y el vómito causado por la quimioterapia (por ej., el ondanse-
trón); otros fármacos se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento
de depresión, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y otras enfermedades.
La investigaciones también han conducido a un mejor conocimiento de la farmacología,
obesidad, enfermedades neurodegenerativas, agresiones, comportamiento sexual y abuso
de drogas, entre otras. La serotonina puede incluso jugar un papel indirecto en técnicas
tan distintas como la acupuntura y la meditación trascendental. Todo esto ha propiciado
el comentario de que parece que la serotonina está implicada en todo.

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Capítulo 5

Aminoácidos como
neurotransmisores.

5.1. Introducción.
Los aminoácidos NT pueden ser excitadores o inhibidores. Los aminoácidos excitadores
tienen carácter ácido (dos grupos ácidos frente a un grupo básico, como el amino),
mientras que los inhibidores son neutros (un grupo ácido y un grupo amino). El ácido
L-glutámico y el ácido L-aspártico se encuentran entre los aminoácidos axcitadores más
representativos, mientras que el ácido γ−aminobutírico (GABA), la glicina y la taurina
son ejemplos de aminoácidos inhibidores

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

5.2. Aminoácidos inhibidores: Ácido γ -aminobutírico


(GABA)
El interes que ofrece este aa NT es el de ser el único para el que se conocen fármacos
como moduladores de su actividad (benzodiazepinas y barbitúricos).
Dado el carácter inhibidor de este NT, los niveles bajos de GABA en el SNC están
asociados a patologías como la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson,
la corea de Huntington y la ansiedad.

5.3. Inhibidores de enzimas que tienen el fosfato de


piridoxal como cofactor.
Un cofactor es un componente, proteíco, termoestable y de baja masa molecular nece-
sario para la ación de un enzima. El cofactor se une a una estructura proteica denominada
apoenzima, y a este complejo se le denomina holoenzima. Entre los cofactores mencio-
2+ 2+ 2+ 2+
nables se encuentran: iones metálicos (Fe , Cu ,Mn , Mg , entre otros) y moléculas
orgánicas denominadas coenzimas.

5.3.1. Fosfato de piridoxal.


El fosfato de piridoxal [PLP, Pyridoxal 5`-Phosphate o vitamina B6 ] es cofactor de
innumerables reacciones catalizadas por enzimas que están implicadas en el metabolismo
de los aminoácidos.

102
5.3 Inhibidores de enzimas que tienen el fosfato de piridoxal como cofactor.

En general, los enzimas dependiente de PLP se inhiben por compuestos con gurpos
funcionales capaces de atacar al grupo formilo de la posición 4 del cofactor, semejantes
a sus sustratos naturales. Muchas de las investigaciones se han dirigido al diseño de
inhibidores suicidas. Entre los múltiples inhibidores de GABA-AT, la vigabatrina [(S)-
γ -vinil-GABA] es un inhibidor suicida. Los inhibidores que presentan insaturaciones se
activan a iminas α, β -insaturadas que, posteriormente se enlazan de forma covalente al
enzima a través de una adición nucleóla conjugada. La vigabatrina, actualmente se
utiliza como antiepiléptico.

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

5.3.2. Vigabatrina y valproato sódico

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5.3 Inhibidores de enzimas que tienen el fosfato de piridoxal como cofactor.

Los niveles de GABA pueden aumentarse de forma indirecta por inhibición de la en-
zima semialdehído succínico deshidrogenasa. Éste es el fundamento de algunos fármacos
antiepilépticos clásicos como el valproato sódico

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.


Receptor GABA-A acoplado a ionóforo de Cl es pentamérico con subunidades
α, α, β , β , γ
GABA se une a subunidades α, se produce un cambio conformacional,

se abren los canales de Cl con la consecuente hiperpolarización.

Las benzodiazepinas se unen probablemente a la subunidad γ facilitando la unión


GABA y aumentando la frecuencia de apertura del canal.

Barbitúricos: aumenta la duración de la apertura del canal Cl− con o sin GABA

y aumenta el inujo de Cl .

5.4. Moduladores post-sinápticos.


En condiciones de reposo, el lugar de unión del GABA está bloqueado por una proteína
accesoria, la GABA-modulina, que es desplazada por un ligando endógeno para permitir
la interacción del GABA con su receptor.
Las benzodiazepinas (Bzds) y los ácidos barbitúricos actúan por interacción con zo-
nas alostéricas próximas al receptor GABA dando como resultado la disociación del

106
5.5 Benzodiacepinas.

GABA-modulina de su lugar de acción. Los ácidos barbitúricos actuarían de un modo


semejante, aunque en una zona receptora distinta. Estas familias se pueden considerar
como coagonistas del GABA o estabilizadores del Canal abierto.

5.5. Benzodiacepinas.
El descubrimiento de las Bzds es un ejemplo de hallazgo afortunado de nuevos fár-
macos a partir del ensayo famacológico al azar de nuevos compuestos de síntesis. Hacia
1930-1940. Sternbach realizo un trabajo postdoctoral acerca de la síntesis de sistemeas
heterocíclicos a los que se atribuía la estructura de 3,1,4-benzodiazepina (B), obteni-
da a partir del producto de reacción de la oxima de una benzofenona y del cloruro de
cloroacetilo.

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

Sin embargo uno de los miembros de la serie había preparado por reacción con la
metilamina, una amina primaria y no secundaria. Al cabo de un tiempo, en 1957, antes
de abandonarlo denitivamente, este compuesto se sometío también a valoración farma-
cológica, hallándose una potente acción hipnótico-sedante. El estudio cuidadoso de su
estructura reveló un nuevo error de asignación, ya que el compuesto no era el N-óxido
de quinazolina D, sino que, a través de una transposición , se había transformado en el
7-cloro-2-(metilamonio)5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-óxido, la primera Bzd que habría
de convertirse en un fármaco clínico, con la DCI de clordiazepóxido, y prototipo de una
serie extraordinariamente amplia de análogos.

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5.5 Benzodiacepinas.

Mecanismo de transposición a 1,4-benzodiazepinas

Mecanismo de hidrolísis del clordiazepóxido (Libriumr , 1960)


Posteriormente pudo comprobarse que el clordiazepóxido se conviete metabolibamente
en 2-diazepinonas, con pérdida de la amina en dicha posición. Estas lactamas son de igual
o de mayor potencia y además , se sintetizan con más facilidad, por lo que han adquirido
gran importancia.

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

Pronto observó que el producto de hidrolísis en el carbono 2 tiene una actividad


equivalente al clordiacepóxido, y que el gurpo N-óxido no era imprescindible, dando
lugar a las benzodiazepias de segunda generación.

5.5.1. Benzodiazepinas de segunda generación [diazepam


(Valiumr)].
El diazepam, 7-cloro-5-fenil-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodazepin-2-ona, fue el primero
de las benzodiazepinas de segunda generación (1,4-benzodiazepin-2-onas) y prototipo de
un gran número de ellas.

110
5.5 Benzodiacepinas.

Transposición de Polonovski

111

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

5.5.2. Flurazepam
No todas las benzodiazepin-2-onas útiles poseen grupos N-CH en la posición 1, o un
fenilo no sustituido en 5; la modicación de éstas y otras modicaciones pueden permitir
una cierta variación en la acción, siempre dentro de la gama de efectos depresores del
SNC. Por ejemplo, el urazepam se emplea más como anticonvulsivo e hipnótico, que
para el tratamiento de la ansiedad.

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5.5 Benzodiacepinas.

5.5.3. Relaciones estructura actividad (REAs)


a) Anillo A
e½Es necesaria la presencia de un sustiuyente atrayente de electrones en la posición 7.
En los ejemplo citados hasta aquí se trataba de un cloro, pero también son adecuados
-NO2 , -CF3 , Br, -CN, etc. La sustitución en 6,8 ó 9 reducen la potencia. Un ejemplo es
el nitrazepam, fármaco utilizado principalmente como hipnótico sedante.

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

b) Anillo B
1
La presencia de un grupo CH3 en N suele aumentar la potencia (por ej., diazepam).
Si los sustituyentes son más voluminosos la actividad se reduce. Sion embargo, son
aceptables los grupos que puedan eliminarse metabolicamente como el -CH2 -CH2 -NEt2
del urazepam.
La presencia de un OH en 3 (oxazepam) reduce algo la potencia, pero favorece la
acción ansiolítica frente a efectos secundarios indeseables, como producción de fatiga y
dependencia física; además , el fármaco se elimina más rápidamente. Los ésteres y carba-
matos de este 3-OH son profármacos útiles. En la psición 3 también puede introducirse

un grupo carboxilato (clorazepato dipotásico. Tranxsilium


r ).

114
5.5 Benzodiacepinas.

c) Anillo C.
En la posición 5 de las benzodiacepinas debe encontrarse un sustituyente fenilo o arilo,
para que la actividad sea óptima. Los grupos alquilo, cicloalquilo o heterocíclicos suelen
dar lugar a fármacos menos potentes, aunque hay excepciones como el Bromazepam,
benzodiazepina en la que encontramos un resto 2-piridilo en 5.

La sustitución del grupo 5-fenilo con grupos atrayentes en orto (F,Cl), o bien la di-
sustitución en orto-orto, incrementan la actividad (urazepam). la presencia de grupos
en meta o para invariablemente reduce la potencia.

d) Otros anillos (fusión de nuevos anillos). Bzds de tercera generación.


En los últimos años la investigación en el campo de las bzds se ha dirigido sobre todo
a la fusión de nuevos anillos al sistema básico, así como a la sustitución del anillo A por
núcleos de nturaleza heterocíclica. El triazolam y el ripazepam son ejemplos de estas
modicaciones.

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

5.5.4. Fijación de estructuras esteroídicas al GABAA


Se ha observado que muchos esteroides, como la progesterona y algunos glucocorti-
coides, tienen acciones sobre el SNC a través de su interacción con un lugar de enlace
situado en el receptor GABAA , que no es el mismo que el de los barbitúricos, pero que
produce efectos muy similares.

5.5.5. Otros fármacos relacionados con las benzodiazepinas.


La zopiclona y el zolpidem son dos fármacos que actúan como agonistas de los re-
ceptores de Bzds. Se trata de ansiolíticos aunque, a diferencia de las BZDs, presentan
efectos hipnóticos y sedantes más acusados.

116

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5.6 Ácidos barbitúricos

5.6. Ácidos barbitúricos


Los ácidos barbitúricos son derivados de la 2,4,6-trihidroxipirimidina, para la que
podemos considerar el equilibrio tautomérico siguiente:

117

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

El propio ácido barbitúrico carece de propiedades hipnnóticas, debido a su alta acidez


(pka = 4, 1) que le hace estar totalmente ionizado a pH siológico, por lo que no pasará la
BHE. Por consiguiente, para la acción sedante, es necesaria la presencia de sustituyentes
lipofílicos en la posición 5 del anillo (derivados 5,5-disustituidos) y por otro, la existencia
de, por lomenos, un H que permita la tautomería y la ionización.

Sanberg enuncio un postulado fundamental: para que un barbitúrico tenga una buena
actividad hipnótica- sedante debe ser un ácido débil y tener un coeciente de reparto
lípido agua comprendido entre ciertos límites (log P0 ≈2). Este hecho concuerda con
la necesidad de un doble carácter lipofílico hidrofílico. En consecuencia, para que un
barbitúrico sea activo debe cumplir los siguientes requisitos:

1. Deben estar disustituidos en la posición 5,5 o trisustituidos 5,5,1, pero nunca te-
trasustituidos.

2. Los sustituyentes, independientemente cada uno, deben tener como máximo 6C→R,
R'≤6C

3. La suma de los sustituyentes no debe ser mayor de 10C → R, R' ≤ 10C

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5.6 Ácidos barbitúricos

Según la naturaleza de los grupos lipofílicos puede variar el efecto del ácido barbitúrico e
incluso, acompañada de carácter anticonvulsivo. La intensidad del efecto puede alcanzar
el grado de anestesia general, cuando la dosis es sucientemente elevada. Sin embargo,
este tipo de compuestos debe tratarse con cuidado porque al aumentar la dosis prevalece
la depresión respiratoria que provocan.

De acuerdo con la suma de los sustituyentes que hay en la posición 5, se hace la


clasicación de los barbitúricos:

R + R' = 4, o Ph y Et → Efecto prolongado (6 o más horas)


R + R' = 5-7 → Efecto intermedio (de 3 a 6 horas)

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

R + R' = 7-9 → Efecto corto y ultracorto (hasta 3 horas)


Los de acción prolongada con los menos apolares (los más polares) y a medida que
avanzamos hacia los que causan un efecto corto y ultracorto, aumenta la liposolubilidad
(ya que se absorben y metabolizan antes, por lo que el efecto es menor.
El tipo de efecto condiciona unas determinadas indicaciones:

Efecto prolongado → sedantes y anticonvulsivantes


Efecto intermedio → hipnóticos y sedantes
Efecto corto y ultracorto → anestésicos generales

A los ácidos barbitúricos se les llama malonil urea/tiourea. Por lo tanto la síntesis de
barbitúricos por lo general.

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5.6 Ácidos barbitúricos

5.6.1. Síntesis de metabarbital.

5.6.2. Síntesis de fenobarbital.

Estareacción no se da y tenemos que utilizar una sínteis alternativa.

5.6.2.1. Reactividad de los haluros de alquilo.


Reactividad exacerbada
1. Haluros de bencilo

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

2. Haluros de alilo

Poca reactividad
1. Haluros de arilo

2. Haluros de vinilo

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5.6 Ácidos barbitúricos

Obtención del Fenilacetato de etilo

Síntesis del fenobarbital

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

5.6.3. Síntesis de Pentobarbital.

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5.6 Ácidos barbitúricos

5.6.4. Síntesis del Hexobarbital.

5.6.4.1. Asegurar la monoalquilación (introducción de un solo grupo metilo).

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Capítulo 5 Aminoácidos como neurotransmisores.

Otra forma de monoalquilación que no es con CH3 I

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