Minimizar los efectos secundarios adversos de los glucocorticoides

antiinflamatorios
Los glucocorticoides se prescriben ampliamente para tratar enfermedades
autoinmunes e inflamatorias; sin embargo, a pesar de su extrema potencia y
eficacia, su utilidad clínica está limitada por una variedad de efectos
secundarios adversos. En este número, Roohk et al. utilizar el etiquetado de
agua pesada y la espectrometría de masas para medir los flujos a través de las
vías relevantes para la enfermedad en ratones y describir un nuevo modulador
del receptor glucocorticoide basado en arilpirazol, L5 [[1- (4-fluorofenil) -4a-
metil-5,6,7,8 -tetrahidro-4H-benzo [f] indazol-5-il] - [4- (trifluorometil) fenil]
metanol]. Los efectos similares a los glucocorticoides en la resistencia a la
insulina, la neurogénesis del hipocampo y la expresión génica en el hígado y el
músculo (PEPCK y Murf1, respectivamente) se observaron con L5 pero no con
los efectos potencialmente adversos sobre la síntesis de colágeno óseo o de
piel o la síntesis de proteínas musculares. como un modulador de receptor
glucocorticoide selectivo. Estos estudios demuestran la novedosa utilidad de
la medición simultánea de flujos dinámicos en una amplia gama de rutas
objetivo como una herramienta eficaz y potente para interrogar la selectividad
fenotípica de los agentes in vivo.
Discriminación por Drogas en Ratas Entrenadas con Metanfetamina: Efectos
de las Composiciones Nicotínicas Colinérgicas
La acumulación de evidencia sugiere que los sistemas nicotínicos de acetilcolina pueden
contribuir de manera importante a los efectos relacionados con el abuso de d-
metanfetamina (d-MA). El presente estudio se realizó para comparar los efectos de los
agonistas indirectos de la dopamina (DA) (d-anfetamina, d-MA y l-metanfetamina), [(-) -
nicotina, anabaseína, (+) - epibatidina, (-) completa -epibatidina, isoarecolona] y agonistas
nicotínicos parciales (vareniclina), y otros compuestos colinérgicos (mecamilamina,
hidrobromuro de dihidro-β-eritroide, metilcanconitina, atropina, escopolamina,
rivastigmina y donepezilo) en ratas entrenadas para discriminar 0,3 mg / kg ip d-MA de
solución salina. Todos los agonistas DA indirectos sustituyeron por completo a d-MA de una
manera relacionada con la dosis. Entre los agonistas nicotínicos, solo (-) - nicotina sustituyó
por completo a d-MA de una manera dependiente de la dosis, mientras que todos los demás
agonistas nicotínicos y, en una extensión limitada, los antagonistas muscarínicos
produjeron respuesta parcial similar a d-MA. Otros compuestos colinérgicos no produjeron
efectos de estímulo discriminativo similares a dMa. En los estudios de interacción
farmacológica, la vareniclina sirvió para atenuar de forma dependiente de la dosis los
efectos similares a d-MA de (-) nicotina, mientras que la mecamilamina, pero no la
vareniclina, redujo los efectos de estímulo discriminativo de la dosis de entrenamiento de
d-MA. Las diferencias entre (-) - nicotina y otros agonistas nicotínicos pueden estar
relacionadas con su capacidad para activar el sistema DA. Estos resultados proporcionan
evidencia adicional de que los mecanismos nicotínicos pueden ser objetivos neuroquímicos
útiles para el desarrollo de terapias para el tratamiento del abuso y la adicción a los
estimulantes monoaminérgicos.
Regulación sexual dimórfica de isoformas hepáticas del citocromo humano
P450 por hormona de crecimiento
Se han informado diferencias de sexo en el metabolismo del fármaco en numerosas
especies, incluidos los humanos. En ratas y ratones, las diferencias dependientes del sexo
en los perfiles circulantes de la hormona del crecimiento son responsables de la expresión
diferencial de múltiples isoformas dependientes del sexo del citocromo P450, que es la base
del dimorfismo sexual en el metabolismo del fármaco. Por el contrario, se sabe muy poco
sobre las diferencias sexuales en las isoformas humanas del citocromo P450 y su regulación
por la hormona del crecimiento. En este estudio, hemos examinado los efectos de las dosis
de exposición de tipo fisiológico a la dexametasona y / o la hormona de crecimiento humana
pulsátil (masculina) o constante (femenina) en los niveles de expresión de CYP3A4, 1A2, 2D6
y 2E1 y el glucocorticoide y la hormona de crecimiento receptores en cultivos de
hepatocitos obtenidos de hombres y mujeres donantes. Informamos que la hormona de
crecimiento puede regular la expresión de CYP3A4, 1A2 y 2D6. El perfil de la hormona de
crecimiento pulsátil semejante a la masculina suprime el CYP3A4, 1A2 y 2D6 inducidos por
dexametasona, mientras que el perfil constante de tipo femenino es permisivo,
permitiendo que la expresión de la isoforma sea igual o mayor que la inducción de
glucocorticoides sola. Existen diferencias sexuales intrínsecas en los hepatocitos de
hombres y mujeres que dan como resultado diferentes niveles de respuesta de CYP3A4,
1A2 y expresión de receptores hormonales a los mismos perfiles de hormona de
crecimiento sexual dimórfica. Por último, aunque son reales, los efectos sexualmente
dimórficos de la hormona del crecimiento en la expresión del citocromo P450 humano no
son tan dramáticos como los observados en ratas y podrían fácilmente pasarse por alto por
los antecedentes heterogéneos de las poblaciones humanas.