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Nova técnica de edição genética pode permitir tratar forma de

distrofia muscular
ANA GERSCHENFELD

02/01/2016
Graças à já célebre técnica Crispr-Cas9, autêntico “corrector
ortográfico” dos genes, foi pela primeira vez possível apagar, no ratinho, a mutação
genética que provoca a distrofia muscular de Duchenne.

Representação artística da acção do complexo Crispr-Cas9, com o alvo de ADN a remover a amarelo
Cortesia de Stephen Dixon e Feng Zhang
http://www.publico.pt/n1718801
Três estudos independentes sugerem que a nova técnica de edição genética Crispr-
Cas9 poderá permitir tratar a distrofia muscular de Duchenne, uma forma rara de
distrofia muscular humana. Os trabalhos foram publicados na edição de sexta-feira da
revista Science.
A técnica Crispr-Cas9 recorre a um mecanismo do sistema imunitário das bactérias e
que, ao ser artificialmente introduzido nas células de mamíferos, incluindo nas células
humanas, permite cortar o ADN em locais pré-escolhidos.
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença hereditária que atinge um
rapaz em cerca de cada 3500. É provocada por mutações num gene situado no
cromossoma X (que determina o sexo feminino), e as mulheres portadoras do defeito
não desenvolvem a doença porque possuem um segundo cromossoma X para
compensar. Portanto, apenas os homens, que são XY, adoecem (tal como no caso da
hemofilia).
Os doentes, cujas células não fabricam uma proteína chamada distrofina, sofrem uma
degenerescência muscular progressiva que acaba por os confinar a uma cadeira de
rodas por volta dos 10 anos e condena-os a uma morte prematura, em geral antes dos
30 anos, devido muitas vezes a insuficiência cardíaca.
O que os autores dos estudos agora publicados fizeram foi demonstrar que, em
ratinhos que sofrem de DMD, é possível restituir parcialmente a produção de distrofina
introduzindo nas células afectadas um “corrector ortográfico” Crispr-Cas9, cujo alvo é o
defeito genético em causa, a bordo de vírus tornados inócuos que funcionam como
veículo de entrada nas células.
Essencialmente, o que a “tesoura molecular” Crispr-Cas9 – que os cientistas injectaram
directamente em músculos afectados dos animais – conseguiu fazer foi identificar e
remover a parte danificada do gene que codifica a distrofina. Isso permitiu que as
células musculares tratadas passassem a fabricar uma quantidade de distrofina, que
embora fosse bastante inferior a uma produção normal, era suficiente para restaurar
parcialmente a função muscular dos animais doentes, explica a Science em
comunicado.
A Crispr-Cas9 tem suscitado preocupação na comunidade científica, tanto do ponto de
vista ético como da sua segurança, no que respeita à sua aplicação a gâmetas e
embriões humanos (o que os cientistas designam como a manipulação da "linha
germinal"), porque isso poderia permitir a geração de bebés “à medida”. Mas os
resultados agora publicados nada têm a ver com a manipulação da linha germinal –
apenas pretendem corrigir defeitos nas células ditas somáticas (do corpo), correcções
que não serão transmitidas à descendência do doente.
“A utilização da Crispr-Cas9 para corrigir mutações genéticas nos tecidos afectados de
doentes não está em debate. E estes resultados mostram um percurso possível para lá
chegar”, diz Charles Gersbach, o líder de um dos estudos, citado no comunicado da
Universidade Duke, onde trabalha.
A sua equipa conseguiu introduzir o “corrector” genético nas patas de ratinhos adultos
– e também o injectou (a bordo de um vírus, como já referido) no sangue dos animais –
constatando, nesta segunda fase, que isso permitia melhorar o estado dos músculos
em todo o corpo, incluindo no coração. Em todos os casos, o “corrector” encontrou e
cortou a parte defeituosa do gene da distrofina e, a seguir, a maquinaria natural de
reparação do ADN das células encarregou-se de juntar de novo as pontas soltas de
ADN. Resultado: as células ficaram com um gene mais curto, mas apesar de tudo
funcional.
“Ainda temos muito trabalho pela frente para traduzir isto numa terapêutica humana e
demonstrar a sua segurança, mas as nossas primeiras experiências são muito
entusiasmantes”, diz Gersbach.
Num outro estudo, Chengzu Long, do Centro Médico da Universidade do Texas
Sudoeste (EUA) e colegas utilizaram um vírus do mesmo tipo, mas diferente, para fazer
o mesmo tipo de experiências – e mostraram ainda que era possível obter resultados
promissores injectando o sistema em diversos músculos de ratinhos com DMD poucos
dias após a nascença.
Por último, em ainda mais uma variante experimental, uma equipa da Universidade de
Harvard (EUA), que inclui o conhecido geneticista George Church, obteve resultados
muito semelhantes aos dos outros dois estudos.
As próximas etapas deverão consistir, segundo Gersbach, em optimizar o sistema de
introdução viral do complexo Crispr-Cas9 nas células, em testar esta potencial terapia
genética em animais com formas mais graves de distrofia muscular de Duchenne e em
avaliar a sua eficácia e segurança em animais de maior porte, com vista a iniciar,
quando for possível, ensaios clínicos em seres humanos.