Fármacos antibacterianos: agentes que inibem a síntese da parede

Fármacos Antibióticos
Ana Paula Francisco QFII 2016-2017

Sumário
- Introdução
- Fármacos antibacterianos
• Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

(penicilinas e cefalosporinas)
• Agentes que atuam na síntese proteica
• Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos

nucleicos
- Resistência aos antibióticos e abordagens da Química Medicinal
2
Introdução
Introdução
Bactérias – identificadas 1670s por van Leeuwenhoek
Ligação à doença só no sec. XIX
3
Introdução
Introdução
Paul Erlich – “pai” da quimioterapia (uso de químicos para tratar a

infecção).
“Magic bullet” (princípio da quimioterapia de Erlich)
Um composto que poderia interferir com a proliferação dos

microorganismos em concentrações toleradas pelo hospedeiro
(seletividade de ação).
4
Introdução
Introdução
1910 – Erlich desenvolveu o primeiro fármaco antimicrobiano

completamente sintético, o Salvarsan, usado no tratamento da sifílis
Usado até 1945 quando foi substituído pela penicilina
5
Introdução
Introdução
proflavina
Proflavina foi introduzida em 1934, usada durante a 2ª guerra mundial

para tratar feridas.
Demasiado tóxica para ser usada no tratamento de infeções sistémicas.
Bacteriostático ativo contra bactérias Gram-positivas.
Mutagénico (ação no DNA)
6
Introdução
Introdução
Protonsil, corante.
Em 1935, descobriu-se que era efetivo contra infeções por estreptococos, in vivo.
Sulfanilamida
7
Primeiro fármaco efetivo contra infeções bacterianas sistémicas
Introdução 8
Introdução
A penicilina foi descoberta em 1928 mas só começou a ser utilizada nos

anos 1940s. Descoberta muito importante mas não era ativa contra todas
as bactérias.
A estreptomicina (aminoglicosido) foi descoberta em 1944. Alargou a

gama de bactérias que era possível combater.
Atualmente existem muitos agentes antibacterianos disponíveis e a maior

parte das doenças bacterianas estão controladas.
Aparecimento de bactérias resistentes aos antibióticos

Introdução
Mecanismos de ação antibacteriana
O grande sucesso dos agentes antibacterianos deve-se ao facto de

eles agirem seletivamente contra as células bacterianas
9
Introdução
Mecanismos de ação antibacteriana
1. Inibição da síntese da
parede bacteriana
2. Interação com a
membrana plasmática
3. Inibição da síntese
proteica
4. Inibição da transcrição e
replicação dos ácidos
nucleicos
5. Inibição do metabolismo
celular
10
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Penicilinas
O
H
C N H H
S Me
R
N Me
O
CO2H
1928 – Fleming descobriu actividade antibacteriana em fungos Penicillium

1938 – Isolada utilizando métodos suaves (liofilização e cromatografia)
1941 – 1º ensaio clínico com extratos (sucesso espectacular)
1944 – Foi possível tratar doentes (desembarque do dia D)
1945 – Identificada a estrutura cristalográfica
11
Tem sido usados em clínica há mais de 50 anos e continuam a ser dos

antibióticos mais utilizados
Cadeia lateral
tiazolidina
-lactâma
Benzilpenicilina Fenoximetilpenilcilina
Penicilina G Penicilina V 12
Mecanismo de ação
A parede celular das bactérias protege-as contra as condições

ambientais como variações de pH, temperatura e pressão
osmótica.
A parede é porosa, permite a entrada de água mas evita que a

célula possa sofrer lise, e é constituída por uma estrutura
peptidoglicano (péptidos + açucares).
O peptidoglicano tem dois tipos de açucares (ácido N-

acetilmurâmico e N-acetilglucosamina). As cadeias peptidicas
estão ligadas ao ácido N-acetilmurâmico e ligam-se umas às
outras originando uma estrutura em rede formando um esqueleto
de séries paralelas.
13
Mecanismo de ação – inibição da síntese da parede bacteriana
NAM NAG NAM NAG NAM
L-Ala NAM L-Ala

NAG NAM L-Ala
NAG NAM
D-Glu D-Glu D-Glu
L-Ala L-Ala L-Ala
NAM NAG NAM NAG NAM
L-Lys L-Lys L-Lys
D-Glu D-Glu D-Glu
L-Ala L-Ala L-Ala
L-Lys L-Lys L-Lys
D-Glu D-Glu D-Glu
L-Lys L-Lys L-Lys

Inibição da
formação da
ligação pela
penicilina
14
Mecanismo de ação
• Estão envolvidas cerca de 30 enzimas na biossíntese da parede

celular.
• A penicilina inibe o passo final que consiste na ligação cruzada

entre as cadeias peptídicas (reação catalizada pela transpeptidase)
• Isto origina uma parede frágil que já não protege a bactéria da lise
celular.
• A enzima está ligada à superfície externa da membrana celular.
15
Inibição da transpeptidase
NAM NAG
Esqueleto de açucares
L-Ala NAM NAG
Esqueleto de açucres
D-Glu L-Ala
L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly D-Glu
D-Ala L-Lys G l y Gl y G l y Gl y G ly
D-Ala D-Ala
D-Ala
T RANSPEPT IDASE PENICILINA

D-Alanine
N AM N AG
L-Ala N AM N AG
D - G lu L-Ala
L-Lys G ly G ly G l y G l y G l y D - G lu
D - A la L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly
Cross linking D - A la
16

Inibição da transpeptidase
Tem sido proposto que a penicilina tem uma conformação semelhante

à adquirida pelo resíduo D-Ala-D-Ala, e por isso se liga à enzima.
Esta seria também a explicação para a seletividade da penicilina.
17
A transpeptidase é semelhante às proteases de serina (quebra ligações

peptídicas e no sítio activo tem um resíduo de serina).
Cross linking
Peptide
Peptide Chain
Chain
Peptide
Peptide Chain
Peptide D-Ala Gly
Chain
Chain
Gly
D-Ala D-Ala CO 2H D-Ala
OH O H OH
Inibição pela penicilina

Peptide
Chain Blocked
Blocked H2O
O
H O O
R C NH Gly
S Me R C NH H
R C NH H
S Me S Me
N
Me O
O O HN HN
H Me Me
CO2H
CO2H O CO2H
OH O
Blocked Irreversibly blocked

Resistência à penicilina
Susceptibilidade variável entre diferentes tipos de bactérias
1- Barreiras físicas
- A transpeptidase localiza-se na superfície externa da membrana

bacteriana (tem que passar a parede)
- Parede bacteriana mais espessa em Gram-positivas
- A parede bacteriana é uma estrutura muito porosa
- A penicilina G tem boa actividade contra bactérias Gram-positivas
19
• As bactérias Gram-negativas têm

uma membrana externa à parede, Thick porous cell wall
impermeável à agua e a
moléculas polares
• Bactérias Gram-negativas
geralmente são resistentes à Cell membrane
penicilina, mas algumas são Cell
susceptíveis
• A membrana exterior possui

porinas (funcionam como poros) Outer Hydrophobic barrier
membrane Porin
que permitem a passagem de
L L
H2O e moléculas pequenas como Periplasmic Lactamase enzymes L
a peniclina space
Thin peptidoglycan layer
L
Cell 20
Cell
membrane
2- Presença de -lactamases
Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência

à penicilina
O O
H H H H
C N C N
S Me S Me
R R
N Me HO2C HN Me
O -Lactamase
CO2H CO2H
Enzima de serina inativa 1000 moléculas de penicilina/segundo
21
3 - Concentrações altas de transpeptidase
A penicilina é incapaz de inactivar todas as moléculas de enzima

presentes
4 – Diferentes afinidades da transpeptidase para a penicilina
5 – Efluxo da penicilina através da membrana exterior das bactérias

Gram-negativas
22

Relações estrutura-atividade
Características essenciais para a atividade das penicilinas
Amida
Estereoquimica cis
O É habitual mas não é essencial
H
C N H H
S Me
R
Variações
restringidas ao N Me
grupo R
O
Ácido carboxílico livre
-Lactama
CO2H
Sistema biciclico
- Normalmente as penicilinas são administradas sob a forma de sais de sódio ou

potássio. O ião carboxilato liga-se ao NH3+ da lisina no sítio ativo.
- O sistema biciclíco é importante porque confere uma maior tensão ao anel de  -

lactama tornando a molécula mais ativa 23

Síntese de derivados
Objectivo é melhorar a estabilidade e a atividade

1) Por fermentação
• Variando o ácido carboxílico no meio de fermentação

• Limitado a ácidos não ramificados na posição alfa i.e. RCH2CO2H
• Lento e laborioso
2) Por síntese total
• Apenas 1% de rendimento
• Complexa
3) Por hemissíntese
•Usando a estrutura do ácido 6-aminopenicilâmico como material de partida
24
A síntese de derivados
A síntese de análogos pretende resolver os problemas da Pen G
1. Sensibilidade a ácidos
2. Sensibilidade às -lactamases
3. Espectro de ação
25
1. Sensibilidade da penicilina a ácidos
1) Tensão do sistema biciclico. Um anel de 4 membros fundido com um anel

de 5 (tensão torcional e angular)
A abertura do anel catalizada por ácido alivia a tensão
O O
O
H H H Acido ou C
H
N
H H
C
H
N
H H
C N S
S Me enzima R
Me
R
S Me
R
HO HO2C
N Me HN Me
H2O N Me
O
O
CO2H CO2H
CO2H H
Alivia a tensão do anel

26
2) Reatividade do grupo carbonilo da -lactama
A -lactama não se comporta como uma amida terciária

Amida terciária
R R
R
C NR2 C N
O
O R
Grupo carbonilo estabilizado pelos electrões
-Lactama Me
S S
Me Me
O
N
H
CO2H
X O
N Me
Sistema biciclico dobrado CO2H

27
Impossível devido à tensão
3) Influência da cadeia lateral amino-acilo
Participação do grupo vizinho no mecanismo de hidrólise
28
29
•O anel -lactama é essencial para a actividade e não pode ser alterado
• Não podemos combater os fatores 1 e 2
• Apenas podemos contrariar o fator 3
Estratégia
Variar o grupo acilo (R) de modo a torná-lo mais electroatrator e deste modo
diminuir a nucleofilia do grupo carbonilo
H H
E.W.G. N
S
C
O N
O
Diminui a
Densidade eletrónica
30

Exemplos X
H H
PhO CH2 N HC
 H H
S N
C S
R C
O N N
Oxigénio O
O
electronegativo O
Penicilina V X= NH2, Cl, PhOCONH,

heterociclos, CO2H
• Resistente a ácido. Pode ser Penicilinas semi-sintéticas

administrada por via oral
e.g. ampicilina (X = NH2), oxacilina
• Mas é sensivel às -lactamases (X = heterociclo)
• Um pouco menos ativa que a

penicilina G
•Alergias em alguns doentes

31
2. Sensibilidade às -Lactamases
Estratégia
• Impedimento estéreo que bloqueia o acesso ao sítio ativo
• Uma cadeia volumosa demais pode impedir a ação da transpeptidase
O
H H H
Grupo C N
S Me
volumoso R
N Me
Enzima O
CO2H
32
Exemplos - Meticilina (Beechams - 1960)

O
H
C N H H
MeO S Me
Grupos ortho
importantes N
OMe Me
O
CO2H
• Os grupos metoxi bloqueiam o acesso às -lactamases mas não à

transpeptidase
• Sensível a ácido já que não tem átomo electro-atrator
• Injetável
• Já não é usada em clínica

33
Exemplos
R'
O
H H H Oxacilina R = R' = H
C N
S Me Cloxacilina R = Cl, R' = H
R
Flucloxacilina R = Cl, R' = F
N N
Me Me
O
O
Volumoso e atrator de eletrões CO2H
• Ativas por via oral
• Resistentes a -lactamases
• Natureza do grupo R & R’ influencia a absorção e a ligação às proteinas

plasmáticas
• A cloxacilina melhor absorvida que a oxacilina; a Flucloxacilina menor

ligação às proteínas plasmáticas 34
3. Penicilinas de largo espetro
Existem três classes de penicilinas de largo espectro:
1. As aminopenicilinas (ampicilina e amoxacilina)
2. As carboxipenicilinas (carbenicilina)
3. As Ureidopenicilinas (azlocilina)
Alterações da cadeia lateral que podem aumentar a atividade das penicilinas
• Grupos hidrofóbicos (penicilina G) favorecem a atividade contra bactérias Gram

positivas mas originam fraca atividade contra bactérias Gram negativas
• Grupos hidrofílicos tem pouco efeito ou diminuem a actividade sobre as Gram

positivas mas levam a um aumento da atividade contra Gram negativas
Este aumento será mais pronunciado se o grupo hidrofílico estiver ligado ao

carbono  da cadeia lateral 35
Aminopenicilinas
ampicilina
• resistente a ácido devido ao grupo amina (atrator de electrões em

• Sensivel às -lactamases (ausência de grupo volumoso para

impedimento estéreo)
• Pouco absorvida no trato gastro-intestinal (grupos amina e ácido

carboxílico ionizados) 36
Pro-fármacos da Ampicilina (Leo Pharmaceuticals - 1969)
O
H NH2 C
R= CH2O CMe3 Pivampicilina
C
H
C N H H O
S Me
O R= O Talampicilina
N Me
O O
CO2R
C
R= CH O O CH2Me
Me
Bacampicilina
• Os ésteres aumentam a permeabilidade
• Mascaram o ácido carboxílico e melhoram a absorção do fármaco
• Ésteres simples não são hidrolisados pelas esterases. O esqueleto

volumoso da penicilina impede o acesso da enzima. 37
Mecanismo de ativação dos pró-fármacos
O H
H PEN PEN
PEN
C H
C O CH2 O C OH
C O CH2 O CMe3
O O
O
ENZIMA Formaldeído
38

Penicilinas de largo espetro
CO2H na posição  (carboxipenicilinas)
• Carfecilina e indanil-carbenicilina são pro-fármacos da carbenicilina
• Mais ativas contra um maior número de bactérias Gram – que a ampicilina
• Ativa em Pseudomonas aeruginosa

• Resistentes às -lactamases
• menos ativas contra bactérias Gram + ( grupo hidrofílico )
• Sensível a ácidos (tem que ser injetada)
• Estereoquímica da posição- importante 39
• a pH fisiológico o CO2H da posição- está ionizado
Penicilinas de largo espetro
Ureia na posição alfa (ureidopenicilinas)

O
HN
O
Azlocilina N
O R2N NH
MeO2S H H H
Mezlocilina N N S
N Me
O N
Et N N
Me
Piperacilina O
O O CO2H
• Não podem ser administradas por via oral (apenas

injectadas)
• Generalmente mais ativas que as carboxipenicilinas vs.

Streptococci e Haemophilus
40
Cefalosporinas
Cadeia lateral
Ácido 7-amino adípico
H H H
H2N N S
H
7 6
1
2 Cefalosporina C
CO2H O 8 5 3
N 4 O Me
O C
CO2H O
Anel -Lactâmico Anel di-hidrotiazina
• Isolada em 1948 de um fungo (Cephalosporium acremonium)
• A estrutura só foi estabelecida em 1961 (cristalografia de Raios X)

41
Cefalosporinas
H H H
H2N N S
1
H
7 6 2
Cefalosporina C
CO2H O 8 5 3
N 4 O Me
O C
CO2H O
• Ativa contra bactérias Gram positivas e Gram negativas
• Mais resistente à hidrólise àcida e às -lactamases
• Menos potente que a penicilina
• Molécula com menos tensão. O anel -lactama está fundido com um

anel de 6 membros
42
Mecanismo de ação
H H H
R N S H H H
R N S
7
-CH3CO2-
O N O Me
C O N
O
O O
CO2H O
CO2H
OH Ser
Ser Enzima
Enzima
• Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que para as

penicilinas
• A menor tensão do sistema biciclico é compensada em termos de

reatividade pela presença do grupo acetilo que funciona como bom
grupo abandonante no mecanismo de inibição
43

H H H
R N S
1
7 6 2
O 8 5 3
N 4 O Me
O C
CO2H O
Semelhantes às penicilinas
• O anel -lactâmico é essencial para o mecanismo

• O ácido carboxílico da posição 4 é importante
• O sistema biciclico é importante
• A estereoquímica é importante
É possìvel fazer modificações:

• Na cadeia lateral 7-acilamino
• na cadeia lateral 3-acetoximetilo
44
• Substituição extra no carbono 7
Síntese de derivados
• Não é possível obter análogos por fermentação
• Também não é possível por síntese total
• Obtenção restrita a processos semi-sintéticos
H H H H H
R N S
H2N S
RCOCl O
N O Me N O Me
O C
O C
CO2H O
CO2H O
7-ACA
• 7-ACA não está disponível por fermentação
• 7-ACA também não é possível obtê-lo por hidrólise enzimática
• É obtido apenas por hidrólise química

Derivados
H H H H H H
N S N S
7
S O 3 S O
N OAc N OH
Metabolismo
O O
CO2H CO2H
cefalotina • Menos ativo
Uma das cefalosporinas • OH é pior grupo abandonante

de 1ª geração mais
utilizada
Estratégia
Substituir o grupo acetoxilo por outro metabolicamente mais estável

S O
H
N
O
H
7
H
C
S
O 2
3 N

Cefaloridina
• O grupo piridínio é metabolicamente mais estável e melhor grupo

abandonante
• a Cefaloridina existe sob a forma de zwiterião, é solúvel em água, mas

pouco absorvida por via oral
• Injetável

H2N H H H H Me
N S
O
7 N
O 3 H H H
N N S
O Me C
CO2H O O
N O NH2
O C
Cefalexina (1ª geração)
CO2H O
H OMe H
HO2C N S Cefuroxima (1ª geração)
Me
H2N H Me CO2H
O
N O NH2
O C
O
CO2H O N
H H H
N S
Cefamicina C (2ª geração) C
S
H OMe H N O N N
N S
H2N O
7
S O 3 CO2
N O NH2
C Aminotiazol
O
CO2H O
48
Cefoxitina (2ª geração) Ceftazidima (3ª geração)
2. Agentes que inibem o metabolismo celular
sulfonamidas
O
R1HN S O
NHR2
• Usadas no tratamento de infeções urinárias, do trato gastrointestinal

e das mucosas
• Sulfanilamida foi o 1º agente antibacteriano sintético a atuar num

grande número de infeções
49
Mecanismo de ação
H2 N N N
H2N CO2H
H2N N N H
Ácido p-aminobenzóico HN N
N
HN OP P H
N Di-hidropteroato sintetase
O
H _ Inibição CO2H
O reversível
Di-hidropteroato
Sulfonamidas
H2N CO 2H H2N N N
H CO 2H H
HN N
N
Ácido L-Glutâmico H H
O N CO2H
H CO2H
Di-hidrofolate O
H Di-hidrofolato
H2N N N redutase Trimetoprim
_
NADPH
H
HN N
N
H H
O N CO2H
50
Tetra-hidrofolate
(coenzyme F) H CO2H
O
Relações estrutura-atividade Aromático

O
Grupo Amina R1HN S O Sulfonamida
em para
NHR2
• Grupo amina primária essencial (R1=H)
• Grupos amida (R1= acilo) permitidos são inativos in vitro, mas ativos in
vivo (pro – fármacos)
• Anel aromático é essencial
• Substituição em para é essencial
• Sulfonamida primária ou secundária é essencial
• R2 pode variar
51

Pro- fármacos de sulfonamidas
O - CH 3 CO 2 H O
HN S O H2N S O
Me NHR 2 Enzima
NHR2
O
• Os grupos amida diminuem a polaridade da sulfonamida
• A amida não ioniza
• Grupos alquilo aumentam o caráter hidrofóbico
• Atravessa a parede intestinal mais facilmente
• Metabolizada por peptidases in vivo
• Acetilação leva ao aparecimento de efeitos secundários

52

Pro- fármacos de sulfonamidas
O O
H2N S O N HN S O N
HN N-Acetilação Me C HN
S O S
Sulfatiazol Metabolito Insoluvel
Succinilsulfatiazol
O
O HO2C
H2 N S O N
HN S O N Enzima
HN
HN
CO2H S
O2C O S
Succinilsulfatiazol Ácido succinico Sulfatiazol
53
Exemplos de sulfonamidas
NH2
N
H2N O
H2N S O Me
N
OMe HN
O
N
MeO OMe
Trimetoprim Sulfametoxazol
Sulfadoxina
O
N NH2
H2N S O N H3C
HN N N Pirimetamina
MeO OMe NH2

Cl
54
3. Agentes que atuam na síntese proteica
Aminoglicosidos
• Agentes antibacterianos de origem natural
• São constituídos por carbo-hidratos com grupos amina básicos
• Uma ou duas unidades de amino-açucares estão ligados a uma

unidade de açúcar central
55

Estreptomicina
estreptose
Estreptidina
N-metilglucosamina
• Descoberta em 1944 a partir de microorganismos do solo Streptomyces
griseus
• Inicialmente muito usada no tratamento da tuberculose 56
• Desenvolvimento rápido de resistência
Gentamicina
2-desoxi-estreptamina
Garosamina
Purpurosamina
• Descoberta posteriormente
• Administrada por via intravenosa para tratar, principalmente
infeções urinárias e pneumonias
57
Mecanismo de ação
• Importante para a maneira como são absorvidos através da membrana

exterior das bactérias Gram-negativas
• Interagem com vários grupos negativos da membrana (polissacáridos,

fosfolípidos e proteínas)
• Originam poros através dos quais o fármaco pode passar
58
59
Desenvolvimento de resistência
• algumas bactérias desenvolveram resistência aos

aminoglicosidos, principalmente devido a enzimas que catalisam
O-fosforilações ou N-acilações
• Alterações no ribossoma. Ligação menos forte do fármaco
• Mecanismos de uptake menos eficientes
60
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Quinolonas e Fluoroquinolonas
• Antibióticos sintéticos de largo espetro
• Bem absorvidos por via oral
• Boa distribuição
• Tempos de semi-vida longos
• Pouco tóxicos
61
nucleicos
Mecanismo de ação
• Inibem a replicação e a transcrição do DNA
• Inibem a DNA girase (topoisomerase II) (Gram negativas)
• Inibem a topoisomerase IV (Gram positivas)
• A inibição resulta da formação de um complexo ternário entre o

fármaco, a enzima e o DNA
• 1000x mais ativas em bactérias do que em mamíferos
62
nucleicos
63
nucleicos
Exemplos de quinolonas e fluoroquinolonas
Enoxacina
Ácido nalidixico
Sintetizada em 1980
Sintetizado em 1962
Ativa contra Gram negativas
Ativo contra Gram negativas
e Gram positivas
Fluor em C6 aumenta o
uptake e a atividade
64
nucleicos
Exemplos de quinolonas e fluoroquinolonas
Ciprofloxacin
• O ciclopropilo na posição 1 aumenta o espetro de ação
• A substituição do azoto na posição 8 por carbono aumenta a

biodisponibilidade
• Considerado o agente antibacteriano, de largo espetro mais ativo

no mercado
• A resistência às fluoroquinolonas desenvolve-se lentamente e é

devida principalmente a mecanismos de efluxo 65
nucleicos
Farmacóforo minímo
(anel 4-piridona com o
grupo ác. carboxílico)
Fluor - aumenta a lipofilia (facilita a entrada nas células e  atividade
Piperazina - alarga espetro de ação
X - substituição N por CH aumenta a biodisponibilidade
A introdução do ciclopropilo em N1 alarga mais o espetro de ação

66
Resistência aos antibióticos
Resistência das bactérias aos antibióticos
60% de S. pneumoniae resistentes às

-lactamas
60% de S. aureus resistentes à

meticilina
Algumas estirpes de Enterococcus

faecalis (inf. urinárias, feridas) são
resistentes a todos os antibióticos
conhecidos e são intratáveis
Se a resistência aos antibióticos

continuar, a Medicina pode voltar à
situação dos anos 30 do séc. 20.
67
Quanto mais útil um antibiótico for, mais utilizados será e maior será a
probabilidade das bactérias desenvolverem resistência
As penicilinas iniciais foram largamente utilizadas em medicina humana

mas também em medicina veterinária (usadas na alimentação para
aumentar o peso dos animais) e isto fez com que as bactérias
desenvolvessem resistência a estes antibióticos.
Nalguns países africanos, em que estes antibióticos não foram utilizados,

as bactérias ainda são sensíveis à Penicilina V e G.
Desafio para o Químico Medicinal. Importante continuar a desenhar

novos agentes antibacterianos.
68
Abordagens possíveis
• Identificação de potenciais novos alvos. A melhor compreensão, a nível

molecular, dos processos bioquímicos dos agentes infecciosos pode levar à
identificação de novos alvos terapêuticos.
• O desenvolvimento de resistência é mais difícil para fármacos que

possam ter mais do que um modo de ação. O sucesso é mais provável
desenhando fármacos que atuem simultaneamente em diferentes alvos.
• Modificação estrutural dos antibióticos de maneira a ultrapassar a

resistência
69

Exemplos
Síntese de análogos ativos
fosforilação
canamicina inativo
70
Análogo
ativo da canamicina
H2O
Diol
(adição de
H2O ao
carbonilo)
Desfosforilação Fosforilação
71
Síntese de moléculas com mecanismo de auto-destruição
O-Nitrobenzilcarbamato, protetor
da hidrazina, susceptivel à luz
Uma parte dos antibióticos usados em medicina veterinária são

excretados intactos, o que faz com que as bactérias do meio
ambiente contactem com concentrações elevadas destes compostos
e desenvolvam resistência 72

Quando o antibiótico é excretado e exposto à luz, o grupo
protetor é eliminado e a hidrazina reage com o anel -
lactâmico tornando a molécula inativa
luz
inativo 73
Bibliografia
1- Patrick G. L. – An introduction to Medicinal Chemistry, 5th ed. Oxford,

Oxford University Press, 2013
2 – Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6 th, ed. Vol 5:

Therapeutic Agents. New York: John Wiley & Sons, Inc., 2003
74
Apresentação da UC
Organização da Unidade Curricular
Componente de Química Farmacêutica Orgânica
Componente de Química Farmacêutica Inorgânica
Ensino teórico
Ensino prático
Ensino laboratorial
75
Apresentação da UC - Programa teórico
I - Introdução à estabilidade de fármacos

II –Fármacos que actuam nos receptores esteróides. Modeladores seletivos dos
receptores esteróides. Inibidores de enzimas da via biossintética dos esteróides.
III- Fármacos bioconjugados
IV - Péptidos e peptidomiméticos como fármacos.
V - Anti-infecciosos
Fármacos antivirais. Fármacos antibióticos. Agentes antimaláricos.
VI - Fármacos que atuam em receptores de membrana
Análgésicos de acção central. Fármacos que atuam em receptores adrenérgicos
e histaminérgicos.
VII – Os Elementos Químicos e os Sistemas Biológicos
Elementos do Bloco s da Tabela Periódica .Elementos do Bloco d da Tabela
Periódica
VIII – Compostos Inorgânicos utilizados em Imagiologia
99mTc em Medicina Nuclear . Lantanídeos na Ressonância Magnética à Imagem
(RMI):
Soluções iodadas em Tomografia Axial Computorizada 76
Apresentação da UC - Programa teórico
Bibliografia
Patrick G. L. – An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª ed. Oxford:

Oxford University Press, 2013. ISBN: 978-0-19-923447-9.
Williams D. A., Foye W. O, L. L. Thomas. – Foye's principles of

medicinal chemistry. 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 0-
683-30737-1.
Avendaño, M. – Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid:
McGraw-Hill, 2001. ISBN 84-486-0361-3.
Abraham J. D. and Rotella D. P. - Burger’s Medicinal Chemistry, Drug

Discovery and Development- 7th ed - Wiley, 2010. ISBN: 978-0-470-
27815-4
Alessio E. - Bioinorganic Medicinal Chemistry, 1st ed., Germany, Wiley-

VCH Verlag GmbH & Co., 2011. ISBN: 978-3-527-32631-0.
Dabrowiak J. C. - Metals in Medicine, 1st ed., New York, John Willey &
77
Sons, 2009. ISBN: 978-0-470-68196-1.
Apresentação da UC- Calendário
Calendário das aulas teóricas de Química Farmacêutica II 2016 - 2017
Aula Data Tópico Aula Data Tópico

1ª 14 - 9 Apresentação 23ª 3 - 11 Antimaláricos
2ª 15 - 9 Mecanismos 24ª 8 - 11 Morfina
3ª 20 - 9 Mecanismos 25ª 9 - 11 Morfina
4ª 21 - 9 Mecanismos 26ª 10 - 11 Adrenérgicos
5ª 22 - 9 Mecanismos 27ª 15 - 11 Adrenérgicos
6ª 27 - 9 Estabilidade 28ª 16 - 11 Histamina
7ª 28 - 9 Estabilidade 29ª 17 - 11 Histamina
8ª 29 - 9 Estabilidade 30ª 22 - 11 Inorganica
9ª 4 - 10 Esteróides 31ª 23 - 11 Inorganica
10ª 5 - 10 Feriado 32ª 24 - 11 Inorgânica
11ª 6 - 10 Esteróides 33ª 29 - 11 Inorgânica
12ª 11 - 10 Bioconjugados 34ª 30 - 11 Inorgânica
13ª 12 - 10 Bioconjugados 35ª 1 - 12 Feriado
14ª 13 - 10 Peptidomiméticos 36ª 6 - 12 Inorgânica
15ª 18 - 10 Peptidomiméticos 37ª 7 - 12 Inorgânica
16ª 19 - 10 Antivirais 38ª 8 - 12 Feriado
17ª 20 - 10 Antivirais 39ª 13 - 12 Inorgânica
18ª 25 - 10 Antivirais 40ª 14 - 12 Inorgânica
19ª 26 - 10 Antibióticos 41ª 15 - 12 Inorgânica
20ª 27 - 10 Antibióticos 42ª 20 - 12 Inorgânica
21ª 1 - 11 Feriado 43ª 21 - 12 Avaliação laboratorial
22ª 2 - 11 Antimaláricos 78

Fármacos antibacterianos: agentes que inibem a síntese da parede

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Fármacos Antibióticos

Ana Paula Francisco QFII 2016-2017

• Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

• Agentes que atuam na síntese proteica

• Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos

- Resistência aos antibióticos e abordagens da Química Medicinal

Bactérias – identificadas 1670s por van Leeuwenhoek

Ligação à doença só no sec. XIX

Paul Erlich – “pai” da quimioterapia (uso de químicos para tratar a

“Magic bullet” (princípio da quimioterapia de Erlich)

Um composto que poderia interferir com a proliferação dos

1910 – Erlich desenvolveu o primeiro fármaco antimicrobiano

Usado até 1945 quando foi substituído pela penicilina

Proflavina foi introduzida em 1934, usada durante a 2ª guerra mundial

Demasiado tóxica para ser usada no tratamento de infeções sistémicas.

Bacteriostático ativo contra bactérias Gram-positivas.

Mutagénico (ação no DNA)

A penicilina foi descoberta em 1928 mas só começou a ser utilizada nos

A estreptomicina (aminoglicosido) foi descoberta em 1944. Alargou a

Atualmente existem muitos agentes antibacterianos disponíveis e a maior

Aparecimento de bactérias resistentes aos antibióticos

Mecanismos de ação antibacteriana

O grande sucesso dos agentes antibacterianos deve-se ao facto de

Mecanismos de ação antibacteriana

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

1928 – Fleming descobriu actividade antibacteriana em fungos Penicillium

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

Tem sido usados em clínica há mais de 50 anos e continuam a ser dos

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

A parede celular das bactérias protege-as contra as condições

A parede é porosa, permite a entrada de água mas evita que a

O peptidoglicano tem dois tipos de açucares (ácido N-

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

Mecanismo de ação – inibição da síntese da parede bacteriana

NAM NAG NAM NAG NAM

L-Ala NAM L-Ala

L-Lys L-Lys L-Lys

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

• Estão envolvidas cerca de 30 enzimas na biossíntese da parede

• A penicilina inibe o passo final que consiste na ligação cruzada

• A enzima está ligada à superfície externa da membrana celular.

L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly D-Glu

T RANSPEPT IDASE PENICILINA

D - A la L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

Tem sido proposto que a penicilina tem uma conformação semelhante

A transpeptidase é semelhante às proteases de serina (quebra ligações

Inibição pela penicilina

Blocked Irreversibly blocked

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

Susceptibilidade variável entre diferentes tipos de bactérias

- A transpeptidase localiza-se na superfície externa da membrana

- Parede bacteriana mais espessa em Gram-positivas

- A parede bacteriana é uma estrutura muito porosa

- A penicilina G tem boa actividade contra bactérias Gram-positivas

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

• As bactérias Gram-negativas têm

penicilina, mas algumas são Cell

• A membrana exterior possui

1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana

Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência

Enzima de serina inativa 1000 moléculas de penicilina/segundo