A Study of the Precursors, Intermediates and Reaction Byproducts in the Synthesis of MDMA - [www.rhodium.

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MDMA合成中前體，中間體和反應副產物的研究
RJ RENTON，JS COWIE和MCH OON
FOrENs。科學。詮釋。60，189-202（1993）
HTML由Rhodium

抽象

通過三種合成路線製備3,4-亞甲二氧基甲基安非他明（MDMA）。前體（黃樟素和異osa唑）的薄層色譜，氣相
色譜和氣相色譜 - 質譜分析數據，中間體（異二唑乙二醇，胡椒基甲基酮，N-甲酰基-3,4-亞甲二氧基甲基安非
他明，N-甲酰基-3,4-亞甲基二氧苯丙胺和1-（3,4-亞甲二氧苯基）-2-溴丙烷），得到反應副產物和產
1 13
物MDMA。進一步分析MDMA使用其他技術，包括 H-和 還進行了C-核磁共振譜，X-射線衍射，紅外光譜，
紫外光譜和高效液相色譜。然後將結果用作樣品中MDMA鑑定的參考數據，並通過對痕量雜質的研究建立非法
製備MDMA的合成路線。

介紹

1
儘管在1914年獲得專利作為食慾抑製劑 ，1-（3,4-亞甲二氧苯
基）-2-（N-甲基氨基） -丙烷，更通常被稱為3,4-
methylenedioxymethylamphetamine（MDMA或迷魂藥），是一個
較新的藥物在英國濫用。過去四年來，緝獲藥物的數量有所增加，已經
有非法生產搖頭丸的實驗室被發現。在英國和英國的立法下，MDMA目
前沒有用於治療MDMA的藥物，它被1971年“濫用藥物法”修改
為1971年藥物濫用法令（修改）令修正的A類藥物， 1977年。

搖頭丸在非法製劑中首次在1972年觀察到
（Gaston，TR和Rasmussen，GT pers。commun。），並對這種
2,3
藥物的各個方面進行了審查 。但是，關於各種非法製造方法的法醫檢
4
查資料很有限。Verweij 檢查了由低壓還原胺化製備的MDMA的反應
混合物。氣相色譜 - 質譜（GC-MS）鑑定了許多雜質。Noggle等人利
用氣相色譜 - 質譜（GC-MS）分析了一個從黃樟油中合成MDMA的秘
5 6
密實驗室的樣品。 。盧卡澤維斯基 對3,4-亞甲基二氧苯丙胺
（MDA）的各種合成進行了研究，其中前體，中間體和反應副產物用色
譜和光譜技術表徵。

這項研究的目的是獲得有關在某些合成路線中遇到的前體，中間體和反
應副產物的鑑定分析數據，並獲得進一步的分析信息，以幫助實驗室鑑
定MDMA。

圖1。
所研究的合成路線圖。
路線I：PMK→N-甲酰基-MDMA→MDMA
路線II：PMK→N-甲酰基-MDA→MDMA
路線III：黃樟素→MDPBP→MDMA。

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試驗
物料

黃樟素（97％），N-甲基甲酰胺（NMF，99％）和三氟乙酸酐（TFAA）購自Aldrich Chemical
Co.（Gillingham，Dorset，UK）。異氟醚（順式和反式，95％）和甲胺（33％在乙醇中）得自Fluka Chemical
Co.（Glossop，UK）。甲酰胺和氫化鋁鋰（LAH）來自寒武紀氣體（Croydon，UK）。從BDH Ltd（Poole，UK）獲得
用於高效液相色譜（HPLC）的其他試劑，溶劑（通用試劑級）和甲醇（Analar級）。

合成

7,8 1
圖1顯示了其中路線I和II涉及Leuckart反應 的合成的總結。MDMA 的原始合成通過路線III進行。胡椒基甲基酮
6
（PMK）由isosafrole通過中間體isosafrole乙二醇 合成。

路線I.

將甲酸（3.66g），NMF（7.6g）和PMK（9.0g）在150-170℃下回流7小時，並定期加入另外的甲酸（7.32g）。冷卻
後，得到N-甲酰基-3,4-亞甲二氧基甲基安非他明（N-甲酰基-DMAA）的透明黃色溶液。將濃鹽酸（30ml）加入到該溶液
中，再回流3小時。用氫氧化鈉使反應混合物呈鹼性，並將粗MDMA萃取入乙醚中。有機溶劑的體積減少後，剩餘的殘餘物
用氯化氫氣體處理，得到不純的MDMA鹽酸鹽的凝膠狀棕色沉澱。將溶解在沸騰的甲醇中的粗鹽加入到冷卻的丙酮中以形
9
成結晶產物。將其重結晶，得到熔點為147-148℃的淺黃色結晶 。

路線II。

甲酰胺（65g）和PMK（23g）在190℃回流5小時。將該溶液鹼化並用乙醚萃取。首先用稀硫酸洗滌乙醚溶液，用水沖
洗，最後用無水硫酸鈉乾燥。減少乙醚體積，得到N-甲酰基-3,4-亞甲二氧基苯丙胺（N-甲酰基-MDD）的透明黃色溶
液。將其逐滴加入到LAH（2.5g在100ml鈉乾燥的乙醚中）並回流3小時。加入水使過量的LAH分解，過濾得到的混合
物，沉澱物用乙醚洗滌。洗滌液和濾液合併，用稀硫酸萃取。用稀氫氧化鈉將水溶液鹼化，用乙醚萃取。

路線三。

1中
Merck專利 描述的反應包括由黃樟素形成1-（3,4-亞甲二氧苯基）-2-溴丙烷（MDPBP），然後與甲胺反應。這是隨後
的方法。

中間體和反應副產物的提取

路線I.用乙醚洗滌等份的酸性N-甲酰基-DMAA反應混合物，用稀氫氧化鈉鹼化，用乙醚萃取。該樣品通過薄層色譜
（TLC），氣相色譜（GC）和GC-MS進行分析。

10
路線II。將N-甲酰基-MDA反應混合物的樣品用酒石酸 酸化並用乙醚萃取。將有機層分離並用稀鹽酸萃取。然後用稀氫
氧化鈉將酸性提取物鹼化，並用氯仿提取。通過上述方法分析該樣品。

路線三。通過上述技術分析用於從黃樟素/氫溴酸反應混合物中提取溴化中間體的氯仿樣品。

製備三氟乙酰基（TFA）衍生物

將乙酸乙酯（1.0ml）和TFAA（0.1ml）加入到含有乾燥提取物的10ml螺旋頂管中。將反應混合物在60℃加熱20分鐘，
蒸發至乾，在GC-MS分析之前將甲醇（0.1ml）加入管中。

從樣品中提取雜質

將已知含有MDMA鹽的粉末或碎片（5mg）與重蒸乙醚（1ml）渦旋混合併離心。取出上清液，蒸發至乾，在GC-MS分析
之前加入甲醇（0.1ml）。

分析技術
HPLC

兩個HPLC系統使用12.5cm×4.9mm（id）的不銹鋼柱和漿液填充的5μmSpherisorb二氧化矽（Phase
Separations，Queensferry，UK）和2ml / min的洗脫液流速。

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系統I.往復泵HM型（Metering Pumps，London，UK），提供甲醇/ 30％鹽酸/氫氧化銨

（d.0.880）2000:5.8:18.4的洗脫液。將在0.02M甲醇鹽酸中的樣品引入裝有5-μl環的Rheodyne 7125型注射閥
（Berkeley，CA，USA）。Cecil CE212 UV檢測器（Cecil Instruments，Cam-bridge，UK）通過在284nm處的吸
收監測洗脫劑。

系統二 應用色譜系統（Applied Chromatography Systems）400型泵（ACS Ltd.，Macclesfield，UK）遞

送0.01M高氯酸銨的甲醇溶液，通過加入1ml / l的0.1M氫氧化鈉甲醇溶液調節至pH 6.7。將甲醇中的樣品引入裝
有20-μl環的7125型Rheodyne注射閥。LDC光譜監測儀III（LDC Analytical Ltd.，Stone，UK）在284nm處通
過UV吸收監測洗脫液。

GC-MS

將VG 12-12F四極質譜儀（VG Biotech，Altrincham，UK）與Carlo Erba 4160型氣相色譜儀（Fisons

Instruments，Crawley，UK）結合使用。連接二甲基矽氧烷的熔融二氧化矽毛細管柱的入口（15m×0.22mm內
徑，0.25μm膜厚;泰姆斯色譜，Maidenhead，UK）連接到分流/不分流注射器。色譜柱出口直接插入質譜儀的離子
源。在GC柱箱溫度保持在100℃1分鐘的條件下進行不分流進樣。溫度以30℃/ min的速度升高到280℃，保持5分鐘。注
射口和輸送線的溫度是270℃。氦載氣的入口壓力為1.0kg / cm 2。質譜儀在EI模式下使用，源溫度為200℃，電子能量
為70eV。通過以1s /掃描從35-553amu掃描獲得質譜，並在VG DS2050數據系統（VG
Analytical，Manchester，UK）上處理數據。異丁烷是化學電離（CI）模式下的反應氣體，來源溫度為200℃。源殼體
中的真空度為10-4乇，質譜儀以1s /掃描從100至400amu掃描。

其他技術

紫外（UV）光譜在Uvikon UV /可見分光光度計810型（英國St Albans的Kontron Scientific Instruments Ltd.）上記

錄。紅外（IR）光譜在Perkin Elmer IR分光光度計（型號298）上與溴化鉀光盤一起使用，與Perkin Elmer IR數據
站3600（Perkin Elmer Instruments，Beaconsfield，UK）結合使用。其他技術詳細列表數據。

結果與討論
搖頭丸和中間體化合物

2
MDMA 有許多潛在的合成途徑，但本研究的選擇限於三種。從現有資料看來，Leuckart反應（路線一和二）是非法生產苯丙胺類藥
1中
物中最常用的反應。該反應可以容易地適用於亞甲二氧基取代的類似物的製造。在Merck專利 描述的反應（路線III）可以用於尋找
公開方法的那些反應。

1 9,13 13
紅外光譜，紫外光譜和 H-MMR光譜都與之前發表的 一致。的 C-NMR譜（解耦兩個寬頻帶質子（BBPD）和單頻偏共振解耦
（SFORD）光譜）和MDMA的HCl·X射線衍射圖案中提供圖2和表1和2分別。圖3和4顯示了N-甲酰基-MDMA和MDPBP的質譜。黃
6,9
樟素，異黃樟腦，異黃樟腦甘醇，的質譜PMK，N-甲酰基-MDA和MDMA先前已經報導 。搖頭丸的質譜沒有高度的特徵。它具有質
14
量為58的基峰，質量為135和136的次離子 。用TFA衍生物可以獲得高度特徵的質譜。圖5顯示質譜和建議的碎片路線。通
過TLC，GC和HPLC的MDMA和相關化合物的色譜數據分別顯示在表3,4和 5中。

反應副產物
路線I.

鑑定了反應副產物N，N-二甲基-3,4-亞甲基二氧苯丙胺（DMMDA）。該分配基於圖6中所示的質譜和分子量207（來自CI質譜）並且
11,12 13,14
通過與相應的苯丙胺合成 類比。然而，DMMDA（叔胺）具有與其異構體N-乙基-3,4-亞甲基二氧苯丙胺（仲胺） 相同的質
譜。然而，該化合物不與TFAA形成衍生物，表明它是叔胺而不是仲胺。該化合物可以是二甲基甲酰胺（DMF）和PMK的反應產物，其
12 4
中DMF是NMF 的雜質。Verweij 已將DMMDA確定為由低壓還原胺化製造的非法MDMA中的雜質。

路 線 II 。

6
反應的副產物，如[1-（3,4-亞甲二氧苯基）-2-丙基]胺和[1-（3,4-亞甲二氧苯基）-2-丙基]甲基胺已經在MDA的合成被鑑定 使用在
10,15
這項研究中沒有觀察到Leuckart反應。然而，GC-MS提供了一些證據表明存在亞甲二氧基取代的嘧啶和吡啶類似於在苯丙胺 的
同源合成中觀察到的那些。暫時取代的嘧啶（圖7a）的質譜以其質量213和214的兩個主要離子為特徵。質量214的分子離子與同族苯
15 10
異丙胺雜質質譜中觀察到的質量相差44 ，暗示亞甲二氧基取代的類似物。類似地，暫時鑑定的取代的吡啶雜質 的質
量348（圖7b）的分子離子相對於在苯異丙胺合成中觀察到的類似化合物表現出88的質量位移。這表明亞甲二氧基雙取代的吡啶類似
物與已知雜質的結構一致。

在途徑III中未發現顯著的反應副產物，其涉及中間體MDPBP的形成。

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應用

在非法製備的藥物樣品中經常觀察到雜質，因為它們在製造後通常不會被大量純化。在非法製造苯丙胺的情況下，“路線特定”雜質的存
11
在被用來確定製造過程 。將此類推應用於MDMA，可以利用非法樣品中的反應中間體的鑑定來確定所使用的合成路線。圖8顯示了典
型樣品提取物的色譜圖。與反應副產物DMMDA一起觀察反應中間體異鯨蠟醇，PMK和N-甲酰基-MDMA。這表明我在製造過程中使用
了路線。

結論

在提供案例樣本時，除了提供用於鑑定搖頭丸的參考數據之外，本研究的分析數據可用於確定搖頭丸非法製造中使用的合成途徑，還可
能有助於歧視非法樣本的比較。

表4

MDMA和相關化合物的GC數據。
複合 相對保留時間

（MDMA = 1.0）

黃樟素 0.35

反伊索沙爾 0.44

順式 -伊索法羅 0.53

PMK 0.97
DMMDA 1.21

MDPBP 1.44

Isosafrole乙二醇 2.24

N-甲酰基-MDA 5.77

N-甲酰基MDMA 6.45

GC使用
填充有
塗覆在GasChromQ（Phase Sep.，
Queensferry，UK）上的 3％OV17 的玻璃柱 （2m×6mm，外徑） ，具有30ml / min 的N 運載氣體
2
流速進行。Philips
PU4500氣相色譜儀配
有火焰離子化檢測器。在
烘箱溫度為200℃等溫的，
噴射器溫度為200℃和
檢測器溫度為280℃。

表1

13
來自MDMA·HCl的 C-NMR譜的數據
化學位移 多重性
（BBPD，圖 ） （SFORD，圖 ） 分配
2a 2b

15.4 四重奏 C-2

30.2 四重奏 C-1

39.1 三重 C-4

57.3 成對的東西 C-3

101.2 三重 C-9

108.7 成對的東西 C-11

109.6 成對的東西 C-7

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122.6 成對的東西 C-6

129.8 單 C-5

146.9 單 C-8

148.1 單 C-10

表3

MDMA和相關化合物的TLC數據
複合 相對保留值

MDMA 0.27

DMMDA 0.38

N-甲酰基-MDA 0.75

N-甲酰基MDMA 0.78

16
在已經浸漬在0.01M 氫氧化鈉 的甲醇溶液中的
Kieselguhr 60 F254（Merck TLC plates，
BDH Ltd.，Poole，UK） 塗覆的玻璃板上進行 TLC 。將板 在甲醇/丙酮（3:1）溶劑體系中 顯影，在紫外光
（254nm）下觀察，並 用酸化的碘鉑酸鹽溶液噴霧。

表2
MDMA·HCl的XRD圖譜

13
圖2. MDMA·HCl的 C NMR譜圖。（ a）BBPD和（ b）SFORD。
圖3. N-甲酰-DMAA的質譜圖。
圖4. MDPBP的質譜圖。
圖5. MDMA·TFA衍生物的質譜和所提出的碎裂途徑。
圖6. DMMDA的質譜圖。
圖7.（ a）取代的嘧啶和（ b）取代的吡啶的質譜。
圖8.非法製備的MDMA和雜質的總離子色譜圖。A：PMK; B：搖頭丸; C：DMMDA; D：isosafrole乙二醇; E：N-甲酰基-
DMAA。裝有Hewlett Packard 5980氣相色譜儀（Hewlett Packard Analytical，Winnersh，UK）的VG 15-250四極質譜儀用於
分析病例樣品的提取物。操作條件如前所述處於EI模式。

參考

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