Siti Rayhanah dan Yasinta Swastika Ayu

GHIK/2015

Target Jalur Sinyal Sonic Hedgehog (SH) : Review Inhibitor Smoothened dan GLI
Penulis : Tadas K. Rimkus 1, Richard L. Carpenter 1, Shadi Qasem 2,3, Michael Chan 3,4 and
Hui-Wen Lo
Received: 2 December 2015; Accepted: 5 February 2016; Published: 15 February 2016

Shh merupakan pengatur utama diferensiasi sel , proliferasi sel, dan polaritas jaringan.
Penyimpangan tidak normal pada jalur SHH telah banyak terjadi pada berbagaai jenis kaanker
manusia , termasuk karsinoma sel , glioma ganas , leukemia dan kanker payudara. Tumorgenesis
, atau pembentukan tumor dan juga perkembangannya telah terbukti dipengaruhi oleh jalur sinyal
SHH. Artikel ini memberikan gambaran tentang dari jalur Shh dan kemudian detail lanskap saat
ini inhibitor jalur Shh-SMO-GLI termasuk dalam studi praklinis dan uji klinis.
Abnormal Shh signaling adalah ciri khas banyak jenis kanker. studi pada kanker epitel
telah menemukan bahwa sel tumor mengeluarkan ligan Shh dengan cara parakrin yang
merangsang produksi faktor pertumbuhan sekunder melalui sel stroma yang mendorong
angiogenesis tumor, proliferasi sel tumor, dan kelangsungan hidup.

Penghambatan komponen Shh Pathway pada kanker

Sinyal tidak aktif (kiri) terjadi tanpa adanya ligan Shh. Tidak adanya ligand, menyebabakan
Suppressor of fused (SUFU) meregulasi secara negatif jalur Shh dengan secara langsung berikatan
dengan faktor transkripsi GLI dan mengkaitkan dirinya pada sitoplasma untuk mencegah aktivasi
gene target GLI. Penyerapan sitoplasma dari faktor transkripsi GLI oleh SUFU memperantarai
proses dan degradasi protein GLI, dan menghambat sinyal dari jalur Shh. Dengan adanya ligand
Shh (kanan), Shh berikatan dan menonaktifkan protein 12-transmembran Patched 1 (PTCH1),
yang umumnya menghambat aktivitas dari protein 7-transmembran smoothened (SMO). Adanya
ligand Shh, membuat PTCH1 tidak menghambat SMO sehingga terjadi pelepasan GLI yang
menjadi effector dari sinyal Shh sehingga mengakibatkan akumulasi GLI1 dan aktivasi gen target
yang mempromosikan beberapa sifat onkogenik pada sel tumor.

Pada tahap aktifnya sinyal jalur Shh, dilakukan Upaya baru-baru ini untuk menghambat jalur
sinyal Shh yakni,

1. menggunakan antibodi monoklonal 5E1 atau inhibitor SHHAT RU-SKI 43 untuk

menghambat SHH secara langsung.
2. cyclopamin, GDC-0449, LDE-225, IPI, CUR6141, BMS-833923, PF-04449913, PF-
5274857, TAK-441, LY2940680 (Taladegib), MRT-92, dan Jervine, mereka semua akan
berusaha berikatan dengan SMO untuk menghambat jalur sinyal Shh, dengan menghambat
faktor transkripsi dari GLI.
3. GLI antagonis (GANT-61), menghambat mediasi gen aktivasi GLI. GANT-61 mereduksi
ikatan DNA GLI1 dan GLI2.
4. ATO menghambat transkripsi GLI1 dan GLI2 juga, sehingga menurunkan ekspresi gen-
gen GLI umum yang ada pada jalur Shh. ATO akan meningkatkan sel-sel tumor mengalami
apoptosis, dan menurunkan pertumbuhan sel tumor.
Kesimpulan: beberapa komponen jalur Shh (Shh, SMO, dan GLI1 / 2) merupakan target terapeutik
yang layak untuk terapi anti-kanker. Karena SMO dan GLI1 / 2 dapat diaktifkan dengan
rangsangan Shh-independen, menargetkan mereka berpotensi menargetkan transduksi sejumlah
jalur molekuler yang penting. Agen tunggal Penghambat SMO telah ditemukan relatif efektif
dalam mengobati beberapa keganasan. Oleh karena itu, kemajuan lebih lanjut juga harus dibuat
untuk memahami mekanisme resistensi terhadap molekul kecil penghambat SMO dan bagaimana
mengatasinya.