Nature Reviews Immunology | AOP, publicado en línea el 21 de septiembre de 2015; doi: 10.

1038 / nri3897 REV EWS

la defensa inmune contra Candida

las infecciones por hongos
Mihai G. Netea, Leo A. B. Joosten, Jos W. M. van der Meer, Bart-Jan Kullberg y Frank L. van de Veerdonk

Resumen | La respuesta inmune a Candida especies está determinada por el carácter comensal del hongo. Hay un papel crucial
para discernir entre la colonización y la invasión en las superficies mucosas, con los mecanismos de defensa del huésped
antifúngicos utilizados durante la mucosa o infección sistémica con Candida especies que difieren sustancialmente. A
continuación, describimos detección cómo innato de los hongos por receptores de reconocimiento de patrones y la interacción de
las células inmunes (tanto mieloides y linfoides) con células no inmunes, incluyendo plaquetas y células epiteliales, formas
inmunidad del huésped a Candida especies. Por otra parte, discutimos datos que sugieren que tanto los sistemas inmune innata y
adaptativa exhiben características de memoria después de encontrarse emergente Candida especies.

Candida especies son los hongos que tienen un papel importante en la
patología humana. En individuos sanos, Candida
especies son comensales en la naturaleza y colonizan las mucosas y la
piel 1. Sin embargo, pueden causar enfermedad invasiva grave cuando la
homeostasis del tejido se dis- rrumpida - por ejemplo, en pacientes con
neutropenia, pancreatitis o insuficiencia renal - o después de trata-
miento con glucocorticosteroides, antibióticos sistémicos, mora en
dispositivos médicos, nutrición parenteral total o mayor abdominal
cirugía 1-3. En los pacientes con candidiasis siva invasiones, el tratamiento receptores de tipo Toll (TLRs), C-receptores de tipo lectina (CLR),
con fármacos antifúngicos ha mostrado sólo un éxito parcial en mejorar
el pronóstico, y se cree que sólo la inmunoterapia adyuvante podría
detección innatas de Candida especies
El primer paso en el desarrollo de una respuesta inmune a Candida especie es
el reconocimiento de la invasión de hongos a través de PRRS. A pesar de que
existen diferencias en las formas en que las poblaciones de células inmunes
innatas reconocen
Candida especies, el marco general es idéntica e implica el
reconocimiento de patrones moleculares de patógenos asociados
conservadas (PAMP) por varios fami- lias de PRR, incluyendo los
NOD- como receptores (NLRs) y los receptores RIG-I-like (RLRs) ( HIGO.
1).

Departamento de Medicina
Interna y de Radboud Centro de
Infecciosa
Enfermedades, Radboud University
Medical Center, 6525 GA Nijmegen,
Países Bajos. Correspondencia a MGN
e-mail: mihai.netea @ radboudumc.nl
doi: 10.1038 / nri3897 Publicado
mejorar aún más el resultado de estas infecciones.
En esta revisión, se proporciona una descripción detallada de la interacción
de Candida especies con el sistema inmunológico. Se describen los diversos
receptores de reconocimiento de patrones (PRRS) que están implicados en la
detección Candida
especies y explicar cómo ambas células innatas y adaptativas
inmunes, así como las células no inmunes, UTE contri- a la respuesta
antifúngico. Además, se dis- CuSS los datos emergentes sugieren que
el huésped puede desarrollar la memoria innata (o 'entrenado') además
de las conocidas respuestas adaptativas a la memoria Candida
especies.
La mayoría de los estudios realizados hasta la fecha han investigado las
defensas del huésped contra Candida albicans, que es el más abundante
Candida especies en los seres humanos; por esta razón, nos centramos en
C. albicans aquí. Por último, se explican las consecuencias de la Candida -Casa
se encuentran en las hifas se han reportado - con hifas β-glucanos informado
En el C. albicans pared celular, dos capas puede distinguirse: la capa
exterior se compone principalmente de O- y
NORTE- glicoproteínas enlaces que consisten en 80-90% de manosa,
mientras que la pared interna de la célula contiene los polisacáridos quitina
esquelético, β-1,3-glucano y β-1,6-glucano, que confieren resistencia y forma
a las células. Estas estructuras de polisacáridos, que se ha informado que
difieren entre las levaduras y las hifas 4,5,6, representar los principales PAMPs
reconocidos por PRRs anfitrionas durante un encuentro con el hongo 7, como
veremos a continuación.
detección Fungal por CLRs
La detección de ß-glucanos. CLR son la familia más importante de los
receptores innatos para el reconocimiento de Candida
especies. componentes cruciales de la Candida pared celular reconocido por
CLRs son los beta-1,3- y -1,6-glucanos. Curiosamente, las diferencias
estructurales entre los ß-glucanos que se encuentran en las levaduras y las que

en línea el 21 de septiembre de el de la interacción del sistema inmune y discutir los retos de futuro para el que tienen una estructura de 'forma cerrada' - que conduce a diferencias en
año 2015 campo.

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corriente continua

expresa
PRR macrófagos
neutrófilos
monocitos

opsonizados opsonized C. glabrata

O- manano β- glucano NORTE- manano β- manano NORTE- manano?
Candida Candida α- manano

de célula que Dectin2

receptor de
dectin 1 CR3 fc γ R manosa y dectin 3 galectina 3 MINCLE DC-SIGN
TLR2 TLR4
Membrana
celular

citosol
SYK SYK
PAMP tipo

PRR y endosoma

mediadores de PKC δ
señalización NOD2

CARD9 RAF1
TLR9 TLR3
NF κ segundo
hongos

La quitina
Candida
la producción de • La producción de la producción de • la producción de ROS La producción de La inducción de la ARN?
IL-10 citoquinas IL-17 • Fagocitosis y la destrucción citocinas T MARIDO respuestas
E ECTS ff pro-inflamatorio de los hongos de las células
• Internalización de los MDA5
hongos

Figura 1 | Reconocimiento de Candida especies por las células inmunes innatas. la unión a receptores extracelulares de tipo Toll (TLRs), tales como
TLR2 y TLR4 ligando, conduce a la producción de citoquinas pro-inflamatorias durante Candida Nature Reviews | Inmunología
infecciones. Los TLRs intracelulares que reconocen ácidos nucleicos - a saber, TLR3 y TLR9 - también puede tener un papel en anti- Candida sede de respuestas. La
quitina a partir Candida   albicans se ha propuesto para inducir la producción de interleucina-10 (IL-10) a través de una proteína que contiene el dominio de oligomerización
de unión a nucleótido-2 (NOD2) mecanismo dependiente de y de esta manera puede contribuir a la amortiguación de las respuestas del huésped pro-inflamatorios durante
la infección fúngica. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRS) dectin 1, dectin 2 y dectin 3, y los receptores de Fc para IgG (Fc γ Rs), inducen respuestas en
un bazo de tirosina quinasa (SYK) de manera dependiente, mientras que las vías de señalización contratados por el receptor de manosa siguen siendo desconocidos.
Dectin 1 puede interactuar con TLR2 y puede inducir la señalización intracelular a través de SYK- y las vías RAF1-dependientes. receptor del complemento 3 (CR3) es
importante para el reconocimiento de no opsonizados

Candida, mientras que Fc γ R son importantes para el reconocimiento de opsonized Candida por los neutrófilos. células dendríticas (DC) específicos de -ICAM3-asir
no integrina (DC-SIGN) reconoce NORTE- mananos enlaces de Candida y tiene un papel en la inducción de T helper (T MARIDO) respuestas de las células. No se conoce Candida-
ligando derivado que desencadena la MINCLE receptor de lectina de tipo C, mientras β - mananos de Candida son reconocidos por galectina 3. Aunque un papel para
el melanoma proteína diferenciación asociada a 5 (MDA5) en anti- Candida respuestas del huésped ha sido descrita, que queda por determinar qué ligando induce la
activación MDA5. En conjunto, estas vías de señalización inducen la secreción de citocinas y quimiocinas e iniciar la fagocitosis para limpiar Candida infecciones.
CARD9, la activación de caspasa y el reclutamiento 9 que contiene el dominio; C. glabrata, Candida glabrata; NF κ B, factor nuclear κ SEGUNDO; PAMP, asociados a
patógenos patrón molecular; PKC δ, proteína quinasa C δ; ROS, especies reactivas de oxígeno.

sus propiedades inmunológicas 5. ß-glucanos están protegidos de
reconocimiento inmune por las manoproteínas en
C. albicans la levadura, pero ha estado expuesto en la levadura en ciernes y
en Candida hifas 8. El receptor β-glucano más bien estudiado se dectin 1
(también conocido como CLEC7A), un CLR expresa principalmente en
monocitos y macrófagos que induce la producción de citoquinas, así como la
como a través de la vía de señalización RAF1 quinasa 17. En adi- ción para
inducir la activación celular directa, compromiso de dectin 1 amplifica las
respuestas a TLR2 y TLR4 la ligadura; estos TLRs reconocen estructuras que
contienen manano de
C. albicans la pared celular, como se discute a continuación 18-20. Recientemente, otra
función biológica importante de dectin 1 se ha descrito. La señalización a través de

internalización del hongo mediante la formación de un 'sinapsis fagocítica' dectin 1 se informa que pre- ventilar la liberación incontrolada de trampas

extracelulares de neutrófilos (TNE) durante la infección por hongos. Es importante

(REFS 9-11). Dectin 1 induce señales intracelulares a través de una ruta destacar que esto evita daño tisular extenso que se produzcan durante las

mediada por el bazo tirosina quinasa (SYK), la activación de caspasa y respuestas inmunes a los hongos 21. Curiosamente, sin embargo, no todos

dominio- reclutamiento que contiene 9 (CARD9) y la proteína quinasa

Cδ 12-16, también C. albicans cepas son reconocidos por dectin 1, lo más probable

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debido a diferencias sutiles relacionados deformación-en la estructura de los
componentes de ß-glucano de la pared celular, lo que puede explicar la diferente
susceptibilidad de dectin ordenadores 1-deficientes a diferente Candida son 22.
Los polimorfismos en dectin 1 están asociados con la colonización del
tracto genitourinario por Candida cies espe-, candidiasis vulvovaginal
recurrente en seres humanos y otras infecciones micóticas humanas tales
como aspergilosis 23-26.
Sin embargo, un estudio encontró que no están asociados con candidemia (es
decir, las infecciones fúngicas sistémicas) en los seres humanos, aunque se
necesitan más estudios 24. Por el contrario, la molécula de adaptador aguas abajo
CARD9 es esencial para la defensa del huésped antimicótico sistémico. ratones
CARD9 deficientes son más susceptibles que los ratones de tipo salvaje a
invasiones candidiasis sive 14, y los pacientes con mutaciones de pérdida de
función en CARD9 también muestran un aumento de la susceptibilidad a la
candidiasis invasiva, particularmente Candida menin- GITIS 15,27. La asociación de
la deficiencia de CARD9 con un fenotipo mucho más severa que dectin 1
deficiencia es probablemente debido al hecho de que CARD9 también media la
señalización aguas abajo de CLRs otros que dectin 1 ( ÁRBITRO. 28).
ß-glucanos son también reconocidos por Tor recep- complemento 3 (CR3);
este receptor participa principalmente en el reconocimiento de los ß-glucanos
por los neutrófilos 29. CR3 es utilizado por los neutrófilos para fagocitar y matar
no opsonizados
C. albicans, mientras que los receptores de Fc para IgG (FcγRs) faci- tate
la matanza de hongos opsonizado 30. Aunque ambas vías de Candida matanzaTLR6, que reconocen principalmente componentes manoproteínas de la
por los neutrófilos requiere activación SYK, que son independientes de
dectin 1, aunque CARD9 es esencial para la eliminación de neutrófilos de
los hongos no opsonizados 30. Curiosamente, la expresión de la
interleucina-1 (IL-1) antagonista del receptor (IL-1RA), que es un miembro
anti-inflamatorio de la familia de las citocinas IL-1, por ß-glucanos es
independiente tanto de dectin 1 y CR3; se espera una vía no identificado o
receptor que activa específicamente AKT quinasa estar involucrado 31.
El reconocimiento de mananos y manoproteínas por los CLR.
Mananos y manoproteínas son componentes importantes de la Candida pared
equilibrada 46.
celular. Virulencia y reconoci- miento inmunológico de C. albicans son
dependientes de la modulación de la longitud de fibrilla manoproteína por
el MNN2 manosiltransferasa, y por lo tanto, las deficiencias de esta
enzima tener un impacto en la virulencia 32. Los mananos y proteínas
manano son reconocidos por varios CLRs, incluyendo receptor de
manosa, dectin 2 (también conocido como CLEC6A), células dendríticas
(DC) - específica ICAM3-asir no integrina (DC-SIGN; también conocido
como CD209) y MINCLE (también conocido como CLEC4E) 33-36. El
receptor de manosa se expresa principalmente en los macrófagos y
reconoce Candida N- manano 37; señalización a través de esta vía tiene un
papel importante en la expresión de citoquinas pro-inflamatorias,
especialmente IL-17 ( ÁRBITRO. 35). Dectin 2, que se expresa principalmente
en las células dendríticas (DCs), macrófagos y neutrófilos, reconoce Candidareceptores plásmicos que cumplen varias funciones biológicas importantes,
α-manano 34. Además de su papel en la modulación T helper 17 (T MARIDO 17) incluyendo el reconocimiento de doglycans pepti- bacterianas, procesamiento y
las respuestas de células, dectin 2 se ha asociado con la producción de
especies reactivas de oxígeno (ROS), y con la fagocitosis y la muerte de Candida
principal del reconocimiento NLRs en el contexto de Candida infección está
glabrata, que es la segunda cepa más común de Candida 38. Dectin 2 se ha representado por el reconocimiento y la mediación de las respuestas mediadas
descrito la formación de heterodímeros con dectin 3,
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conduciendo a respuestas pro-inflamatorias, tales como la producción de
factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1β y IL-6, durante C. albicans infección 39.
La galectina 3 en los macrófagos reconoce ß-mananos 40 e induce una
respuesta antifúngica protectora en macrófagos de ratón a través de la
secreción de TNF. Por lo tanto, los ratones deficientes en la galectina 3
son más susceptibles a diasis candi- diseminada 41. MINCLE es un CLR
expresó en ambos monocitos y neutrófilos, y es responsable de inducir
respuestas protectoras contra C. albicans, principalmente mediante el
inicio de la producción de TNF 42. DC-SIGN está presente en países en
desarrollo, así como los macrófagos y reconoce Sincero un
NORTE- manano vinculados 33; activación de DC-SIGN promueve la respuesta
inmune adaptativa mediante la inducción de la expresión de citoquinas que
conducen a la activación y diferenciación de T MARIDO Células. Por último, de
unión a manosa lectina (MBL; también conocido como MBPC) es un CLR
soluble que también se une a manano y modula el reclutamiento de fagocitos
y las respuestas pro-inflamatorias contra Candida
especies 43. El eliminador de los receptores CD36 (también conocido como la
glucoproteína plaquetaria 4) y SCARF1 también se ha informado de reconocer Candida
especies 44.
el reconocimiento de hongos por los TLR y RLRs
TLRs han sido ampliamente estudiados en el contexto de la infección por
hongos. Además de TLRs unidos a la membrana tales como TLR2, TLR4 y
pared celular fúngica 37, se ha hecho evidente que los receptores intracelulares
que reconocen ácidos nucleicos citoplasmáticos - a saber, TLR3 y TLR9 -
también pueden tener un papel en anti- Candida la defensa del huésped. TLR3
tiene un papel protector contra Candida
especies, como expresión de la variante L412F mutada de TLR3 conduce
a la activación reducida del factor nuclear-kB (NF-kB) y disminución de los
niveles de interferón-γ (IFN), resultando en una mayor susceptibilidad a
diasis candi- cutáneo en seres humanos 45. Además, la quitina es
reconocido por TLR9 que resulta en la producción de citocinas
anti-inflamatorio que se necesita para mantener una respuesta inmune
RLRs son otra familia de PRRS que reconocen ácidos nucleicos cito-
plasmáticas, y son importantes para el reconocimiento viral 47. Un estudio
reciente ha descrito la implicación de la melanoma RLR proteína
diferenciación asociada a 5 (MDA5; también conocido como IFIH1), un
sensor de ARN intracelular, en el reconocimiento de C. albicans, con
polimorfismos en este receptor que influyen en la susceptibilidad a la
candidiasis diseminada en seres humanos 48.
detección Fungal por NLRs
El papel de NLRs en el reconocimiento de patrones. NLRs se cito-
presentación de antígenos, y la activación de los inflamosomas. La función
chitin-, especialmente la producción de IL-10 en el contexto de la interacción
entre la proteína de unión a nucleótidos de oligomerización que contiene el
dominio 2 (NOD2), receptor de manosa y TLR9 ( ÁRBITRO. 46).
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El papel de NLRs en la activación inflamasoma y procesamiento
de IL-1β. Otro efecto biológico importante de NLRs es su función como
componentes de la inflamasoma. El inflamasoma mejor caracterizada
es la NOD-, LRR- y pirina 3 (NLRP3) inflamasoma que contiene el
dominio, que activa la caspasa 1 y procesa pro-IL-1β y pro-IL-18 en sus
formas biológicamente activas 49. La activación de la inflamasoma
NLRP3 por Candida hifas, pero no las levaduras, se ha reportado en
varios estudios 50-52, y esto se ha propuesto ser importante para que el
anfitrión para discriminar entre Candida la colonización e invasión 53. El
desenmascaramiento de β-glucano en hifas debido a la formación de
fibrillas de manano ineficaz conduce a la activación dependiente dectin
1- de la inflamasoma 54 ( HIGO. 2).
Otros activadores posibles de la inflamasoma son los aspártico proteasas
secretadas SAP2 y Sap6 ( ÁRBITRO. 55). Los ratones deficientes en NLRP3 son
incapaces de activar la caspasa 1, y por lo tanto sus macrófagos liberan
menos bioactivo IL-1β; estos ratones son por lo tanto más susceptibles a Candidalos tejidos durante la candidiasis diseminada 66, estas enzimas pueden ser
las infecciones 50,51,56. Estudios recientes han informado de que además de la
caspasa 1, un no canónica caspasa 8 inflamasoma es importante para el
procesamiento de pro-IL-1β en respuesta a C. albicans 57. Otro estudio informó
de que la caspasa 8 de activación es a su vez importante para la maduración
NLRP3 dependiente de la maduración de IL-1β tras el reconocimiento de
inflamasoma por C. albicans ha sido descrito a trig- pyroptosis ger en
macrófagos 59,60. Esto representa un mecanismo ond sec- del daño de
los macrófagos por el hongo, además de la rotura mecánica hifas
inducida de integridad de la membrana. Finalmente, se propuso
recientemente que el NOD-, LRR- y 4 inflamasoma contiene
CARD-(NLRC4) tiene un papel en la defensa de la mucosa contra
C. albicans a través de su inducción de citoquinas pro-inflamatorias y
péptidos antimicrobianos 61.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que la activación
inflamasoma no es el único mecanismo a través del cual pro-IL-1β puede ser
procesado y activado ( HIGO. 2). monocitos humanos primarios expresan
caspasa constitutivamente activa 1
(REF. 62), y la activación, por lo tanto inflamasoma en estas células no es
necesaria para procesar pro-IL-1β 63. serina proteasas Neutrophil- derivados
tales como proteinasa 3 también puede escindir pro-IL-1β 64,65. Como los
neutrófilos son el componente principal cellu- lar en infiltrados inflamatorios en
responsables de la generación de activo IL-1β durante las etapas iniciales de Candida
infección 67. De hecho, neutrophil- derivado de la proteinasa 3, en lugar de la
caspasa 1, es probable que tenga un papel importante en la protección de
ratones contra la candidiasis diseminada dis- 68. Por último, durante la infección
con

C. albicans, una proteasa hongo derivado puede conducir a la transformación y la

Candida especies 58. Además, la activación de la NLRP3 activación de la derivada del huésped pro-IL-1β y por lo tanto pueden activar del

sistema inmune 69 ( HIGO. 2).

Candida hifas Reconocimiento de levaduras frente hifas

La capacidad de someterse a la levadura reversible a la morfogénesis de hifas
SAP2 o β- glucano
está vinculada a la virulencia de C. albicans 53,70.
Sap6
Los estudios de las diferencias en la estimulación de citocinas por
levaduras e hifas han demostrado que las hifas son incapa- ble de
In fl ammasome
dectin 1 ASC inducir IL-12 expresión en DCs, resultando en un fenotipo tolerante 71, y
NLRP3 esto se atribuyó a la falta de reconocimiento TLR4 mediada de las
hifas 72.
Además, la exposición diferencial de ß-glucanos en la superficie de
TARJETA LRR NBD PYD caspasa 1
levaduras e hifas se ha propuesto para dar cuenta de las diferencias en la
estimulación de citoquinas, con ß-glucanos siendo expuestos en las
cicatrices brote de levaduras, pero no en las hifas 73. Sin embargo, otros
estudios sugieren que el reconocimiento de hifas ß-glucanos todavía puede
Pro-IL-1 β IL-1 β estar mediada por dectin 1, quizás debido a las fibrillas de manano más
y pro-IL-18 y IL-18
cortos y menos abundantes en la superficie de las hifas 54. La pérdida de
IL-1B
neutrófilos
protección por mananos y por lo tanto la exposición de los otros PAMPs
y
IL-18 caspasa 8 inmunoestimulantes podrían explicar la dife- rencia en la activación
Candida- proteasa proteinasa 3
inflamasoma por hifas y levadura en los macrófagos del tejido.
derivada
Sorprendentemente, la activación inflamasoma es inducida por Candida hifas
pero no levaduras. Esto refleja un importante mecanismo de discriminación
entre la colonización y la invasión 53. Finalmente, se ha propuesto el
reconocimiento TiAl diferenciación de mananos de hifas y levaduras por
dectin 2 34, pero no totalmente confirmada, en estudios adicionales 33. Datos
Figura 2 | La interleucina-1 β durante el procesamiento Candida infección. La activación de NOD-, LRR- y dominio más recientes sugieren que la química de los polisacáridos de la pared
pirina (PYD) proteína que contiene 3 (NLRP3) por Candida hifas o aspártico proteasa secretada (SAP) proteínas celular difiere significativamente entre C. albicans levaduras e hifas, y esto
desencadena el montaje de la inflamasoma con la posterior activación de la caspasa
Nature1, que escinde
Reviews pro-interleucina-1 β
| Inmunología
puede añadir un modo adicional de la discriminación 5.
( pro-IL-1 β)
y pro-IL-18 en citoquinas bioactivos. Además, la caspasa 8 también se ha demostrado para escindir pro-IL-1 β en activa
IL-1 β en respuesta a Candida. Cuando pro-IL-1 β se libera en el ambiente inflamatorio donde los neutrófilos están
presentes, también se puede escindir en bioactivo IL-1 β por serina proteasas derivadas de neutrófilos, tales como la
proteinasa 3. Candida en sí también puede contribuir a IL-1 β actividad, ya que puede liberar proteasas que escinden
Al considerar la importancia de la phism dimor- entre la
pro-IL-1 β. CARD, la activación de caspasa y dominio de reclutamiento; NBD, dominio de unión a nucleótidos. levadura e hifas de la virulencia de
Candida especies, se debe mencionar que C. glabrata
es una excepción, ya que no germina en las hifas pero

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sin embargo, es virulenta. Queda mucho por aprender acerca de las penetración. Las células epiteliales responden a Candida la colonización de especies

particularidades de la infección por C. glabrata y sobre la respuesta inmune a a través de un mecanismo dependiente de TLR4 75.

este patógeno (para una revisión de este tema, véase ÁRBITRO. 74).
mecanismos efectores de defensa
Tras el reconocimiento inicial de PAMP fúngicas por los variabilidad familias OU
de PRR, una cadena de mecanismos efectores se inicia que en última instancia
conduce a la liquidación de los hongos invasores ( HIGO. 3). A continuación, se
resumen las poblaciones de células inmunes y no inmunes que contribuyen a la
respuesta antifúngico.
Células epiteliales. Un epitelio intacto y el endotelio constituyen
importantes barreras mecánicas contra la invasión sue TIS por los
hongos. la invasión de tejidos se asocia con cambios morfológicos de
levadura en las hifas, con
Candida hifas penetrar en las células epiteliales a través de dos
mecanismos diferentes: endocitosis inducida y activa
Esto conduce a la activación de NF-KB y Jun (también conocido como
AP-1), y esta respuesta es independiente de la morfología fúngica. Por el
contrario, cuando Candida germina y formas hifas también activa activada
por mitógenos proteína quinasa 1 (MAPK1) y la señalización de FOS en
las células epi- thelial, un mecanismo que permite la detección de la
invasión sue TIS 76,77. Queda por determinar que
Candida componentes de la pared celular y que los receptores de acogida son
importantes para la mediación de estas diferentes respuestas de las células
epiteliales a las levaduras e hifas. La activación de la segunda fase de la
respuesta está acompañada por la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y la
iniciación de una respuesta del huésped. Además, las células epiteliales
contribuyen a controlar el estado de commensal Candida por productividad ing
beta-defensinas, que tienen una potente actividad antifúngica, en respuesta a la
IL-22 que se libera por T MARIDO 17 células o células linfoides innatas (ILC) 78,79.

Candida Formación de
Candida antifúngico
colonización hifas Candida
levadura β- defensinas
endocitosis hifas Célula epitelial
inducida

NF κ segundo
MAPK1 y
FOS

IFN γ
IL-22R
La producción de
residentes IL-22
citocinas T MARIDO 1 célula
ROS
NF κ segundo
macrófagos
IFN β T MARIDO 17 células
T MARIDO 0 celular
Fagolisosómica

calprotectina corriente continua

Los TNE elastasa

Formación de
perforinas CCL2
hifas células linfoides
endotelio IL-1 β, TNF e IL-6 innatas
Ganglio linfático
CCR2

Sangre CCL5 y PF4

Las plaquetas
las células NK monocitos Neutrófilos Activación

Figura 3 | mecanismos efectores para la liquidación de Candida. El epitelio
proporciona una barrera mecánica contra la invasión Candida.
Sin embargo, Candida puede invadir el tejido mediante la inducción de la endocitosis o penetrante activamente las
células epiteliales. Las células epiteliales producen citoquinas a través de una proteína quinasa activada por
inhibir el crecimiento de hongos. monocitos inflamatorios también se reclutan al sitio de infección a través de
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ligando de quimiocinas CC 2 (CCL2) y contribuirán a la limpieza
Candida. Las células dendríticas (DC) pueden migrar a los nódulos linfáticos y contribuir por conformación helper T
adaptativo (T MARIDO) respuestas de las células. T MARIDO 17 respuestas de las células tienen un papel importante en las

mitógeno 1 (MAPK1) - y la vía FOS-dependiente cuando Candida hifas están presentes, lo que conduce al defensas del huésped contra la mucosa Candida

reclutamiento de células inmunes fagocíticas. Las células epiteliales también pueden responder mediante la mediante la producción de interleucina-17 (IL-17) que recluta y activa los neutrófilos, y la IL-22 que
producción de induce la secreción de β - defensinas. T MARIDO 1 interferón derivado de células γ ( IFN γ) activa fuertemente las
β - defensinas que tienen anti directa Candida actividad. Después Candida ha penetrado en el tejido, células fagocíticas. células linfoides innatas también tienen la capacidad de producir citoquinas
se encuentran por primera vez el tejido residentes-macrófagos, que fagocitar y clara Candida. Tras pro-inflamatorias y contribuir a la mucosa defensa antifúngico. El último paso del Candida la invasión es el
la invasión, los neutrófilos se reclutan por las citoquinas pro-inflamatorias producidas por los incumplimiento del endotelio, lo que permite el acceso a la corriente sanguínea. Además de los
macrófagos y células epiteliales. Además de su capacidad para matar Candida por fagocitosis y la neutrófilos, sistémica Candida puede activar las plaquetas que pueden producir CCL5 y factor plaquetario
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), los neutrófilos también pueden liberar los 4 (PF4), los cuales ambos tienen anti- Candida actividad. CCR2, receptor de quimiocinas CC 2; IL-22R, el
neutrófilos trampas extracelulares (TNE) que capturan Candida conidios e hifas y contienen receptor de IL-22; NF κ B, factor nuclear κ SEGUNDO; NK, natural killer; TNF, factor de necrosis tumoral.
proteínas antimicrobianos tales como calprotectina que

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Monocitos y macrófagos. macrófagos tisulares residentes son
células efectoras clave que funcionan en defensa anti hongos. Estos
macrófagos producen citocinas inflamatorias y quimiocinas que
reclutan y activan otras células inmunes en el sitio de infección ( HIGO.
3). La relevancia del linaje de los macrófagos para anti- Candida
la defensa del huésped se demostró a principios de en vivo estudios en ratones
de macrófagos-agotado; estos animales mostraron aceleran la proliferación de
hongos en los tejidos y el aumento de la mortalidad 80. Por el contrario, el
identificado como un componente importante de los TNE 95, y la formación
agotamiento de neutrófilos en la sangre no invirtió la inhibición de la Candida crecimiento
en la sangre 81, a pesar del importante papel que tienen los neutrófilos en la
eliminación de los hongos en los órganos (véase más adelante). Por lo tanto, los
macrófagos del tejido residente ejercen actividad candidacida potente 81,82.
monocitos de sangre también son reclutados para el tejido infectado
donde se diferencian en macrófagos inflamatorios. En ratones deficientes
en CX 3 receptor C-quimiocina 1 (CX 3 CR1), la acumulación de alteración de de ROS y la inhibición de neutro- Phil apoptosis 100,101. Muy recientemente,
los macrófagos derivados de los monocitos en el riñón conduce a la
insuficiencia renal y la muerte 82. Por otra parte, los pacientes con un
polimorfismo que conduce a una disminución de CX 3 ción CR1 fun- son
más susceptibles a la candidiasis diseminada 82,
mientras que su susceptibilidad a la mucosa Candida las infecciones no
se ve afectada 83. Además, tanto la sangre humana CD14 clásica Hola CD16 - han demostrado que la autofagia es más probable que sea redundante en
monocitos y CD14 no clásica + CD16 bajo monocitos tienen actividad
candidacida 84,
y la deficiencia de receptor de quimiocinas CC 2 (CCR2; que es esencial para
el reclutamiento de monocitos a los tejidos inflamados) conduce a una mayor
susceptibilidad a la candidiasis diseminada 81. Estos datos ponen de relieve el
papel esencial de los monocitos y macrófagos en el control de la infección
fúngica diseminada.
Los neutrófilos. Los neutrófilos son de gran importancia en la defensa del
huésped contra Candida infecciones. células epiteliales activadas y
quimiocinas liberación macrófagos del tejido residente que reclutan
neutrófilos al sitio de la infección gal fun- 37. activación de los neutrófilos es
esencial para el despacho de Candida, con neutropenia ser un importante
factor de riesgo para las infecciones fúngicas invasivas 85,86. Los neutrófilos
son los más potentes asesinos de Candida y son las únicas células
Jagunal homólogo 1 resultado proteína en las respuestas a deteriorados C.
huésped que son capaces de éxito inhibit- ing la germinación de Candida levaduras
en hifas 87.
neutropénicos modelos de ratón han demostrado claramente el papel
crucial de los neutrófilos en la infección fúngica diseminada 66.
Los neutrófilos utilizan tanto oxidativo y mecanismos efectores no
oxidativos para matar Candida 88. Aunque tanto el ratón y granulocitos
humanos que son deficientes en cualquiera de NADPH oxidasa o la
mieloperoxidasa (MPO) son incapaces de eficiente Candida asesinato in
vitro 89,90,
La deficiencia de oxidasa NADPH en pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica está asociada con un aumento significativo
susceptibilidad a la infección invasiva molde, pero tiene poco efecto sobre la
susceptibilidad a Candida infección. Esto sugiere que los mecanismos
alternativos en vivo puede compensar un defecto en los mecanismos de
exterminio oxidasa NADPH dependiente. Del mismo modo, la deficiencia de
MPO en los seres humanos no predispone a Candida infección, a menos que
haya factores de riesgo concomitantes (como la diabetes) 91.
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Además de ROS, los neutrófilos también utilizan mecanismos no
oxidativos para matar Candida; que producen factores microbianos anti
tales como la lisozima, la lactoferrina, elastasa, beta-defensinas,
gelatinasas y catepsina G 92. elastasa de los neutrófilos y la catepsina B se
han descrito que tienen actividad antifúngica, y se encontró la elastasa de
contribuir a la liberación de redes que forman grandes estructuras de
fibrillas que contienen ADN 93. Estas fibrillas se unen y neutralizan
patógenos, proporcionando un mecanismo para combatir las hifas que son
demasiado grandes para ser fagocitadas 94. Calprotectina también fue
de NET induce la liberación de sustancias anti microbianos (por ejemplo,
MPO, Ferrin lacto, azurocidina y catelicidina) de los gránulos de los
neutrófilos. Proteinasa 3 derivados de estas células escinde cathelicidin en
la marea PEP-antimicrobiano LL-37 (también conocido como CAMP) 96, que
tiene un nú- mero de efectos antimicrobianos: promueve disrupción de la
membrana celular de los hongos 97,98, inhibición de la formación de
biopelículas y la adhesión de hongos 99, taxis quimio- mejorados, producción
se ha demostrado que la exposición simultánea de Candida a oxidativo y
tensiones catiónicos sinergiza con la capacidad fungicida de neutrófilos
humanos 102. Con respecto al papel de la autofagia, un proceso por el cual
las células pueden borrar el contenido citosólico no deseado, existe cierta
controversia. Aunque un estudio inicial informó de que ratones deficientes
en autofagia son más susceptibles a Candida infección 103, estudios recientes
la defensa del huésped contra
Candida 104,105.
Las vías de los receptores que llevan a Candida kill- ing por los
neutrófilos recientemente se han dilucidado. Los mecanismos de ROS
dependientes que son necesarios para el despacho de opsonized Candida
dependerá de FcγRs y la proteína quinasa C, mientras que el pathway-
ROS-independiente que es importante para matar nizado unopso- Candida
- se basa en CR3 ligadura y el reclutamiento CARD9 30. Curiosamente,
dectin 1 es prescindible para ambos de estos mecanismos. Un estudio
reciente demostrar trado que la glicosilación de las proteínas es
importante para la función fungicida de neutrófilos: defectos en el
albicans y un aumento de la susceptibilidad a la infección 106.
Células asesinas naturales. Además de los neutrófilos y macrófagos, citos
mono, células asesinas naturales (NK) contribuyen a la respuesta inmune
innata rápida contra los patógenos invasores. El agotamiento de las células
NK tuvo resultados variabilidad capaces en modelos de ratón de Candida, ya
sea con una falta de efecto 107 o un aumento en la susceptibilidad a la
candidiasis diseminada 12. El agotamiento adicional de las células NK en
ratones con deficiencia de linfocitos inmunodeficiencia combinada grave
(SCID) el aumento de la susceptibilidad a la candidiasis sistémica, mientras
que tal agotamiento no tuvo ningún efecto en ratones inmunocompetentes 108. Aunque
las células NK no inhiben el crecimiento de las hifas de Candida,
actividad antifúngica perforina dependiente por las células NK se ha
informado 109.
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La activación de una respuesta inmune innata potente por las células epiteliales
y las células fagocíticas, posiblemente ayudado por las células NK, se encuentra en
la mayoría de los casos suficiente para contrarrestar el desplazamiento de Candida especies
citoquinas asociadas con T MARIDO 2 de tipo inmunidad han demostrado tener
de superficie ización Colon- a la invasión de tejidos y para prevenir una infección
diseminada. Sin embargo, para situaciones en las que el ción infectividad no es
controlado de inmediato por los mecanismos de inmunidad innata, la inmunidad
adaptativa se activa para establecer una capa adicional de defensa.
DCs y la activación de células T. DC han demostrado ser esenciales
para la respuesta del huésped frente Candida especies a través de su
producción de IFN a través de un SYK- y IFN factor regulador 5 (IRF5)
ruta dependiente 110-112.
A pesar de que los países en desarrollo también se puede ingerir y destruir Candida especies,
papeles contra hongos para las CIL. Además de la clásica T MARIDO  subconjuntos de
que son menos eficientes que los macrófagos para matar hongos 113. En cambio, los
países en desarrollo son importantes para el procesamiento y presentación de
antígenos fúngicos para la activación de T MARIDO respuestas de las células.
Candida- T específicas MARIDO Se encontraron células en seres humanos para (GATA3) y producir IL-5 e IL-13; y ILC3s que expresan receptor nuclear
producir una combinación de IL-17 y IFN- 114. La importancia de la T MARIDO 1
respuestas de las células y la producción de IFN para las actividades
fungicidas de neutrófilos 115 y macrófagos 116 está bien establecida. ratones
IFN-deficientes son más susceptibles a la candidiasis diseminada, como lo son
los ratones defectuosos en la citoquina pro-inflamatoria IL-18, lo que induce T MARIDOpor la IL-17 que secretan las CIL. Tanto CIT-agota Rag1 - / - ratones (que
1 respuestas de las células 117. El tratamiento de ratones ya sea con IFN
recombinante 118 o IL-18 ( ÁRBITRO. 119)
los protege contra la candidiasis sistémica. En línea con esto, un
ensayo reciente prueba de principio en pacientes con candidiasis
sistémica mejora demostrada de los parámetros inmunológicos
después del tratamiento con IFN recombinante 120.
T MARIDO 17 la producción de células de IL-17 e IL-22 también es importante
para la defensa del huésped contra Candida especies. Estas citoquinas inducen
el reclutamiento de neutrófilos y la activación, y son responsables de la
activación de las células epiteliales y la liberación de antifúngicos
beta-defensinas 78, a menudo en forma cooperativa 121. Varios estudios han
demostrado que los ratones deficientes en IL-17 de señalización son más
susceptibles a ambos candidiasis sistémica 122123 y las infecciones de la mucosa 124. infecciones, aunque es probable que sea más modesto que los mecanismos
Sin embargo, los pacientes con una deficiencia de la producción de IL-17 o la
señalización debido a mutaciones en IL-17F, IL17RA ( que codifica receptor de
IL-17 A), DECTIN1, STAT1 ( que codifica transductor de señal y tor activa- de la
transcripción 1) o STAT3 sufrir de diasis mucosa Candi pero no candidiasis
invasiva. Esto sugiere que en los seres humanos, T MARIDO 17 respuestas de las
células son sary principalmente nece- para las respuestas de la mucosa
antifúngicos 25,125-128. T MARIDO 17 células también parecen ser menos importantes
para el control de diasis Candi vaginal que para el control de otras formas de
infección de la mucosa. En ratones, se encontró el reclutamiento de neutrófilos
en respuesta a la producción mediada por células epiteliales vaginales de
alarmins S100 para ser independiente de IL-17 de producción 129, y los pacientes
con defectos en T MARIDO 17 respuestas de las células no sufren de candidiasis
vaginal recurrente vulvovaginitis 126.130. Por otra parte, la importancia de la IL-17
para la defensa del huésped contra Candida infecciones ha sido subrayada por
el aumento del número de complicaciones infecciosas observados en los
pacientes con psoriasis que han sido tratados con anticuerpos dirigidos-IL-17A 131.
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En contraste con estos T MARIDO 1- y T MARIDO 17 respuestas inmunes de tipo que
son importantes para una respuesta del huésped de protección para Candida especies,
papeles conflictivos. Por un lado, la ablación terapéutica de IL-4 o IL-10 sig-
nalling en ratones de tipo salvaje se incrementó su resistencia a la candidiasis
sistémica 132, y los ratones IL-10 deficientes mostró una mayor resistencia a la
candidiasis, que sugiere un papel tal detrimen- para estas citoquinas 133,134. Por otra
parte, otros estudios mostraron que la IL-4 es necesario para el desarrollo de una
respuesta del huésped de protección para Candida infección 135 y que la producción
temprana de IL-10 contribuye al desarrollo de la T protectoras MARIDO 1 respuestas
de las células en ratones IL-12 deficientes 136.
células, el grupo recientemente descrita de las CIL también pueden contribuir a la
inmunidad a la Candida  especies ( HIGO. 3).
Se han propuesto tres grupos de ILC: ILC1s que expresan T-bet y
producen IFN; ILC2s que expresan la proteína de unión a GATA 3
RORγt y producen IL-17 y IL-22 ( ÁRBITRO. 136). La evidencia de que las CIL
puede ayudar a controlar la infección fúngica y la colonización vino de
modelos de ratones experimentales de infecciones de las mucosas, en los
que se encontró el control de hongos de diasis Candi oral a estar mediada
carecen de expresiones sion de recombinación activación de gen 1) y RORC
-/-
ratones ILC-deficientes no lograron controlar la mucosa Candida
infección 137. Sin embargo, todavía no está claro cómo los ILC con- homenaje a
la respuesta inmune durante las infecciones fúngicas invasivas. Además de los
ILC, otros 'innata', como las subpoblaciones de linfocitos pueden tener un
papel en la defensa del huésped contra Candida especies, especialmente a
nivel de la piel y de la mucosa; células γδ T son un tal tipo de célula que libera
protectora IL-17 ( ÁRBITRO. 138).
mecanismos antifúngicos humoral. También se han sugerido mecanismos
de inmunidad humoral estar involucrado en la defensa del huésped contra Candida
celulares mencionadas anteriormente su contribución a la defensa
antifúngico. Aunque complemento activado no puede matar
Candida hifas durante la infección, puede contribuir a la inducción de una respuesta
adecuada de citoquinas 139. Los ratones con una deficiencia de cualquiera de C3
factor de complemento o de exposiciones C5 aumento de la mortalidad como
consecuencia de la alteración de la anti- Candida resistencia o inmunopatología
impulsado ción-infectividad exuberante excesiva, respectivamente 140,141. El impacto de
las células B y anticuerpos en la defensa del huésped contra
Candida especie es menos claro. Aunque los pacientes con
agammaglobulinemia o globulinaemia hypogamma no sufren de una
mayor susceptibilidad a la infección fun- gal, la producción de
anticuerpos protectores a través de la vacunación se ha propuesto como
una estrategia viable para mejorar la resistencia a la infección 142-145.
Las plaquetas. Los jugadores menos bien apreciados en la defensa del huésped
antifúngico son plaquetas. Cuando C. albicans se inyectan en ratones, los hongos se
unen y activan las plaquetas en el torrente sanguíneo 146. Las plaquetas producen
mediadores inmunes
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tales como ligando de quimiocinas CC 5 (CCL5; también conocido como
En la última década, nuevas tecnologías, como la genómica, la proteómica,
RANTES) y el factor de plaquetas 4, que tienen actividad antimicrobiana contra Candida
especies, y plaquetas plasma rico inhibe el crecimiento de Candida 147. Se
necesitan más estudios para descifrar por completo el papel de las plaquetas en
la defensa del huésped antifúngico.
compartimentada respuesta a especies de Candida. En resumen, la
respuesta de defensa del huésped contra Candida
infecciones es complejo e implica una cascada de meca- nismos. El
reconocimiento inicial de los hongos por las células epiteliales y macrófagos del
tejido promueve la inflama- ción y la activación de células inmune innato, y el
incumplimiento de las barreras epiteliales conduce a la presentación del antígeno y
la inducción de respuestas de linfocitos antifúngicos específicos. mecanismos de
inmunidad innata son cruciales para la defensa del huésped contra tanto de la
mucosa y la candidiasis sistémica, mientras que las defensas del huésped
adaptativos están implicados principalmente en la mucosa anti- Candida respuestas. estudio también identificó pentraxin- PTX3 proteína relacionada como un
Sin embargo, uno tiene que ser consciente de la naturaleza a menudo
compartimentos mentalizada de la respuesta inmune: mientras que las respuestas
de células T de adaptación son cruciales para la lucha contra la Candida
de defensa a nivel de la mucosa intestinal, estas células tienen un
papel mucho más restringido en la defensa del huésped en la
mucosa vaginal 148. Aunque la gran mayoría de los estudios se han
realizado con C. albicans,
mecanismos similares también se han descrito para la otra Candida especies:
aunque este no es el objetivo de esta revisión, otros estudios recientes
han descrito muy buenos estos mecanismos en detalle (para
revisiones, ver
REFERENCIAS 149,150).
La evasión de las defensas del huésped por Candida
A pesar de que el sistema inmune del huésped es generalmente muy eficaz en
mantener a raya las infecciones por hongos, Candida
especies han desarrollado estrategias para escapar de espacio libre por
el sistema inmune. Un mecanismo implica el blindaje de PAMP que son
capaces de provocar una respuesta inmune. C. albicans hifas son Matory
menos infla- que las formas de levadura, y esto se cree que es debido a
los blindajes de los ß-glucanos de la superficie de las hifas por mananos 73. tales como el NF-kB, MAPK y fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) vías -Akt 162, así
Estos resultados también demuestran cómo los cambios que se producen
en morfogenéticos Candida
especies pueden modular la respuesta inmune a la ventaja de
que el hongo 72.
Candida especies también son capaces de inhibir la maduración
fagolisosoma y la producción de óxido nítrico por los macrófagos 151, aunque
década, los estudios genéticos completos en individuos con Candida infecciones
los mecanismos molecu- lar precisas que subyacen a estos efectos
aún deben ser investigados. Además, C. albicans puede mejorar su
supervivencia mediante la inducción de macrófagos para pasar de un
fenotipo más inflamatoria M1 en menor inflamatoria fenotipo de los
macrófagos M2 152. Curiosamente,
Candida especies también pueden secuestrar ciertas vías PRR. Por
ejemplo, Candida- mediada por la activación de TLR2 puede inducir
señales de inmunomoduladores que promueven un perfil tolerogénico DC 153 CD58 se ha demostrado estar implicado en la inhibición de la Candida germinación,
y la proliferación de las células T reguladoras 154. La comprensión de estas
estrategias de evasión que interfieren con la depuración de éxito del
hongo podría guiar el camino para el desarrollo de nuevos enfoques
terapéuticos.
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Puntos de vista de la genómica funcional
la metabolómica y la transcriptómica, así como los avances en análisis
computacional, han dado lugar a una mejor comprensión de la respuesta
inmune del huésped a
Candida infecciones 155.
Las comparaciones de los perfiles de ARN en la sangre de ratones
infectados con C. albicans han demostrado que ciertas vías inflamatorias
(TLR4-MYD88, inflammas- vías ome y STAT3) se activan a través de todas
las fases de la infección, mientras que otras vías terísticas ize fases
específicas de la infección, tales como la caspasa 3- apoptosis dependiente
en la fase tardía 156. La evaluación de perfiles de transcripción inducidos por C.
albicans en el hueso macrófagos derivados de médula identifican módulos
anfitrión de patógenos, tales como MTA2-Hap3, que anfitrión unidad de IL-2
y la producción de IL-4 157. Usando una elegante combinación de
transcriptoma y los experimentos de validación funcionales, el mismo
importante modulador de la defensa del huésped antifúngico 157. En los seres
humanos, la evaluación del perfil de transcriptoma en las células
endoteliales vasculares después de la estimulación con C. albicans revelaron
que la quimiotaxis, la angiogénesis y la inhibición de la apoptosis se
encontraban entre los principales procesos inducidos 158. Por contraste, la
interacción entre C. albicans y granulocitos humanos inducida por genes
implicados en la señalización célula-célula, la transducción de señal celular y
el crecimiento celular 159.
Un estudio reciente comparó el transcriptoma inducida por la
estimulación con C. albicans y diferentes estímulos bacterianos en
células mononucleares de sangre humana: sorpren- vez más, un tipo
fuerte I IFN firma se identificó a ser específicos para Candida estímulo 160. Este
hallazgo relativamente inesperado fue validado por estudios genéticos y
funcionales cionales y apoyado por estudios independientes en modelos
de ratones 111.161. Por último, los estudios del transcriptoma También se
han realizado en las células epiteliales estimularse con Candida
albicans: estos estudios informaron temprana expresión en las células
epiteliales de los genes que están implicados en las vías inmunológicas.
Estos genes incluyen componentes de vías de señalización inmune,
como quimiocinas y moléculas de adhesión 163.
Aunque los estudios de asociación de genoma completo (Nierba) han
sido una parte de la investigación genética dominante durante casi una
han sido noto- riously escasos. Recientemente, el primer GWAS en una
infección por hongos ha sido publicado. Este estudio de pacientes con
candidemia informa una asociación con tres genes que no se conocían
anteriormente a estar implicados en la defensa antifúngico: CD58, TAGAP ( que
codifica la activación de células T RHO-GTPasa de la activación de la
proteína) y
LCE4A ( que codifica tarde 4A envoltura córnea) 164.
mientras que TAGAP influye en la producción de citoquinas inducida por
el hongo. En la misma cohorte de pacientes, la variación genética en MDA5
Posteriormente se demostró también influir en la susceptibilidad a
la candidiasis 48.
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La interacción respuesta microbioma-inmune a C. albicans 166. Por el contrario, Pseudomonas aeruginosa

Se está convirtiendo en claro que otros componentes de la microbiota de
acogida también afectan a la colonización fúngica y la respuesta
inmunitaria antifúngica. El análisis mostró que metagenomic el
microbioma humano contiene rial bactericidas, fúngicas y virales
comunidades que varían de forma significativa por parte del cuerpo y
entre los individuos 165. Una primera idea de esta interacción compleja se
pone de relieve por el microbioma piel de los pacientes con
inmunodeficiencias primarias. El microbioma de los pacientes con
candidiasis mucocutánea crónica mostró una reducción significativa en la
prevalencia de especies que normalmente colonizan la piel (tales como Corynebacterium
ajuste de la deficiencia de dectin 1, la mycobiome del intestino en
especies) y un aumento de la prevalencia de las bacterias Gram-negativas
(tales como Acinetobacter especies); estos cambios se asociaron con una
respuesta de citoquinas suprimido
y Enterococcus faecalis inhibir el crecimiento de las hifas de
C. albicans 167, mientras que H 2 O 2 y compuestos similares a bacteriocina
liberados por lactobacilos inhiben la adhesión de hongos y el
crecimiento 168. Además, la interacción entre C. albicans y estreptococos
se ha sugerí para contribuir a la colonización de la cavidad oral por C.
albicans 169. Hongos mismos pertenecen a la 'biosfera rara' ( ÁRBITRO.
170), que funciona como un depósito para microorganismos
potencialmente patógenos y puede expandirse cuando el entorno es
perturbado o cuando está inmunocomprometido el anfitrión 171. En el
ratones se altera significativamente, y esto se asocia- dos con una
mayor susceptibilidad a tis coliformes experimental 172. La microbiota
también puede influir en la respuesta inmune

Recuadro 1 | La relevancia de la inmunidad entrenados para la defensa del huésped y la patología humana

La importancia biológica de la inmunidad entrenado como un proceso fundamental de la respuesta inmune es múltiple. En primer lugar, este concepto muestra que la
dicotomía entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa es demasiado simple, y que durante la evolución del componente innata del sistema inmunitario ha
desarrollado características que son más típicamente asociados con la inmunidad adaptativa. De hecho, la memoria inmune innato probablemente evolucionó antes de la
inmunidad adaptativa y se mantuvo funcional a pesar del desarrollo de estos últimos. En segundo lugar, el concepto es más probable fundamental para una comprensión
global de la defensa del huésped, por un lado, y la inmunopatología de las enfermedades inflamatorias, por otra parte 186.187. En tercer lugar, el concepto de inmunidad
entrenado puede ser relevante para el desarrollo de vacunas. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) Muestra de
vacunas importantes efectos protectores de la vacuna no específicos 188. La relevancia de los efectos de inmunidad formados inducidos por β -glucano también se puede
discernir en su uso como un agente inmunoterapéutico contra el cáncer 189, y este efecto podría ser utilizado potencialmente para revertir otras formas de 'inmunoparálisis'
tal como el que en la sepsis grave. A la inversa, la inhibición de la inmunidad entrenado puede ser relevante para la terapia de la aterogénesis y otros trastornos
inflamatorios. En la representación de la inmunidad entrenado, monocitos ingenuas producen cantidades moderadas de citoquinas, y antes de la estimulación, se basan
principalmente en la fosforilación oxidativa para el metabolismo de la glucosa. El reconocimiento de Candida albicans por dectin 1 induce ambas señales inmunológicos a
través de RAF1 y cAMP que llevan a la reprogramación epigenética, y la estimulación del metabolismo a través de AKT y mamíferos objetivo de rapamicina (mTOR).
Como resultado, el Candida- células capacitados cambian su metabolismo hacia la glucólisis aeróbica (un proceso conocido como el efecto Warburg), con un aumento de
la síntesis de ATP y un fenotipo inflamatorio más fuerte.

monocitos ingenua monocitos entrenado

dectin 1
β- glucano

El aumento de expresión de
marcadores de activación
RAF1 acampar AKT

PKA mTOR

↑ metabolismo de

H3K27ac Warburg
↑ glucólisis ↓ oxidativo
transcripción del mRNA H3K4me3
fosforilación
↑ ATP
Los altos niveles de la
nucleosoma
Los bajos niveles de transcripción
del ARNm

Los bajos niveles de producción de Los altos niveles de producción de citoquinas y el

citoquinas aumento de la inflamación

Protección contra la reinfección

H3K4me3, la histona 3 lisina 4 trimethylation; H3K27ac, la histona 3 lisina 27 acetilación; PKA, proteína quinasa A.
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sistema a través de la liberación de metabolitos. metabolitos de triptófano Conclusiones y perspectivas futuras

producido por los lactobacilos en el intestino inducen la producción de IL-22 de En conclusión, la última década ha sido testigo de una notable mejora en la
NKp46 + NK1.1 bajo células a través del receptor de aril hidrocarburos (AHR) 173. IL-22 comprensión de los mecanismos moleculares e inmunológicos que
proporciona resistencia a la C. albicans colonización en las caras de la mucosa conducen a la inducción de una respuesta inmune eficaz antifúngica. El
sur-. Además, los lactobacilos se puede producir ácidos grasos de cadena corta descubrimiento de PRRS ha aumentado enormemente nuestro conocimiento
que pueden inhibir el crecimiento de hongos 174 y - a través de receptores de la respuesta inmune innata, y las funciones específicas de T MARIDO subconjuntos
acoplados a proteínas G, tales como GPR41 y GPR43 - modular las respuestas de células para la inmunidad sistémica o mucosal a
inmunes del huésped 175.176.
Candida se han hecho evidentes. Por otra parte, los recientes
descripciones de los pacientes con dectin 1 o CARD9 deficiencia y los que
Por lo tanto, los cambios en el microbioma podrían tener un impacto dramático en Candida-

las respuestas inmunitarias del huésped inducidas y gravedad de la enfermedad 177-179. tienen defectos T MARIDO 17 respuestas inmunes de tipo han puesto de relieve

el papel crucial de estas respuestas de la mucosa inmunidad a patógenos

inmunidad Formado en la respuesta a la Candida
Los estudios realizados hace más de dos décadas informaron que la
infección de ratones con una atenuada C. albicans
cepa proporcionado protección contra la candidiasis invasiva letal de
una manera dependiente de células T independiente pero
macrófagos 180,181. Esta respuesta inesperada 'memoria innata' se ha
referido como 'inmunidad entrenado', y recientemente se ha
demostrado estar mediada por reprogramación epigenética en las
células inmunes innatas (ver la figura en CAJA 1) 182.
C. albicans y ß-glucanos inducen nidad inmu- entrenado a través
de la ligadura de dectin 1 y la activación de la vía de señalización
RAF1 no canónica, lo que conduce a los cambios estables en la
metilación de histona y acetilación 183. De esta manera, la capacidad de
los monocitos y macrófagos para producir citoquinas pro-inflamatorias
se mejora 183. La inducción de inmunidad entrenado por ß-glucanos es
dependiente de una vía mediada por AKT, mamíferos objetivo de
rapamicina (mTOR) y el factor de 1α inducible por hipoxia (HIF1a), y
en un conmutador de metabolismo de la glucosa de oxida- tiva
fosforilación de la glucólisis aeróbica 184. La relevancia clínica de la
inmunidad entrenados para la defensa del huésped gal antifun-
Recientemente se ha sugerido en el informe de la inmunidad
entrenado defectuosa en pacientes con candidiasis mucocutánea
crónica que tienen deficiencia de STAT1 ( ÁRBITRO. 185).
fúngicos.
¿En qué áreas se producirán los principales descubrimientos en los
próximos años? En primer lugar, se están haciendo esfuerzos adicionales para
caracterizar las mutaciones genéticas que son responsables del desarrollo de
las formas graves de
Candida infección en pacientes para los cuales aún no se han identificado
defectos genéticos. En segundo lugar, se espera que el reclutamiento continuo
de grandes cohortes de pacientes con candidiasis invasiva y tanto la
candidiasis vulvovaginal recurrente para conducir a una comprensión mucho
más detallada y precisa de cómo la variabilidad genética común en PRR
afecta a la susceptibilidad a la enfermedad diseminada. Se obtendrán
terceros, una mayor comprensión de la inmunológica, celulares y moleculares
vías responsables de la activación de la defensa del huésped, tanto mediante
el refinado de nuestro arsenal investigación molecular y mediante la mejora de
los análisis de datos 'ómicas' a través de la biología de sistemas. Con respecto
a meta- genómica, estamos sólo en el comienzo mismo de sub pie la compleja
interacción entre bacterias, hongos y el huésped humano, y la comprensión de
las implicaciones de esta interacción para la salud y la enfermedad. Otra área
interesante de la nueva investigación es la de epigenomics. El concepto de
inmunidad entrenado, que es epigenético determinado, nos permitirá aprender
a modular la respuesta inmune a un mayor beneficio de los pacientes. por
tanto, debemos esperar que una mayor investigación en el campo puede dar
lugar a nuevos descubrimientos y nuevas terapias que tendrán un impacto
importante en el tratamiento de las infecciones por hongos.

1. Brown, G. D., Denning, D. W. y Levitz, S. M. La lucha contra las infecciones
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Expresiones de gratitud
MGN fue apoyado por una subvención Vici de la Organización Holandesa para
la Investigación Científica y un consolidador de Grant del Consejo Europeo de
Investigación (# 310372). FLvdV fue apoyado por una subvención Veni de la
Organización Holandesa para la Investigación Científica. Los autores
agradecen
K. Becker para la ayuda con el diseño de las figuras, y se disculpan a los
colegas cuyo trabajo no pudo ser citado debido a limitaciones de espacio.
declaración de intereses en competencia
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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