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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA

31) tratamento farmacológico da tuberculose


A tuberculose é uma doença infecciosa, causada por A prova tuberculina é feita por meio de inoculação
micobactérias, que atingem principalmente o pulmão. Após intradérmica de derivado purificado da fração protéica (PPD)
serem inalados, os bacilos atingem os alvéolos antigênica do bacilo. Tem por base a reação imunológica do
(primoinfecção), onde provocam uma reação inflamatória organismo à proteína estranha, exprimindo o contato do
exsudativa do tipo inespecífico. A infecção benigna pode indivíduo com o bacilo de Koch. Somente poucos indivíduos
atingir linfonodos e outras estruturas. Em aproximadamente tuberculino-positivos são doentes em atividade. Em adultos, o
90% dos indivíduos infectados o sistema imunológico teste é importante quando negativo, pois indica que o paciente
consegue impedir o desenvolvimento da doença. Em 5% dos não tem tuberculose. O teste pode ser igualmente positivo em
indivíduos observa-se a implantação dos bacilos no indivíduos vacinados com BCG e nos infectados, doentes ou
parênquima pulmonar ou linfonofodos, iniciando-se a não. Os chamados reatores fortes (10 mm ou mais de
multiplicação, originando-se o quadro de tuberculose endurecimento no local da inoculação, 48 – 72 horas após ser
primária. A tuberculose pós-primária ocorre em 5% dos feita, em imunocompetentes, e para imunossuprimidos o valor é
indivíduos infectados que já desenvolveram alguma de 5 mm) têm maior probabilidade de estarem infectados por M.
imunidade, através da reativação endógena ou por reinfecção tuberculosis ou de estarem com a doença.
exógena, sendo a forma pulmonar a mais comum. No Brasil, a tuberculose é doença prevalente. De cada
A forma extrapulmonar é mais frequente nos 100 pessoas que se infectam por contágio com um caso fonte,
hospedeiros com pouca imunidade, surgindo com maior 10 – 20 ficarão doentes, 80% dessas no primeiro ano. Em
incidência em crianças e indivíduos infectados por HIV. O média, 50% dos novos doentes serão bacilíferos. A partir desses
agente infeccioso é o Mycobacterium tuberculosis, também ocorrerá contágio por via inalatória (aerossóis produzidos por
chamado bacilo de Koch. Das outras 20 espécies do gênero tosse ou outro movimento expiratório). Pacientes com
Mycobacterium, somente o M. Bovis causa raramente tuberculose pulmonar não-bacilíferos e formas extrapulmonares
tuberculose em hospedeiro normal. Já imunodeprimidos de tuberculose não contagiam. Geralmente a fonte de infecção é
podem desenvolver doença a partir de infecção por várias paciente bacilífero, ainda não-tratado ou em tratamento há
espécies (M. kansai, M. fortuitum, M. avium). A AIDS tem menos de 2 semanas, que contamina, em média, 10 a 15 pessoas
sido associada a aumento marcado de infecção por complexo no período de um ano.
M. avium. Sendo um sério problema de saúde pública, o Programa
A pesquiza do Mycobacterium pode ser realizada por: Nacional de Controle da Tuberculose unificou os padrões de
- esfregaços (escarro, broncoscopia, líquido pleural, etc); diagnósticos, prevenção e tratamento, garantiu a distribuição
- coloração álcool-ácido-resistente (BAAR); gratuita de medicamentos antituberculosos e permitiu o acesso
- cultura (possibilita a identificação de uma bactéria não de toda a população às ações de controle da doença.
tuberculosa, teste para sensibilidade às drogas e Centralizou-se a assitência a pacientes tuberculosos para
identificação de contaminação cruzada da espécie); facilitar o controle e evitar que, atendidos por médicos em geral,
- testes moleculares (possui maior sensibilidade e sofressem erros de prescrição, com conseqüências individuiais e
especificidade. A detecção pode ser feita no mesmo dia – epidemiológicas. O médico que diagnostica um caso deve
melhor método); e notificar o serviço de controle epidemiológico e encaminhar o
- Cromatografia líquida gasosa ou de alto desempenho paciente à rede de atendimento padronizado.
(identifica rapidamente 90% das bactérias). A vacina BCG (Bacilo de Calmet Garing), após mais de 70
Na doença avançada, os exames hematológicos podem anos de seu desenvolvimento, continua sendo a única disponível
apresentar VHS elevado e anemia moderada. para prevenção de tuberculose. Reduz morbidade e mortalidade
No exame direto, pode-se encontrar a designação em crianças, mas tem pequeno efeito na doença pulmonar do
bacilo álcool-ácido-resistente (BAAR) que indica o gênero adulto.
Mycobacterium, por sua capacidade de resistir à Na quimioprofilaxia, utiliza-se isoniazida, indicada para
descoloração por essa mistura após tingimento com carbol- comunicantes de pacientes tuberculosos bacilíferos (que
fucsina. possuem duas baciloscopia direta positiva), especialmente
A identificação do germe se faz comumente por recém-nascidos e lactentes que não podem ser afastados do
microscopia direta das secreções broncopulmonares domicílio, crianças menores de 4 anos e reatores tuberculínicos
(baciloscopia do escarro), que se apresenta positiva somente fortes (cujo risco de adoecer é 2 vezes maior que o de
quando se eliminam pelo menos 5.000 bacilos por ml de comunicantes não-reatores). Em comunicantes com idade acima
escarro. Á baciloscopia negativa pode corresponder cultura de 35 anos, quimioprofilaxia se restringe a indivíduos com risco
positiva, pois esta é mais sensível, bastando 10 bacilos para definido de contrair a doença, pois essa faixa etária (35 – 45
gerar uma colônia na cultura. No entanto, exige 2 a 6 anos) está mais sujeita à hepatite induzida por isoniazida.
semanas de incubação e tem maior custo. Cultura também é Também pode se fazer quimioprofilaxia em indivíduos que
feita em lavado brônquico ou gástrico, líquido pleural, urina, possuem situações especiais de risco, como leucemias e
liquor e tecidos. Geralmente provas de sensibilidade não são linfomas, silicose, doença renal em estágio final, diabetes
necessárias, tendo em vista a alta eficácia dos agentes melito, AIDS, corticoterapia prolongada e uso de
antituberculosos (procedimento excetuado para retratamento imunossupressores. O Programa nacional de Controle da
e suspeita de resistência). Tuberculose recomenda quimiprofilaxia em comunicantes
recém-nascidos e nos menores de 5 anos.
1 Marcelo A. Cabral
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Algumas condições clínicas influenciam os esquemas A monoterapia com isoniazida leva a resistência. A
terapêuticos. É o que ocorre em insuficiência renal crônica, resistência resulta de mutações na catalase-peroxidase e
com fármacos excretados pelo rim em forma inalterada ou mutações nos genes envolvidos na biossíntese do ácido
como metabólitos ainda ativos. Se não houver ajuste das micólico.
doses ou intervalos entre administrações, aumentarão níveis O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos
séricos do fármaco, com aparecimento de efeitos tóxicos. que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou rápido.
Doenças hepáticas não constituem contra-indicações para Isso explica a diminuição da concentração sérica do fármaco
uso de antituberculosos, apesar de sua toxicidade sobre o nos pacientes acetiladores rápidos.
fígado. Se houver hepatite ou os níveis de transaminases A piridoxina, vitamina B6 (10 a 50 mg/dia), é
estiverem mais de 5 vezes além dos valores normais em coadministrada com isoniazida para minimizar o risco de
pacientes assintomáticos, a isoniazida deve ser suspensa. neuropatia periférica e toxicidade do SNC em pacientes
Monitora-se a função hepática durante o tratamento. desnutridos e naqueles com predisposição à neuropatia
Os sintomas da tuberculose tais como a febre, mal-estar, (acetiladores lentos, idosos, gestantes, HIV, diabéticos,
anorexia e tosse devem involuir nas 2 primeiras semanas de alcoólicos e urêmicos). As reações adversas mais comuns são
tratamento. Ao fim desse período, pacientes bacilíferos não exantema, febre, icterícia e neurite periférica.
são mais infectantes. Bi ou trimensalmente pesquisa-se
involução das lesões radiológicas. A baciloscopia é repetida • Rifampicina:
mensalmente nos doentes bacilíferos enquanto houver
espectoração. A rifampicina é um derivado semissintético da rifamicina B.
Os efeitos adversos do tratamento farmacológico É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
precisam ser controlados, apesar de aparecerem em pequeno polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do metabolismo
número de casos e terem intensidade leve a moderada, hepático.
raramente determinando interrupção do tratamento. Os Pode-se verificar rápido desenvolvimento de resistência
problemas mais comuns são náusea, vômito, epigastralgia, devido às mutações na RNA-polimerase dependente de DNA,
erupção cutânea e prurido. que reduzem a ligação do fármaco à polimerase.
Na gestação, o tratamento antituberculoso pode As reações adversas mais comuns são exantema, febre,
continuar, pois os fármacos não se mostraram teratogênicos. náuseas e vômitos. Por ser um potente indutor das CYP
Só estão contra-indicadas estreptomicina, devido à lesão do hepáticas, a rifampicina diminui a meia-vida plasmática de
oitavo par craniano, e etionamida, que pode causar muitos fármacos, tais como digoxina, quinidina, propanolol,
malformações congênitas, principalmente no primeiro verapamil, inibidores das proteases do HIV, anticoagulantes
trimestre da gravidez. orais, etc.
A eficácia dos contraceptivos orais fica reduzida
durante o tratamento antituberculoso, e um controle • Etambutol:
alternativo do planejamento familiar deve ser oferecido.
Inibe o crescimento das micobactérias através da inibição das
arabinosil transferases envolvidas na biossíntese da parede
Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose: celular.
A resistência ao etambutol desenvolve-se muito lentamente in
Terapia farmacológica composta: vitro, mas pode resultar de mutações de aminoácidos isolados
quando administrados isoladamente.
Primeira fase = duração de dois meses - isoniazida, É necessário efetuar um ajuste da dose em pacientes com o
rifampicina, pirazinamida e etambutol. comprometimento da função renal. O efeito coalteral mais
importante consiste em neurite óptica, resultando em
Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e diminuição da cuidade visual e perda da capacidade de
rifampicina. distinguir o vermelho do verde. O fármaco pode aumetar a
concentração snguínea de urato em cerca de 50% dos pacientes.
• Isoniazida:
• Pirazinamida:
Possui atividade limitada à micobactérias. É
bacteriostática para os bacilos em repouso, e bactericida A pirazinamida exibe atividade bactericida in vitro apenas na
para os microrganismos em divisão celular. Seu mecanismo presença de pH levemente ácido, o que não representa nenhum
de ação consiste em inibir a síntese de ácidos micólicos problema, visto que o fármaco mata os bacilos da tuberculose
(que são componentes exclusivos da parede celular das que residem em fagossomos ácidos dos macrófagos. Oalvo da
micobactérias) através da formação do seu metabólito pirazinamida é o gene da acidograxo sintase I das micobactérias
tóxico – o ácido isonicotínico. Portanto, tarta-se de um pró- envolvido na biossíntese do ácido micólico. Verifica-se rápido
fármaco que é metabolisado pela catalase-peroxidase desenvolvimento de resistência se a pirazinamida é utilizada
micobacteriana. O alvo específico do derivado da como única medicação.
isoniazida é o enoil-ACP redutase da acido-graxo sintase II, A lesão hepática constitui o efeito colateral mais grave da
que converte os ácidos graxos insaturados em saturadosnna pirazinamida. Antes da administração de pirazinamida, todos os
biossíntese dos ácidos micólicos. pacientes devem ser submaetidos a provas de função hepática.

2 Marcelo A. Cabral
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O fármaco inibe a excreção de urato, precipitando raramente


um episódio agudo de gota. Outros efeitos adversos consistem 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A
em artralgia, náuseas, vômitos, disúria, mal-estar e febre. Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
Sistema de tratamento farmacológico da tuberculose no 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C
Brasil Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
Segundo a Nota Técnica sobre as mudanças no tratamento 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica.
da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes, do 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
Programa Nacional de Controle da Tuberculose – Ministério da 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de
Saúde, foi adotado um novo sistema de tratamento para a Janeiro: Elsevier, 2004.
tuberculose, a ser aplicado aos indivíduos com 10 anos ou mais 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de
de idade. A mudança consiste nas seguintes ações: Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
- introdução do etambutol como quarto fármaco na fase 9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema Terapêutica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.
básico, e tem como justificativa a constatação do aumento da
resistência primária à isoniazida, e também a resistência ЖЖЖЖЖЖ
primária à isoniazida associada à rifanpicina.
- introdução da apresentação em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos são formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relação às
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudança da
apresentação dos fármacos são, entre outras, o maior conforto
do paciente pela redução do número de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de fármacos, e a
simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis.
Para crianças até 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de três fármacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.

Esquema básico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):

Preconiza-se a solicitação de cultura, identificação e teste


de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de
tratamento.

Referências Bibliográficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9
edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna.
6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;

3 Marcelo A. Cabral