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Epidemiologia e Doenças Associadas


Encefalopatia de Wernicke
Fisiopatologia
Manifestações Clínicas
Autor: Última revisão: 23/05/2016
Exames Complementares
Manejo Rodrigo Antonio Brandão Neto Comentários de assinantes: 0

Referências Médico Assistente da Disciplina de Emergências


Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da USP

A encefalopatia de Wernicke (EW) é a mais conhecida complicação do déficit da


vitamina B1 ou tiamina. Foi descrita pela primeira vez em 1881 por Carl Wernicke que
descreveu casos de encefalopatia aguda caracterizada por três achados cardinais que
eram confusão mental, oftalmoplegia e ataxia, associada com achados necroscópicos de
hemorragias puntiformes perto de III e IV ventrículos e no aqueduto cerebral. Trata-se de
uma síndrome aguda, neuropsiquiátrica, caracterizada pela presença de nistagmo e
oftalmoplegia, confusão mental e instabilidade de marcha e postura, embora a tríade
sintomática seja vista em apenas 16% dos casos.
A correlação da EW com a deficiência de tiamina foi verificada pela primeira vez
em 1940, quando Campbell e Russell verificaram que a deficiência de tiamina parecia ser
o fator causador. A tiamina está diretamente relacionada com a ingestão calórica total e a
proporção de calorias fornecida como carboidratos. Assim, dietas altamente calóricas e
ricas em carboidratos aumentar a demanda por tiamina. A dose recomendada de tiamina
para um adulto saudável é em média de 1,4 mg por dia ou de 0,5 mg de tiamina por 1.000
kcal consumida. Essa dose é maior em crianças, em condições mais graves, e durante a
gravidez e a lactação.
Atualmente, tem sido verificada e diagnosticada a EW em contextos diferentes do
habitual, ainda assim essa doença potencialmente fatal ainda é subdiagnosticada em
adultos e crianças.

Epidemiologia e Doenças Associadas


Em adultos, estudos de necrópsia revelam maior prevalência de lesões de
encefalopatia de Wernicke, do que é previsto por estudos clínicos ocorrendo em 0,4 a
2,8% da população geral na população ocidental, a maioria dos casos sendo associado a
etilismo. Dados semelhantes têm sido relatados em crianças. Em etilistas pesados a
prevalência em necropsia de lesões compatíveis com EW é de 12,5%. Os pacientes com
SIDA também apresentam risco aumentado do desenvolvimento da doença. Outros
fatores como dieta, programas nacionais de suplementação de alimentos com tiamina e
etilismo têm um papel. Aumento de risco de desenvolvimento de EW também é descrito
em pacientes após cirurgia bariátrica, diálise, anorexia nervosa, hiperemese gravídica,
neoplasias e pacientes submetidos a transplantes.
Homens representam a maioria dos casos com prevalência 7 vezes maior do que
nas mulheres. Cerca de 80% dos pacientes com encefalopatia de Wernicke que
sobrevivem desenvolvem a síndrome de Korsakoff, uma doença que está caracterizada
principalmente por defeitos graves de memória, em particular memória imediata.
A mortalidade estimada da EW é de 17%. Outras manifestações da deficiência de
tiamina podem ocorrer, como beribéri e polineuropatia, que podem estar associadas.
Alterações genéticas na afinidade da enzima transketolase a tiamina-pirofosfato é
associada com risco aumentado de desenvolver EW. Outras alterações, como
modificações pós-traducionais de proteínas, podem explicar a diferença na atividade
bioquímica de transketolase na EW. Além disso, a variação no gene transketolase-like
ligado ao cromossomo X também pode contribuir para a suscetibilidade genética para EW.
Diversas variantes em genes codificam enzimas envolvidas no metabolismo do
álcool e podem representar um fator de risco para EW. No entanto, em 47 pessoas com
EW com alcoolismo, apenas a prevalência do alelo aldeído desidrogenase-2 ADH2 * 1
alelo foi alta. Além disso, alguns polimorfismos do gene, embora não diretamente
envolvidos na patogênese da EW.
A maioria dos procedimentos cirúrgicos que levam à exclusão de porções do trato
gastrointestinal são fatores de risco para o desenvolvimento de EW, polineuropatia e
beribéri. Após a cirurgia, os baixos níveis de tiamina e nutrientes (por exemplo, niacina,
piridoxina,vitamina B12, ferro) podem conduzir a uma deficiência de multivitaminas. Os
procedimentos cirúrgicos associados a essa alteração incluem gastrectomia,
gastrojejunostomia, colectomia, cirurgia de bypass gástrico, gastroplastia vertical e
terapias para obesidade com balão intragástrico. Após o procedimento cirúrgico, a
deficiência vitamínica pode ocorrer tão precocemente quanto duas semanas após até 20
anos após o procedimento, mas usualmente ocorrendo com cerca de 2-8 meses após a
cirurgia.
Vários distúrbios gastrointestinais associados com vômitos recorrentes e diarreia
crônica podem resultar em encefalopatia de Wernicke. Estes incluem úlceras pépticas e
estenose pilórica, gastrite induzida por drogas, cólicas bilares, doença de Crohn, má
absorção intestinal primária, ou obstrução intestinal e perfuração. A gestação aumenta a
necessidade de tiamina e suplementação de tiamina e pode precipitar a EW.
A deficiência de tiamina relacionada ao câncer é o distúrbio associado mais
frequente em crianças. Vários tipos de câncer têm-se associado à EW, incluindo
carcinoma gástrico, linfoma não-Hodgkin, leucemia monocítica mielodisplásica, linfoma de
células B de largura, leucemia mieloide, e transplante de medula óssea alogênico. Causas
incluem o consumo de tiamina por má ingestão de células neoplásicas em crescimento
rápido, falta de apetite e náuseas, má absorção significativa e o uso de tipos específicos
de quimioterapia.
Muitas doenças sistêmicas afetam o consumo e o metabolismo da tiamina
predispondo ao desenvolvimento de encefalopatia de Wernicke. Pacientes em diálise
peritoneal e hemodiálise podem desenvolver deficiência de tiamina devido à anorexia e
aos vômitos, a perda acelerada de tiamina durante a diálise, a ocorrência de infecções e o
uso de nutrição parenteral intradialítica.
A encefalopatia de Wernicke já foi relatada com hipertireoidismo e tireotoxicose
gestacional associada a fatores como hiperemese gravídica e deficiência de magnésio,
que age como cofator de muitas enzimas na conversão da tiamina em tiamina pirofosfato.
Deficiências nutricionais, como podem ocorrer em anorexia nervosa e nutrição
parenteral, e jejum prolongado podem causar encefalopatia de Wernicke.
Durante nutrição parenteral sem reposição adequada de tiamina, em que os
pacientes recebem hiperalimentação intravenosa com uma percentagem elevada de
glicose não equilibrada com doses adequadas de tiamina, pode ocorrer EW.

Fisiopatologia
A tiamina é um cofator em importantes enzimas relacionado ao metabolismo
energético, como a transketolase e a piruvato desidrogenase. A deficiência de tiamina
leva a lesões cerebrais, geralmente restritas às regiões seletivas, vulneráveis, com alta
necessidade de tiamina, com as lesões ocorrendo dentro de 2-3 semanas após a
instalação da deficiência. Esse período de tempo está relacionado com o tempo
necessário para esgotar as reservas do corpo de tiamina, que são suficientes por até 18
dias apenas. Após cerca de três semanas de deficiência de tiamina, ocorre uma
degradação de enzimas que exigem a tiamina como coenzima. A tiamina é absorvida no
duodeno por um transportador ativo, e na barreira hemato-encefálica o transporte
neuronal ocorre tanto por mecanismos ativos como passivos. Nas células gliais, a tiamina
é convertida em pirofosfato de tiamina, que é necessária em várias vias bioquímicas no
cérebro, tais como o metabolismo de carboidratos (intermediário para a geração de
energia por síntese de ATP), metabolismo lipídico (para a produção da bainha de mielina
e de sua manutenção) e a produção de aminoácidos e neurotransmissores derivados de
glicose (por exemplo, ácido glutâmico; GABA). A tiamina parece ter um papel nas vias
colinérgicas e axonal serotoninérgicas e na condução e transmissão sináptica.
Ocorre diminuição da atividade da a-cetoglutarato-dehydrogenase em astrócitos,
que ocorre cerca de quatro dias após o início da deficiência de tiamina, causando
precocemente danos às células gliais em pacientes com EW. Uma redução na atividade
de transketolase é notada após cerca de uma semana de deficiência de tiamina, enquanto
nenhuma alteração na atividade de piruvato-desidrogenase é observada por até dez dias.
Essa deficiência metabólica produz uma diminuição na utilização de glicose no cérebro,
portanto com comprometimento grave do metabolismo. Muitos astrócitos são prejudicados
com o controle das concentrações intracelulares e extracelulares de glutamato (com
provável ocorrência de citotoxicidade mediada por glutamato), com a manutenção de
gradientes iônicos na membrana celular e com permeabilidade da barreira
hematoencefálica prejudicados.
Além disso, na encefalopatia de Wernicke, no estágio sintomático ocorre
aumento da produção de lactato nos neurônios e astrócitos com acúmulo intracelular de
lactato, reduções no pH, fragmentação de DNA e acidose.
A principal consequência dessas alterações metabólicas é a criação de
gradientes osmóticos através das membranas celulares, com edema citotóxico e um
aumento progressivo de volume celular em astrócitos, posteriormente acometendo os
neurônios.
Essas alterações podem ser reversíveis com a reposição da tiamina, porém como
ocorre atraso na terapia, lesões irreversíveis em regiões seletivas do cérebro podem
causar sequela neurológica permanente.
Alterações patológicas características incluem congestão vascular, proliferação
microglial e hemorragias petequiais com relativa preservação de neurônios. Perda
neuronal costuma ser mais acentuada na região de tálamo medial. Cerca de 50% dos
pacientes têm alterações simétricas com congestão e hemorragias puntiformes na
substância cinzenta periaquedutal. Um local de acometimento típico são os corpos
mamilares e tálamo, em particular o núcleo dorsal do tálamo acometido bilateralmente em
100% dos casos. Os vermes superiores do cerebelo estão envolvidos em um terço dos
casos. Outras áreas afetadas incluem a região periaquedutal, o tegmento da ponte, a
formação reticular do mesencéfalo, o núcleo quadrigeminal posterior e o córtex cerebral.

Manifestações Clínicas
Os sintomas podem variar conforme suscetibilidade genética. As manifestações
da deficiência de vitamina B1 podem ser tanto cardiológicas como neurológicas e podem
coexistir. O envolvimento do sistema cardiovascular pode assumir duas formas, uma delas
como uma insuficiência cardíaca (IC) de alto débito com ortopneia, edema pulmonar e
periférico ou IC de baixo débito com hipotensão severa, acidose láctica e ausência de
edema. A deficiência de tiamina pode ainda causar uma polineuropatia periférica, embora
esta seja, ao contrário da EW, uma manifestação crônica da deficiência de vitamina B1.
O diagnóstico é óbvio em pacientes etilistas com confusão mental, oftalmoplegia
e ataxia, mas a detecção precoce da deficiência de tiamina pode ser uma tarefa difícil em
alguns pacientes com manifestações subclínicas, pois os sintomas podem ser vagos e
inespecíficos, como cefaleia, cansaço, irritabilidade, desconforto abdominal e declínio na
taxa de crescimento em crianças.
A encefalopatia de Wernicke tem ínicio agudo com confusão mental, alterações
oculares e problemas motores, tais como ataxia de marcha e descoordenação. Cerca de
82% dos pacientes têm alterações mentais, assim confusão mental é a sua manifestação
mais comum, com os pacientes se apresentando profundamente desorientados, déficit de
atenção e indiferença. Alguns pacientes apresentam alucinações e distúrbios
comportamentais simulando psicose. Alterações oculares ocorrem em cerca de 23-29%
dos pacientes, incluindo nistagmo (mais comum manifestação oftalmológica), paralisia
simétrica ou assimétrica de ambos os músculos retos laterais e outros músculos oculares,
paralisias conjugadas, resultado de lesões do tegmento da ponte e dos núcleos
abducente e oculomotor; pode ocorrer edema ótico de disco hemorragias da retina. Perda
de equilíbrio com incoordenação da marcha e ataxia de tronco afeta cerca de 23% dos
pacientes e ocorre pelas alterações nos vermes cerebelares e por disfunção vestibular. A
coexistência de polineuropatia pode ser um fator contribuinte e alguns pacientes têm
ataxia de membros e disartria.
Cerca de 19% dos pacientes não têm nenhum dos sintomas da tríade clássica na
apresentação de encefalopatia de Wernicke, embora geralmente um ou mais sintomas
apareçam mais tarde na evolução da doença. Outros sintomas de apresentação incluem
estupor, hipotensão e taquicardia causada por um defeito nas vias eferentes simpáticas,
coexistindo com beribéri cardiovascular; hipotermia resultante de lesões do hipotálamo
posterior; crises epilépticas causado pela atividade glutamatérgica excessiva e perda
auditiva progressiva, provavelmente secundária ao envolvimento talâmico. Pouco se sabe
sobre a progressão temporal dos sinais neurológicos em encefalopatia de Wernicke.
Poucos dias após os primeiros sintomas, outros sinais podem aparecer: paralisia
espástica secundária ao envolvimento do córtex motor; hipertermia insensível à
antipiréticos, causada pelo envolvimento das regiões anteriores do hipotálamo; aumento
do tônus motor com rigidez de nuca e inferior da coluna e discinesias coreicas causadas
por danos causados às estruturas na região tegmental mesopontina área.
A tríade diagnóstica clássica foi modificada para incluir a presença de
deficiências alimentares e exige apenas dois, ao invés de três sinais para um diagnóstico
clínico. Usando esse critério, o diagnóstico da doença pode ser alcançado com um amplo
grau de especificidade e sensibilidade.
Uma condição associada a EW é a síndrome de Korsakoff, que é definida como
uma síndrome neuropsiquiátrica com uma alteração desproporcional na memória, em
relação a outras funções cognitivas. Em particular, a síndrome é caracterizada pela perda
de memória imediata com pouca perda de memória de referência e costuma aparecer
associada à encefalopatia de Wernicke. O tratamento imediato da encefalopatia de
Wernicke, com doses adequadas de tiamina parenteral pode impedir o desenvolvimento
da síndrome de Korsakoff, que responde pouco à terapia após instalada.
Pacientes com síndrome de Korsakoff apresentam amanésia anterógrada grave
em relação aos fatos ocorridos na meia-hora anterior, mas a memória de eventos nas
semanas ou meses antes da desordem é mantida, os pacientes são extremamente
desorientados, mas outras funções cognitivas são preservadas na maioria dos pacientes,
ou somente a mostra de déficits menores são apresentadas. A confabulação é
característica da síndrome e aparece nos estágios iniciais, mas se torna menos aparente
com o desenvolvimento da doença. Os pacientes podem evoluir com alterações
emocionais com apatia, indiferença, ou euforia leve, com pouca ou nenhuma reação ao
meio ambiente. O diagnóstico é apoiado por neuroimagem ou achados de autópsia que
mostram degeneração talâmica e atrofia cerebral.

Exames Complementares
O diagnóstico é principalmente clínico e confusão diagnóstica pode ocorrer em
manifestações atípicas. Não há nenhum teste de laboratório específico para o diagnóstico.
O diagnóstico presuntivo de encefalopatia de Wernicke pode ser confirmado pelas
concentrações de tiamina no sangue ou verificando a atividade da transcetolase nos
eritrócitos, entretanto esses exames são pouco disponíveis. Recentemente, o uso de
cromatografia líquida de alta performance tem sido descrita.
Outros estudos comuns incluem punção lombar, eletroencefalografia e estudos
de neuroimagem. O líquido cefalorraquidiano é normal na maioria dos pacientes, embora
concentrações de proteína elevadas possam ocorrer em fases tardias.
A RM é considerada atualmente o exame complementar mais útil para confirmar
um diagnóstico de EW. A RM tem uma sensibilidade de apenas 53%, mas especificidade
de 93% para o diagnóstico. Normalmente, estudos de ressonância magnética mostram um
sinal T2 acentuado, com simetria bilateral, nas regiões paraventriculares do tálamo,
hipotálamo, corpos mamilares, área periaquedutal, quarto ventrículo e linha média do
cerebelo. O rompimento da barreira hematoencefálica tem sido visto em cerca de metade
dos pacientes estudados com TC com contraste ou RM. É importante ressaltar que o
padrão típico de lesões é observado em apenas 58% dos pacientes. As alterações
encontradas na RM não são inteiramente específicas de encefalopatia de Wernicke, assim
outras causas de encefalopatia aguda devem ser consideradas, particularmente quando a
história clínica não revela um fator predisponente relacionado com a encefalopatia de
Wernicke.

Manejo
A encefalopatia de Wernicke é uma emergência médica, e em pacientes nos
quais a doença é suspeitada, a tiamina deve ser iniciada imediatamente por intravenosa
ou intramuscular para garantir a absorção adequada. Os pacientes que têm suspeita de
EW devem ser tratados empiricamente com um mínimo de 500 mg de cloridrato de
tiamina (dissolvido em 100 ml de solução salina normal), administrada por infusão ao
longo de um período de 30 minutos, três vezes por dia durante 2-3 dias. Quando não
houver resposta, a suplementação deve ser interrompida após 2-3 dias. Quando uma
resposta eficaz é observada, pode-se utilizar uma dose de 250 mg de tiamina por via
intramuscular ou por via intravenosa, administrada diariamente durante 3-5 dias, ou até
cessar a melhora clínica. As doses de tiamina entre 100 mg e 250 mg por dia
aparentemente não conseguem apresentar melhora clínica significativa.
Em pacientes não tratados ou inapropriadamente tratados podem ocorrer lesões
cerebrais irreversíveis, com uma taxa de mortalidade estimada de cerca de 20%.
A administração profilática intramuscular de 250 mg tiamina uma vez por dia por
3-5 dias consecutivos pode ser utilizada em pessoas com abstinência grave ao álcool,
pacientes mal nutridos e em pessoas com má alimentação e sinais de má nutrição.
A tiamina é obrigatória quando dada antes ou concomitantemente com a
administração intravenosa de glicose em situações em que o diagnóstico de encefalopatia
de Wernicke é suspeito, pois a glicose pode precipitar a desordem em indivíduos com
deficiência de tiamina, já que aumenta a demanda metabólica por tiamina. Essa é uma
necessidade absoluta para os pacientes que bebem álcool e evoluem com hipoglicemia.
A confusão mental tende a melhorar após 2-3 semanas de tratamento.
Deficiência de vitaminas e eletrólitos como niacina e magnésio devem ser corrigidas
concomitantemente, como a encefalopatia de Wernicke tem uma apresentação clínica
variável, é boa prática médica tratar com tiamina parenteral todos os casos suspeitos e só
depois determinar o status de tiamina em todos os pacientes com manifestações
compatíveis com o diagnóstico de EW.

Referências
Galvin R, Bråthen G, Ivashynka A, et al. EFNS guidelines for diagnosis, therapy and
prevention of Wernicke encephalopathy. Eur J Neurol 2010; 17:1408.

Sechi G, Serra A. Wernicke´s encephalopathy: new clinical settings and recente advances
in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007; 6: 442-455.

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